Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (Marchiafava-Mikeli bolest, Strübing-Marchiafava bolest) je stečena hemolitička anemija povezana s intravaskularnom destrukcijom defektnih eritrocita.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija rijetka je stečena bolest uzrokovana poremećajem membrane eritrocita i karakterizirana kroničnom hemolitičkom anemijom, povremenom ili trajnom hemoglobinurijom i hemosiderinurijom, događajima, trombozom i hipoplazijom koštane srži. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija jedan je od rijetkih oblika hemolitičke anemije. Postoji 1 slučaj ove bolesti na 500 000 zdravih osoba. Ova se bolest obično prvo dijagnosticira kod osoba u dobi od 20 do 40 godina, ali se može pojaviti i kod starijih osoba.

Što izaziva paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (Marquiafava-Micheli bolest): Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je stečena bolest, očito zbog inaktivirajuće somatske mutacije u jednoj od matičnih stanica. Mutirani gen (PIGA) nalazi se na X kromosomu; mutacija remeti sintezu glikozilfosfatidilinozitola. Ovaj glikolipid je potreban za fiksaciju niza proteina na staničnoj membrani, uključujući CD55 (čimbenik koji ubrzava inaktivaciju komplementa) i protektin.

Do danas, u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, otkrivena je odsutnost oko 20 proteina na krvnim stanicama. Uz patološki klon, pacijenti imaju i normalne matične stanice i krvne stanice. Udio patoloških stanica različit je kod različitih bolesnika, pa čak i kod istog bolesnika u različito vrijeme.

Također se predlaže da je paroksizmalna noćna hemoglobinurija posljedica proliferacije defektnog klona matičnih stanica koštane srži; takav klon daje najmanje tri populacije eritrocita koje se razlikuju po osjetljivosti na aktivirane komponente komplementa.Povećana osjetljivost komplementa najkarakterističnija je za mlade cirkulirajuće eritrocite.

Kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije, leukociti i trombociti, kao i eritrociti, također su karakterizirani strukturnim defektima u svojim membranama. Odsutnost imunoglobulina na površini ovih stanica govori u prilog tome da paroksizmalna noćna hemoglobinurija ne spada u autoagresivne bolesti. Prikupljeni podaci ukazuju na prisutnost dviju neovisnih populacija eritrocita - patološke (ne dožive zrelost) i zdrave. Ujednačenost oštećenja membrane eritrocita, leukocita i trombocita argument je u prilog činjenici da zajednička stanica prekursor mijelopoeze najvjerojatnije prima patološku informaciju. Vodeću ulogu u nastanku trombotičkih komplikacija ima intravaskularno razaranje eritrocita i stimulacija procesa koagulacije čimbenicima koji se oslobađaju tijekom njihovog raspada.

