दवा माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम का एक संकेतक है। शरीर में दवाओं के रासायनिक परिवर्तन, माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम की भूमिका

माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज की गतिविधि, विषहरण के पहले चरण में ज़ेनोबायोटिक्स के बायोट्रांसफॉर्म को उत्प्रेरित करना, साथ ही साथ संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में शामिल एंजाइमों की गतिविधि जो कि विषहरण के दूसरे चरण को बनाते हैं, कई कारकों पर निर्भर करता है। उदाहरण के लिए, शरीर की क्रियात्मक अवस्था के आधार पर, उम्र और लिंग पर, आहार पर, गतिविधि में मौसमी और दैनिक उतार-चढ़ाव आदि होते हैं।

हालांकि, पर सबसे स्पष्ट प्रभाव जैव रासायनिक प्रणालियों के कामकाज, विषहरण प्रक्रियाओं के लिए जिम्मेदार, में माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेस के प्रेरक और अवरोधक से संबंधित रसायन होते हैं। ज़ेनोबायोटिक्स की संयुक्त क्रिया अक्सर संयोजनों में शामिल यौगिकों के आगमनात्मक या निरोधात्मक गुणों द्वारा सटीक रूप से निर्धारित की जाती है। माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के संकेतक या अवरोधक नशा की रोकथाम और उपचार के आधार के रूप में काम कर सकते हैं।

वर्तमान में लगभग 300 रासायनिक यौगिक ज्ञात हैं। सम्बन्ध, जिससे माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि होती है, अर्थात। प्रेरक। ये हैं, उदाहरण के लिए, बार्बिटुरेट्स, बाइफिनाइल, अल्कोहल और कीटोन, पॉलीसाइक्लिक और हैलोजनेटेड हाइड्रोकार्बन, कुछ स्टेरॉयड और कई अन्य। वे रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों से संबंधित हैं, लेकिन कुछ सामान्य विशेषताएं हैं। इस प्रकार, सभी प्रेरक लिपिड-घुलनशील पदार्थ होते हैं और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्लियों के संबंध में ट्रॉपिज्म की विशेषता होती है।

इंडक्टर्स हैं substratesमाइक्रोसोमल एंजाइम। इंडक्टर्स की शक्ति और शरीर में उनके आधे जीवन के बीच सीधा संबंध है। विदेशी पदार्थों के संबंध में इंड्यूसर की एक निश्चित विशिष्टता भी हो सकती है या कार्रवाई का एक व्यापक स्पेक्ट्रम हो सकता है। इस सब के बारे में अधिक विवरण और बहुत कुछ निम्नलिखित पुस्तकों और मोनोग्राफ में पाया जा सकता है।

ऊपर जो कहा गया है, उसमें से अधिकांश पर लागू होता है माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज अवरोधक, एल.ए. टियुनोव एट अल द्वारा अध्याय के संदर्भ की तरह। अवरोधकों में रासायनिक यौगिकों के विभिन्न वर्गों के पदार्थ शामिल हैं। एक ओर, ये बहुत जटिल कार्बनिक यौगिक हो सकते हैं, और दूसरी ओर, सरल अकार्बनिक यौगिक जैसे भारी धातु आयन। विशेष रूप से, हमने ज्ञात एंटीट्यूमर दवाओं की एंटीट्यूमर गतिविधि को बढ़ाने के लिए, ज़ेनोबायोटिक चयापचय अवरोधक हाइड्राज़िन सल्फेट का वर्णन और अभ्यास किया है।

गतिविधि को बढ़ाने के लिए अवरोधकों का उपयोग आशाजनक माना जाता है। कीटनाशकों. दोनों ही मामलों में, अवरोधकों का संशोधित प्रभाव मूल यौगिकों के चयापचय में देरी या रोकथाम पर आधारित होता है, जो अवरोधकों के उपयोग के लिए उपयुक्त खुराक और आहार का चयन करते समय, इसकी ताकत और गुणवत्ता को बदलना संभव बनाता है। प्रभाव।

क्रिया के तंत्र के अनुसार, चयापचय अवरोधक 4 समूहों में विभाजित. इनमें से पहले में प्रतिवर्ती प्रत्यक्ष-अभिनय अवरोधक शामिल हैं: ये एस्टर, अल्कोहल, लैक्टोन, फिनोल, एंटीऑक्सिडेंट आदि हैं। दूसरे समूह में प्रतिवर्ती अप्रत्यक्ष-अभिनय अवरोधक होते हैं जो साइटोक्रोम के साथ परिसरों का निर्माण करके उनके चयापचय के मध्यवर्ती उत्पादों के माध्यम से माइक्रोसोमल एंजाइम को प्रभावित करते हैं। पी-450। इस समूह में बेंजीन डेरिवेटिव, एल्केलामाइन, एरोमैटिक एमाइन, हाइड्राज़िन आदि शामिल हैं। तीसरे समूह में अपरिवर्तनीय अवरोधक शामिल हैं जो साइटोक्रोम P-450 को नष्ट करते हैं - ये पॉलीहैलोजेनेटेड अल्केन्स, ओलेफिन डेरिवेटिव, एसिटिलीन डेरिवेटिव, सल्फर युक्त यौगिक आदि हैं।

अंत में, चौथे समूह में शामिल हैं अवरोधकों, संश्लेषण को रोकना और / या साइटोक्रोम P-450 के टूटने को तेज करना। समूह के विशिष्ट प्रतिनिधि धातु आयन, प्रोटीन संश्लेषण के अवरोधक और पदार्थ हैं जो हीम संश्लेषण को प्रभावित करते हैं।

अब तक, यह केवल रहा है चयापचय के सूक्ष्म तंत्र के बारे मेंज़ेनोबायोटिक्स हालांकि, अन्य गैर-माइक्रोसोमल तंत्र हैं। यह दूसरे प्रकार का चयापचय परिवर्तन है, इसमें अल्कोहल, एल्डिहाइड, कार्बोक्जिलिक एसिड, एल्केलामाइन, अकार्बनिक सल्फेट, 1,4-नैफ्थोक्विनोन, सल्फोऑक्साइड, कार्बनिक के गैर-माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। डाइसल्फ़ाइड्स, कुछ एस्टर; एस्टर और एमाइड बॉन्ड के हाइड्रोलिसिस, साथ ही हाइड्रोलाइटिक डीहेलोजनेशन। निम्नलिखित कुछ एंजाइम हैं जो ज़ेनोबायोटिक्स के एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल चयापचय में शामिल हैं: मोनोमाइन ऑक्सीडेज, डायमाइन ऑक्सीडेज, अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज, एल्डिहाइड ऑक्सीडेज, ज़ैंथिन ऑक्सीडेज , एस्टरेज़, एमिडेज़, पेरोक्सीडेस, केटेलेस, आदि। इस तरह, मुख्य रूप से पानी में घुलनशील ज़ेनोबायोटिक्स नीचे कुछ उदाहरण हैं।

स्निग्ध अल्कोहलऔर एल्डिहाइड मुख्य रूप से स्तनधारियों के जिगर में चयापचय होते हैं। इसलिए, शरीर में प्रवेश करने वाले इथेनॉल का 90-98% यकृत कोशिकाओं में चयापचय होता है और गुर्दे और फेफड़ों में केवल 2-10% होता है। इस मामले में, इथेनॉल का हिस्सा ग्लुकुरोनाइड संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करता है और शरीर से उत्सर्जित होता है; दूसरा भाग ऑक्सीडेटिव परिवर्तनों से गुजरता है। इन प्रक्रियाओं का अनुपात जानवर के प्रकार, शराब की रासायनिक संरचना और इसकी एकाग्रता पर निर्भर करता है। स्निग्ध अल्कोहल की कम सांद्रता की कार्रवाई के तहत, शरीर में उनके बायोट्रांसफॉर्म के लिए मुख्य मार्ग अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज की मदद से ऑक्सीडेटिव मार्ग है।

ज्यादातर चयापचय के एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल तंत्रसाइनाइड्स को डिटॉक्सीफाई करने के लिए इस्तेमाल किया जाता है। इस मामले में, मुख्य प्रतिक्रिया साइनो समूह द्वारा थायोसल्फेट अणु से सल्फाइट समूह का विस्थापन है। परिणामी थायोसाइनेट व्यावहारिक रूप से गैर विषैले है।

विषहरण तंत्र का विभाजनकुछ हद तक सशर्त रूप से माइक्रोसोमल और एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल पर। रासायनिक यौगिकों के कई समूहों के चयापचय को मिश्रित किया जा सकता है, जैसा कि अल्कोहल के उदाहरण से होता है। जैसा कि पहले ही संक्षेप में ऊपर वर्णित किया गया है, मोनोऑक्सीजिनेज प्रणाली जिसमें साइटोक्रोम P-450 अपने विभिन्न आइसोफॉर्म के रूप में होता है, शरीर के आंतरिक वातावरण को इसमें विषाक्त यौगिकों के संचय से बचाता है। ज़ेनोबायोटिक चयापचय के पहले चरण में भाग लेना - कम आणविक भार वाले ज़ेनोबायोटिक्स को कम पानी में घुलनशीलता के साथ अधिक घुलनशील यौगिकों में परिवर्तित करना - यह शरीर से उनके उत्सर्जन की सुविधा प्रदान करता है। हालांकि, उनका यह कार्य शरीर के लिए एक गंभीर खतरा भी पैदा कर सकता है, जो इतना दुर्लभ नहीं है।

