Kako obnoviti metabolizam purina. Giht: poremećaj metabolizma purina, gihtični artritis

William N. Kelly, Thomas D. Palilla (William N. Kelley, Thomas D. Patella)

Pojam "giht" odnosi se na skupinu bolesti koje se u svom punom razvoju očituju: 1) porastom razine urata u serumu; 2) ponovljenim epizodama karakterističnog akutnog artritisa, kod kojih ktalij monohidrat monosupstituiranog natrijev urat se može otkriti u leukocitima iz sinovijalne tekućine; 3) velike naslage monohidrata natrijevog urat monohidrata (tofi), uglavnom u i oko zglobova ekstremiteta, što ponekad dovodi do teške hromosti i deformiteta zglobova; 4) oštećenje bubrega , uključujući intersticijska tkiva i krvne žile; 5} stvaranje bubrežnih kamenaca od mokraćne kiseline. Svi ovi simptomi mogu se pojaviti odvojeno iu različitim kombinacijama.

Prevalencija i epidemiologija. O apsolutnom porastu razine urata u serumu govori se kada prelazi granicu topljivosti monosupstituiranog natrijevog urata u ovoj sredini. Pri temperaturi od 37°C stvara se zasićena plazma otopina urata u koncentraciji od približno 70 mg/L. Viša razina znači prezasićenost u fizikalno-kemijskom smislu. Koncentracija urata u serumu je relativno povećana kada prijeđe gornju granicu proizvoljno postavljenog normalnog raspona, obično izračunatog kao srednja razina urata u serumu plus dvije standardne devijacije u populaciji zdravih pojedinaca grupiranih prema dobi i spolu. Prema većini studija, gornja granica kod muškaraca je 70, a kod žena - 60 mg/l. S epidemiološkog gledišta, koncentracija urata u. serum više od 70 mg/l povećava se do gihtičnog artritisa ili nefrolitijaze.

Na razinu urata utječu spol i dob. Prije puberteta, i kod dječaka i kod djevojčica, koncentracija urata u serumu iznosi približno 36 mg/l, a nakon puberteta kod dječaka se više povećava nego kod djevojčica. Kod muškaraca doseže plato nakon 20. godine života i tada ostaje stabilan. U žena u dobi od 20-50 godina koncentracija urata se održava na konstantnoj razini, ali s početkom menopauze povećava se i doseže razinu tipičnu za muškarce. Vjeruje se da su te dobne i spolne fluktuacije povezane s razlikom u bubrežnom klirensu urata, na što očito utječe sadržaj estrogena i androgena. Ostali fiziološki parametri koreliraju s koncentracijom urata u serumu, kao što su visina, tjelesna težina, razine dušika ureje u krvi i kreatinina te krvni tlak. Povišene razine urata u serumu također su povezane s drugim čimbenicima, kao što su visoka temperatura okoline, konzumacija alkohola, visok društveni status ili obrazovanje.

Hiperurikemija, prema jednoj ili drugoj definiciji, nalazi se u 2-18% populacije. U jednoj od ispitivanih skupina hospitaliziranih bolesnika koncentracija urata u serumu veća od 70 mg/l javila se u 13% odraslih muškaraca.

Učestalost i prevalencija gihta manja je od hiperurikemije. U većini zapadnih zemalja učestalost gihta je 0,20-0,35 na 1000 ljudi, što znači da zahvaća 0,13-0,37% ukupne populacije. Prevalencija bolesti ovisi i o stupnju povećanja razine urata u serumu i o trajanju ovog stanja. U tom smislu, giht je uglavnom bolest starijih muškaraca. Žene čine samo 5% slučajeva. U pretpubertetskom razdoblju djeca oba spola rijetko obolijevaju. Uobičajeni oblik bolesti samo se povremeno manifestira prije 20. godine života, a vrhunac incidencije javlja se u petoj 10. godišnjici života.

Nasljedstvo. U SAD-u se obiteljska anamneza nalazi u 6-18% slučajeva gihta, au sustavnom istraživanju ta je brojka već 75%. Teško je točno odrediti tip nasljeđa zbog utjecaja okolišnih čimbenika na koncentraciju urata u serumu. Osim toga, identificiranje nekoliko specifičnih uzroka gihta sugerira da on predstavlja uobičajenu kliničku manifestaciju heterogene skupine bolesti. Sukladno tome, teško je analizirati prirodu nasljeđivanja hiperurikemije i gihta, ne samo u populaciji, već i unutar iste obitelji. Dva specifična uzroka gihta, nedostatak hipoksantingvanin fosforiboziltransferaze i hiperaktivnost 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetaze, povezani su s X-vezom. U drugim obiteljima, nasljeđe slijedi autosomno dominantan obrazac. Još češće genetske studije ukazuju na multifaktorijalno nasljeđivanje bolesti.

Kliničke manifestacije. Potpuna prirodna evolucija gihta prolazi kroz četiri faze: asimptomatska hiperurikemija, akutni gihtični artritis, interkritično razdoblje i kronične gihtne naslage u zglobovima. Nefrolitijaza se može razviti u bilo kojoj fazi osim prve.

Asimptomatska hiperurikemija. Ovo je stadij bolesti u kojem je razina urata u serumu povišena, ali još nisu prisutni simptomi artritisa, artritičnih naslaga u zglobovima ili kamenaca mokraćne kiseline. U muškaraca s klasičnim gihtom hiperuricemija počinje u pubertetu, dok se u žena iz skupine ka obično ne javlja do menopauze. Nasuprot tome, kod nekih enzimskih defekata (u daljnjem tekstu), hiperurikemija se utvrđuje već od trenutka rođenja. Iako asimptomatska hiperurikemija može trajati tijekom života bolesnika bez vidljivih komplikacija, tendencija njezina prijelaza u akutni gihtični artritis raste ovisno o njezinoj razini i trajanju. do nefrolitijaze također se povećava kako količina urata u serumu korelira s izlučivanjem mokraćne kiseline. Iako je hiperurikemija prisutna u gotovo svih bolesnika s gihtom, samo oko 5% onih s hiperuricemijom ikada razvije bolest.

Stadij asimptomatske hiperurikemije završava prvim stadijem gihtnog artritisa ili nefrolitijaze. U većini slučajeva, artritis prethodi nefrolitijazi, koja se razvija nakon 20-30 godina trajne hiperurikemije. Međutim, u 10-40% bolesnika bubrežne kolike se javljaju prije prve pojave artritisa.

Akutni gihtični artritis. Primarna manifestacija akutnog gihta je u početku izrazito bolan artritis, obično u jednom od zglobova s ​​lošim općim simptomima, ali kasnije je u proces uključeno više zglobova na pozadini grozničavog stanja. Postotak bolesnika kod kojih se giht odmah očituje kao poliartritis nije točno utvrđen. Prema nekim autorima, on doseže 40%, ali većina smatra da ne prelazi 3-14%. Trajanje ptupsa je promjenjivo, ali još uvijek ograničeno, ispresijecano je asimptomatskim razdobljima. U najmanje polovici slučajeva prvi ptup počinje u zglobu metatarzalne kosti prvog prsta. Na kraju, 90% pacijenata osjeti akutnu bol u zglobovima prvog nožnog prsta (giht).