Patogeneza (što se događa?) tijekom paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest): Zbog odsutnosti dvaju proteina - čimbenika ubrzavanja raspada (CD55) i protektina (CD59, inhibitora membranskog napadajućeg kompleksa), povećana je osjetljivost eritrocita na litičko djelovanje komplementa. Čimbenik ubrzanja raspada uništava C3-konvertaze i C5-konvertaze klasičnih i alternativnih putova, a protektin sprječava polimerizaciju C9 komponente kataliziranu kompleksom C5b-8 i time remeti stvaranje membranskog napadajućeg kompleksa.
Trombocitima također nedostaju ti proteini, ali njihov životni vijek nije skraćen. S druge strane, aktivacija komplementa neizravno potiče agregaciju trombocita i povećava zgrušavanje krvi. To vjerojatno objašnjava sklonost trombozi.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest): Izdvojite idiopatski oblik paroksizmalne noćne hemoglobinurije i paroksizmalne noćne hemoglobinurije kao sindrom koji prati niz bolesti. Rijetko se susreće i osebujna varijanta idiomatske paroksizmalne noćne hemoglobinurije, čijem razvoju prethodi faza hematopoetske hipoplazije.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije vrlo su različiti – od blagih benignih do teških agresivnih. U klasičnom obliku hemoliza se javlja dok bolesnik spava (noćna hemoglobinurija), što može biti posljedica laganog sniženja pH krvi noću. Međutim, hemoglobinurija se opaža samo u oko 25% bolesnika, au mnogih ne noću. U većini slučajeva bolest se očituje simptomima anemije. Hemolitički napadi mogu se pojaviti nakon infekcije, napornog vježbanja, operacije, menstruacije, transfuzije krvi i terapijskog dodavanja željeza. Hemolizu često prate bolovi u kostima i mišićima, malaksalost i vrućica. Karakteriziraju ga znakovi kao što su bljedilo, ikterus, brončana boja kože i umjerena splenomegalija. Mnogi se bolesnici žale na poteškoće ili bolove pri gutanju, a često dolazi i do spontane intravaskularne hemolize i infekcija.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija često prati aplastičnu anemiju, preleukemiju, mijeloproliferativne poremećaje i akutnu mijeloičnu leukemiju. Otkrivanje splenomegalije u bolesnika s aplastičnom anemijom trebalo bi poslužiti kao osnova za pregled kako bi se otkrila paroksizmalna noćna hemoglobinurija.
Anemija je često teška, s razinom hemoglobina od 60 g/L ili nižom. Česte su leukopenija i trombocitopenija. U razmazu periferne krvi u pravilu se uočava slika normocitoze, no s produljenom hemosiderinurijom javlja se nedostatak željeza, što se očituje znakovima anizocitoze i prisutnošću mikrocitnih hipokromnih eritrocita. Broj retikulocita je povećan, osim u slučajevima kada postoji zatajenje koštane srži. Koštana srž je obično hiperplastična na početku bolesti, ali kasnije se može razviti hipoplazija, pa čak i aplazija.

Razina alkalne fosfataze u neutrofilima je smanjena, ponekad do potpunog odsustva. Svi znakovi intravaskularne hemolize mogu biti prisutni, ali se obično opaža teška hemosiderinurija koja dovodi do nedostatka željeza. Osim toga, kronična hemosiderinurija uzrokuje taloženje željeza u bubrežnim tubulima i disfunkciju njihovih proksimalnih dijelova. Antiglobulinski test je obično negativan.

Venska tromboza javlja se u oko 40% bolesnika i glavni je uzrok smrti. Obično su zahvaćene vene trbušne šupljine (jetrene, portalne, mezenterične i druge), što se manifestira Budd-Chiari sindromom, kongestivnom splenomegalijom i bolovima u trbuhu. Tromboza sinusa dura mater je rjeđa.

Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest): Na dijagnozu paroksizmalne noćne hemoglobinurije treba posumnjati u bolesnika s hemolitičkom anemijom, praćenom crnom mokraćom, leukocitopenijom i trombocitopenijom te trombotičkim komplikacijama. Mikroskopiranje sedimenta urina obojenog na željezo važno je za otkrivanje hemosiderinurije, pozitivnog Gregersenovog benzidinskog testa urina.

U krvi se otkriva normokromna anemija, koja kasnije može postati hipokromna. Broj retikulocita blago se povećao. Broj leukocita i trombocita je smanjen. U plazmi je povećan sadržaj slobodnog hemoglobina. U nekim slučajevima dolazi do smanjenja sadržaja željeza u serumu i povećanja razine bilirubina. Proteinurija i hemoglobin mogu se otkriti u urinu.

Mijelogram obično pokazuje znakove pojačane eritropoeze. U biopsiji koštane srži, hiperplazija hematopoetskog tkiva zbog povećanja broja eritro- i normoblasta, nakupljanje hemoliziranih eritrocita u lumenu proširenih sinusa, područja krvarenja. Moguće je povećanje broja plazma i mastocita. Broj granulocita i megakariocita obično je smanjen. U nekih pacijenata mogu se otkriti polja devastacije, predstavljena edematoznom stromom, masnim stanicama. Značajno povećanje masnog tkiva u koštanoj srži nalazi se kada je bolest popraćena razvojem hipoplazije hematopoeze.

