Bolest armenske boli. Simptomi i liječenje periodične bolesti
Obiteljska mediteranska groznica (FMF) nasljedna je bolest koju karakteriziraju rekurentne epizode vrućice i peritonitisa, ponekad s pleuritisom, kožnim lezijama, artritisom i vrlo rijetko perikarditisom. Može se razviti amiloidoza bubrega, što može dovesti do zatajenja bubrega. Najčešće se ova bolest javlja kod potomaka stanovnika mediteranskog bazena. Dijagnoza je uglavnom klinička, iako je dostupno genetsko testiranje. Liječenje uključuje kolhicin za sprječavanje akutnih napada, kao i renalne amiloidoze u većine bolesnika. Prognoza liječenja je povoljna.
Obiteljska mediteranska groznica (FMF) je bolest koja se javlja kod ljudi koji potječu od stanovnika Sredozemnog bazena, pretežno Židova Sefarda, sjevernoafričkih Arapa, Armenaca, Turaka, Grka i Talijana. Istodobno, slučajevi bolesti zabilježeni su i kod drugih skupina (primjerice, Aškenazi Židovi, Kubanci, Belgijanci), što upozorava da se dijagnoza ne može isključiti samo na temelju podrijetla. Otprilike 50% pacijenata ima obiteljsku povijest bolesti, obično uključujući braću i sestre.
Najčešća od opisanih bolesti, FMF pogađa uglavnom nacionalnosti koje žive u mediteranskom bazenu (Židovi Sefardi, Turci, Armenci, Sjevernoafrikanci i Arapi), iako se mogu naći opisi slučajeva periodičnih bolesti kod Aškenazi Židova, Grka, Rusa, Bugari, Talijani. Učestalost pojavljivanja, ovisno o nacionalnosti, je 1:1000 - 1:100000. Češći je u muškaraca nego u žena (1,8:1).
Periodična bolest (PT), u engleskoj literaturi poznatija kao mediteranska groznica, drevna je bolest. Prva opažanja PB-a opisana su krajem srednjeg vijeka. Dakle, H. Reimann ističe da je 1629. Aubrey prijavio svoju patnju, koja se manifestirala zimicom, mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, trajala je do pola dana i javljala se prvo svaka 2 tjedna, kasnije mjesečno, jednom svaka 3 mjeseca, jednom polu godišnje .
Kao samostalna nozološka jedinica PB se izdvaja tek sredinom 20. stoljeća. Godine 1948. H. Reimann je na temelju 6 opažanja kombinirao opći pojam "periodične bolesti" s nizom sindroma, uključujući periodičnu groznicu, benigni paroksizmalni peritonitis, cikličku neutropeniju i intermitentnu artralgiju. Glavni kriteriji bili su periodičnost i kvaliteta tečaja. Zbog toga je pojam "periodične bolesti" postao vrlo širok. Zahvaljujući E. S):1–112. ohar i sur. (1967.), a kod nas - O.M. Vinogradova (1964., 1973.), V.A. Astvatsatryan i sur. jasnije se ocrtavala klinička slika PB. Nakon otkrića gena MEFV, čije mutacije dovode do razvoja kliničkih manifestacija BE, formulirani su konačni kriteriji za BE.
Ipak, ostaje relevantno izdvojiti poseban generalizirajući pojam za sve periodične sindrome, čije su kliničke manifestacije i principi dijagnoze slični. S obzirom na njihovu nasljednu prirodu, u širokoj je uporabi pojam obiteljske periodične groznice, koji osim PB uključuje i kriopirinopatiju (obiteljska hladna urtikarija, Mackle-Wellsov sindrom, NOMID-CINCA sindrom), hiperimunoglobulinemiju D (deficijencija mevalonat kinaze), TRAPS): 1-112 (prikaz, ostalo). (sindrom uzrokovan mutacijom gena receptora za faktor nekroze tumora [TNF]-α) i neki drugi. Sve ove bolesti karakteriziraju ponavljajući napadi vrućice bez razloga, u kombinaciji s upalom kože, seroznih membrana i zglobova. U osnovi patogeneze vodeću ulogu imaju genetski uvjetovani poremećaji urođene imunosti, a mehanizmi specifične imunosti - humoralni, povezani sa sintezom autoantitijela i T-stanica, nisu važni.
Riža. 1. Algoritam za primjenu dijagnostičkog indeksa rizika obiteljskih periodičnih vrućicaKlinička pretpostavka o prisutnosti ovih sindroma može se pojaviti uglavnom u mladih bolesnika s napadima boli u trbuhu, prsima, u kombinaciji s aftoznim stomatitisom, proljevom u prisutnosti sličnih znakova kod rođaka (Tablica 1). Za procjenu rizika od obiteljskih periodičnih vrućica predložen je poseban indeks čiji se automatizirani izračun nudi na web stranici projekta Eurofever (https://www.printo.it/eurofever/index.asp). Bolesnike s visokim rizikom treba genetski testirati kako bi se isključile obiteljske periodične groznice. U domorodaca Mediterana i Kavkaza s kratkim napadajima (kraćim od 3 dana) prije svega treba isključiti LBP, u ostalih bolesnika s napadima koji traju do tjedan dana i epizodama povraćanja nedostatak mavalonat kinaze s razvojem treba misliti na hiperimunoglobulinemiju D, napadi koji traju dulje od tjedan dana temelj su za TRAPS iznimke):1-112. (Sl. 1). U bolesnika s niskim rizikom predlaže se promatranje tijeka bolesti, nakon čega slijedi ponovna rasprava o indikacijama za genetsko testiranje na obiteljske periodične vrućice.
Dob početka u mjesecima | |
---|---|
Dijagnostički indeks = (0,067 × dob početka) + (1,494 × abdominalgija) – (1,504 × aftozni stomatitis) + (1,958 × torakalgija) + (0,901 × proljev) + (1,503 × obiteljska anamneza) | |
abdominalgija | 0 - nikad |
2 - povremeno ili često | |
3 - stalno | |
Aftozni stomatitis | 0 - nikad |
1 - povremeno ili često | |
2 - stalno | |
Torakalgija | 0 - nijedan |
1 - dostupan | |
Proljev | 0 - nikad |
1 - vrlo rijetko | |
2 - ponekad | |
3 - često | |
Slučajevi u obitelji | 0 - nijedan |
1 - dostupan |
Epidemiologija periodične bolesti
Jedan od znakova nasljedne prirode PB-a je etno-povezana priroda bolesti - njenu široku rasprostranjenost među narodima koji žive u mediteranskom bazenu - Armencima, sefardskim Židovima i rjeđe Arapima, Turcima, pokazali su različiti autori. u velikim skupinama pacijenata. Prema O.M. Vinogradovy ljudi drugih nacionalnosti među pacijentima s PB pronađeni su samo u 2% slučajeva. Među 86 nositelja gena PB koje je uočio J. S):1–112. amuels i sur. , broj Talijana i aškenaskih Židova bio je neobično visok. Međutim, u ovoj skupini 96% pacijenata bili su predstavnici mediteranske populacije. U skupini od 150 bolesnika s BE koje je pregledao O.M. Vinogradova, 88,6% su bili Armenci. Posljednjih godina ova je bolest u Rusiji naširoko dijagnosticirana kod Azerbajdžanaca, predstavnika raznih naroda Sjevernog Kavkaza, a postoje i odvojena opažanja PB među Rusima i Ukrajincima, uglavnom stanovnicima južnih regija Rusije. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. To znači da su roditelji obično asimptomatski, ali u velikim obiteljima, brat ili sestra, rođak, ujak ili dalji rođak mogu biti pogođeni bolešću.
Gen odgovoran za PB kloniran je 1997. godine i označen kao MEFV (MEditerranean FEver), a iste je godine identificirano 8 velikih mutacija gena. Gen MEFV nalazi se na kratkom kraku kromosoma 16 centromerno genu za hemoglobin-α, pored gena odgovornih za autosomno dominantnu policističnu bubrežnu bolest i tuberoznu sklerozu. Pokazalo se da je kod sefardskih Židova, useljenika iz Španjolske, učestalost nositelja MEFV-a od 1:16 do 1:8 (s prevalencijom PB-a u ovoj populaciji od 1:250 do 1:1000). Učestalost nositelja među aškenaskim Židovima južne Europe je gotovo 2 reda veličine niža - 1:135 (s prevalencijom PB 1:73000). Frekvencija nosača među američkim Armencima je 1:7.
Razlog postojanosti visoke učestalosti MEFV nositelja u modernoj mediteranskoj populaciji ostaje nejasan, međutim, njegova kombinacija s obiljem MEFV alela može ukazivati na povoljne uvjete za prirodnu selekciju heterozigotnih nositelja tih alela, analogno prevalenciji gena za anemiju srpastih stanica u endemskim žarištima malarije.
Klinička slika i dijagnoza
Produkt MEFV je protein pirin, odnosno marenostrin (od latinskog Mare Nostrum - Sredozemno more). Jedno od prepoznatljivih svojstava pirina je prisutnost domene B30.2. Osim toga, dva mjesta potencijalnog vezanja na jezgru pronađena su u molekuli pirina, a α-helikalna i B-box domena mogu osigurati interakciju s drugim proteinima. Sve trenutno identificirane mutacije povezane s PB odnose se na promjene u zoni B30.2 pirina.
Ekspresija MEFV-a javlja se gotovo isključivo u granulocitima i ne vidi se u limfocitima i monocitima. Nemojte otkrivati ekspresiju gena u drugim tkivima. Prema glavnoj trenutno radnoj hipotezi, pirin je osnovni regulator upalnog odgovora neutrofila. Sukladno tome, strukturne promjene u molekuli pirina mogu promijeniti kontrolnu funkciju i pridonijeti stalnom proupalnom potencijalu neutrofila.