Akutni gihtični artritis je bolest pretežno nogu. Što je distalnije mjesto lezije, tipičnije su ptupe. Nakon prvog nožnog prsta, u proces su uključeni zglobovi metatarzalnih kostiju, skočnog zgloba, petne kosti, kosti koljena, kosti zapešća, prstiju i laktova. Rijetko se javljaju akutni bolni napadi u zglobovima ramena i kuka, zglobovima kralježnice, sakroilijakalnim, sternoklavikularnim i donjoj čeljusti, osim kod osoba s dugotrajnom, teškom bolešću. Ponekad se razvija gihtni bursitis, a najčešće su u proces uključene vrećice zglobova koljena i lakta. Prije prvog oštrog izbijanja gihta, pacijenti mogu osjećati stalnu bol s egzacerbacijama, ali češće je prvo izbijanje neočekivano i ima "eksplozivan" karakter. Obično počinje noću, bolovi u upaljenom zglobu su izrazito jaki. Ptuppia može biti potaknuta nizom specifičnih uzroka, kao što su trauma, alkohol i određeni lijekovi, pogreške u prehrani ili kirurški zahvat. Unutar nekoliko sati intenzitet boli doseže svoj vrhunac, praćen znakovima progresivne upale. U tipičnim je slučajevima upalna reakcija toliko izražena da upućuje na gnojni artritis. Sistemske manifestacije mogu uključivati ​​vrućicu, leukocitozu i ubrzanu sedimentaciju eritrocita. Teško je išta dodati klasičnom opisu bolesti koji daje Syndenham:

“Pacijent ide u krevet i zaspi zdrav. Oko dva sata ujutro budi se od akutne boli u prvom nožnom prstu, rjeđe u kalkaneusu, skočnom zglobu ili metatarzalnim kostima. Bolovi su isti kao kod iščašenja, a postoji i osjećaj hladnog tuša. Zatim počinje zimica i drhtavica, tjelesna temperatura lagano raste. Bolovi, koji su u početku bili blagi, postaju sve jači. Kako se pojačava, zimica i drhtavica se pojačavaju. Nakon nekog vremena dosežu svoj maksimum, šireći se na kosti i ligamente tarzusa i metatarzusa. Pridružuje se osjećaj istegnuća i pucanja ligamenata: grickajuća bol, osjećaj pritiska i pucanja. Zahvaćeni zglobovi postaju toliko osjetljivi da ne mogu podnijeti dodir plahte ili udare tuđih koraka. Noć prolazi u mukama i nesanici, pokušavajući udobno smjestiti bolnu nogu i neprestano tražeći položaj tijela koji ne uzrokuje bol; bacanje je onoliko koliko traje bol u zahvaćenom zglobu, a pojačava se s pogoršanjem boli, pa su svi pokušaji promjene položaja tijela i bolne noge uzaludni.

Prva epizoda gihta ukazuje na to da je koncentracija urata u serumu dugo bila povišena do te mjere da su se velike količine nakupile u tkivima.

međukritično razdoblje. Napadi gihta mogu trajati jedan ili dva dana ili nekoliko tjedana, ali obično nestaju spontano. Posljedica nema, a čini se da je oporavak potpun. Postoji asimptomatska faza koja se naziva interkritično razdoblje. Tijekom tog razdoblja pacijent ne pokazuje nikakve tegobe, što ima dijagnostičku vrijednost. Ako se u oko 7% bolesnika uopće ne dogodi drugi ptup, tada se u oko 60% bolest ponovno javlja unutar 1 godine. Međutim, interkritično razdoblje može trajati i do 10 godina i završiti ponovljenim epizodama, od kojih svaka postaje sve duža i duža, a remisije su sve manje potpune. S naknadnim ptupima, obično je nekoliko zglobova uključeno u proces, sami ptupi postaju teži i dugotrajniji i praćeni su grozničavim stanjem. U ovoj fazi giht može biti teško razlikovati od drugih vrsta artritisa, kao što je reumatoidni artritis. Rjeđe se kronični poliartritis bez remisije razvija odmah nakon prvog ptup-a.

Akumulacije urata i kronični gihtični artritis. U neliječenih bolesnika brzina stvaranja urata premašuje brzinu njegove eliminacije. Zbog toga se njegova količina povećava, a na kraju se u hrskavici, sinovijalnim membranama, tetivama i mekim tkivima pojavljuju nakupine monosupstituiranog natrijevog urata ctall. Brzina stvaranja ovih nakupina ovisi o stupnju i trajanju hiperurikemije i težini oštećenja bubrega. Klasično, ali svakako ne i najčešće mjesto nakupljanja je heliks ili antiheliks aurikule (309-1). Depoziti gihta često su također lokalizirani duž lakatne površine podlaktice u obliku izbočina vrećice lakatnog zgloba (309-2), duž Ahilove tetive i na drugim područjima koja doživljavaju pritisak. Zanimljivo je da su kod bolesnika s najizraženijim gihtnim naslagama uvojak i antiheliks ušne školjke zaglađeni.

Naslage od gihta teško je razlikovati od reumatoidnih i drugih vrsta potkožnih čvorića. Oni mogu ulcerirati i secernirati bjelkastu viskoznu tekućinu bogatu koncentracijama mononatrijevog urata. Za razliku od drugih potkožnih čvorova, naslage od gihta rijetko nestaju spontano, iako se liječenjem mogu polagano smanjivati. Detekcija monosupstituiranog natrijevog urata u aspiratu ktala (pomoću polarizirajućeg mikroskopa) omogućuje klasificiranje nodula kao gihta. Naslage od gihta rijetko se inficiraju. U bolesnika s izraženim gihtnim nodulima, čini se da je akutni artritis rjeđi i manje ozbiljan nego u bolesnika bez ovih naslaga. Kronični čvorići s gihtom rijetko se formiraju prije pojave artritisa.

309-1 Gihtični plak u heliksu ušne školjke uz ušni kvržicu.

309-2 Protruzija vrećice lakatnog zgloba u bolesnika s gihtom. Također možete vidjeti nakupine urata u koži i blagu upalnu reakciju.

Uspješno liječenje mijenja prirodni razvoj bolesti. S pojavom učinkovitih antihiperurikemijskih sredstava, samo mali broj pacijenata razvije vidljive naslage gihta s trajnim oštećenjem zglobova ili drugim kroničnim simptomima.

Nefropatija. Ovaj ili onaj stupanj bubrežne disfunkcije opažen je u gotovo 90% bolesnika s gihtnim artritisom. Prije uvođenja kronične hemodijalize 17-25% bolesnika s gihtom umiralo je od zatajenja bubrega. Njegova početna manifestacija može biti albumin- ili izostenurija. U bolesnika s teškim zatajenjem bubrega ponekad je teško utvrditi je li ono posljedica hiperuricemije ili je hiperuricemija posljedica oštećenja bubrega.

Poznato je nekoliko vrsta oštećenja bubrežnog parenhima. Prvo, to je uratna nefropatija, koja se smatra posljedicom taloženja monosupstituiranog natrijevog uratnog urata u intersticijalnom tkivu bubrega, i drugo, opstruktivna uropatija zbog stvaranja kamenca mokraćne kiseline u sabirnim kanalićima, bubrežnoj zdjelici ili ureterima. , zbog čega je odljev urina blokiran.

Patogeneza uratne nefropatije predmet je oštrih kontroverzi. Unatoč činjenici da se u intersticijskom tkivu bubrega nekih bolesnika s gihtom nalaze katalozi monosupstituiranog natrijevog urata, oni su odsutni u bubrezima većine bolesnika. Nasuprot tome, naslage urata u intersticiju bubrega javljaju se u odsutnosti gihta, iako klinički značaj tih naslaga nije jasan. Čimbenici koji mogu pridonijeti stvaranju naslaga urata u bubrezima su nepoznati. Osim toga, u bolesnika s gihtom postojala je bliska korelacija između razvoja bubrežne patologije i hipertenzije. Često nije jasno uzrokuje li hipertenzija bolest bubrega ili su gihtične promjene na bubrezima uzrok hipertenzije.

Akutna opstruktivna uropatija je teški oblik akutnog zatajenja bubrega uzrokovan taloženjem mokraćne kiseline u sabirnim kanalićima i ureterima. U isto vrijeme, zatajenje bubrega više korelira s izlučivanjem mokraćne kiseline nego s hiperurikemijom. Najčešće se ovo stanje javlja kod pojedinaca: 1) s izraženom hiperprodukcijom mokraćne kiseline, osobito u pozadini leukemije ili limfoma, koji su podvrgnuti intenzivnoj kemoterapiji; 2) s gihtom i oštrim povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline; 3) (moguće) nakon teškog tjelesnog napora, s rabdomiolizom ili konvulzijama. Acidurija potiče stvaranje teško topljive, neionizirane mokraćne kiseline i stoga može povećati taloženje ctal-a u bilo kojem od ovih stanja. Pri autopsiji se u lumenu proširenih proksimalnih tubula nalaze precipitati mokraćne kiseline. Liječenje usmjereno na smanjenje stvaranja mokraćne kiseline, ubrzanje mokrenja i povećanje udjela topivijeg ioniziranog oblika mokraćne kiseline (mononatrijev urat) dovodi do obrnutog razvoja procesa.