Za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju specifični su Hamov test (acid test) i Hartmanov test (saharozni test), jer se temelje na najkarakterističnijem znaku za ovu bolest - povećanoj osjetljivosti PNH defektnih eritrocita na komplement.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija može započeti s prethodnom hipoplazijom hematopoeze, ponekad se javlja u kasnijim fazama. Istodobno, postoje slučajevi s pojavom u različitim fazama bolesti znakova intravaskularne hemolize, s pozitivnim testom kiseline i šećera. U takvim slučajevima govori se o PNH sindromu ili hipoplastičnoj anemiji. Opisani su bolesnici koji su razvili akutnu mijeloičnu leukemiju i eritromijelozu na pozadini paroksizmalne noćne hemoglobinurije, prolazni sindrom paroksizmalne noćne hemoglobinurije u akutnoj mijeloblastičnoj leukemiji, osteomijelosklerozu i metastaze raka u koštanoj srži. Kod nasljedne dizeritropoetske anemije s višejezgrenim normoblastima može se otkriti pozitivan Hem test.

U nekim slučajevima potrebno je provesti diferencijalnu dijagnozu između paroksizmalne noćne hemoglobinurije i autoimune hemolitičke anemije s toplinskim hemolizinima, kada test saharoze može dati lažno pozitivan rezultat. Točnoj dijagnozi pomaže unakrsni saharozni test iz krvnog seruma bolesnika i eritrocita donora, koji otkriva prisutnost hemolizina. U uzorku saharoze, aktivaciju komplementa osigurava niska ionska jakost inkubacijske otopine. Ovaj test je osjetljiviji, ali manje specifičan od Ham testa.

Najosjetljivija i najspecifičnija metoda je protočna citometrija, koja vam omogućuje utvrđivanje odsutnosti protektina i faktora koji ubrzava inaktivaciju komplementa na eritrocitima i neutrofilima.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s nekim oblicima autoimune hemolitičke anemije, koja se javlja s intravaskularnom hemolizom, bolešću bubrega (s teškom proteinurijom), aplastičnom anemijom, intoksikacijom olovom. S teškom anemijom indicirane su transfuzije eritrocita ispranih izotoničnom otopinom natrijevog klorida; za prevenciju i liječenje tromboze - antikoagulantna terapija. Nedostatak željeza liječi se dodacima željeza. Korisni su preparati tokoferola, kao i anabolički hormoni (nerobol, retabolil).

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micheli bolest): Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije je simptomatsko, jer ne postoji specifična terapija. Glavna metoda terapije za bolesnike s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom su transfuzije ispranih (najmanje 5 puta) ili odmrznutih eritrocita, koje bolesnici u pravilu dobro podnose dulje vrijeme i ne izazivaju izosenzibilizaciju. Transfuzije svježe pripremljene pune krvi ili crvenih krvnih zrnaca s rokom valjanosti manjim od 7 dana kontraindicirane su zbog mogućnosti pojačane hemolize, razvoja hemoglobinurijske krize zbog prisutnosti leukocita u tim transfuzijskim medijima, što dovodi do stvaranja antileukocitnih antitijela i aktivacije komplementa.

Volumen i učestalost transfuzije ovise o stanju bolesnika, težini anemije i odgovoru na tekuću terapiju transfuzijom krvi. U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, uz česte transfuzije, mogu se stvoriti antieritrocitna i antileukocitna protutijela.
U tim slučajevima, masa eritrocita se odabire prema neizravnom Coombsovom testu, ispere se više puta fiziološkom otopinom.

U liječenju paroksizmalne noćne hemoglobinurije nerobol se koristi u dnevnoj dozi od 30-50 mg tijekom najmanje 2-3 mjeseca. Međutim, u određenog broja bolesnika, nakon prekida uzimanja lijeka ili tijekom liječenja, opaža se brzo povećanje hemolize. Ponekad je uzimanje ove skupine lijekova popraćeno promjenom jetrenih testova, obično reverzibilnom.

