Smjernice za medicinsko osoblje o sigurnom rukovanju lijekovima protiv raka. Citotoksični agensi
Catad_tema Rak dojke - članci
Nova načela citotoksične sustavne terapije primarnog karcinoma dojke
L. Norton
Weill Medical College, Sveučilište Cornell,
Odjel za kliničku onkologiju, Sloane-Kettering Cancer Center, New York, SAD
Prije više od četrdeset godina započela su ispitivanja alkilirajućih sredstava, a od tada je učinjen značajan napredak u području sistemske terapije raka dojke (RK). Dva glavna napretka, naime uporaba hormonskih terapija i uporaba trastuzumaba, temelje se na paradigmi ciljanja molekula povezanih s malignim fenotipom. Prvi od ovih pristupa uključuje korištenje lijekova koji se vežu na estrogenski receptor (primjer takvog lijeka je tamoksifen), ili sredstava koja lišavaju receptor sposobnosti interakcije s endogenim estrogenom (npr. inhibitori aromataze). Drugi pristup odnosi se na upotrebu monoklonskog antitijela za inaktivaciju HER-2 receptora, koji je ponekad (u 25% slučajeva) prekomjerno izražen u tumoru dojke. HER-2, član obitelji receptora epidermalnog faktora rasta, uključen je u kaskadu tirozin kinaze koja potječe od stanične membrane i osigurava kontrolu transkripcije različitih molekula za regulaciju rasta. Međutim, postoje brojne druge mete za lijekove protiv raka u biologiji raka, iako je većina tih lijekova također aktivna protiv stanica koje se normalno dijele. Na primjer, TAXOL cilja na mikrotubule, koji su neophodni za mnoge normalne procese u tijelu. Zašto lijekovi koji djeluju na takve univerzalne procese imaju specifično antikancerogeno djelovanje jedna je od velikih misterija moderne biologije.
Opće je prihvaćeno da se, s izuzetkom dva konkretna primjera, hormonske terapije i uporabe trastuzumaba, najveći dio našeg uspjeha u liječenju raka temelji na empirijskom pristupu, a ne na racionalnom dizajnu lijekova. Čini mi se da je takvo stajalište tipičan primjer iskrivljavanja povijesti i nepravedno prema našim prethodnicima u području medicinske onkologije. Pristupi koji se temelje na ekstrapolaciji rezultata dobivenih u drugim područjima znanja nisu novi koncept, unatoč činjenici da je znanstveni arsenal u posljednjih nekoliko godina značajno obogaćen. Ekstrapolativna i klinička istraživanja uvijek pokušavaju koristiti najvišu razinu znanstvenog razumijevanja svog vremena, čak i ako se prema modernim standardima to razumijevanje čini primitivnim. Štoviše, sa sigurnošću se može reći da će se i današnja znanost u bliskoj budućnosti činiti primitivnom, ali to ne znači da smo nerazumni u svojim znanstvenim istraživanjima. Trebala bi nas inspirirati spoznaja da je značajan napredak postignut bez zadovoljavajućeg razumijevanja biologije. Naše će se sposobnosti neprestano širiti, a naš će optimizam rasti kako se bude širilo naše znanje o regulaciji mitoze, apoptoze, stromalnoj i vaskularnoj biologiji, imunološkim mehanizmima i tisućama drugih tema od velike potencijalne važnosti.
Do danas smo utvrdili niz ključnih činjenica u vezi sa sustavnom citotoksičnom terapijom:
- Kemoterapija može ubiti stanice raka
- Većina stanica je otporna na određene lijekove
- Neke su stanice otporne na sve trenutno dostupne lijekove koji se koriste u terapijskim dozama
- Kombinirana kemoterapija produljuje trajanje remisije
- Sekvencijalna kemoterapija poboljšava ukupno trajanje kontrole bolesti
- Ulazak u remisiju znači kontrolu simptoma bolesti i poboljšanje preživljenja
- Primjena adjuvantne terapije povećava razdoblje bez bolesti i ukupno preživljenje
- U uvjetima kliničke primjene lijeka, krivulja doza-odgovor nema nužno striktno uzlazni karakter.
- Kako točno djeluje kemoterapija?
- Kako možemo predvidjeti remisiju?
- Koji je optimalni režim liječenja (doze i raspored primjene)?
- Kako možemo osigurati maksimalnu učinkovitost uz minimalnu toksičnost?
- Kako možemo najbolje primijeniti naše znanje o tumoru i biologiji domaćina da optimiziramo kliničke ishode?
Studija je pokazala da je ukupni postotak remisija u skupini AC bio 42%, au skupini AC + trastuzumab 56% (P = 0,0197). U slučaju TAXOL-a, odgovarajuće brojke porasle su sa 17% na 41% (P=0,0002). U bolesnika liječenih AS-om i trastuzumabom (n=143), prosječno (medijan) vrijeme do početka progresije bolesti bilo je 7,8 mjeseci, dok je u bolesnika liječenih samo AS-om bilo 6,1 mjesec (n=138) (P=0,0004). . Za skupinu TAXOL, korist povezana s trastuzumabom bila je još impresivnija: 6,9 mjeseci (n=92) u usporedbi s 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Kratko vrijeme do progresije bolesti u skupini koja je primala samo TAXOL vjerojatno je posljedica vrlo loše prognoze bolesnika u ovoj skupini. To čini rezultate dobivene u skupini bolesnika liječenih TAXOL-om u kombinaciji s trastuzumabom, kod kojih je prognoza bila jednako jadna, još zanimljivija). Vrijeme do neuspjeha liječenja također se povećalo s dodatkom trastuzumaba s 5,6 na 7,2 mjeseca za AC i s 2,9 na 5,8 mjeseci za TAXOL; kako slijedi iz dobivenih podataka, to je dovelo do vrlo značajnog povećanja ukupnog preživljenja od oko 25%. Pri liječenju kombinacijom trastuzumab/doksorubicin/ciklofosfamid, kardiotoksične komplikacije uočene su u 27% bolesnika (u usporedbi sa 7% koji su primali samo AS). Za TAXOL, odgovarajuće brojke bile su 12% u kombinaciji s trastuzumabom i 1% u slučaju monoterapije; treba imati na umu da su gotovo svi pacijenti u ispitivanoj skupini koji su primali TAXOL prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu terapiju. Kardiotoksičnost TAXOL-a u kombinaciji s trastuzumabom, koja je značajno manje izražena od kardiotoksičnosti kombinacije antraciklin + trastuzumab, može odražavati učinak "sjećanja" na prethodnu subkliničku antraciklinsku toksičnost.
Ovi rezultati ukazuju na značajan napredak u liječenju bolesnica s metastatskim karcinomom dojke s prekomjernom ekspresijom HER-2, no njihov značaj nije ograničen na to. Implikacije otkrića važne su za stvaranje boljih oblika liječenja u budućnosti. Ovaj test pokazuje važnost kombiniranog ciljanja, u ovom slučaju mikrotubulina i HER-2. Osim toga, ciljanje tirozin kinaza povezanih s membranom iz obitelji receptora epidermalnog faktora rasta samo je jedan mogući pristup terapeutskom ometanju mitotičke signalizacije. Na primjer, univerzalni mehanizam za kontrolu rasta stanica je put određen ras genom. Da bi ovaj gen funkcionirao, njegov proteinski produkt mora biti prerađen u stanici pomoću enzima koji se zove farnezil transferaza. U mnogim tumorima (otprilike 30%) prisutan je abnormalni Ras gen, koji omogućuje tumorskim stanicama da izmaknu normalnim mehanizmima koji kontroliraju rast. Za liječenje ovih tumora razvijena je klasa lijekova nazvanih inhibitori farnezil transferaze (IFT) koji su izrazito netoksični za normalne stanice. Međutim, tumori dojke samo u nekim slučajevima imaju abnormalni Ras, pa se prethodno pretpostavljalo da u većini slučajeva IPT neće imati antitumorsko djelovanje. Međutim, znanstvenici iz Centra za rak Sloan-Kettering pokazali su da, suprotno očekivanjima, IFT izaziva smrt stanica raka dojke unatoč prisutnosti normalnog Ras, vjerojatno zato što IPT povećava p21 i p53. Od još većeg interesa je izražena sinergija između IFT-a i TAXOL-a te antitijela na HER-2 i receptore epidermalnog faktora rasta. Jasno je da je ovo područje od iznimnog interesa i trenutno se planiraju relevantna klinička ispitivanja.
Iako je regulacija mitoze i dalje glavna meta terapije citotoksičnim lijekovima, nedavni napredak u tehnologiji cjepiva može navijestiti eru učinkovite imunoterapije. U Centru za rak Sloan-Kettering, na primjer, imunizirali smo tri skupine pacijenata s rakom dojke koji pripadaju određenim visokorizičnim skupinama s tri različita peptida MUC1 koji sadrže 30-32 aminokiseline (1_ ponavljanja ponavljanja od 20 aminokiselina MUC1) . Svi su pacijenti pokazali serološki odgovor na peptide korištene za imunizaciju, a protutijela su nađena u visokim titrima, iako su rezultirajući serumi reagirali samo minimalno ili uopće nisu reagirali s MUC1 fiksiranim na stanice raka. Nedavno je postalo jasno da glikozilacija ostataka serina i treonina u MUC1 može promijeniti ili čak povećati antigenost MUC1, te je bilo moguće dobiti glikozilirane MUC1 glikopeptide u dovoljnim količinama za klinička ispitivanja cijepljenja koja su trenutno u tijeku. Postoje mnoge druge mete za sličan imunološki napad na stanice raka dojke, a mi planiramo započeti multicentrično ispitivanje polivalentnog cjepiva prije kraja 2000. godine.