Nefrolitijaza. U SAD-u giht pogađa 10-25% stanovništva, dok je broj ljudi s kamencima mokraćne kiseline približno 0,01%. Glavni čimbenik koji pridonosi stvaranju kamenaca mokraćne kiseline je povećano izlučivanje mokraćne kiseline. Hiperurikusacidurija može biti rezultat primarnog gihta, urođenog metaboličkog poremećaja koji dovodi do povećanja proizvodnje mokraćne kiseline, mijeloproliferativne bolesti i drugih neoplastičnih procesa. Ako izlučivanje mokraćne kiseline u urinu prelazi 1100 mg / dan, učestalost stvaranja kamenca doseže 50%. Stvaranje kamenaca mokraćne kiseline također je u korelaciji s povišenim koncentracijama urata u serumu: na razinama od 130 mg/l i više, stopa stvaranja kamenaca doseže približno 50%. Ostali čimbenici koji pridonose stvaranju kamenaca mokraćne kiseline uključuju: 1) pretjeranu kiselost urina; 2) koncentraciju urina; 3) (vjerojatno) poremećaj sastava urina, koji utječe na topljivost mokraćne kiseline sebe.

U bolesnika s gihtom češće se nalaze kamenci koji sadrže kalcij; njihova učestalost u gihtu doseže 1-3%, dok je u općoj populaciji samo 0,1%. Iako mehanizam ove povezanosti ostaje nejasan, hiperurikemija i hiperurikacidurija nalaze se vrlo često u bolesnika s kalcijevim kamencima. Kamenac mokraćne kiseline mogao bi poslužiti kao jezgra za stvaranje kalcijevih kamenaca.

Pridružene države. Bolesnici s gihtom obično pate od pretilosti, hipertrigliceridemije i hipertenzije. Hipertrigliceridemija u primarnom gihtu usko je povezana s pretilošću ili konzumacijom alkohola, a ne izravno s hiperurikemijom. Učestalost hipertenzije u osoba bez gihta korelira s dobi, spolom i pretilošću. Kada se ti čimbenici uzmu u obzir, ispada da ne postoji izravna veza između hiperurikemije i hipertenzije. Povećana učestalost dijabetesa također je vjerojatno uzrokovana faktorima kao što su dob i pretilost, a ne izravno hiperurikemijom. Konačno, povećana učestalost ateroskleroze objašnjava se istodobnom pretilošću, hipertenzijom, dijabetesom i hipertrigliceridemijom.

Neovisna analiza uloge ovih varijabli ukazuje na najveću važnost pretilosti. Čini se da je hiperurikemija u pretilih osoba povezana s povećanom proizvodnjom i smanjenim izlučivanjem mokraćne kiseline. Kronična konzumacija alkohola također dovodi do njegove prekomjerne proizvodnje i nedovoljnog izlučivanja.

Reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus i amiloidoza rijetko koegzistiraju s gihtom. Razlozi ove negativne povezanosti nisu poznati.

Na akutni giht treba posumnjati kod svake osobe s iznenadnim pojavom monoartritisa, osobito u distalnim zglobovima donjih ekstremiteta. U svim tim slučajevima indicirana je aspiracija sinovijalne tekućine. Konačna dijagnoza gihta postavlja se na temelju detekcije dinatrijevog urata ctall u leukocitima iz sinovijalne tekućine zahvaćenog zgloba mikroskopom polarizirajućeg svjetla (309-3). Ktalle imaju tipičan oblik igle i negativnu dvolomnost. Mogu se naći u sinovijalnoj tekućini više od 95% bolesnika s akutnim gihtičnim artritisom. Nemogućnost otkrivanja urata u sinovijalnoj tekućini temeljitim pretraživanjem i pridržavanjem potrebnih uvjeta omogućuje isključivanje dijagnoze. Intracelularne stanice imaju dijagnostičku vrijednost, ali ne isključuju mogućnost istodobnog postojanja druge vrste artropatije.

Giht može biti praćen infekcijom ili pseudogihtom (taloženjem kalcijevog pirofosfat dihidrata). Da bi se isključila infekcija, treba obojiti sinovijalnu tekućinu prema Gramu i pokušati inokulirati floru. Stale kalcijevog pirofosfat dihidrata karakterizirane su slabo pozitivnim dvolomom i pravokutnije su od onih monosupstituiranog natrijeva urata. Pod polarizacijskim svjetlosnim mikroskopom lako se razlikuju ctalovi ovih soli. Punkcija zgloba s usisavanjem sinovijalne tekućine ne smije se ponavljati kod sljedećih ptupova, osim ako se sumnja na drugu dijagnozu.

Aspiracija sinovijalne tekućine zadržava svoju dijagnostičku vrijednost čak iu asimptomatskim interkritičnim razdobljima. Više od 2/3 aspirata iz prvih metatarzalnih zglobova digitalnih falangi u bolesnika s asimptomatskim gihtom može otkriti ekstracelularni uratni ctall. Određuju se u manje od 5% osoba s hiperurikemijom bez gihta.

Analiza sinovijalne tekućine važna je iu drugim aspektima. Ukupan broj leukocita u njemu može biti 1-70 10 9 /l ili više. Prevladavaju polimorfonuklearni leukociti. Kao i u drugim upalnim tekućinama, u njemu se nalaze mucinski ugrušci. Koncentracija glukoze i mokraćne kiseline odgovara onoj u serumu.

U bolesnika koji ne mogu dobiti sinovijalnu tekućinu ili ne uspijevaju otkriti intracelularne ktale, vjerojatno se dijagnoza gihta može razumno postaviti ako se: 1) otkrije hiperurikemija; 2) klasični klinički sindrom; i 3) teška reakcija na kolhicin. U nedostatku ktalova ili ove visokoinformativne trijade, dijagnoza gihta postaje hipotetska. Dramatično poboljšanje odgovora na liječenje kolhicinom jak je argument u korist dijagnoze gihtnog artritisa, ali nije patognomoničan.

309-3. K količine monohidrata natrijevog urat monohidrata u aspiratu iz zgloba.

Akutni gihtični artritis treba razlikovati od mono- i poliartritisa druge etiologije. Giht je česta početna manifestacija, a mnoge bolesti karakteriziraju bolnost i oticanje prvog nožnog prsta. To uključuje infekciju mekog tkiva, gnojni artritis, upalu zglobne čahure na vanjskoj strani prvog prsta, lokalnu traumu, reumatoidni artritis, degenerativni artritis s akutnom upalom, akutnu sarkoidozu, psorijatični artritis, pseudogiht, akutni kalcificirani tendinitis, palindromski reumatizam, Reiterova bolest i sporotrihoza. Ponekad se giht može zamijeniti s celulitisom, gonorejom, fibrozom stopala i pete, hematomom i subakutnim bakterijskim endokarditisom s embolizacijom ili supuracijom. Giht sa zahvaćanjem drugih zglobova, poput koljena, mora se razlikovati od akutne reumatske vrućice, serumske bolesti, hemartroze i zahvaćenosti perifernih zglobova kod ankilozantnog spondilitisa ili upale crijeva.

Kronični gihtični artritis treba razlikovati od reumatoidnog artritisa, upalnog osteoartritisa, psorijatičnog artritisa, enteropatskog artritisa i perifernog artritisa praćenog spondiloartropatijama. Spontano ublažavanje monoartritisa u anamnezi, gihtnih naslaga, tipičnih promjena na radiografiji i hiperurikemije svjedoče u prilog kroničnog gihta. Kronični giht može nalikovati drugim upalnim artropatijama. Postojeći učinkoviti načini liječenja opravdavaju potrebu za potvrđivanjem ili isključivanjem dijagnoze.

