inhalacijski glukokortikoidi. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih glukokortikosteroida

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

Oni su glavna skupina lijekova za prevenciju napadaja astme.

Glavna prednost je snažan lokalni protuupalni učinak bez izraženih sistemskih učinaka. Kao i svaki GCS, oni djeluju u ranim fazama upale, ometajući proizvodnju njegovih medijatora (arahidonske kiseline, interleukina, suradnje T- i B-limfocita). Lijekovi stabiliziraju membrane mastocita, inhibiraju oslobađanje medijatora iz leukocita, imaju snažan protuupalni, anti-edematozni učinak, poboljšavaju mukocilijarni klirens i vraćaju osjetljivost β-adrenergičkih receptora na kateholamine. Smanjuju hiperaktivnost bronha, suzbijaju eozinofiliju. Mogu se koristiti u prilično ranim fazama bolesti. Mogu se koristiti za zaustavljanje sindroma ustezanja sistemskih kortikosteroida.

Prvi lijek bio je beklometazon dipropionat ( bekotid, beklomet, aldecin itd.). Uobičajena doza beklometazona je 400-800 mcg dnevno u 4, rjeđe u 2 doze (1 udah - 50 mcg). Vjeruje se da je to u djelotvornosti jednako približno 15 mg prednizolona. U djece - 100-600 mcg. Uz blagi tijek BA moguća je dugotrajna primjena relativno niskih doza (može uzrokovati remisiju 5 ili više godina) ili kratkoročno visoke doze. Dugotrajna primjena visokih doza provodi se s težim tijekom. U ovom slučaju možete koristiti lijek beclocort s povećanom dozom (200 mcg u 1 udahu) beklometazona. Pri primjeni vrlo visokih doza ICS-a nije uočeno proporcionalno povećanje učinka.

Nuspojave su rijetke (obično ako dnevna doza prelazi 1200 mcg) i uglavnom su lokalne prirode: orofaringealna kandidijaza, češće u starijih osoba (u ovom slučaju se propisuje sublingvalni nistatin 4 puta dnevno, ispiranje lijekovima poput klorheksidina). moguće), disfonija, očito, zbog steroidne miopatije grkljana (smanjite dozu, smanjite govorno opterećenje), kašlja i iritacije respiratorne sluznice.

Beklometazon ima nekoliko novijih analoga:

budezonid ( pulmicort, benacort) - oko 2-3 puta aktivniji od beklometazona, dobro prodire u stanice; Ovo je lijek s dugim djelovanjem. Budezonid je najlipofilniji ICS, što povećava njegovo zadržavanje u sluznici bronha. Kada se primjenjuje nebulizatorom, lijek može poboljšati stanje kod akutnog laringotraheobronhitisa kod djece (lažne sapi), također praćenog simptomima gušenja.

Zapažena je minimalna sistemska apsorpcija flutikazonpropionat ( fliksotid). Moćan lijek. Zbog relativne sigurnosti može se propisati do 2000 mcg dnevno, može biti učinkovit kod težeg BA.

U početku se propisuju srednje doze, koje se zatim mogu smanjiti ili povećati, no trenutačni je trend prema početnom liječenju visokim (učinkovitim) dozama ICS-a, nakon čega slijedi smanjenje do održavanja. Smanjiti doze za 25-50% nakon tri mjeseca stabilnog stanja bolesnika.

Inhalacijski kortikosteroidi ne ublažavaju napadaj astme, nisu učinkoviti kod status asthmaticusa. Ako nema učinka, bolesnik se liječi sistemskim kortikosteroidima prema općim pravilima.

Moderni lijekovi za djecu Tamara Vladimirovna Pariyskaya

Inhalacijski glukokortikoidi

Inhalacijski glukokortikoidi

Glukokortikoidni hormoni, koji se koriste u obliku inhalacija, djeluju uglavnom lokalno, smanjuju ili uklanjaju bronhospazam, pomažu u smanjenju otoka i upale dišnih putova. Koriste se kod bronhijalne astme, astmatičnog, opstruktivnog bronhitisa zajedno s drugim inhalacijskim bronhospazmoliticima (ventolin, salamol, berotek i dr.).

Trenutno postoje tri vrste inhalacijskih sustava:

1. Inhalator s odmjerenom dozom (MRL) i MRL s odstojnikom.

2. Inhalator praha (DRU).

3. Nebulizator.

U nebulizatoru se tekućina pretvara u "maglu" (aerosol) djelovanjem komprimiranog zraka (kompresijski nebulizator) ili ultrazvuka (ultrazvučni nebulizator). Pri korištenju nebulizatora lijek dobro prodire u donje dišne ​​puteve i djeluje učinkovitije. U nebulizatorima se koriste iste tvari kao iu drugim inhalatorima, ali lijekovi za nebulizatore dostupni su u posebnim bočicama s kapaljkom ili u plastičnim ampulama.

Kod propisivanja lijekova u obliku inhalacije djeci starijoj od 3 godine, nastavak za usta inhalatora treba biti na udaljenosti od 2-4 cm od širom otvorenih usta. Ventil se pritisne tijekom dubokog udaha, izdisaj se vrši nakon 10-20 sekundi. Trajanje inhalacije je 5 minuta. Minimalni razmak između inhalacija je 4 sata. Trajanje primjene inhalacijskih kortikosteroida u punoj dozi u prosjeku je 3-4 tjedna, doza održavanja propisuje se nekoliko mjeseci (do 6 mjeseci ili više).

Vodič sadrži sljedeće inhalacijske glukokortikoide:

Aldecin Sin.: Arumet; Beclason; Beklat; beklometazon dipropionat; Bekodisk; Baconase; Becotid; Pliebecot 93

Beclazon 93, 135

Beklomet 137

Beconase 93, 138

Pulmicort 369

Fliksotid Sin.: Cutiwait; Flixonase; Flutikazon 462

Ovaj tekst je uvodni dio.

Inhalacijski glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme

Trenutno su inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) najučinkovitiji lijekovi za bazičnu terapiju bronhijalne astme (BA). Velik broj studija dokazao je sposobnost inhalacijskih kortikosteroida da smanjuju težinu simptoma astme, poboljšavaju funkciju vanjskog disanja (VD), smanjuju hiperreaktivnost bronha, što u konačnici dovodi do poboljšanja kvalitete života.

Sljedeći inhalacijski kortikosteroidi trenutno se koriste u kliničkoj praksi za astmu (Tablica 1):

Beklometazon dipropionat (BDP);

budezonid (BUD);

triamcinolon acetonid (TA);

Flunisolid (FLU);

Flutikazonpropionat (FP).

Mehanizam djelovanja ICS

Da bi došlo do protuupalnog učinka, molekula glukokortikosteroida (GCS) mora aktivirati unutarstanični receptor. Molekule kortikosteroida koje su se tijekom inhalacije nataložile na površini epitela respiratornog trakta, zbog svoje lipofilnosti difundiraju kroz staničnu membranu i prodiru u citoplazmu stanice. Tamo stupaju u interakciju s veznom regijom steroidnog receptora, tvoreći GCS-receptorski kompleks. Ovaj aktivni kompleks, stvaranjem dimera, prodire kroz jezgrinu membranu i veže se na ciljni gen u regiji koja se naziva GCS element odgovora. Kao rezultat toga, GCS utječe na transkripciju gena supresijom trans-

^ A.B. Redovi

Odjel za kliničku farmakologiju, RSMU

transkripcijom proupalnih molekula ili povećanjem transkripcije protuupalnih molekula. Taj se proces naziva transaktivacija.

Na kraju interakcije, receptorski kompleks se odvaja od DNA ili transkripcijskog faktora, GCS komponenta se oslobađa i metabolizira, i

Tablica 1. IGCS pripravci

Obrazac za komercijalno aktivno izdavanje

naziv tvari (pojedinačna doza, mcg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Backlodget

Becloforte

Benacort

Pulmicort

suspenzija

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, aktiviran dahom (100 , 250)

BDP DAI s odstojnikom (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD suspenzija za inhalaciju kroz nebulizator (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol

Oznake: MDI - mjerni aerosolni inhalator, DPI - mjerni inhalator za prah. * Kombinirani pripravci koji sadrže ICS i dugodjelujući β2-agonist.

Klinička farmakologija

Tablica 2. Farmakokinetički parametri ICS (prema Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetika BDP BUD TA FLU FP

indikatori

Oralna bioraspoloživost, % 20 11 23 20<1

Inhalaciona bioraspoloživost, % 25 28 22 39 16

Slobodni udio lijeka u plazmi, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Lokalna aktivnost* 600 980 3 O 3 O 1200

Vrijeme poludisocijacije s GCS receptorom, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Afinitet za GCS receptor** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Klirens sustava, l/h 230 84 37 58 69

* U McKenzie testu, gdje je aktivnost deksametazona uzeta kao 1. ** U usporedbi s deksametazonom.

receptor ulazi u novi ciklus funkcioniranja.

Farmakokinetika IGCS

Inhalacijski kortikosteroidi razlikuju se u omjeru sistemskog djelovanja i lokalnog protuupalnog djelovanja, što se često procjenjuje vazokonstrikcijskim učinkom lijekova na kožu (McKenziejev test).

Lokalna aktivnost IGCS određena je njihovim sljedećim svojstvima:

Lipofilnost;

Sposobnost zadržavanja u tkivima;

Nespecifični (nereceptorski) tkivni afinitet;

Afinitet za GCS receptore;

Stupanj primarne inaktivacije u jetri;

Trajanje komunikacije s ciljnim stanicama.

Farmakokinetički parametri IGCS prikazani su u tablici. 2.

Bioraspoloživost ICS je zbroj bioraspoloživosti doze apsorbirane iz

gastrointestinalnog trakta (GIT), i bioraspoloživost doze apsorbirane iz pluća. Pri primjeni PDI (bez razmaknice) otprilike 10-20% doze lijeka ulazi u pluća, a zatim u sistemsku cirkulaciju, a većina (oko 80%) se proguta. Konačna sistemska bioraspoloživost ove frakcije ovisi o učinku prvog prolaska kroz jetru. Sigurnost lijeka određena je uglavnom njegovom bioraspoloživošću iz probavnog trakta i obrnuto je proporcionalna njoj.

Mjere koje smanjuju taloženje lijeka u orofarinksu (uporaba razmaknice aktivirane inhalacijom PDI, ispiranje usta i grla nakon inhalacije) značajno smanjuju oralnu bioraspoloživost ICS-a. Teoretski je moguće smanjiti količinu GCS-a koji ulazi u krvotok iz pluća ako se poveća njegov metabolizam u plućima, ali to također smanjuje snagu lokalnog djelovanja.

IGCS se također razlikuju po lipofilnosti. Najlipofilniji lijek je FP, zatim BDP i BUD, a TA i FLU su hidrofilni lijekovi.

Klinička učinkovitost ICS-a

Od velikog je interesa izbor dnevne doze ICS-a, zbog čega je moguće postići brz i stabilan učinak.

Doza ICS-a potrebna za sprječavanje egzacerbacija astme može se razlikovati od one potrebne za kontrolu simptoma stabilne astme. Dokazano je da niske doze inhalacijskih kortikosteroida učinkovito smanjuju učestalost egzacerbacija i potrebu za P2-agonistima, poboljšavaju respiratornu funkciju, smanjuju težinu upale u dišnim putovima i bronhalnu hiperreaktivnost, no za bolju kontrolu upale i maksimalno smanjenje potrebno je kod hiperreaktivnosti bronha potrebne su visoke doze.

zy IGKS. Osim toga, kontrola astme može se postići mnogo brže s višim dozama ICS (Dokaz A). Međutim, s povećanjem doze ICS povećava se vjerojatnost sistemskih nuspojava (NE). Međutim, niske i umjerene doze ICS rijetko uzrokuju klinički značajne nuspojave i imaju dobar omjer rizika i koristi (Dokaz A).

Sve to ukazuje na potrebu prilagodbe terapije IGCS (doziranje, promjena lijeka ili uređaja za davanje) ovisno o stanju bolesnika i uzimajući u obzir farmakokinetički profil IGCS. Ovdje su glavna stajališta medicinskih dokaza o upotrebi ICS-a u astmi.

