Imunosupresija lijekovima. Imunosupresivni lijekovi
Imunosupresija se odnosi na supresiju imunološkog odgovora normalnog imunološkog sustava na izazivanje antigena, namjerno ili kao negativan učinak terapeutskog agensa kao što je kemoterapija protiv raka. U ovom članku ćemo pogledati što je imunosupresija.
Može se dogoditi i kada je imunološki sustav ugrožen, kao što je sistemski eritematozni lupus ili dijabetes.
Što je imunosupresija
Mnogi ljudi koji primaju presađene organe uzimaju lijekove za suzbijanje imunološkog sustava kako tijelo ne bi odbacilo organ. Ovi "imunosupresivi" čine imunološki sustav manje sposobnim pronaći i uništiti stanice raka ili se boriti protiv infekcija koje uzrokuju rak. HIV infekcija također slabi imunološki sustav i povećava rizik od razvoja određenih vrsta raka.
Istraživanja su pokazala da su primatelji presađenih organa izloženi povećanom riziku od velikog broja različitih vrsta raka. Neki od ovih karcinoma mogu biti uzrokovani infektivnim uzročnicima, dok drugi ne mogu. Četiri najčešća raka među primateljima transplantata, koji su češći kod ovih ljudi nego u općoj populaciji, su ne-Hodgkinov limfom te karcinomi pluća, bubrega i jetre. Može biti uzrokovana infekcijom Epstein-Barr virusom i rakom jetre kod kronične infekcije virusima hepatitisa B i hepatitisa C. Rak pluća i bubrega obično su povezani s infekcijom.
Uzroci imunosupresije
Uzroci supresije imuniteta mogu se klasificirati kao:
Sistemske bolesti:
- Dijabetes.
- Kronični alkoholizam.
- Zatajenje bubrega ili jetre.
- Autoimuni poremećaji kao što su sistemski eritematozni lupus ili reumatoidni artritis.
- infekcija CNS-a.
imunosupresivno liječenje.
- Kortikosteroidi.
- Poliklonalni imunoglobulini kao što je anti-limfocitni globulin i monoklonski imunoglobulini kao što je daclizumab (i monoklonski i poliklonski imunoglobulini ciljaju samo na staničnu imunost iscrpljujući limfocite).
- Antimetaboliti:
- Inhibitori kalcineurina, koji sprječavaju transkripciju T-stanica, poput ciklosporina.
- Rapamicini, koji blokiraju put mTOR kinaze u limfocitima, kao što je everolimus.
- Inhibitori mitoze koji blokiraju metabolizam purina, poput azatioprina.
- Ionizirana radiacija.
- Biološka alkilirajuća sredstva kao što su ciklofosfamid i klorambucil.
Indikacije za imunosupresiju
Imunosupresija je klinički indicirana u tri različite situacije:
- Razdoblje nakon transplantacije za sprječavanje odbacivanja presatka i bolesti presatka protiv domaćina.
- Prisutnost autoimunog poremećaja ili poremećaja preosjetljivosti koji uzrokuje da se vlastiti antigeni identificiraju kao strane mete imunološkog napada, što dovodi do oštećenja tkiva i organa i
- Pojava limfoproliferativnih poremećaja.
Imunosupresivi su lijekovi koji se koriste za namjerno suzbijanje proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica. Međutim, ovi lijekovi također suzbijaju normalan imunološki odgovor na infektivne agense, pa čak i na pojavu malignih ili predmalignih promjena u stanicama.
Kemoterapijski lijekovi također smanjuju normalan imunološki odgovor.
Normalan imunološki odgovor
Imunološki odgovor ima dvije faze, a to su induktivna i produktivna faza. U induktivnoj fazi mali limfociti stupaju u interakciju sa stranim antigenom. U produktivnoj fazi, stimulirane stanice proliferiraju i također stimuliraju više stanica i proizvode antitijela iz plazma stanica, ovisno o prirodi stimuliranih stanica.
Većina imunosupresivnih lijekova djeluje tako da sprječava širenje imunokompetentnih stanica. Tako blokiraju primarni imunološki odgovor. Sekundarni ili anamnestički odgovor, koji ovisi o već formiranim memorijskim stanicama, teže je blokirati.
Simptomi i znakovi imunosupresije
Općenito, imunokompromitirani pacijenti imaju promijenjenu povezanost sa stranim antigenima, uključujući patogene mikrobe. To dovodi do sljedećih klinički značajnih promjena:
- Oportunističke infekcije drugim bezopasnim organizmima. To uključuje:
- Virusne infekcije kao što su herpes infekcije, lišajevi,
- Bakterijske infekcije kao što je Staphylococcus aureus,
- gljivične infekcije kao što je aspergiloza,
- Brzo napredovanje infekcija,
- Promjene u uobičajenim znakovima i simptomima infekcije, uključujući laboratorijske parametre koji dovode do atipične prezentacije infekcije, i
- Maligne bolesti, kao što su tumori kod primatelja transplantata, ili sekundarne maligne bolesti kod pacijenata koji primaju kemoterapiju za leukemiju.
Osim sustavne infekcije, opće zdravlje ovih bolesnika oslabljeno je mnogim čimbenicima kao što su:
- osnovna bolest,
- Nuspojave lijekova
- Pothranjenost i
- Nuspojave raznih medicinskih postupaka.
