Teorije patogeneze tumorskog rasta. Faze karcinogeneze

Moskovsko državno sveučilište za medicinu i stomatologiju A.I. Evdokimova

Odjel za onkologiju i radioterapiju

Voditelj Odjela: dr. med., profesor Velsher Leonid Zinovievich

Učitelj, nastavnik, profesor: Kandidat medicinskih znanosti, izvanredni profesor Gens Gelena Petrovna

Sažetak na temu:

Karcinogeneza.

Izvršio: student 5. godine,

medicinski fakultet (studentski odjel),

Menshchikova E.V.

Moskva 2013

Prema Virchowlovoj teoriji, stanična patologija je u osnovi svake bolesti. Karcinogeneza je sekvencijalni, višefazni proces nakupljanja promjena u ključnim funkcijama i karakteristikama stanice, što dovodi do njezine malignosti. Stanične promjene uključuju disregulaciju proliferacije, diferencijacije, apoptoze i morfogenetskih odgovora. Kao rezultat, stanica dobiva nove kvalitete: imortalizaciju ("besmrtnost", tj. sposobnost neograničene diobe), odsutnost kontaktne inhibicije i sposobnost invazivnog rasta. Osim toga, tumorske stanice stječu sposobnost izbjegavanja djelovanja čimbenika specifične i nespecifične antitumorske imunosti organizma domaćina. Trenutno vodeću ulogu u indukciji i poticanju karcinogeneze imaju genetski poremećaji. Oko 1% ljudskih gena povezano je s karcinogenezom.

4 faze karcinogeneze:

Faza inicijacije (promjene staničnih onkogena, gašenje supresorskih gena)

Faza metaboličke aktivacije (pretvorba prokarcinogena u karcinogene)

Faza interakcije s DNA (izravni i neizravni genotoksični učinak)

Faza fiksacije induciranih promjena (oštećenje DNA trebalo bi se pojaviti u potomstvu ciljnih stanica sposobnih za stvaranje proliferativnog bazena.)

Faza promocije

I (rana) faza - fenotipski preuređenje nastaje kao rezultat epigenetskih promjena (tj. ekspresije gena) izazvanih promotorom tumora.

Promjena ekspresije gena, koja omogućuje stanici funkcioniranje u uvjetima smanjene sinteze genskih produkata.

II (kasna) faza - predstavlja kvalitativne i kvantitativne promjene koje pokrivaju razdoblje funkcioniranja stanice u uvjetima promjene aktivnosti gena, što kulminira stvaranjem neoplastično transformiranih stanica (neoplastična transformacija je manifestacija znakova koji karakteriziraju sposobnost stanica za neograničenu proliferaciju i daljnja struka, tj. akumulacijski maligni potencijal

Stadij progresije: razvio ga je L.Foulds 1969. Postoji stalan progresivni progresivni rast tumora s prolaskom niza kvalitativno različitih stadija u smjeru povećanja njegove malignosti. Tijekom progresije tumora može doći do njegove klonske evolucije, novi klonovi tumorskih stanica pojavljuju se kao rezultat sekundarnih mutacija. Tumor se stalno mijenja: postoji progresija, u pravilu, u smjeru povećanja njegove malignosti, što se očituje invazivnim rastom i razvojem metastaza. Pozornica invazivni tumor karakterizira infiltrirajući rast. U tumoru se pojavljuje razvijena vaskularna mreža i stroma, izražena u različitim stupnjevima. Nema granica sa susjednim netumorskim tkivom zbog klijanja tumorskih stanica u njega. Invazija tumora odvija se u tri faze i osigurava se određenim genetskim preraspodjelama. Prva faza invazije tumora karakterizira slabljenje kontakata među stanicama, što se očituje smanjenjem broja međustaničnih kontakata, smanjenjem koncentracije nekih adhezivnih molekula iz obitelji CD44 i drugih te, obrnuto, povećanjem ekspresije drugih koji osiguravaju mobilnost tumorskih stanica i njihov kontakt s izvanstaničnim matriksom. Na površini stanice smanjuje se koncentracija iona kalcija, što dovodi do povećanja negativnog naboja tumorskih stanica. Ekspresija integrinskih receptora se povećava, osiguravajući pričvršćivanje stanice na komponente izvanstaničnog matriksa - laminin, fibronektin, kolagene. U drugoj fazi tumorska stanica izlučuje proteolitičke enzime i njihove aktivatore koji osiguravaju razgradnju izvanstaničnog matriksa i time otvaraju put invaziji. U isto vrijeme, produkti razgradnje fibronektina i laminina su kemoatraktanti za tumorske stanice koje migriraju u zonu razgradnje tijekom treća faza invaziju, a zatim se proces ponovno ponavlja.

Stadij metastaze je završni stadij morfogeneze tumora, praćen određenim geno- i fenotipskim preraspodjelama tumora. Proces metastaziranja povezan je sa širenjem tumorskih stanica iz primarnog tumora u druge organe putem limfnih i krvnih žila, perineuralno, implantacijom, što je postalo osnova za razlikovanje vrsta metastaza. Proces metastaziranja objašnjava se teorijom metastatske kaskade, prema kojoj tumorska stanica prolazi kroz lanac (kaskadu) preraspodjele koja osigurava širenje u udaljene organe. U procesu metastaziranja, tumorska stanica mora imati sljedeće kvalitete:

prodiru u susjedna tkiva i lumen krvnih žila (male vene i limfne žile);

odvojiti od sloja tumora u krv (limfni) protok u obliku pojedinačnih stanica ili njihovih malih skupina;

održati vitalnost nakon kontakta u krvotoku (limfi) sa specifičnim i nespecifičnim čimbenicima imunološke zaštite;

migriraju u venule (limfne žile) i pričvršćuju se na njihov endotel u određenim organima;

napadaju mikrožile i rastu na novom mjestu u novoj okolini.

Metastatska kaskada može se uvjetno podijeliti u četiri faze:

stvaranje subklona metastatskog tumora;

invazija u lumen posude;

cirkulacija tumorske embolije u krvotoku (limfni tok);

naseljavanje na novom mjestu s formiranjem sekundarnog tumora.

Trenutno postoji nekoliko koncepata onkogeneze, od kojih svaki uglavnom utječe na 1. i (ili) 2. fazu karcinogeneze.

Mutacijska teorija karcinogeneze Normalna stanica kao rezultat postaje tumorska stanica strukturne promjene u genetskom materijalu, tj. mutacije. Pojam višestupanjskog procesa karcinogeneze postao je aksiom, za koji je odlučujući preduvjet neregulirana ekspresija transformirajućeg gena, onkogena koji već postoji u genomu.

Transformaciju protoonkogena u aktivni onkogen osiguravaju sljedeći mehanizmi. 1. Pričvršćivanje promotora na proto-onokgene- regija DNA s kojom se veže RNA polimeraza, započinjući transkripciju gena, uključujući onkogen koji se nalazi neposredno iza njega. Takve stranice (promotori) nalaze se u velika terminalna ponavljanja (LTR) DNK kopije RNK virusa. Ulogu promotora može igrati transponiranje elemenata genoma- mobilni genetski elementi koji se mogu kretati po genomu i integrirati u njegove različite dijelove

2. Umetanje pojačivača u genom stanice(enchancer - pojačivač) - dio DNA koji može aktivirati rad strukturnog gena, koji se nalazi ne samo u njegovoj neposrednoj blizini, već i na udaljenosti od nekoliko tisuća parova baza ili čak ugrađen u kromosom nakon njega. Svojstva pojačivača posjeduju mobilni geni, LTR DNK kopije.

3. Kromosomske aberacije s fenomenom translokacije,čija se uloga u mehanizmima transformacije tumorskih stanica može ilustrirati sljedećim primjerom. S Burkittovim limfomom, kraj q-kraka kromosoma 8, odvojivši se od njega, prelazi na kromosom 14: homologni fragment potonjeg pomiče se na kromosom 8; ali neaktivan gen tuc(protoonkogen), koji se nalazi u svom segmentu koji pada na 14. kromosom, umeće se iza aktivnih gena koji kodiraju teške lance molekula imunoglobulina i aktivira se. Fenomeni recipročne translokacije između 9. i 22. kromosoma javljaju se u 95% slučajeva mijelocitne leukemije. Kromosom 22 s jednim krakom skraćenim kao rezultat takve translokacije naziva se Philadelphia kromosom.

4. Točkaste mutacije protoonkogena, na primjer, C-H-raS, navodno različit od normalnog gena (C-H-raS) samo jednu aminokiselinu, ali, unatoč tome, uzrokuje smanjenje aktivnosti gvanozin trifosfataze u stanici, što može izazvati rak mokraćnog mjehura kod ljudi.

5. Amplifikacija (umnožavanje) protoonkogena, imajući normalno malu aktivnost u tragovima, uzrokuje povećanje njihove ukupne aktivnosti do razine dovoljne da započne transformaciju tumora. Poznato je da jaja žabe sa kandžama sadrže oko 5 milijuna kopija gena tuc. Nakon oplodnje i daljnje diobe jajašca njihov se broj progresivno smanjuje. Svaka stanica budućeg punoglavca tijekom embrionalnog razdoblja razvoja ne sadrži više od 20-50 kopija gena myc, koji osigurava brzu diobu stanica i rast embrija. U stanicama odrasle žabe otkriveni su samo pojedinačni geni tuc, dok u stanicama raka iste žabe njihov broj opet doseže 20-50. 6. Transdukcija neaktivnih staničnih gena (protoonkogena) u genom retrovirusa i njihov naknadni povratak u stanicu: vjeruje se da je onkogen tumorogenog virusa staničnog porijekla; kada su životinje ili ljudi zaraženi takvim virusom, gen koji je "ukrao" ulazi u drugi dio genoma, čime se osigurava aktivacija nekadašnjeg "tihog" gena.

