Kliničke smjernice za dijagnostiku melanoma. Liječenje melanoma

Posebnu ulogu među zloćudnim tumorima kože zauzima melanom koji je društveno značajan problem zbog visoke stope mortaliteta, što je posljedica značajnog metastatskog potencijala tumora i niske učinkovitosti terapije kasnih oblika bolesti. Petogodišnje preživljenje bolesnika s uznapredovalim melanomom ne prelazi 18,0%, a srednji životni vijek je 7,8 mjeseci. Postavljanje dijagnoze u ranoj fazi bolesti značajno poboljšava prognozu.

Melanom može nastati kako iz melanocita nekih varijanti nevusa (displastični nevus, Reedov nevus, Dubreuilova melanoza), tako i de novo, odnosno na nepromijenjenoj koži.

Sukladno Standardu za pružanje primarne zdravstvene zaštite zloćudnih novotvorina kože (melanoma, karcinoma) stadija I-IV (pregled radi postavljanja dijagnoze bolesti i pripreme za antitumorsko liječenje), odobrenog Naredbom Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije od 20. prosinca 2012. br. 1143n koriste se sljedeće metode ispitivanja: pregled kože, dermatoskopija, citološke, morfološke (histološke) studije.

Međutim, u literaturi se ne posvećuje dovoljno pažnje problemu dijagnosticiranja melanoma u početnim fazama njegovog razvoja, opisu ranih dijagnostičkih znakova. Aktivnim informiranjem stanovništva i liječnika različitih profila o potencijalnoj opasnosti od pigmentiranih kožnih tvorevina povećava se broj posjeta pacijenata i otkrivanje ove bolesti u ranim stadijima zbog povećane onkološke opreznosti.

Godine 1994. predložena su tri sustava evaluacije (WHO Melanoma Program) za diferencijalnu dijagnozu melanoma, uključujući ABCD algoritam, Glasgow sustav sa 7 točaka i FIGARO pravilo.

Pravilo ABCD razvio je R. Friedman (1985.) i uključuje procjenu pigmentirane kožne neoplazme u četiri parametra: A (asimetrija) - asimetrija pigmentirane tvorbe; B (rubnica) - neravni obrisi; C (boja) - varijacije boja; D (promjer) - promjer. Kod novonastalih promjena u postojećem melanocitnom nevusu, autori se fokusiraju na sljedeće rane “alarmantne” kliničke simptome moguće malignosti (ABCD-kriteriji za melanom): A - jedna polovica žarišta nije slična drugoj; B - granice žarišta su nazubljene, u obliku "lažne noge"; C - razne boje i nijanse; D - promjer duž najdulje osi fokusa je veći od 6 mm. Dijagnostička točnost metode povećava se korištenjem dodatnog kriterija E (evolucija): procjena takvih promjena u neoplazmi od strane pacijenta i liječnika, kao što su oblik, veličina, boja, izgled ulkusa, krvarenje tijekom zadnjeg godina. Navedene objektivne kliničke promjene mogu biti popraćene subjektivnim znakovima, uključujući pritužbe na "osjećaje" nevusa, parestezije, blagi svrbež. Autori navode da osjetljivost kliničke dijagnoze melanoma prema pravilu ABCD varira od 57,0% do 90,0%, specifičnost u rasponu od 59,0% do 90,0%. Prisutnost tri ili više znakova svjedoči u korist maligne neoplazme.

Glasgowski sustav od 7 točaka, koji su 1989. godine razvili istraživači sa Sveučilišta u Glasgowu (Škotska), uključuje proučavanje sedam znakova neoplazme, od kojih su tri glavna, a to su: 1) promjena veličine, volumena; 2) promjena oblika, oblika; 3) promjena boje; kao i dodatne, kao što su: 4) upala; 5) kraste ili krvarenje; 6) promjena osjeta, osjetljivost; 7) promjer veći od 7 mm. Prema studijama, osjetljivost metode kreće se od 79,0% do 100,0%.

FIGARO pravilo je predložio T. Fitzpatrick i uključuje šest znakova melanoma: F — konveksan oblik — izdignut iznad razine kože, što se bolje vidi bočnim osvjetljenjem; I - promjena veličine; G - nepravilne granice, "nazubljeni rubovi"; A - asimetrija; P — velike dimenzije, promjer tumora veći od promjera olovke (6 mm); O - nejednaka boja, nasumično smještena smeđa, crna, siva, ružičasta i bijela područja.

Zapadni istraživači primjećuju učinkovitost programa za ranu dijagnozu melanoma kože, uključujući podučavanje pacijenata samopregledu i redovito medicinsko praćenje pojedinaca u riziku. Tako Američka akademija za dermatologiju (AAD) preporučuje godišnji pregled kod dermatologa, koji bi trebao biti dopunjen mjesečnim samopregledom. Od 1999. godine, na inicijativu belgijskih dermatologa, razvijena je kampanja Dana dijagnoze melanoma, koja se i danas redovito održava u europskim zemljama, a od 2004. godine iu Rusiji. Svrha ovog događaja je privući pozornost stanovništva na pitanja prevencije i pravovremene dijagnoze tumora kože u ranim fazama, masovno dostupno ispitivanje stanovništva.

Naredba Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 3. veljače 2015. br. 36an „O odobrenju postupka liječničkog pregleda određenih skupina odrasle populacije” definira glavni cilj liječničkog pregleda - smanjiti smrtnost, što u slučaju malignih tumora kože (MST) može se postići ranom dijagnozom. Zbog činjenice da s debljinom Breslow tumora manjom od 1 mm, neoplazma nema karakterističnu kliničku sliku, kao u slučaju nepigmentiranog oblika, istraživači su identificirali tri rizične skupine pacijenata za razvoj MSC-a. , koji bi trebao biti predmet dispanzerskog promatranja dermatovenereologa. U izrazito rizičnu skupinu spadaju osobe sa sljedećim karakteristikama: fototip kože I i dob iznad 45 godina, fototip kože II i dob iznad 65 godina, crvena kosa, obiteljska povijest melanoma, više od 100 melanocitnih nevusa ili više od 10 displastičnih nevusa, povijest melanoma, povijest raka kože ili više od 20 solarnih keratoza. U rizičnu skupinu spadaju osobe sa sljedećim karakteristikama: fototip kože I i dob od 25 do 45 godina, fototip kože II i dob od 45 do 65 godina, fototip kože III i dob iznad 65 godina, plave oči, obiteljska povijest raka kože , više epizoda opeklina od sunca u anamnezi. Skupina umjerenog rizika uključuje osobe s fototipom kože I-V starije od 45 godina s poviješću višestrukih epizoda opeklina od sunca.

Jedna od metoda neinvazivne dijagnostike melanoma kože je dermatoskopija. U Naredbi Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 15. studenog 2012. br. 924n „O odobrenju postupka pružanja medicinske skrbi stanovništvu u profilu „dermatovenerologija“, dermatoskop je uključen u popis opreme za ordinacija dermatovenerologa. Dermatoskopska metoda omogućuje posumnjati na MOK u ranim stadijima na temelju vizualizacije epidermisa, dermoepidermalnog spoja i papilarnog dermisa pri povećanju od 10 puta. Jedan od jednostavnih i pristupačnih algoritama za dermoskopski pregled je sustav bodovanja od tri točke koji su predložili S. Chimenti, P. Soyer, G. Argenziano (2001). Prema ovom algoritmu procjenjuje se asimetrija neoplazme, prisutnost atipične pigmentne mreže i plavo-bijeli veo.

U regiji Sverdlovsk, usmjeravanje pacijenata sa sumnjom na maligne tumore, uključujući maligne tumore vizualne lokalizacije (MVL), određeno je naredbom Ministarstva zdravstva SO br. 91p od 28. siječnja 2016. „O organizaciji medicinsku skrb za odraslo stanovništvo regije Sverdlovsk u području onkologije”. Prema regulatornom dokumentu, otkrivanje malignih tumora i prekanceroznih bolesti delegirano je medicinskim radnicima iz faze feldsher-opstetričkih stanica, zdravstvenih ustanova koje pružaju primarnu zdravstvenu zaštitu s naknadnim upućivanjem specijaliziranim stručnjacima.

Pravovremena dijagnoza ranog izlječivog melanoma je rijetka, stoga je skretanje pozornosti liječnika na "manje dijagnostičke znakove" minimalnog melanoma od velike važnosti za poboljšanje prognoze ove bolesti. Prikazani su klinički primjeri bolesnika s melanomom dijagnosticiranim u različitim stadijima bolesti.

Klinički slučaj #1

Pacijentica Z., 31 godina, obratila se dermatovenerologu zbog atopijskog dermatitisa kod djeteta, smatrala se zdravom. Liječnik je skrenuo pozornost na smeđu neoplazmu na koži ramena.

Objektivno: na koži prednje plohe desnog ramena nalazi se pigmentirana makula nepravilnog oblika, asimetrična, nejasnih granica, različite boje od svijetlosmeđe do crne, s ekscentričnom hiperpigmentacijom, promjera 10 mm (prema ABCD). sustav, 5 bodova). Na dermatoskopiji, neoplazma melanocitne prirode, asimetrične strukture i strukture, ima atipičnu pigmentnu mrežu, bijelo-plave strukture (3 boda prema algoritmu od tri točke). Upućena je onkologu s preliminarnom dijagnozom: "C43.6 Maligni melanom gornjeg uda, uključujući područje ramenog zgloba (?)". Kada ga pregleda onkolog, izvršena je potpuna ekscizijska biopsija tumorske formacije, uvučena od ruba tumora, nakon čega slijedi morfološka studija materijala.

Patološki opis: asimetrična ukupna struktura, atipični melanociti smješteni u epidermisu pretežno u gornjem papilarnom dermisu s nuklearnim pleomorfizmom sami i gnijezda. Zaključak: pigmentirani melanom, stupanj invazije po Clarku II, debljina manja od 1 mm po Breslowu, bez ulceracija (sl. 1a, b).

Ovaj slučaj pokazuje karakteristične promjene u kliničkoj slici, dermoskopske znakove melanoma kože u nedostatku subjektivnih tegoba pacijenta.

Klinički slučaj #2

Pacijent A., 67 godina, umirovljenik, stanovnik sela. Neovisno se okrenuo dermatovenereologu u mjestu prebivališta. Prema pacijentici, prije šest mjeseci primijetila je subjektivne senzacije poput parestezije pigmentnog nevusa na leđima.

Objektivno: na koži leđa mnoštvo čvorića svijetlosmeđe i smeđe boje, okruglog ili ovalnog oblika, jasnih granica, promjera 0,3 cm do 2,0 cm, klinički odgovaraju seboroičnim keratomima. U području lijevog ramenog zgloba vizualizira se neoplazma koja se razlikuje od ostalih - "simptom ružnog pačeta", identifikacija atipičnih, drugačijih izgleda od ostalih, pigmentiranih formacija u bolesnika. Ovaj element predstavljen je pigmentiranom papulom nepravilnog oblika, asimetričnom, s neravnim rubovima, polikromnom bojom, s ekscentričnim fokusom hiperpigmentacije, promjera 14 mm (prema ABCD sustavu, 5 bodova). Kada se procjenjuje algoritmom u tri točke, dermatoskopskim pregledom otkrivena su tri znaka, uključujući asimetriju strukture i strukture, atipičnu pigmentnu mrežu i plavo-bijele strukture u gornjem dijelu neoplazme. Upućena je onkologu s preliminarnom dijagnozom: "C43.5 Maligni melanom trupa (?), (L82) seboreična keratoza." Kada ga pregleda onkolog, izvršena je potpuna ekscizijska biopsija tumorske formacije, uvučena od ruba tumora, nakon čega slijedi morfološka studija materijala. Zaključak: pigmentirani melanom, stupanj invazije po Clarku II, debljina manja od 1 mm po Breslowu, bez ulceracije (sl. 2a, b, c).

Klinički slučaj #3

Pacijent Sh., 71 godina, umirovljenik, stanovnik sela. Primijetio sam formaciju na koži leđa prije tri mjeseca, kada je neoplazma počela ometati oblačenje odjeće. Nije tražio liječničku pomoć. Neoplazma se brzo povećala u veličini, počela krvariti, prekrivena korom, nakon 1,5 mjeseca, Acyclovir mast je samostalno primijenjena izvana dva tjedna bez učinka. Prijavio sam se u okružnu polikliniku onkologu, odakle sam poslan u GBUZ SO SOOD. Objektivno: na koži gornje trećine leđa nalazi se čvor kupolastog oblika s površinskom hiperkeratozom, promjera 10 cm s perifokalnom upalom kože. Kada ga pregleda onkolog, izvršena je potpuna ekscizijska biopsija tumorske formacije, uvučena od ruba tumora, nakon čega slijedi morfološka studija materijala. Patološki opis preparata: nodularna proliferacija atipičnih melanocita, ugniježđeni raspored stanica, pleomorfizam jezgre i obilna citoplazma. Zaključak: pigmentirani melanom, Clark II stupanj invazije, Breslow debljina 0,5 cm, s ulceracijom. Ističe se da je ovaj pacijent pod dispanzerskim nadzorom kod liječnika opće prakse zbog bronhijalne astme; bio kod liječnika 2-3 puta godišnje, obavljen je auskultatorni pregled, ali nije upućen na konzultacije kod dermatovenerologa ili onkologa radi utvrđivanja stupnja rizika od razvoja MSC.

Dakle, nepravodobna dijagnoza melanoma uzrokovana je nedostatkom subjektivnih senzacija kod pacijenata u ranim stadijima bolesti, što ukazuje na nedovoljnu razinu propagande protiv raka među stanovništvom i onkološku pismenost medicinskih radnika u općoj medicinskoj mreži. Rezultati istraživanja potvrđuju potrebu razvoja dodatnih medicinskih i organizacijskih tehnologija za primarnu i sekundarnu prevenciju MSC-a.

Književnost

Demidov L. V., Utyashev I. A., Kharkevich G. Yu. Pristupi dijagnostici i terapiji melanoma kože: era personalizirane medicine // Consilium medicum (prilog). 2013.; 2-3: 42-47.
Telfer N. R., Colver G. B., Morton C. A. Smjernice za liječenje karcinoma bazalnih stanica. Dermatološki centar, Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust - Manchester: Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust, 2012.
Chervonnaya L.V. Pigmentirani tumori kože. M.: GEOTAR-Media, 2014. 224 str.: ilustr.
Lamotkin I. A. Melanocitne i melaninske lezije kože: Udžbenik. Atlas. M.: Izdavačka kuća BINOM, 2014. 248 str.: 299 ilustr.
Tjuljandin S. A., Perevodčikova N. I., Nosov D. A. Kliničke smjernice Europskog društva za medicinsku onkologiju (ESMO). M.: Izdavačka grupa RONTS im. N. N. Blokhin RAMS, 2010. 436 str.
Kaprin A. D., Starinsky V. V., Petrov G. V. Zloćudne neoplazme u Rusiji 2014. (morbiditet i mortalitet). Moskva: MNIOI im. P. A. Herzen - podružnica Savezne državne proračunske ustanove "NMIRC" Ministarstva zdravstva Rusije, 2016. 250 str.: ilustr.
Chissov V. I., Starinsky V. V., Petrov G. V. Zloćudne neoplazme u Rusiji 2009. (morbiditet i mortalitet). M.: FGU "MNIOI im. P. A. Herzen Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Rusije, 2011. 260 str.: ilustr.
Šljahtunov E. A. Rak kože: trenutno stanje problema // Bilten Državnog medicinskog sveučilišta Vitebsk. 2014. V. 13. br. 3. S. 20-28.
Leiter U., Eigentler, T., Garbe C. Epidemiologija raka kože. Napredak eksperimentalne medicine i biologije. 2014. Vol. 810. br. 120. P 40-43.
Rogers H. W., Weinstock M. A., Feldman S. R. et al. Procjena incidencije nemelanomskog raka kože (karcinoma keratinocita) u populaciji SAD-a, 2012. JAMA Dermatology. 2015, DOI: 10.1001 // Jamadermatol. 2015. 1187.
Shellenberger R., Nabhan M., Kakaraparthi S. Probir melanoma: Plan za poboljšanje ranog otkrivanja // Ann Med. 2016., 25. veljače: 1-7.
Vecchiato A., Zonta E., Campana L., Dal Bello G., Rastrelli M., Rossi CR., Alaibac M. Dugoročno preživljavanje pacijenata s invazivnim ultratankim kožnim melanomom: retrospektivna analiza s jednim središtem // Medicina (Baltimore). siječnja 2016.; 95(2): e2452.