Dijagnoza i liječenje
Dijagnoza imunosupresije postavlja se pomoću testova imunološke funkcije kao što su:
Testovi stanične imunosti, uključujući:
- Fagocitni funkcionalni testovi kao što je redukcija nitrobulin tetrazolija.
- Testiranje kože za odgađanje reakcije preosjetljivosti,
- Testovi aktivacije T stanica kao što je transformacija nakon izlaganja mitogenu, testovi limfokina kao što je faktor inhibicije migracije.
Testovi humoralnog imuniteta kao što su:
- Testovi serumskih imunoglobulina kao što su radijalna imunodifuzija i serumska elektroforeza,
- Specifična protutijela kao što su aglutinacija, radioimunotest ili enzimski imunotest i
- Kvantifikacija B - stanica.
Liječenje ima za cilj spriječiti i liječiti infekcije što je moguće ranije i agresivnije.
Sredstva koja se koriste za alergijsku preosjetljivost koja nije uzrokovana IgE
1. Imunosupresivi -suzbijaju imunološke i patofiziološke faze alergijskih reakcija
2. Protuupalni lijekovi -potisnuti patofiziološki stadij alergijskih reakcija – stvarne kliničke manifestacije
Imunosupresivi (imunosupresivi) - lijekovi koji suzbijaju imunološki odgovor tijela.
Imunosupresivi se koriste:
1) s autoimunim bolestima,
2) za sprječavanje odbacivanja transplantata (RT) tijekom transplantacije organa i tkiva.
Autoimune bolesti - bolesti uzrokovane autoantitijelima (AT na vlastite antigene) i citotoksičnim T-limfocitima usmjerenim protiv vlastitih antigena. Na primjer, reumatske bolesti (RB), koji uključuju reumatizam; reumatoidni artritis (RA); sistemski eritematozni lupus (SLE), sistemski vaskulitis; Sjögrenova bolest; ankilozantni spondilitis itd. Patogenetska osnova RB je dominantna lezija vezivnog tkiva. Autoimune bolesti također uključuju ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest, glomerulonefritis itd.
Imunosupresivi kod autoimunih bolesti su sredstva osnovne (patogenetske) terapije, to je sredstva koja usporavaju napredovanje bolesti.Mehanizam d-I: potiskuju patološku aktivaciju imunološkog sustava, što sprječava oštećenje tkiva i razvoj upale.
Prema jačini supresije imunoloških reakcija, imunosupresivi se dijele na "velike" i "male".
Klasifikacija imunosupresiva
I. "Veliki" imunosupresivi
1. Citostatici:
a) sredstva za alkiliranje: ciklofosfamid
b) antimetaboliti: azatioprin
metotreksat
2. Glukokortikoidi: prednizolon itd.
3. Sredstva koja inhibiraju stvaranje ili djelovanje IL-2:
a) antibiotici: ciklosporin
takrolimus, rapamicin
b) MAT pripravci na IL-2 receptore:
baziliksimab, daklizumab.
4. Pripravci antitijela:
a) Poliklonalna antitijela - antitimocitni imunoglobulin
b) MAT u TNF-alfa - infliksimab i tako dalje.
II. "Mali" imunosupresivi
1. Derivati 4-aminokinolina
2. D-penicilamin ,
3. Pripravci zlata
"Veliki" imunosupresivi
Koristi se za sprječavanje odbacivanja transplantata, kao i kod autoimunih bolesti.
Citostatici
Citostatici imaju posebno izražen inhibitorni učinak na stanice koje se brzo dijele: stanice koštane srži, gastrointestinalni epitel, stanice gonada, tumorske stanice. Citostatici se koriste uglavnom za tumorske bolesti, neki kao imunosupresivi.
Prikazani su citostatici koji se koriste kao imunosupresivi 1) alkilirajući agensi i 2) antimetaboliti.
Sredstva za alkiliranje stvaraju kovalentnu alkilnu vezu (crosslink) između DNA lanaca i tako ometaju staničnu diobu.
Od lijekova iz ove skupine, kao imunosupresivi, ciklofosfamid(ciklofosfamid). Lijek se primjenjuje intravenozno. Aktivni metabolit ciklofosfamida inhibira limfoidnu i mijeloičnu hematopoezu. Suzbija proliferaciju B- i T-limfocita i njihovih prekursora.
Ciklofosfamid se koristi za autoimune bolesti (reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus itd.).
Zbog inhibicije stanične imunosti, ciklofosfamid učinkovito sprječava odbacivanje transplantata tijekom transplantacije organa i tkiva. Međutim, potiskivanjem mijeloične hematopoeze i humoralnog imuniteta, ciklofosfamid može izazvati leukopeniju, anemiju i trombocitopeniju. Značajno smanjuje otpornost organizma na infekcije.
Kao antitumorsko sredstvo, ciklofosfamid se koristi za rak pluća, rak dojke, limfogranulomatozu, limfocitnu leukemiju.
Nuspojave ciklofosfamida: depresija koštane srži (leukopenija, anemija, trombocitopenija), intersticijska plućna fibroza, hemoragični cistitis, amenoreja, azoospermija, mučnina, povraćanje, alopecija.
Na antimetabolite uključuju azatioprin i metotreksat.