Za borbu protiv hipoplazije koštane srži obično se koristi antitimocitni imunoglobulin, kao kod aplastične anemije. Ukupna doza od 150 mg/kg primjenjuje se intravenozno tijekom 4-10 dana.

U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, zbog stalnog gubitka željeza, često se razvija njegov nedostatak u tijelu. Budući da se povećanje hemolize često opaža u pozadini uzimanja pripravaka željeza, treba ih koristiti per os iu malim dozama. Antikoagulansi su indicirani nakon kirurškog zahvata, ali se ne smiju primjenjivati ​​dulje vrijeme. Postoji niz izvješća o naglom razvoju hemolize nakon uvođenja heparina.

Zabilježeno je da visoke doze kortikosteroida dobro djeluju kod nekih pacijenata; androgeni mogu biti od pomoći.

Hipoplazija i tromboza koštane srži, osobito u mladih bolesnika, indikacije su za transplantaciju HLA-kompatibilne koštane srži od brata ili sestre (ako postoji) u ranoj fazi bolesti. Za uništavanje patološkog klona stanica dovoljna je konvencionalna pripremna kemoterapija.

Učinkovitost splenektomije nije utvrđena, a samu operaciju pacijenti slabo podnose.

Marchiafava-Micheli bolest je relativno rijedak oblik stečene hemolitičke anemije.

Etiologija. Klonalna bolest uzrokovana mutacijom PIG gena koji se nalazi na X kromosomu. Kao rezultat mutacije, pacijenti gube sposobnost proizvodnje glikozilfosfatidilinozitolnog sidra na staničnoj membrani i smanjuju ekspresiju proteina koji inaktiviraju komplement povezane s GPI, što rezultira povećanom osjetljivošću stanica na komplement. Karakteristična značajka takvih eritrocita je povećana osjetljivost na promjene pH medija na kiselu stranu, prokoagulanse, properdin i komplement. Ove značajke očito su posljedica kršenja strukture membrane eritrocita. Proces hemolize poprima trajni karakter, ali se posebno aktivira noću, što je karakterizirano i aktivacijom prokoagulansa i pomakom pH na kiselu stranu. Ovo objašnjava noćnu hemoglobinuriju. Istraživanja su pokazala da se defekt u strukturi membrane javlja ne samo u eritrocitima, već iu leukocitima i trombocitima, što uzrokuje smanjenje njihova broja. Unatoč smanjenom broju trombocita, tijek bolesti može biti kompliciran trombozom. Stanje hiperkoagulabilnosti određuje tromboplastin eritrocita koji ulazi u krvotok tijekom masivnog razaranja eritrocita. Hemoliza je uglavnom retikulocita bogata prokoagulansima.

klinička slika. Bolest počinje postupno.Javljaju se slabost, vrtoglavica, otežano disanje pri naporu, glavobolje. Ove tegobe odražavaju prisutnost anemije. Anemične tegobe kombiniraju se s pojavom žutice. Tijek bolesti je kroničan. Pokazateljnije su hemolitičke krize. Tijekom krize opće stanje se pogoršava, uglavnom zbog porasta anemije. Razina hemoglobina može pasti za 30-50 g/l. Anemija je normokromna. Krizu mogu pratiti bolovi u trbuhu, mučnina i povraćanje. Čini se da je bol u trbuhu posljedica tromboze malih mezenterijskih žila. Također karakterizira povećanje tjelesne temperature, izdvajanje tamne mokraće, osobito ujutro. U urinu se određuju hemosiderin i slobodni hemoglobin. Na vrhuncu krize otkrivaju se proteinurija, pozitivan Gregersenov test i detritus krvi. Proteinurija je posljedica hemoglobinurije. Može doći do bolova u leđima zbog začepljenja bubrežnih tubula. Uz blagu hemolizu, hemoglobinurija se ne razvija. Broj leukocita i trombocita je smanjen. Pri pregledu koštane srži uočava se iritacija eritroidne klice. Ne uočava se značajan porast broja retikulocita.