M. A. Ufimceva*, 1,Doktor medicinskih znanosti
V. V. Petkau**, kandidat medicinskih znanosti
A. S. Šubina*
D. E. Emeljanov**, Kandidat medicinskih znanosti
A. V. Dorofejev**, Doktor medicinskih znanosti
K. N. Sorokina*, Kandidat medicinskih znanosti

* FGBOU VO FGBOU VO UGMU MZ F, Ekaterinburg
** GBUZ SOOD, Ekaterinburg

Stopa incidencije varira od 3-5 slučajeva na 100 tisuća stanovnika godišnje u zemljama Sredozemlja do 12-25 slučajeva na 100 tisuća stanovnika godišnje u sjevernoj Europi i nastavlja rasti. Porast incidencije tijekom proteklih desetljeća barem je djelomično posljedica povećanja doze ultraljubičastog (UV) zračenja koju prima genetski predisponirana populacija. Omjeri mortaliteta/morbiditeta značajno se razlikuju između zemalja zapadne i istočne Europe, što ukazuje na potrebu za poboljšanom prevencijom, posebno u zemljama istočne Europe. Glavni etiološki čimbenik melanoma je UV zračenje. Prevencija prekomjernog izlaganja, uključujući korištenje kreme za sunčanje, dokazano smanjuje učestalost kožnog melanoma.

Dijagnostika

Sumnjive formacije karakteriziraju asimetrija, nejasne granice, neujednačena boja, kao i promjena boje, razine i veličine tijekom posljednjih mjeseci (pravilo ABCD). Trenutno su mnoge primarne neoplazme manje od 5 mm u promjeru. Koncept "ružnog pačeta", prema kojem su svi nevusi na tijelu određene osobe slični jedni drugima, a melanom ne odgovara ovom obrascu, povećava šanse za ranu dijagnozu.

Dermatoskopija koju izvodi iskusan liječnik povećava dijagnostičku sigurnost. Dijagnoza se temelji na nalazu potpune ekscizijske biopsije tumora, uvučene od ruba tumora, nakon čega slijedi morfološki pregled materijala u specijaliziranoj ustanovi.

Histološki zaključak mora biti u skladu s klasifikacijom Američkog zajedničkog odbora za rak (AJCC).

i uključuju sljedeće podatke: – maksimalnu debljinu tumora u mm (po Breslowu);

– stopa mitoze, ako je debljina tumora manja od 1 mm;

- prisutnost ulceracija;

- prisutnost i ozbiljnost znakova regresije;

– udaljenost do rubova resekcije.

Osim toga, potrebno je navesti lokalizaciju, uključujući ekstrakutanu (sluznica i konjunktiva), stupanj izloženosti sunčevoj

zrakama i tipu melanoma (površinski melanom, maligni lentigo, akralni lentiginozni melanom, nodularni melanom). Rijetko, melanom može nastati iz dermalnih melanocita (maligni plavi nevus).

U slučaju površnog i nodularnog melanoma, češće postoje BRAF- i NRAS- mutacije, te kod akralnog lentiginoznog melanoma i melanoma

češće su sluznice genitalnog područja c-kit- mutacije.

Test genetske mutacije obavezan je u bolesnika s uznapredovalim stadijem (III ili IV) i toplo se preporučuje za visoke

rizik u resektabilnim stadijima IIC, IIIB-IIIC. Ako je tumor divljeg tipa BRAF, možete razmotriti testiranje na mutacije u NRAS i c-kit.

Liječenje lokaliziranog melanoma

0,5 cm za melanom in situ;

1cm za debljinu tumora<2 мм;

2 cm za tumor debljine >2 mm.

Modificirane opcije resekcije za očuvanje funkcije akralnog melanoma i lokalizaciju melanoma na licu trebale bi se izvesti mikrografskim tehnikama.

Biopsija sentinel limfnog čvora ključna je za točno određivanje stadija melanoma debljine >1 mm. Biopsija se također radi ako je tumor >0,75 mm i ako postoje dodatni čimbenici rizika kao što su ulceracije i visoka stopa mitoze (pT1b). Ako je zahvaćen "sentinel" limfni čvor, moguće je učiniti potpunu limfadenektomiju regionalnih limfnih čvorova, ovaj zahvat treba raditi samo u specijaliziranim ustanovama, a nema pouzdanih dokaza da poboljšava ukupno preživljenje.

Adjuvantna kemoterapija interleukinom, cijepljenje protiv tumora, imunokemoterapija, BRAF inhibitori su eksperimentalne terapije i smiju se koristiti samo u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Mogućnost terapije zračenjem treba razmotriti u slučaju neadekvatne resekcije rubova tumora prema tipu malignog lentiga, neadekvatne resekcije (R1) metastaza melanoma, resekcije lezija koje zauzimaju prostor.

Liječenje lokoregionalnih stadija melanoma

U slučaju izolirane lezije regionalnih limfnih čvorova radi se radikalna disekcija limfnih čvorova, nije dovoljno ukloniti samo zahvaćeni limfni čvor.

Prije prelaska na agresivnije kirurško liječenje potrebno je utvrditi stadij tumorskog procesa, vizualizirati tumor (CT, MRI) i isključiti udaljene metastaze. Ako je tumor neoperabilan, treba razmotriti druge terapije poput elektrokemoterapije ili viroterapije (Talimogene laherparepvec, T-Vec), no one bi se po mogućnosti trebale provesti u kliničkim ispitivanjima.

Kirurško uklanjanje ili stereotaktička radioterapija preporuča se u slučaju pojedinačne metastaze u parenhimskim organima, kao iu središnjem živčanom sustavu. U prisutnosti tranzitnih metastaza ili inoperabilnih primarnih tumora ekstremiteta može se provesti izolirana regionalna perfuzija ekstremiteta melfalanom i/ili faktorom tumorske nekroze, ovu terapiju treba provoditi samo u specijaliziranim ustanovama, jer zahtijeva proširenu kiruršku intervenciju. Također se mogu koristiti terapija zračenjem, elektrokemoterapija i intralezijska terapija s replikacijom T-VE.

Liječenje metastatskog melanoma (stadij IV)

Nove terapijske strategije koje koriste imunoterapiju lijekovima koji djeluju na inhibitore aktivacije T-limfocita pokazale su visoku učinkovitost. Blokatori CTLA-4 receptora kao što je ipilimumab, PD-1 inhibitori kao što su nivolumab i pembrolizumab i selektivni BRAF inhibitori kao što su vemurafenib, encorafenib i dabrafenib (samostalno ili u kombinaciji s inhibitorima MAPK/ERK kinaze – MEK, na primjer, binimetinib, cobimetinib i trametinib) imaju impresivnu antitumorsku aktivnost. Stoga su imunoterapija i inhibitori kinaze glavni u sustavnoj terapiji melanoma.

Tumorska tkiva, pretežno metastatska, treba ispitati na prisutnost mutacije BRAF V600. Ako se takva mutacija ne otkrije, preporučuje se ispitivanje tkiva na prisutnost mutacija.

NRAS, c-kit, GNA11 ili GNAQ, što olakšava primjenu specifične ciljane terapije ili pomaže pri upućivanju bolesnika na odgovarajuća klinička ispitivanja. Postoje rani dokazi iz kliničkih ispitivanja faze II da u bolesnika s metastatskim melanomom s mutacijom NRAS terapija inhibitorima MEK može biti uspješna. Dodatna analiza ekspresije PD-L1 pomoći će identificirati pacijente za koje bi anti-PD-1 terapija bila najučinkovitija.

Istovremeno, optimalan pristup prvoj liniji terapije je uporaba anti-PD-1 protutijela, au slučaju mutacije BRAF, kombinacije BRAF i MEK inhibitora. Kombinacija inhibitora BRAF i MEK pokazuje visoku stopu objektivnog odgovora (70%), brzu indukciju odgovora povezanu s kontrolom simptoma i preživljenje bez progresije bolesti od oko 12 mjeseci. Anti-PD-1 protutijela i, u manjoj mjeri, ipilimumab pokazuju trajni odgovor, ali imaju nižu stopu odgovora.

Ipilimumab se prije smatrao standardom skrbi za pacijente s divljim tipom BRAF na temelju 1-, 2- i 3-godišnjih stopa preživljavanja od preko 10%.

Prema rezultatima randomiziranih ispitivanja koja su uspoređivala učinkovitost anti-PD-1 protutijela i ipilimumaba, anti-PD-1 protutijela su poželjnija u 1. liniji terapije u bolesnika s divljim tipom BRAF. Anti-PD-1 antitijela također su se pokazala učinkovitima kod pacijenata s drugim mutacijama BRAF. Također, preporučuje se primjena anti-PD-1 protutijela kao 2. linija terapije u slučaju neučinkovitosti ipilimumaba.

U dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo anti-PD-1 terapiju nivolumabom i referentnu kemoterapiju dakarbazinom (DTIC) u pacijenata divljeg tipa BRAF Stopa jednogodišnjeg preživljenja u skupini koja je primala nivolumab bila je viša i iznosila je 72,9%, dok je u skupini koja je primala DTIC iznosila 42,1%. Nivolumab i pembrolizumab imaju dobar sigurnosni profil.

Oba su lijeka uspoređena sa standardnim kemoterapijskim sredstvima druge linije i pokazala su superiornu učinkovitost, što je rezultiralo dužim preživljenjem bez progresije bolesti.

Na temelju rezultata randomiziranih ispitivanja, pembrolizumab (10 mg/kg svaka 2-3 tjedna) pokazao je bolje rezultate u usporedbi s ipilimumabom. Tako je 6-mjesečno preživljenje bez progresije bilo 47 naspram 26,5% za ipilimumab, 12-mjesečno preživljenje bilo je 70%, a odgovor na terapiju 33% za pembrolizumab, dok su ti pokazatelji za ipilimumab bili 58 odnosno 11,9 %.

U bolesnika sa simptomatskim metastazama koje zauzimaju prostor potječu od melanoma s mutacijom BRAF V600, prihvatljiv u terapiji 1. i 2. linije, kombinacija je BRAF i MEK inhibitora. Ova kombinacija daje velike šanse za brz odgovor i poboljšanje kvalitete života. Istodobno, nema uvjerljivih podataka na temelju kojih je moguće donijeti odluku o redoslijedu propisivanja kombinacije inhibitora BRAF i MEK u bolesnika s metastatskim melanomom s mutacijom. BRAF V600. Sve veći broj dokaza ukazuje na to da je inhibicija BRAF-a učinkovita čak i nakon imunoterapije. Inhibitori BRAF-a pokazali su se učinkovitima kod pacijenata koji su iskusili progresiju bolesti kao odgovor na terapiju inhibitorom kinaze.

Inhibitori kinaze i ipilimumab i/ili anti-PD-1 protutijela sigurni su čak i kod pacijenata sa simptomatskim metastazama u mozgu i pokazali su se vrlo učinkovitima.

S obzirom na kontinuirano poboljšanje terapija i razvoj novih eksperimentalnih mogućnosti liječenja bolesnika s uznapredovalim metastatskim melanomom, uključujući kombiniranu terapiju s anti-CTLA-4 i anti-PD-1 protutijelima, preporučuje se upućivanje bolesnika na napredne specijalizirane ustanove koje sudjeluju u velikim programima kliničkih ispitivanja.

Ako nije moguće sudjelovati u kliničkim ispitivanjima ili suvremeni lijekovi nisu dostupni, pacijentu se mogu propisati citotoksični lijekovi kao što su DTIC, temozolomid, taksani, fotemustin, derivati platine, citokini (interferon, interleukin-2) i njihove kombinacije. DTIC se još uvijek smatra referentnim lijekom u ovoj situaciji. Polikemoterapija paklitakselom i karboplatinom ili cisplatinom, vindesinom i DTIC-om u slučaju agresivnog metastatskog procesa može dati uglavnom kratkoročni parcijalni odgovor i stabilizaciju bolesti kod značajnog broja bolesnika. Unatoč višoj stopi odgovora, polikemoterapija ne poboljšava stope preživljenja u usporedbi s monokemoterapijom. U nekim slučajevima, pacijenti s dobrim funkcionalnim statusom i izoliranim manifestacijama tumorskog procesa mogu biti indicirani za kiruršku eksciziju visceralnih metastaza.

Svrha operacije je resekcija R0. Treba razmotriti palijativnu radioterapiju, osobito za simptomatske metastaze u mozgu ili lokalizirane i bolne metastaze u kostima. Kod metastaza u mozgu stereotaksično zračenje je bolje nego zračenje cijelog mozga. Stereotaktičko zračenje je optimalno u slučaju progresivnih metastaza u mozgu, ako se sustavnom terapijom može postići djelomična kontrola bolesti.

Personalizirana medicina

Biomarkeri mutacija u genima kao što su NRAS, c-kit, BRAF, već su prijeko potrebni u učinkovitom liječenju bolesnika s uznapredovalim melanomom. Proučavanje dodatnih mutacija i određivanje njihove ukupne učestalosti moglo bi otkriti dodatne prognostičke markere u bliskoj budućnosti. Na temelju nedavnih podataka o učinkovitosti anti-PD-1 protutijela u bolesnika s PDL-1-pozitivnim melanomom, ovaj pokazatelj, određen imunohistokemijom i odražava prisutnost T stanica u mikrookruženju tumora, mogao bi uskoro postati relevantan marker. Pretpostavlja se da se algoritmi za liječenje uznapredovalog melanoma mogu razvijati u paradigmi medicine utemeljene na dokazima u okviru ciljane i imunoterapije.

Informacije o pacijentu i praćenje

Bolesnike s melanomom treba upozoriti da izbjegavaju opekline od sunca i dugotrajno izlaganje prirodnom ili umjetnom UV zračenju nezaštićene kože. Također bi trebali redovito sami pregledavati svoju kožu i periferne limfne čvorove. Bolesnike treba upozoriti na povećan rizik od melanoma kod članova njihove obitelji.