Onkoproteini mogu:

oponašaju djelovanje čimbenika rasta puta (sindrom samozatezne petlje)

mogu modificirati receptore faktora rasta

djeluju na ključne unutarstanične procese

Tkivna teorija karcinogeneze

Stanica postaje autonomna, jer poremećen je sustav kontrole tkiva za proliferaciju klonogenih stanica s aktiviranim onkogenima. Glavna činjenica koja potvrđuje mehanizam koji se temelji na kršenju homeostaze tkiva je sposobnost tumorskih stanica da se normaliziraju tijekom diferencijacije.Proučavanje transplantiranog keratinizirajućeg karcinoma štakora autografskom analizom pokazalo je (Pierce, Wallace, 1971.) da stanice raka tijekom diobe mogu dati normalne potomstvo, odnosno zloćudnost nije genetski fiksirana i ne nasljeđuju je stanice kćeri, kao što sugerira hipoteza mutacije i molekularna genetička teorija. Poznati su pokusi transplantacije jezgri tumorskih stanica u prije-enukleirane zametne stanice: u tom se slučaju razvija zdrav mozaični organizam. Stoga, suprotno ideji da su transformirani onkogeni navodno sačuvani u normaliziranim tumorskim stanicama tijekom diferencijacije, postoji razlog za dovođenje u pitanje povezanosti genetskih poremećaja s mehanizmom transformacije kao izravnim uzrokom.

Virusna teorija karcinogeneze

Da bi postala zloćudna, stanica mora steći najmanje 6 svojstava kao rezultat mutacije gena odgovornih za diobu stanice, apoptozu, popravak DNA, unutarstanične kontakte itd. Konkretno, na putu do stjecanja malignosti stanica je obično: 1) samodostatna u smislu signala proliferacije (što se može postići aktivacijom određenih onkogena, npr. H-Ras); 2) neosjetljiv je na signale koji suzbijaju njegov rast (što se događa kada je tumor supresorski gen Rb inaktiviran); 3) sposobni smanjiti ili izbjeći apoptozu (koja se javlja kao rezultat aktivacije gena koji kodiraju čimbenike rasta); 4) stvaranje tumora prati pojačana angiogeneza (koja se može osigurati aktivacijom VEGF gena koji kodira faktore rasta vaskularnog endotela; 5) genetski nestabilan; 6) ne podvrgava se staničnoj diferencijaciji; 7) ne podliježe starenju; 8) karakterizira promjena u morfologiji i lokomociji, što je popraćeno stjecanjem svojstava za invaziju i metastaziranje. Budući da su mutacije gena slučajni i prilično rijetki događaji, njihovo nakupljanje za pokretanje stanične transformacije može trajati desetljećima. Transformacija stanica može se dogoditi puno brže u slučaju visokog mutagenog opterećenja i/ili neispravnih (slabih) mehanizama zaštite genoma (p53, Rb geni, popravak DNA i neki drugi). U slučaju infekcije stanica onkogenim virusima, proteini kodirani virusnim genomom, koji imaju transformacijski potencijal, prekidaju normalne stanične signalne veze, stvarajući uvjete za aktivnu staničnu proliferaciju.

Dobro je poznato da je otprilike 15-20% ljudskih neoplazmi virusnog porijekla. Među najčešćim takvim virusima izazvanim tumorima su rak jetre, rak vrata maternice, rak nazofarinksa, Burkittov limfom, Hodgkinov limfom i mnogi drugi. Trenutačno stručnjaci iz Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) smatraju sljedeće viruse onkogenim za ljude:

Virusi hepatitisa B i C (virus hepatitisa B i virus hepatitisa C, HBV / HCV) koji uzrokuju rak jetre; Genetska delecija nastaje kao rezultat genetskih promjena x i neki od gena PreS2 , dok stanice jetre postaju HBsAg-negativne i konačno izlaze iz imunološke kontrole. Zatim dolazi odabir stanica u koje je integrirana HBV DNA i koje sadrže 3 glavna trans-aktivatora, naime: HBx, LHBs i/ili MHBs(t). Trans-aktivatori aktiviraju stanične gene odgovorne za staničnu proliferaciju, sintezu citokina (IL-6) itd. Citokini koje izlučuju stanice koje sadrže trans-aktivatore stvaraju mikrookruženje susjednih fibroblasta, endotelnih stanica itd., koje zauzvrat oslobađaju druge faktore rasta koji stimuliraju proliferaciju hepatocita na parakrini način. Pojačana proliferacija hepatocita može dovesti do genetskih oštećenja koja će pospješiti selekciju stanica s ubrzanom proliferacijom i stjecanjem znakova maligne transformacije. U tumorskim stanicama jetre često dolazi do inaktivacije tumorskih supresora p53, Rb, BRCA2 i E-kadherina. Aktivacija telomeraze također je zabilježena u stanicama jetre u fazi njihove transformacije u maligne i poremećaja funkcioniranja niza važnih signalnih sustava.

Određeni tipovi (16 i 18) humanog papiloma virusa (humani papiloma virus, HPV)- biti etiološki uzročnik raka vrata maternice i nekih tumora anogenitalne sfere; Utvrđeno je da su transformirajući geni uglavnom geni E6 i E7, manje E5. Mehanizam funkcioniranja gena E6 i E7 svodi se na interakciju produkata ovih gena s produktima 2 supresorska gena p53 i Rb i naknadnom inaktivacijom potonjih, što dovodi do nekontroliranog rasta zaraženih stanica. pridonosi poremećaju staničnih signalnih putova, povećanju proliferativno djelovanje i nakupljanje dodatnih genetskih promjena. Treba napomenuti da su stvorena terapijska i profilaktička cjepiva protiv HPV-a. Koji stimuliraju imunološki sustav protiv E6 i/ili E7 ranih virusnih proteina (tumorskih antigena), koji sprječavaju ulazak zaraženih stanica u apoptozu i fazu starenja, a također stvaraju antitijela koja neutraliziraju virus specifična za HPV kapsidu.

Epstein-Barr virus (EBV)), koji je uključen u nastanak niza malignih neoplazmi; Mehanizam karcinogeneze je složen i nedovoljno poznat. Konkretno, protein LMP1, lokaliziran u membrani, oponaša funkciju konstitutivno aktiviranog CD40 receptora i djelomično zamjenjuje ovu funkciju. Regrutiranjem adaptorskih molekula, TRAF preko aktivacijskih domena CTAR1 i CTAR2 aktivira transkripcijske faktore AP-1 i NFkB i tako inducira ekspresiju gena reguliranih tim čimbenicima (receptor epidermalnog faktora rasta, EGFR, CD40, površinski aktivacijski markeri, adhezijske molekule, itd.) . Osim toga, LMP1 stupa u interakciju s Jak3 kinazom i tako aktivira STAT signalne putove koji stimuliraju staničnu proliferaciju i kretanje. LMP2A aktivira Akt/PBK kinazu, uzrokujući niz učinaka, od kojih je najupečatljiviji supresija apoptoze. EBNA2 oponaša transkripcijsku funkciju procesiranog oblika Notch (transmembranski protein koji kontakte s okolnim stanicama pretvara u genetske programe koji reguliraju staničnu sudbinu), čija konstitutivna aktivnost dovodi do razvoja limfoidnih i epitelnih tumora. Glavna funkcija EBNA1 je osigurati replikaciju i održati episomalno stanje EBV genoma.

Ljudski herpesvirus tipa 8 (Herpesvirus tipa 8, HHV-8), koji ima važnu ulogu u nastanku Kaposijevog sarkoma, primarnog efuzijskog limfoma, Castlemanove bolesti i nekih drugih patoloških stanja;

Humani T-stanični virus leukemije (HTLV-1), koji je etiološki uzročnik leukemije odraslih T-stanica, kao i tropske spastične parapareze i niza drugih neonkoloških bolesti Mehanizam trans-aktivacije transkripcije niza virusnih i staničnih gena (citokini, njihovi receptori , ciklini, itd.) HTLV-1 stanice. Protein Tax također može trans-represirati transkripciju određenih gena djelovanjem preko transkripcijskog koaktivatora p300. Tax također deaktivira kontrolne točke staničnog ciklusa i DNA polimerazu (DNApol), smanjujući aktivnost sva 3 sustava za popravak DNA i time uzrokujući genetsku nestabilnost, što u konačnici dovodi do pojave tumorske stanice.

virus humane imunodeficijencije (HIV)- ne posjeduju transformirajuće gene, ali stvaraju potrebne uvjete (imunodeficijencija) za pojavu raka.