Azatioprin u organizmu se pretvara u 6-merkaptopurin koji remeti metabolizam purina i time sprječava sintezu DNA. Budući da se ova transformacija u velikoj mjeri događa u limfoidnom sustavu, lijek više inhibira limfoidnu hematopoezu, a manje mijeloidnu. Pod djelovanjem azatioprina, stanična imunost je potisnuta u većoj mjeri nego humoralna. Osim imunosupresivnih svojstava, azatioprin ima protuupalna svojstva.
Kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata, lijek se daje intravenozno, a zatim se nastavlja oralno. Azatioprin se također koristi kod autoimunih bolesti (reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, dermatomiozitis, miastenija gravis). Kod reumatoidnog artritisa terapijski učinak azatioprina javlja se nakon 2-3 mjeseca sustavne primjene.
Nuspojave azatioprina: leukopenija, trombocitopenija, smanjena otpornost na infekcije, dispepsija, disfunkcija jetre, kožni osip.
Metotreksat ometa metabolizam folne kiseline (inhibira dihidrofolat reduktazu) i remeti stvaranje purinskih i pirimidinskih baza i, sukladno tome, sintezu DNA. Ima imunosupresivna, protuupalna i antiblastomska svojstva. Koristi se za reumatoidni artritis i tumorske bolesti.
Smanjuje proliferaciju i aktivnost T-limfocita, aktivnost makrofaga, otpuštanje IL-1 i TNF-α (faktor nekroze tumora – alfa).
U malim dozama metotreksat ima protuupalni učinak, što se objašnjava oslobađanjem adenozina u žarištu upale, što smanjuje razine IL-1 i TNF-α, smanjenjem proizvodnje kolagenaze, stromelizina i radikali toksični za kisik.
Djelovanje metotreksata razvija se nekoliko tjedana nakon početka liječenja i doseže maksimum nakon 4 mjeseca.
Glukokortikoidi
glukokortikoidi - hidrokortizon, prednizon, deksametazon i drugi (vidi odjeljak "Glukokortikosteroidni pripravci") inhibiraju ekspresiju gena citokina. Glavna "meta" imunosupresivnog djelovanja glukokortikoida su makrofagi. Glukokortikoidi smanjuju fagocitnu aktivnost makrofaga, njihovu sposobnost obrade i prezentiranja antigena, proizvodnju IL-1 i IL-2, TNF-α (faktor nekroze tumora), interferona-γ, smanjuju aktivnost Th, ometaju proliferaciju T- i B-limfocita (slika 3.5 i odjeljak "Pojam imunološkog odgovora ...").
Kao imunosupresivi, glukokortikoidi se koriste u autoimunim bolestima (reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, dermatomiozitis, Bechterewova bolest, ekcem), kao i adjuvansi u transplantaciji organa i tkiva.
Glavni nuspojave glukokortikoida: ulcerogeno djelovanje, osteoporoza, sekundarne infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), katarakta, itd.
sl.3.5. Elementi stanične i humoralne imunološke reakcije.
Bilješka: APC - stanica koja predstavlja antigen, B - B-limfocit, T - T-limfocit, P - plazma stanice, Th - T-pomagači, Tc - T-ubojice, IFN-γ - gama-interferon, MPH - makrofag, TNF- α - faktor nekroze tumora, IL 1, 2, 4 - interleukini 1, 2, 4.
Sredstva koja inhibiraju stvaranje ili djelovanje interleukina-2
Interleukin-2 (IL-2) proizvodi Th1 i potiče proliferaciju i diferencijaciju T-limfocita. Pod djelovanjem IL-2 povećava se stvaranje Tc-limfocita koji suzbijaju vitalnu aktivnost stanica zaraženih virusima, tumorskih stanica i stanica transplantiranog stranog tkiva. Inhibicija stvaranja ili djelovanja IL-2 smanjuje staničnu imunost i, posebno, sprječava reakciju odbacivanja transplantiranog tkiva. Istodobno, mijeloidna hematopoeza praktički se ne mijenja, humoralni imunitet je malo potisnut i nema problema sa sekundarnim infekcijama.
Ciklosporin(sandimmune) stupa u interakciju s unutarstaničnim Th1 proteinom ciklofilinom. Kompleks ciklosporin-ciklofilin inhibira enzim kalcineurin, koji aktivira proizvodnju IL-2. Kao rezultat toga, inhibira se proliferacija T-limfocita i stvaranje T-limfocita.
Lijek se primjenjuje intravenozno, a zatim oralno kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata kod transplantacija bubrega, srca i jetre. Osim toga, ciklosporin se koristi za autoimune bolesti (reumatoidni artritis, psorijaza, miastenija gravis, ulcerozni kolitis itd.).
Nuspojave ciklosporin: izražena disfunkcija bubrega s blagim viškom terapijske koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi (potrebno je stalno praćenje koncentracije lijeka), disfunkcija jetre, povišen krvni tlak, hiperkalijemija, hiperurikemija, dispepsija, anoreksija itd.
Takrolimus(FK-506), poput ciklosporina, smanjuje aktivnost kalcineurina u Th1. Kao rezultat toga, smanjuje se stvaranje IL-2 i, sukladno tome, proliferacija T-limfocita.
Lijek se koristi u transplantaciji jetre, srca, bubrega. Nuspojave slične nuspojavama ciklosporina.
rapamicin(sirolimus) remeti djelovanje IL-2. Relativno malo utječe na rad bubrega i krvni tlak. Koristi se u transplantaciji organa i tkiva.