Svi ICS lijekovi u ekvipotentnim dozama jednako su učinkoviti (razina dokaza A).

Podaci o ovisnosti učinaka AF o dozi su dvosmisleni. Tako neki autori bilježe njihovo povećanje ovisno o dozi, dok je u drugim studijama primjena niskih (100 µg/dan) i visokih (1000 µg/dan) doza AF-a djelotvorna gotovo jednako.

Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) osmišljena je kako bi odgovorila na pitanje o prednostima rane primjene ICS (budezonida) kod pacijenata s blagom astmom. Pri analizi dinamike respiratorne funkcije potvrđen je povoljan učinak rane terapije IGCS-om.

Kod primjene ICS-a 4 puta dnevno njihova je učinkovitost nešto veća nego kod primjene 2 puta dnevno (Razina dokaza A).

Kada astma nije adekvatno kontrolirana, bolje je dodati drugu klasu lijekova ICS-u nego povećati dozu ICS-a (Dokaz A). Prepoznat kao najučinkovitiji

kombinacija ICS-a s dugodjelujućim β2-agonistima (salmeterol ili formoterol).

Bolesnici s vrlo teškom astmom koji zahtijevaju kontinuiranu primjenu sistemskih kortikosteroida trebaju uz njih primati i inhalacijske kortikosteroide (Razina dokaza A).

Neke smjernice preporučuju udvostručenje doze ICS-a u slučaju egzacerbacije astme, no ta se preporuka ne temelji na nikakvim dokazima. Naprotiv, preporuka za propisivanje sistemskih kortikosteroida u egzacerbaciji astme odnosi se na razinu dokaza A.

IGCS sigurnost

Problem proučavanja sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida posebno je aktualan s obzirom na broj pacijenata koji boluju od astme i prisiljeni su godinama uzimati inhalacijske kortikosteroide.

Sistemski NE u ICS-u su promjenjivi i ovise o njihovoj dozi, farmakokinetičkim parametrima i vrsti inhalatora. Potencijalni sistemski NE uključuju:

Inhibicija hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnog sustava (HPAS);

Smanjena linearna stopa rasta kod djece;

Utjecaj na metabolizam kostiju;

Utjecaj na metabolizam lipida;

razvoj katarakte i glaukoma. Najčešći predmet rasprave

ostaje utjecaj na HPA i brzinu linearnog rasta u djece.

Utjecaj na GGNS

Najosjetljiviji testovi za procjenu funkcije HPA uključuju: praćenje razine kortizola u serumu tijekom dana; mjerenje kortizola u mokraći prikupljenoj preko noći ili dnevno; test stimulacije adrenokortikotropnog hormona (ACTH).

Učinak različitih ICS-a na HGA bio je predmet mnogih studija. Njihovi su rezultati često bili kontradiktorni.

Klinička farmakologija

Tako je kod odraslih dobrovoljaca primijećeno da BDP ima veći učinak na HPAA nego BUD, što je procijenjeno dnevnim izlučivanjem kortizola u urinu. U drugoj studiji BDP, BUD, TA i AF u dozi od 2000 μg/dan uzrokovali su statistički značajnu supresiju kortizola u plazmi, pri čemu je AF bio u najvećoj mjeri. U trećem ispitivanju, pri usporedbi istih doza AF-a i BDP-a (1500 mcg/dan) korištenih tijekom 1 godine za liječenje umjerenog i teškog AD-a, nije bilo razlika između skupina u stanju HPA-a (razina kortizola u plazmi i izlučivanje kortizola mokraćom).

Stoga je sposobnost inhibicije HPA prikazana za sve ICS (osobito pri visokim dozama), te je zaključeno da je važno koristiti najnižu dozu ICS-a potrebnu za održavanje kontrole simptoma astme.

Učinci na linearnu stopu rasta kod djece

U START studiji, linearna stopa rasta u djece u dobi od 5-15 godina liječenih budezonidom bila je značajno manja nego kod placeba: razlika između skupina bila je 0,43 cm godišnje. Treba napomenuti da se usporenje rasta nije značajno razlikovalo između djece liječene budezonidom u dozama od 200 ili 400 mcg/dan. Zastoj u rastu bio je izraženiji tijekom prve godine liječenja, a zatim se smanjivao. Slični su podaci dobiveni u drugim dugotrajnim studijama ICS-a u djece s astmom.

Lokalne NE

Lokalni NE IGCS uključuje kandidijazu usne šupljine i orofarinksa, disfoniju, kašalj koji je posljedica iritacije gornjih dišnih putova, paradoksalni bronhospazam.

Kod uzimanja niskih doza ICS, incidencija lokalne NE je niska. Tako se oralna kandidijaza javlja u 5% bolesnika.

pacijenata koji koriste male doze ICS-a, a kod visokih doza njegova učestalost može doseći 34%. Disfonija se javlja u 5-50% pacijenata koji koriste ICS i također je povezana s visokim dozama.

U nekim slučajevima moguće je razviti refleksni kašalj ili čak paradoksalni bronhospazam kao odgovor na inhalacijske kortikosteroide. U kliničkoj praksi uzimanje bronhodilatatora često maskira ovu vrstu bronhokonstrikcije. Kada se koriste PPI koji sadrže freon, ti NE mogu biti povezani s niskom temperaturom (učinak hladnog freona) i velikom brzinom mlaza aerosola na izlazu spremnika, kao i s hiperreaktivnošću dišnih putova na lijek ili dodatne komponente aerosola. PPI bez CFC-a (npr. Beclazone Eco) karakteriziraju sporija brzina i viša temperatura aerosola, što smanjuje vjerojatnost refleksnog kašlja i bronhospazma.

Kako bi se spriječio razvoj lokalne NE, pacijenti koji redovito uzimaju ICS trebaju nakon inhalacije isprati usta vodom i koristiti razmaknicu (Dokaz A). Kada koristite PPI s odstojnikom, nema potrebe za usklađivanjem udaha i pritiska na balon. Velike čestice lijeka talože se na stijenkama razmaknice, čime se smanjuje njegovo taloženje na sluznici usta i ždrijela i, kao rezultat, smanjuje sistemska apsorpcija ICS-a. Učinkovitost kombinacije PPI s odstojnikom usporediva je s onom pri korištenju nebulizatora.

Utjecaj nosača ICS na učinkovitost terapije BA

Glavna prednost inhalacijskog puta isporuke kortikosteroida izravno u respiratorni trakt je učinkovitije stvaranje visokih koncentracija lijeka u respiratornom traktu i minimiziranje sistemskih

tamne NE. Učinkovitost inhalacijske terapije za BA izravno ovisi o taloženju lijeka u donjem respiratornom traktu. Taloženje lijekova u plućima pri korištenju raznih inhalacijskih uređaja kreće se od 4 do 60% izmjerene doze.

Među svim inhalacijskim uređajima, konvencionalni PPI su najmanje učinkoviti. To je zbog poteškoća pri udisaju i, prije svega, zbog sinkronizacije udisaja i pritiskanja limenke. Samo 20-40% pacijenata može reproducirati ispravnu tehniku ​​inhalacije kada koristi konvencionalne PPI. Ovo je pitanje posebno akutno kod starijih osoba, djece, kao i kod teških oblika BA.

Problemi s tehnikom udisaja mogu se riješiti primjenom razmaknice ili drugih vrsta inhalatora koji od pacijenta ne zahtijevaju preciznu koordinaciju pokreta tijekom udisaja. Ovi uređaji uključuju DPI (turbuhaler, multidisk itd.) i PPI koji se aktiviraju dahom (Beclazone Eco Easy Breathing).

Moderni višedozni inhalatori praha (turbuhaler, multidisk) omogućuju povećanje taloženja lijekova u plućima za otprilike 2 puta u usporedbi s PDI. Međutim, treba imati na umu da jedan broj bolesnika, iz subjektivnih ili objektivnih razloga, ne može koristiti DPI, štoviše, njihova je distribucija ograničena visokom cijenom.

PPI koji se aktiviraju dahom u Rusiji su predstavljeni uređajem za inhalaciju pod nazivom Easy Breathing. U obliku takvog inhalatora proizvodi se IGCS beklometazon dipropionat (Beclazon Eco Easy breathing). Ovaj lijek ne sadrži freon, a novi pogonski plin hidrofluoroalkan, prilikom raspršivanja, stvara ultrafini aerosol BDP-a. Manje čestice aerosola bolje prodiru u donji dio

respiratorni trakt - taloženje Beclazone Eco u plućima je 2 puta veće od ostalih pripravaka BDP-a. To se odražava u pristupu doziranju Beclazone Eco: pri prelasku na ovaj lijek s drugih pripravaka BDP-a ili budezonida doza se smanjuje 2 puta, a pri prelasku s flutikazonpropionata ostaje ista.

MDI Lako disanje eliminira poteškoće pri udisanju: kada se otvori poklopac inhalatora, opruga se puni, automatski otpuštajući dozu lijeka u trenutku udisaja. Nema potrebe pritiskati inhalator i pravilno udisati, jer se inhalator "prilagođava" dahu (ako nastavak za usta nije spojen usnama i nije započeto disanje, tada ne dolazi do oslobađanja lijeka). Također, zahvaljujući novom potisnom plinu, nema potrebe za protresanjem limenke prije inhalacije.

Djeci je posebno teško uskladiti udisanje s pritiskom na sprej. Stoga se Beclazone Eco Easy Breathing može koristiti iu pedijatrijskoj praksi.

Važan detalj: Beclazone Eco Easy Breathing opremljen je optimizatorom - kompaktnim odstojnikom, koji dodatno preventivno djeluje na NE i poboljšava kvalitetu tretmana.

Globalna strategija liječenja i prevencije bronhijalne astme. Revizija 2002 / Per. s engleskog. izd. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. i dr. Terapijske mogućnosti inhalacijskih glukokortikoida u bronhijalnoj astmi // Ter. arhiva. 1999. br. 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri suvremenih inhalacijskih glukokortikosteroida // Pulmonologija. 1999. br. 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Bronhijalna astma. M., 1997. T. 2. S. 213-269.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) lijekovi su prve linije za dugotrajno liječenje bolesnika s bronhalnom astmom (BA). Oni učinkovito blokiraju upalni proces u respiratornom traktu, a klinička manifestacija pozitivnog učinka ICS je smanjenje težine simptoma bolesti i, sukladno tome, smanjenje potrebe za oralnim glukokortikosteroidima (GCS), kratkotrajnim djelovanje β 2 agonista, smanjenje razine upalnih medijatora u bronhoalveolarnoj lavažnoj tekućini, poboljšanje pokazatelja plućne funkcije, smanjenje varijabilnosti u njihovoj fluktuaciji. Za razliku od sistemskih kortikosteroida, inhalacijski kortikosteroidi imaju visoku selektivnost, izraženo protuupalno i minimalno mineralokortikoidno djelovanje. Inhalacijskim načinom primjene lijeka, otprilike 10-30% nominalne doze taloži se u plućima. Postotak taloženja ovisi o molekuli IGCS, kao i o sustavu dostave lijeka u respiratorni trakt (dozirani aerosoli ili suhi prah), a pri korištenju suhog praha udio plućnog taloženja se udvostručuje u odnosu na upotrebu aerosoli s odmjerenim dozama, uključujući upotrebu razmaknica. Većina doze ICS-a se proguta, apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i brzo metabolizira u jetri, što osigurava visok terapijski indeks ICS-a u usporedbi sa sistemskim glukokortikosteroidima.

Lokalni inhalacijski lijekovi uključuju flunisolid (ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (bekotid, beklomet) i lijekove moderne generacije: budezonid (pulmicort, benacort), flutikazon propionat (FP) (fliksotid), mometazon furoat (MF) i ciklezonid. Za inhalacijsku primjenu pripravci su dostupni u obliku aerosola, suhog praha s odgovarajućim uređajima za njihovu primjenu, kao i otopine ili suspenzije za primjenu s nebulizatorima.