Hemoglobinurijske krize zamjenjuju se relativno mirnim stanjem, u kojem se smanjuje stupanj hemolize. Međutim, potpuna obnova slike periferne krvi u pravilu se ne događa. Razina hemoglobina u takvih pacijenata, čak i tijekom remisije, rijetko prelazi 100 g / l. Nizak sadržaj hemoglobina iu kombinaciji s hiperbilirubinemijom zbog slobodnog bilirubina potvrđuje trajnu prirodu razaranja patološkog klona eritrocita. S vremenom se povećavaju jetra i slezena. Moguće komplikacije u obliku kolelitijaze i trofičnih ulkusa potkoljenice.

Dijagnoza Marchiafava-Michelijeve bolesti temelji se na prisutnosti karakteristične kliničke slike bolesti i rezultatima testova povećane osjetljivosti eritrocita na komplement pod optimalnim uvjetima za aktivaciju potonjeg. To je Hema test (serum davatelja kao izvor komplementa + bolesnikovi eritrociti pH 6,4), saharozni test (s dodatkom saharoze). Preciznija analiza je studija s monoklonskim protutijelima na GPI-sidrene proteine ​​na površini krvnih stanica.

Liječenje. Ne postoji patogenetski tretman za PNH. Kuhanje se temelji na infuziji ispranih crvenih krvnih stanica. Infuzija svježe krvi ili koncentriranih eritrocita može izazvati hemolitičku krizu, čiji je uzrok visoka osjetljivost eritrocita bolesnika na protein properdin. Infuzija suspenzije eritrocita čuvanih više od 7 dana, tj. s uništenim properdinom, inferiorna je u učinkovitosti od upotrebe ispranih eritrocita. Neizravni antikoagulansi koriste se za sprječavanje tromboze. Primjena steroida ne utječe na tijek bolesti.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija - vrlo rijetka bolest iz skupine, ne smatra se naslijeđenom. Stječe se tijekom života, iako ima genetsku osnovu. Bit patologije je promjena u strukturi krvnih stanica (najviše eritrocita), što dovodi do ranog uništavanja njihove membrane i intravaskularnog propadanja (hemolize).

Prevalencija je oko 16 slučajeva na milijun stanovništva, a godišnja incidencija je 1,3 na milijun.Osobe u dobi od 20 do 40 godina češće obolijevaju, ovisnost o spolu nije identificirana.

Naziv uključuje imena talijanskih istraživača i liječnika koji su godinama proučavali: Marchiafava-Micheli bolest, Strübing-Marchiafava.

Što je "hemoglobinurija", što je uzrokuje?

Hemoglobinurija je simptom raznih bolesti koje uzrokuju razgradnju crvenih krvnih stanica svojim djelovanjem na membranu, pri čemu hemoglobin napušta stanice i ulazi u plazmu.

U zdrave osobe ne može biti više od 5% ukupnog volumena krvne plazme. Povišena razina hemoglobina od 20-25% uočena je kod kongenitalnih poremećaja ili hemoglobinopatija (β-talasemija, razaranje crvenih krvnih stanica kod anemije srpastih stanica).

Teška hemoglobinurija uzrokovana je uvjetima kada su dopuštene norme hemoglobina značajno prekoračene zbog. Sustav makrofaga nije u stanju obraditi tako veliku količinu pigmenta, a hemoglobin ulazi u urin.

Uzroci hemoglobinurije mogu biti:

• akutna zarazna bolest (gripa);
• upala pluća;
• trauma;
• intoksikacija u slučaju trovanja anilinskim bojama, karbolnom kiselinom, berthollet soli;
• oštra hipotermija;
• jak i dugotrajan fizički stres;
• transfuzija različitih krvnih grupa;
• opsežne opekline;
• utvrđena je uloga stečene mutacije gena PIG-A.

Anilinske boje naširoko se koriste u tekstilnoj industriji, batik dekoraciji, kemijskom čišćenju i bojanju, rukovanje njima zahtijeva oprez.