Baziliksimab(simulekt) i daklizumab- pripravci himernih mišje-ljudskih MAT (monoklonskih antitijela) na IL-2 receptore. Oni potiskuju IL-2-ovisnu proliferaciju T-limfocita, inhibiraju sintezu protutijela i imunološki odgovor na antigene.
Primjenjuje se intravenski kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata. Propisuje se u kombinaciji s ciklosporinom i glukokortikoidima. Može uzrokovati sljedeće nuspojave: otežano disanje, vrućica, hipertenzija ili hipotenzija, tahikardija, edem u nogama, plućni edem, tremor, mučnina, infektivne komplikacije, hiperglikemija, artralgija, mialgija, glavobolja, nesanica, dispepsija, proljev.
Pripravci antitijela
Antitimocitni imunoglobulin(IgG) dobiva se imunizacijom konja ili kunića ljudskim T-limfocitima. Pod djelovanjem takvih lijekova smanjuje se aktivnost T-limfocita i time se selektivno inhibira stanična imunost. Lijekovi se daju intravenozno ili intramuskularno kako bi se spriječilo odbacivanje tijekom transplantacije srca, bubrega, jetre. Nuspojave: alergijske reakcije, neutropenija, trombocitopenija.
infliksimab(Remicade) je pripravak himernih mišje-ljudskih monoklonskih protutijela na TNF-α (TNF-alpha - faktor nekroze tumora), uključenih u autoimune procese. Uz reumatoidni artritis, lijek se koristi za sistemski eritematozni lupus i Bechterewovu bolest; primijenjen intravenski.
etanercept- blokira TNF-α receptore. te tako ometa djelovanje TNF-α. Lijek se ubrizgava pod kožu 2 puta tjedno. Nakon 3 mjeseca primjećuje se značajno poboljšanje stanja bolesnika s reumatoidnim artritisom.
Primjenom lijekova koji ometaju aktivnost ili djelovanje TNF-α smanjuje se otpornost na zarazne bolesti (moguće kokalne, pneumocistozne, gljivične infekcije).
"Mali" imunosupresivi (antireumatoidni lijekovi) :
1. Derivati 4-aminokinolina (klorokin, hidroksiklorokin),
2. D-penicilamin ,
3. Pripravci zlata (natrijev aurotiomalat, auranofin itd.).
4. Ostali lijekovi( leflunomid, anakinra)
Uz "velike" imunosupresive, koriste se kao osnovni lijekovi uglavnom za reumatoidni artritis, rjeđe za druge reumatske bolesti.
Reumatoidni artritis (RA) je autoimuna bolest; razvija se tijekom nekoliko godina i dovodi do osteoartritisa, u kojem je zahvaćeno ne samo hrskavično, već i koštano tkivo zglobova. U RA se povećava sadržaj interleukina-1 (IL-1) i faktora nekroze tumora-alfa (TNF-α) u sinovijalnom tkivu zglobova, koji stimuliraju sintezu proteinaza (kolagenaza, stromelizina) od strane fibroblasta i hondrocita, uzrokujući degradaciju hrskavičnog tkiva zglobova, a također aktiviraju osteoklaste.
NSAIL i glukokortikoidi privremeno poboljšavaju kvalitetu života bolesnika s reumatoidnim artritisom (smanjuju bol, oticanje zglobova), ali ne usporavaju razvoj bolesti. NSAIL pri sustavnoj primjeni čak ubrzavaju razvoj reumatoidnog artritisa (inhibiraju stvaranje prostaglandina E i I 2 koji smanjuju stvaranje IL-1).
Prvi lijekovi koji su usporili razvoj reumatoidnog artritisa bili su preparati zlata, D-penicilamin i lijekovi protiv malarije - klorokin i hidroksiklorokin. Ti su lijekovi postali poznati kao antireumatoidni lijekovi koji modificiraju bolest.
Budući da se terapijski učinak ovih lijekova kod sustavnog uzimanja ne javlja odmah (nakon nekoliko mjeseci), ti su lijekovi postali poznati kao sporodjelujući lijekovi. Domaći kliničari ih nazivaju osnovnim sredstvima
Hidroksiklorokin- djeluje protuupalno i imunosupresivno. Mehanizam antireumatoidnog djelovanja nije dovoljno jasan. Vjeruje se da lijek smanjuje sposobnost makrofaga da otpuštaju IL-1 i TNF-α.
Uz sustavno imenovanje unutar, hidroksiklorokin počinje imati antireumatoidni učinak nakon otprilike 1-2 mjeseca. U usporedbi s preparatima zlata i D-penicilaminom manje su toksični. Mogući su mučnina, glavobolja, poremećaji vida (retinopatija), proteinurija, dermatitis.
D-penicilamin- dimetilcistein (jedan od proizvoda hidrolize penicilina). Tvori kelatne spojeve sa Cu, Hg, Pb, Zn. U vezi sa sposobnošću vezanja Cu, koristi se u Wilson-Konovalovljevoj bolesti (hepatocerebralna distrofija). Koristi se i kao protuotrov kod trovanja spojevima Hg, Pb.