Zbog postojanja velikog broja uređaja za inhalaciju ICS-a, ali i zbog nedovoljne osposobljenosti pacijenata za korištenje inhalatora, treba uzeti u obzir da količina ICS-a koja se u dišne ​​putove isporučuje u obliku aerosola ili suhog praha određuje se ne samo nominalnom dozom glukokortikosteroida, već i karakteristikama uređaja za isporuku lijeka - vrstom inhalatora, kao i tehnikom inhalacije pacijenta.

Unatoč činjenici da IKS ima lokalni učinak na respiratorni trakt, postoje oprečna izvješća o manifestaciji štetnih sistemskih učinaka (NE) IKS, od njihovog izostanka do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za pacijente, posebice djecu. Takvi NE uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože te stvaranje katarakte.

Manifestacije sistemskih učinaka uglavnom su određene farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini kortikosteroida koji ulaze u sustavnu cirkulaciju (sistemska bioraspoloživost, F) i veličini klirensa kortikosteroida. Na temelju toga može se pretpostaviti da težina manifestacija pojedinih NE ovisi ne samo o dozi, već iu većoj mjeri o farmakokinetičkim svojstvima lijekova.

Stoga je glavni čimbenik koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka u odnosu na respiratorni trakt – prisutnost visoke lokalne protuupalne aktivnosti i niske sistemske aktivnosti (Tablica 1).

U kliničkoj praksi inhalacijski kortikosteroidi se razlikuju po vrijednosti terapijskog indeksa, a to je omjer težine kliničkih (poželjnih) učinaka i sistemskih (neželjenih) učinaka, stoga je kod visokog terapijskog indeksa bolji učinak/rizik. omjer.

Bioraspoloživost

IGCS se brzo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu i respiratornom traktu. Na apsorpciju kortikosteroida iz pluća može utjecati veličina inhaliranih čestica, jer se čestice manje od 0,3 mikrona talože u alveolama i apsorbiraju u plućnu cirkulaciju.

Udisanjem aerosola iz mjernih inhalatora kroz spacer velikog volumena (0,75 l - 0,8 l) povećava se postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt (5,2%). Pri korištenju mjernih inhalatora s aerosolima ili suhim praškom GCS preko diskhalera, turbuhalera i drugih uređaja, samo 10-20% inhalirane doze taloži se u respiratornom traktu, dok se do 90% doze taloži u orofaringeu. regiji i progutao. Nadalje, ovaj dio ICS-a, kada se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetrenu cirkulaciju, gdje se najveći dio lijeka (do 80% ili više) inaktivira. IHC ulaze u sustavnu cirkulaciju uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s izuzetkom aktivnog metabolita BDP-a - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (oko 26%), a samo manjim dijelom (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Stoga je sustavna oralna bioraspoloživost (Fora1) ICS-a vrlo niska, praktički jednaka nuli.

Međutim, treba napomenuti da dio doze ICS [oko 20% nominalno uzetog, au slučaju BDP (17-BMP) - do 36%], ulazeći u respiratorni trakt i brzo se apsorbirajući, ulazi u sistemsku cirkulaciju. Štoviše, ovaj dio doze može uzrokovati izvanplućnu sistemsku NE, osobito kada se propisuju visoke doze ICS-a, a vrsta ICS inhalatora koji se koristi ovdje nije od male važnosti, jer kada se suhi prah budesonida inhalira kroz turbuhaler, taloženje u plućima lijeka povećava se 2 puta ili više u usporedbi s inhalacijom aerosola s odmjerenim dozama.

Dakle, visok postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnim dišnim putovima normalno daje najbolji terapeutski indeks za one ICS-ove koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost kada se daju oralno. To se, na primjer, odnosi na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost kroz intestinalnu apsorpciju, za razliku od budezonida, koji ima sistemsku bioraspoloživost pretežno kroz plućnu apsorpciju.

Za ICS s nultom bioraspoloživošću nakon oralne doze (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije određuju samo učinkovitost liječenja, ali ne utječu na terapijski indeks.

Stoga je pri procjeni sistemske bioraspoloživosti potrebno uzeti u obzir ukupnu bioraspoloživost, to jest ne samo nisku oralnu (gotovo nula za flutikazon i 6-13% za budezonid), već i inhalacionu bioraspoloživost, prosječne vrijednosti koji se kreću od 20 (AF) do 39% (flunisolid) () .

Za ICS s visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budezonid, FP, BDP), sustavna bioraspoloživost može se povećati u prisutnosti upalnih procesa u bronhijalnoj sluznici. To je utvrđeno usporednim istraživanjem sistemskih učinaka na razinu smanjenja kortizola u krvnoj plazmi nakon jednokratne primjene budezonida i BDP-a u dozi od 2 mg u 22 sata kod zdravih pušača i nepušača. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budezonida razina kortizola kod pušača bila 28% niža nego kod nepušača.

To je dovelo do zaključka da u prisutnosti upalnih procesa respiratorne sluznice kod astme i kroničnog opstruktivnog bronhitisa sustavna bioraspoloživost onih ICS koji imaju plućnu apsorpciju (u ovoj studiji to je budezonid, ali ne BDP koji ima intestinalnu apsorpciju). ) može se promijeniti.

Od velikog je interesa mometazon furoat (MF), novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem kojem nedostaje bioraspoloživost. Postoji nekoliko verzija koje objašnjavaju ovaj fenomen. Prema prvom od njih, 1 MF iz pluća ne ulazi odmah u sistemsku cirkulaciju, poput budezonida, koji se dugo zadržava u respiratornom traktu zbog stvaranja lipofilnih konjugata s masnim kiselinama. To se objašnjava činjenicom da MF ima visoko lipofilnu furoatnu skupinu na položaju C17 molekule lijeka, pa u sustavnu cirkulaciju ulazi sporo iu količinama nedostatnim za određivanje. Prema drugoj verziji, MF se brzo metabolizira u jetri. Treća verzija kaže: aglomerati laktoze-MF uzrokuju nisku bioraspoloživost zbog smanjenja stupnja topljivosti. Prema četvrtoj verziji, MF se brzo metabolizira u plućima i stoga ne dospijeva u sistemsku cirkulaciju kada se udiše. Konačno, pretpostavka da MF ne dospijeva u pluća nije podržana, jer postoje dokazi o visokoj učinkovitosti MF u dozi od 400 µg u bolesnika s astmom. Stoga prve tri verzije donekle mogu objasniti činjenicu da MF nije bioraspoloživ, ali ovo pitanje zahtijeva daljnje istraživanje.

Stoga je sistemska bioraspoloživost ICS-a zbroj inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. Flunisolid i beklometazondipropionat imaju sistemsku bioraspoloživost od približno 60%, odnosno 62%, što je malo više od zbroja oralne i inhalacijske bioraspoloživosti drugih IKS.

Nedavno je predložen novi IGCS lijek, ciklesonid, čija je oralna bioraspoloživost praktički nula. To je zbog činjenice da je ciklesonid prolijek, njegov afinitet za GCS receptore je gotovo 8,5 puta niži od deksametazona. Međutim, ulazeći u pluća, molekula lijeka je izložena djelovanju enzima (esteraza) i prelazi u svoj aktivni oblik (afinitet aktivnog oblika lijeka je 12 puta veći od afiniteta deksametazona). U tom smislu, ciklezonid je lišen brojnih neželjenih nuspojava povezanih s gutanjem IGCS-a u sistemsku cirkulaciju.

Komunikacija s proteinima krvne plazme

IGCS imaju prilično visoku povezanost s proteinima plazme (); u budezonidu i flutikazonu ovaj je odnos nešto veći (88 i 90%) u usporedbi s flunizolidom i triamcinolonom - 80 odnosno 71%. Obično je razina slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi od velikog značaja za ispoljavanje farmakološke aktivnosti lijekova. U modernim, aktivnijim ICS - budesonidu i AF, iznosi 12 odnosno 10%, što je nešto niže od one kod flunisolida i TAA - 20 i 29%. Ovi podaci mogu ukazivati ​​da u ispoljavanju aktivnosti budezonida i AF, osim razine slobodne frakcije lijekova, važnu ulogu imaju i druga farmakokinetička svojstva lijekova.

Volumen distribucije

Volumen distribucije (Vd) ICS ukazuje na stupanj distribucije lijeka u izvanplućnom tkivu. Veliki Vd ukazuje da se značajniji dio lijeka distribuira u perifernim tkivima. Međutim, veliki Vd ne može poslužiti kao pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS, budući da potonja ovisi o količini slobodne frakcije lijeka koja može djelovati s HCC-om. Na razini ravnotežne koncentracije, najveći Vd, koji je mnogo puta veći od ovog pokazatelja za druge ICS, pronađen je u AF (12,1 l / kg) (); u ovom slučaju to može ukazivati ​​na visoku lipofilnost EP.

Lipofilnost

Farmakokinetička svojstva ICS na razini tkiva uglavnom su određena njihovom lipofilnošću, koja je ključna komponenta za ispoljavanje selektivnosti i vremena zadržavanja lijeka u tkivima. Lipofilnost povećava koncentraciju ICS u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje odnos s GCR, iako granica optimalne lipofilnosti ICS još nije određena.

U najvećoj mjeri lipofilnost se očituje kod FP, zatim kod BDP, budesonida, a TAA i flunisolid su lijekovi topljivi u vodi. Visoko lipofilni lijekovi - FP, budezonid i BDP - brže se apsorbiraju iz respiratornog trakta i duže se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta u usporedbi s neinhalacijskim kortikosteroidima - hidrokortizonom i deksametazonom, koji se daju inhalacijom. Ova činjenica, možda, objašnjava relativno nezadovoljavajuću antiastmatsku aktivnost i selektivnost potonjeg. O visokoj selektivnosti budezonida svjedoči činjenica da je njegova koncentracija u respiratornom traktu 1,5 sati nakon inhalacije 1,6 mg lijeka 8 puta veća nego u krvnoj plazmi, a taj se omjer održava 1,5-4 sata nakon inhalacije. Druga studija otkrila je veliku distribuciju AF-a u plućima, budući da je 6,5 sati nakon uzimanja 1 mg lijeka pronađena visoka koncentracija AF-a u plućnom tkivu, a niska u plazmi, u omjeru od 70:1 do 165:1. .

Stoga je logično pretpostaviti da se više lipofilnih ICS može taložiti na respiratornoj sluznici u obliku "mikrodepoa" lijekova, što omogućuje produljenje njihovog lokalnog protuupalnog učinka, budući da je za otapanje potrebno više od 5-8 sati. BDP i FP kristali u bronhijalnoj sluzi, dok budezonid i flunisolid, koji imaju brzu topljivost, ta brojka iznosi 6 minuta, odnosno manje od 2 minute. Pokazalo se da je topljivost kristala u vodi, koja osigurava topljivost kortikosteroida u bronhijalnoj sluzi, važno svojstvo u ispoljavanju lokalnog djelovanja ICS-a.

Druga ključna komponenta za ispoljavanje protuupalnog djelovanja ICS je sposobnost lijekova da se zadrže u tkivima dišnog trakta. Studije in vitro provedene na preparatima plućnog tkiva pokazale su da je sposobnost IGCS-a da se zadrži u tkivima vrlo blisko povezana s lipofilnošću. Viša je za AF i beklometazon nego za budezonid, flunisolid i hidrokortizon. Istodobno, in vivo studije su pokazale da se budezonid i FP zadržavaju na sluznici traheje štakora dulje od BDP-a, a budezonid dulje od AF-a. U prva 2 sata nakon intubacije s budezonidom, AF, BDP i hidrokortizonom, otpuštanje radioaktivne oznake (Ra-oznaka) iz dušnika u budesonidu bilo je sporo i iznosilo je 40% naspram 80% za AF i BDP i 100% za hidrokortizon. U sljedećih 6 sati došlo je do daljnjeg povećanja oslobađanja budezonida za 25% i BDP-a za 15%, dok u FP nije došlo do daljnjeg povećanja oslobađanja Ra-oznake.

