Usporedba nesteroidnih protuupalnih lijekova. Indikacije za primjenu NSAIL

NSAIL su danas klasa lijekova koja se dinamički razvija. To je zbog širokog spektra primjene ove farmaceutske skupine, koja ima antipiretičko i analgetsko djelovanje.

NSAID - cijela skupina lijekova

NSAID blokiraju djelovanje enzima ciklooksigenaze (COX), inhibirajući sintezu prostaglandina iz arahidonske kiseline. Prostaglandini u tijelu su medijatori upale, snižavaju prag osjetljivosti na bol, inhibiraju peroksidaciju lipida i inhibiraju agregaciju neutrofila.
Glavni učinci NSAIL uključuju:

• Protuupalni. Suzbijaju eksudativnu fazu upale, au manjoj mjeri i proliferativnu. Diklofenak, Indometacin su najjači lijekovi za ovaj učinak. Ali protuupalni učinak je manje izražen od glukokortikosteroida.
  Liječnici koriste klasifikaciju prema kojoj se svi nesteroidni protuupalni lijekovi dijele na: sredstva s visokim protuupalnim djelovanjem i sredstva sa slabim protuupalnim djelovanjem. Visoko djelovanje imaju aspirin, indometacin, diklofenak, piroksikam, ibuprofen i mnogi drugi. Ova skupina uključuje veliki broj različitih lijekova. Paracetamol, metamizol, ketorolak i neki drugi imaju nisku protuupalnu aktivnost. Grupa je mala.
• Analgetik. Najizraženiji u diklofenaku, ketoralaku, metamizolu, ketaprofenu. Koristi se kod boli slabog i srednjeg intenziteta: zubne, mišićne, glavobolje. Učinkovito u bubrežnim kolikama, tk. ne . U usporedbi s narkotičkim analgeticima (skupina morfija), nemaju depresivni učinak na dišni centar, ne stvaraju ovisnost.
• Antipiretik. Svi lijekovi imaju ovo svojstvo u različitim stupnjevima. Ali manifestira se samo u prisutnosti groznice.
• Antiagregacijski. Manifestira se suzbijanjem sinteze tromboksana. Taj je učinak najizraženiji kod Aspirina.
• Imunosupresivno. Manifestira se po drugi put, zbog pogoršanja propusnosti zidova kapilara.

Indikacije za primjenu NSAIL

Glavne indikacije uključuju:

• Reumatske bolesti. Oni uključuju reumatizam, reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, gihtni i psorijatični artritis, Reiterovu bolest. U ovim bolestima primjena NSAID je simptomatska, bez utjecaja na patogenezu. To jest, usporiti razvoj destruktivnog procesa kod reumatoidnog artritisa, spriječiti deformaciju zglobova, uzimanje lijekova iz skupine NSAID ne može. Ali pritužbe pacijenata na bol, ukočenost u zglobovima u početnim stadijima bolesti postaju rjeđe.
• Bolesti mišićno-koštanog sustava nereumatske prirode. To uključuje ozljede (modrice, uganuća), miozitis, tendovaginitis. Uz gore navedene bolesti, NSAID se koriste oralno, u obliku injekcija. I vanjska sredstva (masti, kreme, gelovi) koja sadrže aktivne tvari ove skupine vrlo su učinkovita.
• neurološke bolesti. Lumbago, išijas, mialgija. Često se istodobno propisuju kombinacije različitih oblika oslobađanja lijeka (mast i tablete, injekcije i gel, itd.)
• Bubrežna,. Lijekovi skupine NSAID učinkoviti su za sve vrste kolike, tk. ne izazivaju dodatni spazam glatkih mišićnih struktura.
• Simptomi boli različite etiologije. Ublažavanje bolova u postoperativnom razdoblju, zubobolje i glavobolje.
• dismenoreja. NSAIL se koriste za ublažavanje boli kod primarne dismenoreje i smanjenje gubitka krvi. Dobar učinak daje Naproxen, Ibuprofen, koji se preporučuju uzimati uoči menstruacije, a zatim tri dana. Takvi kratkotrajni tečajevi sprječavaju pojavu nuspojava.
• Groznica. Antipiretici se preporučuju uzimati pri tjelesnoj temperaturi višoj od 38,5 °C.
• Prevencija tromboze. Za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka koristi se acetilsalicilna kiselina u malim dozama. Propisuje se za prevenciju srčanog udara, moždanog udara u različitim oblicima koronarne bolesti srca.

Nuspojave i kontraindikacije

Lijekovi iz skupine NSAID imaju negativan učinak na:

1. i crijeva
2. Jetra
3. bubrega
4. Krv
5. živčani sustav

Želudac je najčešće pogođen nesteroidnim protuupalnim lijekovima. To se očituje mučninom, proljevom, bolovima u epigastričnoj regiji i drugim dispeptičkim tegobama. Postoji čak i takav sindrom - NSAID-gastropatija, čija je pojava izravno povezana s unosom NSAID-a. Osobito su izloženi riziku od patologije stariji bolesnici s poviješću želučanih ulkusa koji istodobno uzimaju glukokortikosteroidne lijekove.

NSAIL su različiti lijekovi, ali im je djelovanje isto!

Vjerojatnost razvoja NSAID gastropatije povećava se s dugotrajnom primjenom lijekova u visokim dozama, kao i pri uzimanju dva ili više NSAID. Za zaštitu želučane sluznice koriste se Lansoprazol, Esomeprazol i drugi inhibitori protonske pumpe. može biti u obliku teškog toksičnog hepatitisa, a može se manifestirati kao prolazna disfunkcija s porastom razine transaminaza u krvi.

Jetra je najčešće pogođena uzimanjem Indometacina, Fenilbutazona, Aspirina. Od strane bubrega, može se razviti smanjenje diureze, akutno zatajenje bubrega, nefrotski sindrom, kao posljedica oštećenja bubrežnih tubula. Najopasniji su Ibuprofen, Naproxen.

U krvi, postoji kršenje procesa koagulacije, javlja se anemija. Opasno u smislu nuspojava iz krvnog sustava Diklofenak, Piroksikam, Butadion. Često se nuspojave iz živčanog sustava javljaju pri uzimanju Aspirina, Indometacina. A očituju se glavoboljom, tinitusom, mučninom, ponekad i povraćanjem, psihičkim poremećajima. Uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova je kontraindicirano u slučaju.

NSAIL su najpopularnija skupina lijekova u populaciji. Dobro ublažavaju bol, upalu, izvrsni su antipiretici. Godišnje ih koristi više od 30 milijuna ljudi, a mnogi od ovih lijekova dostupni su u ljekarnama bez recepta.

Što je NSAID?

NSAID su nesteroidni protuupalni lijekovi koji se široko koriste u medicini ne samo za odrasle, već i za djecu. Izraz "nesteroidni" naglašava da ti lijekovi ne pripadaju hormonima, stoga u većini slučajeva, čak i uz dugotrajno liječenje, ne uzrokuju sindrom ustezanja, koji se očituje u izrazito oštrom pogoršanju stanja pacijenta. nakon prekida jednog ili drugog lijeka iz ove skupine.

Klasifikacija NSAID

Danas postoji ogroman broj lijekova koji pripadaju ovoj skupini, ali zbog praktičnosti svi su podijeljeni u dvije velike podskupine:

1. S dominantnim protuupalnim učinkom.
2. S izraženim antipiretskim i analgetskim učinkom ("nenarkotički analgetici").

Lijekovi prve skupine propisuju se uglavnom za bolesti zglobova, uključujući reumatske bolesti, a druga skupina - za akutne respiratorne virusne infekcije i druge zarazne bolesti, ozljede, u postoperativnom razdoblju itd. Međutim, čak i lijekovi koji pripadaju istoj skupini razlikuju se jedni od drugih po svojoj učinkovitosti, prisutnosti nuspojava i broju kontraindikacija za njihovu uporabu.

Ovisno o načinu primjene, razlikuju se NSAIL:

• injekcija;
• u obliku kapsula ili tableta za oralnu primjenu;
• supozitoriji (na primjer, rektalni supozitoriji);
• kreme, masti, gelovi za vanjsku upotrebu.

Mehanizam djelovanja

U tijelu se pod određenim uvjetima stvaraju različite vrste prostaglandina koji uzrokuju povišenje temperature i pojačavaju intenzitet upalnih reakcija. Vodeći mehanizam djelovanja NSAIL-a je blokiranje (inhibicija) enzima ciklooksigenaze (COX) koji je odgovoran za proizvodnju ovih tvari u tijelu, što zauzvrat dovodi do sniženja tjelesne temperature i smanjenja upale.

U tijelu postoje 2 vrste COX-a:

• COX1 - proizvodnja prostaglandina koji štite sluznicu želuca i crijeva od oštećenja, kontroliraju protok krvi u bubrezima;
• COX2 – sinteza prostaglandina koji uzrokuju upalu i temperaturu.

Prva generacija nesteroidnih lijekova blokirala je obje vrste COX, što je dovelo do stvaranja ulkusa i drugih lezija u gastrointestinalnom traktu. Tada su stvoreni selektivni NSAIL koji blokiraju pretežno COX2, pa se mogu koristiti kod pacijenata s bolestima probavnog sustava. Međutim, oni nisu u stanju spriječiti agregaciju trombocita, stoga nisu potpuna zamjena za lijekove prve generacije.

Djelovanje na tijelo

1. Uklanjanje upale. Najveći protuupalni učinak imaju diklofenak, indometacin i fenilbutazon.
2. Smanjenje povišene temperature. Aspirin, mefenaminska kiselina i nimesulid učinkovito snižavaju temperaturu.
3. Djelovanje za ublažavanje bolova. Kao analgetici, lijekovi su se dobro dokazali, što uključuje ketorolak, diklofenak, metamizol, analgin ili ketoprofen.
4. Sprječavanje sljepljivanja trombocita (antiagregacijsko djelovanje). U kardiološkoj praksi, u tu svrhu, aspirin se propisuje u malim dozama (na primjer, aspecard ili cardiomagnyl).

Ponekad nesteroidni lijekovi dugotrajnom primjenom mogu djelovati imunosupresivno, što se koristi u liječenju pojedinih reumatskih bolesti.

Indikacije

1. Reumatizam, reumatoidni artritis, Bechterewova bolest, razne vrste artritisa.
2. Upalne bolesti mišića i kralježnice - miozitis, ozljede mišićno-koštanog sustava, tendovaginitis, degenerativne bolesti kostiju i zglobova.
3. Kolike: jetrene, bubrežne.
4. Upala živaca ili korijena spinalnih živaca - išijas, išijas, neuralgija trigeminusa.
5. Zarazne i neinfektivne bolesti praćene groznicom.
6. Zubobolja.
7. Dismenoreja (bolne mjesečnice).

Značajke aplikacije

1. Osobni pristup. Svaki pacijent treba odabrati protuupalni nesteroidni lijek koji će pacijent dobro podnositi i izazvati minimalne nuspojave.
2. Za snižavanje temperature NSAIL se propisuju u srednjim terapijskim dozama, au slučaju planirane dugotrajne primjene prvo se koriste minimalne doze, a zatim se povećavaju.
3. U pravilu, gotovo svi oblici tableta lijekova propisuju se nakon jela uz obvezno uzimanje sredstava koja štite želučanu sluznicu.
4. Ako se aspirin u malim dozama koristi za razrjeđivanje krvi, onda se konzumira nakon večere.
5. Većina NSAID-a zahtijeva najmanje ½ čaše vode ili mlijeka.

Nuspojave

1. Probavni organi. NSAID - gastroduodenopatija, čirevi i erozije sluznice dvanaesnika ili želuca. Najnepouzdaniji u tom pogledu su piroksikam, aspirin, indometacin.
2. Bubrezi. Razvija se "analgetska nefropatija" (intersticijski nefritis), bubrežni protok krvi se pogoršava, bubrežne žile se sužavaju. Najotrovniji lijekovi iz ove skupine su fenilbutazon, indometacin.
3. Alergijske reakcije. Može se primijetiti pri uzimanju bilo kojeg lijeka ove skupine.
4. Rjeđe može doći do poremećaja zgrušavanja krvi, funkcije jetre, bronhospazma, agranulocitoze ili anemije aplastične prirode.

Popis lijekova koji se koriste u trudnoći

Gotovo svi stručnjaci preporučuju da se trudnice suzdrže od uzimanja nesteroidnih lijekova. Međutim, u nekim slučajevima i zbog zdravstvenih razloga ipak ih je potrebno uzimati kada dobrobiti njihove uporabe daleko nadmašuju njihov mogući negativni učinak.

Istodobno, treba imati na umu da čak i "najsigurniji" od njih mogu uzrokovati preuranjenu okluziju duktusa arteriozusa u fetusu, nefropatiju i prijevremeni porod, stoga se u trećem tromjesečju nesteroidni protuupalni lijekovi uopće ne propisuju.

Nesteroidni lijekovi koji se mogu propisati iz zdravstvenih razloga:

• aspirin;
• ibuprofen;
• diklofenak;
• indometacin;
• naproksen;
• ketorolac itd.

U svakom slučaju, trudnice ne smiju uzimati ove lijekove na svoju ruku, već samo ako ih prepiše liječnik.

POGLAVLJE 25. PROTUUPALNI LIJEKOVI

POGLAVLJE 25. PROTUUPALNI LIJEKOVI

Upala je jedan od patoloških procesa koji obilježava brojne bolesti. S opće biološke točke gledišta, to je zaštitna i adaptivna reakcija, međutim, u kliničkoj praksi upala se uvijek smatra kompleksom patoloških simptoma.

Protuupalni lijekovi su skupina lijekova koji se koriste za liječenje bolesti čiji je temelj upalni proces. Ovisno o kemijskoj strukturi i značajkama mehanizma djelovanja, protuupalni lijekovi se dijele u sljedeće skupine:

Steroidni protuupalni lijekovi - glukokortikoidi;

Osnovni, sporodjelujući protuupalni lijekovi.

Ovo poglavlje će također dati pregled kliničke farmakologije paracetamola. Ovaj lijek nije klasificiran kao protuupalni lijek, ali ima analgetski i antipiretski učinak.

25.1. NESTEROIDNI PROTUUPALNI LIJEKOVI

Prema kemijskoj strukturi NSAIL su derivati ​​slabih organskih kiselina. Ovi lijekovi imaju slične farmakološke učinke.

Klasifikacija modernih NSAID prema kemijskoj strukturi prikazana je u tablici. 25-1.

Međutim, klasifikacija NSAID-a na temelju njihove selektivnosti za COX izoforme, prikazana u Tablici 1, od kliničke je važnosti. 25-2.