Možemo očekivati da će ciljana imunoterapija biti najvrjednija unutar pristupa temeljenog na citoredukciji koji optimalno koristi najnovije podatke o regulaciji i poremećaju mitoze. U skladu s tim, trenutna klinička onkološka istraživanja ciljaju na neka od najvažnijih "nepoznatih područja" dok istražujemo mehanizme stanice koje su tako rado oštećene starim i novim oblicima liječenja mitotičkim lijekovima. Saznanja stečena ovakvim istraživanjima pomoći će nam ne samo u razvoju učinkovitijih lijekova, već iu odabiru najučinkovitijih oblika liječenja temeljenih na racionalnoj konstrukciji profila stanica raka, kao npr. u slučaju određivanja HER-a. 2 i srodne molekule. Ovi pristupi, u kombinaciji s napretkom u našem razumijevanju kinetike rasta tumora, sigurno će dovesti do poboljšane terapije raka dojke, što je naš krajnji cilj.
Lekcija 28
LIJEKOVI KOJI POTICUJU HEMATOPOIZU
ANTITUMORSKI LIJEKOVI
Oblikovani elementi krvi su kratkotrajni:
Eritrociti žive 3-4 mjeseca
Granulociti - nekoliko dana (do tjedan dana)
Trombociti - 7-12 dana
Proliferaciju i primarnu diferencijaciju matičnih stanica prema eritropoezi i leukopoezi reguliraju tkivno specifični hormoni – proteinski faktori rasta.
Glavni stimulator koji pokreće diferencijaciju i proliferaciju stanica eritropoeze je glikoproteinski hormon bubrega - eritropoetin.
Antianemijska sredstva
Nedostatak željeza ili hipokromna anemija
Ovo je jedan od najčešćih oblika anemije.
Uzroci nedostatka željeza u tijelu
A. Povećane potrebe
1. U novorođenčadi, osobito nedonoščadi
2. U djece u razdoblju brzog rasta
3. U žena tijekom trudnoće i dojenja
4. Ekstremni uvjeti za tijelo
Dugi boravak u gorju
B. Neadekvatna apsorpcija
5. Nakon gastrektomije
6. Kod teških bolesti tankog crijeva, koje dovode do sindroma
generalizirana malapsorpcija (kombinacija hipovitaminoze, anemije i
hipoproteinemija zbog malapsorpcije u tankom crijevu)
menstrualno krvarenje
Asimptomatsko krvarenje u gastrointestinalnom traktu
Masivni gubitak krvi, ako je provedena nadoknada nedostatka BCC
zamjene za plazmu
Pripravci željeza glavni su lijekovi za hipokromnu anemiju.
Dnevne potrebe za željezom u sastavu hrane za zdravu odraslu osobu iznose približno 0,2 mg/kg (s obzirom da se željezo resorbira približno 5 - 10%). Kod male djece je 3 puta, a kod dojenčadi 5 puta.
Djeca često imaju manjak željeza
Spor rast i razvoj
bljedilo kože,
letargija,
Slabost
vrtoglavica,
Nesvjestica
Raspodjela željeza u tijelu
1. Do 70% željeza (3 - 4 grama) je dio hemoglobina
2. Otprilike 10 - 20% željeza taloži se u obliku feritina i hemosiderina
3. Otprilike 10% željeza ulazi u sastav mišićnog proteina – mioglobina
4. Otprilike 1% željeza nalazi se u dišnim enzimima, citokromima i drugim enzimima,
kao i u kombinaciji s transportnim proteinom krvi – transferinom
Izvori željeza i njegova farmakokinetika
1. Izvori željeza su mnoge namirnice:
Uglavnom lisnato povrće
Citrusi
U manjoj mjeri - ostalo povrće i voće
žitarice
Meso i riba
2. Apsorpciju željeza poboljšavaju organske kiseline
Askorbinska
Jabuka
Limun
Fumarovaya
3. Ometaju apsorpciju (stvaraju precipitirane i neresorptivne spojeve sa željezom)
Kalcijeve soli
Fosfati
tetraciklini
4. Dolazi do apsorpcije željeza samo! u duodenumu i gornjem jejunumu
5. Apsorbira se samo reducirani (oksidni) oblik željeza (Fe2+).
u dvovalentne i tek onda resorbirane u krv
7. Dvovalentno željezo difundira u krv, gdje se veže na transportni protein
plazma – transferin i zajedno s njim se dovodi u organe konzumenata
8. Nešto željeza iz hrane koje nije preuzeto transferinom veže se u stanicama crijevne sluznice
s posebnim proteinom apoferitinom i taloži se u obliku feritina
9. Po potrebi apoferitin predaje željezo transferinu, ali uglavnom!štiti
organizam od viška željeza (tzv. feritinska zavjesa)
10. Glavna skladišta dvovaljeza u tijelu su:
Slezena
11. Prema potrebi, ponovno ga preuzima transferin i dostavlja tkivima kojima je potrebna
a posebno u koštanoj srži
12. Ne postoji poseban mehanizam za uklanjanje željeza iz tijela.
13. Male količine željeza gube se sa stanicama crijevnog epitela
14. Željezo u tragovima izlučuje se putem žuči, urina i znoja.
15. Svi gore navedeni gubici nisu veći od 1 mg željeza dnevno
16. Budući da je sposobnost tijela da izlučuje željezo ograničena, regulacija razine
željeza se postiže promjenom crijevne apsorpcije željeza, ovisno o
potrebe tijela
Liječenje preparatima željeza
Liječenje pripravcima željeza provodi se uglavnom oralno.
Prethodno popularni pripravci feri željeza, njegovih soli s fitinskom kiselinom i glicerofosfatom sada se smatraju iracionalnim.
Trenutno se praktički koriste samo željezne i željezne soli:
1. Sulfat - Ferrogradumet, Tardiferon, Ferroplex
2. Glukonat - Ferronal
3. Klorid - Hemofer
4. Fumarat - Heferol
Terapija hipokromne anemije traje 3-6 mjeseci, a prvi znaci poboljšanja uz racionalno liječenje javljaju se nakon 5-7 dana (povećanje broja retikulocita u krvi). Količina hemoglobina počinje rasti tek nakon 2-3 tjedna i doseže normu nakon 1-3 mjeseca.
u režimu liječenja također uključuje:
1. Potpuna prehrana
2. Opskrba tijela vitaminima C, B6, Sunce, B1 itd.
3. Opskrba tijela mikroelementima - Cu, Co, Zn
Doziranje je obavljeno na temelju sljedećih razmatranja:
1. Uz hipokromnu anemiju, za izgradnju hemoglobina, morate unijeti 50-100 mg elementarnih
dvovalentnog željeza dnevno
2. Iz željeza uzetog oralno apsorbira se prosječno 25% (bolji su sulfat i fumarat, lošiji glukonat)
3. Različiti pripravci željeza sadrže različite količine fero željeza (obično od 40 do 70-100
Mnogi hematolozi skeptičan na pripravke željeza produljenog djelovanja i obložene ovojnicom otpornom na kiseline, budući da takvi oblici doziranja oslobađaju željezo ispod fiziološke zone resorpcije i njegov stupanj se smanjuje.
parenteralnu terapiju pripravaka željeza provodi se samo u slučaju dokazanog nedostatka željeza, kada pacijenti ne mogu tolerirati ili apsorbirati oralne lijekove, kao i kod bolesnika s kroničnim gubitkom krvi, kada oralni unos nije dovoljan. Radi se o:
Bolesnici nakon resekcije želuca i dvanaesnika 12
Bolesnici s upalnim bolestima proksimalnog tankog crijeva
Bolesnici s malapsorpcijom
Bolesnici sa značajnim kroničnim gubitkom krvi iz lezija koje se ne mogu
resektirati (na primjer, s nasljednom hemoragičnom telangiektozom - oblik
angiektazija - lokalno širenje kapilara i malih žila, često na koži lica.
Bolest je polietiološka, ponekad određena lijekovima, na primjer, s
primjena kortikosteroida)
Nuspojave terapije željezom
Za enteralnu primjenu
1. Mučnina
2. Nemir u epigastričnoj regiji
3. Spasmodična bol u trbuhu
6. Crni izmet
Za parenteralnu primjenu
1. Lokalna bolnost
2. Flebitis
3. Smeđe bojenje tkiva na mjestu ubrizgavanja
4. Glavobolja
5. Vrtoglavica
6. Groznica
7. Mučnina
9. Artralgija
10. Bolovi u leđima i zglobovima
11. Urtikarija
12. Bronhospazam
13. Tahikardija
14. Alergijske reakcije
15. Ponekad - anafilaktički šok
Akutno trovanje željezom
Javljaju se gotovo isključivo kod djece. Dok odrasli podnose velike doze oralnih dodataka željeza bez ozbiljnih posljedica, kod djece uzimanje samo 10 tableta može biti kobno. Stoga sve pripravke željeza treba držati u dobro zatvorenim posudama izvan dohvata djece.