Ovi podaci proturječe općeprihvaćenom stajalištu da postoji korelacija između lipofilnosti ICS-a i njihove sposobnosti vezanja na tkivo, budući da se manje lipofilni budezonid zadržava dulje od AF-a i BDP-a. Ovu činjenicu treba objasniti činjenicom da pod djelovanjem acetil-koenzima A i adenozin trifosfata dolazi do zamjene hidroksilne skupine budezonida na ugljikovom atomu na poziciji 21 (C-21) esterom masne kiseline, odnosno esterifikacija budezonida nastaje stvaranjem konjugata budezonida s masnim kiselinama. Ovaj se proces odvija intracelularno u tkivima pluća i respiratornog trakta te u mikrosomima jetre, gdje su identificirani esteri masnih kiselina (oleati, palmitati itd.). Konjugacija budezonida u respiratornom traktu i plućima događa se brzo, budući da je već 20 minuta nakon primjene lijeka 70-80% Ra-oznake određeno u obliku konjugata i 20-30% u obliku netaknutog budezonida. , dok su nakon 24 sata određena samo 3, 2% konjugata početne razine konjugacije, au istom omjeru su detektirani u dušniku i plućima, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Konjugati budezonida imaju vrlo nizak afinitet za GCR i stoga nemaju farmakološku aktivnost.

Intracelularna konjugacija budezonida s masnom kiselinom može se dogoditi u mnogim vrstama stanica, a budezonid se može akumulirati u neaktivnom, ali reverzibilnom obliku. Lipofilni konjugati budezonida stvaraju se u plućima u istim omjerima kao u dušniku, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Konjugati budezonida nisu otkriveni u plazmi i perifernim tkivima.

Konjugirani budezonid hidroliziraju unutarstanične lipaze, postupno otpuštajući farmakološki aktivan budezonid, koji može produljiti zasićenje receptora i produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka.

Ako je budezonid približno 6-8 puta manje lipofilan od FP, i, sukladno tome, 40 puta manje lipofilan u usporedbi s BDP, tada je lipofilnost konjugata budezonida s masnim kiselinama desetke puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (Tablica 3). .objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima dišnog trakta.

Studije su pokazale da esterifikacija budezonida masnim kiselinama dovodi do produljenja njegovog protuupalnog djelovanja. Uz pulsirajuću primjenu budezonida, zabilježeno je produljenje GCS učinka, za razliku od AF. Istodobno, u in vitro studiji s konstantnom prisutnošću EP pokazalo se da je 6 puta učinkovitiji od budesonida. Možda je to zbog činjenice da se FP lakše i brže uklanja iz stanica nego više konjugirani budezonid, što rezultira smanjenjem koncentracije FP i, sukladno tome, njegove aktivnosti za oko 50 puta).

Tako se nakon inhalacije budezonida u dišnim putovima i plućima stvara "depo" neaktivnog lijeka u obliku reverzibilnih konjugata s masnim kiselinama, što može produžiti njegovo protuupalno djelovanje. To je, naravno, od velike važnosti za liječenje bolesnika s AD-om. Što se tiče BDP-a, koji je lipofilniji od FP-a (tablica 4.), njegovo vrijeme zadržavanja u tkivima respiratornog trakta kraće je od vremena zadržavanja FP-a i podudara se s ovim pokazateljem za deksametazon, što je očito rezultat hidrolize BDP-a na 17 - BMP i beklometazon, lipofilnost potonjeg i deksametazona je ista. Štoviše, u in vitro studiji, trajanje Ra-oznake u dušniku nakon inhalacije BDP-a bilo je dulje nego nakon njegove perfuzije, što je povezano s vrlo sporim otapanjem kristala BDP-a taloženih u respiratornom lumenu tijekom inhalacije.

Dugoročni farmakološki i terapeutski učinak ICS-a objašnjava se vezom GCS-a s receptorom i stvaranjem kompleksa GCS + GCR. U početku se budezonid veže na HCR sporije od AF, ali brže od deksametazona, međutim, nakon 4 sata razlika u ukupnoj količini vezanja na HCR između budezonida i AF nije otkrivena, dok je za deksametazon bila samo 1/3 od vezana frakcija AF i budezonida.

Disocijacija receptora iz kompleksa GCS + GCR razlikovala se kod budezonida i AF, budezonid se brže odvaja od kompleksa u usporedbi s AF. Trajanje kompleksa budezonid + receptor in vitro je 5-6 sati, ovaj pokazatelj je niži u usporedbi s AF (10 sati) i 17-BMP (8 sati), ali veći nego s deksametazonom. Iz ovoga slijedi da se razlike u lokalnoj tkivnoj vezi budezonida, FP, BDP ne određuju na razini receptora, a razlike u stupnju nespecifične povezanosti GCS sa staničnom i substaničnom membranom imaju dominantan učinak na razliku u pokazateljima .

Kao što je prikazano gore (), AF ima najveći afinitet za GCR (otprilike 20 puta veći od onog za deksametazon, 1,5 puta veći od onog za 17-BMP i 2 puta veći od onog za budezonid). Na afinitet ICS za GCS receptor također može utjecati konfiguracija GCS molekule. Na primjer, u budezonidu, njegovi desnorotirajući i lijevorotirajući izomeri (22R i 22S) imaju ne samo različit afinitet za HCR, već i različito protuupalno djelovanje (Tablica 4).

Afinitet 22R za HCR je više od 2 puta veći od afiniteta 22S, a budezonid (22R22S) zauzima srednji položaj u ovoj gradaciji, njegov afinitet za receptor je 7,8, a snaga supresije edema je 9,3 (parametri deksametazona su uzeti kao 1,0 ) (Tablica 4).

Metabolizam

BDP se brzo metabolizira u jetri unutar 10 minuta kako bi se formirao jedan aktivni metabolit, 17-BMP, i dva neaktivna metabolita, beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) i beklometazon.

U plućima, zbog niske topljivosti BDP-a, koji je odlučujući čimbenik u stupnju stvaranja 17-BMP-a iz BDP-a, može se usporiti stvaranje aktivnog metabolita. Metabolizam 17-BMP u jetri je 2-3 puta sporiji od npr. metabolizma budezonida, što može biti ograničavajući čimbenik u prijelazu BDP-a u 17-BMP.

TAA se metabolizira u 3 neaktivna metabolita: 6β-trioksitriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid i 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolon acetonid.

Flunisolid tvori glavni metabolit - 6β-hidroksiflunisolid, čija je farmakološka aktivnost 3 puta veća od aktivnosti hidrokortizona i ima T1/2 jednak 4 sata.

PP se brzo i potpuno inaktivira u jetri uz stvaranje jednog djelomično aktivnog (1% aktivnosti EP) metabolita, 17β-karboksilne kiseline.

Budezonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita: 6β-hidroksibudezonida (tvori oba izomera) i 16β-hidroksiprednizolona (tvori samo 22R). Oba metabolita imaju slabu farmakološku aktivnost.

Mometazonfuroat (farmakokinetički parametri lijeka proučavani su na 6 dobrovoljaca nakon inhalacije 1000 mcg - 5 inhalacija suhog praška s radioaktivnim obilježenim): 11% radioaktivnog obilježenog u plazmi utvrđeno je nakon 2,5 sata, ta se brojka povećala na 29% nakon 48 sati. sati 74% i u urinu 8%, ukupna količina dosegla je 88% nakon 168 sati.

Ketokonazol i cimetidin mogu povećati razinu budezonida u plazmi nakon oralne doze kao rezultat blokade CYP3A.

Klirens i poluživot

Inhalacijski kortikosteroidi imaju brzi klirens (CL), njegova vrijednost se približno podudara s vrijednošću jetrenog krvotoka, što je jedan od razloga minimalne manifestacije sistemske NE. S druge strane, brzi klirens daje ICS-u visok terapijski indeks. Klirens IGCS kreće se od 0,7 l/min (TAA) do 0,9-1,4 l/min (AF i budezonid, u potonjem slučaju postoji ovisnost o uzetoj dozi). Sistemski klirens za 22R iznosi 1,4 L/min, a za 22S 1,0 L/min. Najbrži klirens koji premašuje brzinu jetrenog protoka krvi pronađen je u BDP-u (150 l / h, a prema drugim izvorima - 3,8 l / min, ili 230 l / h) (), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičnog metabolizma BDP-a, u ovom slučaju u plućima, što dovodi do stvaranja aktivnog metabolita 17-BMP. Klirens 17-BMP je 120 l / h.

Poluvrijeme (T1/2) iz krvne plazme ovisi o volumenu distribucije i veličini sistemskog klirensa i ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tijekom vremena. U IGCS, T1 / 2 iz krvne plazme uvelike varira - od 10 minuta (BDP) do 8-14 sati (AF) (). T1/2 drugih IGCS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budezonid) i 2,7 sati za 17-BMP. U flutikazonu, T1 / 2 nakon intravenske primjene je 7-8 sati, dok je nakon inhalacije iz periferne komore ta brojka 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1 / 2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio jednak 2,7 (1,4-5,4) sati, tada je T1 / 2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, bio u prosjeku 14 . 4 h (12,5-16,7 h), što je povezano s relativno brzom apsorpcijom lijeka iz pluća - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h u usporedbi s njegovom sporom sistemskom eliminacijom. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka tijekom njegove dugotrajne primjene, što se pokazalo nakon sedmodnevne primjene AF-a putem Diskakhalera u dozi od 1000 µg 2 puta dnevno na 12 zdravih dobrovoljaca, u kojih je koncentracija AF-a smanjena. u krvnoj plazmi povećao se 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon jednokratne doze od 1000 mcg. Akumulacija je bila popraćena povećanjem supresije kortizola u plazmi (95% naspram 47%).

Zaključak

Bioraspoloživost inhalacijskih kortikosteroida ovisi o molekuli lijeka, o sustavu za dopremu lijeka u respiratorni trakt, o tehnici inhalacije itd. Lokalnom primjenom ICS-a puno je bolji unos lijekova iz dišnog sustava. trakta, dulje se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta, te je osigurana visoka selektivnost lijekova, posebice flutikazona, propionata i budezonida, bolji omjer učinak/rizik i visok terapijski indeks lijekova. Intracelularna esterifikacija budezonida masnim kiselinama u tkivima respiratornog trakta dovodi do lokalnog zadržavanja i stvaranja "depoa" neaktivnog, ali sporo regenerirajućeg slobodnog budezonida. Štoviše, velika unutarstanična opskrba konjugiranog budezonida i postupno oslobađanje slobodnog budezonida iz konjugiranog oblika može produžiti zasićenost receptora i protuupalno djelovanje budezonida, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s flutikazonpropionatom i beklometazonom. monopropionat. Do danas postoje izolirani podaci o farmakokinetičkim studijama vrlo obećavajućeg i vrlo učinkovitog lijeka mometazonfuroat, koji, u nedostatku bioraspoloživosti nakon inhalacije, pokazuje visoko protuupalno djelovanje u bolesnika s astmom.

Dugotrajna izloženost i odgođeno zasićenje receptora produljuju protuupalno djelovanje budezonida i flutikazona u respiratornom traktu, što može poslužiti kao osnova za jednokratno propisivanje lijekova.