Kod reumatoidnog artritisa, D-penicilamin, kada se sustavno primjenjuje oralno, ima izražen terapijski učinak nakon 2-3 mjeseca liječenja. Mehanizam djelovanja nije jasan. Moguće je da u vezi s keliranjem Cu, Zn smanjuje aktivnost metaloproteinaza
U vezi sa nuspojave D-penicilamin otprilike 40% pacijenata prerano prekida liječenje. Lijek uzrokuje mučninu, čireve u ustima, alopeciju, dermatitis, oštećenu funkciju bubrega (proteinuriju), depresiju koštane srži (leukopenija, anemija, trombocitopenija); mogući su pneumonitis i plućna fibroza.
Natrijev aurotiomalat i auranofin- soli zlata topive u vodi, koje kod reumatoidnog artritisa imaju izražen terapeutski učinak kod 30-60% bolesnika. Nije vrlo učinkovit za artritis drugih etiologija.
Natrijev aurotiomalat se primjenjuje intramuskularno. Auranofin se propisuje oralno. Značajno poboljšanje nastupa nakon 4-6 mjeseci.
Preparati zlata talože se u sinovijalnom tkivu i preuzimaju ih makrofagi. Mehanizam djelovanja zlatnih pripravaka povezan je sa smanjenjem aktivnosti makrofaga (sposobnost prezentiranja antigena, proizvodnja IL-1, TNF-α, otpuštanje lizosomskih enzima i toksičnih kisikovih radikala).
Nuspojave preparati zlata:
Epitelne lezije - ulcerativni stomatitis, traheitis, bronhitis, gastritis, kolitis, vaginitis;
Disfunkcija bubrega (proteinurija);
Hepatotoksično djelovanje;
neuropatija;
encefalopatija;
Hematopoetski poremećaji (moguća agranulocitoza, aplastična anemija, trombocitopenija).
Pripravci zlata i D-penicilamina izazivaju ozbiljne nuspojave i danas se rijetko koriste.
Leflunomid je derivat izoksazola; sintetiziran kao antireumatoidni agens. Inhibira dihidroorotat dehidrogenazu i time remeti sintezu pirimidinskih nukleotida i sintezu DNA. Smanjuje sintezu TNF-α, proizvodnju antitijela, smanjuje aktivnost COX-2, ekspresiju adhezijskih molekula. U tom pogledu djeluje antiproliferativno, imunosupresivno i protuupalno.
Lijek se propisuje unutra. Antireumatoidni učinak počinje nakon mjesec dana i povećava se unutar 4-5 mjeseci.
Anakinra je rekombinantni pripravak prirodnog blokatora IL-1 receptora. Kod reumatoidnog artritisa, dnevne supkutane injekcije lijeka nakon 4-6 tjedana uzrokuju značajno poboljšanje stanja bolesnika. Nije zabilježen porast rizika od zaraznih bolesti.
Protuupalni lijekovi
Akutna upala je zaštitna reakcija tijela. Međutim, ako je ta reakcija pretjerana i ometa bilo kakvu funkciju ili ako upala postane kronična, koriste se protuupalni lijekovi.
Kod upale se razlikuju vaskularna i stanična faza.
NA vaskularna faza dolazi do širenja arteriola i javlja se hiperemija; povećava se propusnost postkapilarnih venula, razvija se eksudacija i edem.
NA stanična faza neutrofili, a zatim monociti, međudjelovanjem adhezijskih molekula, vežu se za endotel i kroz međustanične prostore prodiru u leziju, gdje monociti prelaze u makrofage.
Makrofagi i neutrofili izlučuju lizosomalne enzime (proteinaze) i toksične kisikove radikale (superoksidni anion i dr.) koji djeluju na strane čestice i stanice okolnog tkiva. Istodobno, stanice tkiva, posebice mastociti, izlučuju medijatore upale.
Glavni medijatori upale- histamin, bradikinin, prostaglandini E i I leukotrieni, faktor aktivacije trombocita (PAF).
Histamin i bradikinin proširuju male arteriole i povećavaju propusnost postkapilarnih venula. Bradikinin također stimulira osjetne živčane završetke (medijator boli).
Prostaglandini E 2 i I 2 šire arteriole i pojačavaju učinak histamina i bradikinina na propusnost postkapilarnih venula, kao i učinak bradikinina na osjetljive živčane završetke.
Prostaglandin E 2, osim toga, uzrokuje povišenje temperature (djeluje na centre termoregulacije u hipotalamusu) i potiče kontrakcije miometrija.
Prostaglandin I 2 (prostaciklin) sprječava agregaciju trombocita.
Prostaglandini E 2 i I 2 djeluju gastroprotektivno: smanjuju izlučivanje HCl, pojačavaju izlučivanje sluzi i bikarbonata, povećavaju otpornost stanica sluznice želuca i dvanaesnika na štetne čimbenike te poboljšavaju prokrvljenost sluznicu.
Leukotrieni C 4 , D 4 i E 4 šire krvne žile, povećavaju njihovu propusnost, snižavaju krvni tlak i povećavaju tonus bronha.
PAF širi krvne žile, povećava vaskularnu propusnost, snižava krvni tlak, povećava agregaciju trombocita i tonus bronha.
Dodijeliti 3 skupine protuupalnih lijekova, smanjenje stvaranja upalnih medijatora:
1) nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): diklofenak, ibuprofen itd. - smanjuju stvaranje prostaglandina
2) steroidni protuupalni lijekovi (SPVS): prednizolon, itd. - smanjuju stvaranje prostaglandina, leukotriena i MASTI,
3) pripravci 5-aminosalicilne kiseline: mesalazin, sulfasalazin - smanjuju stvaranje prostaglandina i leukotriena.