Generički pirin inhibira adapterski protein AS):1-112. C, koji osim što sudjeluje u apoptozi, čini jezgru inflamasomskog kompleksa homotipskom interakcijom s NLRP proteinom i kaspazom, što dovodi do aktivacije interleukina (IL)-1 β. Inflamma soma je makromolekularna platforma u citoplazmi koja je otporna na intracelularne mehanizme razgradnje proteina i stoga je sposobna osigurati provođenje proupalne aktivnosti stanice. Postoji nekoliko varijanti inflammasoma. Kod PB-a i drugih obiteljskih periodičnih vrućica od primarne je važnosti inflamasom temeljen na proteinu NLRP3, kriopirinu. Gubitak inhibitornog učinka mutantnog pirina na AS smatra se glavnim razlogom razvoja PB):1–112. C i, kao rezultat toga, aktivacija kaspaze-1, odnosno stvaranje vlastitog inflamasoma pirinom. Međutim, uloga mutacija u domeni B30.2 u razvoju BE ostaje kontroverzna; moguće je da pirin može pokazivati i pro- i protuupalna svojstva, ovisno o specifičnim uvjetima. Značaj mutantnog pirina u pojačavanju izlučivanja IL-1β kod BE potvrđen je ublažavanjem napadaja BE parenteralnom primjenom inhibitora IL-1.
Stoga je trenutačno nedvojbeni dijagnostički kriterij za PB identifikacija homozigotnog nositelja mutacija pirina. Međutim, u 20% bolesnika klinički znakovi BE razvijaju se u prisutnosti samo jedne mutacije. U takvih bolesnika klinički kriteriji bolesti, posebice učinkovitost kolhicina, zadržavaju svoju dijagnostičku vrijednost. Konačna dijagnoza u ovom slučaju može se uspostaviti tek nakon 6-12 mjeseci promatranja učinka kolhicina.
Važno je pregledati bolesnika tijekom periodičnih napadaja bolesti, koji se manifestiraju groznicom u kombinaciji s abdominalgijom, torakalgijom, artralgijom i drugim, rjeđim manifestacijama. Ove se manifestacije mogu javiti u različitim kombinacijama ili u različitim intervalima, obično postoje abdominalne, torakalne, febrilne, rjeđe zglobne varijante BE.
Bolest se javlja uglavnom u djetinjstvu ili adolescenciji, češće u muškaraca, a karakterizira je kronični tijek s egzacerbacijama i remisijama koje proizlaze iz različitih uzroka i nakon različitih razdoblja. Između napadaja nema bolnih manifestacija, a tijekom napadaja bolesti mnogi bolesnici ostaju funkcionalni. Napadi traju od 12 sati do 3 dana, a zatim prolaze sami od sebe. Trajanje interiktalnog razdoblja u istog bolesnika kreće se od nekoliko dana do nekoliko mjeseci, ponekad se napadaji nižu jedan za drugim u razmacima od 1-3 dana, ali su moguće i dugotrajne remisije do nekoliko godina. Karakterističan simptom bolesti, koji ima dijagnostičku vrijednost, je stereotip napadaja. Pacijent, u pravilu, lako uspijeva razlikovati bol i groznicu uzrokovanu napadom bolesti od sličnih simptoma drugog podrijetla.
Vrućica, koja u neliječenih bolesnika u pravilu doseže visoke vrijednosti i praćena je jakom zimicom, gotovo je stalni simptom napada. Dodjela posebnog febrilnog oblika bolesti opravdana je činjenicom da su drugi simptomi, uključujući abdominalgiju, rjeđi. Međutim, V.M. Harutyunyan i sur. smatra se da je akutni aseptični serozitis, makar i kratkotrajan, obvezna manifestacija bolesti, pa je neprikladno širiti klasifikaciju bolesti zbog febrilnih i artikularnih oblika, već je dovoljno ograničiti se na tri oblici - trbušni, torakalni i mješoviti.
Trbušna varijanta se opaža u 91% pacijenata. Abdominalna varijanta BE temelji se na rekurentnoj benignoj upali serozne ovojnice trbušne šupljine s predominacijom eksudativne reakcije nad proliferativnom, što potvrđuje mali broj priraslica, unatoč učestalosti napadaja. U upalni proces uključeni su mezenterij, serozna membrana crijeva, jetra, slezena i dijafragma. Abdominalgija je obično praćena simptomima peritonealne iritacije i usporene peristaltike, što uz vrućicu i leukocitozu periferne krvi stvara značajne diferencijalno dijagnostičke poteškoće i dovodi do nerazumne laparotomije.
Torakalna varijanta, koja se temelji na aseptičnom pleuritisu, opažena je u 57% pacijenata. Kod rentgenoskopije prsnog koša tijekom napada, postoji ograničenje pokretljivosti kupole dijafragme, mali izljev u sinusu iznad dijafragme, rjeđe diskoidna atelektaza, svi ovi fenomeni tada potpuno nestaju, ali se pojavljuju priraslice u trećina pacijenata.
Artritis i artralgija se razvijaju u 45% bolesnika, vrlo rijetko kao jedina manifestacija bolesti. Zglobne manifestacije imaju karakter hlapljive artralgije, monoartritisa, rijetko poliartritisa, češće su zahvaćeni zglobovi koljena i gležnja. Na kraju napada ovi fenomeni potpuno nestaju, ne ostavljajući nikakve proliferativne promjene. Reumatoidni faktor, antistreptokokna protutijela nisu otkrivena.
Rijetko (13%), erizipelatozni eritem se javlja u obliku bolnih gustih mrlja promjera 10-15 cm, obično u području skočnih zglobova.
Najteža komplikacija je AA amiloidoza koja je građena od cirkulirajućeg prekursora proteina S):1-112. AA, blizak C-reaktivnom proteinu. Učestalost amiloidoze značajno se razlikuje prema različitim autorima. O.M. Vinogradova na primjeru stanovništva bivšeg SSSR-a ukazuje na učestalost amiloidoze 41,3%. Američki autori koji su ispitivali populaciju Armenaca koji žive u SAD-u navode nisku incidenciju amiloidoze - 2%. U svakom slučaju, prognoza bolesti određena je prisutnošću i težinom amiloidoze. Kliničke manifestacije amiloidoze karakteristične su za tip AA, u kojem su bubrezi glavni ciljni organ. U tijeku amiloidne nefropatije obično je moguće razlikovati tri stadija - proteinurički, nefrotski i stadij zatajenja bubrega. Značajka amiloidoze je postojanost visoke proteinurije u fazi kroničnog zatajenja bubrega. Neliječena AA amiloidoza u BE obično napreduje brže nego u drugim upalnim bolestima: 5- i 10-godišnje preživljenje je 48% odnosno 24%, a kod sekundarne AA amiloidoze drugačije etiologije 77% odnosno 44%.
Postoji rašireno mišljenje o nasljednoj prirodi amiloidoze u BE. Tako se u bolesnika s BE s amiloidozom u obiteljskoj anamnezi rizik od amiloidoze povećava za 6 puta. Opisan je tzv. fenotip II PB (neki istraživači dovode u pitanje postojanje fenotipa II s obzirom na njegovu iznimnu rijetkost), kod kojeg nema klinički izraženih napadaja, već se razvija AA amiloidoza. Istodobno, klinika nedvojbenog PB-a često se registrira kod rodbine.
Zbog otkrića posljednjih godina PB gena i njegovog produkta, proteina pirina, prikazani su različiti mehanizmi nasljeđivanja PB i AA amiloidoze. Pirin nije izravno uključen u metabolizam S):1–112. AA, a geni obaju proteina nalaze se na različitim kromosomima (S geni):1–112. AA se nalaze na kromosomu 11). Stoga se BE, kao i drugi kronični upalni procesi, trenutno smatra okidačem za sekundarnu AA amiloidozu.
U bolesnika s PB opisana su izolirana opažanja aseptičnog meningitisa, perikarditisa, mijalgije, nodoznog poliarteritisa, glomerulonefritisa, Henoch-Schonleinove purpure, čiji klinički značaj nije sasvim jasan. Splenomegalija obično prati amiloidozu.
Procjena aktivnosti autoinflamatornih bolesti
Prvi pokušaj stvaranja kriterija za aktivnost autoinflamatornih bolesti poduzela je skupina znanstvenika s Klinike Sheba (Izrael) u vezi s PB-om. Ljestvica koju su razvili uzima u obzir dob početka, učestalost napadaja, prisutnost artritisa, eritema erizipela i dozu kolhicina potrebnu za postizanje remisije bolesti. Godine 2005. znanstvenici s iste klinike proveli su dodatnu studiju u kojoj su pokazali nedostatnost ove ljestvice za ispravnu procjenu aktivnosti bolesti. Statističkim metodama razvijeni su novi kriteriji za težinu BE (modificirani Tel Hashomer kriteriji) koji se razlikuju za bolesnike koji uzimaju i ne uzimaju kolhicin.
Stručnjaci radnih skupina EUROFEVER-a i EUROTRAPS-a):1–112. pokušao razviti jedinstvene kriterije za aktivnost obiteljskih periodičnih vrućica koristeći Delphi metodu i metodu nominalnih skupina. Za svaku bolest identificirani su simptomi koji, prema mišljenju stručnjaka i intervjuiranih pacijenata, ukazuju na njegovu visoku aktivnost. Upitnik za pacijente sadrži dnevne informacije o prisutnosti i težini simptoma u točkama. Na kraju mjeseca zbroj bodova dijeli se s brojem dana u mjesecu (30 ili 31): maksimalna aktivnost odgovara 13 bodova za kriopirinopatiju i 16 bodova za PB, HIDS): 1–112. i ZAMKE):1–112.