Za upite o literaturi obratite se uredniku

Književnost

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Bioraspoloživost i metabolizam mometazonfuroata nakon primjene inhalatorom s odmjerenim dozama i suhim praškom u zdravih dobrovoljaca // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236 (prikaz, ostalo).
2. Barnes P. J. Inhalacijski glukokortikoidi: nova dostignuća relevantna za ažuriranje smjernica za liječenje astme // Respir. Med. 1996.; 9: 379-384
3. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida //Am. J. Respir. krit. Care Med 1998; 157:51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalacijska isporuka lijeka iz sedam različitih razmaknica Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Uređaj za inhalaciju utječe na taloženje u plućima i bronhodilatacijski učinak terbutalina //Am. J. Respir. krit. Care Med. 1996.; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. Koji čimbenici određuju protuupalnu aktivnost i selektivnost inhaliranih steroida // Eur. Respir. vlč. 1997.; 7: 356-361.
7. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. i sur. Beklometazon dipropionat: apsolutna bioraspoloživost, farmakokinetika i metabolizam nakon intravenske, oralne, intranazalne i inhalacijske primjene kod muškaraca // Br. J.Clin. Pharmacol. 2001.; 51: 400-409.
8. Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhalacijskih kortikosteroida u odnosu na učinkovitost i sigurnost // Respir. Med. 1997.; 91 (Dodatak A): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Distribucija inhaliranog flutikazon propionata između ljudskog plućnog tkiva i seruma in vivo // Eur. Respir. J. 1997.; 10:1496-1499.
10. Smjernice za dijagnostiku i liječenje astme. Izvješće panela stručnjaka, br. 2. Nacionalni instituti za zdravlje, Bethesda, MD. (Publikacija N.I.P. br. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Otapanje, tkivno vezanje i kinetika receptorskog vezanja inhaliranih glukokortikoida // Eur. Recip. J. 1993; 6: (Dodatak 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Kinetika vezanja flutikazon propionata na ljudski glukokortikoidni receptor. Steroidi 1994; 59: 597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptorski afinitet, ekspresija proteina i klinička učinkovitost inhaliranih glukokortikoida // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1996.; 153: A 336.
14. Jackson W. F. Terapija nebuliziranim budesonidom u znanstvenom i praktičnom pregledu astme. Oxford, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Imunotest beklometazon 17-, 21-dipropionata i metabolita. U: Reid E, Robinson JD, Wilson I, ur. Bioanaliza lijekova i metabolita, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Smanjenje taloženja budezonidnog aerosola pod tlakom u plućima kao rezultat statičke promjene? U plastičnim razmaknicama // Dostava lijekova u pluća. 1996.; 7:17-18.
17. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Ohlsson D. et al. Produljeno otpuštanje glukokortikoda budezonila i flutikazonpropionata iz tkiva dišnih puteva u usporedbi s beklometazondipropionatom i hidrokortizonom (sažetak) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1994.; 149:A466.
18. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za produljeno zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva // Drug. metabolizam. Dispos. 1998.; v. 26 br. 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida u astmi // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Visoke doze su učinkovitije od niskih doza inhalacijskih kortikosteroida pri započinjanju liječenja u bolesnika s umjereno teškom astmom (sažetak) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1997.; 155: A 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S i sur. Farmakokinetika i sistemski učinci inhaliranog flutikazonpropionata u zdravih ispitanika // Br. J.Clin. Pharmacol. 1997.; 43:155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Taloženje budezonida u plućima iz Turbuhalera je dvostruko veće od onoga iz p-MDI inhalatora s odmjerenim dozama pod pritiskom // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenalna supresija u djece s astmom liječene visokom dozom flutikazonpropionata (sažetak) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1997.; 155. br. 4 (2. dio od 2. dijela): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. i sur. Gastrointestinalna apsorpcija inhaliranog budezonida i beklometazona: ima li značajan sistemski učinak? // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1995; 151 (br. 4 dio 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilno stvaranje estera masnih kiselina budezonida, glukokortikoida protiv astme, u mikrosomima ljudskih pluća i jetre // Drug. Metabolički. Dispos. 1997.; 25:1311-1317.
26. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Odnos između plućnog tkiva i koncentracije inhaliranog budezonida u krvnoj plazmi // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. i sur. Farmakološka važnost reverzibilne konjugacije budezonida s masnom kiselinom ispitana u staničnoj liniji štakora in vitro // Am. J. Respir. ćelija. Mol. Biol. 1998.; 19:1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipofilnost i receptorski afinitet glukokortikoida // Pharm Ztg. Wiss. 1992.; 137:161-167.
29. Dietzel K. i sur. Ciclesonide: steroid koji se aktivira na licu mjesta // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; str. 91-93 (prikaz, ostalo).

Prema podacima istraživanja, liječnici procjenjuju da približno 7% Amerikanaca boluje od bronhijalne astme, bolest pogađa ljude svih rasa i etničkih skupina diljem svijeta, od djetinjstva do starosti, s blagom prevlašću među dječacima i, nakon puberteta, među ženama. Tragičan porast prevalencije atopije i astme koji se tijekom posljednjih nekoliko desetljeća dogodio u zapadnim zemljama, a kasnije i u zemljama u razvoju, sugerira da oko 300 milijuna ljudi diljem svijeta boluje od astme.

U 1970-ima i 1980-ima, broj teških egzacerbacija astme (odraženo povećanim posjećivanjem hitne pomoći i hospitalizacijama zbog astme) i smrtnost povezana s astmom dramatično su porasli u Sjedinjenim Državama. Ipak, unatoč stalno visokoj prevalenciji bolesti, najnoviji dostupni podaci ukazuju na poboljšanje stopa i smanjenje godišnjih prijema u bolnicu zbog astmatičnih napadaja i smrti povezanih s astmom. Jedno od mogućih objašnjenja ovih povoljnih trendova je povećana profilaktička uporaba inhalacijskih kortikosteroida i uvođenje novih, visoko učinkovitih lijekova i poboljšanih protokola za liječenje astme u posljednjih 10 do 15 godina.

Opstrukcija dišnih putova kod astme i naknadni simptomi kašlja, nedostatka zraka, stezanja u prsima i piskanja uzrokovani su nekoliko čimbenika: spazmom glatkih mišića dišnih putova i upalom bronha. Spazam može biti ozbiljan i dovesti do po život opasnog sužavanja i zatvaranja dišnih putova, čak i u nedostatku komponente sluzi. Tome mogu pridonijeti i abnormalna kontrakcija glatkih mišića i povećanje mase glatkih mišića. Upala dišnih putova kod astme uključuje mukozni, submukozni i intersticijski edem; stanična infiltracija, osobito eozinofilima (i u nekim slučajevima, neutrofilima) i aktiviranim T-pomoćnim limfocitima, kao i mastocitima, koji (za razliku od mastocita u drugim eozinofilnim bolestima dišnih putova) infiltriraju snopove glatkih mišića; povećana sekrecija u respiratornom traktu, uključujući izlučeni sputum, deskvamirani epitel i intraluminalne eozinofile; stagnacija u kapilarama; hiperplazija glatkih mišića; i taloženje viška kolagena, posebno izravno ispod bazalne membrane epitela,

Tradicionalno, lijekovi koji se koriste za liječenje astme kategorizirani su prema njihovom prevladavajućem učinku - opuštanje glatkih mišića dišnih putova (bronhodilatatori) i suzbijanje upale dišnih putova (protuupalni lijekovi). Noviji lijekovi (npr. modifikatori leukotriena) i kombinacije lijekova (npr. inhalacijski kortikosteroidi u kombinaciji s dugodjelujućim β-agonistima) imaju dvostruki učinak, za razliku od ove tradicionalne dihotomije. Sada kada su lijekovi za astmu klasificirani prema njihovoj ulozi u holističkoj kontroli astme (kratko i dugo djelovanje), ovaj je model posebno koristan kada se s pacijentima razgovara o njihovim lijekovima za astmu.

Svi bolesnici s astmom trebaju imati na raspolaganju kratkodjelujuće bronhodilatatore za korištenje prema potrebi. Opće je prihvaćeno da kada su brzodjelujući bronhodilatatori potrebni za ublažavanje simptoma više od dva puta tjedno (ili više od dva puta mjesečno za noćna buđenja uzrokovana astmatičnim simptomima), treba propisati lijekove za kontrolu. ,

Lijekovi kratkog djelovanja.

Kratkodjelujući inhalacijski β-agonisti su najučinkovitija terapija za brzo poništavanje opstrukcije dišnih putova i ublažavanje astmatičnih manifestacija. Najčešće korišteni lijekovi kratkog djelovanja su b2-selektivni agonisti: albuterol (općepoznat izvan Sjedinjenih Država), levalbuterol i pirbuterol). Metaproterenol, koji isporučuje MDI (inhalator s odmjerenim dozama (MDI)), nedavno je ukinut.

tab. jedan. b - Adrenomimetici kratkog djelovanja.

Svi brzodjelujući b-agonisti počinju djelovati za 5 minuta ili manje, s vršnim učinkom za 30 do 60 minuta, trajanjem djelovanja 4 do 6 sati. Redovitom primjenom bronhodilatatora (četiri ili više puta dnevno), potencijalna učinkovitost (mjerena povećanjem maksimalnog ekspiratornog protoka) se ne smanjuje, ali se trajanje djelovanja donekle smanjuje. Budući da redoviti raspored četiri puta dnevno ne poboljšava ishode u usporedbi s doziranjem na zahtjev (a kod bolesnika s određenom genotipskom varijantom β-receptora može imati štetan učinak), kratkodjelujući β-agonisti se preporučuju za upotrebu samo kada su potrebni za olakšanje simptoma (ili prije očekivane izloženosti poznatim čimbenicima astme). Praksa davanja kratkodjelujućih β-agonista prije upotrebe inhalacijskih kortikosteroida za poboljšanje isporuke kortikosteroida u donje dišne ​​putove odbačena je kao neodrživa. Slično tome, nema potrebe da pacijent čeka više od 10 do 15 sekundi između udisaja kada je potrebna doza od dva ili više udisaja.

U bolesnika s umjerenom do teškom opstrukcijom dišnih putova, linearna krivulja doza-odgovor može pokazati potrebu za velikim dozama za bronhodilataciju s kratkodjelujućim β-agonistima (do 4000 µg albuterola iz PDI). Često se susreću nuspojave simpatomimetika ovisne o dozi kao što su tremor, nemir, palpitacije i tahikardija (bez hipertenzije), a također se može otkriti malo smanjenje razine kalija i magnezija u serumu ovisno o dozi. Međutim, pri uobičajenoj dozi (dva udisaja odjednom), neugodne nuspojave su rijetke. Međutim, njihova učinkovitost može biti smanjena ako bolesnici istodobno uzimaju beta-blokatore. ,

Odluka o tome koji od kratkodjelujućih β-agonista koristiti uglavnom se temelji na cijeni i preferencijama pacijenata i kliničara. Pirbuterol je dostupan u inhalatoru s odmjerenim dozama koji se aktivira dahom (MAI-AV), uređaju dizajniranom da optimizira isporuku lijeka ubrizgavanjem lijeka samo u trenutku udisaja. Levalbuterol, pročišćeni D-rotacijski izomer albuterola, stvoren je kako bi se uklonile nuspojave za koje se navodi da su ograničene na S-rotacijske izomere. Međutim, kada se koristi levalbuterol u PDI, učinkovitost i profil nuspojava ne razlikuju se od profila racemske mješavine molekula u albuterolu. Albuterol je sada dostupan na PDI-u i ne sadrži klorofluorougljike (CFC), a inhalatori za albuterol koji sadrže CFC ukinuti su 31. prosinca 2008. Poput CFC-a, alternativni propilen, hidrofluoroalkan (HFA), inertan je u ljudskom respiratornom traktu, ali za razliku od CFC-a ne pridonosi smanjenju stratosferskog ozonskog omotača. HFA inhalatori ekvivalentni su CFC inhalatorima i mogu se koristiti s razmaknicama kod bolesnika s lošom tehnikom inhalacije. Omogućuju bronhodilataciju usporedivu s albuterolom u nebulizatoru ako je potreban broj udisaja reguliran i tehnika inhalacije prilično dobra.

Kratkodjelujući oralni β-agonisti u tabletiranom ili tekućem obliku nepoželjni su unatoč njihovoj prividnoj pogodnosti (osobito za malu djecu). Djeluju kasnije, slabiji su i vjerojatnije je da će izazvati nuspojave nego inhalacijski oblici. Slično tome, antikolinergički bronhodilatatori kao što je ipratropij ne preporučuju se (i ne odobrava ih Uprava za hranu i lijekove) za brzo ublažavanje simptoma astme. Javljaju se kasnije (nakon 20 do 30 minuta) i uzrokuju slabiju bronhodilataciju od inhalacijskih b-bronhodilatatora. Antikolinergički bronhodilatatori trebaju se koristiti samo u rijetkim slučajevima kod pacijenata koji ne podnose sve b-mimetike ili za liječenje teškog astmatičnog napadaja ili astmatičnih napade uzrokovane beta blokatorima.