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) : acetilsalicilna kiselina, indometacin, diklofenak natrij, ibuprofen, naproksen, piroksikam, meloksikam
NSAIL imaju uglavnom tri svojstva: protuupalno, analgetsko i antipiretičko. Mehanizam protuupalno djelovanje ovih tvari povezana je s inhibicijom ciklooksigenaze (sl. 3.2.6.5.). Istodobno dolazi do poremećaja stvaranja proupalnih prostaglandina E i I (vidjeti dio "Neopioidni analgetici perifernog djelovanja").
Riža. kaskada arahidonske kiseline.
Bilješka: 5-HPETE - 5-hidroperoksieikozatetraenska kiselina; PGE 2, PP 2, PGF 2a - prostaglandini; TxA 2 - tromboksan A 2; LTA 4, LTV 4, LTS 4, LTO 4, LTE 4 - leukotrieni; PAF - faktor aktivacije trombocita.
Steroidni protuupalni lijekovi (glukokortikoidi)
Glukokortikosteroidi su vrlo učinkoviti protuupalni lijekovi. Mehanizam njihovog protuupalnog djelovanja povezan je sa stimulacijom ekspresije gena odgovornog za stvaranje lipokortina-1, koji smanjuje aktivnost fosfolipaze A 2 . Istodobno dolazi do poremećaja stvaranja prostaglandina E 2 i 1 2, leukotriena i FAT-a.
Osim toga, glukokortikoidi smanjuju stvaranje gena odgovornog za sintezu COX-2.
Glukokortikoidi inhibiraju ekspresiju adhezijskih molekula, sprječavaju prodor monocita i neutrofila u žarište upale, a također smanjuju sposobnost makrofaga i neutrofila da izlučuju lizosomalne enzime i toksične kisikove radikale.
Glukokortikoidi sprječavaju degranulaciju mastocita, oslobađanje histamina i drugih medijatora upale.
Glukokortikoidi također imaju imunosupresivna svojstva. Stoga se posebno često koriste kod autoimunih bolesti koje su popraćene upalom (reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, ekcem i dr.).
Glukokortikoidi imaju izraženu nuspojavu. Glavne nuspojave: ulcerogeno djelovanje, osteoporoza, smanjena otpornost na infekcije (za ostale nuspojave vidjeti odjeljak "Glukokortikosteroidni pripravci").
Pripravci 5-aminosalicilne kiseline
Mesalazin(salofalk) - 5-aminosalicilna kiselina. Inhibira puteve ciklooksigenaze i 5-lipoksigenaze za pretvorbu arahidonske kiseline i, sukladno tome, ometa sintezu prostaglandina i leukotriena. Osim toga, pod djelovanjem mesalazina smanjuje se proizvodnja interleukina-1 i imunoglobulina, smanjuje se stvaranje slobodnih kisikovih radikala i smanjuje se migracija neutrofila. S tim u vezi, mesalazin ima ne samo protuupalna, već i imunosupresivna svojstva.
Lijek se koristi za nespecifični ulcerozni kolitis. Dodijelite u tabletama koje oslobađaju 5-aminosalicilnu kiselinu samo u debelom crijevu.
Sulfasalazin- kombinirani pripravak 5-aminosalicilne kiseline i sulfapiridina. Cijepa se u debelom crijevu pod utjecajem crijevne mikroflore uz oslobađanje 5-aminosalicilne kiseline. Lijek se koristi za nespecifični ulcerozni kolitis, kao i za reumatoidni artritis.
Dodijelite unutra; oko 20-30% apsorbira se u tankom crijevu. Antireumatoidni učinak javlja se nakon otprilike 2 mjeseca.
Test pitanja:
1. Dajte definicije imunosupresiva, protuupalnih lijekova, autoimunih bolesti?
2. Podjela imunosupresiva?
3. "Veliki" imunosupresivi, citostatici, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, nuspojave?
4. "Veliki" imunosupresivi, glukokortikoidni pripravci, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, nuspojave?
5. „Veliki“ imunosupresivi, lijekovi koji inhibiraju stvaranje ili djelovanje interleukina-2, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, nuspojave?
6. "Veliki" imunosupresivi, pripravci protutijela, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, nuspojave?
7. Pripravci "malih" imunosupresiva (antireumatoidnih lijekova), njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, nuspojave?
8. Protuupalni lijekovi?
9. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, nuspojave?
10. Steroidni protuupalni lijekovi (glukokortikoidi) i pripravci 5-aminosalicilne kiseline, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, nuspojave?
4.13.3 Imunostimulansi .
Imunostimulansi - ovo je sredstva koja povećavaju aktivnost imunološkog sustava, odnosno pojačavaju imunološki odgovor.
Korištenje imunostimulansa u terapeutske ili profilaktičke svrhe naziva se "imunoterapija" odnosno "imunoprofilaksa".
Indikacije za imunoterapiju: stanja imunodeficijencije popraćena zaraznim komplikacijama. Prisutnost imunodeficijencije mora se potvrditi imunogramom.