Glavni farmakološki učinci NSAID-a uključuju:

Protuupalni učinak;

Anestetički (analgetski) učinak;

Antipiretski (antipiretski) učinak.

Tablica 25-1. Podjela nesteroidnih protuupalnih lijekova prema kemijskoj strukturi

Tablica 25-2. Klasifikacija nesteroidnih protuupalnih lijekova na temelju selektivnosti za ciklooksigenazu-1 i ciklooksigenazu-2

Ključni element u mehanizmu farmakoloških učinaka NSAID-a je inhibicija sinteze prostaglandina, zbog inhibicije enzima COX, glavnog enzima u metabolizmu arahidonske kiseline.

Godine 1971. skupina istraživača iz Velike Britanije, predvođena J. Vaneom, otkrila je glavni mehanizam djelovanja NSAID-a povezan s inhibicijom COX-a, ključnog enzima u metabolizmu arahidonske kiseline, prekursora prostaglandina. Iste godine iznijeli su i hipotezu da je antiprostaglandinska aktivnost NSAID-a u osnovi njihovog protuupalnog, antipiretskog i analgetskog djelovanja. Istodobno je postalo očito da, budući da prostaglandini igraju iznimno važnu ulogu u fiziološkoj regulaciji gastrointestinalnog trakta i bubrežne cirkulacije, razvoj patologije ovih organa je karakteristična nuspojava koja se javlja tijekom liječenja NSAID-ima.

Početkom 90-ih pojavile su se nove činjenice koje su omogućile da se prostaglandini smatraju središnjim posrednicima najvažnijih procesa koji se odvijaju u ljudskom tijelu: embriogeneza, ovulacija i trudnoća, metabolizam kostiju, rast i razvoj stanica živčanog sustava, popravak tkiva , rad bubrega i probavnog sustava, tonus krvnih žila i zgrušavanje krvi, imunološki odgovor i upala, apoptoza stanica itd. Otkriveno je postojanje dvaju izoformi COX: strukturni izoenzim (COX-1), koji regulira proizvodnju prostaglandina uključenih u normalnu (fiziološku) funkcionalnu aktivnost stanica, te inducibilni izoenzim (COX -2), čiju ekspresiju reguliraju imunološki medijatori (citokini) uključeni u razvoj imunološkog odgovora i upale.

Konačno, 1994. godine formulirana je hipoteza prema kojoj su protuupalni, analgetski i antipiretski učinci NSAID-a povezani s njihovom sposobnošću inhibicije COX-2, dok su najčešće nuspojave (oštećenje gastrointestinalnog trakta, bubrega, oštećenje agregacija trombocita) povezani su sa supresijom aktivnosti COX-1.

Arahidonska kiselina, nastala iz membranskih fosfolipida pod utjecajem enzima fosfolipaze A 2, s jedne je strane izvor upalnih medijatora (proupalnih prostaglandina i leukotriena), as druge strane niza biološki aktivnih tvari koje sudjeluju u fiziološkim procesima organizma (prostaciklin, tromboksan A) sintetiziraju se iz njega. 2. gastroprotektivni i vazodilatacijski prostaglandini itd.). Dakle, metabolizam arahidonske kiseline odvija se na dva načina (Sl. 25-1):

Put ciklooksigenaze, uslijed kojeg iz arahidonske kiseline pod utjecajem ciklooksigenaze nastaju prostaglandini, uključujući prostaciklin i tromboksan A 2;

lipoksigenazni put, uslijed čega iz arahidonske kiseline pod utjecajem lipoksigenaze nastaju leukotrieni.

Prostaglandini su glavni medijatori upale. Oni uzrokuju sljedeće biološke učinke:

Senzibilizirati nociceptore na medijatore boli (histamin, bradikinin) i sniziti prag boli;

Povećati osjetljivost vaskularnog zida na druge medijatore upale (histamin, serotonin), uzrokujući lokalnu vazodilataciju (crvenilo), povećanje vaskularne propusnosti (edem);

Oni povećavaju osjetljivost hipotalamičkih centara termoregulacije na djelovanje sekundarnih pirogena (IL-1, itd.) Nastalih pod utjecajem mikroorganizama (bakterija, virusa, gljivica, protozoa) i njihovih toksina.

Dakle, općeprihvaćeni koncept mehanizma analgetskih, antipiretičkih i protuupalnih učinaka NSAID-a temelji se na inhibiciji sinteze proupalnih prostaglandina inhibicijom ciklooksigenaze.

Utvrđeno je postojanje najmanje dva izoenzima ciklooksigenaze, COX-1 i COX-2 (Tablica 25-3). COX-1 je izoforma ciklooksigenaze koja se eksprimira u normalnim uvjetima i odgovorna je za sintezu prostanoida (prostaglandina, prostaciklina, tromboksana A 2) uključenih u regulaciju fizioloških funkcija organizma (gastroprotekcija, agregacija trombocita, bubrežna krv protok, tonus maternice, spermatogeneza, itd.) . COX-2 je inducirana izoforma ciklooksigenaze uključena u sintezu proupalnih prostaglandina. Ekspresiju gena COX-2 stimuliraju u migrirajućim i drugim stanicama posrednici upale – citokini. Analgetsko, antipiretičko i protuupalno djelovanje NSAID-a posljedica je inhibicije COX-2, dok su nuspojave lijeka (ulcerogenost, hemoragični sindrom, bronhospazam, tokolitički učinak) posljedica inhibicije COX-1.

Tablica 25-3. Usporedne karakteristike ciklooksigenaze-1 i ciklooksigenaze-2 (prema D. De Witt i sur., 1993.)

Utvrđeno je da su trodimenzionalne strukture COX-1 i COX-2 slične, ali ipak bilježe "male" razlike (Tablica 25-3). Tako COX-2 ima "hidrofilne" i "hidrofobne" džepove (kanale), za razliku od COX-1 koji u svojoj strukturi ima samo "hidrofobni" džep. Ova činjenica omogućila je razvoj niza lijekova koji visoko selektivno inhibiraju COX-2 (vidi tablicu 25-2). Molekule ovih lijekova imaju takvu strukturu

turu da svoj hidrofilni dio vežu za "hidrofilni" džep, a hidrofobni dio - za "hidrofobni" džep ciklooksigenaze. Stoga se mogu vezati samo za COX-2, koji ima i "hidrofilni" i "hidrofobni" džep, dok se većina drugih NSAIL-a, koji djeluju samo s "hidrofobnim" džepom, vežu i za COX-2 i za COX -1.

Poznato je postojanje drugih mehanizama protuupalnog djelovanja NSAID-a:

Utvrđeno je da anionska svojstva NSAID-a omogućuju im prodiranje u dvosloj fosfolipidnih membrana imunokompetentnih stanica i izravno utječu na interakciju proteina, sprječavajući staničnu aktivaciju u ranim fazama upale;

NSAID povećavaju razinu intracelularnog kalcija u T-limfocitima, što povećava proliferaciju i sintezu IL-2;

NSAID-i prekidaju aktivaciju neutrofila na razini G-proteina. Prema protuupalnom djelovanju NSAID-a moguće je dogovoriti

sljedećim redoslijedom: indometacin - flurbiprofen - diklofenak - piroksikam - ketoprofen - naproksen - fenilbutazon - ibuprofen - metamizol - acetilsalicilna kiselina.

Veći analgetski nego protuupalni učinak imaju oni nesteroidni protuupalni lijekovi koji su zbog svoje kemijske strukture neutralni, manje se nakupljaju u upalnom tkivu, brže prodiru kroz BBB i potiskuju COX u središnjem živčanom sustavu, a djeluju i na talamusne centre. osjetljivosti na bol. Uzimajući u obzir centralni analgetski učinak NSAIL, ne može se isključiti njihovo periferno djelovanje povezano s antieksudativnim učinkom, koji smanjuje nakupljanje medijatora boli i mehanički pritisak na receptore boli u tkivima.

Antiagregacijski učinak NSAID-a posljedica je blokiranja sinteze tromboksana A 2 . Dakle, acetilsalicilna kiselina nepovratno inhibira COX-1 u trombocitima. Pri uzimanju jedne doze lijeka, klinički značajno smanjenje agregacije trombocita u bolesnika se opaža 48 sati ili više, što značajno premašuje vrijeme njegovog uklanjanja iz tijela. Obnavljanje sposobnosti agregacije nakon ireverzibilne inhibicije COX-1 acetilsalicilnom kiselinom događa se, očito, zbog pojave novih populacija trombocita u krvotoku. Međutim, većina NSAID-a reverzibilno inhibira COX-1, pa se stoga, kako se njihova koncentracija u krvi smanjuje, uočava obnavljanje sposobnosti agregacije trombocita koji cirkuliraju u vaskularnom krevetu.

NSAIL imaju umjeren desenzibilizirajući učinak povezan sa sljedećim mehanizmima:

Inhibicija prostaglandina u žarištu upale i leukocita, što dovodi do smanjenja kemotaksije monocita;

Smanjenje stvaranja hidroheptanotrienske kiseline (smanjuje kemotaksu T-limfocita, eozinofila i polimorfonuklearnih leukocita u žarištu upale);

Inhibicija blastne transformacije (diobe) limfocita zbog blokade stvaranja prostaglandina.

Najizraženiji desenzibilizirajući učinak indometacina, mefenaminske kiseline, diklofenaka i acetilsalicilne kiseline.

Farmakokinetika

Zajedničko svojstvo NSAIL je prilično visoka apsorpcija i oralna bioraspoloživost (Tablica 25-4). Samo acetilsalicilna kiselina i diklofenak imaju bioraspoloživost od 30-70%, unatoč visokom stupnju apsorpcije.

Poluvrijeme eliminacije za većinu NSAIL je 2-4 sata.Međutim, lijekovi koji dugotrajno cirkuliraju kao što su fenilbutazon i piroksikam mogu se davati 1-2 puta dnevno. Svi nesteroidni protuupalni lijekovi, s izuzetkom acetilsalicilne kiseline, karakterizirani su visokim stupnjem vezanja na proteine ​​plazme (90-99%), što u interakciji s drugim lijekovima može dovesti do promjene koncentracije njihovih slobodnih frakcija u krvi. plazma.

NSAID se metaboliziraju, u pravilu, u jetri, njihovi metaboliti se izlučuju putem bubrega. Metabolički produkti NSAIL obično nemaju farmakološku aktivnost.

Farmakokinetika NSAID-a opisana je kao dvokomorni model, gdje je jedna od komora tkivo i sinovijalna tekućina. Terapeutski učinak lijekova u zglobnim sindromima u određenoj je mjeri povezan s brzinom nakupljanja i koncentracijom NSAIL-a u sinovijalnoj tekućini, koja se postupno povećava i traje mnogo dulje nego u krvi nakon prestanka uzimanja lijeka. Međutim, ne postoji izravna korelacija između njihove koncentracije u krvi i sinovijalnoj tekućini.

Neki nesteroidni protuupalni lijekovi (indometacin, ibuprofen, naproksen) eliminiraju se iz organizma 10-20% u nepromijenjenom obliku, pa stanje ekskretorne funkcije bubrega može značajno promijeniti njihovu koncentraciju i konačni klinički učinak. Brzina eliminacije NSAID-a ovisi o veličini primijenjene doze i pH urina. Budući da su mnogi lijekovi u ovoj skupini slabe organske kiseline, oni se brže izlučuju u alkalnom urinu nego u kiselom urinu.

Tablica 25-4. Farmakokinetika nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova

Indikacije za upotrebu

Kao patogenetska terapija, NSAIL se propisuju za sindrom upale (mekih tkiva, mišićno-koštanog sustava, nakon operacija i ozljeda, reumatizma, nespecifičnih lezija miokarda, pluća, parenhimskih organa, primarne dismenoreje, adneksitisa, proktitisa itd.). NSAID također imaju široku primjenu u simptomatskom liječenju bolnog sindroma različitog podrijetla, kao iu febrilnim stanjima.

Značajno ograničenje u izboru NSAIL su komplikacije iz gastrointestinalnog trakta. U tom smislu, sve nuspojave NSAID konvencionalno su podijeljene u nekoliko glavnih kategorija:

Simptomatski (dispepsija): mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, žgaravica, bol u epigastričnoj regiji;

NSAID-gastropatija: subepitelna krvarenja, erozije i čirevi želuca (rjeđe - duodenalni ulkusi), otkriveni tijekom endoskopskog pregleda, i gastrointestinalno krvarenje;

NSAID enteropatija.

Simptomatske nuspojave zabilježene su u 30-40% bolesnika, češće kod dugotrajne primjene NSAID-a. U 5-15% slučajeva nuspojave su razlog za prekid liječenja unutar prvih 6 mjeseci. U međuvremenu, dispepsija, prema endoskopskom pregledu, nije popraćena erozivnim i ulcerativnim promjenama u gastrointestinalnoj sluznici. U slučajevima njihove pojave (bez posebnih kliničkih manifestacija), uglavnom s raširenim erozivno-ulcerativnim procesom, povećava se rizik od krvarenja.

Prema analizi FDA, gastrointestinalne ozljede povezane s NSAIL odgovorne su za 100 000-200 000 prijema u bolnicu i 10 000-20 000 smrti svake godine.

Osnova mehanizma za razvoj NSAID gastropatije je inhibicija aktivnosti COX enzima, koji ima dva izomera - COX-1 i COX-2. Inhibicija aktivnosti COX-1 dovodi do smanjenja sinteze prostaglandina u želučanoj sluznici. Eksperiment je pokazao da egzogeno primijenjeni prostaglandini povećavaju otpornost sluznice na takve štetne agense kao što su etanol, žučne kiseline, otopine kiselina i soli, kao i NSAIL. Stoga je funkcija prostaglandina u odnosu na gastroduodenalnu sluznicu zaštitna, osiguravajući:

Poticanje izlučivanja zaštitnih bikarbonata i sluzi;

Jačanje lokalnog protoka krvi sluznice;

Aktivacija stanične proliferacije u procesima normalne regeneracije.

Erozivne i ulcerativne lezije želuca opažene su i kod parenteralne primjene NSAID-a i kod njihove uporabe u supozitorijima. Ovo još jednom potvrđuje sustavnu inhibiciju proizvodnje prostaglandina.

Dakle, smanjenje sinteze prostaglandina, a time i zaštitnih rezervi sluznice želuca i dvanaesnika, glavni je uzrok NSAID gastropatije.