U 2014. godini završena je druga faza ove studije. Stručnjaci su zaključili da je ljestvica sa samo 2 moguće vrijednosti za svaki simptom (da/ne - 0/1 bod) jednostavnija i praktičnija za korištenje, ne razlikuje se od prvotno predložene u smislu osjetljivosti i specifičnosti, te može biti univerzalni sustav za procjenu aktivnosti PB, cryopyrinopathy, TRAPS):1–112. i HIDS):1–112. . Optimalno razdoblje za vođenje dnevnika prema autorima istraživanja je 3 mjeseca za PB i HIDS):1-112. , nešto manje za kriopirinopatije, a više za TRAPS):1–112. . Bez obzira na trajanje promatranja, ukupni rezultat se dijeli s brojem mjeseci. Nedostaci predložene metode uključuju potrebu dugotrajnog promatranja, kao i moguću subjektivnu procjenu težine simptoma od strane pacijenata.
Tradicionalne metode za potvrđivanje upalne prirode bolesti i procjenu njezine aktivnosti su brojanje leukocita u krvi i mjerenje pokazatelja akutne faze upale - ESR, C-reaktivni protein (CRP), fibrinogen i drugi.
Često se kod autoinflamatornih bolesti razvije anemija, obično normokromna normocitna, koja je posljedica kronične upale (anemija kroničnih bolesti). U njegovoj patogenezi vodeću ulogu imaju proupalni citokini TNF-α, IL-1β, IL-6 i interferon-g. Dakle, TNF-α smanjuje eritropoezu zbog izravnog blokirajućeg učinka na rast eritroidnih progenitorskih stanica i aktivaciju njihove apoptoze u koštanoj srži. IL-6 također inhibira proliferaciju eritroidnih progenitorskih stanica u koštanoj srži, smanjuje sintezu eritropoetina, a stimulirajući jetrenu proizvodnju hepcidina blokira makrofagni depo željeza i njegovu apsorpciju u enterocitima.
Nedavno su istraživači počeli obraćati pozornost na novi pokazatelj aktivnosti upale - omjer neutrofila / limfocita - ONL (normalno je 0,78-3,53 s medijanom od 1,65). Ovo je pouzdan marker koji se lako može odrediti rezultatom kliničke pretrage krvi. Trenutno je dokazana sposobnost ovog pokazatelja da odražava aktivnost upale u PB. A. Ahsen i sur. Koncentracija ONL i CRP određena je u 62 bolesnika s BE u remisiji i 41 zdrave osobe. I koncentracija ONL i CRP u bolesnika s remisijom BE bili su viši nego u zdravih ljudi. Uočena je umjerena korelacija između ovih parametara (r=0,449, str<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ , однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено . Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга .
Budući da su autoinflamatorne bolesti često komplicirane razvojem sekundarne AA amiloidoze, od posebne je važnosti procjena još jednog markera akutne faze upale, S):1-112. AA čije je taloženje u tkivima nužan uvjet za amiloidogenezu AA. Pad koncentracije S):1–112. AA ispod 10 mg/l ukazuje na kontrolu aktivnosti autoinflamatornih bolesti (PB, kriopirinopatija, TRAPS):1–112.) i posljedično na smanjenje rizika od razvoja i progresije amiloidoze AA.
A. Duzova i sur. usporedio učinkovitost određivanja S):1–112. AA u procjeni "rezidualne" upale u usporedbi s drugim pokazateljima akutne faze - ESR, CRP, fibrinogen i feritin. Povišena koncentracija S):1–112. AA u nedostatku porasta drugih pokazatelja otkrivena je u više od 5% bolesnika s kliničkom remisijom BE, što ukazuje na veću osjetljivost S):1–112. AA u dijagnostici subkliničke upale.
Aktivnost upale također se može procijeniti koncentracijom različitih pro- i protuupalnih citokina. Međutim, mnoge citokine karakterizira kratko vrijeme poluživota zbog vezanja na membranu ili topivi receptor, smanjenog otpuštanja neutrofila ili monocita u prisutnosti mutacija, pa se stoga koncentracija citokina može povećati samo u vrlo ranoj fazi upalni odgovor i povratak u normalu do vremena razvoja kliničkih manifestacija.simptomi bolesti.
U posljednjih nekoliko godina pojavili su se podaci o sposobnosti proteina S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; kalgranulin C) učinkovito odražavaju aktivnost autoinflamacije sa svojom vodećom karikom - aktivacijom neutrofila. Ovaj protein pripada obitelji S):1–112. 100 proteina koji vežu kalcij i mogu ukazivati na neutrofilnu patogenezu upale. Protein S):1–112. 100A12 obavlja funkcije alarmina: osigurava kemotaksu monocita i mastocita u žarištu upale, pokreće proupalnu kaskadu u endotelnim stanicama, makrofagima i limfocitima, povećava molekularnu adheziju neutrofila na fibrinogen i fibronektin i adheziju monocita. na endotelne stanice in vitro.
Proučavali smo informativni sadržaj ovog pokazatelja u dijagnostici autoupalnih bolesti. Usporedili smo skupinu bolesnika (n=46) s različitim autoupalnim bolestima (34 s BE i 12 s drugim obiteljskim periodičnim vrućicama - Muckle-Wellsov sindrom, NOMID/CINCA i TRAPS): 1–112.) s usporedivom skupinom bolesnika autoimune bolesti (n=45), uključujući vaskulitis povezan s ANCA (n=22) i reumatoidni artritis (n=16). Nije bilo razlika između skupina u pogledu spola i dobi. Među ispitivanim pacijentima razlikovale su se podskupine bolesnika s visokom kliničkom aktivnošću i remisijom.
Bolesnici s aktivnim tijekom PB i drugim obiteljskim periodičnim vrućicama imali su više razine tradicionalnih pokazatelja upale – leukocita, neutrofila, trombocita, ESR, CRP i fibrinogena, u usporedbi s bolesnicima s remisijom bolesti. Međutim, uočene razlike često su ostajale unutar referentnih vrijednosti i stoga proučavani parametri nisu mogli ispravno odražavati aktivnost upale, a tradicionalni markeri upale mijenjali su se približno jednako i kod autoupalnih i kod autoimunih procesa.
Reaktivnost S):1–112. 100A12 u serumu bolesnika bio je značajno viši od standardnih markera upale. U bolesnika s BE s aktivnim tijekom prosječna koncentracija S): 1–112. 100A12 bio je gotovo 3 puta veći (p=0,000059) nego u bolesnika s remisijom bolesti. Koncentracija ovog markera u serumu značajno se smanjila nakon postizanja vidljivog kliničkog učinka terapije kolhicinom. No i u uvjetima kliničke remisije PB serumska koncentracija S):1–112. 100A12 premašio je normu (120 ng/ml) kod svih promatranih bolesnika, što govori u prilog očuvanja rezidualne aktivnosti upale u ovih bolesnika čak i u odsutnosti kliničkih manifestacija. Dakle, S):1–112. 100A12 ima prednost u odnosu na standardne upalne markere u osjetljivosti na subkliničku rezidualnu upalnu aktivnost. A. Duzova i dr. došli su do istog zaključka. , zaključivši da je osjetljivost tradicionalnih pokazatelja upale dovoljna samo za procjenu upale tijekom razdoblja aktivnosti PB.
Identifikacija perzistentne subkliničke aktivnosti upale u BE iznimno je važna, budući da je ona glavni uzrok razvoja i progresije komplikacija, prvenstveno sekundarne AA amiloidoze. Naizgled razina S):1–112. 100A12 u krvi posebno je osjetljiv na djelovanje kolhicina, budući da lijek, blokirajući sustav mikrotubula neutrofila, također potiskuje izlučivanje S):1-112. 100A12 ovisno o ovom sustavu. Patogenetsko značenje ovog procesa također leži u činjenici da stanje sustava mikrotubula određuje provedbu glavnog mehanizma oštećenja tkiva povezanog s otpuštanjem peroksidnih spojeva neutrofilima ("respiratorni prasak"). Dakle, razina S):1–112. 100A12 izravno odražava ozbiljnost agresije neutrofila i istodobno je pokazatelj potpunosti blokade neutrofila ovisne o kolhicinu. S tim u vezi, prema serumskoj razini S): 1–112. 100A12 može predvidjeti vjerojatnost progresije amiloidoze: prema našem istraživanju, u bolesnika s progresivnim tijekom amiloidne nefropatije, razina S: 1–112. 100A12 bio je značajno viši (p=0,039) nego u bolesnika sa sporom stopom progresije.
Promjena koncentracije S):1–112. 100A12 u krvi omogućuje ne samo procjenu aktivnosti autoinflamacije, već i istovremeno identificiranje uloge neutrofila u njezinoj provedbi i razine S):1–112. Čini se da je 100A12 tijekom napada BE biokemijski ekvivalent netoze. Visoke vrijednosti S):1–112. 100A12, koji su gotovo isključivo karakteristični za PB, omogućuju uzimanje u obzir ovog parametra pri provođenju diferencijalne dijagnoze. Koncentracija S):1–112. 100A12 bio je niži u bolesnika s kriopirinopatijom i TRAPS-om):1-112. u usporedbi s bolesnicima s BE (p=0,00014). Te su razlike postojale čak i kad su pacijenti podijeljeni prema aktivnosti bolesti. Očigledno, kod kriopirinopatije i TRAPS):1–112. , za razliku od PB, glavnu ulogu imaju makrofagi, dok neutrofil ima pomoćnu funkciju, što se očituje manje značajnim povećanjem koncentracije S):1-112. 100A12. Međutim, kod kriopirinopatije i TRAPS):1–112. razina S):1–112. 100A12 također omogućuje učinkovitu (p=0,00085) procjenu aktivnosti autoinflamacije, koja se smanjuje u fazi remisije. U bolesnika s aktivnim autoimunim bolestima koncentracija S): 1-112. 100A12 je također bio značajno viši (p=0,0000000019) nego u remisiji, ali nije dosegao vrijednosti karakteristične za autoupalne bolesti. Dakle, S):1–112. 100A12 je učinkovit marker za razlikovanje mehanizama autoupalne i autoimune upale.