Patofiziologija hiperurikemije. Klasifikacija. Hiperurikemija se odnosi na biokemijske znakove i služi kao neophodan uvjet za razvoj gihta. Koncentracija mokraćne kiseline u tjelesnim tekućinama određena je omjerom brzina njezine proizvodnje i eliminacije. Nastaje tijekom oksidacije purinskih baza, koje mogu biti egzogenog i endogenog porijekla. Otprilike 2/3 mokraćne kiseline izlučuje se urinom (300-600 mg/dan), a oko 1/3 kroz gastrointestinalni trakt, gdje je na kraju uništavaju bakterije. Hiperurikemija može biti posljedica povećane stope proizvodnje mokraćne kiseline, smanjenog izlučivanja bubrezima ili oboje.

Hiperurikemija i giht mogu se podijeliti na metaboličke i renalne (tablica 309-1). Kod metaboličke hiperuricemije povećana je proizvodnja mokraćne kiseline, a kod hiperuricemije bubrežnog podrijetla smanjeno je njezino izlučivanje putem bubrega. Nije uvijek moguće jasno razlikovati metaboličke i bubrežne tipove hiperurikemije. Pažljivim pregledom kod velikog broja bolesnika s gihtom mogu se otkriti oba mehanizma razvoja hiperurikemije. U tim se slučajevima stanje klasificira prema prevladavajućoj komponenti: bubrežnoj ili metaboličkoj. Ova se klasifikacija prvenstveno odnosi na one slučajeve kada su giht ili hiperurikemija glavne manifestacije bolesti, tj. kada giht nije sekundaran u odnosu na drugu stečenu bolest i ne predstavlja podređeni simptom prirođene mane koja inicijalno uzrokuje neku drugu ozbiljnu bolest, a ne giht. . Ponekad primarni giht ima specifičnu genetsku osnovu. Sekundarna hiperuricemija ili sekundarni giht su slučajevi kada se razvijaju kao simptomi druge bolesti ili kao posljedica uzimanja određenih farmakoloških sredstava.

Tablica 309-1.Klasifikacija hiperurikemije i gihta

Hiperprodukcija mokraćne kiseline. Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline, prema definiciji, znači izlučivanje više od 600 mg/dan nakon 5-dnevne dijete s ograničenim unosom purina. Čini se da ti slučajevi čine manje od 10% svih slučajeva. Bolesnik ima ubrzanu de novo sintezu purina ili pojačanu cirkulaciju ovih spojeva. Da bi se zamislili glavni mehanizmi nastanka odgovarajućih poremećaja, potrebno je analizirati shemu metabolizma purina (309-4).

Purinski nukleotidi - adenilna, inozična i gvaninska kiselina (AMP, IMP i GMF, respektivno) - krajnji su produkti biosinteze purina. Mogu se sintetizirati na jedan od dva načina: ili izravno iz purinskih baza, tj. HMP iz gvanina, IMP iz hipoksantina i AMP iz adenina, ili de novo, počevši od nepurinskih prekursora i prolazeći kroz niz koraka do formiranja IMP, koji služi kao uobičajeni intermedijer, purinski nukleotid. Inozinska kiselina se može pretvoriti u AMP ili GMP. Jednom kad se purinski nukleotidi formiraju, koriste se za sintezu nukleinskih kiselina, adenozin trifosfata (ATP), cikličkog AMP-a, cikličkog GMP-a i nekih kofaktora.

309-4.Shema metabolizma purina.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza, 3 - FRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nukleozid fosforilaza, 7 - 5-nukleotidaza, 8 - ksantin oksidaza.

Razni purinski spojevi razgrađuju se do monofosfata purinskih nukleotida. Guanska kiselina se pretvara preko gvanozina, gvanina ksantina u mokraćnu kiselinu, IMP se preko inozina, hipoksantina i ksantina razgrađuje u istu mokraćnu kiselinu, a AMP se može deaminirati u IMP i dalje katabolizirati preko inozina u mokraćnu kiselinu ili se na alternativni način pretvoriti u inozin uz posredno stvaranje adenozina .

Unatoč činjenici da je regulacija metabolizma purina prilično složena, glavna determinanta brzine sinteze mokraćne kiseline kod ljudi je, očito, unutarstanična koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (FRPP). U pravilu, s povećanjem razine FRPP u stanici, povećava se sinteza mokraćne kiseline, s smanjenjem njezine razine, smanjuje se. Unatoč nekim iznimkama, to je slučaj u većini slučajeva.

Prekomjerno stvaranje mokraćne kiseline u malog broja odraslih bolesnika primarna je ili sekundarna manifestacija urođenog metaboličkog poremećaja. Hiperurikemija i giht mogu biti primarna manifestacija djelomičnog nedostatka hipoksantingvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 na 309-4) ili povećane aktivnosti FRPP sintetaze (reakcija 3 na 309-4). U Lesch-Nyhanovom sindromu gotovo potpuni nedostatak hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze uzrokuje sekundarnu hiperurikemiju. O ovim ozbiljnim kongenitalnim anomalijama detaljnije se govori u nastavku.

Za navedene urođene metaboličke poremećaje (deficit hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze i prekomjerna aktivnost FRPP sintetaze) utvrđuje se manje od 15% svih slučajeva primarne hiperurikemije zbog povećane proizvodnje mokraćne kiseline. Razlog povećanja njegove proizvodnje u većine pacijenata ostaje nejasan.

Sekundarna hiperurikemija povezana s povećanim stvaranjem mokraćne kiseline može biti povezana s mnogim uzrocima. U nekih bolesnika povećano izlučivanje mokraćne kiseline je, kao i kod primarnog gihta, posljedica ubrzanja biosinteze denovo purina. U bolesnika s nedostatkom glukoza-6-fosfataze (bolest skladištenja glikogena tip I), proizvodnja mokraćne kiseline je stalno povećana, kao i de novo biosinteza purina (pogl. 313). Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline u ovoj abnormalnosti enzima posljedica je niza mehanizama. Ubrzanje de novo sinteze purina može djelomično biti rezultat ubrzane sinteze FRPP. Osim toga, povećanje izlučivanja mokraćne kiseline doprinosi ubrzanoj razgradnji purinskih nukleotida. Oba ova mehanizma pokreću nedostatak glukoze kao izvora energije, a stvaranje mokraćne kiseline može se smanjiti trajnom korekcijom hipoglikemije tipične za ovu bolest.

U većini bolesnika sa sekundarnom hiperurikemijom zbog prekomjerne proizvodnje mokraćne kiseline, glavni poremećaj je, očito, ubrzanje cirkulacije nukleinskih kiselina. Povećana aktivnost koštane srži ili skraćivanje životnog ciklusa stanica u drugim tkivima, praćeno ubrzanim prometom nukleinskih kiselina, karakteristično je za mnoge bolesti, uključujući mijeloproliferativne i limfoproliferativne, multipli mijelom, sekundarnu policitemiju, pernicioznu anemiju, neke hemoglobinopatije, talasemiju, dr. hemolitičke anemije, infektivna mononukleoza i niz karcinoma. Ubrzana cirkulacija nukleinskih kiselina pak dovodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije i kompenzacijskog povećanja brzine de novo biosinteze purina.

Smanjeno izlučivanje. U velikog broja bolesnika s gihtom ova stopa izlučivanja mokraćne kiseline postiže se tek pri razini urata u plazmi od 10-20 mg/l iznad normale (309-5). Ova patologija je najizraženija u bolesnika s normalnim stvaranjem mokraćne kiseline i izostaje u većini slučajeva njezine hiperprodukcije.

Izlučivanje urata ovisi o glomerularnoj filtraciji, tubularnoj reapsorpciji i sekreciji. Čini se da je mokraćna kiselina potpuno filtrirana u glomerulu i reapsorbirana u proksimalnom tubulu (tj. podvrgava se presekretornoj reapsorpciji). U nižim segmentima proksimalnog tubula se izlučuje, a na drugom mjestu reapsorpcije - u distalnom proksimalnom tubulu - ponovno je podvrgnut djelomičnoj reapsorpciji (postsekretorna reapsorpcija). Unatoč činjenici da se nešto od toga može reapsorbirati iu uzlaznom kraku Henleove petlje i u sabirnom kanalu, ova se dva mjesta smatraju manje važnima s kvantitativnog gledišta. Pokušaji da se preciznije odredi lokalizacija i priroda ovih potonjih mjesta i da se kvantificira njihova uloga u transportu mokraćne kiseline kod zdrave ili bolesne osobe, u pravilu su bili neuspješni.