तथ्य यह है कि ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाओं का तंत्रदो प्रकार से संबंधित मध्यवर्ती प्रतिक्रियाशील चयापचयों के शरीर में गठन के लिए प्रदान करता है। सबसे पहले, ये आंशिक ऑक्सीजन कमी के उत्पाद हैं: हाइड्रोजन पेरोक्साइड और सुपरऑक्साइड रेडिकल, जो सबसे अधिक प्रतिक्रियाशील हाइड्रोफिलिक रेडिकल के स्रोत हैं। उत्तरार्द्ध कोशिका में अणुओं की एक विस्तृत विविधता को ऑक्सीकरण करने में सक्षम हैं। एक अन्य प्रकार ऑक्सीकरण योग्य पदार्थों के प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स हैं। पहले से ही कम मात्रा में, इन मेटाबोलाइट्स के कुछ दुष्प्रभाव हो सकते हैं: कार्सिनोजेनिक, म्यूटाजेनिक, एलर्जेनिक और अन्य, जो जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स - प्रोटीन, न्यूक्लिक एसिड, बायोमेम्ब्रेन के लिपिड को सहसंयोजक रूप से बांधने की उनकी क्षमता पर आधारित होते हैं। यहां बताई गई परिस्थितियों पर ध्यान बहुत पहले नहीं दिया गया था और मुख्य रूप से विषहरण प्रक्रियाओं के आणविक तंत्र के बारे में विचारों के विकास के कारण। लेकिन इन विचारों ने कई तथ्यों की व्याख्या करना संभव बना दिया जो पहले कुछ शर्तों के तहत कुछ यौगिकों की उच्च विषाक्तता के बारे में समझ से बाहर थे।

16वीं यूरोपीय कार्यशाला मेंज़ेनोबायोटिक चयापचय पर (जून 1998) ने ज़ेनोबायोटिक विषाक्तता संशोधन के कई उदाहरण प्रस्तुत किए। विशेष रूप से, 2,6-डाइक्लोरोमिथाइलसल्फोनीलबेंजीन (2,6-डीसीबी) चूहों की घ्राण प्रणाली में विषाक्त मेटाबोलाइट्स बनाता है, जबकि 2,5-डीसीबी नहीं करता है। चूहों की कुछ पंक्तियों के जिगर में बेंजीन के चयापचय से विषाक्त चयापचयों का निर्माण होता है, जबकि अन्य नहीं करते हैं, और यह साइटोक्रोम P-450 की गतिविधि पर निर्भर करता है। विभिन्न प्रजातियों में एंटीकैंसर यौगिकों का चयापचय सक्रियण भिन्न होता है; अंतर अलग-अलग व्यक्तियों पर लागू हो सकता है। साइटोक्रोम पी-450 आइसोजाइम ज़ेनोबायोटिक चयापचय के कैनेटीक्स में अंतर निर्धारित करते हैं। विकसित अवधारणाओं के आधार पर, विभिन्न मानव व्यक्तियों के जिगर, फेफड़े, आंतों और गुर्दे के संबंध में ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय और विषाक्तता को निर्धारित करने के लिए एक इन विट्रो परीक्षण प्रणाली का प्रस्ताव किया गया था। यह संकेत दिया गया है कि डिसुलफिरम के साथ शराब के उपचार में चिकित्सीय निगरानी अनिवार्य है: विभिन्न व्यक्तियों में इसके चयापचय की विशेषताओं के आधार पर दवा की चिकित्सीय खुराक निर्धारित करना आवश्यक है, न कि रोगी के शरीर के वजन के आधार पर, जैसा कि प्रथागत है . उदाहरण टॉक्सिकॉल के तीन-खंड विश्वकोश में देखे जा सकते हैं।

बायोट्रांसफॉर्म (चयापचय) विभिन्न एंजाइमों के प्रभाव में दवाओं की रासायनिक संरचना और उनके भौतिक रासायनिक गुणों में परिवर्तन है।

नतीजतन, एक नियम के रूप में, दवा की संरचना बदल जाती है और उत्सर्जन के लिए अधिक सुविधाजनक रूप में गुजरती है - पानी।

उदाहरण के लिए: एथनोलैप्रिन (उच्च रक्तचाप का इलाज) - एक एसीई अवरोधक, बायोट्रांसफॉर्म के बाद ही यह सक्रिय एथनोलैप्रिलैट, एक अधिक सक्रिय रूप बन जाता है।

अधिकतर यह सब लीवर में होता है। इसके अलावा आंतों की दीवार, फेफड़े, मांसपेशियों के ऊतकों, रक्त प्लाज्मा में।

बायोट्रांसफॉर्म के चरण:

1. चयापचय परिवर्तन - चयापचयों का निर्माण होता है। गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं। उदाहरण के लिए: ऑक्सीकरण (अमिनाज़िन, कोडीन, वारफोरिन), कमी (नाइट्रोसिपम, लेवोमाइसेटिन), हाइड्रोलिसिस (नोवोकेन, लिडोकेन, एस्पिरिन)।

"घातक संश्लेषण" - मेटाबोलाइट्स बनते हैं जो अधिक जहरीले होते हैं (एमिडोपाइरिन, कैंसर का कारण बनता है; पैरासिटामोल, बढ़ी हुई खुराक पर)।

2. संयुग्मन - सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं। कुछ जुड़ता है, या तो दवा से या मेटाबोलाइट्स से। प्रतिक्रियाएं जैसे: एसिटिलिकेशन (सल्फाडिमेज़िन); मिथाइलेशन (हिस्टामाइन, कैटेकोलामाइन); ग्लूकोरोनिडेशन (मॉर्फिन, पेरासिटामोल - वयस्क); सल्फेशन (पैरासिटामोल - बच्चे)।

माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम- यकृत कोशिकाओं के सार्कोप्लाज्मिक रेटिकुलम में स्थानीयकृत।

माइक्रोसोमल एंजाइमों के संकेतक: फेनोबार्बिटल, ग्रिसोफुलविन, रिफैम्पिसिन, आदि। प्रेरकों की क्रिया अस्पष्ट है, क्योंकि विटामिन के चयापचय में वृद्धि के साथ, हाइपरविटामिनोसिस विकसित होता है - यह एक माइनस है। और प्लस - फेनोबार्बिटल सूक्ष्म एंजाइमों को प्रेरित करता है, और इस प्रकार हाइपरबिलीरुबिनेमिया के साथ मदद करता है।

अवरोधक: सिमेटिडाइन, एरिथ्रोमाइसिन, लेवोमाइसेटिन, आदि।

3. उत्सर्जन (उत्सर्जन):

गुर्दे (मूत्रवर्धक);

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (पित्त के साथ), उन्हें पुन: अवशोषित किया जा सकता है और आंत में फिर से उत्सर्जित किया जा सकता है - एंटरोडिपैथिक परिसंचरण। उदाहरण के लिए: टेट्रासाइक्लिन, डिफिनिन।

पसीने की ग्रंथियों (ब्रोमाइड्स, उनके ओवरडोज - मुँहासे), लार (आयोडाइड्स), ब्रोन्कियल, लैक्रिमल (रिफैम्पिसिन), दूध (नींद की गोलियां, दर्द निवारक - नर्सिंग माताओं के लिए) और अन्य के रहस्यों के साथ।

उन्मूलन - बायोट्रांसफॉर्म और उत्सर्जन।

उन्मूलन प्रक्रियाओं की मात्रात्मक विशेषताएं:

· उन्मूलन स्थिरांक - इंजेक्शन की मात्रा के प्रतिशत के रूप में पदार्थ का कौन सा हिस्सा प्रति इकाई समय में समाप्त हो जाता है। रखरखाव खुराक की गणना करने की आवश्यकता है।

उन्मूलन आधा जीवन (टी ½) - वह समय जिसके दौरान रक्त प्लाज्मा में किसी पदार्थ की एकाग्रता आधे से कम हो जाती है।

प्रणालीगत (कुल) निकासी - प्रति यूनिट समय (एमएल / मिनट) पदार्थ से निकलने वाले रक्त की मात्रा।

गैर-मादक दर्दनाशक दवाएं

मादक द्रव्य से अंतर - सबके लिए!

कोई गैर-मादक दवाएं नहीं हैं: साइकोट्रोपिक, कृत्रिम निद्रावस्था, एंटीट्यूसिव एक्शन, यूफोरिया का कारण नहीं है और एलजेड। श्वसन केंद्र को दबाता नहीं है। संकेतों के अनुसार, वे मुख्य रूप से एक भड़काऊ प्रकृति के दर्द को रोकते हैं।

उदाहरण के लिए: दांत दर्द, सिरदर्द, जोड़, मांसपेशियों में दर्द, श्रोणि अंगों की सूजन संबंधी बीमारियों से जुड़ा दर्द।

मुख्य प्रभाव

एनाल्जेसिक प्रभाव

सूजनरोधी

ज्वर हटानेवाल

वर्गीकरण

1. गैर-चयनात्मक COX अवरोधक (साइक्लोऑक्सीजिनेज)

सैलिसिलिक एसिड डेरिवेटिव- सैलिसिलेट्स: एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड (एस्पिरिन), एस्पिरिन कार्डियो, थ्रोम्बो एएसएस (कोरोनरी धमनी रोग के उपचार के लिए कम खुराक पर एस्पिरिन), सैलिसिलेमाइड, मिथाइल सैलिसिलेट, एसेलिसिन, ओटिनम (कोलाइन सैलिसिलेट होता है)।

सिट्रामोन के साथ संयुक्त: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, एस्पिरिन UPSA विटामिन C के साथ।

पाइरोज़ोलन डेरिवेटिव: 1. Matamizol (Analgin), संयुक्त (analgin + antispasmodics) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. बुटाडियन - अधिक स्पष्ट विरोधी भड़काऊ = भड़काऊ प्रभाव, गाउट के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है (उत्सर्जन बढ़ाता है)।

