Konsolidacija remisije. Pravila za indukciju remisije kod akutne mijeloične leukemije (AML) Konsolidacija remisije

Stranica 16 od 93

Nakon postizanja potpune kliničke i hematološke remisije, remisija se konsolidira, postižući maksimalno uništavanje stanica leukemije, uglavnom ekstramedularne lokalizacije. Obično se jedan dodatni tijek terapije provodi onim citostaticima s kojima je postignuta remisija. Primjena drugog kompleksa kemoterapijskih lijekova zbog moguće primarne rezistencije je neučinkovita. Izbor programa konsolidacije remisije ovisi o varijanti akutne leukemije. Kod akutne limfoblastične leukemije mogu se primijeniti blaži režimi liječenja (8-10-dnevni režimi VAMP, L-asparaginaza). Kod teške akutne limfoblastične leukemije, kao i akutne mijeloične leukemije, indicirani su strogi kemoterapijski programi: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, režimi s rubomicinom. Tijekom razdoblja konsolidacije remisije provodi se prevencija neuroleukemije.
Odmah nakon jednog tečaja, popravljajući remisiju, započeti kontinuiranu terapiju održavanja za remisiju. Prekid kemoterapije nakon postizanja remisije nakon 2-6 mjeseci. dovodi do recidiva bolesti, kao i duge pauze u terapiji održavanja. Najvažniji čimbenici koji određuju trajanje remisije su trajanje i intenzitet terapije održavanja citostaticima. Stoga terapiju održavanja treba kontinuirano provoditi niz godina. Intenzitet kemoterapije, odnosno izbor kombinacije kemoterapijskih lijekova određen je agresivnošću i oblikom akutne leukemije. Uz relativno povoljan tijek akutne limfoblastične leukemije, terapija održavanja može se provesti s 6-merkaptopurinom i metotreksatom prema shemi: 6-mer kaptopurin u dnevnoj dozi od 50 mg / m2 oralno, dnevno; metotreksat u dnevnoj dozi od 20 mg/m2 oralno, 1 puta tjedno (7. dan u tjednu).
Budući da je većina leukemijskih stanica u Go fazi “mirovanja”, optimalno je u režim terapije održavanja uvesti ciklofosfamid: 6-merkaptopurin u dnevnoj dozi od 50 mg/m2 peroralno, dnevno; metotreksat - 20 mg / m2 oralno, 1 puta tjedno (6. dan u tjednu); ciklofosfamid - 200 mg / m2 intravenozno, 1 puta tjedno (7. dan u tjednu). Prekidi u terapiji održavanja rade se samo u vezi s ponovnom indukcijom remisije. U prvoj godini remisije, reindukcija se provodi svaka 2-3 mjeseca, u sljedećim godinama - 1 put u kvartalu. Reindukcijska terapija je kratkotrajno, intenzivno citostatsko djelovanje na leukemijski proces. Reindukcijski tečajevi provode se prema istim programima kao indukcija i konsolidacija remisije.
U teškim slučajevima akutne limfoblastične leukemije, kao i kod akutne mijeloične leukemije, terapija održavanja tijekom remisije trebala bi biti stroža. Može se koristiti kombinacija: 6-merkaptopurin, metotreksat, ciklofosfamid s reindukcijskim tečajevima prema programu TsVAMP, TsOAP, POMP, "7 + 3". Brojni autori preporučuju terapiju održavanja, nastavak cikličke polikemoterapije prema programima kojima je postignuta remisija, samo uz produženi razmak između ciklusa do 2-3 tjedna.
Postoje dokazi o učinkovitosti višekomponentnih intermitentnih programa L-2 i L-6. Program L-2 koristi se za uvodnu terapiju i terapiju održavanja akutne limfoblastične leukemije, program L-6 - za akutnu mijeloičnu leukemiju. Konkretno, za terapiju održavanja koristi se sekvencijalna promjena tečajeva 8 citostatika (tiogvanin, ciklofosfamid, metotreksat, biskloretilnitrozourea, hidroksiurea, rubomicin, citozar i vinkristin).
Tijekom terapije održavanja tijekom razdoblja remisije potrebno je stalno hematološko praćenje. Preduvjet je tjedna ambulantna analiza krvi, uključujući i broj trombocita. Studija punktata koštane srži provodi se 1 put u 1 - 1,5 mjeseci. u prvoj godini remisije, u budućnosti - 1 put u kvartalu. Kontrolne spinalne punkcije s uvođenjem citostatika provode se jednom kvartalno tijekom svakog tijeka reindukcije (V. I. Kurmashov, 1985).
Kada razina leukocita nije niža od 2 X 10 9 /l, provodi se terapija održavanja u punim dozama. Ako je razina leukocita unutar 1 X 10 9 /l - 2X 10 9 /l, doze lijekova se prepolovljuju i poništavaju kada je broj leukocita 1 X 10 9 /l i niži. S povećanjem razine leukocita na 3 X 10 9 /l vraćaju se na početne doze.
Liječenje relapsa akutne leukemije. Razvoj recidiva akutne leukemije bilo koje lokalizacije (koštane srži ili ekstramedularne) zahtijeva hitan prekid terapije održavanja i početak aktivnog citostatskog liječenja. Ako stanje hemocitopoeze dopušta, liječenje započinje strogim programima koji do sada nisu korišteni. U pravilu se ponovljene remisije mogu postići samo kod akutne limfoblastične leukemije i to u znatno manjem postotku nego u primarnoj aktivnoj fazi. Programi s rubomicinom, ciklofosfamidom, L-asparaginazom mogu dati učinak. Ako je nemoguće koristiti krutu citostatsku taktiku usmjerenu na suzbijanje leukemijskog procesa, koristi se taktika ograničavanja patološkog procesa. U ove svrhe koristi se sam prednizolon ili u kombinaciji s vinkristinom ili 6-merkaptopurinom.
Izlazak iz stanja neutropenije omogućuje vam da napravite novi pokušaj davanja citostatskog udara. Nužne komponente terapije u ovom razdoblju, kao i tijekom indukcije remisije, su kontrola infekcije, simptomatska terapija i nadomjesna terapija transfuzijom krvi.