Teoretski, poremećeno izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega u većine bolesnika s gihtom moglo bi biti posljedica: 1) smanjenja brzine filtracije; 2) povećanja reapsorpcije; ili 3) smanjenja brzine izlučivanja. Ne postoje nepobitni podaci o ulozi bilo kojeg od ovih mehanizama kao glavnog kvara; vjerojatno je da su sva tri faktora prisutna kod bolesnika s gihtom.

Mnogi slučajevi sekundarne hiperurikemije i gihta također se mogu smatrati rezultatom smanjenja bubrežnog izlučivanja mokraćne kiseline. Smanjenje brzine glomerularne filtracije dovodi do smanjenja filtracijskog opterećenja mokraćne kiseline i, time, do hiperurikemije; u bolesnika s patologijom bubrega, zbog toga se razvija hiperurikemija. U nekim bolestima bubrega (policistična i olovna nefropatija) pretpostavljaju se i drugi čimbenici, poput smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline. Giht rijetko komplicira sekundarnu hiperurikemiju zbog bolesti bubrega.

Jedan od najvažnijih uzroka sekundarne hiperurikemije je liječenje diureticima. Smanjenje volumena cirkulirajuće plazme uzrokovano njima dovodi do povećanja tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline, kao i do smanjenja njezine filtracije. Kod hiperurikemije povezane s diureticima, smanjenje izlučivanja mokraćne kiseline također može biti važno. Niz drugih lijekova također uzrokuje hiperurikemiju kroz neodređene bubrežne mehanizme; ova sredstva uključuju niske doze acetilsalicilne kiseline (aspirin), pirazinamid, nikotinsku kiselinu, etambutol i etanol.

309-5. Stopa izlučivanja mokraćne kiseline pri različitim razinama urata u plazmi kod osoba koje nemaju giht (crni simboli) i pacijenata s gihtom (svijetli simboli).

Veliki simboli označavaju prosječne vrijednosti, mali simboli označavaju pojedinačne podatke za nekoliko prosječnih vrijednosti (stupanj disperzije unutar grupa). Studije su provedene u osnovnim uvjetima, nakon gutanja RNA i nakon primjene litij urata (autor: Wyngaarden. Reproducirano uz dopuštenje AcademicPressa).

Smatra se da je poremećeno bubrežno izlučivanje mokraćne kiseline važan mehanizam hiperurikemije koja prati niz patoloških stanja. Kod hiperurikemije povezane s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde i nefrogenim insipidusom dijabetesa, smanjenje volumena cirkulirajuće plazme može igrati ulogu. U brojnim situacijama, smatra se da je hiperurikemija rezultat kompetitivne inhibicije izlučivanja mokraćne kiseline prekomjernom količinom organskih kiselina, za koje se čini da se izlučuju istim bubrežnim tubularnim mehanizmima kao i mokraćna kiselina. Primjeri su gladovanje (ketoza i slobodne masne kiseline), alkoholna ketoza, dijabetička ketoacidoza, bolest javorovog sirupa i laktacidoza bilo kojeg porijekla. U stanjima kao što su hiperparatireoza, hipoparatireoza, pseudohipoparatireoza i hipotireoza, hiperurikemija također može imati bubrežnu osnovu, ali je mehanizam ovog simptoma nejasan.

Patogeneza akutnog gihtičnog artritisa. Razlozi početne katalizacije mononatrijevog urata u zglobu nakon razdoblja asimptomatske hiperurikemije tijekom otprilike 30 godina nisu u potpunosti jasni. Perzistentna hiperurikemija na kraju dovodi do stvaranja mikronaslaga u skvamoznim stanicama sinovijalne membrane i, vjerojatno, do nakupljanja mononatrijevog urata u hrskavici na proteoglikanima s visokim afinitetom za njega. Iz ovog ili onog razloga, očito uključujući traumu s uništavanjem mikronaslaga i ubrzanjem prometa hrskavičnih proteoglikana, uratni ktali se epizodično otpuštaju u sinovijalnu tekućinu. Drugi čimbenici, poput niske temperature zgloba ili neadekvatne reapsorpcije vode i urata iz sinovijalne tekućine, također mogu ubrzati njegovo taloženje.

Kada se u zglobnoj šupljini stvori dovoljna količina kthala, akutni ptup izazivaju brojni čimbenici, uključujući: 1) fagocitozu kthala pomoću leukocita s brzim oslobađanjem proteina kemotaksije iz tih stanica; 2) aktivaciju kalikreinskog sustava ; 3) aktivacija komplementa, praćena stvaranjem njegovih kemotaktičkih komponenti: 4 ) posljednja faza rupture leukocitnih lizosoma uratnom ctallom, što je popraćeno kršenjem integriteta tih stanica i otpuštanjem lizosomskih produkata u sinovijalna tekućina. Iako je postignut određeni napredak u razumijevanju patogeneze akutnog gihtičnog artritisa, ostaje da se odgovori na pitanja o čimbenicima koji određuju spontano povlačenje akutnog artritisa i učinak kolhicina.

Liječenje. Liječenje gihta uključuje: 1) ako je moguće, brzo i pažljivo ublažavanje akutne ptupe; 2) prevenciju ponovnog pojavljivanja akutnog gihtnog artritisa; 3) prevenciju ili regresiju komplikacija bolesti uzrokovanih taloženjem natrijevog urata monosupstituiranog urata u zglobovima. , bubrega i drugih tkiva; 4) prevencija ili regresija popratnih simptoma kao što su pretilost, hipertrigliceridemija ili hipertenzija; 5) prevencija stvaranja bubrežnih kamenaca mokraćne kiseline.

Liječenje akutnog gihta. Kod akutnog gihtnog artritisa provodi se protuupalno liječenje. Najčešće se koristi kolhicin. Propisuje se za oralnu primjenu, obično u dozi od 0,5 mg svakih sat vremena ili 1 mg svaka 2 sata, a liječenje se nastavlja dok se: 1) stanje bolesnika ne olakša; 2) pojave nuspojave od strane gastrointestinalnog trakta ili 3) ukupna doza lijeka ne doseže 6 mg u nedostatku učinka. Kolhicin je najučinkovitiji ako se liječenje započne ubrzo nakon pojave simptoma. U prvih 12 sati tretmana stanje se znatno popravlja u više od 75% bolesnika. Međutim, u 80% bolesnika lijek uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, koje se mogu pojaviti prije kliničkog poboljšanja ili istodobno s njim. Kada se primjenjuje oralno, maksimalna razina kolhicina u plazmi postiže se nakon otprilike 2 sata. Stoga se može pretpostaviti da je manja vjerojatnost da će njegova primjena u dozi od 1,0 mg svaka 2 sata uzrokovati nakupljanje toksične doze prije nego što se pokaže terapijski učinak. . Budući da je, međutim, terapijski učinak povezan s razinom kolhicina u leukocitima, a ne u plazmi, učinkovitost režima liječenja zahtijeva daljnju procjenu.

Kod intravenske primjene kolhicina ne dolazi do nuspojava iz probavnog trakta, a stanje bolesnika se brže poboljšava. Nakon jedne injekcije, razina lijeka u leukocitima raste, ostaje konstantna 24 sata, a može se odrediti i nakon 10 dana. Treba primijeniti 2 mg intravenski kao početnu dozu, a zatim, ako je potrebno, ponoviti primjenu 1 mg dva puta u razmaku od 6 sati. Posebne mjere opreza treba poduzeti kada se kolhicin primjenjuje intravenski. Ima iritantan učinak i, ako uđe u tkiva koja okružuju krvnu žilu, može izazvati jaku bol i nekrozu. Važno je zapamtiti da intravenski način primjene zahtijeva oprez i da lijek treba razrijediti u 5-10 volumena fiziološke otopine, a infuziju treba nastaviti najmanje 5 minuta. I oralno i parenteralno, kolhicin može potisnuti funkciju koštane srži i uzrokovati alopeciju, zatajenje jetrenih stanica, mentalnu depresiju, konvulzije, uzlaznu paralizu, respiratornu depresiju i smrt. Toksični učinci vjerojatniji su u bolesnika s bolestima jetre, koštane srži ili bubrega te u onih koji primaju doze održavanja kolhicina. U svim slučajevima potrebno je smanjiti dozu lijeka. Ne smije se davati bolesnicima s neutropenijom.