अनिलिन डेरिवेटिव्स(पैरा-एमिनोफेनॉल, पैरासिटामोल): पैरासिटामोल; संयुक्त - कोल्ड्रेक्स, फ़र्वेक्स, सोलपेडिन, पैनाडोल अतिरिक्त, सिट्रामोन, एस्कोफेन।

NSAIDs - एसिटिक एसिड के डेरिवेटिव:इंडोलैसिटिक एसिड - इंडोमेथेसिन (मेटिंडोल); फेनिलएसेटिक एसिड - डिक्लोफेनाक - सोडियम (वोल्टेरेन, ऑर्टोफेन)।

प्रोपियोनिक एसिड डेरिवेटिव:फेनिलप्रोपियोनिक - इबुप्रोफेन (ब्रुफेन, नूरोफेन); नेफ्थिलप्रोपियोनिक - नेप्रोक्सन (नेप्रोसिन)।

ऑक्सीकैम:पाइरोक्सिकैम: एन्थ्रानिलिक एसिड डेरिवेटिव - मेफेनैमिक एसिड; पाइरोलिसिन-कार्बोक्जिलिक एसिड के डेरिवेटिव - केटोरोलैक (केतोव, केटोरोल)।

2. चयनात्मक COX-2 अवरोधक: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulide (Nise)।

उच्चारण एनाल्जेसिक गतिविधि:

Ketorolac

आइबुप्रोफ़ेन

नेपरोक्सन

खुमारी भगाने

गुदा

विरोधी भड़काऊ कार्रवाई का तंत्र

साइक्लोऑक्सीजिनेज (COX) के सभी अवरोधक प्रोस्टाग्लैंडीन E2, I2 के गठन को बाधित करते हैं (वे सूजन के फोकस में जमा होते हैं), और अन्य भड़काऊ मध्यस्थों के कार्यों को प्रबल करते हैं।

कॉक्स ने लिया:

Phospholipids + फॉस्फोलिपेज़ A2, HA Arachidonic एसिड + COX-1,2 (NSAIDs द्वारा बाधित) द्वारा बाधित = प्रोस्टाग्लैंडीन - I2, और अन्य, थ्रोम्बोक्सेन बनते हैं।

एराकिडोनिक एसिड + लिपोऑक्सीजिनेज = ल्यूकोट्रिएन्स।

*एनएसएआईडी गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं हैं।

COX कई आइसोनिजाइम के रूप में मौजूद है:

COX-1 - रक्त वाहिकाओं, गैस्ट्रिक म्यूकोसा, गुर्दे का एक एंजाइम। पीजी (प्रोस्टाग्लैंडिंस) के निर्माण में भाग लेता है जो शरीर में शारीरिक प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है।

COX-2 - सूजन के दौरान सक्रिय होता है।

· COX-3 - पीजी सीएनएस के संश्लेषण में शामिल है।

सूजन के चरणों पर प्रभाव

ओ परिवर्तन:

लाइसोसोम को स्थिर करना और हाइड्रोलाइटिक एंजाइमों की रिहाई को रोकना - प्रोटीज, लाइपेस, फॉस्फेटेस

लाइसोसोमल झिल्ली में एलपीओ (पेरॉक्सिडेशन) को रोकना (कम करना)।

ओ एक्सयूडीशन:

भड़काऊ मध्यस्थों (हिस्टामाइन, सेरोटोनिन, ब्रैडीकाइनिन), हाइलूरोनिडेस की गतिविधि कम हो जाती है।

संवहनी दीवार की पारगम्यता कम हो जाती है - एडिमा कम हो जाती है, माइक्रोकिरकुलेशन में सुधार होता है, अर्थात। अवशोषित क्रिया।

ओ प्रसार:

वे फाइब्रोब्लास्ट डिवीजन (सेरोटोनिन, ब्रैडीकाइनिन) के उत्तेजक की गतिविधि को सीमित करते हैं, अर्थात। संयोजी ऊतक का कम गठन।

वे ऊर्जा उत्पादन को बाधित करते हैं, जो प्रसार सुनिश्चित करता है (सूजन के बायोएनेरगेटिक्स को सीमित करता है, एटीपी संश्लेषण को कम करता है)।

संयोजी ऊतक गठन और कोलेजन संश्लेषण में कमी।

एनाल्जेसिक क्रिया का तंत्र

परिधीय (मुख्य) - विरोधी भड़काऊ घटक के कारण: सूजन को कम करता है, और दर्द रिसेप्टर्स की जलन को कम करता है।

केंद्रीय (अग्रणी नहीं, और कम स्पष्ट) - मस्तिष्क में पीजी के संचय को सीमित करता है - सीओएक्स -3 (पैरासिटामोल) को रोकता है; आरोही तंतुओं के साथ दर्द आवेगों के प्रवाहकत्त्व को कम करता है; थैलेमस में दर्द आवेगों के संचरण को कम करता है।

ज्वरनाशक क्रिया का तंत्र

बुखार सुरक्षात्मक है।

हाइपोथैलेमस के प्रीऑप्टिक क्षेत्र के पीजी ई 1 और ई 2 - सीएमपी का संचय - ना और सीए के अनुपात का उल्लंघन - वाहिकाओं संकीर्ण - गर्मी उत्पादन प्रबल होता है।

सीओएक्स ब्लॉक पीजी संश्लेषण की कमी और गर्मी उत्पादन और गर्मी हस्तांतरण के बीच संतुलन की बहाली।

उपयोग के संकेत:

संधिशोथ, गैर-संधिशोथ, एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस, मायलगिया, नसों का दर्द, दांत दर्द, सिरदर्द, अल्गोडिस्मेनोरिया, पश्चात दर्द।

सैलिसिलेट्स:

सैलिसिलिक एसिड: एंटीसेप्टिक, विचलित करने वाला, अड़चन, केराटोलिटिक (कॉलस के खिलाफ)।

एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल:

3 प्रभावों के अलावा - थ्रोम्बोक्सेन के गठन का निषेध - एंटीग्रेगेटरी क्रिया। आईएचडी (छोटी खुराक) में घनास्त्रता की रोकथाम के लिए।

सैलिसिलेट्स के दुष्प्रभाव

o अल्सरोजेनिक क्रिया - श्लेष्मा झिल्ली को अल्सर करने की क्षमता, tk। अंधाधुंध कार्रवाई।

o रक्तस्राव (गैस्ट्रिक, नाक, गर्भाशय, आंत)

o ब्रोंकोस्पज़म (अस्थमा के रोगियों के लिए अधिक)

o रेयेस सिंड्रोम (12 वर्ष से कम आयु) - वायरल रोगों की पृष्ठभूमि के खिलाफ एन्सेफैलोपैथी, यकृत परिगलन

o स्नायविक और मानसिक विकार

टेराटोजेनिक प्रभाव

पायराजोलोन्स

दुष्प्रभाव:

हेमटोपोइजिस का निषेध

एलर्जी

अल्सरोजेनिक क्रिया

नेफ्रोटॉक्सिसिटी, हेपेटोटॉक्सिसिटी - मुख्य रूप से ब्यूटाडियोन के लिए

एनलजिन का व्युत्पन्न - पैरासिटामोल -सबसे सुरक्षित एनाल्जेसिक माना जाता है

· कोई विरोधी भड़काऊ कार्रवाई नहीं, टीके। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में COX-3 को रोकता है, परिधीय ऊतकों में, प्रोस्टाग्लैंडीन का संश्लेषण बाधित नहीं होता है।

अच्छी सहनशीलता

छोटा चिकित्सीय अक्षांश

बायोट्रांसफॉर्म की विशेषताएं ( वयस्कों):

~ 80% ग्लुकुरोनाइड संयुग्मन

~ 17% हाइड्रॉक्सिल (साइटोक्रोम P-450)

è नतीजतन, एक सक्रिय मेटाबोलाइट बनता है - एन-एसिटाइल-बेंजोक्विनोनिमाइन (विषाक्त!) यह ग्लूटाथियोन (चिकित्सीय खुराक) के साथ भी संयुग्मित होता है।

विषाक्त खुराक - एन-एसिटाइल-बेंजोक्विनोनिमाइन आंशिक रूप से निष्क्रिय है

ओवरडोज:

o एन-एसिटाइल-बेंजोक्विनोनिमाइन - सेल नेक्रोसिस (हेपाटो- और नेफ्रोटॉक्सिसिटी) का संचय

उपचार: (पहले 12 घंटों में!)