Velike količine oralnog željeza mogu uzrokovati gastroenteritis s krvavim proljevom praćenim dispnejom, smetenošću i šokom. Nakon toga često postoji neko poboljšanje, ali može uslijediti teška metabolička acidoza, koma i smrt.
Kronično trovanje željezom
Kronična toksičnost ili preopterećenje željezom također je poznato kao hemokromatoza ili hemosideroza.
Karakterizira ga taloženje viška željeza u srcu, jetri, gušterači i drugim organima i tkivima, što može dovesti do zatajenja organa i smrti.
Za uklanjanje viška željeza koriste se kompleksoni koji su čvrsto vezani za željezo i ubrzavaju njegovo otpuštanje 4-5 puta - deferoksamin
Megaloblastične ili hiperkromne anemije
MBA je uzrokovan nedostatkom vitamina B12 i (rjeđe) nedostatkom folne kiseline.
Anemija ove vrste može biti uzrokovana:
1. Primarni gubitak "intrinzičnog faktora" želučane sluznice - Addisonova bolest - Birmer
2. Totalna resekcija želuca zbog raka ili čira
3. Atrofični procesi na sluznici želuca i dvanaesnika 12
4. Široke infekcije trakavicama
5. Prehrana isključivo biljnom hranom
6. Primjena citostatika - antimetabolita, kao i alkilirajućih sredstava
Mehanizam kršenja
Budući da je glavni nedostatak ovih nedostataka vitamina poremećaj sinteze DNA, dioba stanica je potisnuta dok je sinteza proteina i RNA očuvana.
To dovodi do stvaranja velikih (makrocitnih) eritrocita s visokim omjerom RNA:DNA.
Takvi eritrociti su abnormalni i izuzetno osjetljivi na destruktivne posljedice.
Osim toga, imaju oštro smanjenu sposobnost prijenosa kisika.
Morfološka studija koštane srži pokazuje obilje stanica, povećanje broja abnormalnih prekursora eritrocita (megaloblasta), ali izrazito mali broj stanica koje sazrijevaju do normalnih eritrocita.
B vitamini 12 i B S
Vitamin B12 sastoji se od prstena sličnog porfirinu sa središnjim atomom kobalta vezanim za nukleotid
Vitamin B12 hrana sadrži:
4. Mliječni proizvodi
Međutim, glavni izvor je mikrobna sinteza, jer ovaj vitamin ne sintetiziraju biljke ili životinje.
Vitamin B12 se ponekad naziva Castleovim "vanjskim čimbenikom" za razliku od unutarnjeg čimbenika koji se izlučuje u želucu.
Folna kiselina sastoji se od pteridin heterocikla, PABA i glutaminske kiseline.
Najbogatiji izvori:
4. Zeleno povrće
Farmakokinetika B 12 i B S
Normalnom mješovitom prehranom čovjek dnevno prima 5-20 mikrograma vitamina B12, od čega se normalno apsorbira 1-5 mikrograma uz dnevnu potrebu od 2 mikrograma.
Vit.B12 se apsorbira u fiziološkim količinama samo u prisutnosti Castleovog internog faktora - glikoproteina molekularne težine od oko 50 tisuća daltona, koji izlučuju parijetalne stanice želučane sluznice.
U kombinaciji s vit.B12, koji se oslobađa iz hrane u želucu i dvanaesniku, ovaj faktor se apsorbira u distalnom cekumu putem visoko specifičnog transportnog mehanizma receptora.
Nakon apsorpcije, vit.B12, povezan s glikoproteinom plazme - transkobalamin II - transportira se u stanicu.
Višak vit.B12 taloži se u jetri (do 300 - 5000 mcg).
U urinu i izmetu gube se samo tragovi.
Budući da su normalne potrebe organizma oko 2 mikrograma, trebat će čak 5 godina da tijelo potroši sve svoje rezerve u slučaju prestanka apsorpcije vitamina B12 i MBA.
Dnevna potreba za vit.Vs je oko 0,2 mg, ali trudnice i dojilje trebaju dvostruku količinu.
U stanicama crijevne sluznice reduktaza obnavlja vit.Vs u tetrahidrofolnu kiselinu, a ako je taj proces poremećen, apsorpcija trpi.
Obično se apsorpcija Vit.Vs odvija brzo i gotovo u potpunosti u tankom crijevu.
Tijelo odrasle osobe sadrži 7-12 mg folata, od čega je 50-70% u jetri. Ova rezerva je dovoljna za 3-5 mjeseci uz potpuni prestanak unosa vitamina izvana.
Fiziološka uloga 12 i B S
U stanicama vit.B12 kontrolira dvije vrlo važne reakcije:
1. Pretvorba metilmalonske kiseline u jantarnu
2. Pretvorba homocisteina u metionin (ova reakcija je povezana s vit.Vs)
Kršenje prve reakcije dovodi do stvaranja i ugradnje abnormalnih masnih kiselina u stanične membrane s oštećenjem njihove funkcije i procesa stvaranja mijelinskih ovojnica živčanih vlakana, prvenstveno u CNS-u.
Posljedica su brojni progresivni neurološki poremećaji
Kršenje druge reakcije popraćeno je nakupljanjem homocisteina i uklanjanjem vit.Vs iz njegovog prometa u biokemijskim reakcijama sinteze DNA
Uloga tetrahidrofolne kiseline u biokemijskim reakcijama je:
1. Prijenos jednougljikovih radikala (metil, formijat itd.) na atom dušika aminokiselina i drugih spojeva, odnosno sudjelovanje u sastavljanju purinskih i pirimidinskih baza RNA, DNA i makroerga.
Od posebne važnosti je sinteza (zajedno s vit.B12) timidin nukleotida, koji je deficitaran za stanice i ograničava brzinu replikacije DNA i stanične diobe.
Kofaktori koje stvara tetrahidrofolna kiselina razlikuju se u ovim procesima:
U sintezi purinskih baza N 10 -formil-THF je kofaktor:
- za enzimfosforibozilglicinamid-formiltransferaze, provodeći transformaciju FR-glicinamid u FR-formilglicinamidu , kao i
- za enzimFR-aminoimidazolkarboksamid-formiltransferaze, koji se transformira FR-5-amino-4-imidazolkarboksamid u FR-5-formamidoimidazol-4-karboksamid
U sintezi pirimidinskih baza THFkaoN 5 , N 10 -metilen-THFje kofaktortimidilat sintazau sintezi dTMP iz istovariti .
U sintezi metionina iz homocisteina THFkaoN 5 -metil-THFje kofaktor za enzim5-metiltetrahidrofolat homocistein-S-metiltransferaza.
2. Sudjelovanje u metabolizmu histidina, serina, glicina, glutaminske kiseline, te zajedno s vit.B12 - u sintezi metionina (posredno u zaštiti vaskularnog endotela u ranoj fazi sklerotičnih promjena)
3. Specifična uloga redukcijskog agensa u prvim fazama sinteze KA i serotonina.
Liječenje megaloblastične anemije
Doziranje i režim liječenja vit.B12 utvrđuje specijalist hematolog
Obično se vitamin B12 ili (što je bolje) hidroksikobalamin ubrizgava u mišić u visokim dozama (100-1000 mcg) (kako bi se obnovio njegov depo u jetri) dnevno ili svaki drugi dan tijekom 1-2 tjedna. Zatim provodite terapiju održavanja 1 puta mjesečno tijekom cijelog života
Eritropoeza reagira na liječenje već u prva dva dana, retikulociti se pojavljuju u krvi 2-3 dana, njihov broj doseže maksimum za 5-10 dana, priroda i sadržaj hemoglobina u njima vraćaju se u normalu nakon 1-2 mjeseca.
Vitamin B12 se dobro podnosi čak iu velikim dozama, ne izaziva nuspojave i komplikacije.
Klinika se često susreće sa sekundarnim nedostatkom vitamina Bc u liječenju popratnih bolesti:
1. Neki antikonvulzivi (difenin, heksamidin, fenobarbital itd.)
2. Izoniazid
3. Hormonska kontracepcija
4. Hemolitička anemija
5. Leukemija
6. Onkološke bolesti
7. Alkoholizam
Budući da se folat dobro apsorbira, nedostatak se može nadoknaditi oralnim unosom od 10-20 mg dnevno.
Odgovor na liječenje anemije je brz:
Razina hemoglobina počinje rasti već u prvom tjednu liječenja.
Potpuna korekcija anemije, uključujući Vs-ovisan MBA, postiže se unutar
12 mjeseci
Sunce se dobro podnosi čak iu prevelikim dozama, samo u vrlo rijetkim slučajevima zabilježene su alergijske reakcije.
Hipoplastična (aplastična) anemija i pancitonemija
Ova patologija povezana je s oštećenjem početnih (bazalnih) mehanizama hematopoeze:
Ili na razini matičnih stanica - u ovom slučaju stradaju sve grane hematopoeze (pancitopenija) i smanjuje se sadržaj eritrocita, leukocita i trombocita u krvi.