Liječenje periodičnih bolesti
Unatoč nasljednoj prirodi PB-a, trenutno postoje učinkovite metode za njezino liječenje. Od 1970. godine kolhicin je ušao u praksu, što je omogućilo ne samo sprječavanje napadaja bolesti, već i liječenje i prevenciju amiloidoze, što je značajno poboljšalo prognozu bolesnika. Mehanizam protuupalnog djelovanja kolhicina može biti povezan s inhibicijom degranulacije polimorfonuklearnih leukocita, sposobnošću smanjenja proizvodnje IL-1 i smanjenjem propusnosti vaskularne stijenke. Čini se da je poznati citostatički učinak kolhicina u korištenim dozama zanemariv. Dnevni unos 1-2 mg kolhicina omogućuje pouzdanu prevenciju napada LBP i amiloidoze. Terapijska doza za već razvijenu amiloidozu je 2 mg/dan. Prema klinici JESTI. Tareeva, kolhicin je učinkovit čak i kod većine bolesnika s nefrotskim sindromom, ali učinak se ne javlja odmah, nakon 2-4 godine stalnog uzimanja kolhicina. Učinkovitost lijeka u bubrežnoj amiloidozi oštro je smanjena u fazi zatajenja bubrega, što ukazuje na ozbiljnost sklerotičnih promjena.
Ove se doze obično dobro podnose, uključujući i dugotrajnu primjenu. Često je proljev koji se pojavi na početku liječenja prolazan i u pravilu ne zahtijeva potpuni prekid uzimanja lijeka.
U oko 15-20% bolesnika kolhicin je inicijalno neučinkovit. Koncept BE kao vanjske inflamasomopatije omogućio nam je da preporučimo imenovanje inhibitora IL-1 u bolesnika otpornih na liječenje kolhicinom. U Ruskoj Federaciji registriran je canakinumab (Ilaris®), ljudsko monoklonsko IgG1 protutijelo na IL-1 koje se veže na citokin i blokira njegovu interakciju s receptorima. Canakinumab ima dug poluživot (21-28 dana), što mu omogućuje supkutanu primjenu svakih 8 tjedana. Preporučena početna doza u odraslih je 150 mg jednom svaka 4 tjedna, a po potrebi se može povećati na 300 mg.
Učinkovitost i sigurnost kanakinumaba proučavane su u bolesnika s različitim autoupalnim bolestima. U 3-dijelnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju, 35 bolesnika s periodičnim sindromom povezanim s kriopirinom (CAPS; Muckle-Wellsov sindrom u 33 i NOMID/CINCA sindrom u 2) primalo je kanakinumab tijekom 48 tjedana. Tijekom 1. dijela svi su pacijenti supkutano primali kanakinumab od 150 mg. Ako je potpuni odgovor primijećen unutar 15 dana nakon primjene lijeka (bez aktivnosti ili minimalna aktivnost prema procjeni ispitivača i koncentracije CRP i S): 1-112. AA<10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.
Učinkovitost kanakinumaba potvrđena je u dvogodišnjoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji na 166 djece i odraslih sa sva tri CAPS fenotipa. Potpuni odgovor unutar prva 2 tjedna postignut je kod 85 (78%) od 109 bolesnika koji su prvi put započeli liječenje kanakinumabom, dok su ostali bolesnici imali djelomičan odgovor na terapiju. Tijekom studije, relapsi su bili odsutni u 90% pacijenata. U ovih bolesnika koncentracije CRP i S): 1-112. AA se smanjio tijekom prvih 8 tjedana nakon početka liječenja i ostao je normalan do kraja praćenja. Učinkovitost lijeka općenito je bila usporediva u bolesnika s različitim fenotipovima CAPS-a. Važno je napomenuti da je liječenje kanakinumabom bilo povezano s normalizacijom ili stabilizacijom audiograma i bez progresije oštećenja vida ili renalne amiloidoze (u 3 od 4 bolesnika). Povećanje doze kanakinumaba ili učestalosti injekcija bilo je potrebno u 24,1% bolesnika, uglavnom djece i bolesnika s težim fenotipovima CAPS-a. Glavne nuspojave bile su infekcije, koje su najčešće bile blage ili umjerene.
Učinkovitost kanakinumaba u dozi od 150 mg jednom svaka 4 tjedna (ili 2 mg/kg u bolesnika tjelesne težine ≤40 kg) u liječenju BE-a otpornog na kolhicin utvrđena je u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju CLUS:1 - 112. TER, koji je također uključivao bolesnike s hiper-IgD sindromom/nedostatkom mevalonat kinaze (HIDS): 1-112. /MKD) i TRAPS sindrom):1–112. . Ukupno je u ovoj studiji sudjelovao 181 bolesnik, uključujući 63 bolesnika s BE. Trajanje dvostruko slijepe faze bilo je 16 tjedana. Učinkovitost terapije procijenjena je na temelju mišljenja liječnika o aktivnosti bolesti, kao i laboratorijskih parametara (CRP i S):1-112. AA). Canakinumab je bio značajno bolji od placeba u smislu stope odgovora. Slični rezultati dobiveni su u druge dvije skupine bolesnika, kao i u analizi sekundarnih krajnjih točaka (Tablica 1).
Canakinumab | placebo | str | |
---|---|---|---|
Stopa odgovora, n/N (%) | |||
PB | 19/31 (61,3) | 2/32 (6,3) | <0,0001 |
HIDS):1–112. /MKD | 13/37 (35,1 | 2/35 (5,7) | 0,0020 |
ZAMKE):1–112. | 10/22 (45,5) | 2/24 (8,3) | 0,0050 |
Procjena liječnika<2, n/N (% | |||
PB | 20/31 (64,5) | 2/32 (9,4) | <0,0001 |
HIDS):1–112. /MKD | 17/37 (45,9) | 2/35 (5,7) | 0,0006 |
ZAMKE):1–112. | 10/22 (45,5) | 1/24 (4,2) | 0,0028 |
CRP ≤10 mg/l, n/N (%) | |||
PB | 21/31 (67,7) | 2/32 (6,3) | <0,0001 |
HIDS):1–112. /MKD | 15/37 (40,5) | 2/35 (5,7) | 0,0010 |
ZAMKE):1–112. | 8/22 (36,4) | 2/24 (8,3) | 0,0149 |
S): 1–112. AA ≤10 mg/l, n/N (%) | |||
PB | 8/31 (25,8) | 0/32 (0,0) | 0,0286 |
HIDS):1–112. /MKD | 5/37 (13,5) | 1/35 (2,9) | 0,0778 |
ZAMKE):1–112. | 6/22 (27,3) | 0,24 (0,0) | 0,0235 |
Učinkovitost kanakinumaba u BE rezistentnoj na kolhicin može se pokazati sljedećim opažanjem.
Muškarac, 38 godina, po nacionalnosti Armenac. Otprilike od dvadesete godine bilježi periodične bolove u abdomenu bez jasne lokalizacije, koji nisu bili intenzivni, nisu bili popraćeni simptomima peritonealne iritacije, javljali su se oko 1-2 puta godišnje i trajali su oko 3-4 dana. Dijagnosticiran kronični pankreatitis. 2013. godine u 38. godini pojavio se otok nogu do koljena. Laboratorijskim pregledom utvrđeni su znakovi nefrotskog sindroma - dnevna proteinurija 3,2 g, albumin u krvi 30,2 g/l, ukupne bjelančevine 55,7 g/l, kreatinin u granicama normale - 92 μmol/l (procijenjena brzina glomerularne filtracije [GFR] prema CKD- EPI - 89 ml/min), razina CRP je bila umjereno povišena - 1,29 mg/dl. U kliničkoj analizi krvi došlo je do blagog povećanja ESR (25 mm / h), ostali pokazatelji ostali su unutar normalnog raspona. Histološkim pregledom bioptata bubrega nađen je AA-amiloid.
Slična bolest zabilježena je i kod starijeg brata bolesnice, kod kojeg je dijagnoza BE potvrđena molekularno-genetičkom metodom, a liječen je kolhicinom. Međutim, učinak kolhicina bio je djelomičan - unatoč imenovanju dovoljne doze od 2 mg / dan, napadi peritonitisa i vrućice su trajali, bolest je bila komplicirana sekundarnom AA amiloidozom. Umro od terminalnog zatajenja bubrega.
Uzimajući u obzir obiteljsku anamnezu pogoršanu PB-om, provedena je molekularna genetička studija: otkrivena je mutacija M694V/M694V gena MEFV. Terapija kolhicinom započela je dozom od 1,5 mg/dan. Prije početka uzimanja lijeka koncentracija u serumu S): 1-112. 100A12 bio je 782,2 ng/ml. Abdominalgija se nije ponovila tijekom 6 mjeseci liječenja, ali je tijekom kontrolnog pregleda nefrotski sindrom perzistirao, čak je zabilježen i blagi porast proteinurije (dnevna proteinurija 6,3 g, albumin 25,9 g/l, ukupni protein 46,7 g/l) , kreatinin 105 µmol/l (GFR prema CKD-EPI 79 ml/min). Razina CRP ostala je u granicama normale (0,72 mg/dl, normala do 0,8 mg/dl), ESR 15 mm/h. Koncentracija S):1–112. 100A12 lagano se smanjio na 673,5 ng/ml, što je značajno više od norme. Na temelju progresije amiloidne nefropatije i visoke koncentracije S u serumu):1–112. 100A12, zaključeno je da bolesnica ima subkliničku aktivnost upale, te je propisana anticitokinska terapija kanakinumabom, doza kolhicina je povećana na 2,5 mg/dan. Nakon šest mjeseci liječenja nije bilo napada LBP-a, kontrolnim pregledom utvrđeno je smanjenje dnevne proteinurije na 1,3 g, normalizacija razine albumina i ukupnih proteina (41 g/l odnosno 63 g/l), ESR je bio 9 mm/h. Nastavljeno je liječenje canakinumabom, nakon godinu dana liječenja proteinurija se smanjila na 0,37 g/l, a tolerancija liječenja bila je zadovoljavajuća. Trenutno je pacijentica praćena 3 godine, nefrotski sindrom je u remisiji, bubrežna funkcija je intaktna, nema upalnih napadaja.