Novi pristup liječenju astme, koji još nije usvojen u Sjedinjenim Državama, je kombiniranje b-agonista s inhalacijskim kortikosteroidima u istoj bočici kako bi se po potrebi kontrolirali simptomi. Primjena ove kombinacije rezultirala je povoljnijim ishodima kod bolesnika s umjerenom astmom, u usporedbi s primjenom samog albuterola na zahtjev. Slično tome, dugodjelujući β-agonist s brzim djelovanjem () koristi se u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidom u jednom inhalatoru za simultanu terapiju održavanja i hitne terapije, sigurnost ovog pristupa u širokoj i raznolikoj populaciji treba dokazati.

Dugoročna kontrola.

Postizanje dobre dugoročne kontrole astme (rijetki astmatični simptomi, neograničene razine aktivnosti, normalna ili gotovo normalna funkcija pluća i rijetki astmatični napadaji koji zahtijevaju hitnu njegu) zahtijeva višestruk pristup: ograničavanje čimbenika iz okoliša koji mogu uzrokovati bronhokonstrikciju i akutnu ili kroničnu upalu dišnog sustava traktat; praćenje promjena u aktivnosti bolesti; u nekim slučajevima, imunoterapija; i liječenje. Primjenu lijekova za kontrolu treba proširiti dok se ne postigne dobra kontrola astme, uključujući smanjenje broja napadaja astme koji zahtijevaju sistemske kortikosteroide na najviše jedan godišnje. Inhalacijski kortikosteroidi čine klasu najučinkovitijih lijekova koji pacijentima omogućuju postizanje dobre razine kontrole astme.

inhalacijski kortikosteroidi.

Kortikosteroidi su se pokazali učinkovitima u liječenju astme kao što su učinkoviti u mnogim drugim upalnim bolestima zbog niza protuupalnih djelovanja, uključujući višestruke učinke na transkripciju (i gore i dolje) mnogih gena. U biopsijama respiratornog trakta bolesnika s astmom liječenih dugotrajnim inhalacijskim kortikosteroidima, histološke abnormalnosti tipične za astmu bile su manje izražene. Promjene uključuju smanjenje broja mastocita, eozinofila, T-limfocita i dendritičnih stanica u mukoznom i submukoznom sloju; smanjenje hiperplazije vrčastih stanica i oštećenja epitelnih stanica; smanjenje vaskularnosti.

Uz suzbijanje upale dišnih putova obično se smanjuje i nespecifična bronhijalna hiperreaktivnost. Korisni klinički ishodi uključuju smanjenje astmatičnih simptoma, poboljšanje plućne funkcije, poboljšanje kvalitete života specifične za astmu i smanjenje astmatičnih napadaja, uključujući teške koji dovode do hospitalizacije ili smrti. Osim optimističnih predviđanja, uvelike nedostaju pouzdani dokazi koji bi upućivali na sposobnost prevencije, dugotrajnom primjenom inhalacijskih kortikosteroida, progresivnog pada plućne funkcije koji se viđa kod nekih bolesnika s astmom. Inhalacijski steroidi suzbijaju, ali ne liječe astmatičnu upalu: u fazi stabilizacije bolesti, markeri upale dišnih putova (npr. izdahnuti dušikov oksid i eozinofili u sputumu) i bronhijalna hiperreaktivnost vraćaju se na početnu vrijednost otprilike 2 tjedna nakon prekida primjene inhalacijskih kortikosteroida. ,

Nemaju svi bolesnici jednaku korist od inhalacijskih kortikosteroida. Na primjer, manje je vjerojatno da će pušači dobiti isti učinak protiv astme kao nepušači. Manje je vjerojatno da će neutrofilna upala dišnih putova reagirati na liječenje na isti način kao eozinofilna upala. Genetske razlike kod ljudi s astmom također mogu uzrokovati otpornost na kortikosteroide.

Većina trenutačno dostupnih inhalacijskih kortikosteroida, nakon ingestije i sistemske apsorpcije u probavnom traktu, prolazi kroz opsežnu primarnu metaboličku inaktivaciju u jetri prije nego što dospiju u sistemsku cirkulaciju. Osim toga, zbog činjenice da se manje od 20% ulazne doze skladišti u dišnom traktu, samo mala količina može se apsorbirati kroz sluznicu dišnog trakta. Koristeći promjene u hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnoj funkciji kao testu, sustavni učinci mogu se vidjeti s inhalacijskim kortikosteroidima u dozama kao što je 88 µg flutikozona dnevno. Međutim, među odraslim osobama koje su uzimale niske do umjerene doze ovih lijekova nisu primijećeni gotovo nikakvi klinički važni, dugoročni štetni sistemski učinci. Pri višim dozama (obično > 1000 µg beklometazona ili njegovog ekvivalenta na dan) povećava se rizik od kožnih lezija, katarakte, povišenog intraokularnog tlaka i ubrzanog gubitka koštane mase. Djeca imaju zastoj u rastu. Očekuje se da će zaostajanje u rastu biti prosječno oko 1 cm u prvoj godini nakon što je dijete primilo inhalacijske kortikosteroide, ali podaci iz studija na djeci predpubertetskog i školskog uzrasta pokazuju da čak i kada ta djeca nastave dugotrajno primati inhalacijske kortikosteroide, na kraju ostvare svoje ciljeve normalan očekivani rast, .

Faringealne i laringealne nuspojave inhalacijskih kortikosteroida uključuju ulceraciju grkljana, inhalacijski kašalj, slab ili promukao glas i kandidijazu. Ispiranje usta nakon svake uporabe lijeka i korištenje ppm razmaknice metode su koje pomažu smanjiti rizik od razvoja oralne kandidijaze. (Korištenje razmaknice s PPI također smanjuje količinu lijeka koja se može apsorbirati u orofarinksu.) Kašalj se obično može prevladati promjenom kortikosteroida ili inhalacijskog sustava. Smatra se da je disfonija, općenito povremeni simptom, posljedica edema grkljana i zadebljanja sluznice ili moguće miopatije 57 . To se obično rješava privremenim prekidom liječenja ili nakon promjene u stvaranju aerosola i obrascu isporuke (npr. prelazak s inhalatora suhog praha na ppm s odstojnikom).

Kada je inhalacijski kortikosteroid prvi put uveden za liječenje astme sredinom 1970-ih, davan je četiri puta dnevno, a svaki udah PDI-ja prodanog u Sjedinjenim Državama sadržavao je samo 42 µg hormona. Od tada su postali dostupni i drugi kortikosteroidi, uključujući jače koji daju veću dozu po inhalaciji i daju se jednom ili dva puta dnevno, što je pridonijelo poboljšanoj učinkovitosti i praktičnosti.)

tab. 2. inhalacijski kortikosteroidi.

Svaki od inhalacijskih kortikosteroida ima svoje karakteristike. Uglavnom se izbor temelji na jednostavnosti primjene (jednom do dva puta dnevno) i načinu primjene (PMI, inhalator suhog praška ili otopina za nebulizator), početnoj dozi i fleksibilnosti u kontroli doze, cijeni lijeka i nuspojavama koje se javljaju . Međutim, pronađene su samo manje razlike u terapijskom djelovanju.

Primjena visokih doza inhalacijskih kortikosteroida pokazala se učinkovitom u liječenju teške perzistentne astme. Međutim, krivulja doza-odgovor (na temelju ekspiratornog protoka) za inhalacijske kortikosteroide relativno je ravna, dok se čini da je krivulja sistemske apsorpcije doze više linearna. Kao rezultat toga, utvrđeno je da su strategije prihvatljivije u kojima se kontrola astme može postići bez uporabe velikih doza inhalacijskih kortikosteroida, a smanjenje njihovih doza u bolesnika s dobro kontroliranom astmom (tzv. "downsizing" terapija) može često se može postići bez smanjenja kontrole.astma.

Inhalacijski b-agonisti produljenog djelovanja.

Dugodjelujući inhalacijski β-adrenergički agonisti, salmeterol i formoterol ( i ), uvelike su zamijenili ranije dugodjelujuće bronhodilatatore, oralni albuterol sa sporim otpuštanjem i teofilin. Dugodjelujući b-adrenergički agonisti su snažni bronhodilatatori (s bronhodilatacijskim učinkom sličnim kratkodjelujućim b-agonistima), ostaju aktivni dulje od 12 sati, a zbog visoke b-2 adrenoselektivnosti imaju mali broj nuspojava (uglavnom blagi simpatomimetički učinci, kao što su sporadični mioklonus i tahikardija). . Ne stupaju u interakciju s hranom ili drugim lijekovima, za razliku od teofilina, što otežava njihovu primjenu, a toksičnost predoziranja iznimno je rijetka, za razliku od teofilina.

tab. 3. Inhalacijski b-agonisti produljenog djelovanja.

Kao i kod kratkodjelujućih β-agonista, redovita primjena dugodjelujućih β-adrenergičkih agonista - očituje se samo umjerenom tahifilaksijom i maksimalnim bronhodilatacijskim učinkom uz duže zadržavanje djelovanja ovih lijekova. Nasuprot tome, bronhoprotektivni učinak dugodjelujućih β-adrenergičkih agonista (tj. prevencija bronhokonstrikcije izazvane vježbanjem) brzo se smanjuje redovitom uporabom, što je suprotan farmakološki učinak koji nije u potpunosti objašnjen. Uz rijetke iznimke, brzo ublažavanje napadaja koje pružaju kratkodjelujući β-adrenergički agonisti nije inhibirano dugodjelujućim β-adrenergičkim agonistima svojom redovitom primjenom. Varijacije u strukturi b-adrenergičkih receptora zbog genetskog polimorfizma, koje su česte u američkoj populaciji (15-20%), mogu smanjiti učinkovitost dugodjelujućih b-agonista u nekih bolesnika.

Činjenica da dugodjelujući β-adrenergički agonisti mogu poboljšati funkciju pluća može navesti kliničare da ih koriste kao dugotrajno liječenje bez istodobne primjene inhalacijskih kortikosteroida s protuupalnim djelovanjem. Međutim, ova strategija rezultira trajnom upalom dišnih putova i neprihvatljivo visokom učestalošću napadaja astme. Dugodjelujući inhalacijski β-agonisti ne smiju se koristiti bez odgovarajuće protuupalne terapije za liječenje astme.

Kao pomoćna ili kombinirana terapija s inhalacijskim kortikosteroidima, beta-agonisti dugog djelovanja pokazali su se učinkovitima u smanjenju dnevnih i osobito noćnih simptoma, poboljšanju funkcije pluća, smanjenju rizika od napadaja i smanjenju potrebne doze inhalacijskih kortikosteroida. Usporedba primjene inhalacijskih kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta-agonistima i primjene viših doza samih inhalacijskih kortikosteroida pokazuje da kombinirana terapija daje povoljnije rezultate (u odnosu na manju dozu kortikosteroida). Farmakološki podaci daju teoretsku osnovu za povoljnu interakciju između ove dvije klase lijekova: laboratorijske studije su pokazale da kortikosteroidi poboljšavaju signalizaciju u plućima posredovanu b-receptorima, a b-agonisti povećavaju transkripciju gena pod utjecajem kortikosteroida. Kombinirana terapija (dugodjelujući β-agonisti u kombinaciji s kortikosteroidom u jednom inhalatoru) () jamči dijeljenje protuupalnog lijeka i optimizira suradljivost zbog veće pogodnosti. Njegov glavni nedostatak je što prilagođavanje doze inhalacijskih kortikosteroida bez promjene doze b-mimetika (na primjer, povećanje doze kortikosteroida tijekom astmatičnog napadaja) zahtijeva promjenu uređaja ili korištenje zasebnog inhalacijskog kortikosteroida.