Unatoč različitoj organizaciji humanih onkogenih virusa, nejednakom rasponu ciljnih stanica, oni imaju niz zajedničkih bioloških svojstava, a to su: 1) virusi samo iniciraju patološki proces, povećavajući proliferaciju i genetsku nestabilnost stanica koje su njima zaražene; 2) u osoba zaraženih onkogenim virusima pojava tumora obično je rijedak događaj: jedan slučaj neoplazme pojavljuje se među stotinama, ponekad tisućama zaraženih ljudi; 3) nakon infekcije prije pojave tumora postoji dugo latentno razdoblje koje traje godinama, ponekad desetljećima; 4) kod većine zaraženih osoba pojava tumora nije obvezna, ali oni mogu činiti rizičnu skupinu, s većom mogućnošću njegove pojave; 5) maligna transformacija inficiranih stanica zahtijeva dodatne čimbenike i uvjete koji dovode do selekcije najagresivnijeg tumorskog klona.

Teorija kemijske karcinogeneze.

Većina "jakih" karcinogena ima i inicirajuća i promotorska svojstva, a svi promotori, uz rijetke iznimke, pokazuju kancerogeno djelovanje ako se koriste u visokim dozama i dovoljno dugo. Podjela na inicijatore i promotore u određenoj mjeri odgovara podjeli karcinogena. 1. Genotoksičan

Karcinogeni izravno djelovanje kad se otope, razlažu se

stvaranje visoko aktivnih derivata koji sadrže višak pozitivnog naboja, koji stupa u interakciju s negativno nabijenim (nukleofilnim) skupinama molekule DNA, tvoreći stabilnu kovalentnu vezu. Tijekom replikacije, nukleotid povezan s kancerogenim ostatkom može biti pogrešno očitan od strane DNA polimeraze, što rezultira mutacijom. (Primjerice: N-nitrozoalkiluree, dušični iperit, diepoksibutan, beta-propiolakton, etilenimin)

Karcinogeni posredno djelovanje su nisko reaktivni spojevi koji se aktiviraju djelovanjem enzima.

DETOKSIKACIJA KEMIJSKIH KARCINOGENA (oksidacija prokarcinogena izoformama citokroma P-450)

METABOLIČKA AKTIVACIJA (Aktiviraju se neki prokarcinogeni koji prelaze u izravne karcinogene - visoko reaktivne derivate koji se kovalentno vežu na stanične proteine ​​i nukleinske kiseline.

2. Negenotoksičan

To uključuje spojeve raznih kemikalija

struktura i različit mehanizam djelovanja: promotori dvostupanjske karcinogeneze, pesticidi, hormoni, vlaknasti materijali, drugi spojevi (treba napomenuti da i pesticidi i hormoni mogu biti promotori karcinogeneze). Negenotoksični karcinogeni često se nazivaju karcinogeni promotorskog tipa.Promotori, kao što je već spomenuto, moraju djelovati u visokim dozama, dugotrajno i, što je vrlo važno, kontinuirano. Manje ili više dugotrajna pauza u njihovoj uporabi popraćena je

zaustavljanje karcinogeneze (više se ne pojavljuju novi tumori) ili čak regresija nastalih tumora. Oni uzrokuju proliferaciju stanica, inhibiraju apoptozu, remete interakciju među stanicama. Poznati su sljedeći mehanizmi djelovanja negenotoksičnih karcinogena:

a) promicanje spontane inicijacije;

b) citotoksičnost s perzistentnom staničnom proliferacijom (mitogeni učinak);

c) oksidativni stres;

d) stvaranje kompleksa kancerogen-receptor;

e) inhibicija apoptoze;

g) kršenje međustaničnih jaz spojeva.

KANCEROGENE KLASE KEMIJSKIH SPOJEVA:

Policiklički aromatski ugljikovodici.

aromatski amini.

Amino azo spojevi.

Nitroareni.

Nitrozo spojevi.

Aflatoksini.

Metali (nikal, krom, berilij, kadmij, kobalt, arsen, olovo, živa.)

Vlaknasti i nevlaknasti silikati.

Hormonska teorija karcinogeneze Nezavisno postojanje hormonalne karcinogeneze kod ljudi dugo se nijekalo. Vjerovalo se da hormoni igraju ulogu čimbenika rizika koji predisponiraju razvoj vodećih nezaraznih bolesti, uključujući maligne neoplazme.

S proučavanjem takozvanih adukata - kompleksa DNA s odgovarajućim spojem, uključujući hormonsku prirodu u eksperimentima in vivo priroda dobivenih rezultata, a time i zaključaka, počela se mijenjati. Značajnu ulogu u prepoznavanju sposobnosti nekih hormona (poput dietilstilbestrola i prirodnih estrogena) da uzrokuju oštećenje DNK odigrala su istraživanja grupe I. Liira zajedno s J. Weissom, jednim od vodećih stručnjaka u proučavanju metabolita. klasičnih estrogena - kateholestrogena, posebno 2- i 4-hidroksiestrona i 2- i 4-hidroksiestradiola. Rezultat ovog dugog rada bio je originalni koncept, čija je suština sljedeća: klasični estrogeni mogu se, u jednom ili drugom stupnju, pretvoriti u kateholne estrogene, koji su uključeni u reakcije ciklusa redukcije izmjene uz stvaranje kinoni, semikinoni i drugi metaboliti slobodnih radikala koji mogu oštetiti DNK, formirati njezine adukte, dovesti do mutacija i time inicirati neoplastičnu transformaciju. Glavne zamjerke ovom konceptu su da su katehol estrogeni vrlo nestabilni, da im je koncentracija u krvi i tkivima relativno niska, te da hormonski inducirana pojačana proliferacija nije uzeta u obzir u spomenutom modelu. Ipak, izravni pokusi su pokazali da su od svih proučavanih derivata estrogena najkancerogeniji derivati ​​4-hidroksi, koji su ujedno i najgenotoksičniji. 2-hidroksi metaboliti nemaju gotovo nikakav blastomogeni učinak, ali mogu potisnuti aktivnost katehol-O-metiltransferaze (COMT) i, sukladno tome, spriječiti inaktivaciju 4-hidroksi derivata, što je također od velike praktične važnosti. Prema podacima grupe H. Adlerkreutza, dobivenim plinskom kromatografijom i masenom spektrometrijom, razina katehol estrogena u krvi, a posebno njihovo izlučivanje mokraćom, daleko je od tako niske. Zanimljivo je da su na temelju ovih rezultata utvrđene značajne razlike između azijskih i bijelaca, koje se razlikuju i po učestalosti otkrivanja onkoloških bolesti reproduktivnog sustava.

Postoje svi razlozi za vjerovanje da su moguća dva glavna tipa hormonske karcinogeneze: promotorska ili fiziološka, ​​kada se djelovanje hormona svodi na ulogu specifičnih kofaktora koji pospješuju diobu stanica (stadij promocije); i genotoksični, kada hormoni ili njihovi derivati ​​imaju izravan učinak na DNK, pridonoseći indukciji mutacija i inicijaciji rasta tumora. O realnosti prvog svjedoče klasična opažanja, te ideje o čimbenicima rizika i hormonsko-metaboličke predispozicije za razvoj tumora, te brojni epidemiološki i laboratorijski podaci. Ovo posljednje podupire sve veći broj radova koji dokazuju sposobnost hormona (zasad uglavnom estrogena) da oštete DNK: formiraju adukte, pospješuju odmotavanje njezinih lanaca, formiraju lomove itd., što može dovesti do drugih, više specifične (problastomogene) promjene na razini staničnog genoma.

Otpornost na antiblastome Antiblastomska rezistencija je otpornost tijela na rast tumora. Postoje tri skupine mehanizama rezistencije antiblastoma.

Antikarcinogeni mehanizmi, djelovanje u fazi interakcije kancerogenog agensa sa stanicama: inaktivacija kemijskih karcinogena u mikrosomskom sustavu; njihovo uklanjanje iz tijela u sastavu žuči, urina, izmeta; proizvodnja antitijela na odgovarajuće karcinogene; inhibicija procesa slobodnih radikala i peroksidacije lipida (antiradikalne i antiperoksidne reakcije) osigurana vitaminom E, selenom, superoksid dismutazom itd.; interakcija s onkogenim virusima interferona, antitijela itd. Antitransformacijski mehanizmi: održavanje homeostaze gena zbog procesa popravka DNA; sinteza inhibitora rasta tumora, osiguravajući supresiju reprodukcije stanica i stimulaciju njihove diferencijacije (funkcija anti-onkogena).

antistanični mehanizmi, usmjeren na inhibiciju i uništavanje pojedinih tumorskih stanica, sprječavajući stvaranje njihove kolonije, tj. tumori. Tu spadaju imunogeni mehanizmi - nespecifični (EC reakcija) i specifični (reakcija imunoloških T-killera; imunološki makrofagi), - neimunogeni čimbenici i mehanizmi (faktor nekroze tumora, interleukin-1, alogeni, kontaktni, keylon inhibicija - regulatorni). neurotrofni i hormonski utjecaj itd.).

Stoga je proučavanje procesa karcinogeneze ključni trenutak kako za razumijevanje prirode tumora tako i za traženje novih i učinkovitih metoda liječenja onkoloških bolesti.

1. Indukcija (inicijacija) sastoji se u mutaciji jednog od gena koji reguliraju staničnu reprodukciju (protoonkogen se pretvara u onkogen) → stanica postaje potencijalno sposoban za neograničeno dijeljenje; Inicijacijski čimbenici su različiti karcinogeni .

2. Promocija (ubrzanje) - poticanje stanične diobe promotorima, zbog čega se stvara kritična masa pokrenutih stanica Promotori su kemikalije koje ne uzrokuju oštećenje DNK i nisu kancerogeni. Onkogeni počinju svoju aktivnost → sintetiziraju se onkoproteini → povećava se broj iniciranih stanica.