Konsolidacija remisije (6 - 10 dana).

Koriste se oni lijekovi i njihove kombinacije koji se nisu koristili tijekom razdoblja indukcije remisije, liječenje se provodi prema jednoj od sljedećih shema:

ja L-asparaginaza 10 000 IU/m 2 intravenozno od 1. do 6. dana.

II. Citarabin 80 - 100 mg/m 2 intravenski od 1. do 3. ili od 1. do 5. dana. L-asparaginaza 10 000 IU/m 2 intravenski od 4. do 7. ili od 6. do 9. dana.

III. Citarabin 80 - 100 mg/m 2 intravenski od 1. do 3. ili od 1. do 5. dana. Ciklofosfamid 400 mg/m 2 intravenski 4. ili 6. dan.

IV. Metotreksat 20 mg/m 2 intravenski 1., 2., 3. dan. Rubomicin 30 mg/m 2 intravenski 4., 5., 6. dan. Ciklofosfamid 400 mg/m 2 intravenozno 7., 14., 21. dana.

Za prevenciju neuroleukemije tijekom razdoblja indukcije remisije, metotreksat se primjenjuje endolumbalno u dozi od 12 mg / m 2 (maksimalna doza 12 mg) samo 5 puta s intervalom između injekcija od 5-7 dana. Nakon konsolidirajućeg tečaja citostatika, na području mozga provodi se daljinska gama terapija (ukupna žarišna doza za djecu mlađu od 2 godine - 20 g, stariju od 2 godine - 24 - 25 g) tijekom 3 tjedna.

Tijekom radijacijske profilakse neuroleukemije, pacijent prima:

Merkaptopurin 50 mg/m 2 oralno dnevno. Prednizolon 20 mg/m 2 oralno (1. tjedan), zatim 10 mg/m 2 (2. tjedan) dnevno Liječenje održavanja (tijekom 3-5 godina) 2-3 lijeka oralno prema jednom od sljedećih režima.

ja Merkaptopurin 50 mg/m 2 oralno dnevno. Metotreksat 20 mg/m 2 oralno jednom tjedno. Ciklofosfamid 200 mg/m 2 intravenozno jednom tjedno.

II. Merkaptopurin 50 mg/m 2 oralno dnevno. Metotreksat 20 mg/m 2 oralno jednom tjedno.

Reindukcija remisije (unutar 14 dana) provodi se 1 put u 2 mjeseca (prve 2 godine), zatim 1 put u 3 mjeseca (3. godina) i 1 put u 4 mjeseca (4-5. godina) prema shemi:

Prednizolon 40 mg/m 2 oralno dnevno. Vinkristin 1,5 mg/m 2 intravenski 2 puta tjedno. Rubomicin 30 mg/m 2 intravenozno 2 puta tjedno.

Kako bi se poboljšala terapija leukemije tijekom prve 3 godine, jednom svakih 6 mjeseci, može se provesti reindukcija remisije prema shemama koje su korištene za njezinu konsolidaciju.

Terapija zračenjem koristi se za prevenciju i liječenje ekstramedularnih žarišta patološke hematopoeze. Za prevenciju (2-3 mjeseca od početka bolesti) i liječenje neuroleukemije provodi se daljinska gama terapija na području mozga (ukupno 24-30 g). S leukemijskom infiltracijom testisa, gama terapija se provodi u dozi od 10-25 g po zahvaćenom području.

Opća načela liječenja recidiva

Primijenite jedan od gore navedenih režima liječenja (6 tjedana):

Prednizolon, vinkristin i rubomicin ili VAMP ili CVAMP.

U slučajevima neučinkovitosti ovih režima liječenja mogu se koristiti citarabin, L-asparaginaza, metotreksat u visokim dozama.

"Antineoplastična kemoterapija"
N.I. Perevodchikova

Vidi također:

Incidencija je 1,5 slučajeva na 100 tisuća stanovnika i približno odgovara onoj u SAD-u i europskim zemljama. Nešto više obolijevaju muškarci nego žene u omjeru 1,2/1,0. Vrhunac incidencije javlja se u djece mlađe od 10 godina - dobi u kojoj akutna limfoblastična leukemija čini do 30% svih malignih tumora. Drugi blagi porast incidencije bilježi se nakon 55 godina, međutim, zbog prirodnog pada stanovništva, broj takvih bolesnika nije tako velik. Ne postoje točni podaci o smrtnosti od ove bolesti u našoj zemlji.

Napredak posljednjih desetljeća u liječenju akutne limfoblastične leukemije u djece temelji se, s jedne strane, na otkriću niza učinkovitih antitumorskih lijekova s ​​antileukemijskim djelovanjem 1950-80-ih godina, as druge strane, na razvoj terapijskih protokola prilagođenih riziku koji reguliraju optimalne doze i vremenske načine njihove kombinirane primjene.