Nakon tretmana pacijenti su pod kontrolom kako bi se prije otkrio recidiv ili drugi tumori kože. Rekurentni melanom razvija se u 8% bolesnika unutar 2 godine nakon otkrivanja primarnog tumora. Bolesnici s melanomom imaju povećan rizik od razvoja drugih tumora kože. Bolesnici s malignim lentigom imaju 35% šanse za razvoj drugih kožnih lezija unutar 5 godina. Trenutno ne postoji konsenzus o učestalosti promatranja i preporučenom opsegu pregleda. Dakle, prema jednoj od preporuka, prve tri godine treba se pregledavati svaka 3 mjeseca, a zatim svakih 6-12 mjeseci. Razmaci između posjeta mogu se prilagoditi prema individualnim rizicima i potrebama pacijenta.

U bolesnika s debljinom melanoma<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

Ne preporučuje se rutinska uporaba slikovnih dijagnostičkih metoda.

U bolesnika s visokim rizikom od recidiva preporučljivo je napraviti ultrazvuk limfnih čvorova, CT ili PET/PET-CT cijelog tijela radi ranog otkrivanja recidiva bolesti.

Ako se preporučuje krvni test, treba uzeti u obzir da povećanje serumskog S-100 ima veću specifičnost za napredovanje bolesti od laktat dehidrogenaze.

Opće preporuke za dijagnostiku, liječenje i praćenje bolesnika s melanomom

Dijagnostika
Dijagnoza se treba temeljiti na rezultatima kompletne ekscizijske biopsije tumora uvučene od ruba tumora.

Histološki zaključak treba sadržavati podatke o tipu melanoma, debljini, brzini mitoze u slučaju pT1, prisutnosti ulceracije, prisutnosti i jačini znakova regresije te udaljenosti do rubova resekcije.

Obavezan je fizikalni pregled kojim se obraća pozornost na druge sumnjive pigmentne lezije, tumorske satelite, tranzitne metastaze, metastaze u limfnim čvorovima i udaljene metastaze. Kod melanoma s niskim rizikom od pT1a nema potrebe za daljnjim ispitivanjem, preporučuju se kasnije slikovne pretrage kako bi se razjasnio stadij melanoma.

Liječenje lokaliziranih oblika

Široka ekscizija primarnog tumora s marginom od 0,5 cm za melanome in situ, 1 cm - za tumore s debljinom<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 mm.

Biopsija sentinel čvora radi se za melanom debljine >1 mm i/ili ulceraciju. O ovom postupku treba razgovarati s pT1b pacijentom s tumorom debljine >0,75 mm.

U bolesnika s resekcijom melanoma u stadiju III treba razmotriti adjuvantnu terapiju interferonom.

Kirurško uklanjanje ili stereotaktičko zračenje lokoregionalnog recidiva ili usamljene udaljene metastaze treba razmotriti kao terapijsku opciju za promicanje dugoročne kontrole bolesti.

Liječenje metastatskog melanoma (stadij IV)

U bolesnika s metastatskim melanomom potrebno je utvrditi prisutnost mutacije BRAF V600 u tkivima s metastazama (poželjno) ili primarnom tumoru.

Mogućnosti terapije 1. i 2. linije:

Anti-PD‑1 antitijela i anti-CTLA-4 antitijela za sve pacijente;

Kombinacija BRAF i MEK inhibitora u bolesnika s mutacijom BRAF.

Ako sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima nije moguće ili trenutačni lijekovi nisu dostupni, indicirana je umjerena uporaba citotoksičnih lijekova poput dakarbazina ili temozolomida.

Informacije o pacijentu i praćenje

Trenutno ne postoji konsenzus o učestalosti promatranja i preporučenom opsegu pregleda.

Članak je tiskan u skraćenom obliku.

Kožni melanom: ESMO smjernice kliničke prakse za dijagnozu,

liječenje i praćenje, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, u ime ESMO smjernica

Odbor, 2015. www.annonc.oxfordjournals.org

prevedenoSEngleski. Ekaterina Maruško

MINISTARSTVO ZDRAVLJA RUSKE FEDERACIJE

NARUDŽBA

U skladu s člankom 37. Saveznog zakona od 21. studenog 2011. N 323-FZ "O osnovama zaštite zdravlja građana u Ruskoj Federaciji" (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2011., N 48, čl. 6724; 2012, N 26, čl. 3442, 3446)

Naručujem:

Odobrava standard specijalizirane medicinske skrbi za melanom kože, generalizaciju i recidiv bolesti (kemoterapijsko liječenje) prema prilogu.

Ministar
V. I. Skvortsova

Registriran
u Ministarstvu pravosuđa
Ruska Federacija
24. prosinca 2012
registarski broj 26319

Primjena. Standard za specijaliziranu skrb za melanom kože s generalizacijom ili relapsom bolesti (kemoterapijsko liječenje)

Primjena
po nalogu Ministarstva
zdravstvene zaštite
Ruska Federacija
od 24. prosinca 2012. N 604n

Kat: bilo koji

Faza: primarni proces

Faza: IV

Komplikacije: bez obzira na komplikacije

Vrsta medicinske skrbi: specijalizirana medicinska njega

Uvjeti za pružanje zdravstvene zaštite: stacionarni

Oblik medicinske pomoći: planirani

Prosječno vrijeme liječenja (broj dana): 10

Šifra po ICD X *

________________

* Međunarodna statistička klasifikacija bolesti i povezanih zdravstvenih problema, X revizija.

Nozološke jedinice

C43 Maligni melanom kože

1. Medicinske mjere za dijagnosticiranje bolesti, stanja


Zakazivanje (pregled, konzultacija) kod liječnika specijaliste
Šifra medicinske službe
________________ Vjerojatnost pružanja medicinskih usluga ili propisivanja lijekova za medicinsku uporabu (medicinskih proizvoda) uključenih u standard skrbi, koja može imati vrijednosti od 0 do 1, gdje 1 znači da ovaj događaj provodi 100% pacijenata koji odgovaraju ovaj model, a brojke su manje od 1 - postotak pacijenata navedenih u standardu skrbi s relevantnim medicinskim indikacijama.
	Primarni termin (pregled, konzultacije) s onkologom



Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost isporuke	Prosječna stopa učestalosti primjene
	Detaljan opći (klinički) test krvi
	Opći terapeutski biokemijski test krvi
	Opća analiza urina


Instrumentalne metode istraživanja
Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost isporuke	Prosječna stopa učestalosti primjene
	Ultrazvučni pregled mekih tkiva (jedna anatomska zona)
	Ultrazvučni pregled limfnih čvorova (jedna anatomska zona)
	Ultrazvučni pregled trbušnih organa (kompleks)
	Ultrazvučni pregled retroperitonealnog prostora
	Magnetska rezonancija mozga s kontrastom
	Radiografija zahvaćenog dijela kostura
	Kompjuterizirana tomografija organa prsnog koša
	Spiralna kompjutorizirana tomografija prsne šupljine
	Kompjuterizirana tomografija trbušne šupljine i retroperitonealnog prostora s intravenskim bolusnim kontrastom
	Scintigrafija kostiju

2. Medicinske usluge liječenja bolesti, stanja i kontrole liječenja


Prijem (pregled, konzultacije) i nadzor liječnika specijaliste
Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost isporuke	Prosječna stopa učestalosti primjene
	Svakodnevni pregled onkologa uz nadzor i njegu srednjeg i nižeg medicinskog osoblja na odjelu bolnice


Laboratorijske metode istraživanja
Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost isporuke	Prosječna stopa učestalosti primjene
	Opći (klinički) test krvi

3. Popis lijekova za medicinsku uporabu registriranih na području Ruske Federacije, s naznakom prosječnih dnevnih doza i tečaja


	Anatomija terapeutski kemijska klasifikacija	Naziv lijeka**	Prosječna učestalost isporuke	Jedinice
________________ Međunarodni nezaštićeni ili kemijski naziv lijeka, a u slučaju njihovog nedostatka - trgovački naziv lijeka. * Prosječna dnevna doza. **** Prosječna doza tečaja.
	Blokatori serotoninskih 5HT3 receptora
		Granisetron
		Ondansetron
		Tropisetron
	Ostali antiemetici
		aprepitant
	Ostali lijekovi protiv anemije
		Darbepoetin alfa
		Epoetin alfa
		Epoetin beta
	Ostala rješenja za navodnjavanje
		Dekstroza
	Otopine elektrolita
		Natrijev klorid
	Sulfonamidi
		Furosemid
	Derivati nitrozouree
		lomustin
		Fotemustin
	Ostala sredstva za alkiliranje
		dakarbazin
		Temozolomid
	Pripravci platine
		Cisplatin
	Poticanje kolonije faktori koji doprinose
		Filgrastim
	Interferoni
		Interferon alfa-2a
		Interferon alfa-2b
	Bifosfonati
		Zoledronatna kiselina
		ibandronatna kiselina
		klodronska kiselina
		pamidronska kiselina
	Vodotopivi nefrotropni niskoosmolarni radiopak fondovi
		Yohexol
		jopromid
		jopromid
	Paramagnetska kontrastna sredstva
		gadodiamid
		gadopentetinska kiselina

4. Vrste terapijske prehrane, uključujući specijalizirane proizvode terapijske prehrane


Naziv vrste medicinske prehrane	Prosječna učestalost isporuke	Količina
Osnovna standardna dijeta

Bilješke:

1. Lijekovi za medicinsku uporabu registrirani na području Ruske Federacije propisuju se u skladu s uputama za uporabu lijeka za medicinsku uporabu i farmakoterapijskom skupinom prema anatomsko-terapijsko-kemijskoj klasifikaciji koju preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija. , kao i uzimajući u obzir način primjene i primjene lijeka.

2. Propisivanje i uporaba lijekova za medicinsku uporabu, medicinskih proizvoda i proizvoda specijalizirane medicinske prehrane koji nisu uključeni u standard medicinske skrbi dopušteni su ako za to postoje medicinske indikacije (individualna nepodnošljivost, prema vitalnim indikacijama) odlukom liječnička komisija (5. dio članka 37. Saveznog zakona od 21. studenog 2011. N 323-FZ "O osnovama zaštite zdravlja građana u Ruskoj Federaciji" (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2011., N 48, čl. 6724; 2012, N 26, čl. 3442, 3446)).

Elektronski tekst dokumenta
pripremio CJSC "Kodeks" i provjerio prema:
službena stranica Ministarstva pravosuđa Rusije
www.minjust.ru (skener-kopija)
od 01.04.2013

Ne postoji jedinstveni etiološki čimbenik za nastanak melanoma. Najznačajniji čimbenik rizika za sporadične (nenasljedne) oblike melanoma kože treba smatrati izloženost kože ultraljubičastom zračenju tipa B (valna duljina 290-320 nm) i tipa A (valna duljina 320-400 nm). Istodobno, osjetljivost kože na ultraljubičasto zračenje razlikuje se kod ljudi i može se svrstati u 6 tipova, pri čemu su 1 i 2 najosjetljiviji (a time i vjerojatnost opeklina), a 5 i 6 najmanje. . Ostali čimbenici rizika također uključuju prisutnost više od 10 displastičnih nevusa, prisutnost više od 100 običnih stečenih nevusa, crvenu kosu (obično povezanu s 1 fototipom kože), intenzivno ponavljano izlaganje sunčevom ultraljubičastom zračenju (sunčane opekline) u djetinjstvu. Također treba istaknuti čimbenike rizika kao što su prisutnost divovskog ili velikog kongenitalnog nevusa (površina veća od 5% površine tijela), obiteljska povijest melanoma kože, osobna povijest melanoma kože, sindrom displastičnog nevusa, primjena PUVA terapije (za psorijazu), pigmentna kseroderma, kongenitalna ili stečena imunodeficijencija (na primjer, nakon transplantacije organa ili druge bolesti povezane s potrebom uzimanja imunosupresiva). Čimbenici rizika za melanom na drugim mjestima (npr. melanom sluznice, akralni melanom, melanom uvee) nisu dobro shvaćeni.

U 2014. godini u Ruskoj Federaciji od melanoma kože oboljelo je 9493 ljudi. Gruba stopa incidencije (oba spola) bila je 6,5 na 100 000 stanovnika, standardizirana stopa bila je 4,2 na 100 000 stanovnika (4,4 i 3,6 u žena, odnosno muškaraca). U strukturi pobolijevanja melanom kože u 2014. godini iznosio je 1,4% u muškaraca i 1,9% u žena. Porast incidencije iznosio je 8,3% kod muškaraca (4.-5. mjesto po porastu) i 10% kod žena (8. mjesto po porastu). Prosječna dob bolesnika bila je 61,2 godine. Gruba stopa mortaliteta (oba spola) 2,5 na 100 000 stanovnika, standardizirano 1,5 na 100 000 stanovnika (1,3 žene i 1,8 muškarci). Prosječna starost umrlih je 63,5 godina. Smrtnost u prvoj godini iznosila je 11,9% (u usporedbi s 13,1% u 2011.). Udio pacijenata sa stadijem I i II u vrijeme postavljanja dijagnoze dosegao je 74,3% u 2014. Krajem 2014. bilo je 79 945 pacijenata na promatranju (54,8 na 100 000 stanovnika), 45 686 bolesnika promatrano je od dna 5 ili više godina (57,2 %. Indeks akumulacije kontingenata iznosio je 9,1 (prema 8,4 u 2011.), a stopa mortaliteta 4,3 % (u odnosu na 4,6 % u 2011.) .

Maligni melanom kože (C43, C51, C60.9, C63.2) :

C43.0 Maligni melanom usne
C43.1 Maligni melanom kapaka, uključujući komisuru kapaka
C43.2 Maligni melanom uha i vanjskog zvukovoda
C43.3 Maligni melanom drugih i nespecificiranih dijelova lica
C43.4 Maligni melanom vlasišta i vrata
C43.5 Maligni melanom trupa (uključujući kožu perianalne regije, kožu anusa i graničnog područja, kožu mliječne žlijezde
C43.6 Maligni melanom gornjeg ekstremiteta, uključujući područje ramena
C43.7 Maligni melanom donjeg uda, uključujući područje kuka
C43.8 Maligni melanom kože koji se proteže izvan jednog ili više gore navedenih mjesta
C43.9 Maligni melanom kože, nespecificiran
Zloćudna neoplazma penisa, neoznačeno mjesto (C60.9)
Zloćudna neoplazma skrotuma (C63.2)
Zloćudna neoplazma vulve (C51)

Metastaze melanoma bez identificiranog primarnog žarišta:

Sekundarna i nespecificirana zloćudna novotvorina limfnih čvorova (C77.0 - C77.9) (za slučajeve novodijagnosticiranih metastaza melanoma u limfne čvorove bez utvrđene primarne lezije)
Sekundarna zloćudna novotvorina dišnih i probavnih organa (C78)
Sekundarna maligna neoplazma drugih lokalizacija (C79)
Sekundarna maligna neoplazma kože (C79.2)
Sekundarna maligna neoplazma mozga i moždanih ovojnica (C79.3)

Primarni melanom drugih lokalizacija:

Zloćudna novotvorina oka i adneksa (C69)
Zloćudne novotvorine probavnih organa (C15-C26)
Zloćudne novotvorine ženskih spolnih organa (C51-C58)

Morfološki tipovi

površinski šireći melanom kože
kožni melanom poput lentigo maligne
nodularni melanom kože
subungualni melanom kože
akralni lentiginozni melanom kože

Morfološki tipovi ne utječu samostalno na prognozu tijeka bolesti (samo kroz odnos s debljinom tumora po Breslowu i ulceracijom tumora), ali svijest o različitim kliničkim varijantama razvoja melanoma kože može biti korisno u fazi pregleda za diferencijalnu dijagnozu s benignim neoplazmama kože.