Drugo objašnjenje temelji se na činjenici da se već kratko vrijeme nakon primjene NSAID-a uočava povećanje propusnosti sluznice za ione vodika i natrija. Pretpostavlja se da NSAIL (izravno ili putem proupalnih citokina) mogu inducirati apoptozu epitelnih stanica. Dokaz su gastrorezistentni nesteroidni protuupalni lijekovi koji znatno rjeđe i manje značajno uzrokuju promjene na želučanoj sluznici u prvim tjednima liječenja. Međutim, s njihovom dugotrajnom primjenom još uvijek je vjerojatno da rezultirajuća sustavna supresija sinteze prostaglandina pridonosi pojavi želučanih erozija i ulkusa.

Značaj infekcije H. pylori kao čimbenik rizika za razvoj erozivnih i ulcerativnih lezija želuca i dvanaesnika u većini stranih kliničkih studija nije potvrđen. Prisutnost ove infekcije povezana je prvenstveno sa značajnim povećanjem broja duodenalnih ulkusa i samo blagim povećanjem ulkusa lokaliziranih u želucu.

Česta pojava takvih erozivnih i ulcerativnih lezija ovisi o prisutnosti sljedećih čimbenika rizika [Nasonov E.L., 1999].

Apsolutni faktori rizika:

Starost iznad 65 godina;

Patologija gastrointestinalnog trakta u povijesti (osobito peptički ulkusi i želučano krvarenje);

Popratne bolesti (kongestivno zatajenje srca, arterijska hipertenzija, bubrežna i jetrena insuficijencija);

Liječenje popratnih bolesti (uzimanje diuretika, ACE inhibitora);

Uzimanje visokih doza NSAID (relativni rizik 2,5 kod osoba koje uzimaju niske doze i 8,6 kod osoba koje uzimaju visoke doze NSAID; 2,8 kada se liječe standardnim dozama NSAID i 8,0 kada se liječe visokim dozama lijekova) ;

Istovremena uporaba nekoliko NSAID (rizik se udvostručuje);

Kombinirana primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i glukokortikoida (relativni rizik 10,6 veći nego kod uzimanja samo nesteroidnih protuupalnih lijekova);

Kombinirani unos NSAID i antikoagulansa;

Liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima kraće od 3 mjeseca (relativni rizik 7,2 za one koji su liječeni kraće od 30 dana i 3,9 za one koji su liječeni dulje od 30 dana; rizik 8,0 za liječenje kraće od 1 mjeseca, 3,3 za liječenje od 1 do 3 mjeseca i 1,9 - više od 3 mjeseca);

Uzimanje NSAID-a s dugim poluživotom i neselektivnim za COX-2.

Mogući faktori rizika:

Prisutnost reumatoidnog artritisa;

Žena;

Pušenje;

Unos alkohola;

Infekcija H. pylori(podaci su nedosljedni).

Kao što je vidljivo iz navedenih podataka, uloga NSAIL je iznimno važna. Među glavnim značajkama NSAID-gastropatije identificirana je prevladavajuća lokalizacija erozivnih i ulcerativnih promjena (u antrumu želuca) i odsutnost subjektivnih simptoma ili umjereno teški simptomi.

Erozije želuca i dvanaesnika povezane s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova često ne pokazuju nikakve kliničke simptome ili bolesnici imaju samo blago izražene, ponekad se javljaju bolovi u epigastričnoj regiji i/ili dispeptički poremećaji, kojima bolesnici često ne pridaju važnost i stoga nemojte tražiti liječničku pomoć. U nekim slučajevima pacijenti se toliko naviknu na svoje blage bolove i nelagodu u trbuhu da kada odu u ambulantu zbog osnovne bolesti, čak ih i ne prijave liječniku (osnovna bolest mnogo više brine pacijente). Postoji mišljenje da NSAID smanjuju intenzitet simptoma gastrointestinalnih lezija zbog lokalnog i općeg analgetskog učinka.

Najčešće su prvi klinički simptomi erozivnih i ulcerativnih lezija želuca i dvanaesnika pojava slabosti, znojenja, bljedila kože, manjeg krvarenja, a zatim povraćanja i melene. Rezultati većine studija naglašavaju da je rizik od NSAID gastropatije maksimalan u prvom mjesecu njihovog imenovanja. Stoga, pri propisivanju NSAIL-a na dulje vrijeme, svaki liječnik mora procijeniti moguće rizike i koristi od propisivanja i obratiti posebnu pozornost na čimbenike rizika za NSAID gastropatiju.

U prisutnosti čimbenika rizika i razvoja dispeptičkih simptoma indiciran je endoskopski pregled. Ako se otkriju znakovi NSAID gastropatije, potrebno je odlučiti je li moguće odbiti uzimanje NSAID ili odabrati metodu zaštite gastrointestinalne sluznice. Otkazivanje lijekova, iako ne dovodi do izlječenja NSAID gastropatije, ali vam omogućuje da zaustavite nuspojave, povećate učinkovitost antiulkusne terapije i smanjite rizik od recidiva ulceroznog erozivnog procesa u gastrointestinalnom traktu. Ako je nemoguće prekinuti liječenje, potrebno je maksimalno smanjiti prosječnu dnevnu dozu lijeka i provesti protektivnu terapiju sluznice probavnog sustava, koja pridonosi smanjenju gastrotoksičnosti NSAIL.

Postoje tri načina medicinskog prevladavanja gastrotoksičnosti: gastrocitoprotektori, lijekovi koji blokiraju sintezu klorovodične kiseline u želucu i antacidi.

Sredinom 80-ih godina prošlog stoljeća sintetiziran je misoprostol - sintetski analog prostaglandina E, koji je specifičan antagonist negativnih učinaka NSAID-a na sluznicu.

Provedeno 1987.-1988. kontrolirana klinička ispitivanja pokazala su visoku učinkovitost misoprostola u liječenju gastropatije izazvane NSAID-om. Poznata studija MUCOSA (1993.-1994.), koja je obuhvatila više od 8 tisuća pacijenata, potvrdila je da je misoprostol učinkovito profilaktičko sredstvo koje uz dugotrajnu primjenu NSAID značajno smanjuje rizik od razvoja ozbiljnih gastroduodenalnih komplikacija. U Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi misoprostol se smatra lijekom prve linije za liječenje i prevenciju gastropatije izazvane NSAID-ima. Na temelju misoprostola stvoreni su kombinirani lijekovi koji sadrže NSAID, na primjer, artrotek * koji sadrži 50 mg diklofenak natrija i 200 μg misoprostola.

Nažalost, misoprostol ima niz značajnih nedostataka koji se prvenstveno odnose na njegovo sistemsko djelovanje (dovodi do razvoja dispepsije i proljeva), nezgodan režim i visoku cijenu, što je ograničilo njegovu distribuciju u našoj zemlji.

Drugi način zaštite gastrointestinalne sluznice je omeprazol (20-40 mg/dan). Klasična studija OMNIUM (omeprazol naspram misoprostola) pokazala je da je omeprazol općenito jednako učinkovit u liječenju i prevenciji gastropatije izazvane NSAID-ima kao i misoprostol korišten u standardnoj dozi (800 mcg/dan za četiri doze liječenja i 400 mcg za dvije profilakse) . Istodobno, omeprazol bolje ublažava dispeptičke simptome i mnogo rjeđe uzrokuje nuspojave.

Međutim, posljednjih godina počeli su se skupljati dokazi da inhibitori protonske pumpe u gastropatiji izazvanoj NSAID-om ne daju uvijek očekivani učinak. Njihov terapeutski i profilaktički učinak uvelike ovisi o različitim endo- i egzogenim čimbenicima, a prije svega o infekciji sluznice. H. pylori. U stanjima infekcije Helicobacter pylori puno su učinkovitiji inhibitori protonske pumpe. To potvrđuju studije D. Grahama i sur. (2002.), koji je uključio 537 bolesnika s anamnezom endoskopski otkrivenih želučanih ulkusa i dugotrajne primjene NSAID-a. Kriterij za uključivanje bio je izostanak H. pylori. Rezultati istraživanja pokazali su da su inhibitori protonske pumpe (kao profilaktički agens) znatno manje učinkoviti od gastroprotektivnog misoprostola.

Monoterapija neapsorpcijskim antacidima (Maalox*) i sukralfatom (lijek s filmotvornim, antipepsičkim i citoprotektivnim svojstvima), unatoč upotrebi za ublažavanje simptoma dispepsije, neučinkovita je iu liječenju i u prevenciji NSAID gastropatija

[Nasonov E.L., 1999].

Prema epidemiološkim istraživanjima u Sjedinjenim Američkim Državama oko 12-20 milijuna ljudi uzima i nesteroidne protuupalne lijekove i antihipertenzive, a općenito nesteroidne protuupalne lijekove propisuje više od trećine bolesnika s arterijskom hipertenzijom.

Poznato je da prostaglandini imaju važnu ulogu u fiziološkoj regulaciji vaskularnog tonusa i funkcije bubrega. Prostaglandini, modulirajući vazokonstriktorni i antinatriuretski učinak angiotenzina II, stupaju u interakciju s komponentama RAAS, imaju vazodilatacijsko djelovanje u odnosu na krvne žile bubrega (PGE 2 i prostaciklin) i imaju izravan natriuretski učinak (PGE 2).

Inhibicijom sistemske i lokalne (intrarenalne) sinteze prostaglandina, NSAIL mogu uzrokovati povišenje krvnog tlaka ne samo u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, već i u osoba s normalnim krvnim tlakom. Utvrđeno je da se u bolesnika koji redovito uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove opaža porast krvnog tlaka u prosjeku za 5,0 mm Hg. Rizik od arterijske hipertenzije izazvane nesteroidnim protuupalnim lijekovima posebno je visok u starijih osoba koje dugotrajno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove, s popratnim bolestima kardiovaskularnog sustava.

Karakteristično svojstvo NSAIL je interakcija s antihipertenzivnim lijekovima. Utvrđeno je da NSAIL kao što su indometacin, pi-

roksikam i naproksen u srednjim terapijskim dozama i ibuprofen (u visokim dozama) imaju sposobnost smanjenja učinkovitosti antihipertenzivnih lijekova u čijem su temelju hipotenzivnog učinka dominiraju mehanizmi ovisni o prostaglandinu, odnosno β-blokatori (propranolol, atenolol). ), diuretici (furosemid), prazosin, kaptopril .

U posljednjih nekoliko godina, stajalište da NSAIL koji su selektivniji za COX-2 od COX-1, ne samo da u manjoj mjeri oštećuju gastrointestinalni trakt, nego također pokazuju manje nefrotoksično djelovanje, dobilo je određenu potvrdu. Utvrđeno je da se COX-1 eksprimira u ateriolama, glomerulima bubrega i sabirnim kanalićima, te ima važnu ulogu u regulaciji perifernog vaskularnog otpora, bubrežnog protoka krvi, glomerularne filtracije, izlučivanja natrija, sinteze antidiuretskog hormona i renina. . Analiza rezultata o riziku od razvoja arterijske hipertenzije tijekom liječenja najčešćim nesteroidnim protuupalnim lijekovima u usporedbi s literaturnim podacima o selektivnosti lijekova za COX-2/COX-1 pokazala je da liječenje lijekovima koji su selektivniji za COX-2 je povezan s nižim rizikom od arterijske hipertenzije u usporedbi s manje selektivnim lijekovima.

Prema konceptu ciklooksigenaze, najprikladnije je propisivati ​​kratkotrajne, brzodjelujuće i brzo izlučive NSAIL. To prvenstveno uključuje lornoksikam, ibuprofen, diklofenak, nimesulid.

Antiagregacijski učinak NSAIL-a također pridonosi pojavi gastrointestinalnog krvarenja, iako se uz primjenu ovih lijekova mogu javiti i druge manifestacije hemoragičnog sindroma.

Bronhospazam s primjenom NSAID-a najčešće se javlja u bolesnika s takozvanom aspirinskom varijantom bronhijalne astme. Mehanizam ovog učinka također je povezan s blokadom NSAID COX-1 u bronhima. Istodobno, glavni put metabolizma arahidonske kiseline je lipoksigenaza, zbog čega se povećava stvaranje leukotriena koji uzrokuju bronhospazam.

Unatoč činjenici da je uporaba selektivnih COX-2 inhibitora sigurnija, već postoje izvješća o nuspojavama ovih lijekova: razvoj akutnog zatajenja bubrega, odgođeno zacjeljivanje želučanih ulkusa; reverzibilna neplodnost.

Opasna nuspojava derivata pirazolona (metamizol, fenilbutazon) je hematotoksičnost. Hitnost ovog problema je zbog široke upotrebe metamizola (analgina *) u Rusiji. U više od 30 zemalja upotreba metamizola je strogo ograničena ili

općenito zabranjeno. Ova odluka temelji se na Međunarodnoj studiji o agranulocitozi (IAAAS), koja je pokazala da metamizol povećava rizik od agranulocitoze za 16 puta. Agranulocitoza je prognostički nepovoljna nuspojava terapije derivatima pirazolona, ​​karakterizirana visokom smrtnošću (30-40%) kao rezultat infektivnih komplikacija povezanih s agranulocitozom (sepsa, itd.).

Treba spomenuti i rijetku, ali prognostički nepovoljnu komplikaciju terapije acetilsalicilatnom kiselinom - Reyeov sindrom. Reyeov sindrom je akutna bolest koju karakterizira teška encefalopatija u kombinaciji s masnom degeneracijom jetre i bubrega. Razvoj Reyeovog sindroma povezuje se s primjenom acetilsalicilne kiseline, obično nakon virusne infekcije (gripa, vodene kozice i dr.). Najčešće se Reyeov sindrom razvija kod djece s vrhuncem u dobi od 6 godina. S Reyeovim sindromom bilježi se visoka stopa smrtnosti, koja može doseći 50%.

Oštećena bubrežna funkcija posljedica je inhibicijskog učinka NSAID-a na sintezu vazodilatacijskih prostaglandina u bubrezima, kao i izravnog toksičnog učinka na bubrežno tkivo. U nekim slučajevima postoji imunoalergijski mehanizam nefrotoksičnog djelovanja NSAIL. Čimbenici rizika za razvoj bubrežnih komplikacija su zatajenje srca, arterijska hipertenzija (osobito nefrogena), kronično zatajenje bubrega, prekomjerna tjelesna težina. U prvim tjednima uzimanja NSAID-a može se pogoršati zatajenjem bubrega povezanom s usporavanjem glomerularne filtracije. Stupanj oštećenja bubrežne funkcije varira od blagog porasta kreatinina u krvi do anurije. Također, određeni broj pacijenata koji primaju fenilbutazon, metamizol, indometacin, ibuprofen i naproksen može razviti intersticijsku nefropatiju sa ili bez nefrotskog sindroma. Za razliku od funkcionalnog zatajenja bubrega, dugotrajnom primjenom NSAID (više od 3-6 mjeseci) razvija se organska lezija. Nakon prestanka uzimanja lijekova, patološki simptomi se povlače, ishod komplikacija je povoljan. Zadržavanje tekućine i natrija također se primjećuje prilikom uzimanja NSAIL (prvenstveno fenilbutazona, indometacina, acetilsalicilne kiseline).