Onkohematologija je postala grana medicine u kojoj je takav pristup kao što je randomizirani kontrolirani pokus pokazao svoju neosporivu prednost. U 1940-ima, postojala je određena zabrinutost da u slučaju određenog pacijenta neće moći napustiti "doktrinu osobnog iskustva" i prihvatiti potrebu za nasumičnim izborom različitih opcija liječenja. Međutim, već u prvim radovima pokazalo se da protokolarna terapija u kontroliranoj studiji ima objektivnu korist za pacijenta u odnosu na neprotokolsko individualizirano liječenje. Kao rezultat niza uzastopnih kontroliranih studija 1990-ih, 5-godišnje preživljenje bez događaja (EFS) djece s akutnom limfoblastičnom leukemijom u razvijenim zemljama doseglo je 70-83%. U Rusiji, tijekom multicentričnih studija Moskva-Berlin, ovaj je pokazatelj za djecu dosegao 73%.

Nažalost, rezultati terapije akutne limfoblastične leukemije u odraslih manje su ohrabrujući: manje od 40% se oporavi, čak i unatoč primjeni transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) u mnogim slučajevima. Loša prognoza u odraslih osoba s akutnom limfoblastičnom leukemijom povezana je s visokom učestalošću rezistencije na citostatike, lošijom podnošljivošću terapije i teškim komplikacijama. Također nije isključeno da su sami protokoli za odrasle jednostavno manje učinkoviti od pedijatrijskih protokola, budući da imaju brojne razlike koje mogu biti od temeljne važnosti.

Definicija rizičnih skupina u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji

Suvremene klasifikacije rizičnih skupina temelje se na lako odredivim kliničkim i laboratorijskim parametrima koji karakteriziraju karakteristike kako samog bolesnika tako i samih tumorskih stanica.

Većina pedijatrijskih skupina kategorizira pacijente kao standardni, visoki (srednji ili srednji) i vrlo visoki rizik. The Children's Cancer Group (CCG, SAD) predlaže izdvajanje bolesnika s vrlo niskim rizikom recidiva. U protokolima za odrasle pacijenti se obično dijele samo na standardne i visokorizične skupine.

Klinički prognostički čimbenici u akutnoj limfoblastičnoj leukemiji

Važni prognostički čimbenici su dob, imunofenotip i broj leukocita na početku bolesti. Muški spol često se smatra faktorom nepovoljne prognoze. U studijama CCG-a, kako bi se neutraliziralo njegovo negativno značenje, muški pacijenti su primali terapiju održavanja do 3 godine ukupnog trajanja liječenja, naspram 2 godine kod žena. Početna zahvaćenost središnjeg živčanog sustava također se smatra prediktorom lošeg ishoda i sugerira terapiju za barem skupinu srednjeg rizika.

Genetika tumorskih stanica

Kvantitativne i strukturne kromosomske abnormalnosti otkrivene u leukemijskim stanicama imaju veliku prognostičku vrijednost. Promjene kao što su hiperdiploidija (više od 50 kromosoma) i TEL-AML1 t(12;21) translokacija javljaju se u 50% slučajeva B-linearne akutne limfoblastične leukemije u djece i u 10% u odraslih i markeri su povoljne prognoze ( Tablica 3). Slučajevi trisomije 4, 10 i 17 kromosoma također imaju relativno povoljnu prognozu. Hipodiploidnost (manje od 45 kromosoma) nalazi se u manje od 2% slučajeva, kako u djece tako i u odraslih, i povezana je s vrlo nepovoljnom prognozom, koja je još gora nego u slučajevima s vrlo niskom hipodiploidijom (33-39 kromosoma) ili blizak haploidnom skupu kromosoma (23-29 kromosoma). Izuzetno loša prognoza tipična je za situacije s takvim aberacijama kao što su MLL-AF4 t(4;11) i BCR-ABL t(9;22). U slučaju T-akutne limfoblastične leukemije, prisutnost t(11;19) s MLL-ENL transkriptom i prekomjerna ekspresija gena HOX11 smatra se markerom s povoljnom prognostičkom vrijednošću. Više od polovice slučajeva T-akutne limfoblastične leukemije ima mutacije u genu NOTCH1, ali prognostička vrijednost ovog nalaza još nije jasna.

Farmakokinetika i farmakogenetika

Na učinkovitost terapije mogu utjecati individualne karakteristike samog pacijenta. Utvrđeno je da se profil osjetljivosti blastnih stanica na antitumorske lijekove in vitro razlikuje u djece do 10 godina i adolescenata iznad 10 godina. Analiza slučajeva B-linearne akutne limfoblastične leukemije pokazala je da adolescenti imaju 7 puta veću vjerojatnost da će biti rezistentni na prednizolon, 4 puta veću vjerojatnost da će biti rezistentni na deksametazon, 13 puta veću vjerojatnost da će biti rezistentni na L-asparaginazu i 2,6 puta veća je vjerojatnost da će biti otporni na 6-merkaptopurin.

Pri istoj dozi metotreksata ili 6-merkaptopurina, slabo nakupljanje aktivnih metabolita u tumorskim stanicama zbog njegovog visokog klirensa, inaktivacije ili drugih mehanizama povezano je s lošom prognozom. Istodobna primjena određenih antikonvulziva (npr. fenobarbitala i karbamazepina) značajno povećava sistemski klirens lijekova protiv raka aktivacijom enzimskog kompleksa citokroma P-450 i može nepovoljno utjecati na djelovanje citostatika. Metabolizam nekih ključnih lijekova već kod starijih adolescenata razlikuje se od onog kod djece, što je povezano s rizikom od pretjerane toksičnosti. Konkretno, u američkoj studiji C-10403, koja je uključivala 112 mladih ljudi u dobi od 16 do 39 godina, povećana je učestalost ozbiljnih nuspojava povezanih s primjenom pegilirane L-asparaginaze: reakcije preosjetljivosti (11%), koagulopatija ( 20% ) i pankreatitis (3%).