Melanom, površinski se širi

Najčešći zloćudni tumor melanocitnog porijekla u bjelačkoj populaciji, karakteriziran u početnom stadiju razvoja rastom koji se širi po površini kože. Površinsko šireći melanom čini 70% slučajeva melanoma u bjelačkoj populaciji i 60% svih vrste melanoma Bolest se javlja u dobi od 30-50 godina , češće kod žena.

Na izvana nepromijenjenoj koži pojavljuje se mrlja (ili spljoštena papula) promjera 2-3 mm, koja se postupno povećava. Lezija poprima ovalni ili nepravilni oblik, često s jednim ili više udubljenja ("uvala"). Postupno se razvija konsolidacija, formira se asimetrični plak s jasnim granicama, ravnomjerno uzdignut iznad razine kože.Prosječni promjer je 8-12 mm, rane tvorbe su od 5 do 8 mm, kasnije od 10 do 25 mm.

Površina lezije kako tumor raste postaje neravna, kvrgava, prekrivena krastama, lako se ozlijedi, krvari, mogu se pojaviti čvorovi.Boja je predstavljena kombinacijom smeđe, tamno smeđe, plave, crne i crvene, au područjima regresija - siva i plavkastosiva .

Bilo koja lokalizacija.Tumor se najčešće javlja u gornjem dijelu leđa u oba spola, kod žena se češće opaža u potkoljenicama, kod muškaraca - na prednjoj površini bedara i torza.Razvoj tumora traje 1-2 godine.

Lentigo melanom

Maligni tumor melanocitnog porijekla koji nastaje na mjestu malignog lentiga.Javlja se u polovici slučajeva u dobi iznad 65 godina. Najveća učestalost među predstavnicima bijele rase s fotoosjetljivošću tipova kože I, II i III.Ona čini 5-10% slučajeva svih melanoma kože.

Maligni lentigo, koji je prekursor lentigo melanoma, jedna je mrlja, ravna u cijelosti, neujednačene boje u raznim nijansama smeđe i crne.Pojava papule ili čvora na površini mrlje znači invaziju tumorskih stanica u dermis i prijelaz bolesti u sljedeći stadij - lentigo melanom.Taj proces traje nekoliko godina, ponekad i do 10-20.

Ozljeda ima nepravilan oblik, nalik zemljopisnoj karti s "zaljevima" i "poluotocima", neravnim granicama veličine od 3 do 20 cm ili više.U pozadini ravne točke, papule ili čvorovi tamno smeđe, crne, ponekad s ružičastom nijansom, bijelo-sivim žarištima regresije tumora i plavim područjima (nakupine melanocita u dermisu).

Neoplazma je najčešće lokalizirana na otvorenim područjima kože: lice, vrat, podlaktice, stražnja površina ruku, potkoljenice.

Nodularni melanom

Maligni tumor melanocitnog podrijetla, karakteriziran čvorom. Čini 14 do 20% svih slučajeva melanoma. Tumor se javlja uglavnom u sredovječnih bijelaca. Razvoj tumora na čistoj koži ili iz pigmentiranog nevusa traje od 6 do 18 mjeseci.

Razvoj nodularnog melanoma počinje odmah s fazom vertikalnog rasta. Tumor je ravnomjerno izdignut iznad razine kože i debeo je plak, a uz egzofitni rast - izbočeni okrugli čvor nalik na "borovnicu" ili polip. Boja je obično ujednačena, tamnoplava ili plavkasto-crna, polipozne tvorevine ponekad su ružičaste (bez pigmenta) sa smeđim premazom.

Lezija u ranim fazama ima veličinu od 1-3 cm, u budućnosti se može povećati.Oblik melanoma je pravilan, ovalan ili okrugao, s jasnim granicama. Tijekom vremena, površina tumora može ulcerirati i prekriti se krvavim korama. Nije neuobičajeno da melanom razvije crne čvorove (metastatske lezije).

Lokaliziran je uglavnom na dijelovima tijela koji su relativno rijetko izloženi sunčevoj svjetlosti. Kod žena se često nalaze na potkoljenicama

Palmarno-plantarni melanom

Subungualni melanom

Akralni lentiginozni melanom u području ležišta nokta, razvija se iz matriksa nokta. Javlja se u dobi od 20 do 80 godina (prosječna dob 55 godina). Udio kožnih melanoma je od 2,5 do 3,5% slučajeva. Rizik čimbenici - trauma, sindrom displastičnih nevusa.

Prsti su zahvaćeni 2 puta češće nego noge, dok u 80% slučajeva strada prvi prst, vjerojatno zbog njegove povećane traume i izloženosti ultraljubičastom zračenju. Na stopalima je subungualni melanom također pretežno lokaliziran na 1. prstu, rjeđe na 2. i 3. prstu.

Karakterizira ga subungualna mrlja ili uzdužne pruge smeđe ili tamnoplave boje povezane s pigmentacijom susjedne kutikule, postupno se ploča nokta u zoni pigmentacije uništava i odbacuje. Na njegovom mjestu dolazi do brzog rasta granulacija, ponekad gljivastog oblika, plavkastocrne boje s infiltracijom pozadinskog i okolnog tkiva. Hutchinsonov znak (pigmentacija u stražnjem eponihiju) je patognomoničan znak povezan s uznapredovalim melanomom.

Tijek melanoma na nožnim prstima je benigniji nego na prstima.

Melanom oralne sluznice

melanom oka

melanom penisa

Melanom vulve

anorektalni melanom

Učestalost je 1,0 - 1,5% među svim melanomima i 0,25-1,8% među svim malignim neoplazmama ove lokalizacije. Bolest se javlja u različitim dobnim skupinama, ali najčešće u osoba od 40-70 godina.Zahvaćena je rektalna sluznica,perianalna regija i anus.mjege nepravilnog oblika,papule,tamno smeđi ili crni čvorovi,rjeđe trešnja-ljubičasti.Često postoje područja depigmentacije i nepigmentirani oblici.Karakterizira se ranim limfogenim i hematogenim metastaziranjem u ingvinalne limfne čvorove, jetru, pluća, kosti i u udaljene dijelove kože tijela.

Melanom nepigmentiran

Desmoplastični melanom

Maligni melanocitni tumor koji klinički nalikuje nepigmentiranom melanomu, s posebnim histološkim značajkama: izražena proliferacija fibroblasta uz malu (ili nikakvu) proliferaciju atipičnih melanocita na epidermalno-dermalnom spoju i neurotropizam (fokusiranje rasta tumora oko živčanih vlakana). Desmoplastični melanom može izrasti iz malignog lentiga, rjeđe iz akralnog lentiginoznog ili površno širećeg melanoma.

Javlja se u dobi od 30-90 godina (prosječna dob 56 godina), češće u žena s fotoosjetljivošću kože tipa I, II i III. Rast je spor.U ranim fazama - nejednako obojena mrlja nalik na lentigo, protiv koje se ponekad mogu vidjeti male plavo-sive kvržice. U kasnoj fazi, tvrdi, obično nepigmentirani ili blago pigmentirani čvor. U 85% slučajeva lokaliziran je na glavi i vratu, najčešće na licu, povremeno na trupu, rukama i stopalima.

Zbog nedostatka karakterističnih kliničkih znakova i jasnih granica, dijagnoza dezmoplastičnog melanoma obično se postavlja kasno.Nakon ekscizije dezmoplastičnog melanoma, polovica bolesnika razvije lokalne recidive, obično u prve 3 godine, a neki imaju višestruke recidive tumora. Metastaze u limfne čvorove javljaju se rjeđe od recidiva, u otprilike 20% bolesnika.

Neurotropni melanom

dječji melanom

Melanome u djece dijelimo na infantilne (od rođenja do prve godine života), dječje melanome (od prve godine do ulaska u pubertet) i adolescentne (od 13 do 16 godina).

U 50-92% slučajeva melanom se u djece razvija na mjestu kongenitalnih divovskih melanocitnih nevusa tijekom prvih 5 godina života, rizik od razvoja melanoma tijekom života procjenjuje se na 6-7%. U djece s malim kongenitalnim nevusima rizik od melanoma je također povećan za 3-10 puta.

Na zdravoj koži melanom se praktički ne razvija kod djece.Ponekad se tumor može razviti kod djece s displastičnim melanocitnim nevusima, obiteljskom poviješću melanoma, pigmentnom kserodermom i nakon imunosupresije. Važnu ulogu u nastanku melanoma pripisuje se intenzivnoj izloženosti ultraljubičastom zračenju.

Dječji melanom je rijetka bolest i javlja se u 0,3% slučajeva kod djece s drugim zloćudnim tumorima.Najčešći melanom se javlja kod djece od 4-6 i 11-15 godina.Omjer dječaka i djevojčica je 1:1. 5

Melanomi koji nastanu prije 16. godine najčešće se javljaju na trupu (50%), rjeđe na donjim ekstremitetima (20%), glavi, vratu (15%) i gornjim ekstremitetima (15%). Veličine variraju od 0,5 do 7 cm ili više kod melanoma koji rastu iz golemih pigmentiranih nevusa. Izgled neoplazme je raznolik. U 95% pacijenata melanom ima široku bazu, boja se kreće od crne do normalne boje kože.

kongenitalni melanom

Melanom poput špica

Polipozni melanom

Metastatski melanom

Za postupak stadija melanoma obavezna je histološka potvrda. Procjena stanja limfnih čvorova radi utvrđivanja stadija provodi se kliničkim pregledom i instrumentalnim studijama.

Clarkove razine

Razina I - stanice melanoma nalaze se unutar epidermisa i priroda invazije odgovara melanomu in situ;
II stupanj - tumor razara bazalnu membranu i zahvaća gornje dijelove papilarnog dermisa;
III razina - stanice melanoma ispunjavaju cijeli papilarni sloj dermisa, ali ne prodiru u retikularni sloj;
Razina IV - invazija retikularnog sloja dermisa;
Razina V - invazija pozadinskog masnog tkiva

Debljina Breslow melanoma

Udaljenost od gornjeg ruba tumora do njegovog najdubljeg sloja.

Tumor čija je debljina dermalne komponente manja od 0,75 mm;
0,75 mm - 1,5 mm;
1,51 mm - 3,0 mm;
3,0 mm - 4,0 mm;
Više od 4,0 mm

Kriterij T

Odražava opseg primarnog tumora. Klasifikacija prema T kriteriju moguća je tek nakon uklanjanja primarnog tumora i njegovog histološkog pregleda:

pT X - nedovoljno podataka za procjenu primarnog tumora (uključujući slučajeve spontane regresije tumora, kao i pogreške u kirurškom uklanjanju tumora).
pT 0 - nema primarnog tumora
pT i s - melanom in situ (Clark I stupanj invazije) (atipična melanocitna hiperplazija, teška melanocitna displazija, neinvazivni maligni tumor).
pT1 - debljina tumora po Breslowu< 1 мм
pT 1a - razina invazije prema Clarku II ili III bez tumorske ulceracije
pT 1b - razina invazije prema Clarku IV ili V ili prisutnost tumorske ulceracije
pT 2 - tumor debljine po Breslowu od 1 mm i< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
pT 3 - tumor debljine po Breslowu od 2 mm i< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
pT 4 - Tumor debljine po Breslowu od 4 mm pT 4a - nema ulceracije tumora pT 4b - prisutnost ulceracije tumora

Kriterij N

Označava prisutnost ili odsutnost metastaza u regionalnim limfnim čvorovima. Regionalne limfne čvorove treba uzeti u obzir za tumore smještene uglavnom na jednoj strani tijela (lijevoj ili desnoj):

Glava, vrat: ipsilateralni parotidni, submandibularni, cervikalni i supraklavikularni limfni čvorovi
Zid prsnog koša: ipsilateralni aksilarni limfni čvorovi
Gornji ekstremitet: ipsilateralni ulnarni i aksilarni limfni čvorovi
Trbuh, donji dio leđa i stražnjica: ipsilateralni ingvinalni limfni čvorovi
Donji ekstremitet: ipsilateralni poplitealni i ingvinalni limfni čvorovi
Rub anusa i koža perianalne regije: ipsilateralni ingvinalni limfni čvorovi
Ako se tumor nalazi u graničnim zonama, limfni čvorovi s obje strane mogu se smatrati regionalnim.

Anatomske oznake graničnih zona za određivanje regionalnih limfnih bazena

Područja	Rubna linija (4 cm široka)
Lijeva i desna polovica	središnja linija tijela
Glava i vrat / zid prsnog koša	Ključna kost – akromion – gornji rub rame
Zid prsnog koša/gornji ekstremitet	Rame - pazuh - rame
Prsni zid / abdomen, donji dio leđa ili zadnjice	Prednja strana: na sredini između pupak i obalni luk; Straga: donja granica torakalnog kralješka (poprečni proces)
Trbuh, donji dio leđa ili stražnjica Donji udovi	Ingvinalni nabor - veliki trohanter - godišnja brazda
Ako se metastaze nađu u limfnim čvorovima izvana određene regionalne zone metastaza treba ih klasificirati kao udaljene metastaze.
N x - nedovoljno podataka za procjenu regionalnih limfnih čvorova. N 0 - nema oštećenja regionalnih limfnih čvorova

N 1 - metastaza u 1 regionalnom limfnom čvoru.
N 1a - mikrometastaze u 1 regionalnom limfnom čvoru (klinički, uključujući instrumentalne dijagnostičke i slikovne metode, nisu otkrivene).
N 1b - makrometastaze u 1 regionalnom limfnom čvoru (određene klinički, uključujući instrumentalne metode dijagnoze i snimanja).
N 2 - metastaze u 2-3 regionalna limfna čvora ili samo satelitske ili tranzitne metastaze
N 2a - mikrometastaze u 2-3 regionalna limfna čvora (klinički, uključujući instrumentalne dijagnostičke i slikovne metode, nemjerljive).
N 2b - makrometastaze u 2-3 regionalna limfna čvora (određene klinički, uključujući instrumentalne dijagnostičke i slikovne metode).
N 3 - metastaze u više od 3 regionalna limfna čvora, ili konglomerati limfnih čvorova, ili satelitske / tranzitne metastaze u prisutnosti metastaza u regionalnim limfnim čvorovima.

Sateliti se nazivaju tumorski pregledi ili čvorići (makro- ili mikroskopski) unutar 2 cm od primarnog tumora. Prolazne metastaze su metastaze na koži ili potkožnom tkivu na udaljenosti većoj od 2 cm od primarnog tumora, ali se ne šire izvan regionalnih limfnih čvorova.

Kriterij M

Karakterizira prisutnost ili odsutnost udaljenih metastaza

M 0 - nema udaljenih metastaza.
M 1 - prisutnost udaljenih metastaza.
M 1a - metastaze na koži, potkožnom tkivu ili limfnim čvorovima (s izuzetkom regionalnih) s normalnom razinom LDH u krvi;
M 1b metastaze u pluća s normalnom razinom LDH u krvi;
M 1s - metastaze u bilo koji drugi organ ili bilo koja lokalizacija metastaza s razinom LDH iznad gornje granice normalnog raspona.