Ili u prvim fazama eritropoeze - u ovom slučaju, eritroidna grana pati uglavnom s dubokim (aplastični oblik) ili manje dubokim (hipoplastični oblik) supresijom eritropoeze.
Ovi poremećaji predstavljaju prijetnju životu pacijenta i teško ih je liječiti. Postoji mnogo razloga za takva kršenja:
I. Izravni učinak na koštanu srž
Industrijski otrovi (kao što je benzen)
Bakterijski toksini
Neki lijekovi (levomicetin, hingamin, kinin, PASK, difenin, heksamedin, butadion,
preparati zlata, preparati žive, preparati arsena, mnogi antitumorski
sredstva, itd.)
II. Oštećenja mogu uzrokovati ionizirajuće zračenje i radionukleotidi (osobito radioaktivni izotop stroncija)
III. U mnogim slučajevima čini se da je mehanizam složeniji i uključuje toksično-alergijske reakcije ("autoimuna agresija")
skoro ne posuđuje se liječenje aplastične anemije i praktički neizlječiv. aplastična pancitopenija (panmijeloftiza)
Određeni uspjeh u liječenju hipoplastične anemije povezan je s otkrićem hematopoetskih čimbenika rasta.
Eritropoetin, glikopeptidni hormon bubrega (m.m. > 30 tisuća daltona), proizvode intersticijske stanice tubula i izlučuje se kao korektor eritropoeze kao odgovor na hipoksiju različitog podrijetla:
1. Gubitak krvi
2. Poremećaji cirkulacije
3. Pad razine hemoglobina
4. Nedostatak željeza i broj crvenih krvnih stanica
5. Jaki stres (stanice imaju beta-2-AR na svojim membranama)
Stupanj autoregulacije eritropoeze je prilično visok, ali je oštro poremećen u paralelnim bolestima bubrega. Upravo tada pripravci eritropoetina imaju najveći terapeutski učinak.
Eritropoeza slabije reagira na uvođenje eritropoetina u bolesnika sa zdravim bubrezima – oni imaju puno vlastitog hormona. Unatoč tome, terapeutski učinak postoji, ali za njegovo postizanje potrebne su velike doze.
Lijekovi i liječenje eritropoetina
Industrija proizvodi ljudski rekombinantni hormon - epoetin-alfa = eprex.
Epoetin-alfa = eprex se dozira u jedinicama i primjenjuje supkutano ili intravenski.
T 0,5 oko 4 - 13 sati
Način primjene određuje hematolog na temelju rezultata laboratorijske kontrole
Trajanje liječenja je obično oko 3 tjedna.
Indikacije za primjenu epoetin-alfa = eprex
1. Anemija koja prati kroničnu bubrežnu bolest
2. Hipo- i aplastična anemija
3. Maligne bolesti koštane srži
4. Kod nedonoščadi
5. Anemija koja prati liječenje AIDS-a zidovudinom itd.
6. Za rak
7. Sa sepsom
8. Preopterećenje željezom
S pozitivnom reakcijom na lijek, povećanje broja retikulocita u krvi počinje 10. dana, a hemoglobina i hematokrita - 2. - 6. tjedna liječenja.
Nedostatak odgovora na hormon najčešće je povezan s: 1) nedovoljnom dozom, 2) nedostatkom željeza, 3) nedostatkom vitamina Bc.
epoetin-alfa=eprex se dobro podnosi. Kod preforsiranog liječenja i nedovoljne kontrole moguć je porast krvnog tlaka (oprezno s GB) i sklonost trombozi
U budućnosti je moguće koristiti faktor stimulacije kolonija matičnih stanica kod aplastične anemije i pancitopenije, koji potiču proliferaciju u najranijoj fazi hematopoeze.
Kod početnih oblika aplastične anemije i njezinog srednje teškog tijeka (hipoplastični oblik), liječenje anaboličkim steroidima (nerobol i dr.) može biti uspješno. Anabolički steroidi koriste se dugim tečajevima (10-20 mjeseci) uz svakodnevnu primjenu.
Bilo koja metoda liječenja aplastične anemije uključuje obveznu opskrbu procesa cjelovitim skupom vitamina, mikroelemenata i aminokiselina. Hitno iu tijeku farmakoterapije, kada se stanje bolesnika pogorša, pribjegava se transfuziji krvi, eritrocitne mase, a prema indikacijama se koriste antibiotici.
Hemolitička anemija
Intravaskularnu i hemolizu koštane srži najčešće uzrokuje LV.
U akutnom tijeku hemolitička anemija može biti opasna po život, jer dovodi do sve većeg nedostatka kisika i pada bubrežne funkcije s teškom oligurijom (smanjenje mokrenja na 800-300 ml urina dnevno) i razvojem uremije (samo -otrovanje tijela zbog zadržavanja otpadnih dušikovih tvari u krvi, acidoza, poremećaj ravnoteže elektrolita, vode i osmoze).
Neposredni uzrok hemolize je oštećenje membrane eritrocita kao posljedica:
1. Izravno citotoksično djelovanje ksenobiotika, uključujući lijekove
Oksidacija membranskih lipida
Stvaranje methemoglobina - derivata Hb (MtHb), koji nema sposobnost prijenosa kisika
Inhibicija enzima
Najčešće, ove nuspojave uzrokuju:
1) Aminazin i njegovi analozi
2) Salicilati
3) Sulfonamidi
4) Paracetamol
6) Barbiturati, itd.
2. Vezanje lijekova na membrane eritrocita, što rezultira promjenom antigenskih svojstava površine membrane.
Ispostavilo se da je to "nepoznato" za imunološki sustav, a potonji reagira proizvodnjom antitijela koja liziraju promijenjena crvena krvna zrnca.
Ovaj mehanizam hemolize tipičan je za 7) peniciline, 8) cefalosporine, 9) metildopu itd.
3. Vezivanje lijekova na proteine plazme, koji mijenjajući se dobivaju i antigenska svojstva.
Kao odgovor, imunološki sustav proizvodi antitijela koja se vežu na kompleks lijek-protein-antitijelo i aktiviraju komplement (imunološki sustav koji se sastoji od 18 različitih proteina u krvnom serumu), a kao rezultat dolazi do oštećenja membrana crvenih krvnih stanica.
Smatra se da se u nekom stadiju oštećenja membrane eritrocita u patološki stadij uključuju i agresivni slobodni radikali koji oksidiraju membranske lipide i drastično narušavaju njihove funkcije, uključujući svojstvo polupropusnosti.
Stoga se smatra primjerenim odmah propisati antioksidanse u dovoljnim dozama. Obično se koristi vitamin E, čiji se acetat u uljnoj otopini uzima oralno u postupno smanjenim dozama, počevši od 300-500 mg/dan na početku terapije do prestanka hemolize.
Lijek koji je izazvao hemolizu, naravno, otkazuje se.
Kod akutne progresivne hemolize koristi se intravenska primjena glukokortikoida (prednizolon i dr.) i infuzija eritrocitne mase.
Važnu ulogu igra kontrola rada bubrega i njegovo održavanje, u teškim slučajevima koristi se hemodijaliza.
LIJEKOVI KOJI UTJEČU NA LEUKOPOEZU
Patogeneza
Oštećenje mijeloične grane hematopoeze nastaje iz istih razloga kao i eritroidna, ali s većim tropizmom za bijele krvne stanice otrova, toksično-alergijskih čimbenika, zračenja itd.
Mnogi lijekovi na ovaj ili onaj način potiskuju leukopoezu.
Pirazoloni - analgin, butadion
Sulfonamidi, uključujući antidijabetike i diuretike ove strukture
Antiepileptik i mnogi drugi
Često je leukopoeza poremećena eritropoezom, očito kao rezultat primarnog djelovanja otrova na matične stanice koštane srži (pancitopenija), do ekstremnog aplastičnog oblika (panmijeloftiza) s lošom prognozom.
Izraz "leukopenija" je općenitiji (u biti se odnosi na općenito oštećenje proizvodnje bijelih krvnih stanica).
Ako mislimo pretežno na inhibiciju neutrofila (granulocita), govorimo o neutropeniji, granulocitopeniji ili agranulocitozi. U medicini se svi ovi izrazi koriste naizmjenično.
Često prve zabilježene manifestacije leukopenije su:
Agranulocitna angina
Trajne pustularne lezije kože i njezinih dodataka
Rezultat zajedničkog ili djelomičnog kršenja proizvodnje megakariocita je trombocitopenija s mikrohemoragijama u koži i sluznicama s blagim pritiskom ili s modricama.
Za liječenje teških oblika leukopenije kao privremene mjere koriste se transfuzije krvi, leuko- i trombocitne mase.
Farmakoterapija nesteroidnim anabolicima - metiluracilom, pentoksilom - kao i pojedinačnim lijekovima s nejasnim mehanizmom djelovanja - leukogenom i dr. - najpristupačnija je, ali učinkovita samo za srednje teške oblike leukopenije.
Terapija rekombinantnim preparatom faktora stimulacije kolonije (CSF) smatra se perspektivnijom, iz koje se proizvode:
Granulocit CSF=Neurogen=Granocit
CSF granulocita-makrofaga = Leucomax
To su fiziološki prirodni citokini polipeptidne prirode (mm c5 tisuća daltona i više), koje proizvode stanice koštane srži, vaskularni endotel, limfociti i, očito, druga tkiva.