Bolesnici s nasljednim homozigotnim ili heterozigotnim nedostatkom enzima tiopurin metiltransferaze, koji katalizira S-metilaciju (inaktivaciju) 6-merkaptopurina, izloženi su visokom riziku od hematološke toksičnosti. Ujedno su rezultati njihova liječenja bolji u odnosu na bolesnike bez ovog enzimskog poremećaja zbog intenzivnijeg liječenja ovim lijekom. Amplifikacija regije pojačivača gena za timidilat sintetazu, jedne od glavnih meta metotreksata, povezana je s povećanom ekspresijom ovog enzima i visokim rizikom od recidiva.

Liječenje akutne limfoblastične leukemije

Pojava novih terapijskih režima često eliminira prediktivnu vrijednost pojedinačnih čimbenika koji su bili važni u prošlosti. Tako su bolesnici sa zrelim B-staničnim imunofenotipom (Burkittova leukemija) imali izrazito nepovoljnu prognozu u slučaju terapije prema standardnim protokolima za akutnu limfoblastičnu leukemiju, dok liječenje prema protokolima za B-stanične ne-Hodgkinove limfome (NHL) može izliječiti do 70-80 % pacijenata. U mnogim studijama, varijanta T-stanica i muški spol izgubili su negativnu prediktivnu vrijednost.

Jednako je zanimljiva činjenica da je u retrospektivnim studijama pokazano da je ESF adolescenata u dobi od 15-20 godina liječenih prema pedijatrijskim protokolima značajno viši nego kod pacijenata iste dobi liječenih prema odraslima. Nije poznato da li ove razlike u rezultatima odražavaju specifičnosti samih terapijskih režima, udobnosti protokola za pacijente i liječnike, veću obučenost pedijatrijskih hematologa za složenu terapiju ili druge čimbenike.

Odgovor na terapiju

Rani odgovor na terapiju odražava genetske karakteristike blastnih stanica, farmakogenetske i farmakodinamičke karakteristike pacijentovog tijela i ima veću prognostičku vrijednost od bilo kojih drugih bioloških ili kliničkih znakova koji se zasebno istražuju. U tom smislu od posebne je važnosti mjerenje minimalne rezidualne bolesti (MRD) protočnom citometrijom ili lančanom reakcijom polimerazom (PCR) s visokom razinom osjetljivosti i specifičnosti koja se ne može postići tradicionalnom patološkom dijagnostikom. Konkretno, pacijenti s razinom MRR-a od 1% ili više na kraju indukcijske terapije, ili više od 0,1% nakon toga, imaju vrlo visok rizik od recidiva.

L-asparaginaza je enzimski pripravak koji katalizira biokemijsku reakciju, uslijed koje se aminokiselina asparagin pretvara u aspartat i amonijak. U normalnim stanicama postoji još jedan enzim, asparagin sintetaza, koji katalizira reakciju u suprotnom smjeru, vraćajući razinu L-asparagina. Osjetljivost limfoblasta na L-asparaginazu posljedica je niske aktivnosti asparagin sintetaze u tim stanicama.

Principi terapije

Spoznaja da je akutna limfoblastična leukemija skupina heterogenih bolesti dovela je do razvoja diferenciranog liječenja ovisno o imunofenotipu, citogenetskom nalazu i rizičnoj skupini. Trenutno je samo Burkittova leukemija jedini podtip akutne limfoblastične leukemije koji se liječi kratkim intenzivnim programima koji se koriste za liječenje B-staničnog NHL-a. Za sve druge opcije, specifični terapijski pristupi variraju, ali nužno uključuju indukciju remisije nakon koje slijedi konsolidirajuća (intenzivirajuća) terapija, a zatim dugotrajna terapija održavanja usmjerena na eliminaciju rezidualnog bazena leukemijskih stanica.

Prevencija neuroleukemije je od temeljne važnosti. Počinje od prvog dana terapije s intenzitetom i trajanjem određenim stupnjem rizika od recidiva, količinom sistemskog liječenja te treba li se koristiti zračenje lubanje ili ne.

Indukcija remisije kod akutne limfoblastične leukemije

Cilj indukcije remisije je eradikacija najmanje 99% početne mase leukemijskih stanica, uspostava normalne hematopoeze i općeg somatskog statusa bolesnika. Ova faza terapije gotovo uvijek uključuje kortikosteroide (prednizolon ili deksametazon), vinkristin i barem još jedan lijek (obično L-asparaginazu i/ili antraciklin). Djeca s visokim ili vrlo visokim rizikom od recidiva i gotovo uvijek svi odrasli primaju 4 ili više lijekova. Moderna terapija omogućuje potpunu remisiju kod 98% djece i 85% odraslih.

U literaturi se opisuju pokušaji intenziviranja indukcijske terapije u nadi da se bržim smanjenjem tumorske mase može spriječiti nastanak rezistencije na lijekove i poboljšati konačni ishod. Kako se pokazalo, intenzivna indukcija je potpuno nepotrebna za djecu sa standardnim rizikom od akutne limfoblastične leukemije, ako primaju adekvatnu postindukcijsku terapiju. Osim toga, vrlo agresivna indukcijska terapija zapravo može dovesti do povećane toksične smrti kod pacijenata. Nije jasno je li prikladan dodatak ciklofosfamida, visoke doze citarabina ili antraciklina.

Pretpostavlja se da povećani prodor kroz krvno-moždanu barijeru i dulje vrijeme poluživota deksametazona u slučaju njegove primjene u indukcijskoj i postindukcijskoj terapiji omogućuje bolju kontrolu neuroleukemije i sustavnog učinka u usporedbi s prednizolonom. Brojne pedijatrijske studije pouzdano su pokazale poboljšanje EFS-a pri korištenju deksametazona umjesto prednizolona. Ovo stajalište nije jednoznačno. Tijekom multicentrične studije ALL-MB-91/ALL-BFM-90 u Rusiji pokazalo se da je kod adolescenata u dobi od 10-18 godina osjetljivost blastnih stanica na deksametazon lošija nego na prednizolon, za razliku od djece. u dobi od 1-9 godina, koji imaju sličnu osjetljivost na oba steroida.