Metastaze melanoma kože bez identificiranog primarnog žarišta u perifernim limfnim čvorovima jedne regije treba stadirati kao stadij III (III Tx)

Faze melanoma

Pozornica	Kriterij T	Kriterij N	Kriterij M
0	pT i s	N0	M0
ja A	RT 1a	N0	M0
ja B	RT 1b	N0	M0
ja B	RT 2a	N0	M0
II A	RT 2b	N0	M0
II A	RT 3a	N0	M0
II B	pT 3b	N0	M0
II B	T 4a	N0	M0
II C	RT 4b	N0	M0
III A	pT 1a - pT 4a	N1a ili N2a	M0
III B	pT 1b - pT 4b	N1a ili N2a	M0
	pT 1a - pT 4a	N1b ili N2b	M0
	pT 1a - pT 4a	N2c	M0
III C	pT 1b - pT 4b	N1b ili N2b	M0
	pT 1b - pT 4b	N2c	M0
	RT bilo koji	N3	M0
IV	RT bilo koji	bilo koji N	bilo koji M1

Sistematski pregled

Preporuča se prikupiti pritužbe i anamnezu od pacijenta kako bi se identificirali čimbenici koji mogu utjecati na izbor taktike liječenja, dijagnostičkih metoda i sekundarne prevencije.Kada se pacijent prvi put pojavi s pritužbama na pigmentnu neoplazmu kože, snažno se preporuča proširiti područje pregleda i procijeniti stanje svih kožnih integumenata (uključujući i vlasište).dio glave i stopala). Primarni multipli sinkroni tumori (melanomi i nemelanomski tumori kože) mogu se naći u 5-10% bolesnika.

Preporuča se da pregled bolesnika provedu liječnici koji imaju vještine u ranoj dijagnostici zloćudnih tumora kože.Primjena epiluminescentne mikroskopije (dermatoskopije), optičke koherentne tomografije može značajno povećati točnost neinvazivne dijagnostike i smanjiti potrebu za biopsiju, ali se može preporučiti samo stručnjacima obučenim za ovu metodu. Preporuča se u pregled uključiti i procjenu stanja regionalnih limfnih čvorova.

Pravilo ABCD

Sustav prepoznavanja melanoma u 7 točaka

1	Promjena veličine	Promjena veličine, glasnoće
2	Promjena oblika	Promjena oblika, oblika
3	Promjena boje	Promjena boje
4	Upala	Upala
5	Kraste ili krvarenje	Kraste ili krvarenje
6	Senzorna promjena	Promjena osjeta, osjetljivost
7	Promjer	Promjer preko 7 mm

FIGARO pravilo - šest znakova melanoma

F oblik je konveksan - izdignut iznad razine kože, što se najbolje vidi bočnim osvjetljenjem. Melanom in situ i akralni lentiginozni melanom su ravni
I promjena veličine, ubrzanje rasta - jedan od najvažnijih znakova melanoma
G rane su pogrešne - tumor ima "nazubljene" rubove
ALI simetrija - jedna polovica tumora nije slična drugoj
R Veličine su velike - promjer tumora obično prelazi promjer olovke (6 mm)
O boja nejednaka - nasumično raspoređene smeđe, crne, sive, ružičaste i bijele mrlje

Na temelju rezultata analize pritužbi, anamneze i podataka fizičkog pregleda na imenovanju, preporuča se donijeti odluku o preporučljivosti invazivne dijagnoze (biopsije) neoplazme.

Dermatoskopija


Atipična pigmentna mreža	Atipične posude

Bijeli i plavi veo	neravnomjerna pigmentacija

Nepravilne točke i globule	Pseudopodije

Regresne strukture

Laboratorijska dijagnostika

Do morfološke potvrde dijagnoze ne preporuča se laboratorijska dijagnostika osim ako interkurentna patologija ili opće stanje bolesnika ne zahtijevaju sigurno obavljanje biopsije. Prilikom potvrde dijagnoze preporuča se provesti: kliničke i biokemijske pretrage krvi (uključujući određivanje razine laktat dehidrogenaze), oncomarker S100b.

Instrumentalna dijagnostika

Ako postoje odgovarajuće indikacije (simptomi), dijagnostičke mjere (uključujući dijagnostiku zračenja) provode se u cijelosti, bez obzira na stadij bolesti. U nedostatku simptoma, za otkrivanje latentnih metastaza preporuča se napraviti dijagnostičke testove različite veličine ovisno o stadiju bolesti (utvrđuje se prema kliničkom pregledu i histološkom zaključku), odražavajući rizik od otkrivanja regionalnih i udaljenih metastaza.

Kada je dijagnoza melanoma kože potvrđena biopsijom, preporučene dijagnostičke mjere sažete su u tablici u nastavku.

Plan pregleda ovisno o nalazu biopsije pigmentne neoplazme kože i kliničkom pregledu

Pozornica	instrumental dijagnostika	laboratorija dijagnostika	Biopsija pas čuvar limfni čvor	Molekularni genetski testovi
0, I, IIA	Ultrazvuk regionalnih limfni čvorovi Radijacija dijagnostika ne preporučeno ako ne simptoma	Ne	Da (sa debljina tumori 1,5 mm ili više)	Ne
IIB, IIC, III	Ultrazvuk regionalnih limfnih čvorova Zračna dijagnostika u punoj MRI glave mozak s IV kontrastom (za stupanj III)	LDH, S100 Opći i biokemijski analize krv	Da (za faze IIB, IIC)	Test mutacije BRAF može se ponuditi
IV	Ultrazvuk regionalnih limfni čvorovi Radijacijska dijagnostika puna volumen MRI mozga s visokim/niskim kontrastom (za stupanj III)	LDH, S100 Ukupno i biokemijske analize krv	Ne	Test mutacije BRAF obavezan (na melanoma koža), u nedostatku mutacije u genu BRAF test za mutacija u CKIT gen

Prije morfološke potvrde dijagnoze ne preporuča se instrumentalna dijagnostika, osim ako interkurentna patologija ili opće stanje bolesnika ne zahtijeva sigurno obavljanje biopsije.Plan liječenja i pretrage ne treba raditi dok se ne dobiju histološki podaci.

Preporuča se provesti optimalnu količinu dijagnostike zračenja: za procjenu stanja organa prsnog koša, trbušne šupljine i male zdjelice - kompjutorizirana tomografija organa prsnog koša, trbušne šupljine i male zdjelice. Intravenski kontrast treba provesti u svim slučajevima, osim ako ne postoje kontraindikacije za uvođenje kontrastnih sredstava koja sadrže jod. U tom slučaju CT s intravenskim kontrastom može se zamijeniti MRI s intravenskim kontrastom. Intravenozno poboljšanje kontrasta nije potrebno za isključivanje ili procjenu dinamike metastatske plućne bolesti. Alternativa može biti PET-CT s FDG u načinu rada "cijelog tijela". Da bi se isključilo metastatsko oštećenje mozga, preporuča se koristiti MRI mozga s intravenskim pojačanje kontrasta, osim u slučajevima kada je MRI kontraindiciran. U tom slučaju studija se može zamijeniti CT-om mozga s intravenskim kontrastom. Ako je nemoguće napraviti MRI mozga s intravenskim kontrastom (vrijeme čekanja na studiju je više od 1 mjeseca), dopušteno je izvesti CT mozga s intravenskim kontrastom.

Ne preporučuje se izvođenje CT-a mozga bez intravenskog kontrasta.
Preporuča se napraviti MRI mozga unutar 2 mjeseca. nakon histološke potvrde dijagnoze "melanoma kože" stadija IIB i iznad.
Preporuča se napraviti scintigrafiju kostiju ako se sumnja na metastatsku leziju kostiju kostura.
Preporuča se napraviti biopsiju pod kontrolom ultrazvuka / CT-a ako se sumnja na metastaze prema CT-u ili MRI-u u slučajevima kada njihova potvrda temeljito mijenja taktiku liječenja.

Biopsija

Za potvrdu dijagnoze, kao i za izradu daljnjeg plana pregleda i liječenja, moguće je u prvoj fazi koristiti ekscizijsku biopsiju sumnjive pigmentirane formacije s udubljenjem ne većim od 5 mm (prihvatljivo uvlačenje je od 1-3 mm (0,1 - 0,3 cm)). Biopsija pune debljine (bilo da je riječ o eliptičnoj eksciziji ili incizijskoj punch biopsiji) uvijek bi trebala imati prednost pred planarnom (brijanjem) resekcijom, uključujući egzofitne lezije.

Preporuča se usmjeriti rezove kože prema najbližem limfnom kolektoru, paralelno s limfnim žilama kože (a ne linijama kože ili prirodnim naborima), kako bi se ponovno izrezivanje ožiljka (ako je potrebno) moglo izvesti bez poteškoća.

Ekscizijska biopsija sumnjive skvamozne pigmentirane kožne lezije može se sigurno izvesti korištenjem lokalne infiltracijske anestezije. Istodobno se preporuča izbjegavati oštećenje uklonjene neoplazme dok se ne izreže.

Ako je dijagnoza melanoma kože potvrđena, ožiljak nakon biopsije se izrezuje s velikim udubljenjem unutar 4-8 tjedana, ovisno o histološkim karakteristikama tumora.

Histološki pregled

Obavezne karakteristike:

određivanje maksimalne debljine tumora u mm prema Breslowu;
određivanje razine invazije prema Clarku;
pokazatelj prisutnosti ili odsutnosti ulceracije primarnog tumora;
određivanje mitotskog indeksa (broj mitoza po 1 mm 2) s debljinom tumora do uključivo 1 mm;
procjena perifernih i dubokih rubova resekcije na prisutnost tumorskih stanica
prisutnost prolaznih ili satelitskih metastaza;

Dodatne karakteristike:

lokalizacija tumora
prisutnost ili odsutnost spontane regresije
neurotropizam;
desmoplazija;
limfna infiltracija
histološki podtip
angiolimfatička invazija

Kriteriji za histološku dijagnozu melanoma:

heterogena populacija stanica;
prisutnost područja izraženog polimorfizma;
visoka celularnost tumora s bliskim rasporedom stanica;
prisutnost atipičnih mitoza, kao i mitoza u dubokim područjima tumora;
izražen upalni odgovor.

Histološki tipovi melanoma:

Epitelni tip predstavljaju stanice velikih veličina, okruglog ili poligonalnog oblika, uvijek s obilnom, blago ružičastom citoplazmom, koja često sadrži veliku količinu grudastog pigmenta. Stanične jezgre su velike, nepravilno zaobljene, s izraženim jezgricama, izraženim polimorfizmom i hiperkromijom. Stanice su labavo raspoređene u nakupine i često sadrže smeđe granule pigmenta melanina. Mitoze su vrlo karakteristične.
Tip vretenastih stanica predstavljaju izdužene stanice s izduženom jezgrom, koje su polimorfne po intenzitetu boje i veličini. Citoplazma je svijetloružičasta, sadrži male praškaste granule pigmenta melanina. Stanice, koje tvore labave gredaste strukture, imaju tendenciju da se razdvoje, tj. obično nema čvrstog prianjanja jedna drugoj.
Nestanični (malostanični) tip karakteriziraju male okrugle stanice s velikom jezgrom koja zauzima cijelu stanicu, tako da je citoplazma gotovo nevidljiva ili se može pratiti u obliku uskog ruba. U stanicama gotovo da nema pigmenta. Mitoze je teško razlikovati. Čini se da stanice nisu povezane jedna s drugom i raspoređene su u bliske skupine. Nestanične melanome teško je razlikovati od intradermalnih nevusa.
Mješoviti tip stanica različite kombinacije epitelnih, vretenastih stanica i nestaničnih tipova.

Histološke karakteristike nekih oblika melanoma:

Površinsko širenje melanoma. Na presjeku koji prolazi kroz ravni dio tumora određuju se veliki atipični melanociti slični Pagetovim stanicama. Smješteni su u cijeloj debljini epidermisa, pojedinačno ili u gnijezdima (melanocitna displazija pagetoidnog tipa). Čvor tvore vrlo veliki atipični melanociti s obilnom citoplazmom u kojoj su često vidljive ravnomjerno raspoređene male granule melanina. Ponekad se u čvorovima nalaze vretenasti i mali atipični melanociti. Atipični melanociti se imunohistokemijski boje na protein S100 i na melanocitni antigen HMB 45.
Lentigo melanom.Melanociti u tumoru, u pravilu, su atipični, različitog oblika, raspoređeni u jednom redu duž bazalnog sloja epidermisa. Mjestimično, atipični melanociti prodiru u dermis, tvoreći u njemu velika gnijezda. Karakterizira ga rano oštećenje epitela površinskih dijelova kože, osobito folikula dlake.
Nodularni melanom. Tumor nastaje na granicama epidermisa i dermisa, odakle odmah počinje invazija tumorskih stanica u dermis (vertikalni rast). Radijalni rast praktički je odsutan, a intraepidermalnu komponentu tumora predstavlja samo mala skupina stanica. Na dijelu koji prolazi dalje od čvora nema atipičnih melanocita u epidermisu. Tumor može sadržavati velike epiteloidne stanice, vretenaste stanice i male atipične melanocite ili mješavinu ova tri tipa stanica. Atipični melanociti se imunohistokemijski boje na protein S100 i na antigen melanocita HMB 45.
Palmarno-plantarni melanom.Karakteristična je izražena limfocitna infiltracija na granici dermisa i epidermisa. Veliki procesni melanociti nalaze se duž bazalnog sloja epidermisa i često prodiru u dermis duž kanala merokrinskih znojnih žlijezda, tvoreći velika gnijezda. Atipični melanociti u dermisu obično su fuziformni i stoga histološki nalikuju dezmoplastičnom melanomu.
Subungualni melanom. Odlikuje se velikom debljinom (prosječna debljina tumora nakon uklanjanja je 4,8 mm, au 79% slučajeva stupanj invazije po Clarku je IV).
Melanom bez pigmenta. Tumor brzo raste u pozadinska tkiva (masno tkivo), karakterizira ga značajna debljina. U tumorskim stanicama, čak ni uz najpažljiviju svjetlosnu mikroskopiju, ne mogu se otkriti znakovi pigmenta melanina. Za potvrdu dijagnoze potrebna su histokemijska bojenja koja otkrivaju neobojene prekursore melanina (DOPA reakcija, Fontan-Massonova reakcija itd.) ili imunohistokemijske studije.
Dezmoplastični melanom. Proliferacija atipičnih melanocita na granici epidermisa i dermisa. Melanociti su raspoređeni nasumično ili tvore gnijezda. Slika podsjeća na maligni lentigo. Tumor se sastoji od snopova izduženih stanica koje nalikuju fibroblastima, a koje su odvojene slojevima vezivnog tkiva. Pleomorfizam staničnih elemenata obično je slabo izražen, malo je mitoza. Determiniraju se područja s izraženom diferencijacijom prema Schwannovim stanicama i ne razlikuju se od švanoma. Tumor karakterizira znatna dubina.U kolagenskom matriksu su razbacane vretenaste stanice koje su imunohistokemijski obojene na protein S100. U tim se stanicama ponekad nalaze slobodni melanosomi i premelanosomi. U rubnom dijelu tumora nalaze se male nakupine limfocita.Neurotropizam je karakterističan za dezmoplastični melanom: tumorske stanice, slične fibroblastima, nalaze se unutar endoneurija i oko malih živaca. Debljina tumora, u pravilu, prelazi 2 mm. Obično se nalaze popratne promjene karakteristične za teška oštećenja kože sunčevom svjetlošću.

izražena proliferacija fibroblasta uz malu (ili nikakvu) proliferaciju atipičnih melanocita na granici epidermisa i dermisa;
neurotropizam, odnosno koncentracija rasta tumora oko živčanih vlakana;
prisutnost vretenastih stanica u kolagenskom matriksu, imunohistokemijski obojenih na protein S100 (bojenje na melanocitni antigen HMB 45 može biti negativno).

neurotropni melanom. U biti radi se o vretenastostaničnom ili dezmoplastičnom melanomu.Osim što se širi kroz perineuralne prostore i zahvaća živce u tumorski proces,ima očitu neuralnu diferencijaciju.Predstavljaju ga tumorska polja,gdje vretenaste stanice imaju uvrnute jezgre i nalaze se, kao da je umetnut u fibrosnuk strome

Ostala dijagnostika

U slučaju melanoma kože i metastaza melanoma bez otkrivenog primarnog žarišta, preporuča se napraviti analizu biopsije tumora (ili prethodno uklonjenog l/g ili primarnog tumora [ako materijal zadovoljava laboratorijske zahtjeve za pouzdano određivanje prisutnosti ili odsutnost molekularno genetskih promjena]) za mutaciju u genu BRAF (15 egzona), ako se dijagnosticiraju udaljene metastaze melanoma ili se sumnja na njih, to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa.