Indikacije za primjenu leukomaksa i leukogena
1. Teški poremećaji mijeloične hematopoeze s pancitopenijom (aplastična anemija)
2. Prevencija i liječenje lezija leukopoeze tijekom kemoterapije citostaticima
onkološke (isključujući mijeloične) bolesti, HIV infekcije i njihove komplikacije
3. Septička stanja s inhibicijom leukopoeze i imuniteta
4. Stanja nakon transplantacije koštane srži
čimbenici stimulacije kolonije
Ovi "čimbenici" su nedavno otkrivena skupina endogenih fiziološki aktivnih spojeva polipeptidne strukture visoke molekulske mase, srodnih citokinima.
Imaju specifičnu sposobnost vezanja na receptore hematopoetskih stanica i poticanja njihove proliferacije, diferencijacije i funkcionalne aktivnosti.
Pospješujući diferencijaciju mijeloičnih prekursora krvnih stanica, oni ubrzavaju stvaranje granulocita i makrofaga.
Različiti spojevi ove skupine razlikuju se u svom djelovanju na hematopoetske kolonije. Neki stimuliraju pretežno stvaranje granulocita, drugi imaju veći učinak na stvaranje makrofaga. Nema izraženog učinka na eritrocite i trombocite.
Ovi spojevi se smatraju endogenim stimulatorima neutropoeze - antineutropenijskim tvarima.
Devedesetih godina prošlog stoljeća Metodama genetskog inženjeringa uspjelo se stvoriti rekombinantne faktore stimulacije kolonije i uvesti ih u medicinsku praksu kao lijekove.
Trenutno se koriste lijekovi iz ove skupine: Filgrastim, Sargramostim, Molgramostim, Lenograstim.
Indikacije za upotrebu
1. Prevencija i liječenje različitih vrsta neutropenije (i prevencija povezanog smanjenja otpornosti na infektivne komplikacije)
2. Prevencija i liječenje komplikacija kod bolesnika s rakom koji su podvrgnuti mijelosupresivnoj kemoterapiji
3. Mijelodisplastični sindrom i aplastična anemija
4. Poboljšanje podnošljivosti imunosupresivnih lijekova u transplantaciji koštane srži
5. Smanjenje toksičnog učinka ganciklovira koji se koristi za liječenje AIDS-a na klice krvnih stanica
6. Prevencija hematopoetskih poremećaja i poboljšanje imunološkog statusa u osoba zaraženih HIV-om i drugim infekcijama.
Filgrastim=Neupogen=Neupogen
Polipeptid (neglikoziliran) koji sadrži 175 aminokiselinskih ostataka. Molekulska težina 8.800 daltona.
Genetski modificiran s Escherichia coli.
Stimulira granulocitopoezu. U interakciji s receptorima na površini hematopoetskih stanica, ubrzava biosintezu i oslobađanje neutrofila u koštanoj srži.
Primijeniti intravenozno i supkutano.
Doze se određuju pojedinačno ovisno o indikacijama, težini procesa i osjetljivosti bolesnika na lijek.
Lijekovi koji inhibiraju eritropoezu
Koristi se za policitemiju (eritremiju) - jednu od varijanti kronične leukemije, ali eritrociti su jedini supstrat. Bolest se manifestira:
1. Trešnja crvena boja kože,
2. Svrbež kože
3. Bolovi u kostima i prstima
4. Brojne tromboze
5. Višestruko krvarenje
6. Hemoglobin iznad 180 g/l
7. Povećanje hematokrita
Jedno takvo sredstvo je otopina natrijevog fosfata obilježenog fosforom-32 (Na 2 H 32 PO 4). Njegova uporaba dovodi do smanjenja broja crvenih krvnih stanica i trombocita. Unesite intravenozno ili iznutra. Doza u milikuriju (mCi)
Antitumorski (antiblastomski) lijekovi
I. Nehormonski lijekovi
A. Sredstva za alkiliranje
1. Ciklofosfamid = Ciklofosfamid
2. Tiofosfamid=TioTEF
3. Busulfan=Mijelosan
4. Nitrozometilurea = Metinur
5. Cisplastin=Platidiam
6. Karboplatin=Paraplatin
B. Antimetaboliti
A) folna kiselina
7. Metotreksat=Treksan
B) Purinski nukleotidi
8. Merkaptopurin=Leukerin
C) Pirimidinski nukleotidi
9. Fluorouracil=Fluorouracil
B. Biljni pripravci
10. Vinkristin=Oncovin
11. Etopozid = Vepezid
12. Paklitaksel=taksol
D. Antitumorski antibiotici
13. Daktinomicin=Aktinomicin-D
14. Doksorubicin=adriamicin
15. Mitoksantron
E. Modifikatori biološkog odgovora
A) interleukini
16. Aldesleukin = Roncoleukin - rekombinantni interleukin-2
B) Interferoni
17. Reaferon=Realdiron - rekombinantni α-interferoni
18. Imukin - rekombinantni γ-interferon
B) retinoidi
19. Tretinoin=vesanoid
E. Nehormonski lijekovi različitih skupina
20. Asparaginaza=Krasnitin
21. Rituksimab=MabThera
22. Imatinib=Gleevec
II. Hormonski i antihormonalni lijekovi
A. Glukokortikoidi
23. Prednizolon
24. Metilprednizolon=Urbazon
B. Inhibitori sinteze glukokortikoida
25. Chloditan=Mitotan
26. Aminoglutetimid=Mamomit
B. Androgeni lijekovi
27. Testosteron propionat = Androfort
28. Medrosteron propionat = Drostanolon propionat
D. Antiandrogeni lijekovi
29. Ciproteronacetat=Androkur
30. Flutamid=Flucinom
D. Preparati estrogena
31. Fosfestrol=Hongwan
32. Etinilestradiol = mikrofolin
E. Antiestrogeni
33. Temoxifen=Nolvadex
34. Toremifen=Fareston
G. Progestinski pripravci
35. Noretisteron=Norkolut
36. Medroksiprogesteron acetat = Provera
H. Gonadotropin-oslobađajući hormon analozi hipotalamusa
37. Buserelin=Suprefact
38. Goserelin=Zoladex
1. Citotoksični agensi
- velika skupina heterogenih lijekova koji čine specifičnu osnovu kemoterapije raka.
A. Sredstva za alkiliranje
Sposobni su stvarati ireverzibilne kovalentne veze svojih alkilnih radikala s različitim elementima stanice.
Veza s gvanidinskim bazama DNK je od najveće važnosti.
To rezultira:
1. Unakrsno povezivanje zavoja spirale i susjednih DNA lanaca
2. Pauze u lancima
3. Nemogućnost razilaženja spirala
4. Kodovi se čitaju
5. Umnožavanje
6. Mutacije se javljaju u genima
Ovi lijekovi se klasificiraju kao polifunkcionalna sredstva koja djeluju na tumorske stanice u različitim fazama njihovog životnog ciklusa.
Svi su vrlo otrovni i mogu uzrokovati:
1. Mučnina i povraćanje (potrebna antiemetička zaštita)
2. Supresija hematopoeze (neutropenija, trombocitopenija)
3. Ulceracije sluznice probavnog trakta, mokraćnog mjehura
Antimetaboliti
Oni su strukturni analozi normalnih metabolita
Njihov mehanizam djelovanja je drugačiji od mehanizma alkilirajućih sredstava, ali krajnji rezultat je isti.
Promijenjene molekule purina, pirimidina, folne kiseline natječu se s normalnim metabolitima, zamjenjuju ih u reakcijama, ali ne mogu ispuniti svoju funkciju. Blokirani su procesi sinteze nukleinskih baza DNA i RNA
Za razliku od alkilirajućih sredstava, oni djeluju na fisijski stanice raka
Komplikacije su iste kao i za alkilirajuće agense s izuzetkom merkaptopurina i tiogvanina.
Antitumorski antibiotici
Proizvode ga određene vrste streptomiceta i aktinomiceta.
Oni predstavljaju kemijski heterogenu klasu s različitim mehanizmom citotoksičnog djelovanja
Neki od njih umetnuti su između nukleotida DNA, sprječavajući sintezu RNA i reduplikaciju kromosoma.
Drugi stvaraju agresivne slobodne radikale i oštećuju stanične membrane (uključujući miokardne)
Većina ih je neciklospecifična, ali neki - bleomicin - djeluju na stanice koje se dijele.
Poput antimetabolita, oni pokazuju određeni afinitet za određene vrste tumora.
Nuspojave su brojne
1. Mučnina
3. Teška groznica s dehidracijom
4. Hipotenzija
5. Alergijske reakcije
6. Anafilaktički šok
Biljni alkaloidi protiv raka
Nekoliko prirodnih supstanci periwinkle rosea (Vinca) (Vinblastine, Vincristine), Colchicum (Colhamin), Podophilus (Podophyllin, Etoposide), Tisa (Paclitaxel).
Oni blokiraju formiranje ili funkcioniranje mikrotubula, koji se stvaraju u stanici prije diobe, i razvlače dva dvostruka lanca DNK u stanice kćeri.
Dioba prestaje, DNK lanci degradiraju i stanica umire.