Hemoglobinurija se ne javlja bez visoke razine hemoglobina u krvi (hemoglobinemija). Prijejutarnji paroksizmi povezani su s fiziološkim pomakom acidobazne ravnoteže prema acidozi upravo noću. Povećani sadržaj produkata raspadanja dodatno pridonosi zakiseljavanju organizma, povećavajući razgradnju krvnih stanica.

Patogeneza poremećaja

Glavne promjene u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji događaju se na razini komplementa. To je lanac biokemijskih reakcija koje osiguravaju urođeni imunitet.

Djelatna tvar je formirani membranski napadni kompleks. Sadrži oko 30 komponenti regulatora. Sinteza komponenti komplementa ovisi o signalima primljenim iz živčanog i endokrinog sustava. Normalno, to kontroliraju posebni proteini koji ne dopuštaju uništavanje stanica domaćina (ljudskih).

S noćnom hemoglobinurijom, ovaj proces je izgubljen. Uništava se lipidni sloj stanične membrane eritrocita, što uzrokuje njihovu smrt. Dokazana je povećana osjetljivost membrane eritrocita na komponente komplementa.

Komplement je neophodan za zaštitu stanica od infektivnih uzročnika te za iskorištavanje produkata raspadanja mikroorganizama i vlastitih oštećenih stanica.

Ostale krvne stanice (leukociti i krvne pločice) također reagiraju s pojavom defekata u membrani. Na njima nije pronađeno nakupljanje imunoglobulina, što dokazuje nepostojanje mehanizma autoalergije i govori u prilog oštećenja zajedničke stanice preteče. Ona je ta koja prima genetsku informaciju (nalog) o destruktivnom djelovanju.

Genetska regija matične stanice koja nedostaje naziva se GPI-AP. Njegov nedostatak u klonu eritrocita pridonosi osjetljivosti na hemolizu pod utjecajem komplementa. U isto vrijeme, normalni klon crvenih krvnih stanica može postojati u tijelu.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija pojavljuje se samo ako patološki klon prevladava nad normalnim. Eritrociti iz klona s djelomičnim ili potpunim nedostatkom GPI-AP otkrivaju se u bolesnika protočnom citometrijom. Važno je da broj patoloških stanica kod bolesnika nije isti.

Povećano stvaranje tromba kod Marchiafava-Michelijeve bolesti povezano je sa stimulacijom koagulacije krvi čimbenicima koji se oslobađaju tijekom razaranja eritrocita.

Oblici bolesti

Razvrstavanje kliničkih oblika uzima u obzir laboratorijske podatke i uzročnu vezu promjena krvi. Uobičajeno je razlikovati sljedeće sorte:

1. Subklinički - nema laboratorijskih znakova hemolize, samo visoko osjetljive metode mogu detektirati mali broj stanica bez GPI-AP. Ne postoji klinika bolesti. Često se kombinira s.
2. Klasično - postoje svi klinički simptomi, protiče s periodičnim pogoršanjima, osim eritrocita, leukocita i trombocita su zahvaćeni, laboratorijski se utvrđuju znakovi hemolize (rast retikulocita, enzima laktat dehidrogenaze u serumu, bilirubina, uz sniženu razinu haptoglobina) . Ne uočavaju se anomalije hematopoeze u koštanoj srži.
3. Uzrokovana nedostatkom hematopoeze koštane srži u raznim bolestima- pretpostavlja se popratna ili prenesena patologija koštane srži s oštećenom hematopoezom (s aplastičnom anemijom, mijelodisplastičnim sindromom). Prema analizama i klinici, sve manifestacije hemolize otkrivaju se na pozadini anomalija hematopoeze koštane srži.

Prema drugoj klasifikaciji, predlaže se dodjela:

• idiopatski oblik ili zapravo paroksizmalna noćna hemoglobinurija;
• patologija u obliku sindroma u raznim bolestima;
• rijetka vrsta koja se javlja nakon hipoplazije koštane srži.

Nijedna se klasifikacija ne temelji na kvantitativnom pokazatelju prevalencije abnormalnog klona u krvi. Pokazalo se da je supklinički tijek moguć uz 90% zamjenu normalnih stanica. A kod drugih pacijenata teška tromboza nastaje u prisutnosti samo 10% promijenjenih crvenih krvnih stanica.