एसिटाइलसिस्टीन - ग्लूटाथियोन के निर्माण को बढ़ावा देता है

मेथियोनीन - संयुग्मन को सक्रिय करता है - मेटाबोलाइट्स बनाने वाले पदार्थों को जोड़ना

12 साल से कम उम्र के बच्चे:

साइट आर-450 . की कमी

बायोट्रांसफॉर्म का सल्फेट मार्ग

कोई विषाक्त मेटाबोलाइट्स नहीं

इंडोमिथैसिन -अंदर, पेशी में, मलाशय में और स्थानीय रूप से

सबसे प्रभावी विरोधी भड़काऊ में से एक, यूरिक एसिड (गाउट के लिए) के उत्सर्जन को बढ़ावा देता है।

उच्च विषाक्तता:

अल्सरोजेनिक क्रिया

हेमटोपोइजिस का निषेध

एडिमा, बढ़ा हुआ रक्तचाप

स्नायविक और मानसिक विकार

श्रम गतिविधि को रोक सकता है

यह 14 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में contraindicated है, लेकिन यह नवजात शिशुओं के लिए भी निर्धारित है - एक बार, एक खुली धमनी वाहिनी के साथ अधिकतम 1-2 बार, धमनी के बंद होने के विकास को तेज करता है - बॉटल डक्ट।

ये ऐसे पदार्थ हैं जो नकारात्मक भावनाओं को चुनिंदा रूप से समाप्त करते हैं - भय, चिंता, तनाव, आक्रामकता।

समानार्थी शब्द:

वर्गीकरण:

बेंजोडायजेपाइन डेरिवेटिव

डायजेपाम (Relanium, Seduxen, Sibazon)

फेनाज़ेपम

ऑक्साज़ेपम (नोज़ेपम, तज़ेपम)

अल्प्राजोलम (अल्जोलम, ज़ोल्डक)

Lorazepam

टोफिसोपम (ग्रैंडैक्सिन)

मेदाज़ेपम (मेज़ापम, रुडोटेल)

विभिन्न रासायनिक समूहों के व्युत्पन्न

कार्रवाई की प्रणाली:

एनाटोमिकल सब्सट्रेट - लिम्बिक सिस्टम, हाइपोथैलेमस, ब्रेनस्टेम आरएफ, थैलेमिक न्यूक्लियर

GABAergic निषेध - "बेंजोडाइजेपाइन" रिसेप्टर्स + GABA रिसेप्टर्स

GABA - न्यूरॉन झिल्ली में क्लोराइड आयनों के लिए चैनल खोलने के माध्यम से कार्य करता है

नींद की गोलियों पर चित्र देखें

औषधीय प्रभाव

Anxiolytic - भय, चिंता, तनाव में कमी

शामक - सुखदायक (मुख्य नहीं, शामक प्रभाव वाली दवाएं)

नींद की गोलियां - विशेष रूप से सो जाने की प्रक्रिया के उल्लंघन में

निरोधी

मिरगी की

मांसपेशियों को आराम देने वाला (परीक्षण: मायस्थेनिया ग्रेविस में ट्रैंक्विलाइज़र क्यों contraindicated हैं। मायस्थेनिया ग्रेविस मांसपेशियों की कमजोरी है। उनका मांसपेशियों को आराम देने वाला प्रभाव होता है, केंद्रीय घटक मांसपेशियों को आराम देने वाला होता है)

की बीमारी

एमनेस्टिक - उच्च खुराक में

वेजोट्रोपिक - सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली की गतिविधि में कमी

आवेदन पत्र

न्यूरोलेप्टिक्स (मनोविकृति के साथ) के विपरीत मुख्य उपयोग न्यूरोसिस (एक गैर-मानक स्थिति के लिए अपर्याप्त प्रतिक्रिया) है।

अनिद्रा

मनोदैहिक विकार (एचए, एनजाइना पेक्टोरिस, अतालता, जीयू, बीए, आदि)

प्रीमेडिकेशन और एटाराल्जेसिया (एनेस्थीसिया का एक प्रकार का पोटेंशिएशन)

दौरे, मिर्गी

स्पास्टिक अवस्था (मस्तिष्क के घावों के साथ), हाइपरकिनेसिस

शराब और नशीली दवाओं की लत से वापसी

दुष्प्रभाव

ध्यान का उल्लंघन, स्मृति

तंद्रा, मांसपेशियों में कमजोरी, असंयम

नशे की लत

मादक पदार्थों की लत

नपुंसकता

शराब के साथ संगत नहीं (उनकी क्रिया को प्रबल करें)

"दिन के समय" ट्रैंक्विलाइज़र

मेजापम (रुडोटेल)

ग्रैंडैक्सिन (टोफिसोपम)

• Afobazole बेन्ज़िडियाजेपाइन नहीं है। गाबा-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स का मेम्ब्रेन मॉड्यूलेटर - शारीरिक आदर्श - अधिकतम शारीरिक तंत्र को लाता है। इसमें झिल्ली पैदा करने वाले गुण होते हैं। यह व्यसन, सुस्ती या उनींदापन का कारण नहीं बनता है।

मतभेद

मियासथीनिया ग्रेविस

जिगर और गुर्दे के रोग

सटीक गतिविधियाँ करने वाले ड्राइवर और व्यक्ति

शराब साझा

गर्भावस्था - मैं तिमाही

3. इंसुलिन की तैयारी की उत्पत्ति:

पुनः संयोजक मानव इंसुलिन (INS) (जेनेटिक इंजीनियरिंग विधि) - NM

सुअर के अग्न्याशय (अग्न्याशय) से (सुइंसुलिन) - C

शुद्धिकरण की डिग्री से - एमपी (मोनोपिग, मोनोकंपोनेंट) या एमके (एमएस)

इंसुलिन को केवल पैरेन्टेरली - सीरिंज, एक कारतूस के साथ एक सिरिंज पेन (पेनफिल) प्रशासित किया जाता है।

वर्गीकरण

लघु क्रिया 30 मिनट (कार्रवाई की शुरुआत) - 2-4 घंटे। (किस समय के बाद कार्रवाई का चरम आवश्यक रूप से भोजन पर पड़ना चाहिए) - 6-8 घंटे (कार्रवाई की कुल अवधि) - s / c, / m, / v।

मध्यम अवधि (+ प्रोटामाइन, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.

प्रोटाफ़ान एमएस

मोनोट्रैड एमएस

लंबी अवधि की कार्रवाई - 4 घंटे - 8-18 घंटे - 28 घंटे - पी \ सी।

अल्ट्राटार्ड एनएम

लंबे समय तक काम करने वाला (24 घंटे) चोटी से मुक्त इंसुलिन - इंसुलिन ग्लार्गिन (लैंटस) - रात के हाइपोग्लाइसीमिया के जोखिम को कम करता है

उपयोग के संकेत:

टाइप I मधुमेह (आईडीडीएम - इंसुलिन पर निर्भर मधुमेह मेलिटस);

हाइपोट्रॉफी, एनोरेक्सिया, फुरुनकुलोसिस, दीर्घकालिक आईजेड (संक्रामक रोग), खराब उपचार घाव;

ध्रुवीकरण मिश्रण (के, सीएल, ग्लूकोज, इंसुलिन) के हिस्से के रूप में;

कभी-कभी, मानसिक रोगियों का उपचार;

इंसुलिन थेरेपी के सिद्धांत:

मुख्य रूप से - अस्पताल में व्यक्तिगत रूप से! (पसंद, खुराक - ग्लाइसेमिया, ग्लूकोसुरिया)। 1 इकाई 4-5 ग्राम चीनी का उपयोग करती है, प्रति किलो आधा इकाई;

कोमा और प्रीकोमा के लिए खुराक का चयन - केवल लघु-अभिनय!

अधिकतम हाइपोग्लाइसीमिया = भोजन का सेवन;

• केडी (लघु-अभिनय) + डीडी (बेसल और उत्तेजित स्राव) का संयोजन;

द्विध्रुवीय दवाएं (2 में 1, केडी + डीडी):

दुष्प्रभाव:

इंजेक्शन स्थल पर लिपोडिमट्रॉफी, इसलिए स्थान बदल जाते हैं;

एलर्जी;

ओवरडोज - हाइपोग्लाइसीमिया;

सिंथेटिक मौखिक एंटीडायबिटिक एजेंट:

टाइप II मधुमेह (InezDM) में उपयोग किया जाता है।

इंसुलिन का स्राव कम हो जाता है और β- कोशिकाओं की गतिविधि कम हो जाती है।

इंसुलिन के लिए ऊतक प्रतिरोध। रिसेप्टर्स की संख्या या इंसुलिन के प्रति उनकी संवेदनशीलता को कम करना।

वर्गीकरण:

सल्फोनीलुरिया डेरिवेटिव:

बुकरबन क्लोरप्रोपामाइड। बड़ी खुराक में, लघु-अभिनय में उनका उपयोग शायद ही कभी किया जाता है।

Glibenclamide (Maninil), Glipizide (Minidiab), Gliquidone (Glurenorm), Gliclazide (Diabeton) + AAG

Glimepiride (Amaryl) - लंबे समय तक कार्रवाई।

क्रिया का तंत्र: अंतर्जात इंसुलिन के स्राव को उत्तेजित करता है, जबकि K atf β- कोशिकाओं को कम करता है विध्रुवण कैल्शियम चैनल खोलना कोशिका में कैल्शियम में वृद्धि इंसुलिन के स्राव में वृद्धि के साथ गिरावट।

दुष्प्रभाव: हाइपोग्लाइसीमिया, ल्यूकोपेनिया और एग्रानुलोसाइटोसिस, बिगड़ा हुआ यकृत समारोह, थायरॉयड ग्रंथि, अपच, स्वाद में गड़बड़ी, एलर्जी।

Biguanides - Metmorphine (Gliformin), उर्फ ​​Siofor 500। परिधीय ऊतकों (PT) द्वारा ग्लूकोज तेज को उत्तेजित करता है और यकृत में ग्लूकोनोजेनेसिस (GNG) और आंत में ग्लूकोज अवशोषण को रोकता है। भूख कम हो जाती है, लिपोलिसिस सक्रिय हो जाता है, और लिपोजेनेसिस बाधित हो जाता है।

दुष्प्रभाव: मुंह में धातु का स्वाद, अपच, विटामिन का कुअवशोषण (बी12)।

ग्लिबोमेट = ग्लिबेनक्लामाइड + मेटमॉर्फिन।

α-ग्लूकोसिडेस अवरोधक:

आंत में कार्बोहाइड्रेट का अवशोषण कम होना।

दुष्प्रभाव: पेट फूलना, दस्त।

प्रांडियल ग्लाइसेमिक रेगुलेटर - ग्लाइमिड:

Nateglinide (Starlix) - AK FA . का व्युत्पन्न

पेग्लिनाइड (नोवोनोर्म) - बेंजोइक एसिड का व्युत्पन्न

KATP-निर्भर β-कोशिकाओं को ब्लॉक करें। वे जल्दी और संक्षेप में कार्य करते हैं।

इंसुलिन सेंसिटाइज़र (थियाज़ोलिडाइनायड्स):

पारंपरिक चिकित्सा के लिए असहिष्णुता के लिए उपयोग किया जाता है।

इंसुलिन के लिए ऊतक संवेदनशीलता बढ़ाएं। जिगर में जीएनजी को रोकना। प्रति दिन 1 बार लागू करें।

Incretins (वृद्धि - अंतःस्रावी ग्रंथियों द्वारा उत्पादित उत्पाद का सीधे रक्तप्रवाह में प्रवेश):

भोजन सेवन के जवाब में इंसुलिन स्राव को बढ़ाने वाले हार्मोन आंत में उत्पन्न होते हैं (स्वस्थ लोगों में पोस्टप्रैन्डियल इंसुलिन स्राव का 70% तक)।

डीएम II और बिगड़ा हुआ ग्लूकोज टॉलरेंस (IGT) के रोगियों में महत्वपूर्ण रूप से कम हो जाता है।

जीएलपी-1 के प्रभाव:

INS (incretin प्रभाव) के ग्लूकागन-निर्भर स्राव की उत्तेजना - कार्रवाई ग्लूकोज की एकाग्रता पर निर्भर करती है, और जब यह 3.0 mmol / l से कम हो जाती है तो रुक जाती है - गंभीर हाइपोग्लाइसीमिया के विकास का कारण नहीं बन सकती है

व्हिटोप्रोटेक्टिव - β-कोशिकाओं के द्रव्यमान में वृद्धि, नवजनन की उत्तेजना।

-कोशिकाओं का अपोप्टोसिस अवरुद्ध हो जाता है

-कोशिकाओं पर माइटोटिक प्रभाव - कोशिकाओं से नई β-कोशिकाओं के विभेदन में वृद्धि - अग्नाशय वाहिनी उपकला के अग्रदूत।

ग्लूकागन के स्राव को रोकता है।

गैस्ट्रिक खाली करना अवरुद्ध है - परिपूर्णता की भावना - एनोरेक्सजेनिक प्रभाव

GLP-1 निष्क्रियता:

GLP-1 एगोनिस्ट:

Liraglutide (Victoza) एक मानव GLP-1 एनालॉग है जिसका आधा जीवन लगभग 13 घंटे है। प्रति दिन 1 बार एस / सी (+ वजन घटाने, रक्तचाप में कमी)

एक्सैनाटाइड

DPP-4 अवरोधक - सीताग्लिप्टिन (जनुविया) - incretins के हाइड्रोलिसिस को रोकता है GLP-1 और GIP के सक्रिय रूपों के प्लाज्मा सांद्रता को सक्रिय करता है। 1 टैब प्रति दिन 1 बार।

1. औषधीय पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्म। चयापचय के चरण I और II की प्रतिक्रियाएं। माइक्रोसोमल एंजाइमों के संकेतक और अवरोधक (उदाहरण)।

बायोट्रांसफॉर्म (चयापचय) - शरीर के एंजाइमों की कार्रवाई के तहत औषधीय पदार्थों की रासायनिक संरचना और उनके भौतिक रासायनिक गुणों में परिवर्तन। इस प्रक्रिया का मुख्य फोकस लिपोफिलिक पदार्थों का रूपांतरण है, जो वृक्क नलिकाओं में आसानी से हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिकों में पुन: अवशोषित हो जाते हैं, जो कि गुर्दे द्वारा तेजी से उत्सर्जित होते हैं (गुर्दे के नलिकाओं में पुन: अवशोषित नहीं)। बायोट्रांसफॉर्म की प्रक्रिया में, एक नियम के रूप में, प्रारंभिक पदार्थों की गतिविधि (विषाक्तता) में कमी होती है। लिपोफिलिक दवाओं का बायोट्रांसफॉर्म मुख्य रूप से हेपेटोसाइट्स के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की झिल्ली में स्थानीयकृत यकृत एंजाइम के प्रभाव में होता है। इन एंजाइमों को माइक्रोसोमल कहा जाता है क्योंकि वे चिकने एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (माइक्रोसोम) के छोटे उप-कोशिकीय टुकड़ों से जुड़े होते हैं, जो यकृत के ऊतकों या अन्य अंगों के ऊतकों के समरूपीकरण के दौरान बनते हैं और सेंट्रीफ्यूजेशन (तथाकथित में अवक्षेपित) द्वारा पृथक किए जा सकते हैं। माइक्रोसोमल" अंश)। रक्त प्लाज्मा में, साथ ही यकृत, आंतों, फेफड़े, त्वचा, श्लेष्मा झिल्ली और अन्य ऊतकों में, साइटोसोल या माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानीयकृत गैर-सूक्ष्म एंजाइम होते हैं। ये एंजाइम हाइड्रोफिलिक पदार्थों के चयापचय में शामिल हो सकते हैं। दवा चयापचय (चरणों) के दो मुख्य प्रकार हैं: गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं (चयापचय परिवर्तन); सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं (संयुग्मन)।

बायोट्रांसफॉर्म (पहले चरण की चयापचय प्रतिक्रियाएं), एंजाइमों की कार्रवाई के तहत होती हैं - ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस।

संयुग्मन (द्वितीय चरण की चयापचय प्रतिक्रियाएं), जिसमें अन्य अणुओं के अवशेष (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक एसिड, अल्काइल रेडिकल) पदार्थ के अणु से जुड़े होते हैं, एक निष्क्रिय परिसर के गठन के साथ जो आसानी से शरीर से मूत्र के साथ उत्सर्जित होता है या मल।

औषधीय पदार्थ या तो मेटाबोलिक बायोट्रांसफॉर्मेशन (जहां मेटाबोलाइट्स नामक पदार्थ बनते हैं) या संयुग्मन (संयुग्म बनते हैं) से गुजर सकते हैं। लेकिन अधिकांश दवाओं को पहले प्रतिक्रियाशील मेटाबोलाइट्स के गठन के साथ गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं की भागीदारी के साथ चयापचय किया जाता है, जो तब संयुग्मन प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करते हैं। चयापचय परिवर्तन में निम्नलिखित प्रतिक्रियाएं शामिल हैं: ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस। कई लिपोफिलिक यौगिकों को मिश्रित फ़ंक्शन ऑक्सीडेस या मोनोऑक्सीजिनेस के रूप में जाना जाने वाले एंजाइमों की एक माइक्रोसोमल प्रणाली द्वारा यकृत में ऑक्सीकृत किया जाता है। इस प्रणाली के मुख्य घटक साइटोक्रोम P450 रिडक्टेस और साइटोक्रोम P450 हीमोप्रोटीन हैं, जो दवा के अणुओं और ऑक्सीजन को इसके सक्रिय केंद्र में बांधते हैं। प्रतिक्रिया NADPH की भागीदारी के साथ आगे बढ़ती है। नतीजतन, एक हाइड्रॉक्सिल समूह (हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया) के गठन के साथ एक ऑक्सीजन परमाणु सब्सट्रेट (दवा) से जुड़ा होता है।

कुछ दवाओं (फेनोबार्बिटल, रिफैम्पिसिन, कार्बामाज़ेपिन, ग्रिसोफुलविन) के प्रभाव में, माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों का प्रेरण (संश्लेषण की दर में वृद्धि) हो सकता है। नतीजतन, माइक्रोसोमल एंजाइमों के संकेतकों के साथ अन्य दवाओं (उदाहरण के लिए, ग्लूकोकार्टिकोइड्स, मौखिक गर्भ निरोधकों) को निर्धारित करते समय, बाद की चयापचय दर बढ़ जाती है और उनका प्रभाव कम हो जाता है। कुछ मामलों में, प्रारंभ करनेवाला की चयापचय दर स्वयं बढ़ सकती है, जिसके परिणामस्वरूप इसके औषधीय प्रभाव (कार्बामाज़ेपिन) कम हो जाते हैं। कुछ औषधीय पदार्थ (सिमेटिडाइन, क्लोरैम्फेनिकॉल, केटोकोनाज़ोल, इथेनॉल) चयापचय एंजाइमों की गतिविधि (अवरोधक) को कम करते हैं। उदाहरण के लिए, सिमेटिडाइन माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण का अवरोधक है और, वार्फरिन के चयापचय को धीमा करके, इसके थक्कारोधी प्रभाव को बढ़ा सकता है और रक्तस्राव को भड़का सकता है। अंगूर के रस में निहित ज्ञात पदार्थ (फुरानोकौमरिन) जो साइक्लोस्पोरिन, मिडाज़ोलम, अल्प्राजोलम जैसी दवाओं के चयापचय को रोकते हैं और इसलिए, उनकी क्रिया को बढ़ाते हैं। चयापचय के अवरोधकों या अवरोधकों के साथ औषधीय पदार्थों के एक साथ उपयोग के साथ, इन पदार्थों की निर्धारित खुराक को समायोजित करना आवश्यक है।