Naravno, oni djeluju samo na stanice u aktivnoj fazi diobe, a osim toga imaju relativni tkivni tropizam.
Komplikacija je mnogo i one su uglavnom iste kao i kod drugih citostatika.
Recept za lekciju 28 (Hematopoeza i antitumorska sredstva)
1. Lijek za liječenje megaloblastične (hiperkromne) anemije
Rp.: Sol. Cijanokobalamin 0,01% (0,02%; 0,05%) - 1 ml
D.t.d. N.10 u pojačalu
S. V / m, s / c, / u 1 ml 1 puta dnevno ili svaki drugi dan
2. Lijek za liječenje (hipokromne) anemije uzrokovane nedostatkom željeza
Rp.: Sol. Ferrum Lek 2 ml
D.t.d. N. 10 u amp.
S. IM 2-4 ml svaki drugi dan
Rep.: Tab. Ferrum Lek N. 50
D.S. Unutra, 2 tablete 3 puta dnevno prije jela.
3. Lijek iz skupine citokina za liječenje hipoplastične anemije
Rp.: Epoetin alfa 0,5 ml (1000 ED)
D.t.d. N. 10 u amp.
S. P / c, in / in (polako) 500 - 10.000 IU 3 puta tjedno
4. Lijek iz skupine citokina za liječenje agranulocitoze
Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)
S. P / c 500.000 - 1.000.000 IU prema shemi
5. Antimetabolit folne kiseline za liječenje raka pluća
Rep.: Tab. Metotreksat 0.0025 N.50
D.S. Unutar (doze i režimi liječenja odabiru se pojedinačno)
6. Alkilirajući lijek za liječenje raka jajnika
Rep.: Tab. Ciklofosfamid 0.05 N.50
D.S. Unutar prema shemi (doza održavanja 0,05 - 0,2 2 puta tjedno)
Citotoksični lijekovi razlikuju se od drugih lijekova po svojoj sposobnosti da izazovu nepovratna oštećenja stanica. Iako citotoksični lijekovi općenito imaju imunosupresivno djelovanje, izraz "citotoksični" nije sinonim za izraz "imunosupresiv". Brojni farmakološki lijekovi (na primjer, HA) koji nisu citotoksični imaju imunosupresivno djelovanje.
Citotoksični lijekovi imaju zajedničke mehanizme djelovanja na imunoupalne procese povezane s eliminacijom ili supresijom funkcionalne aktivnosti senzibiliziranih i nesenzibiliziranih limfocitnih stanica (A. S. Fauci i R. Young, 1993.).
U liječenju reumatskih bolesti koriste se citotoksični lijekovi iz 3 glavne klase: alkilirajući agensi (ciklofosfamid, klorambucil), analozi purina (azatioprin) i antagonisti folne kiseline (metotreksat). Kao što je već navedeno, potonji u malim dozama nema jasnu citotoksičnu aktivnost.
Sredstva za alkiliranje
ZF i HB su derivati dušičnog iperita (nitrogen iperit). Izvorne molekule ovih tvari nemaju nikakvu biološku aktivnost; stvaranje aktivnih metabolita događa se u jetri zbog oksidacije u glatkom endoplazmatskom retikulumu. Aktivni oblici oba lijeka imaju 2 polifunkcionalne kloretilne skupine koje tvore reaktivne ione, preko kojih se tvari vežu na sulfhidrilne, amino, fosfatne, hidroksilne i karboksilne skupine različitih molekula. Ova reakcija određuje sposobnost alkilirajućih sredstava da uzrokuju umrežavanje DNA, RNA i nekih proteina. Na primjer, dolazi do umrežavanja dvaju lanaca molekule DNA između susjednih parova guanin baza, što dovodi do poremećaja replikacije i translacije DNA i stanične smrti.Ciklofosfamid
Farmakološka svojstva
ZF se dobro adsorbira u gastrointestinalnom traktu, ima minimalnu sposobnost vezanja proteina. Aktivni i neaktivni metaboliti CF-a eliminiraju se putem bubrega. Poluživot lijeka je oko 7 sati, vršna koncentracija u serumu postiže se unutar 1 sata nakon primjene. Poremećena bubrežna funkcija može dovesti do povećanja imunosupresivnog i toksičnog djelovanja lijeka.Mehanizam djelovanja
Aktivni metaboliti CP imaju opći učinak na sve stanice koje se brzo dijele, posebno one u S-fazi staničnog ciklusa. Jedan od važnih metabolita CF-a je akrolein, čije je stvaranje uzrok toksičnog oštećenja mokraćnog mjehura. CP ima sposobnost utjecati na različite stupnjeve staničnog i humoralnog imunološkog odgovora (A. S. Fauci i K. R. Young, 1993.).Poziva:
1) apsolutna T- i B-limfopenija s pretežnom eliminacijom B-limfocita;
2) supresija blastne transformacije limfocita kao odgovor na antigene, ali ne i mitogene podražaje;
3) suzbijanje sinteze antitijela i odgođene preosjetljivosti kože;
4) smanjenje razine imunoglobulina, razvoj hipogamaglobulinemije;
5) supresija funkcionalne aktivnosti B-limfocita in vitro.
Međutim, uz imunosupresiju, opisan je i imunostimulirajući učinak CP, za koji se vjeruje da je povezan s različitom osjetljivošću T- i B-limfocita na lijek. Učinci CF-a na imunološki sustav u određenoj mjeri ovise o karakteristikama terapije. Na primjer, postoje dokazi da dugotrajno kronično uzimanje niskih doza CP u većoj mjeri uzrokuje depresiju stanične imunosti, a intermitentna primjena visokih doza povezana je prvenstveno sa supresijom humoralne imunosti.
U novijim eksperimentalnim studijama provedenim na transgenim miševima na spontano razvijajućim autoimunim bolestima, pokazalo se da ciklofosfamid različito djeluje na različite subpopulacije T-limfocita koji kontroliraju sintezu protutijela i autoantitijela. Utvrđeno je da CF u većoj mjeri suprimira imunološki odgovor ovisan o Th2 nego o Th1, što objašnjava razloge izraženije supresije sinteze autoantitijela tijekom liječenja autoimunih bolesti CF (S. J. Schulman i D. Lo, 1994).
Klinička primjena
CF se široko koristi u liječenju raznih reumatskih bolesti:1. SLE: glomerulonefritis, trombocitopenija, pneumonitis, cerebrovaskulitis, miozitis
2. Sistemski vaskulitis: Wegenerova granulomatoza, periarteritis nodosa, Takayasuova bolest, Charg-Stroc sindrom, esencijalna miješana krioglobulinemija, Behcetova bolest, hemoragični vaskulitis, reumatoidni vaskulitis
3.PA
4. Poslijepodne/DM
5. Goodpastureov sindrom
6. SSD
Postoje 2 glavne sheme liječenja CF-a: oralna primjena u dozi od 1-2 mg / kg / dan i bolus intermitentna intravenska primjena visokih doza (pulsna terapija) lijeka (500-1000 mg / m2) tijekom prvih 3-6 mjeseci. mjesečno, a zatim 1 put u 3 mjeseca. za 2 godine ili više. Oba režima imaju za cilj održavanje razine leukocita u bolesnika unutar 4000 mm3. Obično se liječenje CF-om (s iznimkom RA) kombinira s primjenom umjerenih ili visokih doza GC-a, uključujući pulsnu terapiju.
Prevladava mišljenje da su oba režima liječenja približno jednako učinkovita, ali u pozadini intermitentne intravenske primjene, učestalost toksičnih reakcija je manja nego kod stalne oralne primjene (H. A. Austin i sur., 1986), ali potonje je dokazano. samo kod lupusnog nefritisa.Istovremeno postoje podaci da su u bolesnika s Wegenerovom granulomatozom pulsna terapija i oralna primjena CF-a podjednako učinkoviti samo u odnosu na trenutne rezultate, ali se dugotrajna remisija može postići samo dugotrajnim oralna dnevna primjena lijeka (G. S. Hoffman i sur., 1991.).
Dakle, pulsna terapija i dugotrajna primjena niskih doza CP imaju različit terapijski profil (T. R. Cupps, 1991.). Prema T. R. Cuppsu (1990.), u nekim slučajevima oralna primjena niskih doza CP ima prednosti u odnosu na intermitentnu primjenu visokih doza. Na primjer, tijekom indukcijske faze, rizik od supresije koštane srži veći je u bolesnika liječenih pulsnom terapijom nego u bolesnika koji primaju niske doze CF-a.
Budući da prava promjena broja leukocita u perifernoj krvi nakon pulsne terapije postaje vidljiva nakon 10-20 dana, doza CP se može mijenjati tek nakon mjesec dana, dok se uz svakodnevnu primjenu lijeka doza CP može promijeniti. odabrani na temelju kontinuiranog praćenja razine leukocita u perifernoj krvi i promjena u funkciji bubrega. Prema autoru, rizik od toksičnih reakcija u ranim fazama liječenja visokim dozama CF posebno je visok u bolesnika s oštećenom funkcijom mnogih organa, brzom progresijom zatajenja bubrega, crijevnom ishemijom, kao i u bolesnika koji primaju visoke doze CF-a. GC-ova.