3. Progresija - uz povećanje mase tumora, stalno dobiva nova svojstva, "maligna" - sve veća autonomija od regulatornih utjecaja tijela, destruktivan rast, invazivnost, sposobnost stvaranja metastaza (obično odsutna u rane faze) i, konačno, prilagodljivost promjenjivim uvjetima.

Tumor je potomak (klon) jedne primarne stanice, koja je kao rezultat višestupanjskog procesa stekla sposobnost nereguliranog rasta. Primarno transformirana stanica prenosi svoja svojstva samo na svoje potomke, tj. "okomito". Istodobno, normalne stanice koje okružuju tumor nisu uključene u proces degeneracije. Ova ideja se naziva pozicija klonsko podrijetlo tumora.

Klonalna tumorska heterogenost razvija se zbog genetske nestabilnosti tumorske stanice. To dovodi do nastanka novih klonova koji se genotipski i fenotipski razlikuju. Kao rezultat selekcije, odabiru se i preživljavaju najzloćudniji klonovi. Nakon kemoterapije ostaje samo 0,1% tumorskih stanica, ali kako je stanični ciklus 24 sata, tumor se nakon 10 dana može oporaviti i biti otporan na prethodnu kemoterapiju.

Svojstva rasta tumora. Atipizmi. Utjecaj tumora na organizam.

Atipizam(od a + grčki typicos - uzoran, tipičan) - skup značajki koje razlikuju tumorsko tkivo od normalnog i čine biološke karakteristike rasta tumora.

Anaplazija ili kataplazija(od ana - obrnuto, suprotno, kata - dolje + grčki plasis - formacija) - promjena u strukturi i biološkim svojstvima tumora, zbog čega izgledaju kao nediferencirana tkiva.

Termin je uveden zbog određene formalne sličnosti tumorskih stanica s embrionalnima (intenzivno razmnožavanje, pojačana anaerobna glikoliza). Istodobno, tumorske stanice bitno se razlikuju od embrionalnih. Ne sazrijevaju, sposobni su za migraciju i invazivni rast u okolna susjedna tkiva, uništavajući ih itd.

Predavanje iz patološke fiziologije

tema karcinogeneze.

Karcinogeneza je proces razvoja tumora bilo koje vrste. Posljednji stadij rasta tumora, s vidljivim manifestacijama, manifestacija se naziva malignitet (kancerifikacija). Opći znakovi malignosti:

1. Stanica stječe sposobnost nekontroliranog, nekontroliranog razmnožavanja, diobe

2. Hiperplazija paralelno s nekontroliranom diobom stanica, postoji povreda diferencijacije, ostaje nezrela, mlada (ovo svojstvo naziva se anaplazija).

3. Autonomija (neovisna o tijelu), od kontrole, reguliranja procesa vitalne aktivnosti podražaja. Što tumor brže raste, stanice su u pravilu manje diferencirane i autonomija tumora je izraženija.

4. Benigni tumor karakterizira kršenje proliferacije, nema kršenja diferencijacije, s rastom benignog tumora, stanice jednostavno povećavaju broj, gurajući ili stiskajući okolna tkiva. A maligne tumore karakterizira takozvani infiltrativni rast, tumorske stanice klijaju (poput stanica raka) uništavajući okolna tkiva.

5. Sposobnost metastaziranja. Metastaze su stanice koje se hematogenim, limfogenim putem mogu širiti po tijelu i formirati žarišta tumorskog procesa. Metastaze su znak malignog tumora.

6. Tumorsko tkivo ima negativan utjecaj na tijelo kao cjelinu: intoksikacija uzrokovana produktima metabolizma tumora, propadanje tumora. Osim toga, tumor lišava tijelo potrebnih hranjivih tvari, energetskih supstrata i plastičnih komponenti. Kombinacija ovih čimbenika naziva se kaheksija raka (iscrpljenost svih sustava za održavanje života). Tumorski proces karakterizira patološka proliferacija (nekontrolirana dioba stanica), poremećena diferencijacija stanica te morfološki, biokemijski i funkcionalni atipizam.

Atipizam tumorskih stanica karakterizira se kao povratak u prošlost, odnosno prijelaz na drevnije, jednostavnije metaboličke putove. Postoje mnoge karakteristike koje razlikuju normalne stanice od tumorskih stanica:

1. Morfološki atipizam. Glavna stvar je promjena stanične membrane:

U tumorskim stanicama smanjuje se kontaktna površina, smanjuje se broj neksusa - kontakata koji osiguravaju ljepljivost staničnih membrana, mijenja se sastav membranskih glikoproteina - skraćuju se lanci ugljikohidrata. Embrionalni proteini, neuobičajeni za zrele stanice, počinju se sintetizirati u stanici, povećava se količina fosfotirozina. Sve to dovodi do kršenja svojstava kontaktne inhibicije, povećava labilnost, fluidnost membrane. Normalno, stanice, koje dolaze u kontakt jedna s drugom, prestaju se dijeliti (postoji samoregulacija procesa diobe). U tumorskim stanicama odsutnost kontaktne inhibicije dovodi do nekontrolirane proliferacije.

Biokemijski atipizam. Atipizam energetskog metabolizma očituje se u prevladavanju glikolize - starijeg metaboličkog puta. U tumorskim stanicama uočava se negativan Pasteurov učinak, odnosno intenzivna anaerobna glikoliza se ne smanjuje pri prelasku iz anaerobnih u aerobne uvjete, već traje (pojačana glikoliza u tumorskim stanicama uzrokuje njihovu visoku stopu preživljavanja u hipoksičnim uvjetima). Tumor aktivno apsorbira hranjive tvari. Uočava se fenomen supstratnih zamki, koji se sastoji u povećanju afiniteta enzima za supstrat (glukozu), u tumorskim stanicama, aktivnost heksokinaze se povećava za 1000 puta. Tumorske stanice također su zamka za proteine, što također dovodi do kaheksije.

Prevladavanje glikolize dovodi do povećanja koncentracije mliječne kiseline u tumorskim stanicama, karakteristična je acidoza, što dovodi do kršenja vitalne aktivnosti same stanice (zona nekroze obično se nalazi u središtu tumora).

Atipizam u regulaciji rasta i diferencijacije tumorskih stanica. Procesi rasta, diferencijacije i diobe normalno su pod kontrolom središnje endokrine regulacije, koju provode somatotropni hormon, hormoni štitnjače i inzulin. Osim ovih zajedničkih čimbenika, svako tkivo ima svoje čimbenike rasta i diferencijacije (epidermalni faktor rasta, trombocitni faktor, interleukin). Indukcija rasta i diferencijacije počinje interakcijom faktora rasta s receptorom faktora rasta na staničnoj membrani (u tumorskoj stanici ovaj stadij može biti poremećen). U sljedećoj fazi nastaju sekundarni glasnici - ciklički adenozin i gvanozin monofosfat, a za normalan rast i diferencijaciju karakteristična je prevlast cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Stvaranje cikličkog gvanozin monofosfata kombinira se s povećanom proliferacijom. Ovo je tipično obilježje tumorskih stanica. U sljedećoj fazi nastaju aktivne protein kinaze, čija je funkcija fosforilacija staničnih proteina. Normalno, protein kinaze fosforiliraju proteine ​​za serin, treonin i histidin. U tumorskom tkivu protein kinaze su ovisne o tirozinu, odnosno fosforilacija proteina odvija se preko tirozina. Stimulacija proliferacije povezana je sa stvaranjem proteina fosforiliranih tirozinom.

Regulacija rasta i diferencijacije tumorskih stanica također je povezana s protein kinazom ovisnom o kalciju. Normalno, protein kinaza ovisna o kalciju djeluje kao modulator i uravnotežuje procese rasta i diferencijacije. Tumorsku stanicu uvijek karakterizira hiperreaktivnost protein kinaze ovisne o kalciju, a ona djeluje kao induktor proliferacije, stimulira stvaranje fosfotirozina i pospješuje nekontrolirano razmnožavanje stanica.

Teorije razvoja tumorskog procesa.

Godine 1755. engleski su znanstvenici objavili studiju “O raku kože skrotuma kod dimnjačara”. Rak se u ovom radu smatra profesionalnom bolešću od koje dimnjačari obolijevaju u dobi od 30-35 godina (pitanje lokalizacije tumora u skrotumu još uvijek nije razjašnjeno).Dimnjačari su čisteći dimnjake utrljavali čađu u kožu. a nakon 10-15 godina razvio rak kože . Objašnjenje mehanizama razvoja ovog oblika raka bio je početak nove ere u proučavanju tumorskog procesa. Utvrđena su 2 glavna čimbenika koji uzrokuju razvoj raka - stalna iritacija, oštećenje; djelovanje pojedinih tvari (čađe), koje su nazvane kancerogenima. Danas su poznati mnogi karcinogeni. Ovaj model bolesti reproducirali su japanski znanstvenici koji su godinu dana trljali čađu u uho zeca i dobili prvo benigni (papilom), a potom i maligni tumor.