Hepatotoksično djelovanje može se razviti prema imunoalergijskom, toksičnom ili mješovitom mehanizmu. Imunoalergijski hepatitis se najčešće razvija na početku liječenja NSAIL; ne postoji odnos između doze lijekova i težine kliničkih simptoma. Toksični hepatitis razvija se u pozadini dugotrajne uporabe lijekova i, u pravilu, prati žutica. Najčešće se oštećenje jetre bilježi primjenom diklofenaka.

Lezije kože i sluznice opažene su u 12-15% svih slučajeva komplikacija pri uporabi NSAID-a. Obično se kožne lezije javljaju 1.-3. tjedna primjene i često imaju benigni tijek, a manifestiraju se osipom koji svrbi (šarlah ili morbiliformni), fotosenzitivnošću (osip se pojavljuje samo na otvorenim dijelovima tijela) ili urtikarijom, koja obično razvija se paralelno s edemom. Teže kožne komplikacije uključuju polimorfni eritem (može se razviti tijekom uzimanja bilo kojeg NSAID-a) i pigmentni fiksni eritem (specifičan za pirazolone). Primjena derivata enolinske kiseline (pirazoloni, oksikami) može biti komplicirana toksikodermijom, razvojem pemfigusa i pogoršanjem psorijaze. Ibuprofen karakterizira razvoj alopecije. Lokalne kožne komplikacije mogu se razviti parenteralnom ili kutanom primjenom NSAID-a, manifestiraju se hematomima, induracijama ili reakcijama sličnim eritemu.

Izuzetno rijetko, kada se koriste NSAID, razvijaju se anafilaktički šok i Quinckeov edem (0,01-0,05% svih komplikacija). Čimbenik rizika za razvoj alergijskih komplikacija je atopijska predispozicija i povijest alergijskih reakcija na lijekove ove skupine.

Oštećenje neurosenzorne sfere pri uzimanju NSAID-a zabilježeno je u 1-6%, a kod primjene indometacina - do 10% slučajeva. Uglavnom se očituje vrtoglavicom, glavoboljom, umorom i poremećajima spavanja. Indometacin je karakteriziran razvojem retinopatije i keratopatije (taloženje lijeka u mrežnici i rožnici). Dugotrajna primjena ibuprofena može dovesti do razvoja optičkog neuritisa.

Mentalni poremećaji pri uzimanju NSAID-a mogu se manifestirati u obliku halucinacija, zbunjenosti (najčešće tijekom uzimanja indometacina, do 1,5-4% slučajeva, to je zbog visokog stupnja prodiranja lijeka u središnji živčani sustav). Možda prolazno smanjenje oštrine sluha pri uzimanju acetilsalicilne kiseline, indometacina, ibuprofena i lijekova iz skupine pirazolona.

NSAIL su teratogeni. Na primjer, uzimanje acetilsalicilne kiseline u prvom tromjesečju može dovesti do cijepanja gornjeg nepca u fetusa (8-14 slučajeva na 1000 opažanja). Uzimanje NSAID-a u posljednjim tjednima trudnoće doprinosi inhibiciji porođajne aktivnosti (tokolitički učinak), što je povezano s inhibicijom sinteze prostaglandina F 2a; također može dovesti do preranog zatvaranja duktusa arteriozusa u fetusa i razvoja hiperplazije u plućnim žilama.

Kontraindikacije za imenovanje NSAID - individualna netolerancija, peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnoj fazi; gastrointestinalno krvarenje, leukopenija, teško oštećenje bubrega, I tromjesečje trudnoće, dojenje. Acetilsalicilna kiselina je kontraindicirana u djece mlađe od 12 godina.

Posljednjih godina pokazalo se da dugotrajna primjena selektivnih COX-2 inhibitora može dovesti do značajnog povećanja rizika od kardiovaskularnih komplikacija, a posebice kroničnog zatajenja srca, infarkta miokarda. Iz tog je razloga rofecoxib® odjavljen u cijelom svijetu. Što se tiče drugih selektivnih inhibitora COX-2, formirana je ideja da se ti lijekovi ne preporučuju za primjenu u bolesnika s visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija.

Pri provođenju farmakoterapije nesteroidnih protuupalnih lijekova potrebno je uzeti u obzir mogućnost njihove interakcije s drugim lijekovima, osobito s neizravnim antikoagulansima, diureticima, antihipertenzivima i protuupalnim lijekovima drugih skupina. Treba imati na umu da NSAID mogu značajno smanjiti učinkovitost gotovo svih antihipertenzivnih lijekova. U bolesnika s CHF, primjena NSAID-a može povećati učestalost dekompenzacije zbog izravnavanja pozitivnih učinaka ACE inhibitora i diuretika.

Taktika izbora nesteroidnih protuupalnih lijekova

Protuupalni učinak NSAID treba procijeniti unutar 1-2 tjedna. Ako je liječenje dovelo do očekivanih rezultata, nastavlja se do potpunog nestanka upalnih promjena.

Prema aktualnoj strategiji liječenja boli, postoji nekoliko načela propisivanja NSAID-a.

Individualizirano: doza, način primjene, oblik doziranja određuje se individualno (osobito u djece), uzimajući u obzir intenzitet boli i na temelju redovitog praćenja.

"Ljestve": stupnjevita anestezija u skladu s jedinstvenim dijagnostičkim pristupima.

Pravovremenost primjene: interval između injekcija određen je jačinom boli i farmakokinetičkim značajkama djelovanja lijeka i njegovog oblika doziranja. Moguće je koristiti dugodjelujuće lijekove, koji se, ako je potrebno, mogu nadopuniti brzodjelujućim lijekovima.

Adekvatnost načina primjene: prednost se daje oralnoj primjeni (najjednostavnija, učinkovitija i najmanje bolna).

Česta akutna ili kronična bol razlog je dugotrajne primjene NSAID-a. To zahtijeva procjenu ne samo njihove učinkovitosti, već i sigurnosti.

Za odabir potrebnog NSAID-a potrebno je uzeti u obzir etiologiju bolesti, osobitosti mehanizma djelovanja lijeka, osobito njegovu sposobnost povećanja praga percepcije boli i prekidanja, barem privremeno, provođenja bolni impuls u razini leđne moždine.

Pri planiranju farmakoterapije treba uzeti u obzir sljedeće.

Protuupalni učinak NSAIL izravno ovisi o njihovom afinitetu za COX, kao io razini kiselosti otopine odabranog lijeka, što osigurava koncentraciju u području upale. Analgetsko i antipiretičko djelovanje razvija se to brže što otopina NSAID ima neutralniji pH. Takvi lijekovi brže prodiru u središnji živčani sustav i inhibiraju centre osjetljivosti na bol i termoregulaciju.

Što je poluvijek kraći, manje je izražena enterohepatička cirkulacija, manji je rizik od kumulacije i neželjenih interakcija lijekova te su NSAIL sigurniji.

Osjetljivost pacijenata na NSAID čak iu jednoj skupini jako varira. Na primjer, kada je ibuprofen neučinkovit kod reumatoidnog artritisa, naproksen (također derivat propionske kiseline) smanjuje bolove u zglobovima. U bolesnika s upalnim sindromom i popratnim dijabetes melitusom (kod kojih su glukokortikoidi kontraindicirani), racionalna je uporaba acetilsalicilne kiseline, čije je djelovanje popraćeno blagim hipoglikemijskim učinkom povezanim s povećanjem unosa glukoze u tkiva.

Derivati ​​pirazolona, ​​a posebno fenilbutazon, posebno su učinkoviti kod ankilozantnog spondilitisa (Bekhterevljeva bolest), reumatoidnog artritisa, nodoznog eritema itd.

Budući da mnogi nesteroidni protuupalni lijekovi, s izraženim terapijskim učinkom, uzrokuju veliki broj nuspojava, njihov izbor treba napraviti uzimajući u obzir razvoj predviđene nuspojave (tablica 25-5).

Poteškoće u izboru NSAID-a kod autoimunih bolesti također su uzrokovane činjenicom da oni imaju simptomatski učinak i ne utječu na tijek reumatoidnog artritisa i ne sprječavaju razvoj deformacije zglobova.

Tablica 25-5. Relativni rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta pri korištenju nesteroidnih protuupalnih lijekova

Bilješka. Za 1 je uzet rizik od razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta uz korištenje placeba.

Za učinkovit analgetski učinak, NSAIL moraju imati visoku i stabilnu bioraspoloživost, brzo postizanje maksimalne koncentracije u krvi te kratko i stabilno poluvijek.

Shematski, NSAIL se mogu rasporediti na sljedeći način:

Silazno protuupalno djelovanje: indometacin - diklofenak - piroksikam - ketoprofen - ibuprofen - ketorolak - lornoksikam - acetilsalicilna kiselina;

Silaznim redoslijedom analgetskog djelovanja: lornoksikam - ketorolak - diklofenak - indometacin - ibuprofen - acetilsalicilna kiselina - ketoprofen;

Prema riziku od kumulacije i nepoželjnih interakcija lijekova: piroksikam - meloksikam - ketorolak - ibuprofen - diklofenak - lornoksikam.

Antipiretski učinak NSAID-a dobro je izražen u lijekovima s visokim i niskim protuupalnim djelovanjem. Njihov odabir ovisi o individualnoj toleranciji, mogućim interakcijama s korištenim lijekovima i predviđenim nuspojavama.

U međuvremenu, kod djece je paracetamol (acetaminofen *), koji nije NSAID, lijek izbora kao antipiretik. Ibuprofen se može koristiti kao antipiretik druge linije kod nepodnošenja ili neučinkovitosti paracetamola. Acetilsalicilna kiselina i metamizol ne smiju se propisivati ​​djeci mlađoj od 12 godina zbog rizika od razvoja Reyeovog sindroma odnosno agranulocitoze.

U bolesnika s visokim rizikom od krvarenja ili perforacije zbog ulkusa izazvanih NSAIL-om, treba razmotriti istodobnu primjenu NSAIL-a i inhibitora protonske pumpe ili sintetskog analoga prostaglandina misoprostala*. Pokazalo se da antagonisti histaminskih H2 receptora sprječavaju samo duodenalni ulkus i stoga se ne preporučuju u profilaktičke svrhe. Alternativa ovom pristupu je imenovanje selektivnih inhibitora u takvim pacijentima.

Procjena učinkovitosti nesteroidnih protuupalnih lijekova

Kriteriji učinkovitosti NSAID-a određeni su bolešću u kojoj se ti lijekovi koriste.

Praćenje analgetskog djelovanja NSAID-a. Unatoč objektivnosti svog postojanja, bol je uvijek subjektivna. Stoga, ako pacijent, koji se žali na bol, ne pokušava (izričito ili skriveno) da ga se riješi, vrijedi sumnjati u njegovu prisutnost. Naprotiv, ako pacijent pati od boli, on to uvijek pokazuje ili drugima, ili samom sebi, ili traži liječnika.

Postoji nekoliko načina za procjenu intenziteta bolnog sindroma i učinkovitosti terapije (tablica 25-6).

Najčešće metode su korištenje vizualne analogne ljestvice i ljestvice ublažavanja boli.

Kada koristite vizualnu analognu ljestvicu, pacijent označava razinu ozbiljnosti sindroma boli na ljestvici od 100 milimetara, gdje "0" - nema boli, "100" - maksimalna bol. Pri praćenju akutne boli utvrđuje se razina boli prije davanja lijeka i 20 minuta nakon davanja. Kod praćenja kronične boli individualno se određuje vremenski interval za proučavanje intenziteta boli (prema posjetima liječniku moguće je voditi dnevnik).

Za procjenu učinkovitosti ublažavanja boli koristi se ljestvica ublažavanja boli. 20 minuta nakon primjene lijeka, pacijentu se postavlja pitanje: „Je li se nakon primjene lijeka smanjio intenzitet boli u odnosu na bol prije primjene lijeka?“. Mogući odgovori ocjenjuju se bodovima: 0 - bol se uopće nije smanjila, 1 - malo se smanjila, 2 - smanjila, 3 - jako smanjila, 4 - potpuno nestala. Također je važno procijeniti vrijeme početka izrazitog analgetskog učinka.

Tablica 25-6. Metode stupnjevanja intenziteta bolnog sindroma

trajanje jutarnje ukočenosti određeno u satima od trenutka buđenja.

Zglobni indeks- ukupna jačina boli koja se javlja kao odgovor na standardni pritisak na ispitivani zglob u području zglobne šupljine. Bolnost u zglobovima koji se teško palpiraju određena je volumenom aktivnih i pasivnih pokreta (kuk, kralježnica) ili kompresijom (zglobovi stopala). Bolnost se procjenjuje sustavom od četiri točke:

0 - nema boli;

1 - pacijent govori o bolnosti na mjestu pritiska;

2 - pacijent govori o bolu i mršti se;

3 - pacijent pokušava zaustaviti utjecaj na zglob. Zajednički račun određena brojem zglobova u kojima

bol na palpaciju.

Funkcionalni indeks LI utvrđuje se pomoću upitnika koji se sastoji od 17 pitanja koja objašnjavaju mogućnost izvođenja

niz elementarnih kućanskih aktivnosti koje uključuju različite skupine zglobova.

Također, za procjenu učinkovitosti NSAID-a koristi se indeks otekline - ukupni numerički izraz otekline, koji se vizualno ocjenjuje prema sljedećoj gradaciji:

0 - odsutan;

1 - sumnjivo ili slabo izraženo;

2 - eksplicitno;

3 - jaka.

Otok se procjenjuje za laktove, zapešća, metakarpofalangealne, proksimalne interfalangealne zglobove šake, koljena i skočne zglobove. Opseg proksimalnih interfalangealnih zglobova izračunava se ukupno za lijevu i desnu ruku. Tlačna čvrstoća ruke procjenjuje se pomoću posebnog uređaja ili stiskanjem manšete tonometra napunjene zrakom do tlaka od 50 mm Hg. Pacijent drži ruku za tri kompresije. Uzmite u obzir prosječnu vrijednost. U slučaju oštećenja zglobova nogu koristi se test koji procjenjuje vrijeme potrebno za prijelaz segmenta staze. Funkcionalni test kojim se procjenjuje opseg pokreta u zglobovima naziva se Keitelov test.