U nedostatku mutacije u genu BRAF, preporuča se napraviti analizu biopsije tumora na mutaciju u genu CKIT (egzoni 8, 9, 11, 13, 15, 18), ako se dijagnosticiraju udaljene metastaze melanoma. ili sumnja, to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa.

Kod melanoma sluznice preporučuje se napraviti analizu biopsije tumora na mutaciju gena u genu CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 egzona), ako se dijagnosticiraju udaljene metastaze melanoma ili se sumnja na njih, to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa . U nedostatku mutacije u genu CKIT, preporučuje se analiza biopsije tumora na mutaciju u genu BRAF (15 egzona).

Površinsko širenje melanoma

Dobroćudni nevusi
Atipični (displastični) nevusi
Solarni lentigo.

Lentigo melanom

Širenje pigmentne aktinične keratoze
Solarni lentigo.
Seboreična keratoza - boja može biti tamna, ali tumor je predstavljen samo papulama ili plakovima s karakterističnom bradavičastom površinom, na kojoj su vidljive male depresije i rožnate ciste; kod struganja dolazi do ljuštenja.
Senilni lentigo, kao i maligni lentigo, je pjega, ali nije tako neravnomjerno i intenzivno obojen, crna i tamnosmeđa boja su nekarakteristične.

nodularni melanom

Stečeni nestanični nevus
Seboreična keratoza može biti tamne ili crne boje, zbog čega ovi epidermalni tumori izgledaju poput melanoma. Osim toga, melanom se može pojaviti u pozadini postojećeg bradavičastog oblika kongenitalnog melanocitnog nevusa, čija je površina prošarana pukotinama, što također daje vanjsku sličnost seboroičnoj keratozi. Nodularni melanom razlikuje se po tome što brže raste, a može i krvariti. Kod seboroične keratoze postoji patognomoničan znak, a to je pojava na površini formiranja višestrukih začepljenih folikula dlake - rožnatih cista. Najveća poteškoća u diferencijalnoj dijagnozi je takav oblik seboreične keratoze kao melanoakantom. Zbog jake pigmentacije podsjeća na melanom.
Venski hemangiom, kao i nodularni melanom, može se pojaviti u bolesnika starijih od 50 godina. Ovaj benigni vaskularni tumor češće se nalazi na licu, usnama ili ušnoj školjki u obliku tumorske tvorevine crne i plave boje. Međutim, melanom je pretežno crn, dok je hemangiom plav. Osobito je teška diferencijalna dijagnoza između ova dva tumora prema položaju venskog hemangioma ne na licu.
Piogeni granulom, kao i nodularni melanom, može imati izgled tumorske formacije crveno-smeđe boje. Međutim, kod melanoma prevladavaju nijanse smeđe i crne boje, a kod piogenog granuloma crvena. Osim toga, potonji lako krvari i razvija se vrlo brzo (može narasti unutar jednog tjedna).
Kaposijev sarkom, kao i nodularni melanom, može se prikazati jednim crveno-smeđim čvorom. Međutim, prva se bolest rijetko očituje samo jednim elementom, a pomnim pregledom kože nalaze se i druge lezije. Osim toga, s Kaposijevim sarkomom prevladava plavkasto-crvena boja, a s melanomom smeđa i crna.
Ozlijeđeni kavernozni hemangiom
Kapilarni tromb (tromboza) površinski smještene kožne žile, poput nodularnog melanoma, predstavljen je čvorom ili čvorom jednolike crne ili tamnoplave boje.Kapilarni tromb ima glatku površinu, jasne granice, meku teksturu na palpaciju, nalikuje tromboziranom hemangiomu. Neoplazma se u početku brzo povećava unutar 1-2 dana, a zatim se ne mijenja u veličini. Upala kože oko formacije, u pravilu, je odsutna.
Pigmentirani karcinom bazalnih stanica (tvrđe konzistencije)
Plavi nevus (javlja se u djetinjstvu)
Angiofibrom i histiocitom lako je razlikovati od melanoma na temelju značajne gustoće i ograničenih lezija, njihovog vrlo sporog (godinama) razvoja. Ove neoplazme imaju zaobljeni oblik, rijetko strše iznad razine kože, ali su, takoreći, zalemljene u nju. Osim toga, kod angiofibroma, tijekom dijaskopije, zasićenost boje tumora se mijenja - postaje blijeda, što se ne opaža kod melanoma.

subungualni melanom

Uzdužna melanonihija
Melanocitni nevus
Subungualni hematom - poput melanoma, traje godinu dana ili više, međutim, kako nokat raste, tamno područje postupno se pomiče prema slobodnom rubu. Diferencijalna dijagnoza je jednostavna ako se pribjegne epiluminiscentnoj mikroskopiji (točnost metode prelazi 95%).Melanom je karakteriziran širenjem pigmenta u samu ploču nokta, u kutikulu i na dorzalnu površinu prsta.
Onihomikoza (ako je ploča nokta uništena ili postoji pigmentacija ili krvarenje)

Palmarno-plantarni melanom

Plantarna bradavica - pri ispitivanju melanoma pod Woodovom svjetiljkom može se vidjeti da se zona hiperpigmentacije proteže daleko izvan granica neoplazme, utvrđene pod normalnim osvjetljenjem.

Desmoplastični melanom

Maligni švanom (anaplastični neurilemom)
Stanični plavi nevus
neurofibrom
Ožiljak

Liječenje lokalnih stadija bolesti (I-II)

Izbor kirurškog udubljenja formira se na temelju rezultata morfološke studije, odnosno debljine tumora. Trenutno, kada je pozornica već postavljena, preporučuje se izvršiti sljedeće alineje:

0,5 cm za melanom in situ;
1,0 cm kod debljine Breslow tumora< 2 мм;
2,0 cm s debljinom tumora od 2 mm.

Moguće su modificirane opcije resekcije s manjim marginama za očuvanje funkcije organa kod melanoma kože prstiju ili kože ušne školjke.

Za određivanje debljine tumora u prvoj fazi preporuča se koristiti ekscizijsku biopsiju pigmentirane tvorbe s udubljenjem ne većim od 0,5 cm.Ako je dijagnoza MC potvrđena, ožiljak nakon biopsije se izrezuje s veliko udubljenje unutar 4-8 tjedana.

Ako se ekscizijska biopsija ne izvrši zbog očitosti dijagnoze, ne preporučuje se proširenje udubljenja vidljivih rubova tumora za više od 3 cm, jer će bez točnog poznavanja mikrofaze to dovesti do nepotrebnih manipulacija povezanih s uz zatvaranje p / o rane (na primjer, razne vrste složene plastike).

Ne preporuča se rutinska profilaktička limfadenektomija ili preoperativna radioterapija regionalnih limfnih čvorova i područja primarnog tumora. Preporuča se napraviti biopsiju sentinel limfnog čvora (SLN) nakon koje slijedi regionalna limfadenektomija (ako se otkriju metastaze u sentinel limfnoj čvor) s debljinom primarnog tumora od 0,75 mm Breslow.

Biopsija sentinel limfnog čvora izvodi se u specijaliziranim ustanovama opremljenim educiranim osobljem. Ako ustanova nije tehnički sposobna izvesti SLNB, preporučuje se temeljit ultrazvučni pregled regionalnih limfnih čvorova, aspiracijska biopsija tankom iglom sumnjivih metastaznih područja limfnog čvora. Ne preporučuje se profilaktička limfadenektomija ili terapija zračenjem. iz) čvorova ) u SLNB: preporučljivo je napraviti što je moguće više rezova i, uz bojenje hematoksilinom i eozinom, koristiti imunohistokemijsko bojenje za markere specifične za melanom (Melan A, Tirozinaza, S100, HMB45). Imunohistokemijsko bojenje se preporučuje rutinski, čak i u odsutnosti znakova metastatskih lezija prema bojenju hematoksilinom i eozinom.

U nedostatku mogućnosti izvođenja SLNB, preporuča se pažljivo pregledati regionalne limfne čvorove, ultrazvukom navigirati do sumnjivog limfnog čvora, nakon čega slijedi punkcija tankom iglom i citološki pregled.

Liječenje melanoma kože III stadija

Bolesnici s III stupnjem melanoma kože predstavljaju heterogenu skupinu pacijenata u pogledu taktike liječenja. S praktičnog gledišta, potrebno je razlikovati resektabilni proces od neresektabilnog lokalno uznapredovalog procesa (uključujući konglomerate limfnih čvorova i/ili tranzitivne ili satelitske metastaze - kliničke varijante stadija IIIB ili IIIC). Preporuča se napraviti adekvatnu eksciziju primarnog tumora (ukoliko nije prethodno učinjena).

U bolesnika čije su metastaze u regionalnim limfnim čvorovima identificirane kao rezultat postupka biopsije sentinel limfnih čvorova, preporučuje se ponuditi potpunu limfadenektomiju u anatomskoj regiji gdje su pronađeni metastatski sentinel limfni čvorovi.

Prilikom izvođenja limfadenektomije u bolesnika s melanomom kože III stadija, preporuča se izvršiti najpotpunije uklanjanje tkiva anatomske regije u čijim limfnim čvorovima se otkrivaju metastaze melanoma (na primjer, Ib-V tkivo vrata ( Ia - prema indikacijama), I-III razina vlakana u aksilarnoj regiji, površinski i duboki ingvinalni limfni čvorovi).

Uz klinički utvrđenu leziju dubokih ingvinalnih limfnih čvorova, veliku pozornost treba posvetiti vanjskim ilijakalnim limfnim čvorovima. Neki istraživači u slučaju masivne lezije dubokih ingvinalnih limfnih čvorova (više od 3) ili lezije čvora Pirogov-Rosenmuller-Kloke preporučuju proširenje opsega operacije na uklanjanje ipsilateralnih vanjskih ilijačnih limfnih čvorova, budući da učestalost njihove zahvaćenosti može doseći 20-24%.

broj uklonjenih limfnih čvorova;
broj zahvaćenih limfnih čvorova;
priroda lezije limfnih čvorova:
S djelomična lezija (broj limfnih čvorova);
S potpuna lezija (broj limfnih čvorova);
S klijanje kapsule (broj limfnih čvorova).

Preporuča se ponuditi adjuvantnu imunoterapiju bolesnicima nakon radikalne limfadenektomije u nedostatku kontraindikacija, informirajući bolesnika o mogućim prednostima i ograničenjima ove metode liječenja.

Preporuča se pacijentima s visokim rizikom od regionalnog recidiva postradikalne limfadenektomije, u odsutnosti kontraindikacija, ponuditi profilaktičku postoperativnu radioterapiju na području zahvaćenog limfokolektora, informirajući bolesnika o mogućim prednostima i ograničenjima ove metode liječenje.

Studije su pokazale da postoperativna radioterapija smanjuje rizik od regionalnog recidiva kod pacijenata s visokim rizikom, ali nema učinka na ukupno preživljenje.Čimbenici visokog rizika za regionalni recidiv uključuju:

uključenost u tumorski proces 4 ili više limfnih čvorova;
klijanje metastaza izvan kapsule limfnog čvora;

Proučavani režim terapije zračenjem u ovom slučaju bio je 48 Gy u 20 frakcija ne dulje od 30 dana.

Da bi se odredile indikacije za imenovanje adjuvantne terapije, preporuča se procijeniti rizik od progresije i smrti melanoma kože nakon radikalnog kirurškog liječenja. Za procjenu rizika preporučuje se korištenje TNM AJCC/UICC 2009 klasifikacije koja uključuje glavne prognostičke čimbenike.

Preporučuje se ponuditi pacijente s visokim i srednjim rizikom progresije nakon radikalne operacije (tj. bolesnike sa stadijima PV-III, tj. s debljinom Breslow tumora od 2,01-4,0 mm s površinskom ulceracijom ili debljinom Breslowa 4,01 mm ili više, bez obzira na prisutnosti ulceracije, ili u prisutnosti oštećenja regionalnih limfnih čvorova u nedostatku kontraindikacija, adjuvantna imunoterapija, informiranje bolesnika o potencijalnim prednostima i ograničenjima ove metode liječenja.

Do danas se pokazalo da postoji učinkovito adjuvantno liječenje melanoma kože rekombinantnim interferonom alfa 2 a, b (IFN alfa) i blokatorima MCA CTLA4 receptora (ipilimumab). Rezultati najnovije meta-analize provedene 2013. godine pokazuju poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti uz primjenu interferona alfa (relativni rizik) = 0,83; 95% CI (interval pouzdanosti) 0,78 do 0,87, P< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

Ne preporučuje se u rutinskoj praksi (izvan opsega kliničkih ispitivanja) koristiti druge lijekove u adjuvantnom režimu, osim IFN alfa lijekova, uključujući ipilimumab.
Za pacijente radikalno operirane zbog udaljenih metastaza melanoma kože još nije razvijena. Preporuča se da se takvi pacijenti prate ili im se ponudi sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima (ako postoje).
Ne preporučuje se provođenje adjuvantne terapije IFN alfa u bolesnika s MK s povoljnom prognozom i niskim rizikom progresije bolesti (IA, IB, IIA stadiji).
Ne preporučuje se provođenje adjuvantne terapije IFN-om alfa u bolesnika s MK, kod kojih rizici povezani s razvojem nuspojava tijekom primjene IFN-a nadmašuju očekivanu korist.