स्रोत: StudFiles.net

वी.जी. कुकेस, डी.ए. साइशेव, जी.वी. रामेन्स्काया, आई.वी. इग्नाटिव

एक व्यक्ति दैनिक रूप से "ज़ेनोबायोटिक्स" नामक विभिन्न प्रकार के विदेशी रसायनों के संपर्क में आता है। ज़ेनोबायोटिक्स हवा, भोजन, पेय और दवाओं के हिस्से के रूप में फेफड़ों, त्वचा और पाचन तंत्र से मानव शरीर में प्रवेश करते हैं। कुछ ज़ेनोबायोटिक्स का मानव शरीर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। हालांकि, अधिकांश ज़ेनोबायोटिक्स जैविक प्रतिक्रियाओं को प्रेरित कर सकते हैं। शरीर किसी अन्य ज़ेनोबायोटिक की तरह ही दवाओं के प्रति प्रतिक्रिया करता है। इस मामले में, दवाएं शरीर के हिस्से पर प्रभाव के विभिन्न तंत्रों की वस्तु बन जाती हैं। यह, एक नियम के रूप में, दवाओं के निष्प्रभावीकरण और उन्मूलन (हटाने) की ओर जाता है। कुछ, पानी में आसानी से घुलनशील, गुर्दे द्वारा दवाओं को अपरिवर्तित समाप्त कर दिया जाता है, अन्य पदार्थ पहले एंजाइमों के संपर्क में आते हैं जो उनकी रासायनिक संरचना को बदलते हैं। इस प्रकार, बायोट्रांसफॉर्म एक सामान्य अवधारणा है जिसमें शरीर में दवाओं के साथ होने वाले सभी रासायनिक परिवर्तन शामिल हैं। दवाओं के जैविक परिवर्तन का परिणाम: एक ओर, वसा (लिपोफिलिसिटी) में पदार्थों की घुलनशीलता कम हो जाती है और पानी में उनकी घुलनशीलता (हाइड्रोफिलिसिटी) बढ़ जाती है, और दूसरी ओर, दवा की औषधीय गतिविधि बदल जाती है।

लिपोफिलिसिटी में कमी और दवाओं की हाइड्रोफिलिसिटी में वृद्धि

गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित दवाओं की एक छोटी संख्या को उत्सर्जित किया जा सकता है। अक्सर, ये दवाएं "छोटे अणु" होती हैं या वे शारीरिक पीएच मानों पर आयनित अवस्था में होने में सक्षम होती हैं। अधिकांश दवाओं में ऐसे भौतिक और रासायनिक गुण नहीं होते हैं। औषधीय रूप से सक्रिय कार्बनिक अणु अक्सर लिपोफिलिक होते हैं और शारीरिक पीएच मानों पर गैर-आयनित रहते हैं। ये दवाएं आमतौर पर प्लाज्मा प्रोटीन से जुड़ी होती हैं, वृक्क ग्लोमेरुली में खराब रूप से फ़िल्टर की जाती हैं और साथ ही साथ वृक्क नलिकाओं में आसानी से पुन: अवशोषित हो जाती हैं। बायोट्रांसफॉर्म (या बायोट्रांसफॉर्म सिस्टम) का उद्देश्य दवा के अणु (हाइड्रोफिलिसिटी को बढ़ाना) की घुलनशीलता को बढ़ाना है, जो मूत्र के साथ शरीर से इसके उत्सर्जन में योगदान देता है। दूसरे शब्दों में, लिपोफिलिक दवाएं हाइड्रोफिलिक में परिवर्तित हो जाती हैं और इसलिए, अधिक आसानी से उत्सर्जित यौगिक।

दवाओं की औषधीय गतिविधि में परिवर्तन

बायोट्रांसफॉर्मेशन के परिणामस्वरूप दवाओं की औषधीय गतिविधि में परिवर्तन की दिशा।

एक औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ एक औषधीय रूप से निष्क्रिय में बदल जाता है (यह अधिकांश दवाओं के लिए विशिष्ट है)।

औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ को पहले दूसरे औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ (तालिका 5-1) में परिवर्तित किया जाता है।

एक निष्क्रिय औषधीय दवा शरीर में औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ में परिवर्तित हो जाती है; ऐसी दवाओं को "प्रोड्रग्स" (तालिका 5-2) कहा जाता है।

तालिका 5-1।ड्रग्स जिनके मेटाबोलाइट्स औषधीय गतिविधि को बनाए रखते हैं

तालिका का अंत 5-1

तालिका 5-2।उत्पाद

तालिका का अंत 5-2

* फेनासेटिन को गंभीर दुष्प्रभावों के कारण बंद कर दिया गया है, विशेष रूप से नेफ्रोटॉक्सिसिटी ("फेनासेटिन नेफ्रैटिस") में।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सक्रिय मेटाबोलाइट्स के साथ दवाओं (तालिका 5-1 में सूचीबद्ध) के उपयोग की प्रभावकारिता और सुरक्षा न केवल दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स पर निर्भर करती है, बल्कि उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स के फार्माकोकाइनेटिक्स पर भी निर्भर करती है।

5.1. उत्पाद

प्रोड्रग्स बनाने का एक लक्ष्य फार्माकोकाइनेटिक गुणों में सुधार करना है; यह पदार्थों के अवशोषण को गति देता है और बढ़ाता है। इस प्रकार, एम्पीसिलीन के एस्टर (पिवैम्पिसिन पी, टैलैम्पिसिन पी और बिकैम्पिसिन पी) विकसित किए गए, एम्पीसिलीन के विपरीत, मौखिक रूप से लेने पर वे लगभग पूरी तरह से अवशोषित हो जाते हैं (98-99%)। यकृत में, इन दवाओं को कार्बोक्सीएस्टरेज़ द्वारा एम्पीसिलीन में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है, जिसमें जीवाणुरोधी गतिविधि होती है।

एंटीवायरल दवा वैलेसीक्लोविर की जैव उपलब्धता 54% है, यकृत में यह एसाइक्लोविर में बदल जाती है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एसाइक्लोविर की जैव उपलब्धता स्वयं 20% से अधिक नहीं है। वैलेसीक्लोविर की उच्च जैवउपलब्धता इसके अणु में एक वेलिन अमीनो एसिड अवशेषों की उपस्थिति के कारण है। यही कारण है कि ओलिगोपेप्टाइड ट्रांसपोर्टर पीईपीटी 1 का उपयोग करके सक्रिय परिवहन द्वारा वैलेसीक्लोविर आंत में अवशोषित हो जाता है।

एक अन्य उदाहरण: एडेनोसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक जिसमें एक कार्बोक्सिल समूह होता है (एनालाप्रिल, पेरिंडोप्रिल, ट्रैंडोलैप्रिल, क्विनाप्रिल, स्पाइराप्रिल, रामिप्रिल, आदि)। तो, एनालाप्रिल को 60% तक मौखिक रूप से लेने पर अवशोषित हो जाता है, सक्रिय एनालाप्रिलैट को कार्बोक्सीएस्टरेज़ के प्रभाव में यकृत में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो एनालाप्रिलैट केवल 10% द्वारा अवशोषित होता है।

औषध विकास का एक अन्य लक्ष्य दवाओं की सुरक्षा में सुधार करना है। उदाहरण के लिए, वैज्ञानिकों ने सुलिंदक पी - एनएसएआईडी बनाया है। यह दवा शुरू में प्रोस्टाग्लैंडीन के संश्लेषण को अवरुद्ध नहीं करती है। केवल जिगर में ही sulindac p हाइड्रोलाइज्ड सक्रिय sulindac p sulfide (यह वह पदार्थ है जिसमें विरोधी भड़काऊ गतिविधि होती है) बनाने के लिए हाइड्रोलाइज्ड होता है। यह माना गया था कि सुलिंदैक पी का अल्सरोजेनिक प्रभाव नहीं होगा। हालांकि, NSAIDs की अल्सरोजेनिटी स्थानीय नहीं, बल्कि "प्रणालीगत" कार्रवाई के कारण होती है, इसलिए, अध्ययनों से पता चला है कि sulindac p और अन्य NSAIDs लेने पर पाचन अंगों के कटाव और अल्सरेटिव घावों की घटना लगभग समान होती है।

प्रोड्रग्स बनाने का एक अन्य लक्ष्य दवाओं की कार्रवाई की चयनात्मकता को बढ़ाना है; यह दवाओं की प्रभावकारिता और सुरक्षा को बढ़ाता है। डोपामाइन का उपयोग तीव्र गुर्दे की विफलता में गुर्दे के रक्त प्रवाह को बढ़ाने के लिए किया जाता है, लेकिन दवा मायोकार्डियम और रक्त वाहिकाओं को प्रभावित करती है। रक्तचाप में वृद्धि, क्षिप्रहृदयता और अतालता का विकास नोट किया जाता है। डोपामिन में ग्लूटामिक एसिड अवशेषों को जोड़ने से एक नई दवा, ग्लूटामाइल-डोपा पी बनाना संभव हो गया। ग्लूटामाइल-डोपा पी को ग्लूटामाइल ट्रांसपेप्टिडेज़ और एल-एरोमैटिक अमीनो एसिड के डिकार्बोक्सिलेज के प्रभाव में केवल गुर्दे में डोपामाइन के लिए हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है और इस प्रकार केंद्रीय हेमोडायनामिक्स पर व्यावहारिक रूप से कोई अवांछनीय प्रभाव नहीं पड़ता है।

चावल। 5-1.ड्रग बायोट्रांसफॉर्म के चरण (काट्ज़ुंग वी।, 1998)

5.2. ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण

अधिकांश दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म की प्रक्रिया यकृत में होती है। हालांकि, दवाओं का बायोट्रांसफॉर्म अन्य अंगों में भी हो सकता है, उदाहरण के लिए, पाचन तंत्र, फेफड़े और गुर्दे में।