Otkriće selektivnog inhibitora tirozin kinaze imatinib mezilata (glivec) obećava u liječenju BCR-ABL pozitivne akutne limfoblastične leukemije, osobito u starijih bolesnika. Primjena imatiniba kao monoterapije ili kao dio kombiniranog režima bila je prilično uspješna, međutim, prerano je donositi konačne zaključke.

Konsolidacija remisije

Nakon obnove normalne hematopoeze, bolesnici koji su postigli remisiju dobivaju konsolidirajuću terapiju. Obično se u djece koristi 6-merkaptopurin plus visoka doza metotreksata ili dugotrajna terapija L-asparaginazom i reindukcijska terapija. Primjena jednog režima isključuje primjenu drugog, a njihova kombinacija se koristi za visokorizične bolesnike.

Visoke doze metotreksata poboljšavaju ishode u bolesnika s T-akutnom limfoblastičnom leukemijom. Ovi su nalazi u skladu s niskom akumulacijom metotreksat poliglutamata (aktivnih metabolita) u blastnim stanicama u slučajevima T-akutne limfoblastične leukemije u usporedbi s B-akutnom limfoblastičnom leukemijom, stoga su veće koncentracije lijeka potrebne za odgovarajući terapijski učinak u Tra -akutna limfoblastna leukemija. Blastne stanice s himernim genima TEL-AML1 ili E2A-PBX1 akumuliraju poliglutamate gore nego u slučaju drugih genetskih poremećaja, što potvrđuje da je povećanje doze metotreksata prikladno za ove genotipove.

Razina minimalne rezidualne bolesti (MRD)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.

Jedinstveni lijek za liječenje akutne limfoblastične leukemije je L-asparaginaza (slika 2). Intenzivna primjena L-asparaginaze u konsolidaciji daje izvrsne rezultate uz relativno nisku terapijsku smrtnost. Primjena ovog enzima u indukciji paralelno s glukokortikosteroidima manje je poželjna, jer je u nekih bolesnika povezana s trombotičkim komplikacijama i hiperglikemijom. U terapijske svrhe dostupno je nekoliko oblika L-asparaginaze, svaki s različitim farmakokinetičkim profilom i različitim režimima doziranja. Što se tiče kontrole leukemije, intenzitet doziranja i trajanje terapije L-asparaginazom važniji su od vrste lijeka koji se koristi. Studija Dana Farber 91-01 nije otkrila razliku u ishodima liječenja između pacijenata liječenih jednim od dva oblika L-asparaginaze (E. coli ili Erwinia chrysanthemi). U isto vrijeme, prognoza se pogoršala kada je trajanje liječenja L-asparaginazom smanjeno na manje od 26-30 tjedana.

Reindukcija je ponavljanje indukcijske terapije tijekom prvih nekoliko mjeseci remisije, neizostavna komponenta niza protokola za liječenje akutne limfoblastične leukemije.

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) za akutnu limfoblastičnu leukemiju

Alogeni HSCT nužna je opcija liječenja. Samo 30-40% odraslih s akutnom limfoblastičnom leukemijom ima dugoročno preživljenje bez relapsa dobiveno standardnim PCT-om, naspram 45-75% s alogenim HSCT-om. Tumačenje ovih rezultata komplicira odabir bolesnika za transplantaciju i njihov mali broj.

Alogeni HSCT učinkovit je kod djece i odraslih s visokim rizikom od recidiva, kao što je Ph-pozitivna akutna limfoblastična leukemija ili loš rani odgovor na liječenje. Čini se da HSCT poboljšava kliničke ishode kod odraslih osoba s akutnom limfoblastičnom leukemijom s t(4;11) translokacijom, no ostaje nejasno je li transplantacija korisna u dojenčadi s ovim genotipom. Nedavne studije pokazale su da kod odraslih osoba transplantacija od nesrodnog darivatelja ili matičnih stanica iz krvi pupkovine daje slične rezultate kao oni dobiveni srodnom transplantacijom.

Terapija održavanja akutne limfoblastične leukemije

Bolesnicima s akutnom limfoblastičnom leukemijom obično je potrebna dugotrajna terapija održavanja. Pokušava se smanjiti njegovo trajanje s 18 na 12 mjeseci. ili ograničiti njegov intenzitet pokazali su lošije ishode i kod djece i kod odraslih. Iako barem ? bolesnici s akutnom limfoblastičnom leukemijom mogu se izliječiti za 12 mjeseci. liječenja, trenutno ih nije moguće identificirati prospektivno. Stoga su svi pacijenti prisiljeni primati najmanje 2 godine terapije održavanja.

Kombinacija metotreksata jednom tjedno i dnevnog 6-merkaptopurina čini osnovu većine režima održavanja. Doziranje metotreksata i 6-merkaptopurina ograničeno je hematološkom tolerancijom lijekova. Većina protokola preporučuje održavanje broja leukocita u perifernoj krvi ispod 3,0 x 109/L tijekom terapije. Pretjerana uporaba 6-merkaptopurina je kontraproduktivna jer može dovesti do ozbiljne neutropenije, prekida liječenja i smanjenog ukupnog intenziteta doze.