Drugi protuupalni lijekovi, uključujući indometacin, fenilbutazon, naproksen i fenoprofen, također su učinkoviti kod akutnog gihtičnog artritisa.

Indometacin se može primijeniti oralno u dozi od 75 mg, nakon čega svakih 6 sati pacijent treba primiti 50 mg; liječenje ovim dozama nastavlja se sljedeći dan nakon nestanka simptoma, zatim se doza smanjuje na 50 mg svakih 8 sati (tri puta) i na 25 mg svakih 8 sati (također tri puta). Nuspojave indometacina uključuju gastrointestinalne smetnje, zadržavanje natrija u tijelu i simptome središnjeg živčanog sustava. Iako te doze mogu uzrokovati nuspojave u do 60% pacijenata, indometacin se obično bolje podnosi od kolhicina i vjerojatno je lijek izbora u akutnom gihtičnom artritisu. Da bi se povećala učinkovitost liječenja i smanjile manifestacije patologije, pacijent treba upozoriti da uzimanje protuupalnih lijekova treba započeti s prvim osjećajima boli. Lijekovi koji stimuliraju izlučivanje mokraćne kiseline i alopurinol su neučinkoviti u akutnom gihtu.

Kod akutnog gihta, osobito kada su kolhicin i nesteroidni protuupalni lijekovi kontraindicirani ili neučinkoviti, korisna je sustavna ili lokalna (tj. intraartikularna) primjena glukokortikoida. Za sustavnu primjenu, oralnu ili intravenoznu, potrebno je primjenjivati ​​umjerene doze tijekom nekoliko dana jer se koncentracija glukokortikoida brzo smanjuje i njihovo djelovanje prestaje. Intraartikularna primjena dugodjelujućeg steroida (npr. triamcinolon heksacetonida 15-30 mg) može ublažiti simptome monoartritisa ili burzitisa unutar 24-36 sati. Ovaj tretman je posebno koristan kada se ne može koristiti standardni režim lijekova.

Prevencija. Nakon zaustavljanja akutne ptupe, koriste se brojne mjere za smanjenje vjerojatnosti recidiva. To uključuje: 1) dnevnu profilaktičku primjenu kolhicina ili indometacina; 2) kontrolirani gubitak tjelesne težine kod pretilih pacijenata; 3) eliminaciju poznatih precipitirajućih čimbenika, kao što su velike količine alkohola ili hrane bogate purinima; 4) korištenje antihiperurikemijskih lijekova.

Svakodnevno uzimanje malih doza kolhicina učinkovito sprječava razvoj naknadnih akutnih oboljenja. Kolhicin u dnevnoj dozi od 1-2 mg učinkovit je u gotovo 1/4 bolesnika s gihtom, a neučinkovit u oko 5% bolesnika. Osim toga, ovaj program liječenja je siguran i nema gotovo nikakvih nuspojava. Međutim, ako se koncentracija urata u serumu ne održava unutar normalnog raspona, tada će pacijent biti pošteđen samo akutnog artritisa, a ne i drugih manifestacija gihta. Liječenje održavanja kolhicinom posebno je indicirano tijekom prve 2 godine nakon početka uzimanja antihiperurikemijskih lijekova.

Prevencija ili stimulacija regresije gihtnih naslaga monosupstituiranog natrijevog urata u tkivima. Antihiperurikemijski lijekovi vrlo su učinkoviti u smanjenju koncentracije urata u serumu, pa ih treba koristiti u bolesnika s: 1) jednim ili više akutnih gihtnih artritisa; 2) jednim ili više gihtnih naslaga; 3) nefrolitijazom mokraćne kiseline. Svrha njihove primjene je održavanje razine urata u serumu ispod 70 mg/l; tj. U minimalnoj koncentraciji pri kojoj urati zasićuju izvanstaničnu tekućinu. Ta se razina može postići lijekovima koji povećavaju izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega ili smanjenjem proizvodnje te kiseline. Antihiperurikemijski lijekovi obično nemaju protuupalni učinak. Urikozurični lijekovi smanjuju razinu urata u serumu povećavajući njegovo izlučivanje bubrezima. Unatoč činjenici da veliki broj tvari ima ovo svojstvo, probenecid i sulfinpirazon su najučinkovitiji koji se koriste u Sjedinjenim Državama. Probenecid se obično propisuje u početnoj dozi od 250 mg dva puta dnevno. Za nekoliko tjedana povećava se kako bi se osiguralo značajno smanjenje koncentracije urata u serumu. U polovice bolesnika to se može postići ukupnom dozom od 1 g/dan; maksimalna doza ne smije biti veća od 3,0 g / dan. Budući da je poluvijek probenecida 6-12 sati, treba ga uzimati u jednakim dozama 2-4 puta dnevno. Glavne nuspojave uključuju preosjetljivost, kožni osip i gastrointestinalne simptome. Unatoč rijetkim slučajevima toksičnih učinaka, te nuspojave prisiljavaju gotovo 1/3 pacijenata da prekinu liječenje.

Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona, bez protuupalnog djelovanja. Započinju liječenje dozom od 50 mg dva puta dnevno, postupno povećavajući dozu do razine održavanja od 300-400 mg / dan 3-4 puta. Maksimalna učinkovita dnevna doza je 800 mg. Nuspojave su slične onima kod probenecida, iako incidencija toksičnosti koštane srži može biti veća. Otprilike 25% pacijenata prestane uzimati lijek iz ovog ili onog razloga.

Probenecid i sulfinpirazon učinkoviti su u većini slučajeva hiperurikemije i gihta. Osim intolerancije na lijekove, neuspjeh liječenja može biti posljedica kršenja njihovog režima, istodobne uporabe salicilata ili poremećene funkcije bubrega. Acetilsalicilna kiselina (aspirin) u bilo kojoj dozi blokira urikozurični učinak probenecida i sulfinpirazona. Postaju manje učinkoviti kod klirensa kreatinina ispod 80 ml/min i prestaju na 30 ml/min.

S negativnom bilansom urata zbog liječenja urikozuričnim lijekovima, koncentracija urata u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu prelazi početnu razinu. Nastavak liječenja uzrokuje mobilizaciju i izlučivanje viška urata, njegova količina u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu gotovo dostiže početne vrijednosti. Prolazno povećanje njegovog izlučivanja, koje obično traje samo nekoliko dana, može uzrokovati stvaranje bubrežnih kamenaca u 1/10 bolesnika. Kako bi se izbjegla ova komplikacija, urikozurike treba započeti malim dozama, postupno ih povećavajući. Održavanje povećanog mokrenja uz odgovarajuću hidraciju i alkalizaciju mokraće oralnom primjenom natrijeva bikarbonata samog ili zajedno s acetazolamidom smanjuje vjerojatnost stvaranja kamenaca. Idealan kandidat za liječenje urikozuricima je bolesnik mlađi od 60 godina, na normalnoj prehrani, s normalnom funkcijom bubrega i izlučivanjem mokraćne kiseline manjim od 700 mg/dan, bez povijesti bubrežnih kamenaca.