सामान्य तौर पर, सभी दवा बायोट्रांसफॉर्म प्रतिक्रियाओं को दो श्रेणियों में से एक में वर्गीकृत किया जा सकता है, जिसे बायोट्रांसफॉर्म चरण I और बायोट्रांसफॉर्म चरण II कहा जाता है।

चरण I प्रतिक्रियाएं (गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं)

गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं की प्रक्रिया में, दवाओं को प्रारंभिक सामग्री की तुलना में अधिक ध्रुवीय और बेहतर पानी में घुलनशील (हाइड्रोफिलिक) यौगिकों में परिवर्तित किया जाता है। दवाओं के प्रारंभिक भौतिक-रासायनिक गुणों में परिवर्तन सक्रिय कार्यात्मक समूहों के जोड़ या रिलीज के कारण होता है: उदाहरण के लिए, हाइड्रॉक्सिल (-OH), सल्फ़हाइड्रील (-SH), अमीनो समूह (-NH 2)। चरण I की मुख्य प्रतिक्रियाएं ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाएं हैं। हाइड्रॉक्सिलेशन सबसे आम ऑक्सीकरण प्रतिक्रिया है - एक हाइड्रॉक्सिल रेडिकल (-OH) का जोड़। इस प्रकार, यह माना जा सकता है कि बायोट्रांसफॉर्म के पहले चरण में, दवा के अणु को "हैक" किया जाता है (तालिका 5-3)। इन प्रतिक्रियाओं के उत्प्रेरक "मिश्रित-कार्य ऑक्सीडेस" नामक एंजाइम होते हैं। सामान्य तौर पर, इन एंजाइमों की सब्सट्रेट विशिष्टता बहुत कम होती है, इसलिए वे विभिन्न दवाओं का ऑक्सीकरण करते हैं। अन्य, कम लगातार चरण I प्रतिक्रियाओं में कमी और हाइड्रोलिसिस प्रक्रियाएं शामिल हैं।

चरण II प्रतिक्रियाएं (सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं)

बायोट्रांसफॉर्म, या सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं के द्वितीय चरण की प्रतिक्रियाएं, अंतर्जात पदार्थों के साथ एक दवा और / या इसके मेटाबोलाइट्स के कनेक्शन (संयुग्मन) का प्रतिनिधित्व करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप ध्रुवीय, अत्यधिक पानी में घुलनशील संयुग्मों का निर्माण होता है, जो आसानी से गुर्दे द्वारा या साथ में उत्सर्जित होते हैं। पित्त दूसरे चरण की प्रतिक्रिया में प्रवेश करने के लिए, एक अणु में एक रासायनिक रूप से सक्रिय मूलक (समूह) होना चाहिए, जिससे एक संयुग्मित अणु संलग्न हो सकता है। यदि शुरू में दवा के अणु में सक्रिय रेडिकल मौजूद हैं, तो संयुग्मन प्रतिक्रिया चरण I प्रतिक्रियाओं को दरकिनार कर आगे बढ़ती है। कभी-कभी एक दवा अणु चरण I प्रतिक्रियाओं (तालिका 5-4) के दौरान सक्रिय मूलक प्राप्त करता है।

तालिका 5-3।चरण I प्रतिक्रियाएं (काट्ज़ुंग 1998; परिवर्धन के साथ)

तालिका 5-4।चरण II प्रतिक्रियाएं (काट्ज़ुंग 1998; परिवर्धन के साथ)

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि बायोट्रांसफॉर्म की प्रक्रिया में दवा केवल चरण I प्रतिक्रियाओं के कारण या विशेष रूप से चरण II प्रतिक्रियाओं के कारण परिवर्तित की जा सकती है। कभी-कभी चरण I प्रतिक्रियाओं के माध्यम से दवा का हिस्सा चयापचय किया जाता है, और भाग - चरण II प्रतिक्रियाओं के माध्यम से। इसके अलावा, चरण I और II (चित्र। 5-2) की क्रमिक प्रतिक्रियाओं की संभावना है।

चावल। 5-2.मिश्रित-कार्य ऑक्सीडेज प्रणाली का कार्य

जिगर के माध्यम से पहला पास प्रभाव

अधिकांश दवाओं का बायोट्रांसफॉर्म यकृत में किया जाता है। यकृत में चयापचय की गई दवाओं को दो उपसमूहों में विभाजित किया जाता है: उच्च यकृत निकासी वाले पदार्थ और कम यकृत निकासी वाले पदार्थ।

उच्च यकृत निकासी वाली दवाओं के लिए, रक्त से निष्कर्षण (निष्कर्षण) की एक उच्च डिग्री विशेषता है, जो एंजाइम सिस्टम की महत्वपूर्ण गतिविधि (क्षमता) के कारण होती है जो उन्हें चयापचय करती है (तालिका 5-5)। चूंकि ऐसी दवाएं यकृत में जल्दी और आसानी से चयापचय होती हैं, इसलिए उनकी निकासी यकृत रक्त प्रवाह के आकार और गति पर निर्भर करती है।

कम यकृत निकासी वाली दवाएं। हेपेटिक क्लीयरेंस हेपेटिक रक्त प्रवाह की दर पर निर्भर नहीं करता है, लेकिन एंजाइमों की गतिविधि और रक्त प्रोटीन के लिए दवा बाध्यकारी की डिग्री पर निर्भर करता है।

तालिका 5-5।उच्च यकृत निकासी वाली दवाएं

एंजाइम सिस्टम की समान क्षमता के साथ, ड्रग्स जो बड़े पैमाने पर प्रोटीन (डिफेनिन, क्विनिडाइन, टॉलबुटामाइड) से जुड़ी होती हैं, उन दवाओं की तुलना में कम निकासी होगी जो कमजोर रूप से प्रोटीन (थियोफिलाइन, पेरासिटामोल) से जुड़ी होती हैं। एंजाइम सिस्टम की क्षमता एक स्थिर मूल्य नहीं है। उदाहरण के लिए, एंजाइम सिस्टम की क्षमता में कमी दवाओं की खुराक में वृद्धि (एंजाइमों की संतृप्ति के कारण) के साथ दर्ज की गई है; इससे दवाओं की जैव उपलब्धता में वृद्धि हो सकती है।

जब उच्च यकृत निकासी वाली दवाएं मौखिक रूप से ली जाती हैं, तो वे छोटी आंत में अवशोषित हो जाती हैं और पोर्टल शिरा प्रणाली के माध्यम से यकृत में प्रवेश करती हैं, जहां वे प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले ही सक्रिय रूप से चयापचय (50-80%) हो जाते हैं। इस प्रक्रिया को प्रीसिस्टमिक एलिमिनेशन या "फर्स्ट पास" इफेक्ट के रूप में जाना जाता है। ("प्रथम-पास प्रभाव")।नतीजतन, ऐसी दवाओं की मौखिक जैवउपलब्धता कम होती है, जबकि उनका अवशोषण लगभग 100% हो सकता है। पहला पास प्रभाव क्लोरप्रोमाज़िन, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, वेरा जैसी दवाओं की विशेषता है-

पामिल, हाइड्रैलाज़िन, आइसोप्रेनालिन, इमीप्रामाइन, कोर्टिसोन, लेबेटोलोल, लिडोकेन, मॉर्फिन। मेटोप्रोलोल, मिथाइलटेस्टोस्टेरोन, मेटोक्लोप्रमाइड, नॉर्ट्रिप्टिलाइन पी, ऑक्सप्रेनोलोल पी, ऑर्गेनिक नाइट्रेट्स, प्रोप्रानोलोल, रेसेरपाइन, सैलिसिलेमाइड, मोरासीज़िन (एथमोसिन), और कुछ अन्य दवाएं भी पहले-पास उन्मूलन से गुजरती हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि अन्य अंगों (आंत की लुमेन और दीवार, फेफड़े, रक्त प्लाज्मा, गुर्दे और अन्य अंगों) में दवाओं का एक मामूली बायोट्रांसफॉर्मेशन भी हो सकता है।

जैसा कि हाल के वर्षों के अध्ययनों से पता चला है, जिगर के माध्यम से पहले मार्ग का प्रभाव न केवल दवा बायोट्रांसफॉर्म की प्रक्रियाओं पर निर्भर करता है, बल्कि दवा ट्रांसपोर्टरों के कामकाज पर भी निर्भर करता है, और सबसे ऊपर, ग्लाइकोप्रोटीन-पी और कार्बनिक आयनों के ट्रांसपोर्टर और उद्धरण (देखें "फार्माकोकाइनेटिक प्रक्रियाओं में दवा ट्रांसपोर्टरों की भूमिका")।

5.3. दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I के एंजाइम

माइक्रोसोमल सिस्टम

कई एंजाइम जो दवाओं का चयापचय करते हैं, वे यकृत और अन्य ऊतकों के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईपीआर) की झिल्लियों पर स्थित होते हैं। जब ईआर झिल्ली को होमोजेनाइजिंग और सेल को विभाजित करके अलग किया जाता है, तो झिल्ली को "माइक्रोसोम" नामक पुटिकाओं में बदल दिया जाता है। माइक्रोसोम अक्षुण्ण ईआर झिल्लियों की अधिकांश रूपात्मक और कार्यात्मक विशेषताओं को बनाए रखते हैं, जिसमें सतह की खुरदरापन या चिकनाई की संपत्ति, क्रमशः खुरदरी (राइबोसोमल) और चिकनी (नॉनरिबोसोमल) ईआर शामिल हैं। जबकि रफ माइक्रोसोम मुख्य रूप से प्रोटीन संश्लेषण से जुड़े होते हैं, चिकने माइक्रोसोम दवाओं के ऑक्सीडेटिव चयापचय के लिए जिम्मेदार एंजाइमों में अपेक्षाकृत समृद्ध होते हैं। विशेष रूप से, चिकने माइक्रोसोम में एंजाइम होते हैं जिन्हें मिश्रित-कार्य ऑक्सीडेज या मोनोऑक्सीजिनेज के रूप में जाना जाता है। इन एंजाइमों की गतिविधि के लिए एक कम करने वाले एजेंट, निकोटीनैमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपी-एच), और आणविक ऑक्सीजन दोनों की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। एक विशिष्ट प्रतिक्रिया में, प्रति सब्सट्रेट अणु में एक ऑक्सीजन अणु की खपत (कम) होती है, जबकि एक ऑक्सीजन परमाणु प्रतिक्रिया उत्पाद में शामिल होता है, और दूसरा पानी का अणु बनाता है।