S obzirom na to da je imunoterapija IFN alfa povezana s poznatim rizicima od nuspojava, treba identificirati skupinu bolesnika kod kojih je ovo liječenje kontraindicirano. Nakon analize literaturnih podataka, stručnjaci su zaključili da je rizik veći od koristi od propisivanja IFN alfa u sljedećim slučajevima (ali ne ograničavajući se na):

teška depresija
Ciroza jetre bilo koje etiologije
Autoimune bolesti
Teško zatajenje organa (srce, jetra, bubrezi itd.)
Trudnoća ili planirana trudnoća
Psorijaza

Nemogućnost pacijenta da adekvatno ispuni liječničke recepte U tom smislu, stručnjaci preporučuju prije propisivanja adjuvantne imunoterapije interferonom kako bi se isključila prisutnost navedenih kontraindikacija kod pacijenata, ako je potrebno, pribjegavajući savjetima stručnjaka (terapeuta, psihijatra, dermatologa itd.). ). Također biste trebali uzeti u obzir kontraindikacije za propisivanje lijeka, koje je proizvođač naveo u uputama za uporabu.

Podaci o sigurnosti i učinkovitosti adjuvantne primjene IFN-a alfa kod melanoma kože u osoba mlađih od 18 godina ograničeni su na pojedinačna opažanja, stoga stručnjaci ne preporučuju propisivanje IFN-a u ovoj kategoriji bolesnika, osim u slučajevima autoimunog tireoiditisa s ishod u primarnoj hipotireozi i puna nadoknada lijeka. Ako tijekom liječenja interferonom nije moguće postići kompenzaciju funkcije štitnjače, IFN treba otkazati.

Adjuvantnu imunoterapiju preporuča se započeti najkasnije 9 tjedana nakon kirurškog liječenja nakon potpunog zacjeljivanja postoperativne rane. Ne preporučuje se započeti adjuvantno liječenje ako je od operacije prošlo više od 9 tjedana.

Uz zadovoljavajuću toleranciju (bez znakova progresije osnovne bolesti), maksimalno preporučeno trajanje liječenja je 12 mjeseci.

S obzirom na nedostatak podataka o učinkovitosti drugih režima IFN alfa, oni se ne bi trebali koristiti u rutinskoj praksi.Također postoje dokazi o poboljšanju vremena do progresije s primjenom pegiliranog interferona alfa u režimu pegiliranog IFN 6 μg/kg 1 puta tjedno * 4 tjedna, zatim 3 mcg/kg * jednom tjedno * 23 mjeseca Ovaj režim također nema prednosti u ukupnom preživljenju ili preživljenju bez progresije bolesti u odnosu na režim niske doze, ali ima značajnu toksičnost. U tom smislu, lijek se ne preporučuje za rutinsku upotrebu za pomoćnu terapiju melanoma kože.

Trenutno nema dokaza o prednosti visokih doza IFN alfa u odnosu na niske doze, dobivenih kao rezultat njihove izravne usporedbe. Odluka također treba uzeti u obzir mišljenje bolesnika i dostupnost IFN-alfa pripravaka za liječenje. Randomizirana ispitivanja nisu pokazala dobrobiti intermitentnih interferon-alfa režima, stoga se ne preporučuju za primjenu u rutinskoj praksi.

Prema brojnim međunarodnim studijama primjena adjuvantne kemoterapije nakon radikalnog liječenja melanoma kože stadija IIb-III ne donosi kliničku korist pa se ne preporuča primjena kemoterapije u rutinskoj praksi za adjuvantno liječenje melanoma kože.

Ne preporuča se primjena IFN induktora, drugih interferona (beta i gama) u adjuvantnom režimu za melanom kože. Dostupni podaci iz kliničkih studija pokazuju da interferon gama nije učinkovit u adjuvantnom režimu, dok su za druge lijekove dostupni znanstveni podaci nedostatni za njihovu sigurnu primjenu.

Pozornica	TNM	Rizik	*1 Preporučeno pomoćno liječenje"
IA	T1a	kratak	Adjuvantno liječenje se ne preporučuje u vezi sa stupnjem rizika
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Srednji	A. IFN alfa 3-5 milijuna jedinica s/c x 3 r/tjedan. x 12 mjeseci B. IFN alfa 20 milijuna U/m2 IV 1.-5 x 4 tjedna, dalje 10 milijuna jedinica / m2 s / c 3 r / tjedan x 11 mjeseci.
IIB	T4a	Srednji
IIC	T4b	visoko	A. IFN alfa 20 milijuna U/m2 IV 1.-5 x 4 tjedna, zatim 10 milijuna U / m2 s / c 3 r / tjedan. x 11 mjeseci B. IFN alfa 3-5 milijuna jedinica s/c x 3 r/tjedan . x 12 mjeseci
IIIA	N1a-N2a na T1-4a	Srednji	A. IFN alfa 3-5 milijuna jedinica s/c x 3 r/tjedan . x 12 mjeseci B. IFN alfa 20 milijuna U/m2 IV 1.-5 x 4 tjedna, dalje 10 milijuna U / m 2 s / c 3 r / tjedan. x 11 mjeseci
IIIB	N1a N2a na T1-4b	visoko	A. IFN alfa 20 milijuna U/m 2 IV 1.-5 x 4 tjedna, dalje 10 milijuna U / m 2 s / c 3 r / tjedan. x 11 mjeseci B. IFN alfa 3-5 milijuna s/c Jedinica x 3 r/tjedan. x 12 mjeseci
IIIB	N1b-N2b na T1-4a
IIIC	N1b-N2 na T1-4b
IIIC	N3
IV	M1a-c	Ultravisoka	Adjuvantna učinkovitost liječenje nije dokazano

* Redoslijed načina (A, B) dan je u skladu s razinom kliničke važnosti za ovu skupinu bolesnika. Uvijek treba odabrati način A, ako je nemoguće izvršiti način A, dopušteno ga je zamijeniti načinom B.

Pacijentima iz svih skupina treba ponuditi sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima ako su dostupna u ustanovi.

Opća načela za odabir prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim melanomom kože

Na izbor prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim melanomom kože utječu mnogi čimbenici: biološke karakteristike bolesti, opće stanje bolesnika i njegovi komorbiditeti, dostupnost metoda liječenja – svi oni moraju uzeti u obzir kako bi se ostavio optimalan plan liječenja u svakom slučaju.

Preporuča se provesti temeljito određivanje prevalencije bolesti ("staging") bolesti u volumenu MRI mozga s IV kontrastom (ne više od 4 tjedna nakon dijagnoze); CT prsnog koša ili (ako nije dostupan unutar 2 tjedna od dijagnoze) rendgenski snimak prsnog koša; CT abdomena i zdjelice s IV kontrastom ili (ako nije dostupan unutar 2 tjedna od dijagnoze) ultrazvuk abdomena i zdjelice; Ultrazvuk perifernih limfnih čvorova, područja postoperativnih ožiljaka. U prisutnosti reakcija na kontrast koji sadrži jod, dopušteno je zamijeniti CT trbušne šupljine i male zdjelice s intravenskim poboljšanjem kontrasta s MRI s intravenskim poboljšanjem kontrasta. CT ili MRI trebali bi uvijek imati prednost pred ultrazvukom ili radiografijom za procjenu proširenosti bolesti, osim ako to ne utječe na trajanje procesa određivanja stadija. PET-CT također može zamijeniti CT prsnog koša, abdomena i zdjelice s IV kontrastom u početnoj procjeni prevalencije bolesti.

Nema uvjerljivih dokaza o poboljšanom preživljenju pri korištenju PET-CT-a umjesto CT-a, niti za procjenu primarne prevalencije niti za procjenu učinka liječenja. U tom smislu preporuča se koristiti najpristupačniju dijagnostičku metodu.

Preporuča se provesti molekularno genetsko istraživanje tumora na prisutnost mutacija u eksonu 15 gena BRAF. Za studiju se može koristiti arhivski tumorski materijal ili svježi materijal koji se može dobiti biopsijom (otvorena, core-igla [core biopsija], itd.) Ako to utječe na izbor daljnje taktike liječenja.

U nedostatku mutacije u genu BRAF ("divlji tip"), preporuča se analizirati biopsiju tumora na mutaciju u genu CKIT (egzoni 8, 9, 11, 13, 15, 18) ako to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa.

Ako nije moguće izvršiti molekularno genetsko istraživanje tumora na prisutnost mutacije u genu BRAF (ili CKIT) unutar 4 tjedna nakon dijagnoze metastatskog melanoma (nema materijala za analizu, nema odgovarajuće opreme) u ustanovi itd.), u nedostatku drugih kontraindikacija, preporuča se započeti terapiju za bolesnika u skladu s stavkom ovih preporuka.

Izbor prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim melanomom kože s mutacijom gena BRAF

U bolesnika s mutacijom gena BRAF V600 preporuča se primjena ili anti-PD1 monoterapije ili kombinacije BRAF i MEK inhibitora u prvoj liniji terapije.razvoj izraženih nepopravljivih toksičnih učinaka.

U bolesnika s velikom tumorskom masom i visokom stopom progresije bolesti treba dati prednost kombinaciji BRAF i MEK inhibitora.

Ne preporuča se provoditi terapiju BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitora u bolesnika s nepoznatim tumorskim statusom u vezi s mutacijom gena BRAF, budući da postoje dokazi o mogućnosti paradoksalne aktivacije ERK signalnog puta i ubrzani rast tumora pri korištenju BRAF inhibitora na staničnoj liniji bez mutacije u BRAF genu.
Ne preporučuje se kombiniranje inhibitora BRAF i inhibitora MEK različitih proizvođača jer takve kombinacije nisu dobro proučene.

S obzirom na specifični profil dermatoloških nuspojava ovih lijekova, posebice rizik od razvoja karcinoma skvamoznih stanica i drugih tumora kože, potrebno je provoditi redovite preglede kože tijekom liječenja. Ako se sumnja na razvoj planocelularnog karcinoma ili keratoakantoma, potrebno je njihovo kirurško uklanjanje, nakon čega slijedi histološki pregled, dok se terapija BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitora može nastaviti bez prekida privlačnosti i/ili bez smanjenja doze lijek.

Pri provođenju s BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitora, preporuča se procjena učinka liječenja svakih 8-10 tjedana bez dopuštanja prekida uzimanja lijeka za vrijeme procjene učinka liječenja. Za procjenu učinka terapije preporuča se koristiti procjenu općeg stanja bolesnika i metode dijagnostike zračenjem, kao i standardne kriterije odgovora na terapiju citostaticima (RECIST 1.1 ili WHO).

Režimi inhibitora BRAF i MEK

Režim terapije	Droga	Doza	Prijemni dani	Trajanje
Kombinirano	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 puta dnevno 60 mg jednom dnevno dan	dnevno	dugo vremena
Kombinirano	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 puta dnevno 60 mg jednom dnevno dan	1 do 21 dan, 7 dana pauza	dugo vremena
Kombinirano	dabrafenib	150 mg 2 puta dnevno	dnevno	dugo vremena
Kombinirano	trametinib	2 mg 1 put dnevno	dnevno	dugo vremena
Monoterapija	Vemurafenib	960 mg 2 puta u danu	dnevno	dugo vremena
Monoterapija	dabrafenib	150 mg 2 puta u danu	dnevno	dugo vremena

Ako postoje znakovi progresije bolesti u pozadini primjene BRAF inhibitora ili kombinacije BRAF i MEK inhibitora, ili ako postoje znakovi netolerancije na takvu terapiju, uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2 ) i životni vijek duži od 3 mjeseca. preporuča se bolesnika prebaciti na terapiju imunološkim modulatorima sinapsi – blokatorima PD1 receptora.

Režimi blokatora PD1 receptora

Shema terapija	Droga	Doza	Staza upoznavanja	dana upoznavanja	Trajanje
Monoterapija	nivolumab	3 mg/kg tjelesne težine tijelo (ali ne više 240 mg)	i/v kapati 60 min	1 put po 14 dana	dugo vremena
Monoterapija	pembrolizumab	2 mg/kg tjelesne težine tijelo (ali ne više 200 mg)	i/v kapati 30 minuta	1 put po 21 dan	dugo vremena

Ako postoje znakovi progresije bolesti u pozadini primjene BRAF inhibitora, ne preporučuje se prebacivanje bolesnika na kombiniranu terapiju, budući da je vjerojatnost odgovora na liječenje i dalje niska, a medijan vremena do progresije ne prelazi 3 mjeseca.

Ako postoje znakovi progresije bolesti u pozadini primjene jednog od BRAF inhibitora ili jedne od kombinacija BRAF inhibitora i MEK, ne preporučuje se prebacivanje bolesnika na drugi BRAF inhibitor ili drugu kombinaciju BRAF inhibitora i MEK. Dostupni pretklinički podaci ukazuju na slične mehanizme djelovanja i otpornosti na vemurafenib/cobimetinib i dabrafenib/trametinib. Također nedostaju informacije o prisutnosti kliničke učinkovitosti takvog prekidača.

Sa sporo progresivnim metastatskim i/ili lokalno uznapredovalim melanomom (III neoperabilni - IV stadij) u bolesnika s očekivanim životnim vijekom od najmanje 6 mjeseci. u nedostatku kontraindikacija, bez obzira na mutacijski status BRAF, preporučuje se primjena ipilimumaba nakon progresije bolesti u odnosu na standardnu terapiju (blokatori PD1 receptora, BRAF inhibitori, kombinacija BRAF i MEK inhibitora) ili u slučaju nepodnošenja.

Ipilimumab je inhibitor citotoksičnog T-limfocitnog antigena 4 (CTLA 4) i spada u kategoriju imunoonkoloških lijekova. Ipilimumab se koristi u dozi od 3 mg/kg IV kao 90-minutna infuzija svaka 3 tjedna (1., 4., 7. i 10. tjedan) za ukupno 4 injekcije (zbirni podaci pokazali su 17% 7-godišnje ukupno preživljenje među svim bolesnicima s metastatskim i/ili lokalno uznapredovalim melanomom liječenim ipilimumabom). Prvi kontrolni pregled preporučuje se u 12. tjednu od početka liječenja (ako nema kliničkih znakova izražene progresije). S obzirom na mogućnost razvoja autoimunih nuspojava (proljev, kolitis, hepatitis, endokrinopatije, dermatitis), potrebno je njihovo pravovremeno otkrivanje i aktivno liječenje u skladu s općeprihvaćenim algoritmima.

Režim blokatora CTLA4 receptora za melanom kože

Ako je nemoguće provesti terapiju (ili se čeka na početak takve terapije duže od 1 mjeseca) BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitora ili inhibitorima PD1 ili CTLA4 receptora u prvoj ili drugoj liniji u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanoma i mutacije BRAF gena u tumoru uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka duljeg od 3 mjeseca. preporučuje se citotoksična kemoterapija.

Ova vrsta liječenja je manje učinkovita u smislu povećanja ukupnog životnog vijeka, vremena do progresije, učestalosti objektivnih odgovora na liječenje i, u većini slučajeva, povezana je s težim nuspojavama u usporedbi s BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitori ili inhibitori PD1 ili CTLA4 receptora. U tom smislu treba izbjegavati primjenu kemoterapije u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom i mutacijom gena BRAF kad god je to moguće.