25.2. PARACETAMOL (ACETAMINOFEN*)

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci

Mehanizam analgetskog i antipiretskog djelovanja paracetamola nešto se razlikuje od mehanizma djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova. Pretpostavlja se da je to prvenstveno zbog činjenice da paracetamol inhibira sintezu prostaglandina selektivnom blokadom COX-3 (COX-specifična izoforma za središnji živčani sustav) u središnjem živčanom sustavu, točnije izravno u hipotalamičkim centrima termoregulacije i boli. Osim toga, paracetamol blokira provođenje impulsa "boli" u središnjem živčanom sustavu. Zbog odsustva perifernog djelovanja, paracetamol praktički ne uzrokuje takve neželjene reakcije na lijekove kao što su ulkusi i erozije želučane sluznice, antitrombocitno djelovanje, bronhospazam i tokolitičko djelovanje. Upravo zbog pretežno središnjeg djelovanja paracetamol nema protuupalni učinak.

Farmakokinetika

Apsorpcija paracetamola je visoka: veže se na proteine ​​plazme za 15%; 3% lijeka izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku

obliku, 80-90% je konjugirano s glukuronskom i sumpornom kiselinom, što rezultira stvaranjem konjugiranih metabolita, netoksičnih i lako se izlučuju putem bubrega. 10-17% paracetamola se oksidira pomoću CYP2E1 i CYP1A2 u N-acetilbenzokinonimin, koji se pak, spajanjem s glutationom, pretvara u neaktivni spoj koji se izlučuje putem bubrega. Terapijski učinkovita koncentracija paracetamola u krvnoj plazmi postiže se primjenom u dozi od 10-15 mg/kg. Manje od 1% lijeka prelazi u majčino mlijeko.

Paracetamol se koristi za simptomatsko liječenje sindroma boli (blage i umjerene težine) različitog podrijetla i febrilnog sindroma, koji često prati "prehlade" i zarazne bolesti. Paracetamol je lijek izbora za analgetsku i antipiretičku terapiju u djece.

Za odrasle i djecu stariju od 12 godina jedna doza paracetamola je 500 mg, najveća pojedinačna doza je 1 g, učestalost primjene je 4 puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 4 g. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i bubrega potrebno je povećati razmak između uzimanja paracetamola. Maksimalne dnevne doze paracetamola u djece prikazane su u tablici. 25-7 (višestrukost imenovanja - 4 puta dnevno).

Tablica 25-7. Maksimalna dnevna doza paracetamola u djece

Nuspojave i kontraindikacije za imenovanje

Zbog prisutnosti središnjeg djelovanja u paracetamolu, praktički je lišen takvih nepoželjnih reakcija na lijekove kao što su erozivne i ulcerativne lezije, hemoragijski sindrom, bronhospazam i tokolitičko djelovanje. Pri primjeni paracetamola razvoj nefrotoksičnosti i hematotoksičnosti (agranulocitoza) nije vjerojatan. Općenito, paracetamol se dobro podnosi i trenutno se smatra jednim od najsigurnijih antipiretičkih analgetika.

Najozbiljnija nuspojava paracetamola je hepatotoksičnost. Javlja se kod predoziranja ovim lijekom (uzimanje više od 10 g odjednom). Mehanizam hepatotoksičnog djelovanja paracetamola povezan je s osobitostima njegovog metabolizma. Na

povećanjem doze paracetamola povećava se količina hepatotoksičnog metabolita N-acetilbenzokinonimina, koji se zbog nastalog nedostatka glutationa počinje spajati s nukleofilnim skupinama proteina hepatocita, što dovodi do nekroze jetrenog tkiva (tablica 25-8).

Tablica 25-8. Simptomi trovanja paracetamolom

Potraga za mehanizmom hepatotoksičnog djelovanja paracetamola dovela je do stvaranja i primjene učinkovite metode za liječenje intoksikacije ovim lijekom - korištenjem N-acetilcisteina, koji nadopunjuje rezerve glutationa u jetri iu prvom 10-12 sati u većini slučajeva ima pozitivan učinak. Rizik od hepatotoksičnosti paracetamola povećava se s kroničnom zlouporabom alkohola. To je zbog dva mehanizma: s jedne strane, etanol iscrpljuje rezerve glutationa u jetri, a s druge strane uzrokuje indukciju izoenzima citokroma P-450 2E1.

Kontraindikacije za imenovanje paracetamola - preosjetljivost na lijek, zatajenje jetre, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Interakcija s drugim lijekovima

Klinički značajne interakcije paracetamola s drugim lijekovima prikazane su u Dodatku.

25.3. OSNOVNI, SPORO DJELUJUĆI, PROTUUPALNI LIJEKOVI

Skupina osnovnih ili "modificirajućih" bolesti uključuje lijekove koji su heterogeni po kemijskoj strukturi i mehanizmu djelovanja i koriste se za dugotrajnu terapiju reumatoidnog artritisa i drugih upalnih bolesti povezanih s lezijama.

jesti vezivno tkivo. Konvencionalno se mogu podijeliti u dvije podskupine.

Sporodjelujući lijekovi s nespecifičnim imunomodulatornim učinkom:

Preparati zlata (aurotioprol, miokrizin*, auranofin);

D-pericilamini (penicilamin);

Derivati ​​kinolina (klorokin, hidroksiklorokin).

Imunotropni lijekovi koji neizravno zaustavljaju upalne promjene u vezivnom tkivu:

Imunosupresivi (ciklofosfamid, azatioprin, metotreksat, ciklosporin);

Sulfanski lijekovi (sulfasalazin, mesalazin). Zajednički farmakološki učinci ovih lijekova su sljedeći:

Sposobnost inhibicije razvoja erozije kostiju i razaranja hrskavice zglobova u nespecifičnim upalnim reakcijama;

Pretežno neizravni učinak većine lijekova na lokalni upalni proces, posredovan patogenetskim čimbenicima imunološke veze upale;

Spori početak terapijskog učinka s latentnim razdobljem za mnoge lijekove od najmanje 10-12 tjedana;

Održavanje znakova poboljšanja (remisije) nekoliko mjeseci nakon prekida.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci

Pripravci zlata, smanjujući fagocitnu aktivnost monocita, ometaju njihovo preuzimanje antigena i oslobađanje IL-1 iz njih, što dovodi do inhibicije proliferacije T-limfocita, smanjenja aktivnosti T-pomoćnih stanica, supresije proizvodnju imunoglobulina od strane B-limfocita, uključujući reumatoidni faktor, i stvaranje imunoloških kompleksa.

D-penicilamin, tvoreći složeni spoj s ionima bakra, može potisnuti aktivnost T-pomagača, stimulirati proizvodnju imunoglobulina od strane B-limfocita, uključujući reumatoidni faktor, i smanjiti stvaranje imunoloških kompleksa. Lijek utječe na sintezu i sastav kolagena, povećavajući sadržaj aldehidnih skupina u njemu koji vežu C 1 komponentu komplementa, sprječava uključivanje cijelog sustava komplementa u patološki proces; povećava sadržaj vodotopive frakcije i inhibira sintezu fibrilarnog kolagena bogatog hidroksiprolinskim i disulfidnim vezama.

Glavni mehanizam terapijskog djelovanja derivata kinolina je imunosupresivni učinak povezan s oštećenim metabolizmom nukleina. To dovodi do stanične smrti. Pretpostavlja se da lijekovi ometaju proces cijepanja makrofaga i prezentaciju autoantigena od strane CD+ T-limfocita.

Inhibicijom otpuštanja IL-1 iz monocita, oni ograničavaju otpuštanje prostaglandina E 2 i kolagenaze iz sinovijalnih stanica. Smanjeno otpuštanje limfokina sprječava nastanak klona senzibiliziranih stanica, aktivaciju sustava komplementa i T-killera. Vjeruje se da kinolinski pripravci stabiliziraju stanične i substanične membrane, smanjuju oslobađanje lizosomskih enzima, zbog čega ograničavaju žarište oštećenja tkiva. U terapijskim dozama imaju klinički značajno protuupalno, imunomodulatorno, kao i antimikrobno, snižavajuće i hipoglikemijsko djelovanje.

Lijekovi druge podskupine (ciklofosfamid, azatioprin i metotreksat) ometaju sintezu nukleinskih kiselina i proteina u svim tkivima, njihovo djelovanje je zabilježeno u tkivima sa stanicama koje se brzo dijele (u imunološkom sustavu, malignim tumorima, hematopoetskom tkivu, gastrointestinalnoj sluznici, spolnim žlijezdama). ). Oni inhibiraju diobu T-limfocita, njihovu transformaciju u pomagače, supresore i citostatičke stanice. To dovodi do smanjenja suradnje T- i B-limfocita, inhibicije stvaranja imunoglobulina, reumatoidnog faktora, citotoksina i imunoloških kompleksa. Ciklofosfamid i azatioprin jače od metotreksata inhibiraju blastnu transformaciju limfocita, sintezu antitijela, inhibiciju odgođene kožne preosjetljivosti, smanjenje razine gama i imunoglobulina. Metotreksat u malim dozama aktivno utječe na pokazatelje humoralne imunosti, niz enzima koji igraju ulogu u razvoju upale, potiskujući otpuštanje IL-1 mononuklearnim stanicama. Treba napomenuti da terapijski učinak imunosupresiva u dozama koje se koriste kod reumatoidnog artritisa i drugih imunoupalnih bolesti ne odgovara stupnju imunosupresije. Vjerojatno to ovisi o inhibicijskom učinku na staničnu fazu lokalnog upalnog procesa, a sam protuupalni učinak također se pripisuje ciklofosfamidu.

Za razliku od citostatika, imunosupresivni učinak ciklosporina povezan je sa selektivnom i reverzibilnom supresijom proizvodnje IL-2 i faktora rasta T-stanica. Lijek inhibira proliferaciju i diferencijaciju T-limfocita. Glavne ciljne stanice za ciklosporin su CD4+ T (limfociti pomagači). Utjecajem na

laboratorijski podaci ciklosporin je usporediv s drugim bazičnim lijekovima, a posebno je učinkovit u bolesnika s kožnom anergijom, niskim omjerom CD4, CD8 i T-limfocita u perifernoj krvi, uz povećanje razine NK-stanica (prirodnih ubojica) i smanjenje u broju stanica koje izražavaju IL-2- receptore (Tablica 25-9).

Tablica 25-9. Najvjerojatnije mete za protuupalne lijekove

Farmakokinetika

Krizanol (uljna suspenzija zlatne soli, sadrži 33,6% metalnog zlata) koristi se intramuskularno, lijek se apsorbira iz mišića prilično sporo. Maksimalna koncentracija u plazmi obično se postiže nakon 4 sata.Nakon jedne intramuskularne injekcije od 50 mg (lijek topiv u vodi koji sadrži 50% metalnog zlata), njegova razina doseže maksimum (4,0-7,0 μg / ml) unutar 15-30 minuta. do 2 sata.. Preparati zlata izlučuju se mokraćom (70%) i fecesom (30%). T 1/2 u plazmi je 2 dana, a poluvrijeme eliminacije je 7 dana. Nakon jednokratne primjene, razina zlata u krvnom serumu tijekom prva 2 dana brzo opada (do 50%), ostaje na istoj razini 7-10 dana, a zatim postupno opada. Nakon ponovljenih injekcija (jednom tjedno), razina zlata u krvnoj plazmi raste, dostižući ravnotežnu koncentraciju od 2,5-3,0 μg / ml nakon 6-8 tjedana, međutim, ne postoji odnos između koncentracije zlata u plazmi i njegove terapeutske i nuspojave, a toksični učinak korelira s povećanjem njegove slobodne frakcije. Bioraspoloživost oralnog pripravka zlata - auranofina (sadrži 25% metalnog zlata) je 25%. Sa svojim dnevnim

prijem (6 mg / dan), koncentracija ravnoteže se postiže nakon 3 mjeseca. Od uzete doze, 95% se izgubi u stolici, a samo 5% u urinu. U krvnoj plazmi, soli zlata vežu se na proteine ​​za 90%, neravnomjerno se raspoređuju u tijelu: najaktivnije se nakupljaju u bubrezima, nadbubrežnim žlijezdama i retikuloendotelnom sustavu. U bolesnika s reumatoidnim artritisom najveće koncentracije nalaze se u koštanoj srži (26%), jetri (24%), koži (19%), kostima (18%); u sinovijalnoj tekućini njegova je razina oko 50% razine u krvnoj plazmi. U zglobovima, zlato je pretežno lokalizirano u sinovijalnoj membrani, a zbog posebnog tropizma za monocite, aktivnije se nakuplja u područjima upale. Kroz placentu prodire u malim količinama.

D-penicilamin, uzet na prazan želudac, apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta za 40-60%. Dijetalne bjelančevine pridonose njegovoj transformaciji u sulfid, koji se slabo apsorbira iz crijeva, pa unos hrane značajno smanjuje bioraspoloživost D-penicilamina. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon jedne doze postiže se nakon 4 sata.U krvnoj plazmi lijek se intenzivno veže za proteine, u jetri se pretvara u dva neaktivna metabolita topiva u vodi koja se izlučuju putem bubrega (sulfid-penicilamin i cistein- penicilamin-disulfid). T 1/2 u osoba s normalnim radom bubrega je 2,1 sat, u bolesnika s reumatoidnim artritisom povećava se u prosjeku 3,5 puta.

Kinolinski lijekovi se dobro apsorbiraju iz probavnog trakta. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se u prosjeku nakon 2 sata.Uz nepromijenjenu dnevnu dozu njihova razina u krvi postupno raste,vrijeme za postizanje ravnotežne koncentracije u krvnoj plazmi kreće se od 7-10 dana do 2-5 tjedana. . Klorokin u plazmi je 55% vezan za albumin. Zbog povezanosti s nukleinskim kiselinama njegova koncentracija u tkivima znatno je veća nego u krvnoj plazmi. Njegov sadržaj u jetri, bubrezima, plućima, leukocitima je 400-700 puta veći, u moždanom tkivu 30 puta veći nego u krvnoj plazmi. Većina lijeka izlučuje se urinom nepromijenjena, manji dio (oko 1/3) se biotransformira u jetri. Poluživot klorokina kreće se od 3,5 do 12 dana. S zakiseljavanjem urina, brzina izlučivanja klorokina se povećava, s alkalizacijom se smanjuje. Nakon prestanka uzimanja, klorokin polako nestaje iz tijela, zadržavajući se na mjestima taloženja 1-2 mjeseca, nakon dugotrajnog korištenja, njegov sadržaj u mokraći se otkriva nekoliko godina. Lijek lako prolazi kroz placentu, intenzivno se nakuplja u pigmentnom epitelu retine fetusa, a također se veže za DNK, inhibira sintezu proteina u tkivima fetusa.