Korist koja spašava živote koju su mnogi pacijenti s umjerenom do teškom perzistentnom astmom iskusili pri korištenju dugodjelujućeg β-adrenergičkog agonista zajedno s inhalacijskim kortikosteroidom mora se usporediti s rezultatima Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART), koji je otkrio dodavanje beta-adrenomimetika produljenog djelovanja "konvencionalnoj terapiji" može uzrokovati povećani rizik od smrtonosnih ili gotovo smrtonosnih napadaja astme, u usporedbi s "konvencionalnom terapijom". Pokazalo se da inhalacijski kortikosteroidi nisu korišteni u većini SMART slučajeva, a među pacijentima koji su uzimali dugodjelujuće β-agoniste i inhalacijske kortikosteroide nikada nije zabilježen porast smrtnosti povezane s astmom. Međutim, mehanizam kojim je salmeterol uzrokovao povećanje broja smrtnih slučajeva povezanih s astmom kod crnih i bijelih ispitanika ostaje nejasan, pa se upozorenje pojavljuje posvuda u bilješkama i na kutijama svih pripravaka koji sadrže salmeterol ili formoterol. Osim toga, nacionalne i međunarodne stručne skupine preporučile su upotrebu dugodjelujućih β-adrenergičkih agonista samo u bolesnika u kojih sami inhalacijski kortikosteroidi ili ne postižu dobru kontrolu astme ili za početnu terapiju ako se ne očekuje da će dati dobar rezultat. . Buduće smjernice u liječenju astme trebale bi uzeti u obzir nedavno opažanje da dugodjelujući beta-adrenergički agonisti u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidom jednom dnevno osiguravaju dobru kontrolu u bolesnika s blagom perzistentnom astmom.

Oba dugodjelujuća β-agonista razlikuju se po svojstvima, kako u praktičnom tako i u teoretskom smislu, početak djelovanja formoterola nakon 5 minuta, isti je kao i kod kratkodjelujućih β-agonista, dok salmeterol ima sporiji početak djelovanja (15). - 20 minuta). Stoga se u nekim zemljama osim Sjedinjenih Država preporučuje kombinacija formoterola i inhalacijskog kortikosteroida u jednom inhalatoru za brzo ublažavanje napadaja i, za redovitu upotrebu, za dugotrajnu kontrolu. Formoterol je potpuni β-adrenergički agonist, dok je salmeterol djelomični agonist (i djelomični antagonist). Značaj ove farmakološke razlike, posebice u odnosu na rizik od fatalnih napadaja astme, je upitan.

Modifikatori leukotriena.

Antagonisti cisteinil leukotrienskih receptora i pranlukast (potonji nije dostupan u Sjedinjenim Državama) blokiraju djelovanje leukotriena C4, D4 i E4 na cisteinil leukotrienske receptore tipa 1. Bronhodilatacija se javlja unutar nekoliko sati nakon prve doze, a maksimalni učinak se očituje tijekom prvih nekoliko dana od početka primjene. Razina cirkulirajućih eozinofila u krvi tijekom liječenja antagonistima leukotrienskih receptora se smanjuje. . Međutim, kada su proksi za upalu dišnih putova (npr. broj eozinofila u sputumu i izdahnuti dušikov oksid) korišteni za određivanje ishoda, učinak antagonista leukotrienskih receptora na upalu dišnih putova u usporedbi s placebom je bio varijabilan , , .

tab. četiri. Modifikatori leukotriena.

Antagonisti leukotrienskih receptora mogu se uzimati u obliku tableta jednom (za montelukast) ili dva puta (za zafirlukast) dnevno. Montelukast je dostupan u obliku tableta za žvakanje i oralnih granula (za miješanje s hranom) za malu djecu. Preporuka za uzimanje montelukasta jednom dnevno navečer temeljila se na vremenu njegove uporabe u izvornim ispitivanjima koje je podnijela FDA u vrijeme podnošenja zahtjeva za odobrenje lijeka. Međutim, nijedan dokaz ne ukazuje na veću korist kada se uzima navečer nego kada se uzima u bilo koje drugo doba dana.

Zileuton inhibira proizvodnju cisteinil leukotriena (i leukotriena B4, snažnog kemokina neutrofila), jer je antagonist 5-lipoksigenaze. Sada je rašireno mišljenje da ga treba uzimati dva puta dnevno. Nije bilo kliničkih ispitivanja koja bi izravno uspoređivala učinkovitost zileutona u odnosu na antagoniste leukotrienskih receptora ili učinkovitost njihove kombinirane uporabe. Neki kliničari smatraju da je zileuton bolji od antagonista leukotrienskih receptora u astmatičnoj trijadi (astma, nepodnošljivost aspirina i nosna polipoza), kako za kontrolu astme tako i za smanjenje nosnih polipa.

Zileuton uzrokuje reverzibilni toksični hepatitis u 2-4% slučajeva. Funkciju jetre potrebno je pratiti svaki mjesec tijekom prva 3 mjeseca terapije, svaka 3 mjeseca do kraja prve godine, a nakon toga periodički. Izvještaji o Churg-Straussovom sindromu (eozinofilni vaskulitis i granulomatoza koja komplicira astmu) u bolesnika koji su nedavno započeli terapiju antagonistima leukotrienskih receptora (često uz istodobnu redukciju oralnih kortikosteroida), mogu odražavati egzacerbaciju već postojećeg Churg-Straussovog sindroma, iako je mogućnost uzročna veza ostaje kontroverzna. Općenito, smatralo se da antagonisti leukotrienskih receptora gotovo nemaju nuspojava, a jedan (montelukast) je čak odobren za upotrebu kod astme kod djece mlađe od godinu dana. Nedavna izvješća nakon stavljanja lijeka u promet opisuju nekoliko slučajeva uzroka montelukasta depresije i suicidalnih tendencija u djece. Ali nema dokaza za to, a pri pregledu svih dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja kontroliranih placebom, FDA nije pronašla povećanje rizika od suicidalnih tendencija ili samoubojstva s bilo kojim od modifikatora leukotriena. Proučava se mogućnost promjene raspoloženja i ponašanja pod utjecajem ovih lijekova.

Zbog svijesti o njihovoj sigurnosti i praktičnosti, antagonisti leukotrienskih receptora uvelike su zamijenili kromoglikate (kromolin i nedokromil) kao nekortikosteroidne lijekove izbora, posebno u male djece, kod koje je liječenje aerosolom često teško. Cromolyn zahtijeva četiri pojedinačne doze dnevno putem PPI ili nebulizatora, osiguravajući ograničenu dugoročnu kontrolu astme i, za razliku od antagonista leukotrienskih receptora, nije uočena dodatna korist od njegove primjene u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima.

Kratkotrajne, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije pokazale su poboljšanje plućne funkcije, poboljšanje kvalitete života povezanog s astmom i smanjenje astmatičnih napadaja kod pacijenata koji su uzimali modifikatore leukotriena. . U budućnosti bi se identifikacija određenih pojedinačnih značajki gena koji kodiraju enzime metaboličkog puta leukotriena mogla pokazati klinički korisnom u predviđanju učinkovitosti liječenja kod određenog bolesnika. Trenutno se često koristi terapeutsko ispitivanje; ako postoji poboljšanje simptoma i objektivnih podataka, to se obično opaža unutar prvog mjeseca nakon početka terapije.

Općenito, inhalacijski kortikosteroidi osiguravaju bolju kontrolu astme od modifikatora leukotriena. Zbog toga se inhalacijski kortikosteroidi preporučuju kao prvi izbor u liječenju bolesnika s perzistentnom astmom, uključujući djecu svih dobnih skupina. Antagonisti leukotrienskih receptora alternativa su u liječenju blage perzistentne astme. Bolesnicima bilo koje dobi koji ne postižu dobru kontrolu astme primjenom modifikatora leukotriena indiciran je prijelaz na inhalacijske kortikosteroide. U bolesnika s težom astmom, dodatak antagonista leukotrienskog receptora niskoj dozi inhalacijskog kortikosteroida može poboljšati kontrolu astme, ali su druge terapijske kombinacije (naime, inhalacijski kortikosteroidi plus dugodjelujući b-agonisti) učinkovitije.

Anti-IgE terapija.

Anti-IgE monoklonsko protutijelo, omalizumab, prvo je biološko imunoregulacijsko sredstvo dostupno za liječenje astme. Oni vežu onaj dio IgE za koji receptori (Fc R1) na površini mastocita i bazofila imaju veliki afinitet. Kada se primjenjuje intravenozno, omalizumab smanjuje cirkulirajuće razine IgE za 95%, a razine slobodnog IgE mogu dovesti do 10 IU po mililitru ili manje, s ciljem klinički značajne inhibicije alergijskih reakcija u dišnim putovima. Njegova primjena također dovodi do smanjenja ekspresije receptora (Fc R1) na površini mastocita i drugih imunoregulacijskih stanica (bazofili, monociti i dendritične stanice). Za razliku od hiposenzibilizirajuće imunoterapije, liječenje omalizumabom nije ograničeno na djelovanje na bilo koji određeni alergen ili skupinu alergena.

Omalizumab se daje supkutano svaka 2 ili 4 tjedna, ovisno o dozi. Doza se izračunava ovisno o težini bolesnika i razini IgE u krvi. Lokalne alergijske reakcije (poput urtikarije) su rijetke, a sistemske alergijske reakcije (tj. anafilaksija) moguće su u 1 do 2 bolesnika od 1000. Većina, ali ne sve, sistemske reakcije javljaju se unutar 2 sata nakon prvih nekoliko doza. Od pacijenata se traži da ostanu pod liječničkim nadzorom 2 sata nakon svake od prve tri injekcije i 30 minuta nakon svake sljedeće injekcije te sljedeća 24 sata da nose napunjeni automatski injektor koji sadrži epinefrin za samoprimjenu ako potrebna.

Omalizumab je indiciran za liječenje umjerene do teške perzistentne astme kada inhalacijski kortikosteroidi, dugodjelujući β-agonisti i modifikatori leukotriena nisu osigurali odgovarajuću kontrolu ili se ne mogu koristiti zbog nepodnošljivih nuspojava. Trenutačno je odobreni raspon doziranja omalizumaba ograničen na upotrebu u bolesnika s razinom IgE u krvi između 30 i 700 IU po mililitru; zabilježena senzibilizacija na postojani aeroalergen (npr. prašina, životinjska dlaka, plijesan, žohari) dodatni je kriterij odabira.

Omalizumab je odobren za primjenu kod odraslih i djece starije od 12 godina. Za bolesnike ove dobi, čini se da lijek ne mijenja bolest, u smislu da ne sprječava dugotrajne promjene u funkciji pluća i ne dovodi do remisije bolesti (što znači obustavu bez ponovne pojave astmatičnih simptoma ). Utvrđeno je da liječenje omalizumabom smanjuje učestalost astmatičnih napadaja, čak i među pacijentima koji već uzimaju mnoge druge lijekove. U bolesnika koji su uzimali samo inhalacijski kortikosteroid, dodatak omalizumaba, u usporedbi s placebom, omogućio je značajno smanjenje doze kortikosteroida, uz očuvanje ili određeno poboljšanje plućne funkcije i smanjenje potrebe za pomoćnim bronhodilatatorom.

Jedan od najvećih nedostataka šire upotrebe omalizumaba je cijena, otprilike 10.000 do 30.000 dolara godišnje, za samo jedan lijek. Farmakogenetski markeri koji predviđaju korisne učinke lijeka bili bi vrlo poželjni, s obzirom na visoku cijenu terapeutskog ispitivanja koje traje 4 do 6 mjeseci. Dosadašnja opažanja pokazuju da konvencionalni klinički podaci na početku ne mogu pouzdano predvidjeti koji će pacijenti odgovoriti na anti-IgE terapiju.

Zaključak.

Ako a Bronhijalna astma s rijetkim, kratkotrajnim i blagim simptomima, prihvatljiv je pristup epizodičnom primjenom brzodjelujućeg bronhodilatatora za ublažavanje spazma glatkih mišića dišnih putova. Međutim, kako simptomi postaju sve češći i teži, fokus je na sprječavanju simptoma (i napadaja astme). Inhalacijski kortikosteroidi, koji se koriste jednom ili dva puta dnevno, propisuju se za suzbijanje upale dišnih putova i smanjenje učestalosti epizoda bronhokonstrikcije i rizika od napadaja astme. Inhalacijski kortikosteroidi u malim do umjerenim dozama sigurni su za dugotrajnu primjenu, čak i kod male djece. Alternativa kortikosteroidima za blagu astmu su antagonisti leukotrienskih receptora, čiji je cilj blokiranje upalnog medijatora specifičnog za astmu. Cjepivo protiv gripe i eventualno pneumokokno cjepivo indicirano je kod pacijenata koji su na redovitoj terapiji protiv astme. ,

Slika 1. Postupni pristup terapiji astme.