Simptomi i klinički tijek

Bolest može započeti iznenada (akutno) i imati postupni kronični tijek. Razdoblja egzacerbacija nazivaju se hemolitičke krize. Često im prethodi prehlada, povezanost s infekcijom, kontakt s otrovnim tvarima.

Glavni simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije uključuju:

• bol u trbuhu;
• bol u prsima različitog intenziteta i lokalizacije - bol različite lokalizacije povezana je s trombozom malih ogranaka arterijskog kreveta i stvaranjem ishemijskih žarišta u unutarnjim organima;
• znakovi anemije (slabost, vrtoglavica, glavobolja) - uzrokovani povećanim uništavanjem i nedovoljnom proizvodnjom crvenih krvnih stanica, osim toga, studije ukazuju na nedostatak željeza i folne kiseline u krvi pacijenata;
• žutost kože i bjeloočnice - pokazatelj otpuštanja izravnog bilirubina u krv, prerađenog u jetri od viška hemoglobina;
• poremećaj gutanja;
• erektilna disfunkcija kod muškaraca - očituje se ne samo u pozadini kriza, već postaje kronična, uzrokovana smanjenom koncentracijom dušikovog oksida u plazmi, oslabljenim mišićnim i vaskularnim tonusom.
• povećan umor;
• otežano disanje, lupanje srca;
• lokalni znakovi tromboflebitisa (crvenilo kože iznad vene, oteklina, bol pri palpaciji, groznica);
• prilikom pregleda pacijenta, liječnik može primijetiti povećanje jetre i slezene, ovaj znak je posebno važan za dijagnosticiranje razvoja tromboze i srčanog udara u njima.

Kronični tijek bolesti doprinosi razvoju:

• plućna hipertenzija s trombozom u granama plućnih žila;
• kronično zatajenje bubrega uzrokovano taloženjem produkta razgradnje hemoglobina (hemosiderin) u bubrežnim tubulima, vaskularna tromboza s stvaranjem mikroinfarkta;
• visoka osjetljivost na pridruživanje infekcije.

Ovi sindromi su najvjerojatniji uzroci smrti.

Laboratorijska dijagnostika

Dijagnoza Marchiafava-Michelijeve bolesti postavlja se nakon temeljitog pregleda u hematološkim centrima koji imaju mogućnost provođenja specifičnih pretraga i analiza.

U perifernoj krvi nalaze se:

• eritropenija, leukopenija, trombocitopenija (stanje inhibicije opće klice krvnih stanica naziva se pancitopenija);
• retikulocitoza;
• povećanje razine hemoglobina u plazmi;
• smanjene razine željeza i folata.

Pregled koštane srži otkriva:

• znakovi aktivacije eritropoeze (stvaranje eritrocita) zbog nakupljanja progenitorskih stanica (normoblasti, plazma i mastociti);
• smanjen je broj granulocita i megakariocita;
• područja krvarenja, nakupljanje hemoliziranih eritrocita u sinusima;
• u fazi supresije hematopoeze vidljive su zone masne degeneracije i devastacije.

Specifični testovi koji se temelje na povećanoj osjetljivosti defektnih eritrocita na komplement u uvjetima koji su s obzirom na sastav podloge najpovoljniji su Hemov (kiseli) i Hartmanov (saharoza) test.

Oba testa testiraju "preživljavanje" crvenih krvnih stanica u uzorku krvi stavljenom u slabu otopinu. Hemov test je pozitivan s destrukcijom od 5% ili više, a Hartmanov - 4% ili više.

Coombsov test se radi kako bi se isključila povezanost s autoimunim mehanizmom razaranja stanica, negativan je za noćnu hemoglobinuriju.

Bojenje urina ukazuje na značajan sadržaj oksihemoglobina u njemu.