U bolesnika o kojem se raspravlja, unatoč odsutnosti tipičnog peritonitisa, pripadnost narodima Zakavkazja i prisutnost bolesti u obitelji omogućili su sumnju na PB. Pregledom je utvrđena prognostički nepovoljna mutacija pirina. Bolesnikov brat imao je nepobitne znakove bolesti rezistentne na kolhicin, dok je kod samog bolesnika zamućenost kliničkih manifestacija BE otežavala procjenu učinkovitosti kolhicina. Nivo CRP također nije bio informativan: njegova koncentracija bila je blago povećana tijekom aktivnog tijeka bolesti i vratila se na normalu nakon primjene kolhicina, iako je amiloidna nefropatija, koja je komplicirala BE, nastavila napredovati. Učinkovit marker upalne aktivnosti u bolesnika bio je povišen S):1–112. 100A12. Samo je imenovanje kanakinumaba omogućilo zaustavljanje napredovanja bolesti.
Zaključci
Problematika PB-a koju prikazujemo pokazuje dostignuća molekularno-bioloških istraživanja u suvremenoj praktičnoj medicini, pokazuje mogućnosti dijagnostike i liječenja temeljene na poznavanju molekularnih mehanizama PB-a. Potonje je posebno važno s praktičnog gledišta, jer mogućnost izdvajanja autoinflamatornih reakcija sa središnjom ulogom neutrofila među patofiziološkim mehanizmima omogućuje određivanje kriterija za individualni pristup liječenju uz izbor patogenetski potkrijepljenog sredstva. potiskivanja aktivnosti PB. Glavna prepreka u dijagnostici i liječenju bolesnika s PB ostaje niska svijest liječnika o ovoj bolesti, iako se u rizičnim etničkim skupinama bolest javlja s učestalošću od 1-3 na 1000.
Korišteni izvori
- Reimann H. Periodične bolesti, Oxford, 1963.
- Reimann H. Periodična bolest vjerojatni sindrom uključujući periodičnu groznicu, benigni paroksizmalni peritonitis, cikličku neutropeniju i intermitentnu artralgiju. JAMA 1948;136:239.
- S): 1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. Pregled 470 slučajeva i pregled literature. Am J Med 1967;43:227.
- Vinogradova O.M. Periodična bolest, M., Medicina, 1973.
- Astvatsatryan V.A., Torosyan E.Kh. Periodične bolesti u djece. Erevan, Hayastan, 1989.
- McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Mutacije germinativne linije u izvanstaničnim domenama 55 kDa TNF receptora, TNFR1, definiraju obitelj dominantno nasljednih autoupalnih sindroma. Cell 1999;97(1):133-44.
- Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflamacija u 2010.: širenje kliničkog spektra i širenje terapijskih horizonata. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.
- Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Fenotipske i genotipske karakteristike periodičnog sindroma povezanog s kriopirinom: niz od 136 bolesnika iz registra Eurofevera. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.
- Gattorno M, S): 1–112. ormani M, D'Osualdo A, et al. Dijagnostički rezultat za molekularnu analizu nasljednih autoinflamatornih sindroma s periodičnom vrućicom u djece. Arhtr Rheum 2008;58(6):1823
- S): 1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Obiteljska mediteranska groznica na
- Međunarodni FMF konzorcij. Drevne missense mutacije u novom članu obitelji gena RoRet vjerojatno će uzrokovati obiteljsku mediteransku groznicu. Cell 1997;90:797.
- Pras E, Aksentijevič I, Gruberg L, et al. Mapiranje gena koji uzrokuje obiteljsku groznicu Mediteran mapira na kratki krak kromosoma 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
- Aksentijevič I, Pras E, Gruberg L, et al. Profinjeno mapiranje gena koji uzrokuje obiteljsku mediteransku groznicu, studijama povezivanja i homozigotnosti. Am J Hum Genet 1993;53:451.
- Levy E, S): 1–112. hen Y, Kupelian A, et al. Mapiranje neravnoteže veza postavlja gen koji uzrokuje obiteljsku mediteransku groznicu blizu D16S):1-112. 246 Am J Hum Genet 1996;58:523.
- Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Dominantno nasljeđe u dvije obitelji s obiteljskom mediteranskom groznicom. Am J Med Genet 1995;57:455.
- Rogers D, S): 1–112. hohat M, Petersen G, et al. Obiteljska mediteranska groznica u Armenaca: autosomno recesivno nasljeđivanje s visokom učestalošću gena. Am J Med Genet 1989;34:168.
- Chae JJ, Wood G, Richard K, et al. Obiteljski protein mediteranske groznice, pirin, cijepa se kaspazom-1 i aktivira NF-kappaB kroz njegov N-terminalni fragment. Blood 2008;112(5):1794-803.
- Yu J-W, Wu J, Zhang Z, et al. Kriopirin i pirin aktiviraju kaspazu-1, ali ne i NF-kappaB, putem AS):1-112. Oligomerizacija. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.
- Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Liječenje obiteljske mediteranske groznice anakinrom. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.
- Harutyunyan V.M., Akopyan G.S. Periodična bolest (etiopatogenetski i klinički aspekt). M., Medicinska informativna agencija, 2000.
- S): 1–112. chwabe A, Peters R. Obiteljska mediteranska groznica u Armenaca. Analiza 100 slučajeva. Medicina 1974;53:453.
- Mukhin N.A. Amiloidoza bubrega: klinička i patogenetska pitanja. Sažetak diss. doc. med. znanosti. M, 1981.
- Kochubey L.N., Vinogradova O.M., Serov V.V., Vasilyeva N.A. Prognoza i preživljenje bolesnika sa sekundarnom amiloidozom (analiza 146 slučajeva). Ter arhiv 1993;6:48.
- S): 1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. et al. Obiteljska mediteranska groznica u djece: izvješće o velikoj seriji i rasprava o riziku i prognostičkim čimbenicima amiloidoze. Eur J Pediatr 1997;23:156.
- Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. Istraživanje fenotipa II u obiteljskoj mediteranskoj groznici. Ann Rheum Dis 2000;59:910.
- Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Kliničke razlike između sjevernoafričkih i iračkih Židova s obiteljskom mediteranskom groznicom. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
- Mor A, S): 1–112. hinar Y, Zaks N, et al. Procjena težine bolesti kod obiteljske mediteranske groznice. S): 1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.
- Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. Preliminarni rezultat za procjenu aktivnosti bolesti kod nasljednih rekurentnih groznica: rezultati konsenzusne konferencije AIDAI (Indeks aktivnosti autoinflamatornih bolesti). Ann Rheum Dis 2011;70(2):309-14.
- Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validacija indeksa aktivnosti autoinflamatornih bolesti (AIDAI) za nasljedne rekurentne sindrome vrućice. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2168-73.
- Sredstva RT, Krantz S):1–112. B. Napredak u razumijevanju patogeneze anemije kronične bolesti. Blood 1992;80(7):1639-47.
- Raj DS):1–112. C. Uloga interleukina-6 u anemiji kronične bolesti. S): 1–112. emin Arthritis Rheum 2009;38(5):382-8.
- Rusten LS):1–112. , Jacobsen S): 1–112. E. Faktor nekroze tumora (TNF)-alfa izravno inhibira ljudsku eritropoezu in vitro: uloga p55 i p75 TNF receptora. Blood 1995;85(4):989-96.
- Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemija kronične bolesti kod reumatoidnog artritisa povezana je s povećanom apoptozom eritroidnih stanica koštane srži: poboljšanje nakon terapije protutijelima faktora nekroze tumora-alfa. Blood 2002;100(2):474-82.
- Sredstva RT, Krantz S):1–112. B. Inhibicija ljudskih eritroidnih jedinica koje stvaraju kolonije faktorom tumorske nekroze zahtijeva beta interferon. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.
- Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Nedovoljna opskrba željezom za eritropoezu i odgovarajuću proizvodnju endogenog eritropoetina u anemiji povezanoj sa sustavnim juvenilnim kroničnim artritisom. Blood 1996;87(11):4824-30.
- Zaboravite P, Khalifa C, Defour J-P, et al. Koja je normalna vrijednost omjera neutrofila i limfocita? BMC Res Notes 2017;10.
- Ahsen A, Ulu MS): 1–112. , Yuksel S):1–112. et al. Kao novi upalni marker za obiteljsku mediteransku groznicu: omjer neutrofila i limfocita. Upala 1357-62.
- Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, et al. Odnos neutrofila i limfocita u bolesnika s obiteljskom mediteranskom groznicom. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3.
- S): 1–112. troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Dinamika i kontraktilnost citoskeleta ljudskih neutrofila aktivno doprinose trans-endotelnoj migraciji. PloS):1–112. One 2013;8(4):e61377.
- S): 1–112. oriano A, Manna R. Obiteljska mediteranska groznica: novi fenotipovi. Autoimmun Rev 2012;12(1):31-7.
- Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Prirodna povijest i ishod kod sistemske AA amiloidoze. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
- Aganna E, Hawkins PN, Ozen S): 1–112. et al. Alelne varijante u genima povezanim s nasljednim sindromima periodične vrućice kao čimbenici osjetljivosti za reaktivnu sistemsku amiloidozu AA. Genes Immun 2004;5(4):289-93.
- Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Uloga etanercepta u liječenju periodičnog sindroma povezanog s receptorom čimbenika tumorske nekroze: osobno iskustvo i pregled literature. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.
- Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Uloga A-S):1–112. AA u praćenju subkliničke upale i u doziranju kolhicina u obiteljskoj mediteranskoj groznici. Clin Exp Rheumatol 2003;21(4):509-14.
- Manukyan GP, Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA, et al. Citokinski profil armenskih pacijenata s obiteljskom mediteranskom groznicom. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.
- Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mehanizmi bolesti: "VLAŽAN" pogled na upalni artritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.
- Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuklearno oružje u imunološkom arsenalu. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.
- Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Regrutacija mastocita i monocita pomoću S):1–112. 100A12 i njegova zglobna domena. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.
- Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulira CD2-ovisnu aktivaciju T stanica preko povezivanja s protein tirozin fosfatazom (PTP)-PES): 1-112. T. J Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
- Newton RA, Hogg N. Ljudski S): 1–112. 100 protein MRP-14 je novi aktivator beta 2 integrina Mac-1 na neutrofilima. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
- Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Praćenje aktivacije neutrofila u juvenilnom reumatoidnom artritisu prema S):1–112. 100A12 koncentracije u serumu. Arthritis Rheum 2004;50(4):1286-95.
- Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Primjena kanakinumaba u periodičnom sindromu povezanom s kriopirinom. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
- Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Dvogodišnji rezultati otvorene, multicentrične studije faze III koja procjenjuje sigurnost i učinkovitost kanakinumaba u bolesnika s periodičnim sindromom povezanim s kriopirinom u različitim fenotipovima težine. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
- De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. Ključno krovno ispitivanje faze III kanakinumaba u pacijenata sa sindromima autoinflamatorne periodične vrućice (FMF otporan na kolhicin, HIDS): 1-112. /MKD i TRAPS):1–112.). Ann Rheum Dis 2016.; 75:615-6
Periodične bolesti jedan su od najbizarnijih i najtežih za dijagnosticiranje problema u ljudskom zdravlju. U pravilu, pacijent ima vremena podvrgnuti se liječenju kod liječnika gotovo svih specijalizacija, što ne daje nikakve pozitivne rezultate, sve dok na kraju ne sazna dijagnozu, koja uzrokuje nepodnošljivu patnju.
Opis patologije
Periodična bolest poznata je čovječanstvu pod različitim imenima, kao što su relapsirajući poliserozitis, mediteranska groznica ili armenska bolest. povezan je s nasljednim autosomno recesivnim poremećajima i raširen je uglavnom među stanovnicima mediteranskog područja planeta. Stoga se često bolest može naći kod Grka, Armenaca, sefardskih Židova, Turaka i kod brojnih naroda Kavkaza.
Klinička slika periodične armenske bolesti
Postoje sljedeće vrste periodičnih bolesti, koje ovise o njihovoj lokalizaciji:
- Torakalni.
- Grozničav.
- Trbušni.
- Zglobni.
Torakalni tip
Torakalni tip je popraćen procesom upale pleure, koja, takoreći, prolazi kroz različite dijelove prsnog koša. Rezultati istraživanja i pritužbe pacijenata, u pravilu, ukazuju na suhi pleuritis, što, naravno, ne može biti točno. Egzacerbacije mogu nestati nakon tjedan dana spontano.
Trbušna varijanta
U pozadini trbušne varijante armenske periodične bolesti, liječnici mogu posumnjati na upalu slijepog crijeva, budući da pacijent pati od teške, čak i akutne boli u abdomenu. Izgled je formiran, kao da govorimo o opstrukciji tankog crijeva ili kolecistitisu. Često ti simptomi misteriozno nestaju nakon dva do četiri dana. Periodična bolest obično se dijagnosticira pribjegavanjem rendgenskom pregledu zahvaćenih organa trbušne regije.
Febrilni i zglobni tipovi
Na temelju febrilnog bolesnika naglo raste temperatura, a sam tok bolesti više liči na malaričnu groznicu.
No, zglobna varijanta smatra se najneugodnijom, koja se manifestira u obliku rekurentnog sinovitisa, a osim toga, monoartritisa i artralgije. U slučaju da artritis potraje, postoji mogućnost prolazne osteoporoze.
Uzroci i značajke pojave
Glavni uzrok armenske bolesti leži u nasljeđivanju poremećaja metabolizma tvari, što može biti popraćeno povećanjem vaskularne propusnosti, razvojem vezivnog tkiva, kao i sklonošću eksudatu ili, razumljivijim jezikom, edemu. . Bolest se dugo može odvijati nasumično, bez ikakvih pogoršanja. Ali zbog utjecaja kompleksa unutarnjih i vanjskih uvjeta koji još nisu proučavani, u mediteranskoj groznici (armenska bolest) nastaje benigni tumor u odnosu na serozne membrane.
Pojava groznice praćena je bolovima. Dolazi do taloženja proteina – amiloida u tkivima i organima, uglavnom u bubrezima. Napadaj može trajati nekoliko dana, nakon čega se stanje bolesnika znatno poboljšava točno do sljedećeg napadaja. Obično remisija traje otprilike tri do sedam dana.
Taloženje amiloidne tvari nakon svakog napadaja uzrokuje progresivnu depresiju bubrega. Kronično zatajenje bubrega naknadno se javlja u dvadeset pet do četrdeset posto pacijenata.
Manifestacije i znakovi periodične bolesti
Dijagnoza armenske bolesti, u pravilu, uzrokuje velike poteškoće. Ipak, ova se bolest još uvijek može opisati:
- Groznica obično prati glavne faze egzacerbacija. Po svojoj je tipologiji identična malariji, a definirana je naglim skokom temperature do četrdeset stupnjeva.
- Peritonitis se javlja u devedeset pet posto slučajeva. Na pozadini upale peritoneuma, pacijenti su hospitalizirani i poslani u kirurške odjele.
- Artritis djeluje kao zglobni tip bolesti, koji se može pratiti u osamdeset posto slučajeva.
- Torakalni oblik uključuje razne probleme s disanjem, bronhitis i pleuritis koji se javlja u šezdeset posto slučajeva.
- Kombinirani oblici, karakterizirani značajnim povećanjem slezene, oštećenjem limfnih čvorova, kao i kožnim osipom koji nejasno podsjeća na erizipele, javljaju se u pedeset posto. Rijetko, ali se događa da dođe do aseptičnog meningitisa.
Dijagnoza periodične bolesti
Simptomi armenske bolesti (što je to, objasnili smo) prilično su neugodni.
Prilikom dijagnosticiranja ove bolesti obratite pozornost na sljedeće kriterije:
- Razdoblja kratkih napada koji nisu povezani s čimbenikom provokacije i stereotipni su.
- Važno je napomenuti da bolest pogađa predstavnike određenih etničkih skupina. Pritom se kod djece i adolescenata javlja dosta rano.
- Slične bolesti javljaju se u bliskim rođacima.
- Javlja se amiloidoza bubrega, protiv koje je izuzetno teško odrediti specifičnosti laboratorijskih parametara.
Armenska genetska bolest apsolutno je nekompatibilna s trudnoćom. Što god bilo, ali učestalost napadaja kod trudnica znatno je smanjena.
Liječenje
Glavni terapeutski agens u borbi protiv ove bolesti je "Kolhicin". Doziranje ovog lijeka je jedan do dva miligrama dnevno. Ima stabilizirajući učinak na membranu neutrofila. U većini situacija, lijek u pupoljku sprječava nastanak napada periodične bolesti, istovremeno smanjujući njihovu težinu i učestalost, a također sprječava amiloidozu bubrega. Simptomi i liječenje armenske bolesti međusobno su povezani.
U početku je liječenje ove bolesti bilo pretežno simptomatsko. Metode za sprječavanje pojave napadaja pojavile su se među liječnicima 1972. godine, kada je razvijen lijek "Kolhicin". U praksi se pokazuje da se terapija rasteže do kraja života pacijenata. Mehanizam djelovanja lijeka ostaje nerazjašnjen u potpunosti. Djeluje tako da inhibira prostaglandine i ima protuupalna svojstva izrazito smanjujući vaskularnu propusnost.
Što se tiče prognoza, bolest može dovesti do privremene nesposobnosti. Uz stabilno jačanje amiloidoze, vjerojatan je početak faze zatajenja bubrega, što će, najvjerojatnije, neizbježno dovesti do invaliditeta. Pozitivan učinak, u pravilu, nastaje kada se liječenje započne na vrijeme. Zbog toga ga liječnici toplo preporučuju bolesnicima.
Za armensku bolest postoji lijek. Više o ovome kasnije.
Ljudski geni i lijek "kolhicin"
Napadaj periodične bolesti često počinje iznenada i također iznenada nestaje. Ponekad se dogodi da bolest nestane na duže vrijeme, a ponekad čak i zauvijek. Ali najčešće, u nedostatku ozbiljnih terapijskih mjera, ova bolest je sposobna steći nepovratne posljedice. U pozadini različitih kliničkih manifestacija, bolest ima mnogo imena, koja su spomenuta na početku članka. Dugo su liječnici vjerovali da ima isključivo genetski karakter. Najčešće je dijagnosticirana kod armenskih predstavnika, Židova, Grka i Arapa, što joj je, između ostalog, dalo još jedan neslužbeni naziv - "stara krvna bolest". Stručnjaci do danas, prema pacijentima, smatraju da je određena genetska mutacija koja se može formirati u starim narodima glavnim uzrokom manifestacije armenske bolesti.
Takva složena objašnjenja bila su donekle prikladna, jer su omogućila znanosti da pronađe dostojno opravdanje za svoju sramotnu nemoć. Bol koju ni najjači lijekovi ne mogu ublažiti, kao i depresivno zdravstveno stanje, popraćeno obamrlošću mišića, objašnjavali su genetikom i ništa se nije moglo učiniti. Ali s vremenom je razvijen "Kolhicin" - izvrstan lijek koji može donijeti značajno olakšanje tijekom groznice. Ali ipak se pokazalo da je ovaj lijek bespomoćan pred jednom od najstrašnijih posljedica bolesti - amiloidozom, koja je nepovratna promjena u tjelesnim tkivima, a najčešće se javlja u bubrezima.