Hiperurikemija se također može korigirati alopurinolom, koji smanjuje sintezu mokraćne kiseline. Inhibira ksantin oksidazu (reakcija 8 prema 309-4), koja katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu. Iako je poluživot alopurinola u tijelu samo 2-3 sata, on se uglavnom pretvara u oksipurinol, koji je jednako učinkovit inhibitor ksantin-oksidaze, ali s poluživotom od 18-30 sati. U većine bolesnika učinkovita je doza od 300 mg/dan. Zbog dugog poluvijeka glavnog metabolita alopurinola, može se primijeniti jednom dnevno. Budući da se oksipurinol izlučuje prvenstveno urinom, njegovo poluvijek je produljeno kod zatajenja bubrega. U tom smislu, s izraženim oštećenjem funkcije bubrega, dozu alopurinola treba prepoloviti.

Ozbiljne nuspojave alopurinola uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, kožne osipe, vrućicu, toksičnu epidermalnu nekrolizu, alopeciju, depresiju koštane srži, hepatitis, žuticu i vaskulitis. Ukupna učestalost nuspojava doseže 20%; često se razvijaju kod zatajenja bubrega. Samo u 5% bolesnika zbog njihove težine potrebno je prekinuti liječenje alopurinolom. Pri propisivanju treba uzeti u obzir interakcije između lijekova jer produljuje poluvrijeme eliminacije merkaptopurina i azatioprina te povećava toksičnost ciklofosfamida.

Alopurinol je poželjniji od urikozuričnih sredstava za: 1) povećano (više od 700 mg / dan s općom prehranom) izlučivanje mokraćne kiseline u urinu; 2) oštećenu funkciju bubrega s klirensom kreatinina manjim od 80 ml / min; 3) gihtne naslage u zglobovima, bez obzira na funkciju bubrega; 4) nefrolitijaza mokraćne kiseline; 6) giht, koji nije podložan učincima urikozuričnih lijekova zbog njihove neučinkovitosti ili nepodnošljivosti. U rijetkim slučajevima neuspjeha svakog pojedinačnog lijeka, alopurinol se može koristiti istovremeno s bilo kojim urikozurikom. To ne zahtijeva promjenu doze lijekova i obično je popraćeno smanjenjem razine urata u serumu.

Bez obzira koliko je brzo i izraženo smanjenje razine urata u serumu, tijekom liječenja može se razviti akutni gihtični artritis. Drugim riječima, početak liječenja bilo kojim antihiperurikemijskim lijekom može ubrzati akutno otupljenje. Osim toga, s velikim naslagama gihta, čak i na pozadini smanjenja težine hiperurikemije godinu dana ili više, mogu se pojaviti recidivi ptupsa. U tom smislu, prije početka uzimanja antihiperurikemijskih lijekova, savjetuje se započeti profilaktičko uzimanje kolhicina i nastaviti ga uzimati dok razina urata u serumu ne bude unutar normalnog raspona najmanje godinu dana ili dok se ne otope sve naslage gihta. Bolesnici moraju biti svjesni mogućnosti egzacerbacija u ranom razdoblju liječenja. Većina bolesnika s velikim naslagama u zglobovima i/ili zatajenjem bubrega treba oštro ograničiti unos purina s hranom.

Prevencija akutne nefropatije mokraćne kiseline i liječenje bolesnika. Kod akutne nefropatije mokraćne kiseline potrebno je odmah započeti intenzivno liječenje. Najprije treba pojačati mokrenje velikim opterećenjima vodom i diureticima, poput furosemida. Urin se alkalizira tako da se mokraćna kiselina pretvara u topiviji mononatrijev urat. Alkalizacija se postiže samim natrijevim bikarbonatom ili u kombinaciji s acetazolamidom. Također treba primijeniti alopurinol kako bi se smanjilo stvaranje mokraćne kiseline. Njegova početna doza u tim je slučajevima 8 mg/kg jednom dnevno. Nakon 3-4 dana, ako zatajenje bubrega potraje, doza se smanjuje na 100-200 mg/dan. Za bubrežne kamence mokraćne kiseline liječenje je isto kao i za nefropatiju mokraćne kiseline. U većini slučajeva dovoljno je kombinirati alopurinol samo s unosom velikih količina tekućine.

Liječenje bolesnika s hiperurikemijom. Ispitivanje bolesnika s hiperurikemijom ima za cilj: 1) utvrđivanje njezina uzroka koji može ukazivati ​​na drugu tešku bolest, 2) procjenu oštećenja tkiva i organa i njegov stupanj; 3) utvrđivanje popratnih poremećaja. U praksi se svi ovi zadaci rješavaju istovremeno, jer o odgovoru na sva ova pitanja ovisi odluka o značaju hiperurikemije i liječenju.

Najvažniji kod hiperurikemije su rezultati pretrage urina na mokraćnu kiselinu. Uz naznake anamneze urolitijaze, prikazana je pregledna slika trbušne šupljine i intravenska pijelografija. Ako se pronađu bubrežni kamenci, testiranje na mokraćnu kiselinu i druge komponente može biti od pomoći. U patologiji zglobova preporučljivo je ispitati sinovijalnu tekućinu i napraviti rendgenske snimke zglobova. Ako postoji povijest izloženosti olovu, možda će biti potrebno odrediti izlučivanje olova u urinu nakon infuzije kalcija-EDTA kako bi se dijagnosticirao giht povezan s trovanjem olovom. Ako se sumnja na povećano stvaranje mokraćne kiseline, može biti indicirano određivanje aktivnosti hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze i FRPP sintetaze u eritrocitima.

Liječenje bolesnika s asimptomatskom hiperurikemijom. Pitanje o potrebi liječenja bolesnika s asimptomatskom hiperurikemijom nema jasan odgovor. Liječenje u pravilu nije potrebno osim ako: 1) se pacijent žali; 2) u obiteljskoj anamnezi nema gihta, nefrolitijaze ili zatajenja bubrega; ili 3) izlučivanje mokraćne kiseline nije preveliko (više od 1100 mg/dan). .

Drugi poremećaji metabolizma purina, praćeni hiperurikemijom i gihtom. Nedostatak hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantinguanin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbu hipoksantina u inoznu kiselinu i gvanina u gvanozin (reakcija 2 do 309-4). Donor fosforibozila je FRPP. Nedostatak hipoksandovodi do smanjenja potrošnje FRPP, koji se nakuplja u koncentracijama većim od normalnih. Višak FRPP ubrzava biosintezu denovo purina i stoga povećava proizvodnju mokraćne kiseline.

Lesch-Nyhanov sindrom je X-vezana bolest. Karakterističan biokemijski poremećaj kod njega je izraženi nedostatak hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 prema 309-4). Bolesnici imaju hiperurikemiju i prekomjernu hiperprodukciju mokraćne kiseline. Uz to, razvijaju osebujne neurološke poremećaje karakterizirane samoozljeđivanjem, koreoatetozom, spastičnostima mišića te zaostalošću u rastu i mentalnoj retardaciji. Učestalost ove bolesti procjenjuje se na 1:100 000 novorođenčadi.

Otprilike 0,5-1,0% odraslih bolesnika s gihtom s prekomjernom produkcijom mokraćne kiseline otkriva djelomični nedostatak hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Obično imaju gihtični artritis u mladoj dobi (15-30 godina), visoku učestalost nefrolitijaze mokraćne kiseline (75%), ponekad se kombiniraju neki neurološki simptomi, uključujući dizartriju, hiperrefleksiju, poremećenu koordinaciju i / ili mentalnu retardaciju. Bolest se nasljeđuje kao X-vezana osobina, pa se prenosi na muškarce sa ženskih nositelja.

Enzim čiji nedostatak uzrokuje ovu bolest (hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaza) od velikog je interesa genetičara. Uz moguću iznimku obitelji globinskih gena, lokus hipoksantinguanin fosforiboziltransferaze je najviše proučavan ljudski pojedinačni gen.

Ljudska hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza je pročišćena do homogenog stanja i određena je njena aminokiselinska sekvenca. Normalno, njegova relativna molekularna težina je 2470, a podjedinica se sastoji od 217 aminokiselinskih ostataka. Enzim je tetramer koji se sastoji od četiri identične podjedinice. Postoje i četiri varijante oblika hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze (tablica 309-2). U svakom od njih zamjena jedne aminokiseline dovodi ili do gubitka katalitičkih svojstava proteina ili do smanjenja konstantne koncentracije enzima zbog smanjenja sinteze ili ubrzanja raspada mutantnog proteina. .