Ciklofosfamid se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, njegova maksimalna koncentracija u krvi postiže se nakon 1 sata, veza s proteinom je minimalna. U nedostatku poremećene funkcije jetre i bubrega, do 88% lijeka u krvi i jetri se biotransformira u aktivne metabolite, od kojih je najaktivniji aldofosfamid. Može se akumulirati u bubrezima, jetri, slezeni. Ciklofosfamid se u nepromijenjenom obliku (20% primijenjene doze) te u obliku aktivnih i neaktivnih metabolita izlučuje iz organizma urinom. T 1/2 je 7 sati.U slučaju oslabljene funkcije bubrega moguće je povećanje svih, uključujući toksične učinke.

Azatioprin se dobro apsorbira iz probavnog trakta, pretvarajući se u tijelu (u limfnom tkivu aktivnije nego u drugima) u aktivni metabolit 6-merkaptopurin, čiji je T 1/2 iz krvi 90 minuta. Brzi nestanak azatioprina iz krvne plazme posljedica je njegovog aktivnog unosa u tkiva i daljnje biotransformacije. T 1 / 2 azatioprina je 24 sata, ne prodire kroz BBB. Izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku iu obliku metabolita - S-metiliranih produkata i 6-tiourne kiseline, koja nastaje pod utjecajem ksantin-oksidaze i uzrokuje razvoj hiperurikemije i hiperurikurije. Blokada ksantin oksidaze alopurinolom usporava pretvorbu 6-merkaptopurina, smanjujući stvaranje mokraćne kiseline i povećavajući učinkovitost i toksičnost lijeka.

Metotreksat se apsorbira 25-100% iz gastrointestinalnog trakta (60-70% u prosjeku); apsorpcija se ne mijenja s povećanjem doze. Djelomično, metotreksat se metabolizira crijevnom florom, bioraspoloživost varira u širokim razmacima (28-94%). Maksimalna koncentracija se postiže nakon 2-4 sata.Unosom hrane produžuje se vrijeme apsorpcije za više od 30 minuta, bez utjecaja na razinu apsorpcije i bioraspoloživosti. Metotreksat se veže za proteine ​​plazme za 50-90%, praktički ne prodire u BBB, njegova biotransformacija u jetri je 35% kada se uzima oralno i ne prelazi 6% kada se daje intravenski. Lijek se izlučuje glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom, oko 10% metotreksata koji je ušao u tijelo izlučuje se u žuč. T 1/2 je 2-6 sati, međutim, njegovi poliglutaminski metaboliti detektiraju se intracelularno najmanje 7 dana nakon pojedinačne doze, a 10% (s normalnom funkcijom bubrega) zadržava se u tijelu, ostajući uglavnom u jetri (nekoliko mjeseci) i bubrega (koliko tjedana).

U ciklosporina, zbog varijabilnosti apsorpcije, bioraspoloživost varira u širokim razmacima i iznosi 10-57%. Maksi-

mala koncentracija u krvi postiže se nakon 2-4 sata.Više od 90% lijeka povezuje se s proteinima krvi. Neravnomjerno je raspoređen između pojedinih staničnih elemenata i plazme: u limfocitima - 4-9%, u granulocitima - 5-12%, u eritrocitima - 41-58% i u plazmi - 33-47%. Oko 99% ciklosporina se biotransformira u jetri. Izlučuje se u obliku metabolita, glavni put eliminacije je gastrointestinalni trakt, ne više od 6% izlučuje se urinom, a 0,1% je nepromijenjeno. Poluživot je 10-27 (prosječno 19) sati.Minimalna koncentracija ciklosporina u krvi, pri kojoj se uočava terapijski učinak, je 100 ng / l, optimalna je 200 ng / l, a nefrotoksična koncentracija je 250 ng/l.

Indikacije za uporabu i režim doziranja

Pripravci ove skupine koriste se u nizu imunopatoloških upalnih bolesti. Bolesti i sindromi kod kojih se uz pomoć osnovnih lijekova može postići kliničko poboljšanje prikazani su u tablici. 25-13 (prikaz, ostalo).

Doze lijekova i režim doziranja prikazani su u tablici. 25-10 i 25-11.

Tablica 25-10. Doze osnovnih protuupalnih lijekova i njihov režim doziranja

Kraj stola. 25-10 (prikaz, ostalo).

Tablica 25-11. Karakteristike lijekova koji se koriste u imunosupresivnoj terapiji

*Samo kao intravenska šok terapija.

Liječenje preparatima zlata naziva se krizoterapija ili auroterapija. Prvi znakovi poboljšanja ponekad se uočavaju nakon 3-4 mjeseca kontinuirane krizoterapije. Krizanol se propisuje, počevši s jednom ili više probnih injekcija u malim dozama (0,5-1,0 ml 5%-tne suspenzije) u razmaku od 7 dana, a zatim se prelazi na tjednu injekciju od 2 ml 5%-tne otopine tijekom 7-8 dana. mjeseca. Procijenite rezultat liječenja najčešće nakon 6 mjeseci od početka uporabe. Početni znakovi poboljšanja mogu se pojaviti nakon 6-7 tjedana, a ponekad tek nakon 3-4 mjeseca. Kada se postigne učinak i dobra podnošljivost, tada se intervali povećavaju na 2 tjedna, a nakon 3-4 mjeseca, uz zadržavanje znakova remisije, do 3 tjedna (terapija održavanja, provodi se gotovo doživotno). Kada se pojave prvi znakovi egzacerbacije, potrebno je vratiti se na češće injekcije lijeka. Myocrysin* se koristi slično: probna doza - 20 mg, terapijska doza - 50 mg. Ako nema učinka unutar 4 mjeseca, preporučljivo je povećati dozu na 100 mg; ako nema učinka u sljedećih nekoliko tjedana, myocrysin* se poništava. Auranofin se koristi jednako dugo u dozi od 6 mg dnevno, podijeljeno u 2 doze. Neki pacijenti trebaju povećati dozu na 9 mg / dan (s neučinkovitošću tijekom 4 mjeseca), drugi - samo u dozi od 3 mg / dan, doza je ograničena nuspojavama. Potpuna medicinska povijest alergije na lijekove, bolesti kože i bubrega, kompletna krvna slika, biokemijski profil i analiza urina. studirao prije početka krizoterapije, smanjiti rizik od nuspojava. U budućnosti, svaka 1-3 tjedna potrebno je ponoviti kliničke krvne pretrage (s određivanjem broja trombocita) i opće pretrage urina. S proteinurijom većom od 0,1 g/l, pripravci zlata se privremeno ukidaju, iako viša razina proteinurije ponekad nestaje bez prekida terapije.

D-penicilamin za liječenje reumatoidnog artritisa propisuje se u početnoj dozi od 300 mg/dan. Ako nema učinka unutar 16 tjedana, doza se povećava mjesečno za 150 mg / dan, dosežući 450-600 mg / dan. Lijek se propisuje na prazan želudac 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka i ne prije 1 sata nakon uzimanja bilo kojeg drugog lijeka. Moguća je intermitentna shema (3 puta tjedno), koja omogućuje smanjenje učestalosti nuspojava uz zadržavanje kliničke učinkovitosti. Kliničko i laboratorijsko poboljšanje javlja se nakon 1,5-3 mjeseca, rjeđe u ranijim razdobljima terapije, izrazit terapijski učinak ostvaruje se nakon 5-6 mjeseci, a radiografsko poboljšanje - ne ranije od 2 godine. Ako nema učinka unutar 4-5 mjeseci, lijek treba prekinuti. Često se tijekom liječenja opaža pogoršanje, koje ponekad završava spontanom remisijom, au drugim slučajevima zahtijeva povećanje doze ili prijelaz na dvostruku dnevnu dozu. Prilikom uzimanja D-penicilamina može se razviti "sekundarna neučinkovitost": klinički učinak dobiven na početku zamjenjuje se upornim pogoršanjem reumatoidnog procesa, unatoč tijeku terapije. U procesu liječenja, uz pažljivo kliničko promatranje, potrebno je kontrolirati perifernu krv (uključujući i broj trombocita) svaka 2 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci, a zatim jednom mjesečno. Jetreni testovi rade se svakih 6 mjeseci.

Terapeutski učinak derivata kinolina razvija se sporo: njegovi prvi znakovi se uočavaju ne ranije od 6-8 tjedana od početka terapije (za reumatizam ranije - nakon 10-30 dana, a za reumatoidni artritis, subakutni i kronični lupus erythematosus - tek nakon 10-12 tjedana). Maksimalni učinak ponekad se razvija tek nakon 6-10 mjeseci kontinuirane terapije. Uobičajena dnevna doza je 250 mg (4 mg/kg) klorokina i 400 mg (6,5 mg/kg) hidroksiklorokina. U slučaju loše podnošljivosti ili kada je učinak postignut, doza se smanjuje 2 puta. Preporučene niske doze (ne više od 300 mg klorokina i 500 mg hidroksiklorokina), koje u učinkovitosti nisu niže od visokih, omogućuju izbjegavanje teških komplikacija. Tijekom liječenja potrebno je ponovno pregledati hemogram, prije početka liječenja, a zatim svaka 3 mjeseca, potrebno je obaviti oftalmološku kontrolu uz pregled fundusa i vidnih polja, temeljito ispitivanje o poremećajima vida.

Ciklofosfamid se primjenjuje oralno nakon obroka, u dnevnoj dozi od 1-2 do 2,5-3 mg/kg u 2 doze, a velike doze se primjenjuju intravenozno u obliku bolusa prema intermitentnoj shemi - 5000-1000 mg/m 2 svaka. Ponekad se liječenje započinje s pola doze. S obje sheme, razina leukocita ne smije pasti ispod 4000 po 1 mm 2. Na početku liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku, određivanje trombocita i sedimenta u mokraći.

svakih 7-14 dana, a kada se postigne klinički učinak i stabilizira doza svaka 2-3 mjeseca. Liječenje azatioprinom započinje probnom dnevnom dozom od 25-50 mg tijekom prvog tjedna, zatim se povećava za 0,5 mg/kg svakih 4-8 tjedana, dovodeći do optimalne - 1-3 mg/kg u 2-3 doze. . Lijek se primjenjuje oralno nakon jela. Njegov klinički učinak razvija se najranije 5-12 mjeseci nakon početka terapije. U početku liječenja laboratorijska kontrola (klinička pretraga krvi s određivanjem broja trombocita) provodi se svaka 2 tjedna, a kada se doza stabilizira jednom u 6-8 tjedana. Metotreksat se može koristiti oralno, intramuskularno i intravenozno. Kao osnovno sredstvo, lijek se najčešće koristi u dozi od 7,5 mg / tjedan; kada se koristi oralno, ova se doza podijeli u 3 doze nakon 12 sati (za poboljšanje tolerancije). Njegovo djelovanje se razvija vrlo brzo, početni učinak pojavljuje se nakon 4-8 tjedana, a maksimum - do 6. mjeseca. U nedostatku kliničkog učinka nakon 4-8 tjedana, uz dobru toleranciju lijeka, njegova se doza povećava za 2,5 mg / tjedan, ali ne više od 25 mg (kako bi se spriječio razvoj toksičnih reakcija i pogoršanje apsorpcije). U dozi održavanja od 1/3 - 1/2 terapijske doze metotreksat se može primjenjivati ​​s derivatima kinolina i indometacinom. Parenteralni metotreksat se primjenjuje s razvojem toksičnih reakcija iz gastrointestinalnog trakta ili s neučinkovitošću (nedovoljna doza ili niska apsorpcija iz gastrointestinalnog trakta). Otopine za parenteralnu primjenu pripremaju se neposredno prije primjene. Nakon ukidanja metotreksata, u pravilu, egzacerbacija se razvija između 3. i 4. tjedna. U procesu liječenja svaka 3-4 tjedna prati se sastav periferne krvi, a jetrene probe svakih 6-8 tjedana. Primijenjene doze ciklosporina variraju u prilično širokom rasponu - od 1,5 do 7,5 mg / kg / dan, međutim, prekoračenje vrijednosti od 5,0 mg / kg / dan je nepraktično, jer, počevši od razine od 5,5 mg / kg / dan , povećava se učestalost komplikacija. Prije početka liječenja provodi se detaljan klinički i laboratorijski pregled (određivanje razine bilirubina i aktivnosti jetrenih enzima, koncentracija kalija, magnezija, mokraćne kiseline u krvnom serumu, lipidni profil, analiza urina). Tijekom liječenja prati se krvni tlak i razina kreatinina u serumu: ako se poveća za 30%, doza se tijekom mjesec dana smanjuje za 0,5-1,0 mg/kg/dan, s normalizacijom razine kreatinina liječenje se nastavlja, a ako je odsutan, zaustavljen je.

Nuspojave i kontraindikacije za imenovanje

Osnovni lijekovi imaju mnoge, uključujući teške, nuspojave. Pri njihovom propisivanju potrebno je usporediti očekivane pozitivne promjene s mogućim nepoželjnim.

mi reakcije. Bolesnika treba upoznati s kliničkim simptomima na koje treba obratiti pozornost i o kojima treba obavijestiti liječnika.

Nuspojave i komplikacije pri propisivanju pripravaka zlata zabilježene su u 11-50% bolesnika. Najčešći su svrbež, dermatitis, urtikarija (ponekad, u kombinaciji sa stomatitisom i konjunktivitisom, zahtijevaju otkazivanje u kombinaciji s imenovanjem antihistaminika). Kod izraženog dermatitisa i povišene temperature liječenju se dodaju unitiol* i glukokortikoidi.

Često se opaža proteinurija. Uz gubitak proteina veći od 1 g / dan, lijek se otkazuje zbog rizika od razvoja nefrotskog sindroma, hematurije i zatajenja bubrega.

Hematološke komplikacije su relativno rijetke, ali zahtijevaju poseban oprez. Trombocitopenija zahtijeva prekid uzimanja lijeka, liječenje glukokortikoidima, kelatnim spojevima. Moguće su pancitopenija i aplastična anemija; potonje može biti i smrtonosno (potrebno je ukidanje lijeka).

Parenteralna primjena miokrisina komplicirana je razvojem nitritoidne reakcije (vazomotorna reakcija s padom krvnog tlaka) - pacijentu se preporučuje ležati 0,5-1 sat nakon injekcije.

Neke nuspojave se rijetko opažaju: enterokolitis s proljevom, mučninom, groznicom, povraćanjem, bolovima u trbuhu nakon prestanka uzimanja lijeka (u ovom slučaju se propisuju glukokortikoidi), kolestatskom žuticom, pankreatitisom, polineuropatijom, encefalopatijom, iritisom (čir na rožnici), stomatitisom. , infiltracija pluća ("zlatno" svjetlo). U takvim slučajevima dovoljan je prekid uzimanja lijeka za olakšanje.