Karcinogene tvari koje se nalaze u vanjskom okruženju nazivamo egzogenim karcinogenima: benzpireni, fenantreni, policiklički ugljikovodici, amino-azo spojevi, anilinske boje, aromatski spojevi, azbest, kemijska bojna sredstva i mnogi drugi. Postoji skupina endogenih karcinogena - ovi su tvari koje obavljaju određene korisne funkcije u tijelu, ali pod određenim uvjetima mogu izazvati rak. To su steroidni hormoni (osobito estrogeni), kolesterol, vitamin D, proizvodi pretvorbe triptofana. Rak se čak dobivao ubrizgavanjem tvari kao što su glukoza, destilirana voda pod određenim uvjetima. Tumorski procesi spadaju u skupinu polietioloških bolesti, odnosno ne postoji jedan glavni čimbenik koji bi pridonio nastanku tumora. Javlja se kada je važna kombinacija više uvjeta i čimbenika, nasljedne predispozicije ili prirodne otpornosti. Uzgajane su manje životinjske linije koje nikad ne obolijevaju od raka.

Djelovanje karcinogena vrlo je često kombinirano s djelovanjem fizičkih čimbenika - mehanički nadražaj, temperaturni čimbenici (u Indiji rak kože kod nosača bačvi s užarenim ugljenom, kod sjevernih naroda veća je učestalost raka jednjaka zbog upotreba vrlo vruće hrane: ljuta riba.Kod pušača sljedeći čimbenici pridonose razvoju raka pluća - visoka temperatura koja se stvara pušenjem, kronični bronhitis - uzrokuje aktivnu proliferaciju, a duhan sadrži metilkolantren - jake karcinogene Kod pomoraca, lica rak kože je profesionalna bolest (izloženost vjetru, vodi, ultraljubičastom zračenju sunca) , radiolozi imaju povećanu učestalost leukemije.

Treća etiološka skupina su virusi. Jedna od glavnih potvrda virusne teorije o nastanku raka je inokulacija nestaničnog filtrata životinje s tumorom u zdravu. Nećelijski filtrat sadržavao je virus i zdrava životinja se razboljela. Od oboljelih pilića, leukemija je transplantirana u zdrave piliće, bilo je moguće izazvati leukemiju u gotovo 100% pilića. Opisano je više od 20% raznih virusa koji su sposobni izazvati različite oblike tumorskog procesa kod gotovo svih pokusnih životinja. Otkriven je prijenos virusa koji uzrokuju rak mlijekom. Potomstvo miševa s niskim postotkom raka stavljeno je u ženku s visokim postotkom raka (miševi su pripadali linijama s niskim i visokim stupnjem raka. Nisko-kancerozne linije nisu spontano razvile rak, visoko-kancerozne linije razvile su rak u gotovo 100% slučajeva slučajevima.). tako je otkriven mliječni faktor virusne prirode, otkriven je virus koji uzrokuje bolest, a kod ljudi - Epstein-Barr virus (mi uzrokujemo limfom).

Dakle, formulirane su 3 glavne teorije karcinogeneze, koje odgovaraju trima glavnim etiološkim skupinama:

1. karcinogeni

2. fizikalni faktori

3. biološki čimbenici – virusi.

Glavne teorije koje objašnjavaju patogenezu raka su:

· Mutacijska teorija karcinogeneze, koja objašnjava razvoj tumorskog procesa kao posljedicu mutacije. Kancerogene tvari, zračenje izazivaju mutacijski proces - mijenja se genom, mijenja se struktura stanica, dolazi do maligniteta.

Epigenomska teorija karcinogeneze. Nasljedne strukture nisu promijenjene, funkcija genoma je poremećena. Epigenomski mehanizam temelji se na derepresiji normalno neaktivnih gena i depresiji aktivnih gena. Prema ovoj teoriji, osnova tumorskog procesa je derepresija drevnih gena.

Teorija virusa. Virusi mogu dugo trajati u stanicama, budući da su u latentnom stanju, pod utjecajem karcinogena, fizičkih čimbenika, aktiviraju se. Virus se integrira u stanični genom, unoseći dodatne informacije u stanicu, uzrokujući poremećaj genoma i poremećaj vitalnih funkcija stanice.

Sve te teorije činile su temelj suvremenog koncepta onkogena. Ovo je teorija ekspresije onkogena. Onkogeni su geni koji pridonose razvoju tumorskog procesa. Onkogeni su otkriveni u virusima - virusni onkogeni, a slični otkriveni u stanicama - stanični onkogeni (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeni su strukturni geni koji kodiraju proteine. Normalno su neaktivni, potisnuti, pa se nazivaju protonkogeni. Pod određenim uvjetima dolazi do aktivacije ili ekspresije onkogena, sintetiziraju se onkoproteini koji provode proces transformacije normalne stanice u tumorsku (malignu). Onkogeni se označavaju slovom P, nakon čega slijedi naziv gena, recimo ras, i broj - molekularna težina proteina u mikrodaltonima (primjerice, Pras21).

Predavanje iz patološke fiziologije.

Tema predavanja: karcinogeneza (2. dio).

Klasifikacija onkoproteina.

Onkoproteini se prema lokalizaciji dijele u sljedeće skupine: 1. Nuklearni, 2. Membranski, 3. Citoplazmatski proteini.

Stabilna lokalizacija samo nuklearnih onkoproteina, dok se membranski i citoplazmatski mogu mijenjati: membranski prelaze u citoplazmu i obrnuto. Prema funkciji, razlikuje se 5 skupina onkoproteina:

1. Nuklearni DNA-vezni proteini – mitogeni. Oni obavljaju funkciju poticanja diobe stanica. Ova skupina uključuje onkogene proizvode myc, myt.

2. Onkoproteini koji vežu gvanozin trifosfat. Ova skupina uključuje onkogene produkte ras obitelji. Onkoproteini vezani za guanozin fosfat pridonose nakupljanju cikličkog gvanozin monofosfata u stanici, što doprinosi orijentaciji stanice prema rastu tumora.

3. Protein kinaze ovisne o tirozinu. Oni doprinose fosforilaciji proteina tirozinom, povećavaju sadržaj fosfotirozina u stanici. Cilj za onkoproteine ​​je vinculin, fibrinogen. Pod djelovanjem onkoproteina na ove mete, sadržaj fosfotirozina u njima raste 6-8 puta. S povećanjem fosfotirozina u tim proteinima, koji su dio membrane, mijenjaju se svojstva stanične membrane. Prije svega, smanjuje se svojstvo ljepila, poremećena je inhibicija kontakta.

4. Homolozi faktora rasta i receptori faktora rasta. Čimbenici rasta nastaju izvan stanice, prenose se hematogenim putem i djeluju na specifične receptore. Ako se formira onkoprotein koji djeluje kao čimbenik rasta, on nastaje u samoj stanici kao rezultat ekspresije onkogena, zatim dolazi u interakciju s receptorima, što dovodi do stimulacije rasta (mehanizam autokrine stimulacije rasta). Primjer takvog onkoproteina je produkt onkogena sis. Onkoprotein P28sis nije ništa drugo nego čimbenik rasta trombocita, odnosno u normalnim tkivima potiče stvaranje trombocita, njegove mete su stanice prekursora trombocita. U ovom slučaju, sis gen je slabo izražen, ali ako dođe do ekspresije onkogena, faktor rasta trombocita počinje se stvarati unutar stanica i potiče rast stanica.

Onkoproteini mogu funkcionirati kao receptori rasta, oni također nastaju u stanici kao rezultat ekspresije onkogena, lokaliziranog u staničnoj membrani, ali za razliku od normalnog receptora. Onkoproteinski receptor počinje komunicirati s bilo kojim faktorom rasta, gubi svoju specifičnost i potiče se proliferacija stanica.

5. Promijenjeni membranski receptori (pseudoreceptori). Ova skupina uključuje proteine ​​koji pripadaju skupini protein kinaza ovisnih o tirozinu, ali postoje i drugi. U pseudoreceptoru su povezane 2 funkcije - funkcija faktora rasta i receptor faktora rasta. Da bi proteini počeli obavljati svoju funkciju, neophodna je ekspresija protoonkogena u onkogene.

Mehanizam ekspresije protoonkogena.

Ekspresija protoonkogena povezana je s djelovanjem različitih kancerogenih čimbenika - ionizirajućeg zračenja, kemijskih karcinogena, virusa. Postoje 2 vrste utjecaja virusa:

1. U strukturi virusa, onkogen obično ne obavlja nikakvu funkciju. Kada se virusni onkogen unese u stanični genom, on se aktivira (sam onkogen aktivira mehanizam umetanja), a onkoprotein se sintetizira.

2. Virus može u stanicu unijeti ne onkogen, već promotorski gen. Promotor je faktor koji ne djeluje kancerogeno, ali pod određenim uvjetima može pospješiti ovaj proces. U ovom slučaju, promotor mora biti umetnut blizu staničnog protoonkogena.