Čimbenici rizika za manifestaciju bolesti
Uzrok ove bolesti često je psihička trauma. U većini slučajeva bolest se može pogoršati u situacijama kada se osoba nađe u životnoj situaciji koju prati dugotrajno potišteno i depresivno stanje, kao i osjećaj nesigurnosti. Proživljeni strahovi imaju veliki utjecaj na razvoj bolesti. Napadaji koji se javljaju u ranoj dobi često mogu biti potaknuti prekidom veze djeteta s majkom. To objašnjava zašto velika većina pacijenata ima sve znakove depresije, osobito maskirane prirode, kada se ne izražavaju u mentalnim manifestacijama, već u bolovima u različitim dijelovima tijela, na primjer, u glavi, mišićima, zglobovima odnosno trbušne šupljine.
U dvadesetom stoljeću postojao je ogroman broj čimbenika koji su pridonijeli širenju ove bolesti i povećanju broja povezanih bolesnika. Među njima: preseljenje, genocid, rušenje starih temelja, mitinzi i potres, kao i masakr u Sumgayitu, rat i blokada.
Danas se u cijelom svijetu medicina razmatra psihosomatski poremećaj vještačke prirode, koji se u pravilu javlja kod ljudi koji su pretrpjeli razne katastrofe i užase. Opis ovih čimbenika izražava suštinu početne formacije periodične armenske bolesti. Naime, ako govorimo o ulozi koju nasljeđe igra u razvoju ove opasne bolesti, onda treba imati na umu da ova bolest nosi duboki genetski strah niza spomenutih naroda.
Periodična bolest jedna je od najčudnijih i najtežih bolesti za dijagnosticiranje. Obično pacijent ima vremena podvrgnuti se neuspješnom liječenju kod liječnika gotovo svih specijalizacija, dok na kraju ne sazna dijagnozu koja uzrokuje nepodnošljivu patnju.
Geni i kolhicin
Napad počinje iznenada i jednako tako iznenada nestaje. Ponekad bolest prolazi dugo, a ponekad zauvijek. Ali češće, bez ozbiljnog liječenja, periodična bolest može imati nepovratne posljedice. U vezi s različitim kliničkim manifestacijama, bolest je dobila nekoliko naziva: Erevanska bolest, Židovska bolest, obiteljska mediteranska groznica, epinolepsija itd. Dugo se vremena vjerovalo da je ova bolest isključivo genetske prirode. Najčešće je dijagnosticirana kod Armenaca, Židova, Arapa, Grka, zbog čega je bolest dobila još jedan poluslužbeni naziv - "stara krvna bolest", većina stručnjaka smatra da je uzrok bolesti posebna genetska mutacija koja se javlja kod starih naroda .
Sva ta složena objašnjenja bila su u određenoj mjeri zgodna, jer su omogućila medicini da nađe dostojno opravdanje za svoju nemoć. Bol koju ni najjači lijekovi ne ublažavaju, depresija, utrnulost mišića - avaj, genetika. Ništa se ne može učiniti. Napokon je izumljen kolhicin, čudesan lijek koji donosi veliko olakšanje tijekom groznice. No, pokazalo se da je lijek nemoćan pred jednom od najgorih posljedica bolesti - amiloidozom, nepovratnom promjenom tkiva, najčešće bubrega. Ali nedavno se pacijenti ozbiljno nadaju značajnom olakšanju, a za mnoge i potpunom ozdravljenju.
Nersisyanova metoda
Doktorska disertacija psihoterapeuta Armena Nersisyana “Psihosomatski poremećaji u periodičnim bolestima” izazvala je veliki odjek u znanstvenom svijetu. Nersisyan je iznio rezultate istraživanja psihogenih, stresnih čimbenika i osobnih karakteristika pacijenta. Oni su, prema riječima liječnika, od najveće važnosti u nastanku i tijeku bolesti. On je prvi proučavao čimbenike prethodno predloženog genetskog podrijetla mediteranske groznice. Doktor Nersisyan ih uvjetno dijeli u tri skupine. U prvu spadaju predisponirajući čimbenici: genetski, osobni i sociokulturni, čimbenik razvoja i poznavanja svijeta koji ga okružuje. U drugu skupinu spadaju stanja koja ubrzavaju nastanak bolesti. To su životni događaji ili situacije koje su za pojedinca stresne, zbog subjektivnog značenja gubitka i prijetnje. I, konačno, čimbenici koji popravljaju postojanost tijeka bolesti.
Psihoterapeut Armen Nersisyan je dugogodišnjim promatranjem pacijenata izvukao ovu strašnu bolest iz mračnog, zamršenog labirinta neizlječivih bolesti. Ipak, nije sve tako jednostavno. Ne postoji čarobna tableta koja će ublažiti sve bolove, pa tako i u slučaju ove bolesti. Ključ uspješnog liječenja prije svega je rad samog pacijenta. A medicinska specijalizacija dr. Nersisyana je psihoterapija.
dobro zaboravljeno staro
Sam Nersisyan sebe ne smatra inovatorom. Povezanost tijeka bolesti s mentalnim poremećajima razmatrali su svjetla medicine prije njega. Dakle, u jednoj od monografija izvanrednog terapeuta, profesora Levona Oganesyana "O odnosu između mentalne i somatske sfere u klinici internih bolesti", objavljenoj još sredinom 60-ih godina dvadesetog stoljeća, periodična bolest i njezino liječenje s psihoterapijom opisani su. Bilo je i drugih studija. Na primjer, utemeljitelj armenske škole periodičnih bolesti, profesor A. A. Ayvazyan smatrao je da uzrok i liječenje ove bolesti treba tražiti u neuropsihičkom sustavu pacijenta, također je kategorički odbijao postojeći terapijski nihilizam u pogledu neizlječivosti ove bolesti.
U ranim godinama prakse Armen Nersisyan oslanjao se na iskustvo srednjovjekovnih liječnika, posebno je koristio djelo srednjovjekovnog armenskog liječnika Mkhitar Heratsi "Utjeha za groznicu". Proučavajući rukopise, otkrio je da je ova bolest bila poznata iu ta daleka vremena, ali nije bila klasificirana kao neizlječiva. Armen Nersisyan kombinirao je metode akademske znanosti i tradicionalne medicine
Faktori rizika
Uzrok bolesti često je psihička trauma. U većini slučajeva bolest se pogoršava kada se osoba nađe u životnoj situaciji u kojoj se duže vrijeme osjeća potišteno, depresivno, nezaštićeno. Proživljeni strahovi su od velike važnosti za razvoj bolesti. Napadaji u ranoj dobi mogu biti potaknuti kršenjem veze između djeteta i majke. Nije slučajno da velika većina bolesnika ima sve znakove depresije, osobito maskirane depresije, kada se ne očituju psihičkim simptomima, već bolovima u različitim dijelovima tijela: glavi, zglobovima, trbušnoj šupljini, mišićima.
U 20. stoljeću armenski narod imao je jako puno čimbenika koji su pridonijeli širenju bolesti, povećanju broja slučajeva. Genocid, preseljenje, rušenje starih temelja pod SSSR-om, a potom i rušenje samog SSSR-a, potres, mitinzi, masakr u Sumgayitu, Baku, rat i blokada. Danas se u cijelom svijetu psihijatrija bavi psihosomatskim poremećajima “tehnogene prirode” - onima koji se javljaju kod ljudi koji su doživjeli razne vrste katastrofa. Opis ovih čimbenika - suština korijena pojave periodične bolesti. Naime, govoreći o ulozi nasljeđa u razvoju ove strašne bolesti, treba imati na umu da je to bolest dubokog genetskog straha.
Godine 2006., na konferenciji u Istanbulu (Turska), dr. Nersisyan je održao prezentaciju „Posttraumatski stresni poremećaji. Armenski genocid 90 godina kasnije. U ovom radu je pokazano da se rezidualni učinci pojavljuju u noćnim morama, kod djece i odraslih s periodičnim bolestima. Postaje očito zašto potomci Armenaca koji su preživjeli strahote genocida uglavnom pate od periodičnih bolesti. I u ovom govoru iznesena je još jedna vrlo važna ideja: od posttraumatskog stresnog poremećaja ne pate samo žrtve, već i počinitelji pogroma i masakra. Na isti način stradaju i žrtva i dželat.
Mnogi Nersisyanovi pacijenti, uključujući i one najmlađe, imaju noćne more s prizorima masovnih premlaćivanja, koji toliko podsjećaju na genocid. U probnim crtežima jedna zajednička tema je strah, na različite načine i manifestacije. Strah se prenosi s koljena na koljeno kroz stereotip ponašanja. To se posebno odnosi na narode koji su bili u višegodišnjem izgnanstvu – među Armencima, Židovima i Grcima. Doista, u svojim obiteljima podučavaju glavnu stvar koja im omogućuje preživljavanje u uvjetima preseljenja - oprez. Ali vrlo često je povezan s tjeskobom zbog gubitka vitalnih resursa. Zato, kao i kod svakog poremećaja povezanog s promjenom osobnosti, uspjeh liječenja periodične bolesti uvelike ovisi o pacijentu.
Što liječi povremene bolesti
Rezultati istraživanja Armena Nersisyana o terapiji lijekovima već su pobudili zanimanje stručnjaka, prezentirani su u Rusiji i europskim zemljama. Najboljom prevencijom od povremenih bolesti Nersisyan smatra pacijentovu svijest o svojoj prošlosti, samo otpuštanjem koje možete odustati od pritiska svojih iskustava i strahova, shvaćajući da svatko od nas ima neviđeni neiskorišteni potencijal, zahvaljujući kojem osoba može živjeti u stvarnosti i uživati u životu. Nersisyanova metoda nije postala analogna kolhicinu, ali zapravo zauvijek zaustavlja bolest. U srednjem vijeku, kada se ova bolest nazivala groznicom, liječila se nekoliko povjerljivih razgovora i nije se smjelo razviti do monstruoznih napadaja boli. Čini se da imamo priliku vratiti se dobro zaboravljenoj staroj metodi.