U tijeku liječenja CF-om iznimno je potrebno pažljivo pratiti laboratorijske parametre. Na početku liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku, određivanje razine trombocita i urinarnog sedimenta svakih 7-14 dana, a kada se proces i doza lijeka stabiliziraju, svaka 2-3 mjeseca. (P. J. Clements i Davis J.,
1986).
SLE
Učinkovitost CP-a u teškom SLE-u dokazana je nizom otvorenih i kontroliranih studija (D. T. Boumpas i sur., 1990., 1992.; W. J. McCune i D. T. Fox, 1989.). Prema dugotrajnim promatranjima (10 ili više godina), incidencija zatajenja bubrega i stupanj progresije lupus nefritisa značajno su niži u bolesnika koji primaju kombiniranu terapiju CF i HA nego u bolesnika liječenih samo HA (A. D. Steinberg i S. Steinberg, 1991). Tako se CRF razvio u 75% bolesnika koji su primali samo prednizolon, dok je u skupini liječenoj CF progresija u CRF zabilježena u 10% slučajeva.Međutim, za razliku od GC, CF slabo kontrolira mnoge izvanbubrežne manifestacije SLE koje obično prate aktivnost bolesti. Stoga se u velikoj većini slučajeva CF koristi zajedno s HA. Postoji nekoliko izvješća o učinkovitosti intravenske primjene CP (u visokim ili niskim dozama) kod GC-rezistentne trombocitopenije i splenektomije (D. T. Boumpas i sur., 1990.; B. A. Roach i G. J. Hutchison, 1993.), sistemskog vaskulitisa (T. J. Liang i sur.). ., 1988.), intersticijska bolest pluća (A. Eiser i H. M. Shanies, 1994.), teške neuropsihičke manifestacije bolesti (D. T. Boumpas i sur., 1991.), miozitis otporan na GC (D. Kono i sur., 1990.).
Prema preporukama B. Hahna, mjesečno intravensko liječenje CF-om u najvećoj podnošljivoj dozi (bez mučnine i teške leukopenije) treba nastaviti dok se ne postigne očit klinički i laboratorijski učinak, a zatim povećati interval između injekcija lijeka do 4-6.8 , 12 tjedana, a zatim nastavite s liječenjem 2 godine. U slučaju loše podnošljivosti, preporučljivo je zamijeniti CF s AC.
Prema F. A. Houssiau i sur. (1991), prilično učinkovita metoda liječenja (barem u smislu kratkoročne prognoze) u bolesnika s teškim lupusnim nefritisom je tjedna intravenska primjena ciklofosfamida u malim dozama (500 mg) tijekom 2-4 tjedna. u kombinaciji s umjerenim dozama prednizona (0,5 mg/kg/dan). Prednost ove metode liječenja je niska učestalost infektivnih komplikacija i mogućnost brzog smanjenja doze HA.
Sistemski vaskulitis
CF je učinkovit tretman za Wegenerovu granulomatozu (A. S. Fauci i sur., 1983.; G. S. Hoffman i sur., 1991.), periarteritis nodosa i Churg-Straussov sindrom (C. C. Chow i sur., 1989.; L. Guillevin i sur., 1991.). ; S. DeVita i sur., 1991.; W. J. McCune i A. W. Friedman, 1992.).RA
Nekoliko otvorenih i kontroliranih studija dokazalo je učinkovitost CP (1,5 mg/kg/dan) u PA (M. B. Yunus, 1988.). Međutim, doza ciklofosfamida koja inhibira eroziju prilično je visoka (150 mg/dan) i često je povezana s nuspojavama. Maksimalni učinak postiže se do 16. tjedna liječenja. U pogledu kliničke učinkovitosti u RA, CP nije inferioran AC i donekle je bolji od parenteralno primijenjenih pripravaka zlata. Intermitentna pulsna terapija s CF-om smatra se najučinkovitijim tretmanom sistemskog reumatoidnog vaskulitisa (D. G. L. Scott i R. A. Bason, 1984.).SSD
CF u dozi od 2,0-2,5 mg/kg/dan oralno u kombinaciji s niskim dozama prednizolona uzrokuje značajno poboljšanje funkcionalnog stanja pluća u bolesnika sa SJS s plućnom fibrozom (A. Akesson i sur., 1994.; R. M. Silver i sur., 1993).Poslijepodne/DM
Prema M. E. Croninu i sur. (1989), bolusna primjena CF (0,75-1,375 g/m2 mjesečno) kod 7 pacijenata u kombinaciji s GC terapijom bila je popraćena kliničkim poboljšanjem u samo 1 slučaju, 3 bolesnika su razvila teške komplikacije (1 pacijent je umro od zatajenja srca). U isto vrijeme, S. Bombardieri i sur. (1989.) postigli su određeni klinički učinak u svih 10 bolesnika s GC-rezistentnim PM/DM tijekom liječenja CF-om u dozi od 500 mg svaka 3 tjedna. Postoje izolirana opažanja koja ukazuju na učinkovitost oralne primjene ciklofosfamida i kod DM u djece i kod odraslih.Citotoksično djelovanje je štetno djelovanje na organizam, što rezultira stvaranjem dubokih funkcionalnih i strukturnih promjena u stanicama, što dovodi do njihove lize. Takav učinak mogu imati citotoksične T-stanice, odnosno T-ubojice, kao i medicinski citotoksični lijekovi.
Mehanizam djelovanja citotoksičnih T stanica
Mnogi patogeni nalaze se unutar zahvaćenih stanica i nedostupni su faktorima humoralnog imunološkog odgovora. Za uklanjanje ovih patogena formiran je sustav stečenog imuniteta koji se temelji na funkcioniranju citotoksičnih stanica. Takve stanice imaju jedinstvenu sposobnost otkrivanja određenog antigena i uništavanja stanica isključivo tim stranim agensom. Postoji velika raznolikost klonova T-stanica, od kojih svaki "gađa" određeni antigen.
U slučaju prodiranja odgovarajućeg antigena u tijelo pod utjecajem T-pomagača, T-ubojice se aktiviraju i stanice klona počinju se dijeliti. T-stanice mogu detektirati antigen samo ako je eksprimiran na površini zahvaćene stanice. T-killeri detektiraju antigen zajedno sa staničnim markerom – MHC (major histocompatibility complex) molekulama klase I. Tijekom prepoznavanja stranog agensa citotoksična stanica stupa u interakciju s ciljnom stanicom i uništava je do reduplikacije. Osim toga, T-limfocit proizvodi gama-interferon, zahvaljujući ovoj tvari, patogeni virus ne može prodrijeti u susjedne stanice.
Mete T-ubojica su stanice zahvaćene virusima, bakterijama i stanicama raka.
Citotoksična protutijela sposobna izazvati ireverzibilno oštećenje citoplazmatske membrane ciljne stanice glavni su element antivirusne imunosti.
Većina T stanica ubojica dio je subpopulacije CD8+ i detektira antigen u kompleksu s molekulama MHC klase I. Otprilike 10% citotoksičnih stanica pripada subpopulaciji CD4+ i prepoznaje antigen u kompleksu s molekulama MHC klase II. T-ubojice ne prepoznaju stanice raka kojima nedostaju MHC molekule.
Lizu stanica sa stranim antigenom provode T-limfociti uvođenjem posebnih proteina perforina u njihove membrane i ubrizgavanjem otrovnih tvari u njih.
Stvaranje T-killera
Razvoj citotoksičnih stanica odvija se u timusu. Prethodnici T-ubojica aktiviraju se kompleksom antigen-molekula MHC klase I, njihova reprodukcija i sazrijevanje odvija se uz sudjelovanje interleukina-2 i slabo identificiranih faktora diferencijacije koje proizvode T-pomagači.
Formirane citotoksične stanice slobodno cirkuliraju tijelom, povremeno se mogu vratiti u limfne čvorove, slezenu i druge limfne organe. Nakon primitka aktivacijskog signala od T-pomagača, počinje reprodukcija određenih T-limfocita.
Prema citotoksičnom tipu razvijaju se patologije kao što su autoimuni tiroiditis, anemija i alergije na lijekove. Također, zbog intracelularnih metaboličkih lezija moguć je citotoksični cerebralni edem.
Citotoksični lijekovi
Određeni lijekovi mogu imati citotoksični učinak. Citotoksični oštećuju ili uništavaju tjelesne stanice. Istodobno, stanice koje se brzo množe najosjetljivije su na učinke takvih lijekova. Stoga se ti lijekovi u pravilu koriste za liječenje raka. Također, takva sredstva mogu se koristiti kao imunosupresivi. Proizvođači proizvode ove lijekove u obliku tableta i injekcija. Možda kombinirana uporaba određenih lijekova s različitim vrstama učinaka na tijelo.
Zdrave stanice tijela, posebno stanice koštane srži, također su pod utjecajem citotoksičnih učinaka.
Citotoksični lijekovi negativno utječu na stvaranje krvnih stanica, što rezultira povećanom osjetljivošću na zarazne bolesti, anemiju i krvarenja.