Moguće promjene okusa, mučnina, proljev, mialgija, megifoneksija, eozinofilija, naslage zlata u rožnici i leći. Ove manifestacije zahtijevaju liječnički nadzor.

Nuspojave pri uporabi D-penicilamina zabilježene su u 20-25% slučajeva. Najčešće su to poremećaji hematopoeze, a najteži od njih su leukopenije (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Rijetke komplikacije uključuju fibrozni alveolitis, oštećenje bubrega s proteinurijom preko 2 g/dan i nefrotski sindrom. Ova stanja zahtijevaju prekid uzimanja lijeka.

Potrebno je obratiti pozornost na takve komplikacije kao što su smanjenje osjetljivosti okusa, dermatitis, stomatitis, mučnina, gubitak

apetit. Učestalost i težina nuspojava na D-penicilamin ovise i o samom lijeku i o osnovnoj bolesti.

Kod propisivanja kinolinskih lijekova rijetko se razvijaju nuspojave i praktički ne zahtijevaju ukidanje potonjeg.

Najčešće nuspojave povezane su sa smanjenjem želučane sekrecije (mučnina, gubitak apetita, proljev, nadutost), s razvojem vrtoglavice, nesanice, glavobolje, vestibulopatije i gubitka sluha.

Vrlo rijetko se razvija miopatija ili kardiomiopatija (smanjenje T, ST na elektrokardiogramu, poremećaji provođenja i ritma), toksične psihoze, konvulzije. Ove nuspojave nestaju nakon prekida i/ili simptomatske terapije.

Rijetke komplikacije su leukopenija, trombocitopenija, hemolitička anemija, te kožne lezije u obliku urtikarije, lihenoidnog i makulopapuloznog osipa, a izuzetno rijetko i Lyellov sindrom. Najčešće to zahtijeva prekid uzimanja lijeka.

Najopasnija komplikacija je toksična retinopatija koja se očituje suženjem perifernih vidnih polja, središnjim skotomom, a kasnije i oštećenjem vida. Otkazivanje lijeka, u pravilu, dovodi do njihove regresije.

Rijetke nuspojave uključuju fotoosjetljivost, poremećaje pigmentacije kože, kose i infiltraciju rožnice. Ove manifestacije su reverzibilne i zahtijevaju promatranje.

Imunosupresivi imaju zajedničke nuspojave koje su karakteristične za bilo koji lijek iz ove skupine (vidi tablice 25-11), ali svaki od njih ima svoje karakteristike.

Učestalost nuspojava ciklofosfamida ovisi o trajanju primjene i individualnim karakteristikama organizma. Najopasnija komplikacija je hemoragični cistitis s ishodom u fibrozu, a ponekad i u rak mokraćnog mjehura. Ova komplikacija se opaža u 10% slučajeva. Zahtijeva prekid uzimanja lijeka čak i kod simptoma proljeva. Alopecija, distrofične promjene u kosi i noktima (reverzibilne) primjećuju se uglavnom pri primjeni ciklofosfamida.

Svi lijekovi mogu razviti trombocitopeniju, leukopeniju, pancitopeniju, koje se, osim azatioprina, sporo razvijaju i povlače nakon prestanka uzimanja.

Moguće toksične komplikacije u obliku intersticijske plućne fibroze kao odgovor na ciklofosfamid i metotreksat. Potonji daje tako rijetku komplikaciju kao što je ciroza jetre. Iznimno su rijetki za azatioprin i zahtijevaju prekid i simptomatsku terapiju.

Najčešće komplikacije za ovu skupinu su gastrointestinalni poremećaji: mučnina, povraćanje, anoreksija, proljev i bolovi u trbuhu. Oni su

imaju učinak ovisan o dozi i najčešće se javljaju s azatioprinom. S njim je također moguća hiperurikemija, koja zahtijeva prilagodbu doze i imenovanje alopurinola.

Metotreksat se bolje podnosi od drugih osnovnih lijekova, iako učestalost nuspojava doseže 50%. Osim gore navedenih nuspojava, mogući su gubitak pamćenja, stomatitis, dermatitis, malaksalost, umor, što zahtijeva prilagodbu doze ili otkazivanje.

Ciklosporin ima manje trenutnih i dugoročnih nuspojava u usporedbi s drugim imunosupresivima. Mogući razvoj arterijske hipertenzije, prolazna azotemija s učinkom ovisnim o dozi; hipertrihoza, parestezija, tremor, umjerena hiperbilirubinemija i fermentemija. Najčešće se javljaju na početku liječenja i nestaju same od sebe; samo s trajnim komplikacijama potrebno je ukidanje lijeka.

Općenito, pojava nuspojava može značajno nadmašiti terapijski učinak imunosupresiva koji se polako razvija. To se mora uzeti u obzir pri odabiru osnovnog lijeka. Komplikacije koje su im zajedničke prikazane su u tablici. 25-12 (prikaz, ostalo).

Tablica 25-12. Nuspojave imunosupresiva

"0" - nije opisano, "+" - opisano, "++" - opisano relativno često, "?" - nema podataka, "(+)" - klinička interpretacija nije poznata.

Svi lijekovi, osim kinolina, kontraindicirani su u akutnim zaraznim bolestima, a također se ne propisuju tijekom trudnoće (osim sulfanilamidnih lijekova). Pripravci zlata, D-penicilamina i citostatika kontraindicirani su kod raznih poremećaja hematopoeze; levamisol - s poviješću medikamentozne agranulocitoze i kinolin - s teškim citopenijama,

nisu povezani s osnovnom bolešću koju treba liječiti ovim lijekovima. Difuzne lezije bubrega i kronično zatajenje bubrega su kontraindikacija za imenovanje lijekova zlata, kinolina, D-penicilamina, metotreksata, ciklosporina; s kroničnim zatajenjem bubrega, doza ciklofosfamida se smanjuje. S lezijama parenhima jetre, pripravci zlata, kinolin, citostatici nisu propisani, ciklosporin se propisuje s oprezom. Osim toga, kontraindikacije za korištenje zlatnih pripravaka su dijabetes melitus, dekompenzirane srčane mane, milijarna tuberkuloza, fibrozno-kavernozni procesi u plućima, kaheksija; relativne kontraindikacije - teške alergijske reakcije u prošlosti (prepisati lijek s oprezom), seronegativnost za reumatoidni faktor (u ovom slučaju, gotovo uvijek se slabo podnosi). D-penicilamin nije propisan za bronhijalnu astmu; koristiti s oprezom u slučaju netolerancije na penicilin, u starijoj i senilnoj dobi. Kontraindikacije za imenovanje sulfanilamidnih lijekova - preosjetljivost ne samo na sulfonamide, već i na salicilate, a sulfonamidi i kinolin nisu propisani za porfiriju, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Derivati ​​kinolina su kontraindicirani u teškim lezijama srčanog mišića, osobito u kombinaciji s poremećajima provođenja, u bolestima mrežnice, psihozama. Ciklofosfamid se ne propisuje za teške bolesti srca, u terminalnim stadijima bolesti, s kaheksijom. Gastroduodenalni ulkusi su relativna kontraindikacija za imenovanje metotreksata. Ciklosporin je kontraindiciran kod nekontrolirane arterijske hipertenzije, malignih neoplazmi (za psorijazu, može se koristiti za maligne kožne bolesti). Povijest toksično-alergijske reakcije na bilo koje sulfonamide je kontraindikacija za imenovanje sulfasalazina.

Izbor lijekova

U smislu terapijske učinkovitosti, pripravci zlata i imunosupresivi zauzimaju prvo mjesto, međutim, potencijalna onkogenost i citotoksičnost potonjih čini da ih se u nekim slučajevima tretira kao rezervna sredstva; zatim slijede sulfonamidi i D-penicilamin, koji se slabije podnosi. Bazičnu terapiju bolje podnose bolesnici sa seropozitivnim reumatoidnim artritisom s reumatoidnim faktorom.

Tablica 25-13. Indikacije za diferencirano propisivanje osnovnih protuupalnih lijekova

D-penicilamin je neučinkovit u središnjem obliku ankilozantnog spondilitisa i drugih HLA-B27-negativnih spondiloartropatija.

Glavna indikacija za imenovanje soli zlata je brzo progresivni reumatoidni artritis s ranim razvojem erozija kostiju,

zglobni oblik bolesti sa znakovima aktivnog sinovitisa, kao i zglobno-visceralni oblik s reumatoidnim nodusima, Feltyjevim i Sjogrenovim sindromom. Učinkovitost soli zlata očituje se regresijom sinovitisa i visceralnih manifestacija, uključujući reumatoidne čvoriće.

Postoje dokazi o učinkovitosti soli zlata kod juvenilnog reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, odvojena opažanja ukazuju na učinkovitost kod diskoidnog oblika lupus erythematosus (auranofin).

U pacijenata koji ga dobro podnose, stopa poboljšanja ili remisije doseže 70%.

D-penicilamin se koristi uglavnom kod aktivnog reumatoidnog artritisa, uključujući i pacijente otporne na liječenje preparatima zlata; dodatne indikacije su prisutnost visokog titra reumatoidnog faktora, reumatoidni čvorići, Feltyjev sindrom, reumatoidna bolest pluća. U pogledu učestalosti razvoja poboljšanja, njegove ozbiljnosti i trajanja, osobito remisije, D-penicilamin je inferioran od zlatnih pripravaka. Lijek je neučinkovit u 25-30% pacijenata, posebno s haplotipom HLA-B27. D-penicilamin se smatra glavnom komponentom u kompleksnoj terapiji sistemske sklerodermije, a dokazana je njegova učinkovitost u liječenju bilijarne ciroze, palindromskog reumatizma i juvenilnog artritisa.

Indikacija za imenovanje kinolinskih lijekova je prisutnost kroničnog imunološkog upalnog procesa u nizu reumatskih bolesti, osobito tijekom remisije kako bi se spriječili recidivi. Djelotvorni su kod diskoidnog eritemskog lupusa, eozinofilnog fasciitisa, juvenilnog dermatomicitisa, palindromskog reumatizma i nekih oblika seronegativnih spondiloartropatija. Kod reumatoidnog artritisa, kao monoterapija, koristi se u lakšim slučajevima, kao iu razdoblju postignute remisije. Kinolinski pripravci uspješno se koriste u kompleksnoj terapiji s drugim bazičnim pripravcima: citostaticima, zlatnim pripravcima.

Imunosupresivi (ciklofosfamid, azatioprin, metotreksat) indicirani su za teške i brzo progresivne oblike reumatskih bolesti visoke aktivnosti, kao i za nedovoljnu učinkovitost prethodne steroidne terapije: za reumatoidni artritis, Feltyjev i Stillov sindrom, sistemske lezije vezivnog tkiva (sistemski lupus). eritematozus, dermatopolimiozitis, sistemska sklerodermija, sistemski vaskulitis: Wegenerova granulomatoza, nodozni periarteritis, Takayasuova bolest, Cherdov sindrom

zha-Strauss, Hartonova bolest, hemoragični vaskulitis s oštećenjem bubrega, Behcetova bolest, Goodpastureov sindrom).

Imunosupresivi imaju učinak uštede steroida, što omogućuje smanjenje doze glukokortikoida i težine njihovih nuspojava.

Postoje neke značajke u imenovanju lijekova u ovoj skupini: ciklofosfamid je lijek izbora za sistemski vaskulitis, reumatoidni vaskulitis, lupus lezije središnjeg živčanog sustava i bubrega; metotreksat - za reumatoidni artritis, seronegativni spondiloartritis, psorijatičnu artropatiju, ankilozantni spondilitis; Azatioprin je najučinkovitiji kod kožnih manifestacija sistemskog eritemskog lupusa i lupusnog glomerulonefritisa. Moguće je sekvencijalno propisati citostatike: ciklofosfamid s naknadnim prijenosom na azatioprin uz smanjenje aktivnosti procesa i postizanje stabilizacije, kao i smanjenje težine nuspojava ciklofosfamida.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR, NSAID) su lijekovi koji imaju analgetsko (analgetsko), antipiretičko i protuupalno djelovanje.

Njihov mehanizam djelovanja temelji se na blokiranju određenih enzima (COX, ciklooksigenaza), odgovorni su za proizvodnju prostaglandina - kemikalija koje doprinose upalama, groznici, boli.

Riječ "nesteroidni", koja je sadržana u nazivu skupine lijekova, naglašava činjenicu da lijekovi iz ove skupine nisu sintetski analozi steroidnih hormona - snažni hormonski protuupalni lijekovi.

Najpoznatiji predstavnici NSAIL: aspirin, ibuprofen, diklofenak.

Kako djeluju NSAID?

Ako se analgetici izravno bore s boli, onda NSAIL smanjuju i najneugodnije simptome bolesti: i bol i upalu. Većina lijekova u ovoj skupini su neselektivni inhibitori enzima ciklooksigenaze, inhibirajući djelovanje oba njegova izoforma (sorte) - COX-1 i COX-2.

Ciklooksigenaza je odgovorna za proizvodnju prostaglandina i tromboksana iz arahidonske kiseline, koja se pak dobiva iz fosfolipida stanične membrane putem enzima fosfolipaze A2. Prostaglandini su, između ostalih funkcija, posrednici i regulatori u razvoju upale. Taj je mehanizam otkrio John Wayne, koji je za svoje otkriće kasnije dobio Nobelovu nagradu.

Kada se ti lijekovi propisuju?

Tipično, NSAIL se koriste za liječenje akutne ili kronične upale praćene boli. Posebnu popularnost za liječenje zglobova stekli su nesteroidni protuupalni lijekovi.

Navedite bolesti koje propisati ove lijekove:

• (menstrualni bolovi);
• bol u kostima uzrokovana metastazama;
• postoperativna bol;
• groznica (povećana tjelesna temperatura);
• crijevna opstrukcija;
• bubrežne kolike;
• umjerena bol zbog upale ili ozljede mekog tkiva;
• bol u donjem dijelu leđa;
• bol kod .

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR, NSAID) su skupina lijekova čije je djelovanje usmjereno na simptomatsko liječenje (ublažavanje boli, upale i snižavanje temperature) kod akutnih i kroničnih bolesti. Njihovo djelovanje temelji se na smanjenju proizvodnje posebnih enzima ciklooksigenaza, koji pokreću mehanizam reakcije na patološke procese u tijelu, kao što su bol, groznica, upala.

Lijekovi ove skupine naširoko se koriste u cijelom svijetu. Njihovu popularnost osigurava dobra učinkovitost na pozadini dovoljne sigurnosti i niske toksičnosti.