Klonirana je i dešifrirana DNK sekvenca komplementarna messenger RNA (mRNA) koja kodira giloksantinguanin fosforiboziltransferazu. Kao molekularna sonda, ovaj niz je korišten za identifikaciju nosivosti kod žena iz ka skupine, koje se nisu mogle otkriti konvencionalnim metodama. Ljudski gen prenesen je u miša pomoću transplantata koštane srži zaražene vektorskim retrovirusom. Ekspresija humane hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze definitivno je utvrđena kod miševa tretiranih na ovaj način.Nedavno je dobivena i transgena linija miševa kod kojih se humani enzim eksprimira u istim tkivima kao i kod ljudi.

Popratne biokemijske anomalije koje uzrokuju izražene neurološke manifestacije Lesch-Nyhanovog sindroma nisu dovoljno dešifrirane. Postmortem pregled mozga pacijenata pokazao je znakove specifičnog defekta u središnjim dopaminergičkim putovima, osobito u bazalnim ganglijima i nucleusaccumbens. Relevantni in vivo podaci dobiveni su pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) u bolesnika s nedostatkom hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze. Kod većine bolesnika pregledanih ovom metodom otkriveno je kršenje izmjene 2-fluoro-deoksiglukoze u jezgri caudatusa. Odnos između patologije dopaminergičkog živčanog sustava i poremećenog metabolizma purina ostaje nejasan.

Hiperurikemija zbog djelomične ili potpune insuficijencije hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze uspješno odgovara na djelovanje alopurinola, inhibitora ksantin oksidaze. U tom slučaju mali broj bolesnika stvara ksantinske kamence, ali većina njih s bubrežnim kamencima i gihtom se izliječi. Ne postoje specifični tretmani za neurološke poremećaje kod Lesch-Nyhanovog sindroma.

Varijante FRPP sintetaze. Identificirano je nekoliko obitelji čiji su članovi imali povećanu aktivnost enzima FRPP sintetaze (reakcija 3 do 309-4). Sve tri poznate vrste mutantnog enzima imaju povećanu aktivnost, što dovodi do povećanja unutarstanične koncentracije FRPP, ubrzanja biosinteze purina i povećanja izlučivanja mokraćne kiseline. Ova bolest se također nasljeđuje kao X-vezana osobina. Kao i kod djelomičnog nedostatka hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze, giht se kod ove patologije obično razvija u drugoj ili trećoj 10. godini života i često se stvaraju kamenci mokraćne kiseline. U nekolicine djece povećana aktivnost FRPP sintetaze kombinirana je s živčanom gluhoćom.

Drugi poremećaji metabolizma purina. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforibozil transferaza katalizira pretvorbu adenina u AMP (reakcija 4 na 309-4). Prva osoba za koju je otkriven nedostatak ovog enzima bila je heterozigot za ovaj nedostatak i nije imala kliničkih simptoma. Zatim je utvrđeno da je heterozigotnost za ovu osobinu prilično raširena, vjerojatno s učestalošću 1:100. Trenutno je identificirano 11 homozigota za ovaj nedostatak enzima, u kojima se bubrežni kamenac sastoji od 2,8-dioksiadenina. Zbog kemijske sličnosti, 2,8-dioksiadenin se lako zamijeni s mokraćnom kiselinom, pa je tim pacijentima u početku pogrešno dijagnosticirana urična nefrolitijaza.

Tablica 309-2 Strukturalni i funkcionalni poremećaji u mutiranim oblicima ljudske hipoksantingvanin fosforiboziltransferaze

Bilješka. FRPP znači 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg-arginin, Gly-glicin, Ser-serin. Leu - leucin, Asn - asparagin. Asp-asparaginska kiselina,®-zamijenjena (prema Wilsone tal.).

Nedostatak adenozin deaminaze i nedostatak purin nukleozid fosforilaze u poglavlju 256.

Nedostatak ksantin oksidaze. Ksantin oksidaza katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin, ksantina u mokraćnu kiselinu i adenina u 2,8-dioksiadenin (reakcija 8 pomoću 309-4). Ksantinurija, prvi kongenitalni poremećaj metabolizma purina, dešifriran na enzimskoj razini, nastaje zbog nedostatka ksantin oksidaze. Kao rezultat toga, bolesnici s ksantinurijom pokazuju hipouricemiju i hipourikaciduriju, kao i povećano izlučivanje oksipurina, hipoksantina i ksantina urinom. Polovica pacijenata se ne žali, au 1/3 se stvaraju ksantinski kamenci u mokraćnom sustavu. Kod nekoliko bolesnika razvila se miopatija, a kod tri poliartritis, što bi mogla biti manifestacija sinovitisa uzrokovanog ktalijem. U razvoju svakog od simptoma veliku važnost ima taloženje ksantina.

U četiri bolesnika kongenitalni nedostatak ksantin-oksidaze kombiniran je s kongenitalnim nedostatkom sulfat-oksidaze. U kliničkoj slici novorođenčadi dominirala je teška neurološka patologija, tipična za izolirani nedostatak sulfatne oksidaze. Unatoč činjenici da je nedostatak kofaktora molibdata potrebnog za funkcioniranje oba enzima postuliran kao glavni nedostatak, liječenje amonijevim molibdatom bilo je neučinkovito. Pacijent koji je u potpunosti bio na parenteralnoj prehrani razvio je bolest koja simulira kombinirani nedostatak ksantin oksidaze i sulfat oksidaze. Nakon tretmana amonijevim molibdatom funkcija enzima se potpuno normalizirala što je dovelo do kliničkog oporavka.

Nedostatak mioadenilatne deaminaze. Mioadenilatna deaminaza, izoenzim adenilat deaminaze, nalazi se samo u skeletnim mišićima. Enzim katalizira pretvorbu adenilata (AMP) u inoznu kiselinu (IMF). Ova reakcija sastavni je dio ciklusa purinskih nukleotida i očito je važna za održavanje procesa proizvodnje i iskorištavanja energije u skeletnim mišićima.

Nedostatak ovog enzima utvrđuje se samo u skeletnim mišićima. Većina pacijenata osjeća mijalgiju, grčeve mišića i umor tijekom vježbanja. Otprilike 1/3 pacijenata žali se na slabost mišića čak i bez tjelovježbe. Neki pacijenti se ne žale.

Bolest se obično manifestira u djetinjstvu i adolescenciji. Klinički simptomi s njim su isti kao i s metaboličkom miopatijom. Razine kreatinin kinaze su povišene u manje od polovice slučajeva. Elektromiografske studije i konvencionalna histologija uzoraka mišićne biopsije otkrivaju nespecifične promjene. Pretpostavlja se da se nedostatak adenilat deaminaze može dijagnosticirati na temelju rezultata ishemijskog testa performansi podlaktice. U bolesnika s nedostatkom ovog enzima, proizvodnja amonijaka je smanjena jer je deaminacija AMP blokirana. Dijagnozu treba potvrditi izravnim određivanjem aktivnosti AMP deaminaze u biopsiji skeletnog mišića, jer smanjeno stvaranje amonijaka tijekom rada karakteristično je i za druge miopatije. Bolest napreduje sporo i u većini slučajeva dovodi do određenog smanjenja performansi. Ne postoji učinkovita specifična terapija.

Nedostatak adenilsukcinaze. Bolesnici s nedostatkom adenilsukcinaze su mentalno retardirani i često boluju od autizma. Osim toga, pate od konvulzivnih napadaja, psihomotorni razvoj im je usporen, a bilježe se i brojni poremećaji kretanja. Povećano je izlučivanje sukcinilaminoimidazol karboksamidribozida i sukciniladenozina mokraćom. Dijagnoza se postavlja otkrivanjem djelomičnog ili potpunog nedostatka aktivnosti enzima u jetri, bubrezima ili skeletnim mišićima. U limfocitima i fibroblastima utvrđuje se njegova djelomična insuficijencija. Prognoza je nepoznata i nije razvijeno specifično liječenje.