Kemijski i fizički karcinogeni čimbenici stimuliraju mutacijski mehanizam ekspresije onkogena. Mehanizam mutacije temelji se na somatskim mutacijama, odnosno mutacijama koje nastaju u tkivima i organima a nisu naslijeđene. Po svojoj prirodi mogu biti i kromosomski i genski. Kromosomske mutacije uključuju kromosomske aberacije, delecije, translokacije, inverzije – sve opcije kada dolazi do loma kromosoma, što dovodi do ekspresije onkogena na mjestu loma, budući da se onkogen oslobađa kompenzacijskog utjecaja genoma. U procesu kromosomskih aberacija može se otkriti utjecaj gena promotora koji se može prenijeti s jednog kromosoma na drugi, na drugi dio kromosoma. U kroničnoj mijelogenoj leukemiji nalazi se promijenjen Philadelphia kromosom 22 s vrlo visokom postojanošću u leukocitima. Karakterizira ga gubitak dijela ramena. Utvrđeno je da je ova mutacija posljedica međusobne translokacije kromosoma 9 i 22, pri čemu 9. kromosom dobiva višak materijala, a 22. gubi dio kraka. U procesu međusobne translokacije s kromosoma 9 na kromosom 22 dolazi do prijenosa promotora koji se ugrađuje uz onkogen. Posljedica je stimulacija onkogena mus, nastaje onkoprotein koji veže DNA, mitogen.

Točkaste mutacije također mogu dovesti do ekspresije onkogena, a točkaste mutacije tipične su za neke onkogene (onkogeni ras porodice). Možda je mutacija u samom onkogenu ili u regulatornom genu s promjenom represora koji regulira aktivnost onkogena, a onkogen se aktivira. Sljedeći mehanizam ekspresije onkogena povezan je s djelovanjem transpozona. Transpozoni su geni koji se kreću, lutaju ili skaču. Kreću se duž DNK i mogu se integrirati u bilo koje mjesto. Njihova fiziološka funkcija je povećati aktivnost određenog gena. Transpozoni mogu obavljati funkciju i ekspresiju onkogena djelujući kao promotori. Uočeno je da se u procesu karcinogeneze, aktivnost procesa mutacije, aktivnost transpozona naglo povećava, a mehanizmi popravka naglo opadaju.

Amplifikacija je također fiziološki mehanizam za regulaciju aktivnosti genoma. To je povećanje kopija gena dobivenih za pojačavanje aktivnosti gena, do 5, do maksimalno 10 kopija. U uvjetima kancerogena, broj kopija onkogena doseže stotine (500-700 ili više, ovo je epigenomski mehanizam ekspresije onkogena.

Drugi epigenomski mehanizam je demetilacija DNA. Pod utjecajem kemijskih kancerogena, aktivnih radikala, odvija se proces demetilacije DNA. demetilirano mjesto postaje aktivno.

Da bi normalna stanica postala tumorska stanica mora se aktivirati skupina onkogena (od 2 do 6-8 ili više onkogena. Mehanizmi međudjelovanja između onkogena danas se proučavaju. Poznato je da međusobna aktivacija onkogena dovodi do aktivacije onkogena. je lančana reakcija, odnosno produkt jednog onkogena aktivira novi onkogen itd.

Faze karcinogeneze:

1. Inicijacija

2. Transformacija

3. Agresivnost tumora

Pod djelovanjem karcinogena u stanici dolazi do aktivacije određene skupine onkogena. U fazi inicijacije najčešće se opaža ekspresija onkogena mu i mut (produkti ovih onkogena su mitogeni koji vežu DNA), potiče se nekontrolirana proliferacija. ne dolazi do diferencijacije, funkcija je očuvana. Ovo je duga latentna - latentna faza. Trajanje faze inicijacije je otprilike 5% životnog vijeka vrste (kod ljudi, ovisno o vrsti tumora - 5,10,12 godina, ponekad i puno kraće). U fazi inicijacije, Hayflick limit se uklanja. Za stanicu koja se normalno razvija tipično je da ne izvrši više od 30-50 mitoza, nakon čega dioba prestaje i stanica umire. Ovo ograničenje broja mitoza naziva se Hayflickova granica. To nije slučaj u tumorskoj stanici, stanica se kontinuirano, nekontrolirano dijeli. Stanica u fazi inicijacije naziva se besmrtnom (besmrtnom) budući da se kontinuirano razmnožava, faza inicijacije naziva se faza imortalizacije. Stanica se u ovoj fazi može vratiti na stazu normalnog razvoja ili može prijeći u sljedeću fazu razvoja – fazu transformacije.

Transformacija se događa ako je inicirana stanica i dalje pod utjecajem kancerogenog faktora i dolazi do ekspresije nove skupine onkogena. U staničnoj kulturi ekspresija onkogena ras obitelji karakterističnih za ovu fazu opaža se s najvećom postojanošću; proizvodi tih onkogena vežu guanozin trifosfat. u ovoj fazi dolazi i do ekspresije onkogena sis. Ekspresija ovih onkogena dovodi do konačne malignosti stanice – poremećena je diferencijacija i proliferacija. Stvaranje pojedinačnih tumorskih stanica još ne dovodi do tumorskog procesa. Tumorske stanice imaju svojstvo stranosti (antigeni) za tijelo. Smatra se da se tumorske stanice stalno stvaraju, ali uz dovoljnu imunološku kontrolu one se uništavaju. Prijelaz u stadij progresije tumora ovisi o stanju imunološke reaktivnosti.

Antigenska svojstva tumorske stanice očituju se pomoću nekoliko mehanizama:

1. antigensko pojednostavljenje. Posebno je važna kvalitativna promjena glikoproteina - lanci ugljikohidrata se skraćuju.

2. Antigenska komplikacija - pojava neobičnih komponenti - porast fosfotirozina.

3. Reverzija (povratak u prošlost) – pojava embrionalnih proteina u sastavu membrane tumorske stanice. Embrionalni proteini - alfa-ketoprotein itd.

4. Divergencija.

Pojavljuju se u tkivima antigenskih komponenti koje su neobične za ovo tkivo. Divergencija je poput razmjene antigenih fragmenata. Dakle, ne postoji apsolutno strani antigen, svi antigeni su modifikacije vlastitog tkiva tijela, to su slabi mozaični antigeni.

Postoji nekoliko razina zaštite od tumorskog antigena:

1. funkcija prirodnih ubojica (natural killers) – stvaraju glavnu antitumorsku zaštitu. Prepoznaju tumorsku stanicu po negativnoj informaciji - odsutnost dugih glikoproteina itd. ubojica kontaktira stanicu tumora i uništava je.

2. Senzibilizirane T-stanice ubojice također uništavaju strane stanice. Uloga humoralne imunosti je kontroverzna. Vjeruje se da kompleks protutijela na površini tumorskih stanica sprječava ispoljavanje ubojitog učinka.

Dokazano je da se s imunodeficijencijama rizik od razvoja tumora povećava 1000 puta, a ponekad i 10 000 puta, kao i s dugotrajnom primjenom imunosupresiva, glukokortikoida.

Stadij progresije tumora već je karakteriziran kliničkim manifestacijama - povećava se masa tumora, uočava se infiltracijski rast, metastaze, a završava kaheksijom raka.

Proces vaskularnog razvoja u tumoru kontrolira onkoprotein angiogenin (sada pokušavaju koristiti blokatore ovog proteina za liječenje tumora).

Stalni znak rasta tumora je povećanje broja T-supresora u odnosu na T-pomagače (nije jasno je li to primarni ili sekundarni mehanizam).

Poznato je da su tumori sposobni za regresiju. Kod guštera, tritona, tumori se često formiraju u zoni aktivne regeneracije (rep), koji se mogu sami riješiti. Opisani su slučajevi resorpcije tumora kod ljudi, ali mehanizam ovog fenomena još nije istražen.

Danas je utvrđeno da je rak, odnosno zloćudna novotvorina, bolest genetskog aparata stanice koju karakteriziraju dugotrajni kronični patološki procesi ili, jednostavnije, karcinogeneza, koji se u tijelu razvijaju desetljećima. Zastarjele ideje o prolaznosti tumorskog procesa ustupile su mjesto suvremenijim teorijama.

Proces transformacije normalne stanice u tumorsku nastaje zbog nakupljanja mutacija uzrokovanih oštećenjem genoma. Do nastanka ovih oštećenja dolazi kako kao posljedica endogenih uzroka, kao što su pogreške replikacije, kemijska nestabilnost baza DNA i njihova modifikacija pod djelovanjem slobodnih radikala, tako i pod utjecajem vanjskih uzročnih čimbenika kemijske i fizikalne prirode.

Teorije karcinogeneze

Proučavanje mehanizama transformacije tumorskih stanica ima dugu povijest. Do sada su predloženi mnogi koncepti koji pokušavaju objasniti karcinogenezu i mehanizme transformacije normalne stanice u stanicu raka. Većina ovih teorija je samo od povijesnog interesa ili su uključene kao sastavni dio univerzalne teorije karcinogeneze koju trenutno prihvaća većina patologa - teorije onkogena. Onkogena teorija karcinogeneze omogućila je približavanje razumijevanju zašto različiti etiološki čimbenici uzrokuju u biti istu bolest. Bila je to prva objedinjena teorija o nastanku tumora, koja je uključivala dostignuća na području kemijske, radijacijske i virusne karcinogeneze.

Glavne odredbe teorije onkogena formulirane su početkom 1970-ih. R. Huebner i G. Todaro (R. Huebner i G. Todaro), koji su sugerirali da u genetskom aparatu svake normalne stanice postoje geni, čijom se nepravovremenom aktivacijom ili disfunkcijom normalna stanica može pretvoriti u stanicu raka.