Proučavanje urina pokazalo je da je jedan od početnih znakova noćne hemoglobinurije jutarnji i noćni dio urina, obojen u tamnocrvenu boju. Tijekom vremena, prikupljeni urin se razdvaja u slojeve:

• na vrhu, tekućina je prozirna, ali zadržava boju;
• odozdo se određuju čestice mrtvih stanica organskog podrijetla.

Koje bolesti treba razlikovati od noćne hemoglobinurije?

Diferencijalna dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije provodi se s drugim anemijama sličnog kliničkog tijeka, prvenstveno s hemolitičkom anemijom autoimunog tipa i aplastičnom.

Uobičajeni znakovi su:

• naglo smanjenje broja crvenih krvnih stanica;
• retikulocitoza;
• prisutnost žutice;
• vrućica;
• povećanje koncentracije slobodnog bilirubina;
• sklonost trombozi;
• umjereno povećanje jetre i slezene.

Kod anemije nema velikih vrijednosti hemoglobina u krvnoj plazmi, urobilina u urinu. Laboratorijski nalazi Hema, Hartmana su negativni, ali je Coombsov test pozitivan.

Dijagnoza je značajno otežana ako se bolest javlja u obliku privremene krize na pozadini akutnog oblika mijeloične leukemije, eritromijeloze, osteomijeloskleroze, metastaza u koštanoj srži kod malignih tumora.

Eritrocitna masa se čuva na hladnom u posebnim pakiranjima.

Liječenje

Do danas ne postoji učinkovit način za zaustavljanje razgradnje crvenih krvnih stanica. Ostaje samo iskoristiti mogućnost zamjene i pacijentu transfuzirati ispranu masu eritrocita donora.

Važna značajka je dobar "odnos" pacijentovog tijela na uvedene strane stanice, praktički nema reakcije odbacivanja. S obzirom na prisutnost zdravih GPI-AP stanica u membranama i nepostojanje genetskih mutacija u njima, moguće je podržati hematopoezu pacijenta.

Krv koja se koristi za transfuziju treba čuvati zamrznuta najmanje tjedan dana kako bi se u njoj potpuno uništili leukociti. Nakon što uđu u bolesnika, mogu uzrokovati pogoršanje hemolize zbog povećane senzibilizacije i aktivacije komplementa.

Uz česte transfuzije još uvijek je moguće stvaranje antieritrocitnih protutijela. U takvim se pacijentima naknadna transfuzija provodi nakon nekoliko postupaka ispiranja eritrocita fiziološkom otopinom i provjere krvi davatelja pomoću Coombsove reakcije.

Broj transfuzija obično se daje najmanje pet, ali ovisi o težini bolesnikova stanja i odgovoru na liječenje.

Za poticanje pravilne hematopoeze koristi se Nerobol (anabolički hormonski lijek) u tečajevima do tri mjeseca. U tom slučaju moguća je promjena funkcionalnog stanja jetre.

U svrhu liječenja i prevencije tromboze koristi se Heparin, nakon čega slijedi prijelaz na doze održavanja neizravnih antikoagulansa.

Kako bi se nadoknadio gubitak željeza, lijekovi se propisuju u tabletama.

Indikacija za uklanjanje slezene može biti naglo povećanje, znakovi srčanog udara. Splenektomija se rijetko izvodi.

Za zaštitu jetre propisani su hepatoprotektivni lijekovi. Ponekad pomaže terapija steroidima.

Lijek se primjenjuje samo intravenski

Posljednjih godina pojavile su se informacije o uporabi lijeka Eculizumab (Soliris), napravljenog od monoklonskih protutijela. Sudeći prema dostupnim izvješćima, blokira hemolizu, sposoban je odoljeti krvnom komplementu. Lijek se smatra najskupljim lijekom na svijetu. Njegovo djelovanje i negativni učinci nisu dobro razjašnjeni.

Noćna hemoglobinurija još nema specifično liječenje. Čak i uz dostatnu terapiju održavanja, pacijenti žive oko pet godina nakon početka bolesti. Nema prevencije. Svatko bi se trebao pridržavati ispravnog ponašanja pri radu i prisilnom kontaktu s otrovnim spojevima.