Citotoksikanti uključuju:
- alkilirajući agensi (klorbutin, dopan, mielosan, oksaliplatin, lomustin);
- antimetaboliti (Cytabarin, Fluorouracil);
- antibiotici koji imaju antitumorski učinak (karminomicin, mitomicin, daktinomicin, idarubicin);
- pripravci prirodnog podrijetla (Vinblastin, Taxol, Etoposide, Cohamin, Taxotere);
- hormoni i njihovi antagonisti (tetrasteron, tamoksifen, triptorelin, letrozol, prednizolon);
- monoklonska protutijela (Herceptin);
- citokini (Interferon);
- enzimi (L-asparaginaza);
- antitubulini;
- interkalanti;
- inhibitori topoizomeraze I (Irinotecan), topoizomeraze II (Etoposide), tirozin kinaze (Tyverb).
Citostatici su lijekovi koji usporavaju proces diobe stanica. Održavanje vitalne aktivnosti organizma temelji se na sposobnosti njegovih stanica da se dijele, dok nove stanice zauzimaju mjesto starih, a stare umiru. Brzina tog procesa određena je biološki na način da se u tijelu održava stroga ravnoteža stanica, pri čemu je važno napomenuti da se u svakom organu metabolički proces odvija različitom brzinom.
Ali ponekad stopa diobe stanica postane previsoka, stare stanice nemaju vremena umrijeti. Tako dolazi do stvaranja neoplazmi, drugim riječima tumora. U to vrijeme postaje aktualno pitanje o citostaticima - što su oni i kako mogu pomoći u liječenju raka. A da bismo odgovorili na njega, potrebno je razmotriti sve aspekte ove skupine lijekova.
Citostatici i onkologija
Najčešće se u medicinskoj praksi primjena citostatika javlja u području onkologije kako bi se usporio rast tumora. Vrijeme utječe na sve stanice u tijelu, pa se usporavanje metabolizma događa u svim tkivima. Ali samo kod malignih neoplazmi, učinak citostatika je izražen u potpunosti, usporavajući stopu progresije onkologije.
Citostatici i autoimuni procesi
Također, citostatici se koriste u liječenju autoimunih bolesti, kada, kao rezultat patološke aktivnosti imunološkog sustava, antitijela uništavaju ne antigene koji ulaze u tijelo, već stanice vlastitih tkiva. Citostatici utječu na koštanu srž, smanjujući aktivnost imunološkog sustava, zbog čega bolest ima priliku otići u remisiju.
Dakle, citostatici se koriste u sljedećim bolestima:
- maligni onkološki tumori u ranim fazama;
- limfom;
- leukemija;
- sistemski eritematozni lupus;
- artritis;
- vaskulitis;
- Sjögrenov sindrom;
- sklerodermija.
Uzimajući u obzir indikacije za uzimanje lijeka i mehanizam njegovog djelovanja na tijelo, postaje jasno kako citostatici djeluju, što su iu kojim slučajevima ih treba koristiti.
Vrste citostatika
Citostatici, čiji je popis naveden u nastavku, nisu ograničeni na ove kategorije, već je uobičajeno izdvojiti ovih 6 kategorija lijekova.
1. Alkilirajući citostatici – lijekovi koji imaju sposobnost oštećenja DNA stanica koje karakterizira visoka stopa diobe. Unatoč visokom stupnju učinkovitosti, pacijenti teško podnose lijekove, među posljedicama tijeka liječenja često su patologije jetre i bubrega kao glavnih filtracijskih sustava tijela. Takva sredstva uključuju:
- kloroetilamini;
- derivati nitrouree;
- alkil sulfati;
- etilenimini.
2. Alkaloidi-citostatici biljnog podrijetla - pripravci sličnog učinka, ali prirodnog sastava:
- taksani;
- vinca alkaloidi;
- podofilotoksini.
3. Citostatski antimetaboliti - lijekovi koji inhibiraju tvari uključene u proces nastanka tumora, čime se zaustavlja njegov rast:
- antagonisti folne kiseline;
- antagonisti purina;
- pirimidinski antagonisti.
4. Citostatski antibiotici - antimikrobici s antitumorskim djelovanjem:
- antraciklini.
5. Citostatski hormoni – lijekovi protiv raka koji smanjuju stvaranje određenih hormona.
- progestini;
- antiestrogen;
- estrogeni;
- antiandrogeni;
- inhibitori aromataze.
6. Monoklonska antitijela - umjetno stvorena antitijela, identična sadašnjim, usmjerena protiv određenih stanica, u ovom slučaju - tumora.
Pripreme
Citostatici, čiji je popis lijekova prikazan u nastavku, propisuju se samo na recept i uzimaju se samo pod strogim indikacijama:
- "Ciklofosfamid";
- "Tamoksifen";
- "Flutamid";
- "Sulfasalazin";
- "Klorambucil";
- "Azatioprin";
- "Temozolomid";
- "Hidroksiklorokin";
- "Metotreksat".
Popis lijekova koji se uklapaju u definiciju "citostatika" vrlo je širok, ali ove lijekove najčešće propisuju liječnici. Lijekovi se biraju individualno za pacijenta vrlo pažljivo, a liječnik pacijentu objašnjava koje nuspojave citostatici izazivaju, koje su i mogu li se izbjeći.
Nuspojave
Dijagnostički proces treba potvrditi da osoba ima ozbiljnu bolest za čije liječenje su potrebni citostatici. Nuspojave ovih lijekova su vrlo izražene, ne samo da ih pacijenti teško podnose, već predstavljaju i opasnost za ljudsko zdravlje. Drugim riječima, uzimanje citostatika uvijek je kolosalan rizik, no kod onkoloških i autoimunih bolesti rizik neliječenja veći je od rizika mogućih nuspojava lijeka.
Glavna nuspojava citostatika je njihov negativan učinak na koštanu srž, a samim tim i na cijeli hematopoetski sustav. Uz dugotrajnu primjenu, koja je obično potrebna kako u liječenju onkoloških neoplazmi, tako iu autoimunim procesima, moguć je čak i razvoj leukemije.
Ali čak iu slučaju da se rak krvi može izbjeći, promjene u sastavu krvi neizbježno će utjecati na rad svih sustava. Ako se viskoznost krvi poveća, bubrezi pate, budući da je veliko opterećenje na membranama glomerula, zbog čega se mogu oštetiti.
Tijekom uzimanja citostatika treba biti spreman na trajno loše zdravstveno stanje. Pacijenti koji su prošli tečaj liječenja lijekovima ove skupine stalno bilježe osjećaj slabosti, pospanosti i nemogućnosti koncentriranja na zadatak. Česte tegobe su glavobolja koja je uvijek prisutna i teško se uklanja analgeticima.
Žene tijekom razdoblja liječenja obično doživljavaju menstrualne nepravilnosti i nemogućnost začeća djeteta.
Poremećaji probavnog sustava očituju se u obliku mučnine i proljeva. Često to uzrokuje prirodnu želju osobe da ograniči svoju prehranu i smanji količinu hrane koju jede, što zauzvrat dovodi do anoreksije.
Nije opasno za zdravlje, ali neugodna posljedica uzimanja citostatika je gubitak kose na glavi i tijelu. Nakon prekida tečaja, u pravilu se nastavlja rast kose.
Na temelju toga može se naglasiti da odgovor na pitanje citostatika - što je to, sadrži informacije ne samo o prednostima ove vrste lijekova, već io visokom riziku za zdravlje i dobrobit tijekom njegove uporabe.
Pravila uzimanja citostatika
Važno je razumjeti da citostatik ima izravan učinak na aktivnost imunološkog sustava, inhibirajući ga. Stoga, tijekom tečaja, osoba postaje osjetljiva na bilo kakvu infekciju.
Kako bi se spriječila infekcija, potrebno je pridržavati se svih sigurnosnih mjera: ne pojavljivati se na prepunim mjestima, nositi zaštitni zavoj od gaze i koristiti lokalnu antivirusnu zaštitu (oksolinska mast), izbjegavati hipotermiju. Ako ipak dođe do infekcije dišnog sustava, odmah se obratite liječniku.
Kako smanjiti nuspojave?
Suvremena medicina omogućuje minimiziranje težine nuspojava koje se javljaju tijekom uzimanja citostatika. Posebni lijekovi koji blokiraju gag refleks u mozgu omogućuju održavanje normalnog zdravlja i performansi tijekom liječenja.
U pravilu se tableta uzima rano ujutro, nakon čega se preporuča povećati režim pijenja na 2 litre vode dnevno. Citostatici se uglavnom izlučuju putem bubrega, tako da se njihove čestice mogu taložiti na tkivu mokraćnog mjehura, uzrokujući iritirajući učinak. Velika količina popijene tekućine i često pražnjenje mokraćnog mjehura omogućuje smanjenje težine nuspojava citostatika na mokraćni mjehur. Posebno je važno temeljito isprazniti mjehur prije spavanja.
Pregledi tijekom liječenja
Uzimanje citostatika zahtijeva redovite preglede organizma. Najmanje jednom mjesečno pacijent treba uzeti testove koji pokazuju učinkovitost bubrega, jetre, hematopoetskog sustava:
- klinički test krvi;
- biokemijski test krvi za razinu kreatinina, ALT i AST;
- kompletna analiza urina;
- CRP indikator.
Dakle, znajući sve relevantne informacije o tome zašto su citostatici potrebni, što su, koje su vrste lijekova i kako ih pravilno uzimati, možete računati na povoljnu prognozu za liječenje onkoloških i autoimunih bolesti.