Tijekom proteklih desetak godina onkogena teorija karcinogeneze i raka dobila je suvremeni oblik i može se svesti na nekoliko temeljnih postulata:

• onkogeni - geni koji se aktiviraju u tumorima, uzrokuju povećanu proliferaciju i reprodukciju te potiskuju smrt stanica; onkogeni pokazuju svojstva transformacije u eksperimentima transfekcije;
• nemutirani onkogeni djeluju u ključnim fazama provedbe procesa proliferacije, diferencijacije i programirane stanične smrti, budući da su pod kontrolom signalnih sustava tijela;
• genetska oštećenja (mutacije) u onkogenima dovode do oslobađanja stanice od vanjskih regulatornih utjecaja, što je u osnovi njezine nekontrolirane diobe;
• mutacija u jednom onkogenu je gotovo uvijek kompenzirana, pa proces maligne transformacije zahtijeva kombinirane poremećaje u nekoliko onkogena.

Karcinogeneza ima i drugu stranu problema, koja se tiče mehanizama supresije maligne transformacije, a povezana je s funkcijom tzv. . Antionkogeni mogu inducirati preokret malignog fenotipa u eksperimentima transfekcije. Gotovo svaki tumor sadrži mutacije u antionkogenima, kako u obliku delecija tako i u obliku mikromutacija, a inaktivirajuće oštećenje supresorskih gena puno je češće od aktivirajućih mutacija u onkogenima.

Karcinogeneza ima molekularne genetske promjene koje čine sljedeće tri glavne komponente: aktiviranje mutacija u onkogenima, inaktiviranje mutacija u anti-onkogenima i genetska nestabilnost.

Općenito, karcinogeneza se na današnjoj razini smatra posljedicom poremećaja normalne stanične homeostaze, što se izražava u gubitku kontrole nad reprodukcijom i u jačanju mehanizama zaštite stanica od djelovanja signala apoptoze, tj. , programirana stanična smrt. Kao rezultat aktivacije onkogena i gašenja funkcije supresorskih gena, stanica raka dobiva neobična svojstva, koja se očituju u imortalizaciji (besmrtnosti) i sposobnosti prevladavanja tzv. replikativnog starenja. Mutacijski poremećaji u stanici raka tiču ​​se skupina gena odgovornih za kontrolu proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signala, popravka DNA i stabilnosti genoma.

Koje su faze karcinogeneze?

Karcinogeneza, odnosno nastanak raka odvija se u nekoliko faza.

Karcinogeneza prvog stadija – stadij transformacije (inicijacija) – proces transformacije normalne stanice u tumorsku (kanceroznu). Transformacija je rezultat interakcije normalne stanice s transformirajućim agensom (karcinogenom). Tijekom I. faze karcinogeneze dolazi do ireverzibilnih poremećaja u genotipu normalne stanice, zbog čega ona prelazi u stanje predisponirano za transformaciju (latentna stanica). Tijekom početne faze, kancerogen ili njegov aktivni metabolit stupa u interakciju s nukleinskim kiselinama (DNA i RNA) i proteinima. Oštećenje stanica može biti genetske ili epigenetske prirode. Pod genetskim promjenama podrazumijevaju se sve izmjene u sekvencama DNK ili u broju kromosoma. To uključuje oštećenje ili preuređenje primarne strukture DNK (na primjer, mutacije gena ili kromosomske aberacije), ili promjene u broju kopija gena ili cjelovitosti kromosoma.

Karcinogeneza druge faze je faza aktivacije, odnosno promocije, čija je bit reprodukcija transformirane stanice, stvaranje klona stanica raka i tumora. Ova je faza karcinogeneze, za razliku od početne faze, reverzibilna, barem u ranoj fazi neoplastičnog procesa. Tijekom promocije, inicirana stanica dobiva fenotipska svojstva transformirane stanice kao rezultat promijenjene ekspresije gena (epigenetski mehanizam). Pojava stanice raka u tijelu ne dovodi neizbježno do razvoja tumorske bolesti i smrti tijela. Indukcija tumora zahtijeva dugo i relativno kontinuirano djelovanje promotora.

Promotori imaju različite učinke na stanice. Oni utječu na stanje staničnih membrana koje imaju specifične receptore za promotore, posebno aktiviraju membransku protein kinazu, utječu na diferencijaciju stanica i blokiraju međustaničnu komunikaciju.

Rastući tumor nije smrznuta, stacionarna formacija s nepromijenjenim svojstvima. U procesu rasta, njegova se svojstva stalno mijenjaju: neki se znakovi gube, neki se pojavljuju. Ova evolucija svojstava tumora naziva se "tumorska progresija". Progresija je treća faza rasta tumora. Konačno, četvrta faza je ishod tumorskog procesa.

Karcinogeneza ne samo da uzrokuje trajne promjene u genotipu stanice, već također ima raznolik učinak na razini tkiva, organa i organizma, stvarajući u nekim slučajevima uvjete pogodne za preživljavanje transformirane stanice, kao i kasniji rast i progresiju neoplazmi. . Prema nekim znanstvenicima, ova stanja proizlaze iz dubokih disfunkcija neuroendokrinog i imunološkog sustava. Neki od tih pomaka mogu varirati ovisno o karakteristikama kancerogenih tvari, što može biti posebno posljedica razlika u njihovim farmakološkim svojstvima. Najčešći odgovori na karcinogenezu koji su bitni za nastanak i razvoj tumora su promjene u razini i omjeru biogenih amina u središnjem živčanom sustavu, posebno u hipotalamusu, utječući, između ostalog, na povećanje posredovano hormonima u proliferaciji stanica, kao i poremećajima u metabolizmu ugljikohidrata i masti, razmjeni, promjenama u funkciji različitih dijelova imunološkog sustava.

Pitanje

tumor - ovo je tipično kršenje rasta tkiva, koje se očituje u nekontroliranoj reprodukciji stanica, koje karakterizira atipizam ili anaplazija.

Pod, ispod atipizmi razumjeti ukupnost značajki koje razlikuju tumorsko tkivo od normalnog tkiva i čine biološke karakteristike rasta tumora.

Anaplazija - pojam kojim se ističe sličnost tumorske stanice s embrionalnom (pojačano razmnožavanje, intenzivan proces glikolize i dr.). No, tumorske stanice nisu identične embrionalnim: one rastu, ali ne sazrijevaju (ne diferenciraju se), sposobne su za invazivni rast u okolna tkiva uz razaranje potonjih, itd.

Uzroci razvoja tumora su različiti čimbenici koji mogu izazvati transformaciju normalne stanice u tumorsku. Zovu se kancerogeni ili blastomogeni. To su agensi kemijske, fizikalne i biološke prirode, a glavni uvjet koji pridonosi provedbi njihova djelovanja (faktor rizika) je smanjenje učinkovitosti protutumorskih obrambenih mehanizama organizma. To je u velikoj mjeri određeno genetskom predispozicijom. Svojstva karcinogenih čimbenika koja osiguravaju tumorsku transformaciju stanica su mutagenost (sposobnost izravnog ili neizravnog utjecaja na stanični genom, što u konačnici dovodi do mutacija), sposobnost prodiranja kroz vanjske i unutarnje barijere te doza djelovanja koja osigurava manja oštećenja stanice, što joj omogućuje preživljavanje.

Uz kancerogene čimbenike, postoji niz tvari koje su, ne uzrokujući same mutacije, obvezni sudionici karcinogeneze - kokarcinogene i sinkarcinogene. Kokarcinogeni su nemutageni čimbenici (promotori) koji pojačavaju učinak kancerogenih agenasa. Kokanceogeneza je pojačanje mutagenog djelovanja karcinogena pomoću spojeva koji stimuliraju proliferaciju stanica inaktivacijom proteinskih produkata anti-onkogena ili pojačavanjem prijenosa signala koji stimuliraju rast. Sinkarcinogeni su karcinogeni čimbenici koji uzrokuju povećano stvaranje tumora pod kombiniranim djelovanjem nekoliko poznatih karcinogena.

KEMIJSKI KARCINOGENI

Prema WHO-u, više od 75% slučajeva malignih tumora kod ljudi uzrokovano je izloženošću kemijskim čimbenicima iz okoliša. Potencijalno kancerogene tvari same po sebi ne uzrokuju rast tumora. Zbog toga se nazivaju prokarcinogeni, odnosno prekarcinogeni. U tijelu prolaze kroz fizikalne i kemijske transformacije, uslijed čega postaju pravi, konačni karcinogeni. Konačni karcinogeni su alkilirajući spojevi, epoksidi, diolepoksidi, oblici slobodnih radikala niza tvari.

Tumori su pretežno uzrokovani čimbenicima izgaranja duhana (oko 40%); kemijski agensi koji čine hranu (25-30%) i spojevi koji se koriste u različitim područjima proizvodnje (oko 10%). Poznato je da više od 1500 kemijskih spojeva ima kancerogeni učinak. Od njih je najmanje 20 definitivno uzrok tumora kod ljudi. Najopasniji karcinogeni pripadaju nekoliko klasa kemikalija (slika 1).

Riža. 1 Glavne klase kemijskih kancerogena.

Organski kemijski karcinogeni

Policiklički aromatski ugljikovodici.

Među njima najveću kancerogenu aktivnost imaju 3,4-benzpiren, 20-metilkolantren, dimetilbenzantracen. Svake godine u atmosferu industrijskih gradova ispuštaju se stotine tona ovih i sličnih tvari.

Heterociklički aromatski ugljikovodici.

Ova skupina uključuje dibenzakridin, dibenzkarbazol i druge spojeve.

Aromatski amini i amidi.

Tu spadaju 2-naftilamin, 2-aminofluoren, benzidin itd.