Najpoznatiji predstavnici skupine NSAIL za većinu nas su aspirin (), ibuprofen, analgin i naproksen, dostupni u ljekarnama u većini zemalja svijeta. Paracetamol (acetaminofen) nije NSAIL jer ima relativno slabo protuupalno djelovanje. Djeluje protiv bolova i temperature na istom principu (blokadom COX-2), ali uglavnom samo u središnjem živčanom sustavu, gotovo bez utjecaja na ostatak tijela.

Bol, upala i temperatura česta su patološka stanja koja prate mnoge bolesti. Ako razmotrimo patološki tijek na molekularnoj razini, možemo vidjeti da tijelo "tjera" zahvaćena tkiva da proizvode biološki aktivne tvari - prostaglandine, koji, djelujući na krvne žile i živčana vlakna, uzrokuju lokalnu oteklinu, crvenilo i bol.

Osim toga, ove tvari slične hormonima, dopirući do moždane kore, utječu na središte odgovorno za termoregulaciju. Tako se daju impulsi o prisutnosti upalnog procesa u tkivima ili organima, pa se javlja odgovarajuća reakcija u obliku groznice.

Za pokretanje mehanizma za pojavu ovih prostaglandina odgovorna je skupina enzima zvanih ciklooksigenaze (COX). . Glavno djelovanje nesteroidnih lijekova usmjereno je na blokiranje ovih enzima, što zauzvrat dovodi do inhibicije proizvodnje prostaglandina, koji povećavaju osjetljivost nociceptivnih receptora odgovornih za bol. Posljedično, bolni osjećaji koji donose patnju osobi, neugodni osjećaji, zaustavljeni su.

Vrste iza mehanizma djelovanja

NSAID-ovi se klasificiraju prema svojoj kemijskoj strukturi ili mehanizmu djelovanja. Odavno poznati lijekovi ove skupine podijeljeni su u vrste prema kemijskoj strukturi ili podrijetlu, budući da je tada još uvijek bio nepoznat mehanizam njihova djelovanja. Suvremeni NSAID, naprotiv, obično se klasificiraju prema principu djelovanja - ovisno o vrsti enzima na koje djeluju.

Postoje tri vrste enzima ciklooksigenaze – COX-1, COX-2 i kontroverzni COX-3. Istodobno, nesteroidni protuupalni lijekovi, ovisno o vrsti, utječu na glavna dva od njih. Na temelju toga NSAID-i se dijele u skupine:

• neselektivni inhibitori (blokatori) COX-1 i COX-2- djeluju odmah na obje vrste enzima. Ovi lijekovi blokiraju enzime COX-1, koji su, za razliku od COX-2, stalno prisutni u našem tijelu, obavljajući različite važne funkcije. Stoga izloženost njima može biti popraćena različitim nuspojavama, a posebno je negativno djelovanje na gastrointestinalni trakt. To uključuje većinu klasičnih NSAIL-a.
• selektivni COX-2 inhibitori. Ova skupina utječe samo na enzime koji se pojavljuju u prisutnosti određenih patoloških procesa, poput upale. Uzimanje takvih lijekova smatra se sigurnijim i poželjnijim. Oni ne utječu tako negativno na gastrointestinalni trakt, ali je u isto vrijeme veće opterećenje kardiovaskularnog sustava (mogu povećati pritisak).
• selektivni NSAID COX-1 inhibitori. Ova skupina je mala, budući da gotovo svi lijekovi koji utječu na COX-1 u različitim stupnjevima utječu na COX-2. Primjer je acetilsalicilna kiselina u malim dozama.

Osim toga, kontroverzni su enzimi COX-3, čija je prisutnost potvrđena samo kod životinja, a ponekad se nazivaju i COX-1. Vjeruje se da paracetamol malo usporava njihovu proizvodnju.

Osim za snižavanje povišene tjelesne temperature i uklanjanje boli, nesteroidni protuupalni lijekovi preporučuju se za viskoznost krvi. Lijekovi povećavaju tekući dio (plazmu) i smanjuju oblikovane elemente, uključujući lipide koji tvore kolesterolske plakove. Zbog ovih svojstava, NSAIL se propisuju za mnoge bolesti srca i krvnih žila.

Popis nesteroidnih protuupalnih lijekova

Glavni neselektivni NSAID

Derivati ​​kiselina:

• acetilsalicilna kiselina (aspirin, diflunisal, salasat);
• arilpropionska kiselina (ibuprofen, flurbiprofen, naproksen, ketoprofen, tiaprofenska kiselina);
• ariloctena kiselina (diklofenak, fenklofenak, fentiazak);
• heteroarilacetat (ketorolak, amtolmetin);
• indol/inden octene kiseline (indometacin, sulindak);
• antranil (flufenaminska kiselina, mefenaminska kiselina);
• enolnu kiselinu, posebno oksikam (piroksikam, tenoksikam, meloksikam, lornoksikam);
• metansulfonska kiselina (analgin).

Acetilsalicilna kiselina (aspirin) je prvi poznati NSAID, otkriven davne 1897. godine (svi ostali pojavili su se nakon 1950-ih). Osim toga, to je jedini agens koji može nepovratno inhibirati COX-1, a dokazano je i da sprječava sljepljivanje trombocita. Takva svojstva čine ga korisnim u liječenju arterijske tromboze i za prevenciju kardiovaskularnih komplikacija.

Selektivni COX-2 inhibitori

• rofekoksib (Denebol, Vioxx ukinut 2007.)
• Lumirakoksib (Prexige)
• parekoksib (Dynastat)
• etorikoksib (Arcosia)
• celekoksib (Celebrex).

Glavne indikacije, kontraindikacije i nuspojave

Danas se popis NVPS-a stalno proširuje, a na policama ljekarni redovito se isporučuju lijekovi nove generacije koji mogu istodobno sniziti temperaturu, ublažiti upalu i bol u kratkom vremenu. Zbog blagog i štedljivog učinka, razvoj negativnih posljedica u obliku alergijskih reakcija, kao i oštećenja organa gastrointestinalnog trakta i mokraćnog sustava, sveden je na minimum.

Stol. Nesteroidni protuupalni lijekovi - indikacije

svojstvo medicinskog proizvoda	Bolesti, patološko stanje tijela
Antipiretik	Visoka temperatura (iznad 38 stupnjeva).
Protuupalni	Bolesti mišićno-koštanog sustava - artritis, artroza, osteohondroza, upala mišića (miozitis), spondiloartritis. Ovo također uključuje mijalgiju (često se pojavljuje nakon modrice, uganuća ili ozljede mekog tkiva).
Analgetik	Lijekovi se koriste za menstrualne i glavobolje (migrene), naširoko se koriste u ginekologiji, kao i za žučne i bubrežne kolike.
Antitrombocitno sredstvo	Kardiološki i vaskularni poremećaji: ishemijska bolest srca, ateroskleroza, zatajenje srca, angina pektoris. Osim toga, često se preporučuje za prevenciju moždanog i srčanog udara.

Nesteroidni protuupalni lijekovi imaju niz kontraindikacija koje se moraju uzeti u obzir. Lijekovi se ne preporučuju za liječenje ako pacijent:

• peptički ulkus želuca i dvanaesnika;
• bolesti bubrega - dopušten je ograničeni unos;
• poremećaj zgrušavanja krvi;
• razdoblje trudnoće i dojenja;
• Ranije su uočene izražene alergijske reakcije na lijekove ove skupine.

U nekim slučajevima moguće je stvaranje nuspojava, zbog čega se mijenja sastav krvi (pojavljuje se "tekućina") i zidovi želuca se upale.

Razvoj negativnog rezultata objašnjava se inhibicijom proizvodnje prostaglandina ne samo u upaljenom fokusu, već iu drugim tkivima i krvnim stanicama. U zdravim organima supstance slične hormonima igraju važnu ulogu. Na primjer, prostaglandini štite sluznicu želuca od agresivnog djelovanja probavnog soka na njega. Stoga uzimanje NVPS-a pridonosi razvoju želučanog i duodenalnog ulkusa. Ako osoba ima ove bolesti, a još uvijek uzima "nedopuštene" lijekove, tada se tijek patologije može pogoršati do perforacije (proboja) defekta.

Prostaglandini kontroliraju zgrušavanje krvi, pa njihov nedostatak može dovesti do krvarenja. Bolesti za koje je potrebno obaviti preglede prije propisivanja NVPS-a:

• kršenje hemokoagulacije;
• bolesti jetre, slezene i bubrega;
• Proširene vene;
• bolesti kardiovaskularnog sustava;
• autoimune patologije.

Također, nuspojave uključuju manje opasna stanja, poput mučnine, povraćanja, gubitka apetita, rijetke stolice i nadutosti. Ponekad se fiksiraju i kožne manifestacije u obliku svrbeža i malog osipa.

Primjena na primjeru glavnih lijekova skupine NSAID

Razmotrite najpopularnije i najučinkovitije lijekove.

Droga	Put unošenja u organizam (oblik oslobađanja) i doziranje						Napomena o prijavi
	vanjski		kroz gastrointestinalni trakt		ubrizgavanje
	mast	gel	tablete	svijeće	Injekcija u / m	Intravenska primjena
diklofenak (voltaren)	1-3 puta (2-4 grama po zahvaćenom području) dnevno		20-25 mg 2-3 puta dnevno	50-100 mg jednom dnevno	25-75 mg (2 ml) 2 puta dnevno	—	Tablete treba uzeti bez žvakanja, 30 minuta prije jela, s puno vode.
Ibuprofen (Nurofen)	Skinite 5-10 cm, utrljajte 3 puta dnevno	Traka gela (4-10 cm) 3 puta dnevno	1 tab. (200 ml) 3-4 puta dnevno	Za djecu od 3 do 24 mjeseca. (60 mg) 3-4 puta dnevno	—	2 ml 2-3 puta dnevno	Za djecu se lijek propisuje ako tjelesna težina prelazi 20 kg
Indometacin	4-5 cm masti 2-3 puta dnevno	3-4 puta dnevno, (trakica - 4-5 cm)	100-125 mg 3 puta dnevno	25-50 mg 2-3 puta dnevno	30 mg - 1 ml otopine 1-2 r. dnevno	60 mg - 2 ml 1-2 puta dnevno	Tijekom trudnoće, indometacin se koristi za smanjenje tonusa maternice kako bi se spriječio prijevremeni porod.
Ketoprofen	Skinuti 5 cm 3 puta dnevno	3-5 cm 2-3 puta dnevno	150-200 mg (1 tab.) 2-3 puta dnevno	100-160 mg (1 supozitorij) 2 puta dnevno	100 mg 1-2 puta dnevno	100-200 mg otopljeno u 100-500 ml fiziološke otopine	Najčešće se lijek propisuje za bolove mišićno-koštanog sustava.
Ketorolac	1-2 cm gela ili masti - 3-4 puta dnevno		10 mg 4 puta dnevno	100 mg (1 supozitorij) 1-2 puta dnevno	0,3-1 ml svakih 6 sati	0,3-1 ml bolusa 4-6 puta dnevno	Uzimanje lijeka može prikriti znakove akutne zarazne bolesti
Lornoksikam (Xefocam)	—	—	4 mg 2-3 puta dnevno ili 8 mg 2 puta dnevno	—	Početna doza - 16 mg, održavanje - 8 mg - 2 puta dnevno		Lijek se koristi za sindrom boli umjerene i visoke težine
Meloksikam (Amelotex)	—	4 cm (2 grama) 2-3 puta dnevno	7,5-15 mg 1-2 puta dnevno	0,015 g 1-2 puta dnevno	10-15 mg 1-2 puta dnevno	—	Kod zatajenja bubrega dopuštena dnevna doza je 7,5 mg
Piroksikam	2-4 cm 3-4 puta dnevno		10-30 mg 1 puta dnevno	20-40 mg 1-2 puta dnevno	1-2 ml jednom dnevno	—	Najveća dopuštena dnevna doza je 40 mg
Celekoksib (Celebrex)	—	—	200 mg 2 puta dnevno	—	—	—	Lijek je dostupan samo u obliku obloženih kapsula koje se otapaju u gastrointestinalnom traktu
Aspirin (acetilsalicilna kiselina)	—	—	0,5-1 gram, ne više od 4 sata i ne više od 3 tablete dnevno	—	—	—	Ako je u prošlosti bilo alergijskih reakcija na penicilin, tada se Aspirin treba propisivati ​​s oprezom.
analgin	—	—	250-500 mg (0,5-1 tab.) 2-3 puta dnevno		250 - 500 mg (1-2 ml) 3 puta dnevno		Analgin u nekim slučajevima može imati nekompatibilnost s lijekovima, pa se ne preporučuje miješanje u štrcaljki s drugim lijekovima. Također je zabranjen u nekim zemljama.

Pažnja! U tablicama su prikazane doze za odrasle i adolescente čija tjelesna težina prelazi 50-50 kg. Mnogi lijekovi za djecu mlađu od 12 godina su kontraindicirani. U drugim slučajevima, doza se odabire pojedinačno, uzimajući u obzir tjelesnu težinu i dob.

Kako bi lijek djelovao što je prije moguće i ne bi oštetio zdravlje, treba se pridržavati poznatih pravila:

• Masti i gelovi se nanose na bolno mjesto, zatim utrljavaju u kožu. Prije oblačenja odjeće, vrijedi pričekati potpunu apsorpciju. Također se ne preporučuje uzimanje vodenih postupaka nekoliko sati nakon tretmana.
• Tablete se moraju uzimati strogo prema uputama, ne prelazeći dnevnu dopuštenu stopu. Ako su bol ili upala previše izraženi, onda je vrijedno obavijestiti liječnika o tome kako bi odabrali drugi, jači lijek.
• Kapsule treba isprati s puno vode bez uklanjanja zaštitne ovojnice.
• Rektalni čepići djeluju brže od tableta. Apsorpcija aktivne tvari odvija se kroz crijeva, tako da nema negativnog i iritirajućeg učinka na zidove želuca. Ako je lijek propisan za bebu, tada mladog pacijenta treba položiti na lijevu stranu, zatim nježno umetnuti svijeću u anus i čvrsto stegnuti stražnjicu. Unutar deset minuta pazite da rektalni lijek ne izađe.
• Intramuskularne i intravenske injekcije daje samo medicinsko osoblje! Injekcije je potrebno napraviti u manipulacijskoj sobi zdravstvene ustanove.

Unatoč činjenici da su nesteroidni protuupalni lijekovi dostupni bez recepta, prije uzimanja svakako se posavjetujte s liječnikom. Činjenica je da djelovanje ove skupine lijekova nije usmjereno na liječenje bolesti, na ublažavanje boli i nelagode. Dakle, patologija počinje napredovati i mnogo je teže zaustaviti njegov razvoj nakon otkrivanja nego što bi to bilo učinjeno prije.