Imunodeficijencije(ID) dijele se na:
1. Primarni imunodeficijencije - kongenitalne, genetski uvjetovane
2. Sekundarna imunodeficijencije – stečene.
Vjerojatno je svatko čuo koliko je imunitet važan za normalno funkcioniranje svih ljudskih organa i sustava. Uostalom, zahvaljujući aktivnosti zaštitnih sila naše tijelo može izdržati napade virusa, infekcija i drugih agresivnih čestica. Svake godine mnogi se ljudi obraćaju liječnicima s pritužbama na smanjeni imunitet i pokušavaju ga podići. Međutim, ponekad normalna aktivnost ovog tjelesnog sustava može biti štetna. U tom slučaju liječnici moraju pacijentu propisati imunosupresive - pogledajmo takve lijekove na www.site. Također, njihovo djelovanje, primjena na primjeru, ali i odgovor na pitanje kakve koristi i štete za organizam mogu imati imunosupresivi od njihove konzumacije.
Imunosupresivi ili imunosupresivi su lijekovi koji mogu umjetno potisnuti ljudski imunitet. Najčešće se takva sredstva koriste u kirurškim intervencijama za transplantaciju organa, jer su u stanju spriječiti odbacivanje novih tkiva. Osim toga, imunosupresivi mogu postati lijekovi izbora za autoimune bolesti.
Djelovanje imunosupresiva
Postoji nekoliko skupina lijekova koji su karakterizirani imunosupresivnim svojstvima. Imaju različite učinke na tijelo.
Dakle, citostatici imaju izražena imunosupresivna svojstva, što se objašnjava njihovim inhibicijskim učinkom na procese diobe limfocita. Međutim, ti lijekovi ne mogu djelovati selektivno i često uzrokuju nuspojave. Citostatici inhibiraju procese hematopoeze i mogu izazvati razvoj leukopenije, trombocitopenije, anemije, sekundarnih infekcija itd. Azatioprin se smatra najpopularnijim lijekom u ovoj skupini.
Glukokortikoidi, koji inhibiraju stvaranje interleukina i proliferaciju T-limfocita, također se nazivaju imunosupresorima. Takvi lijekovi imaju selektivni učinak, uključuju prednizolon, metioprednizolon, triamcinolon, betametazon itd.
Među imunosupresivima su i neki antibiotici: ciklosporin i takrolimus, te lijek monoklonskih protutijela - Daclizumab.
Primjena imunosupresiva
Azatioprin
Ovaj lijek se obično propisuje pacijentu u količini od četiri miligrama po kilogramu tjelesne težine, unos se provodi 1-7 dana prije operacije, nakon čega se doza smanjuje na dva do tri miligrama po kilogramu. Za ostale tegobe preporučena količina lijeka je jedan i pol miligrama po kilogramu dnevno.
Ciklosporin
Takav lijek se primjenjuje intravenski, dnevna doza je podijeljena u dvije doze. Koncentrat se razrijedi s pet postotnom otopinom glukoze i primjenjuje tijekom dva do šest sati. Početna dnevna doza je tri do pet miligrama po kilogramu. Takva intravenska primjena indicirana je za bolesnike koji će biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži.
Unutarnja otopina se razrijedi mlijekom, voćnim sokom ili hladnim čokoladnim napitkom i odmah popije. A kapsule se gutaju cijele.
Ako je pacijent podvrgnut transplantaciji organa, propisuje mu se 10-15 mg / kg četiri do dvanaest sati prije operacije. Nadalje, ista doza se koristi jedan do dva tjedna, a nakon toga se smanjuje na održavanje, što je otprilike 2-6 mg/kg. Za korekciju autoimunih bolesti, pacijentu je prikazano uzimanje 2,5-5 mg / kg ciklosporina dnevno.
daklizumab
Lijek je namijenjen za intravensku primjenu, ubrizgava se polako u perifernu ili središnju venu. Obično se koristi 1 mg/kg lijeka dnevno, razrjeđujući ga 0,9% otopinom natrijevog klorida. Prva injekcija se provodi dan prije transplantacije, naknadna primjena se provodi u intervalima od dva tjedna.
Prednosti imunosupresiva za ljudsko tijelo
Imunosupresivi kod transplantacije organa pomažu spriječiti odbacivanje stranog tkiva. Kao što praksa pokazuje, uporaba takvih sredstava (popraćena supresijom aktivnosti limfocita) pomaže produžiti život transplantiranog organa.
U liječenju bolesti imunološkog sustava, imunosupresivi pomažu zaustaviti patološke procese takvih bolesti (na primjer, reumatoidni artritis, lupus erythematosus, itd.) ili usporiti njihov tijek za red veličine.
Šteta imunosupresiva za ljudsko tijelo
Svaki lijek koji ima imunosupresivna svojstva može naštetiti tijelu zbog širokog spektra nuspojava. Osobito ih je puno u citostaticima. Na primjer, azatioprin može izazvati mučninu, povraćanje, gubitak apetita itd. A u nekim slučajevima njegova konzumacija uzrokuje razvoj toksičnog hepatitisa.
Osim toga, treba napomenuti da uporaba imunosupresiva uzrokuje prirodno potiskivanje imuniteta. Sukladno tome, pacijenti liječeni imunosupresivima nisu rezistentni na patogene i druge agresivne tvari, uključujući i one koji su rezistentni na antibiotske lijekove. Također postoje dokazi da supresija imuniteta može povećati vjerojatnost razvoja raka za red veličine.
Imunosupresivi su prilično ozbiljni lijekovi koji se mogu koristiti samo za određene indikacije u ograničenom vremenskom razdoblju i samo pod strogim nadzorom kvalificiranog stručnjaka.