6-merkaptopurin je učinkovitiji kada se koristi navečer nego ujutro i ne smije se davati s mlijekom i mliječnim proizvodima koji sadrže ksantin oksidazu jer ovaj enzim razgrađuje lijek. Identifikacija kongenitalnog nedostatka tiopurin metiltransferaze u bolesnika s prekomjernom hematološkom toksičnošću omogućuje selektivno smanjenje doze 6-merkaptopurina bez ograničenja doze metotreksata. Povećane razine ALT i AST u krvi, tipičan problem tijekom terapije održavanja, povezane su s nakupljanjem metiliranih metabolita 6-merkaptopurina. Komplikacija se brzo rješava nakon završetka terapije i korelira s povoljnom prognozom. U nedostatku znakova teške hepatičke toksičnosti ili aktivnosti virusnog hepatitisa, obično nema potrebe za smanjenjem doze lijeka.

Prevencija i liječenje neuroleukemije

Čimbenici povezani s rizikom od neurorelapsa uključuju genetske promjene, imunofenotip T-stanica i prisutnost leukemijskih stanica u likvoru (čak i od jatrogenog gutanja stanica tijekom traumatske lumbalne punkcije). Budući da kranijalno zračenje može uzrokovati akutne i dugotrajne komplikacije, uključujući sekundarne tumore, dugotrajne neurokognitivne probleme i endokrinopatije, često se zamjenjuje intratekalnom i sistemskom kemoterapijom. U većini protokola, zračenje se i dalje preporučuje visokorizičnim pacijentima, osobito u slučajevima zahvaćenosti središnjeg živčanog sustava ili T-akutne limfoblastične leukemije, osobito u kombinaciji s početnom hiperleukocitozom većom od 100 000/mcL. Neke studije su pokazale da se SOD može smanjiti na 12 Gy za bolesnike s T-akutnom limfoblastičnom leukemijom i 18 Gy za bolesnike s neuroleukemijom, što znači da se koristi učinkovita sistemska terapija. Međutim, bez obzira na to koristi li se zračenje ili ne, potrebna je optimalna intratekalna terapija. Traumatske lumbalne punkcije treba izbjegavati, osobito kod prve punkcije kada većina pacijenata ima cirkulirajuće blastne stanice u perifernoj krvi. Bolesnici sa zahvaćenim testisima obično ne primaju zračenje gonada.

Pedijatrijska strategija za liječenje akutne limfoblastične leukemije, koju smo testirali na adolescentima i mladim odraslim osobama, bila je prilično uspješna, što dokazuje visoka incidencija CR (87%), 6-godišnje ukupno (73%) i preživljenje bez događaja (64%), kao i relativno povoljan profil toksičnih komplikacija.

Amerikanci (CCG) su 1988. predložili korištenje modificirane verzije njemačkog protokola ALL-BFM-76/79 u liječenju adolescenata s akutnom limfoblastičnom leukemijom u dobi od 16 do 21 godine, koji su nazvali "pojačani BFM". U usporedbi s izvornim protokolom, povećan je broj injekcija vinkristina, L-asparaginaze i ukupnih doza kortikosteroida u 1. godini liječenja, a tehnologija sustavne primjene sukcesivno rastućih doza metotreksata (do pojave znakova toksičnosti). ) korišten je bez upotrebe antidota leukovarina. Retrospektivna komparativna analiza učinkovitosti ovog protokola (CCG-1800) s rezultatima istovremeno provedenih američkih studija odraslih CALGB 8811 i 9511 pokazala je neospornu prednost pedijatrijskog režima: 6-godišnji EFS 64% naspram 38% (p< 0,05) .

Gotovo istodobno, slične su radove objavile europske grupe. U Francuskoj je dokazana korist od liječenja adolescenata pedijatrijskim protokolom FRALLE-93 u usporedbi s protokolom LALA-94 za odrasle: 5-godišnji EFS 67% naspram 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .

Na temelju uspješnog iskustva s pedijatrijskim protokolima u liječenju adolescenata i mladih odraslih, posljednjih godina pokrenuto je niz relevantnih prospektivnih studija. Konkretno, u Centru za rak Dana-Farber, protokol DFCI-ALL 00-01 počeo je uključivati ​​sve pacijente s Ph-negativnom akutnom limfoblastičnom leukemijom u dobi od 1 do 50 godina, u francuskom GRAALL 2003 - od 15 do 60 godina.

U ovom radu, po prvi put u Rusiji, proučavana je klinička učinkovitost pedijatrijskih protokola za liječenje bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom starijih od 18 godina, te je dobiveno znanstveno opravdanje za racionalnost korištenja ovih terapijskih tehnologija u odnosu na u ordinaciju hematološke službe za odrasle. Naši su rezultati u skladu s akumuliranim međunarodnim iskustvom i potvrđuju da se adolescenti i mlade odrasle osobe s akutnom limfoblastičnom leukemijom liječe učinkovitije pedijatrijskim protokolima nego odrasli. Ne postoji definitivno objašnjenje za ovu činjenicu. Pretpostavlja se da je dobivena prednost povezana s većim intenzitetom i rasponom korištenih antileukemijskih lijekova. Protokoli za odrasle usmjereni su na optimalnu toleranciju liječenja za pacijente svih dobi, uključujući starije osobe, za koje je intenzivna kemoterapija potencijalno nepodnošljiva. Mladi pacijenti mogu jednostavno "ne dobiti dovoljno" potrebne količine liječenja.

Dakle, naši podaci potvrđuju da su pedijatrijski moskovsko-berlinski protokoli učinkovita i podnošljiva opcija za mlade pacijente, barem mlađe od 40 godina. Nastavak istraživanja u području dobi nužan je za akumulaciju podataka o biologiji akutne limfoblastične leukemije u adolescenata i mlađih odraslih osoba, traženje metoda "ciljane" manje toksične terapije.