Nitrozo spojevi. Najopasniji među njima su dietilnitrozamin, dimetilnitrozamin, nitrozometilurea.

Amino azo spojevi.

Među njima se 4-dimetilaminoazobenzen i ortoaminoazotoluen smatraju vrlo učinkovitim karcinogenima.

Aflatoksini su metabolički produkti (derivati ​​kumarina) plijesni, uglavnom Aspergillus flavus (otuda i naziv tvari koje proizvode).

Ostale organske tvari s karcinogenim djelovanjem: epoksidi, plastika, uretan, ugljikov tetraklorid, kloretilamini i drugi.

Anorganski karcinogeni

Egzogeni: kromati, arsen i njegovi spojevi, kobalt, berilijev oksid, azbest i niz drugih.

Endogeni. Ovi spojevi nastaju u tijelu kao rezultat fizičke i kemijske modifikacije proizvoda normalnog metabolizma. Vjeruje se da su takve potencijalno kancerogene tvari žučne kiseline, estrogeni, neke aminokiseline (tirozin, triptofan), lipoperoksidni spojevi.

Pitanje

FIZIČKI KANCEROGENI ČIMBENICI

Glavni kancerogeni agensi fizičke prirode su:

1. Ionizirana radiacija

a). α-, β- i γ-zračenje, čiji su izvor radioaktivni izotopi (P 32, I 131, Sr 90 i dr.),

b). X-zračenje,

u). tok neutrona,

1. ultraljubičasto zračenje.

Pojedinci koji su kronično, povremeno ili jednom izloženi tim agensima često razviju razne maligne neoplazme. U bolesnika liječenih lijekovima koji sadrže radioaktivne tvari, neoplazme se javljaju češće nego u općoj populaciji (primjerice, tumori jetre u bolesnika kojima je više puta ubrizgana radioaktivna radioaktivna tvar Thorotrast). Učestalost raka štitnjače naglo je porasla kod osoba izloženih radioaktivnom jodu tijekom nesreće u Černobilu.

Pitanje

Vrste onkogenih virusa

Prema vrsti virusne nukleinske kiseline, onkogeni virusi se dijele na one koji sadrže DNA i oni koji sadrže RNA.

DNA virusi

Geni DNA onkovirusa sposobni su izravno se ugraditi u genom ciljne stanice. Segment onkovirusne DNA (sam onkogen) integriran u stanični genom može izvršiti tumorsku transformaciju stanice. Također nije isključeno da jedan od gena onkovirusa može imati ulogu promotora staničnog protoonkogena.

Virusni onkogeni i stanični geni koji kontroliraju stanični ciklus i proliferaciju imaju i sličnosti i važne razlike. U tom smislu govore o protoonkogenima i onkogenima.

Protoonkogen- gen normalnog ljudskog genoma; uključeni u regulaciju stanične proliferacije. Produkti ekspresije protoonkogena u mnogim su slučajevima važni za normalnu diferencijaciju stanica i međustanične interakcije. Kao rezultat somatskih mutacija, protoonkogen može postati onkogen. U ovom slučaju nazivu protoonkogena može se dodati prefiks c- (od stanični - stanični), virusni homolozi označeni su prefiksom v- (od virusni - virusni).

Onkogen- jedan od gena koji u normalnim uvjetima (tj. kao protoonkogen) kodira protein koji osigurava proliferaciju i diferencijaciju staničnih populacija (protein kinaze, nuklearni proteini, faktori rasta). U tumorskim DNA virusima, onkogeni kodiraju normalne virusne proteine; onkogeni, međutim, mogu izazvati - ako su mutirani ili aktivirani retrovirusima - maligni rast. Identificirani su mnogi onkogeni (npr. ras [tumori mjehura]); p53, mutirani gen na kromosomu 17 (normalno uključen u popravak defekata gena izazvanih UV zračenjem). Mutacije u p53 odgovorne su za razvoj raka dojke, vrata maternice, jajnika i pluća; maligne učinke onkogena mogu pojačati retrovirusi, tzv. jumping gene, mutacije. Onkogeni su pronađeni u nekim DNA tumorskim virusima. Oni su neophodni za replikaciju virusa (transformirajući gen). Onkogeni također uključuju gene virusa ili retrovirusa koji uzrokuju malignu degeneraciju stanice domaćina, ali nisu nužni za replikaciju virusa.

Onkosupresori

Transformirane (tumorske) stanice dijele se nekontrolirano i neograničeno. Onkosupresori ili anti-onkogeni (na primjer, p53) inhibiraju njihovu proliferaciju. Kodiran ovim genom p53 protein- jedan od najvažnijih regulatora staničnog ciklusa. Ovaj se protein specifično veže za DNA i inhibira rast stanica u G1 fazi.

Protein p53 registrira različite signale kada je stanica zahvaćena (virusna infekcija, hipoksija) i stanje njenog genoma (aktivacija onkogena, oštećenje DNK). Uz nepovoljnu informaciju o stanju stanice, p53 blokira stanični ciklus dok se smetnje ne uklone. U oštećenim stanicama povećava se sadržaj p53. To stanici daje priliku popraviti DNK blokiranjem staničnog ciklusa. S velikim oštećenjem, p53 inicira samoubojstvo stanice - apoptozu. Tumori (gotovo 50%) su popraćeni mutacijama u genu p53. Istovremeno, unatoč mogućim poremećajima genoma (uključujući promjene u broju kromosoma), stanice ne ulaze u apoptozu, već ulaze u kontinuirani stanični ciklus. Repertoar mutacija u genu p53 je širok. Dovode do nekontrolirane proliferacije stanica kod raka debelog crijeva, jetre, pluća, jednjaka, dojke, glijalnih tumora mozga, tumora limfnog sustava. U Li-Fromeni sindromu, kongenitalni defekt u p53 je uzrok visoke incidencije karcinoma.

Također igra važnu regulatornu ulogu p27 protein veže se na ciklin i proteine ​​kinaze ovisne o ciklinu i blokira ulazak stanice u S-fazu ciklusa. Smanjenje razine p27 prognostički je nepovoljan znak. Određivanje p27 koristi se u dijagnostici raka dojke.

Faze kemijske karcinogeneze. Potencijalno kancerogene tvari same po sebi ne uzrokuju rast tumora. Stoga se nazivaju prokarcinogeni ili prekarcinogeni. U tijelu prolaze kroz fizikalne i kemijske transformacije, uslijed čega postaju pravi, konačni karcinogeni.
Krajnjim karcinogenima smatraju se:
♦ alkilirajući spojevi;
♦ epoksidi;
♦ diolepoksidi;
♦ oblici slobodnih radikala niza tvari.
Očigledno, oni uzrokuju takve promjene u genomu normalne stanice, koje dovode do njezine transformacije u tumorsku stanicu.
Postoje 2 međusobno povezane faze kemijske karcinogeneze:
1) inicijacije;
2) promaknuća.
Faza inicijacije. U ovoj fazi, konačni karcinogen stupa u interakciju s DNA lokusima koji sadrže gene koji kontroliraju diobu i sazrijevanje stanica (takvi se lokusi nazivaju i protoonkogeni).
Postoje 2 mogućnosti interakcije:
1) genomski mehanizam sastoji se u točkastoj mutaciji protoonkogena;
2) epigenomski mehanizam karakterizira derepresija neaktivnog protoonkogena. Pod djelovanjem kemijskih kancerogena, proto-onkogen se pretvara u onkogen, koji naknadno osigurava proces tumorske transformacije stanice. I premda takva stanica još nema tumorski fenotip (naziva se latentna tumorska stanica), proces inicijacije je već nepovratan.
Pokrenuta stanica postaje besmrtna (besmrtna, od engleskog immortality - vječnost, besmrtnost). Gubi takozvanu Hayflickovu granicu: strogo ograničen broj dioba (obično oko 50 u kulturi stanica sisavaca).
faza promocije. Proces promocije je induciran različitim kancerogenim agensima, kao i staničnim faktorima rasta. U fazi promocije:
1) vrši se ekspresija onkogena;
2) postoji neograničena proliferacija stanice koja je postala genotipski i fenotipski tumor;
3) nastaje neoplazma.
biološki karcinogeni. To uključuje onkogene (tumorske) viruse. Uloga virusa u karcinogenezi privlači pozornost, s jedne strane, kao samostalan problem, as druge strane, jer je veliki broj staničnih protoonkogena sličan onkogenima retrovirusa.

Faze fizičke karcinogeneze

Meta kancerogenih agenasa fizičke prirode također je DNK. Ili je dopušteno njihovo izravno djelovanje na DNK, ili preko posrednika – svojevrsnih medijatora kancerogeneze. Potonji uključuju slobodne radikale kisika, lipide i druge organske i anorganske tvari.

Prva faza fizičke karcinogeneze je početak rasta tumora. Sastoji se od izravnog ili neizravnog djelovanja sredstava fizičke prirode na DNK. To uzrokuje oštećenje njegove strukture (mutacije gena, kromosomske aberacije) ili epigenomske promjene. I prvi i drugi mogu dovesti do aktivacije protoonkogena i naknadne tumorske transformacije stanice.

Druga faza su promocije. U ovoj fazi karcinogeneze dolazi do ekspresije onkogena i normalna stanica se modificira u stanicu raka. Kao rezultat uzastopnih ciklusa proliferacije nastaje tumor.