Umjetna imunosupresija kao metoda liječenje odnosi se prvenstveno na transplantacije tijela i tkanine, kao što je bubrega , srce , jetra , pluća , Koštana srž.
Osim toga, u liječenju se koristi umjetna imunosupresija (ali manje duboka). autoimune bolesti i bolesti koje vjerojatno (ali još nisu dokazane) imaju ili mogu imati autoimunu prirodu.
Vrste droga
Klasa imunosupresivnih lijekova je heterogena i sadrži lijekove s različitim mehanizmima djelovanja i različitim profilima nuspojava. Profil imunosupresivnog učinka također je različit: neki lijekovi više ili manje ravnomjerno potiskuju sve vrste imunitet, drugi imaju posebnu selektivnost u odnosu na transplantacijski imunitet i autoimunost, s relativno manjim učinkom na antibakterijski, antivirusni i antitumorski imunitet. Primjeri takvih relativno selektivnih imunosupresivnih sredstava su ciklosporin A i takrolimus. Imunosupresivni lijekovi također se razlikuju po svom pretežnom učinku na staničnu ili humoralnu imunost.
Valja napomenuti da uspješni alotransplantacija organa i tkiva, naglo smanjenje postotka odbacivanja transplantata i dugoročno preživljavanje bolesnika s transplantatom postalo je moguće tek nakon otkrića i uvođenja u široku praksu transplantologija ciklosporin A. Prije njegove pojave nije bilo zadovoljavajućih metoda imunosupresije koje bi mogle osigurati potreban stupanj supresije transplantacijske imunosti bez teških, po život opasnih nuspojava i dubokog smanjenja antiinfektivne imunosti.
Sljedeći korak u razvoju teorije i prakse imunosupresivne terapije u transplantaciji bilo je uvođenje protokola za kombiniranu - tro- ili četverokomponentnu imunosupresiju u transplantaciji organa. Dosadašnja standardna trostruka imunosupresija sastoji se od kombinacije ciklosporina A, glukokortikoid i citostatici ( metotreksat ili azatioprin, ili mikofenolat mofetil). U bolesnika s visokim rizikom odbacivanja presatka (visok stupanj nehomologije presatka, prethodne neuspješne transplantacije, itd.), obično se koristi četverostruka imunosupresija, uključujući i antilimfocitni ili antitimocitni globulin. Bolesnici koji ne podnose jednu ili više komponenti standardnog režima imunosupresije ili koji su pod visokim rizikom zarazna komplikacije ili maligni tumori, propisuju dvokomponentnu imunosupresiju ili, rjeđe, monoterapiju.
Novi pomak u transplantaciji povezan je s pojavom novog citostatika fludarabin fosfat(Fludara), koji ima jako selektivno citostatsko djelovanje protiv limfociti, te razvojem metode kratkotrajne (višednevne) visokodozne pulsne terapije glukokortikoidima primjenom metilprednizolon u dozama 100 puta većim od fizioloških. Kombinirana uporaba fludarabin fosfata i ultravisokih doza metilprednizolona omogućila je, u nekoliko dana, pa čak i sati, zaustaviti reakcije odbacivanja transplantata koje su se akutno javljale u pozadini standardne imunosupresivne terapije, što je prije pojave bio vrlo težak zadatak. Fludare i visokih doza glukokortikoida.
Zaklada Wikimedia. 2010. godine.
Pogledajte što je "imunosupresivni lijek" u drugim rječnicima:
Transplantacija bubrega je kirurška operacija koja se sastoji u presađivanju u tijelo osobe ili životinje bubrega dobivenog od druge osobe ili životinje (donora). Koristi se kao metoda nadomjesne bubrežne terapije u terminalnoj fazi ... Wikipedia
Kemijski spoj ... Wikipedia
Azatioprin Kemijski spoj IUPAC 6 [(1 metil 4 nitro 1H imidazol 5 il) tio] 1H purin (i u obliku natrijeve soli) Bruto formula ... Wikipedia
Ciklosporin je snažan i selektivan imunosupresiv. Ciklosporin A je ciklički polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina. Sadržaj 1 Farmakološko djelovanje 2 Farmakokinetika 2.1 Apsorpcija ... Wikipedia
Kemijska struktura molekule takrolimusa Takrolimus (Tacrolimus) je imunosupresiv koji pripada skupini prirodnih makrolida. Proizvedeno ... Wikipedia
Kemijska struktura molekule takrolimusa Takrolimus (Tacrolimus) je imunosupresiv koji pripada skupini prirodnih makrolida. Proizvodi ga aktinomiceta Streptomyces tsukubaensis. Otvoren 1987. u Japanu od strane grupe T. Goto, T. Kino ... ... Wikipedia
Kemijska struktura molekule takrolimusa Takrolimus (Tacrolimus) je imunosupresiv koji pripada skupini prirodnih makrolida. Proizvodi ga aktinomiceta Streptomyces tsukubaensis. Otvoren 1987. u Japanu od strane grupe T. Goto, T. Kino ... ... Wikipedia
- (Basiliximab) Monoklonsko protutijelo Izvorni organizam Kimerni/ljudski ciljni CD25 Klasifikacija ... Wikipedia
Mikofenolat mofetil novi je snažan imunosupresivni lijek s citostatskim mehanizmom djelovanja. To je morfolinoetilni eter ... Wikipedia