Članak pripremili i uredili: kirurg

Trenutno se koriste dvije glavne strategije terapije nakon remisije - kemoterapija i kombinacija kemoterapije s transplantacijom krvotvornih matičnih stanica, uz prednost alogene transplantacije.

Velika studija CALGB pokazala je korist od 4 ciklusa HiDAC-a (3 g/m 2 svakih 12 sati 1., 3., 5. dana) u usporedbi s međuproduktom (400 mg/m 2 1.-5. dana kao produljena infuzija) i standardnom. (100 mg/m 2 m 2 IV 1.-5. dana) u bolesnika s abnormalnostima CBF gena i, u manjoj mjeri, u bolesnika s normalnim kariotipom. 5-godišnje preživljenje bez recidiva u skupini bolesnika s abnormalnostima CBF (inv(16); t(8;21) tijekom konsolidacije visokim dozama bilo je 78% u usporedbi sa 16% sa standardnim liječenjem. Uz normalan kariotip, razlike su 40% i 20%, respektivno. Ista skupina pokazala je korist od 3 ciklusa HiDAC-a u usporedbi s jednim ciklusom kod pacijenata s abnormalnostima CBF-a (Corebinding Factor). U ovoj skupini pacijenata nije bilo druge intervencije u obliku produljenja intenzivne konsolidacije od 3 do 8 ciklusa, dodavanje drugih kemoterapijskih sredstava i provođenje autologne ili alogene transplantacije HSC nisu superiorniji od monoterapije visokim dozama citozara

Međutim, CBF grupa je heterogena i u prisutnosti drugih genetskih abnormalnosti, kao što su c-kit ili EVI1 mutacije, postoji rizik od recidiva.

U bolesnika bez abnormalnosti CBF-a s podudarnim darivateljem, alogena transplantacija HSC-a je optimalna terapija nakon remisije, koja se obično izvodi nakon prvog ciklusa konsolidacije. U nedostatku donora, pacijenti se podvrgavaju kemoterapiji usmjerenoj na konsolidaciju remisije. Trenutačno ne postoji konsenzus o tome koji je režim i koliko tečajeva optimalan za konsolidaciju u bolesnika mlađih od 45 godina.

Studija AML 8B pokazala je da kod pacijenata u dobi od 46-60 godina konsolidacija visokim dozama nije dovela do povećanja 4-godišnjeg preživljenja, koje je bilo 32% u intenzivnoj skupini i 34% u standardnoj skupini (p = 0,29) . Intenzivna skupina imala je nižu stopu recidiva od standardne skupine (75% naspram 55%), ali višu smrtnost povezanu s liječenjem (22% naspram 3%). Zbog toga smanjenje stope recidiva nije dovelo do povećanja ukupnog preživljenja u skupini intenzivne konsolidacije.

U mladih pacijenata, osobito onih s normalnim kariotipom i bez nepovoljnih molekularno-genetičkih biljega, konsolidacija u visokim dozama, osobito uz primjenu visokih doza cytosara, koristi većina kooperativnih skupina, ali njezini rezultati ostaju nezadovoljavajući i visok rizik od recidiva. ostaci.

Rezultati protokola koji ne koriste visoke doze citarabina prilično su usporedivi sa studijama u kojima se koriste. U japanskoj studiji, nakon četiri ciklusa standardne konsolidacije bez terapije održavanja, ukupno 5-godišnje preživljenje bilo je 52,4%. U njemačkoj studiji koja je koristila konsolidaciju visoke doze, petogodišnje ukupno preživljenje bilo je 44,3%. Na rezultate studija utječu ne toliko doze i lijekovi koji se koriste u konsolidaciji, broj tečajeva, koliko aktivnost transplantacije.

Studija Finske grupe pokazala je da su 5-godišnji OS i preživljenje bez bolesti nakon dva ili šest ciklusa intenzivne konsolidacije usporedivi.

Dakle, u bolesnika iz skupine visokog i srednjeg rizika, u nedostatku mogućnosti alogene transplantacije HSC, konsolidacija se provodi u najmanje dva ciklusa. U većini slučajeva, s izuzetkom mladih bolesnika s normalnim kariotipom i bez dodatnih molekularnih markera loše prognoze, mogu se koristiti standardni režimi doziranja.

Autologna transplantacija kortikosteroida može se koristiti kao element konsolidacije u bolesnika sa srednjim citogenetskim rizikom u nedostatku kompatibilnog donora ili kao "most do alogene transplantacije". Uz nisku kemosenzitivnost tumora (nedostatak remisije nakon završetka indukcije) i prisutnost nepovoljnih citogenetskih anomalija, rezultati autologne transplantacije kortikosteroida ne razlikuju se od standardne kemoterapije.

U studiji AML96 dobiveni su zanimljivi podaci. Preživljenje u bolesnika srednje rizične skupine (post-remissiontreatment scoregroups) nakon autologne transplantacije bilo je 62% i značajno premašilo ne samo kemoterapijsku skupinu (41%), već i skupinu bolesnika s alogenom transplantacijom HSC (44%).

Kod starijih bolesnika, prema randomiziranoj studiji Cancer and Leukemia Group B, povećanje doze cytosara ne poboljšava odgovor i povećava učestalost nuspojava, osobito neurotoksičnih. Trenutačno ne postoji konsenzus o pitanju terapije nakon remisije u starijih bolesnika. O problemu se uglavnom odlučuje individualno, ovisno o općem stanju i komorbidnom statusu, a izbor može varirati od alogene transplantacije HSC s kondicioniranjem smanjenog intenziteta do palijativne skrbi ili odgovarajuće skrbi bez specifičnog liječenja.