Svaki će liječnik potvrditi da pacijent koji se bori za život, vjeruje u uspjeh liječenja i, što je najvažnije, vjeruje u Boga, u sebe i svoje snage, ima uvijek više šanse. I dr. Nersisyan je siguran da nema neizlječivih bolesti, ali postoje neizlječivi pacijenti. Istodobno, propisujući lijekove, on uvijek ponavlja "Bog ti pomogao" - kao što su to radili tradicionalni armenski liječnici prije njega, koji su liječili one od kojih se moderna medicina okreće.
Narine Eyramdzhyants
Periodična bolest je zaseban nosološki oblik, karakteriziran periodičkim akutnim napadima jake boli u trbuhu (rjeđe u prsima, zglobovima), groznica (temperatura raste do 40 ° i više). Nakon napadaja koji traje 2-3 dana, bolesnici se brzo oporavljaju i vraća se puna radna sposobnost. Bolest ima kroničan, često povoljan tijek, koji traje desetljećima.
Pojam "periodična bolest" Reimann (H. A. Reimann) ujedinio je 1948. ranije poznate bolesti: benigni paroksizmalni peritonitis, periodičnu groznicu i rekurentnu artralgiju.
Periodična vodena bolest zglobova poznata je od 1840. Godine 1898. I. Syavtsillo opisao je u svojoj disertaciji o neuropatskom edemu benigni rekurentni peritonitis, intermitentnu vodenu bolest zglobova i druge slične sindrome; 1938., L. A. Oganesyan - trbušni paroksizmi s groznicom kao kronična intermitentna šestodnevna groznica.
Po prvi put u sovjetskoj literaturi, moderno pokrivanje periodičnih bolesti dali su E. M. Tareev i V. A. Nasonova (1959), koji su promatrali više od 30 pacijenata od kojih je svaki imao 100 paroksizama ili više; Periodična bolest detaljno je proučavana od strane O. M. Vinogradova. Do sada je periodična bolest imala mnogo sinonima - periodični peritonitis, rekurentni poliserozitis, obiteljska mediteranska groznica, mediteranska "epanalepsija", obiteljski rekurentni poliserozitis, obiteljska periodična bolest, Segal-Mamuova bolest itd.
Etiologija i patogeneza periodične bolesti nisu u potpunosti razjašnjene. Međutim, afirmira se doktrina periodične bolesti kao genotipske bolesti koja pogađa do 4-5 generacija, češće među narodima mediteranskog bazena – Armencima (što potvrđuju i iskustva domaćih autora), Arapima, Židovima.
Periodična bolest često počinje u prvim godinama života, obično u adolescenciji, može se komplicirati nakon mnogo godina amiloidoze; ovo posljednje (utvrđeno opažanjima u oboljelim obiteljima) može se pojaviti i samostalno kao ekvivalent bolnim febrilnim napadima.
Pretpostavljena zarazna priroda periodične bolesti nije potvrđena opažanjima kliničara koji su nastojali identificirati i eliminirati izvor infekcije kod pacijenata raznim modernim metodama, uključujući uklanjanje niza organa.
Patogeneza manifestacija periodične bolesti približila se angioedemu, koji je također karakteriziran ponavljanjem paroksizama [na primjer, kod pacijenta koji je opisao Osler (W. Osier), tijekom 74 godine, paroksizmalni angioedem uvijek je bio u kombinaciji s vrućicom], s diencefalni sindromi, koje karakteriziraju periodični sindromi i pojava značajnijih metaboličkih poremećaja, posebice globulina, čime se približavamo razumijevanju razvoja amiloidoze. Endokrini koncept periodične bolesti nije potvrđen [ispostavilo se da povećani sadržaj pirogene tvari etioholanolona (derivat testosterona) u krvi nije karakterističan za periodičnu bolest, već za posebnu etioholanolonsku groznicu], kao i alergijsku , ili autoimuni, koncept autora koji su pokušali periodičnu bolest približiti kolagenozama. Osebujne upalno-febrilne reakcije, razvoj amiloidoze u obiteljskoj genotipskoj prirodi bolesti ukazuju na prisutnost dubljih metaboličkih i enzimskih poremećaja u periodičnoj bolesti, kao iu nizu drugih genotipskih bolesti. Međutim, ovo područje još uvijek nije dobro shvaćeno.
Patološka anatomija. Morfološke promjene u periodičnoj bolesti svode se na hiperemiju, edem seroznih membrana (peritoneum, pleura) s taloženjem fibrina i sterilnim izljevom tijekom paroksizma, utvrđenih tijekom laparotorakoskopije i laparotomije, do razvoja priraslica, osobito preko jetre i slezene.
Vaskulitis, plazmacitno-retikularni infiltrati se ne otkrivaju.
S razvojem gnojnog peritonitisa kao posljedice teške crijevne diskinezije (invaginacije), kao i kod amiloidoze, nalaze se anatomske promjene zajedničke za ova stanja (s velikim taloženjem amiloida u stijenkama krvnih žila).
Klinička slika pojedinačnih napada periodične bolesti vrlo je karakteristična. Neočekivano ili nakon blagih prodromalnih fenomena, koji nisu povezani s kršenjem dijete, traumom, hlađenjem, pojavljuje se napadaj difuzne boli u blizini pupka ili u cijelom trbuhu (najčešće), koji traje nekoliko sati ili čak dana, s rigidnošću trbušni zid, povraćanje, nadutost, prestanak ispuštanja plinova i fecesa, početna jaka zimica i visoka konstantna temperatura do 39-41 ° s naglim padom 2.-3. dana bolesti. Bol, povraćanje, zimica su najbolniji i plaše pacijenta dok čeka sljedeće napade. S paroksizmima torakalgije, pacijent je prisiljen popraviti prsa, ne može normalno udahnuti. Tijekom napada nalazi se neutrofilna leukocitoza do 15 000, ponekad do 40 000 ili više, ubrzanje ESR na 30 mm ili više, druge nespecifične manifestacije upalnog procesa, laboratorijski otkrivene, malo proteina u urinu. Jetra i slezena mogu nateći, što je popraćeno blagom žuticom, rjeđe se povećavaju limfni čvorovi. Često se paroksizam rješava proljevom, koji traje 2-3 dana i do tjedan dana. Pacijent gubi na težini, izgleda umorno, depresivan fatalnošću ponavljanja svih novih paroksizama.
X-ray tijekom paroksizma otkrivaju natečene petlje crijeva, posebno tanke, s "razinama", kašnjenje u napredovanju barija, fenomene paralitičke opstrukcije, u rijetkim slučajevima, invaginaciju debelog crijeva kao rezultat diskinezije.
Laboratorijski se nalazi povećan sadržaj fibrinogena u krvnoj plazmi s blago promijenjenom proteinskom formulom, ponekad umjereno povećanje bilirubinemije ili sadržaja proteina u cerebrospinalnoj tekućini.
S razvojem amiloidoze uočavaju se uobičajene promjene za ovo stanje (laboratorijski i na organima).
Tijek periodične bolesti karakteriziraju višestruki napadi (do 100-300 puta ili više tijekom godina bolesti), koji obično postaju sve češći tijekom vremena, na primjer, prvo svakih 1-2 mjeseca, kasnije mjesečno, pa čak i više često.
U nekih bolesnika napadi su striktno povezani, barem u određenim razdobljima bolesti, s određenim danom u mjesecu ili danom u tjednu; kod žena postoji povezanost s menstrualnim ciklusom. Napadaji mogu biti sezonski, odsutni zimi (češće) ili ljeti (rjeđe); u ovom trenutku, čini se da pacijenti zaboravljaju na svoju bolest, bave se sportom itd. Međutim, periodična bolest može iscrpiti pacijente čestim napadima, poremetiti prehranu, dovesti do astenije osobnosti, ovisnosti o drogama (zlouporaba morfija, promedola). Trudnoća može smanjiti učestalost napadaja.
Periodična bolest ne reagira na antibiotike, antihistaminike, klorokin, difenin, analgin, vitamine i kortikosteroide.
Simptomatski analgetski učinak imaju blokatori ganglija (heksonij). Sređivanje situacije, režim i sedativna terapija mogu imati blagotvoran učinak. Otprilike 1/5 pacijenata razvije amiloidozu, što dovodi do smrti od uremije.
Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike bolesti, njezine obiteljske prirode, dominantne bolesti osoba određenih nacionalnosti, neučinkovitosti antiinfektivne i druge konvencionalne terapije. Kod prvih napadaja i nakon prijema pod nadzor novih liječnika, bolesnici su često podvrgnuti kirurškoj intervenciji (odstranjivanje slijepog crijeva, žučnog mjehura, bubrega) zbog pogrešnog prepoznavanja bolesti lokalnog organa. Kod postavljanja dijagnoze periodične bolesti potrebno je isključiti druge bolesti koje se javljaju uz ponovljene egzacerbacije: infektivne (sepsa, bruceloza, malarija itd.), alergijske [peludna groznica i astma, koju je prvi opisao Bostock (J. Bostock, 1819.) kao "periodična bolest oka i prsnog koša", medikamentna groznica s urtikarijom, leukopenijom, itd.]; kolagenoza, retikuloza, leukemija itd.; neurogena groznica - "febrilna neurastenija" (V. D. Shervinsky), uvjetovana refleksna zimica (E. V. Simonovich), vegetativna bolest (B. A. Chernogubov), vegetativno subfebrilno stanje, itd. Važno je zapamtiti da je periodična bolest prvenstveno karakterizirana sindromom boli koji ukazuje na "akutni kirurški abdomen", koji obično izostaje kod bolesti navedenih u diferencijalnoj dijagnozi.
Liječenje i prevencija nisu dobro razvijeni. U rijetkim pravim kirurškim komplikacijama (npr. invaginacija, perforirani peritonitis) indicirana je hitna operacija. Za prevenciju i liječenje rane amiloidoze preporučuje se dugotrajna hepatoterapija.