Režimi kemoterapije koji su uobičajeni kod metastatskog melanoma kože

Režim terapije	Droga	Doza	Staza upoznavanja	dana recepcija	Trajanje ciklus, dana, način rada
Monoterapija	dakarbazin	1000 mg/m2	i/v	1	21 -28
Monoterapija	dakarbazin	250 mg/m2	i/v	1. -5	21 -28
Monoterapija	Temozolomid	200 mg/m2	unutra ili i/v	1. -5	28
Kombinacija	Cisplatin	20 mg/m2	i/v	1-4
	Vinblastin	2 mg/m2		1-4	28
	Dakabazin	800 mg/m2		1
Kombinacija	paklitaksel	175 mg/m2	i/v	1	21
Kombinacija	karboplatin	225 mg/m2		1
Monoterapija	arabinopiran- ozilmetil itrozoureja	1000 mg	i/v polako	dan 1-3	28-35

Kod provođenja kemoterapije preporuča se procijeniti učinak liječenja nakon svakog 2-3 ciklusa (svakih 7-12 tjedana). Za procjenu učinka terapije preporuča se koristiti procjenu općeg stanja bolesnika i metode dijagnostike zračenjem, kao i standardne kriterije odgovora na terapiju citostaticima (RECIST 1.1 ili WHO).

Izbor prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim melanomom kože s mutacijom gena CKIT

U bolesnika s CKIT mutacijom preporučuje se ili anti-PDl monoterapija ili CKIT inhibitor imatinib kao prva linija terapije. Liječenje imatinibom provodi se do progresije bolesti ili razvoja teških toksičnih učinaka koji se ne mogu izliječiti smanjenjem doze.

Režim terapije imatinibom za melanom kože

Režim terapije	Droga	Doza	Staza upoznavanja	dana upoznavanja
Monoterapija	imatinib	400 mg 2 r / dan	unutra	dnevno

Preporuča se procjenjivati učinak terapije najmanje jednom svakih 8-10 tjedana terapije, izbjegavajući prekide uzimanja lijeka za vrijeme procjene učinka.Za procjenu učinka terapije preporuča se koristiti procjenu opće stanje bolesnika i metode radijacijske dijagnostike, kao i standardne kriterije odgovora na terapiju citostaticima (RECIST 1.1 ili WHO).

Terapija imatinibom se ne preporučuje u bolesnika s nepoznatim statusom tumora za mutaciju CKIT, budući da nema dokaza o kliničkoj dobrobiti imatiniba u bolesnika bez aktivirajuće mutacije CKIT.

Ako postoje znakovi progresije bolesti tijekom primjene imatiniba, uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka duljeg od 3 mjeseca. preporuča se provoditi terapiju imunološkim modulatorima sinapsi – blokatorima PD1 receptora.

Imatinib ili inhibitori PD1 ili CTLA4 receptora u prvoj ili drugoj liniji u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom s mutacijom CKIT gena u tumoru uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka od više od 3 mjeseca. moguća citotoksična kemoterapija.

Ova vrsta liječenja je manje učinkovita u smislu povećanja ukupnog životnog vijeka, vremena do progresije, stope objektivnih odgovora na liječenje i, u većini slučajeva, praćena je izraženijim nuspojavama u usporedbi s inhibitorima CKIT ili inhibitorima PD1 ili CTLA4 receptora. Stoga treba izbjegavati prvu liniju kemoterapije u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom i CKIT mutacijom kad god je to moguće.

Izbor prve linije terapije u bolesnika bez mutacija u genima BRAF ili CKIT

U bolesnika bez mutacija u genima BRAF ili CKIT, uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka duljeg od 3 mjeseca. Optimalna opcija terapije treba se smatrati imunološkim modulatorima sinapsi - blokatorima PD1 receptora.

S očitim napredovanjem bolesti tijekom terapije blokatorima PD1 receptora u bolesnika s očekivanim životnim vijekom od najmanje 6 mjeseci. u nedostatku kontraindikacija, bez obzira na status BRAF mutacije, preporučuje se primjena ipilimumaba.

Uz očitu progresiju bolesti tijekom terapije jednim od blokatora PD1 receptora, nema znanstvene osnove za prelazak bolesnika na drugi blokator PD1 receptora. Dostupni pretklinički podaci ukazuju na slične mehanizme djelovanja i otpornosti na knivolumab i pembrolizumab. Također nedostaju informacije o prisutnosti kliničke učinkovitosti takvog prekidača.

Ako je nemoguće provesti terapiju (ili čekati na početak takve terapije dulje od 1 mjeseca) inhibitorima PD1 ili CTLA4 receptora u prvoj ili drugoj liniji u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom bez mutacije u BRAF ili CKIT genu u tumora uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka duljeg od 3 mjeseca. preporučuje se citotoksična kemoterapija.

Ova vrsta liječenja manje je učinkovita u smislu povećanja ukupnog životnog vijeka, vremena do progresije, učestalosti objektivnih odgovora na liječenje i, u većini slučajeva, praćena je izraženijim nuspojavama u usporedbi s inhibitorima PD1 ili CTLA4 receptora. U tom smislu treba izbjegavati primjenu kemoterapije u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom bez mutacija u genima BRAF i CKIT kad god je to moguće.

Značajke procjene odgovora na liječenje modulatorima

Imunološki modulatori sinapse (inhibitori receptora PD1 ili CTLA4) temeljno su nova klasa lijekova, čiji se učinak razvija kao rezultat izloženosti elementima imunološkog sustava pacijenta. Sami lijekovi nemaju antitumorski učinak, a eliminacija tumorskih stanica postiže se aktivacijom stanica imunološkog sustava bolesnika. To određuje osobitosti razvoja kliničkog i radiološkog odgovora na liječenje.

Preporučuje se da se inicijalna radiološka procjena odgovora na liječenje provede najkasnije 12 tjedana od početka terapije (ako nema kliničkog pogoršanja stanja bolesnika). Ponovljene studije provode se nakon 8-12 tjedana (u nedostatku kliničkog pogoršanja stanja pacijenta).

Inhibitori PD1 receptora koriste se kontinuirano u intervalima od 2 (nivolumab) ili 3 (pembrolizumab) tjedna do progresije ili nepodnošenja, ali ne dulje od dvije godine terapije.

Međutim, prema studijama, prekid terapije u bolesnika koji su postigli potpuni, djelomični odgovor na liječenje ne dovodi do progresije bolesti. U tom smislu, uzimajući u obzir poteškoće u pristupu učinkovitom liječenju, može se preporučiti prekid terapije s Inhibitori PD1 receptora također u bolesnika s potvrđenim objektivnim odgovorom na liječenje (2 uzastopne informativne radiološke studije [CT ili MRI] u razmaku od najmanje 8 tjedana) u trajanju duljem od 6 mjeseci.

Liječenje bolesnika s posebnim kliničkim oblicima lokalnog i lokalno uznapredovalog melanoma kože

U slučaju lokalno uznapredovalog oblika melanoma kože s izoliranom lezijom ekstremiteta, izolirana hipertermijska perfuzija ekstremiteta s melfalanom. Ovaj postupak ima ograničenu učinkovitost i može se preporučiti kao metoda palijativne terapije za očuvanje organa u bolesnika s lokalno uznapredovalim neoperabilnim oblikom melanoma kože koji nisu odgovorili na standardnu terapiju (BRAF/MEK inhibitori, imunološki modulatori sinapse).

U slučaju opsežnih lezija kože lica (lentigo maligni melanom) za pacijente koji se ne žele podvrgnuti rekonstruktivnoj plastičnoj operaciji na licu, jedna od preporučenih opcija liječenja je primjena imikvimod kreme kao sredstva za smanjenje područja malignih tumora. lentigo u postoperativnom razdoblju u slučaju produljenog rasta tumora ili pozitivnih rubova resekcije ili kao samostalna terapija.

Do danas ne postoji konsenzus o učestalosti i intenzitetu promatranja bolesnika s melanomom kože.

Svim pacijentima savjetuje se izbjegavanje sunčanih opeklina, redoviti samopregled kože i perifernih limfnih čvorova te pravodobno javljanje liječniku u slučaju uočenih nepravilnosti. Na temelju rizika od progresije bolesti preporučuje se sljedeći raspored pregleda.

Praćenje pacijenata s vrlo niskim rizikom od progresije bolesti (stadij 0) Bolesnici s niskim rizikom od progresije (stadije I-IIA)

Preporučeni fizikalni pregledi s temeljitom procjenom stanja kože i perifernih limfnih čvorova svakih 6 mjeseci. 5 godina, a zatim godišnje. Provođenje instrumentalnih pregleda samo prema indikacijama.

Bolesnici s visokim rizikom od progresije bolesti (IIB-III stadij i IV nakon uklanjanja solitarnih metastaza)

Promatranje ove skupine bolesnika koji nemaju kliničke znakove bolesti preporučuje se najmanje jednom svaka 3 mjeseca. 2 godine, zatim svakih 6 mjeseci. 3 godine, zatim godišnje. Anketa uključuje:
fizikalni pregledi s temeljitom procjenom stanja kože i perifernih limfnih čvorova;
instrumentalni pregled (RG OGK, UZV trbušnih organa, perifernih i udaljenih limfnih čvorova); prema indikacijama: CT prsnog koša, CT / MRI trbušnih organa;
u bolesnika s novodijagnosticiranim udaljenim metastazama preporučuje se MR mozga s intravenskim kontrastom kako bi se isključile moždane metastaze.

Cilj praćenja je rano otkrivanje progresije bolesti u svrhu rane kemoterapije ili kirurškog liječenja resektabilnih metastatskih žarišta, rekurentnih tumora, kao i otkrivanje metakronih tumora kože.

Ovo je prvi materijal (i nadam se posljednji) koji sam u potpunosti kopirao. Činjenica je da vam je za pristup NCCN-u potrebna prijava s lozinkom, koju ja nemam. I sumnjam da tamo ili morate platiti ili biti Eskulap. Nisam se ni pokušao registrirati.

Američka nacionalna sveobuhvatna mreža za borbu protiv raka (NCCN) revidirane preporuke za liječenje melanoma. Nove smjernice objavljene su na web stranici organizacije.

Kao prva linija liječenja Za neoperabilni ili uznapredovali melanom, stručnjaci su preporučili korištenje imunoterapije kontrolnih točaka i BRAF-ciljane terapije za pacijente s BRAF mutacijom.

Imunoterapija predlaže se provesti u mono modu s lijekom Keytruda (pembrolizumab) , Opdivo (nivolumab) ili kombinacija nivolumaba i Yervoem (ipilimumab) .

NCCN više ne preporučuje monoterapiju ipilimumabom jer nedavna studija CheckMate 067 pokazali su nižu učinkovitost ove opcije liječenja u usporedbi s primjenom inhibitora PD-1 ili kombinacijom nivolumaba s ipilimumabom.

BRAF ciljana terapija i u metastatskoj bolesti može uključivati kombiniranu primjenu inhibitora BRAF/MEK s trametinibom/dabrafenibom ili vemurafenibom/cobimetinibom ili uporabom jednog inhibitora BRAF, dabrafeniba ili vemurafeniba.

Druga linija terapije, prema novim preporukama, treba odabrati uzimajući u obzir opće stanje bolesnika na ECOG ljestvici. Bolesnicima u teškom stanju (3-4 boda prema ECOG-u) preporučuje se optimalno suportivno liječenje.

Bolesnike s rezultatima 0-2 treba liječiti na temelju njihove anamneze i BRAF statusa. Moguća uporaba inhibitora PD-1, dabrafeniba, vemurafeniba, kombinacije nivolumaba s ipilimumabom, dabrafeniba s trametinibom ili vemurafeniba s cobimetinibom.

NCCN- zajednica od 25 najvećih centara za rak u Sjedinjenim Državama. Njegove preporuke za liječenje raznih malignih bolesti priznate su kao jedne od najboljih u svijetu. Nekoliko puta godišnje Odbor za reviziju NCCN-a pregledava Standarde za terapiju lijekovima uzimajući u obzir podatke nedavnih kliničkih studija.

***********************

Zašto sam ga ukrao.

Pa, prvo, da vam još jednom pokažemo da su kemoterapija, interferon (+ razni derivati poput Refnota) i interleukin "potonuli u zaborav". Pa, ovo je faza prijeđena. Na susreti naših onkologa govore o istom.

Možeš imati različit odnos prema Sjedinjenim Državama (a ja ovu zemlju, pa barem njihovu političku i financijsku elitu, smatram generatorom svih nevolja u našoj maloj loptici), ali u smislu medicine i razvoja nove metode liječenja, one su još uvijek ispred ostalih. Od toga se ne može pobjeći, a naši liječnici su isti kao oni.

Istina, ovdje se mora imati na umu da je sve ovo razmetanje slabo primjenjivo na našu zemlju, jer svejedno velika većina nema priliku kupiti/dobiti ciljane lijekove i Yerva (ipilimumab), i Keytruda s Nivolumabom. u Ruskoj Federaciji još nisu glupo registrirani i rijetki građanin može prikupiti novac za plaćanje kupnje u inozemstvu za puni godišnji tečaj (ali oko To treba uzeti u obzir svaki pacijent., koji barem malo razumije njegovu perspektivu).

i drugo, I ovo je glavna poanta, opet nisam našla u preporukama NI JEDAN spominjanje pojma "onkolitički virus", iako Imlygic, Imlygic ili T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) već registrirana, primijenjena i o njoj ima puno istraživanja.

Odnosno, ne "živ" Rigvir latvijski, niti " Nucastle virus", niti " sendai virus“Unatoč velikoj prodaji (uglavnom polu-ilegalne) za liječenje melanoma NITKO nije odobrio i testirao pod uvjetima potrebnim za dokazivanje učinkovitosti. Iz tog razloga razmislite 100 puta prije nego date svoj novac nekome kome nije jasno zašto. Bolji su dakarbazin i interferon.

Ističe " NewVax cjepivo» (NeuVax), koji je korišten za velike studije raka dojke (BC) //clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NeuVax&Search=Search, no, prema sudionicima tih istih istraživanja, pokazalo se neučinkovitim i CT-i se ukidaju.

I na hrpi, zapitajte se zašto svi "eksperimentalni tretmani" i "studije" koji spominju "viruse" uvijek uključuju neku vrstu plaćanja. Uskoro ću dodati post na ovu temu (kiparim tjedan dana s različitim uspjehom)

Nemojte biti bolesni.

DOPUNITI(na zahtjev cimera)

Melanom stadij III. Za prvu liniju terapije u prisutnosti prolaznih metastaza također preporučeno Imlygic, Imlygic ili T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) . Oni. Možete ga ukloniti skalpelom ili možete ubrizgati Imligik. Ovdje liječnik odlučuje o svemu.

*** Prolazne metastaze definiraju se kao intralimfatični tumori u koži ili potkožnom tkivu više od 2 cm od primarnog tumora, ali ne izvan najbližeg bazena regionalnih limfnih čvorova.

KATEGORIJE

Probir

Ultrazvuk ekstremiteta

Vrste ultrazvuka

ultrazvuk abdomena

ultrazvuk prsnog koša

POPULARNI ČLANCI

	Deset znakova muškarčeve ljubavi prema ženi - Ponašanje ljubavnika
	Četiri faze života i smrti u Ayurvedi
	Najromantičniji i najljubazniji znakovi zodijaka
	Kako razumjeti da vas žena ne voli (oznake da je vrijeme da potražite novu)?
	"Bijeli šum" i pregovori sa svijetom mrtvih

2022 "kingad.ru" - ultrazvučni pregled ljudskih organa