Nemoguće je započeti liječenje kemoterapijskim lijekovima dok se ne utvrdi tip (limfoblastna, mijeloblastna) i varijanta akutne leukemije.

Akutna limfoblastna leukemija

Postoje skupine standardne i visokorizične ALL (s izuzetkom varijante B-stanične ALL, koja se liječi prema drugom programu).

Standardna rizična skupina uključuje bolesnike s uobičajenom pre-B-, pre-B- i T-staničnom ALL-om u dobi od 15 do 35 godina i od 51 do 65 godina koji prethodno nisu bili liječeni od ove bolesti; s brojem leukocita manjim od 30 109/l; po primitku remisije unutar 28 dana od terapije.

Skupina visokog rizika uključuje bolesnike s ranom pre-pre-B-staničnom ALL, bilinearnom (limfoblastičnom i Ph +) akutnom limfoblastičnom leukemijom u dobi od 15 do 50 godina; uobičajena pre-pre-B-, pre-B- i T-stanična ALL u dobi od 35 do 50 godina; nakon detekcije t(9;22), ekspresija mijeloidnih markera na limfoblastima; s brojem leukocita više od 30 109/l; u nedostatku remisije 28. dana terapije.

Standardni rizik

• indukcija remisije.
• Konsolidacija (konsolidacija) remisije provodi se 5 dana 13., 17. i, nakon reindukcije, 31., 35. tjedna liječenja.
• Reindukcija remisije provodi se od 21. do 26. tjedna liječenja, a zatim 3 mjeseca nakon posljednjeg ciklusa konsolidacije s intervalom od 3 mjeseca tijekom 2 godine. Lijekovi i njihove doze slični su onima koji se koriste za indukciju remisije.
• Terapija održavanja provodi se metotreksatom i merkaptopurinom oralno 3-4 tjedna nakon posljednjeg ciklusa konsolidacije tijekom 2 godine.

visokog rizika

Liječenje visokorizične skupine razlikuje se po tome što se nakon standardne indukcije remisije provodi teška konsolidacija s dva 7-dnevna ciklusa RACOP-a u razmaku od 4-5 tjedana. Nakon završetka konsolidacije i evaluacije rezultata, ovisno o primitku (A) ili odsutnosti (B) remisije, provodi se postkonsolidacijska terapija koja uključuje:

(ALI). Standardni protokol liječenja rizika koji započinje 6-tjednom reindukcijom nakon koje slijede dva ciklusa kasne konsolidacije s vepezidom i citarabinom, kontinuiranom terapijom održavanja merkaptopurinom i metotreksatom, prekinutim 6-tjednim ciklusima reindukcije primijenjenim u intervalima od 3 mjeseca tijekom 2 godine.

(NA). Rotirajući tečajevi RACOP, COAP i COMP. Terapija održavanja se ne provodi.

Polikemoterapija B-staničnog, pre-B-staničnog, T-staničnog ALL-a i limfosarkoma razlikuje se u visokim dozama metotreksata (1500 mg/m2), ciklofosfamida (1000 i 1500 mg/m2), L-asparaginaze (10 000 ME). Kod T-stanične ALL i limfosarkoma medijastinum se ozračuje ukupnom dozom od 20 Gy.

Akutna mijeloična leukemija

Program "7+3" je "zlatni standard" polikemoterapije akutnih mijeloblastičnih leukemija.

• indukcija remisije. Provesti dva tečaja.
• Konsolidacija remisije - dva tečaja "7 + 3".
• Tečajevi potporne terapije "7 + 3" s intervalom od 6 tjedana tijekom godine uz zamjenu rubomicina s tiogvaninom u dozi od 60 mg / m2 2 puta dnevno oralno.

Kod hiperleukocitoze iznad 100 109 / l, prije početka indukcijskih tečajeva, indicirana je terapija hidroksiureom u dozi od 100-150 mg / kg dok broj leukocita ne padne ispod 50 109 / l. Ako se na pozadini hiperleukocitoze razvije zbunjenost, otežano disanje, na rendgenskoj snimci se otkrije povećanje vaskularnog uzorka pluća (znak "leukocitarne staze"), potrebno je 2-4 sesije leukofereze.

Potpuna remisija se konstatuje ako u punktatu koštane srži ima manje od 5% blastnih stanica, broj neutrofila u perifernoj krvi najmanje 1,5-109/l i trombocita najmanje 100-109/l. Prva kontrolna punkcija provodi se 14.-21. dana nakon prvog uvodnog tečaja.

Prevencija neuroleukemije provodi se samo kod akutnih limfoblastičnih, mijelomonoblastičnih i monoblastičnih leukemija, kao i kod svih oblika akutne mijeloične leukemije s hiperleukocitozom. Uključuje intermitentnu intratekalnu primjenu triju lijekova (vidi gore navedeni protokol liječenja SVI) i zračenje lubanje u ukupnoj dozi od 2,4 Gy.

Akutna promijeloblastna leukemija. Jedno od najvažnijih dostignuća hematologije u posljednjem desetljeću bilo je otkriće diferencirajućeg učinka derivata retinoične kiseline na blastne stanice akutne promijeloblastične leukemije. Pojava komercijalno dostupnog lijeka all-trans-retinoic acid (ATRA) radikalno je promijenila sudbinu bolesnika s ovim oblikom mijeloične leukemije: od prognostički najnepovoljnijeg postao je najizlječiviji. ATRA se u akutnoj promijeloblastičnoj leukemiji koristi samo za citogenetsku detekciju translokacija t(15;17) iu manjoj mjeri t(l 1;17). U njihovoj odsutnosti ili drugim varijantama translokacija, potpuno trans-retinska kiselina nije učinkovita.