Ovaj pojednostavljeni postupni pristup liječenju astme osmišljen je oko središnje uloge inhalacijskih kortikosteroida. Za svaki od koraka koji se preklapaju, doza inhalacijskog kortikosteroida može se prilagoditi onome što je potrebno za postizanje dobre kontrole astme uz minimaliziranje dugoročnih rizika povezanih s visokim dozama. LABA je kratica za dugodjelujući b-agonist, LTM je kratica za leukotrien modifier, LTRA je kratica za leukotrien receptor antagonist, a SABA je kratica za kratkodjelujući b-agonist.

Kada simptomi potraju unatoč liječenju, pridržavanju i dobroj tehnici inhalacije, upotreba dugodjelujućih β-agonista u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima pokazala se najučinkovitijim sljedećim korakom jer se bavi oba aspekta suženja dišnih putova astme: bronhokonstrikcija i upala dišnih putova . Nova opcija za bolesnike s refraktornom alergijskom astmom je terapija anti-IgE monoklonskim antitijelima.

Kontrola astme često se može postići povećanjem doze inhalacijskih kortikosteroida. Međutim, kod viših doza i dugotrajnog izlaganja povećava se potencijalni rizik od nuspojava. Stoga, nakon što se postigne kontrola astme u razdoblju od 3 do 6 mjeseci, potrebno je nastojati smanjiti dozu inhalacijskih kortikosteroida na srednju ili nisku. Primjena dugodjelujućih β-agonista, modifikatora leukotriena i anti-IgE terapije može olakšati smanjenje doze inhalacijskih kortikosteroida uz odgovarajuću kontrolu astme.

Reference

1. Stanje astme u Americi: Anketa o astmi u Americi. (Pristupljeno 9. veljače 2009.)

1. Izvješće panela stručnjaka 3: smjernice za dijagnozu i liječenje astme. Bethesda, MD: Nacionalni institut za srce, pluća i krv, kolovoz 2007. (NIH publikacija br. 07-4051.) (pristupljeno 9. veljače 2009.)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Trendovi prevalencije astme i promjene stanovništva u Južnoj Australiji, 1990.-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Svjetski trendovi u prevalenciji simptoma astme: faza III Međunarodne studije o astmi i alergijama u dječjoj dobi (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766.

1. Beasley R. Izvješće o globalnom teretu astme. U: Globalna inicijativa za astmu (GINA). 2004. (Pristupljeno 9. veljače 2009.)

1. Jedinica za epidemiologiju i statistiku. Trendovi morbiditeta i mortaliteta od astme. New York: American Lung Association, kolovoz 2007. (pristupljeno 9. veljače 2009.)

1. Shore S.A. Glatki mišići dišnih putova kod astme -- ne samo više od istog. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Kod astme je povećana proliferacija glatkih mišićnih stanica dišnih putova. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Identifikacija aktiviranih T limfocita i eozinofila u biopsijama bronha u stabilnoj atopijskoj astmi. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Infiltracija mastocita glatkih mišića dišnih putova kod astme. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Remodeliranje dišnih putova u astmi. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Klinička važnost remodeliranja dišnih putova u bolestima dišnih putova. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Globalna strategija za liječenje i prevenciju astme. Globalna inicijativa za astmu (GINA), 2007. (pristupljeno 9. veljače 2009.)

1. Nelson H.S. b-adrenergički bronhodilatatori. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tahifilaksija na sistemske, ali ne i na odgovore dišnih putova tijekom nastavka terapije visokom dozom inhaliranog salbutamola u astmatičara. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Procjena tahifilaksije nakon nastavka terapije astme inhaliranim aerosolom albuterola. Škrinja 1984;85:34-38.

1. Dražen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Usporedba redovite upotrebe s albuterolom po potrebi u blagu astmu. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Dražen JM, Liggett SB, et al. Učinak polimorfizama beta(2)-adrenergičkog receptora na odgovor na redovitu primjenu albuterola u astmi. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Korištenje redovitog liječenja albuterolom u astmi: genotipski stratificirano, randomizirano, placebom kontrolirano unakrsno ispitivanje. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. Koliko je važan slijed primjene inhalacijskih beklometazondipropionata i salbutamola u astmi? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Tehnika inhalatora aerosola pod tlakom: koliko je važno udisanje iz zaostalog volumena, brzina protoka pri udisaju i vremenski interval između udisaja? Br J Dis škrinja 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, OrmistonTM, Salpeter EE. Kardioselektivni beta-blokatori u bolesnika s reaktivnom bolešću dišnih putova: meta-analiza. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol i propranolol: usporedba učinaka na pluća u bolesnika s astmom. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: Suppl 4: S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Diferencijalni učinci (S)- i (R)-enantiomera albuterola u modelu mišje astme. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Procjena inhalatora s odmjerenom dozom levalbuterola u pedijatrijskih bolesnika s astmom: dvostruko slijepo, randomizirano, placebom i aktivno kontrolirano ispitivanje. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Povlačenje inhalatora albuterola koji sadrže klorofluorougljične potisne plinove. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Studija kumulativne doze odgovora koja uspoređuje HFA-134a albuterol sulfat i konvencionalni CFC albuterol u bolesnika s astmom. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Razmaknice za inhalatore s dozom. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Komore za držanje (razmaknice) u odnosu na nebulizatore za liječenje akutne astme beta-agonistima. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan R.A. Terapija beta 2 agonistom: oralna u odnosu na inhalacijsku primjenu. J Asthma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Nebulizirano antikolinergičko i simpatomimetičko liječenje astme i kronične opstruktivne bolesti dišnih putova u hitnoj službi. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Antikolinergici u liječenju djece i odraslih s akutnom astmom: sustavni pregled s meta-analizom. Thorax 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Spasiteljska upotreba beklometazona i albuterola u jednom inhalatoru za blagu astmu. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O "Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Kombinirana terapija budezonid/formoterol kao lijek za održavanje i ublažavanje astme. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Učinak budezonida u kombinaciji s formoterolom za terapiju ublažavanja egzacerbacija astme: randomizirana kontrolirana, dvostruko slijepa studija. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. Kako kortikosteroidi kontroliraju upalu: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glukokortikoidi: mehanizmi djelovanja i protuupalni potencijal u astmi. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Učinci inhalacijskih kortikosteroida na patologiju kod astme i kronične opstruktivne plućne bolesti. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morfološke studije biopsija bronhijalne sluznice astmatičara prije i nakon deset godina liječenja inhalacijskim steroidima. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Učinci inhaliranog flutikazona na angiogenezu i faktor rasta vaskularnog endotela u astmi. Thorax 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Usporedba b 2 -agonista, terbutalina, s inhalacijskim kortikosteroidom, budezonidom, u novootkrivenoj astmi. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhalirani steroidi i rizik od hospitalizacije zbog astme. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Niske doze inhalacijskih kortikosteroida i prevencija smrti od astme. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O "Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Teške egzacerbacije i opadanje plućne funkcije kod astme. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. Istraživačka grupa za program upravljanja astmom kod djece. Dugoročni učinci budezonida ili nedokromila u djece s astmom. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Održano smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti s inhaliranim flutikazonpropionatom unutar tri dana u blagoj astmi: vremenski tijek nakon početka i prestanka liječenja. Thorax 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Monoterapija dugodjelujućim beta2-agonistom u odnosu na kontinuiranu terapiju inhalacijskim kortikosteroidima u bolesnika s perzistentnom astmom: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Pušenje utječe na odgovor na inhalacijske kortikosteroide ili antagoniste leukotrienskih receptora kod astme. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Farmakogenetika kortikosteroida: povezanost varijanti sekvenci u CRHR1 s poboljšanom funkcijom pluća u astmatičara liječenih inhalacijskim kortikosteroidima. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Inhalacijski glukokortikoidi za astmu. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Značajna varijabilnost odgovora na inhalacijske kortikosteroide za perzistentnu astmu. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Korištenje inhalacijskih kortikosteroida i rizici od katarakte. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhalacijski i nazalni glukokortikoidi i rizik od očne hipertenzije ili glaukoma otvorenog kuta. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Učinci inhalacijskih glukokortikoida na gustoću kostiju u žena u predmenopauzi. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. Učinak inhaliranih steroida na linearni rast djece s astmom: meta-analiza. Pediatrics 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Učinak dugotrajnog liječenja inhaliranim budezonidom na visinu odraslih u djece s astmom. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroidni inhalatorni laringitis: disfonija uzrokovana terapijom inhalacijskim flutikazonom. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. Nasumična studija koja uspoređuje ciklezonid i flutikazonpropionat u bolesnika s umjerenom perzistentnom astmom. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Procjena dugoročne sigurnosti inhaliranog ciklezonida na rast djece s astmom. Pediatrics 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Jednom dnevno flutikazonpropionat je jednako učinkovit kao i dva puta dnevno liječenje stabilne, blage do umjerene dječje astme. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Niska doza inhaliranog budezonida jednom ili dva puta dnevno tijekom 27 mjeseci u djece s blagom astmom. Allergy 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. Svojstva inhalacijskih kortikosteroida: sličnosti i razlike. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevantnost farmakokinetike i farmakodinamike inhalacijskih kortikosteroida za astmu. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budezonid u različitim dozama za kroničnu astmu. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Smanjenje i eliminacija inhalacijskih kortikosteroida u bolesnika s perzistentnom astmom koji primaju salmeterol: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. Usporedba salmeterola s albuterolom u liječenju blage do umjerene astme. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerancija na bronhoprotektivni učinak salmeterola u adolescenata s astmom uzrokovanom tjelovježbom uz istodobno liječenje inhalacijskim glukokortikoidima. Pediatrics 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Učinak dugotrajnog liječenja salmeterolom na astmu izazvanu vježbanjem. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Astma koja ugrožava život tijekom liječenja salmeterolom. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interakcija i ekvivalentnost doza salbutamola i salmeterola u bolesnika s astmom. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. Polimorfizam b-adrenergičkih receptora i odgovor na salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Diferencijalni učinci održavanja beta-agonista dugog djelovanja i inhalacijskih kortikosteroida na kontrolu astme i egzacerbacije astme. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Usporedba dodavanja salmeterola inhalacijskim steroidima s udvostručenjem doze inhalacijskih steroida. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Učinak inhaliranog formoterola i budezonida na egzacerbacije astme. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. Sveti gral liječenja astme: prema razumijevanju kako dugodjelujući agonisti b 2 -adrenoreceptora povećavaju kliničku učinkovitost inhalacijskih kortikosteroida. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. Salmeterol Multicentric Asthma Research Trial: usporedba uobičajene farmakoterapije za astmu ili uobičajene farmakoterapije plus salmeterol. Škrinja 2006;129:15-26.

1. Nelson H.S. Postoji li problem s inhalacijskim dugodjelujućim beta-adrenergičkim agonistima? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analiza: učinci dodavanja salmeterola inhalacijskim kortikosteroidima na ozbiljne događaje povezane s astmom. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. Centri za klinička istraživanja astme Američkog udruženja pluća. Nasumična usporedba strategija za smanjenje liječenja kod blage perzistentne astme. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Farmakološke sličnosti i razlike između beta2-agonista. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Dražen JM, Israel E, O'Byrne PM. Liječenje astme lijekovima koji modificiraju put leukotriena. N Engl J Med 1999; 340: 197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, antagonist leukotrienskih receptora jednom dnevno, u liječenju kronične astme: multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast za kroničnu astmu u djece od 6 do 14 godina: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast smanjuje eozinofilnu upalu dišnih putova kod astme: randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Eur Respir J 1999;14:12-18.