इस रेडॉक्स प्रक्रिया में दो माइक्रोसोमल एंजाइम महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

फ्लेवोप्रोटीन एनएडीपी-एन-साइटोक्रोम पी-450-रिडक्टेज।इस एंजाइम के एक मोल में फ्लेविन मोनोन्यूक्लियोटाइड का एक मोल और फ्लेविन एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड का एक मोल होता है। चूंकि साइटोक्रोम सी एक इलेक्ट्रॉन स्वीकर्ता के रूप में काम कर सकता है, इस एंजाइम को अक्सर एनएडीपी-साइटोक्रोम सी रिडक्टेस के रूप में जाना जाता है।

हीमोप्रोटीन,या साइटोक्रोम पी-450अंतिम ऑक्सीडेज का कार्य करता है। वास्तव में, माइक्रोसोमल झिल्ली में इस हेमोप्रोटीन के कई रूप होते हैं, और यह बहुलता ज़ेनोबायोटिक्स के बार-बार प्रशासन के साथ बढ़ जाती है। लीवर रिडक्टेस की तुलना में साइटोक्रोम P-450 की सापेक्ष बहुतायत, साइटोक्रोम P-450 हीम की प्रक्रिया को लीवर में ड्रग ऑक्सीकरण की प्रक्रिया में सीमित कदम बनाती है।

दवाओं के माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की प्रक्रिया में साइटोक्रोम P-450, साइटोक्रोम P-450 रिडक्टेस, NADP-H और आणविक ऑक्सीजन की भागीदारी की आवश्यकता होती है। ऑक्सीडेटिव चक्र का एक सरल आरेख चित्र में दिखाया गया है (चित्र 5-3)। ऑक्सीकृत (Fe3+) साइटोक्रोम P-450 ड्रग सब्सट्रेट के साथ मिलकर एक बाइनरी कॉम्प्लेक्स बनाता है। एनएडीपी-एच फ्लेवोप्रोटीन रिडक्टेस के लिए एक इलेक्ट्रॉन दाता है, जो बदले में ऑक्सीकृत साइटोक्रोम पी-450-ड्रग कॉम्प्लेक्स को कम करता है। दूसरा इलेक्ट्रॉन NADP-H से उसी फ्लेवोप्रोटीन रिडक्टेस से होकर गुजरता है, जो आणविक ऑक्सीजन को कम करता है और "सक्रिय ऑक्सीजन" -साइटोक्रोम P-450-सब्सट्रेट कॉम्प्लेक्स बनाता है। यह परिसर ऑक्सीकृत उत्पाद बनाने के लिए "सक्रिय ऑक्सीजन" को ड्रग सब्सट्रेट में स्थानांतरित करता है।

साइटोक्रोम पी-450

Cytochrome P-450, जिसे अक्सर साहित्य में CYP के रूप में संदर्भित किया जाता है, एंजाइमों का एक समूह है जो न केवल दवाओं और अन्य xenobiotics को चयापचय करता है, बल्कि ग्लूकोकार्टिकोइड हार्मोन, पित्त एसिड, प्रोस्टेनोइड्स (थ्रोम्बोक्सेन A2, प्रोस्टेसाइक्लिन I2) के संश्लेषण में भी भाग लेता है। और कोलेस्ट्रॉल। पहली बार, साइटोक्रोम P-450 की पहचान की गई क्लिंगनबर्गतथा गारफिनसेल 1958 में चूहे के लीवर के माइक्रोसोम में। Phylogenetic अध्ययनों से पता चला है कि साइटोक्रोमेस P-450 लगभग 3.5 अरब साल पहले जीवित जीवों में दिखाई दिया था। साइटोक्रोम पी-450 एक हीमोप्रोटीन है: इसमें हीम होता है। साइटोक्रोम पी-450 का नाम इस हीमोप्रोटीन के खास गुणों से जुड़ा है। बहाल में-

इस रूप में, साइटोक्रोम P-450 कार्बन मोनोऑक्साइड को 450 एनएम के तरंग दैर्ध्य पर अधिकतम प्रकाश अवशोषण के साथ एक जटिल बनाने के लिए बांधता है। इस संपत्ति को इस तथ्य से समझाया गया है कि साइटोक्रोम पी-450 हीम में, लोहा न केवल चार लिगैंड्स के नाइट्रोजन परमाणुओं से जुड़ा होता है (पोर्फिरिन रिंग बनाते समय)। पांचवें और छठे लिगैंड (हीम रिंग के ऊपर और नीचे) भी हैं - हिस्टिडीन का नाइट्रोजन परमाणु और सिस्टीन का सल्फर परमाणु, जो साइटोक्रोम P-450 के प्रोटीन भाग के पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला का हिस्सा हैं। साइटोक्रोम P-450 की सबसे बड़ी मात्रा हेपेटोसाइट्स में स्थित है। हालाँकि, साइटोक्रोम P-450 अन्य अंगों में भी पाया जाता है: आंतों, गुर्दे, फेफड़े, अधिवृक्क ग्रंथियों, मस्तिष्क, त्वचा, प्लेसेंटा और मायोकार्डियम में। साइटोक्रोम पी-450 की सबसे महत्वपूर्ण संपत्ति लगभग सभी ज्ञात रासायनिक यौगिकों को चयापचय करने की क्षमता है। सबसे महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया हाइड्रॉक्सिलेशन है। जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, साइटोक्रोमेस P-450 को मोनोऑक्सीजिनेज भी कहा जाता है, क्योंकि वे सब्सट्रेट में एक ऑक्सीजन परमाणु को शामिल करते हैं, इसे ऑक्सीकरण करते हैं, और एक पानी में, डाइअॉॉक्सिनेज के विपरीत, जिसमें सब्सट्रेट में ऑक्सीजन परमाणु दोनों शामिल होते हैं।

साइटोक्रोम P-450 में कई आइसोफोर्म होते हैं - आइसोनिजाइम। वर्तमान में, 1000 से अधिक साइटोक्रोम P-450 isoenzymes पृथक किए गए हैं। वर्गीकरण के अनुसार साइटोक्रोम P-450 के आइसोनिजाइम नेबर्टो(1987), यह न्यूक्लियोटाइड/एमिनो एसिड अनुक्रम की निकटता (समरूपता) को परिवारों में विभाजित करने के लिए प्रथागत है। परिवारों को आगे उप-परिवारों में विभाजित किया गया है। 40% से अधिक अमीनो एसिड संरचना की पहचान वाले साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम को परिवारों में बांटा गया है (36 परिवारों की पहचान की गई है, उनमें से 12 स्तनधारियों में पाए गए हैं)। 55% से अधिक अमीनो एसिड संरचना की पहचान वाले साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम को उप-परिवारों में बांटा गया है (39 उप-परिवारों की पहचान की गई है)। साइटोक्रोम P-450 परिवारों को आमतौर पर रोमन अंकों, उप-परिवारों - रोमन अंकों और एक लैटिन अक्षर द्वारा दर्शाया जाता है।

व्यक्तिगत आइसोनाइजेस के पदनाम के लिए योजना।

पहला अक्षर (शुरुआत में) परिवार के लिए एक अरबी अंक है।

दूसरा अक्षर एक लैटिन अक्षर है जो एक उपपरिवार को दर्शाता है।

अंत में (तीसरा वर्ण) isoenzyme के अनुरूप अरबी अंक को दर्शाता है।

उदाहरण के लिए, CYP3A4 नामित साइटोक्रोम P-450 isoenzyme परिवार 3, उपपरिवार IIIA से संबंधित है। Cytochrome P-450 isoenzymes - उपपरिवारों के विभिन्न परिवारों के प्रतिनिधि -

गतिविधि नियामकों (अवरोधक और प्रेरक) और सब्सट्रेट विशिष्टता 1 में अंतर। उदाहरण के लिए, CYP2C9 विशेष रूप से S-warfarin का चयापचय करता है, जबकि R-warfarin CYP1A2 और CYP3A4 isoenzymes का चयापचय करता है।

हालांकि, अलग-अलग परिवारों, उप-परिवारों और साइटोक्रोम पी-450 के अलग-अलग आइसोनाइजेस के सदस्यों में क्रॉस-सब्सट्रेट विशिष्टता, साथ ही क्रॉस-इनहिबिटर और इंड्यूसर भी हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, रटनवीर (एक एंटीवायरल दवा) विभिन्न परिवारों और उप-परिवारों (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) से संबंधित 7 आइसोनाइजेस द्वारा चयापचय किया जाता है। Cimetidine एक साथ 4 isoenzymes को रोकता है: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 और CYP3A4। साइटोक्रोम P-450 I, II और III परिवारों के आइसोनिजाइम दवाओं के चयापचय में भाग लेते हैं। CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 दवा चयापचय के लिए सबसे महत्वपूर्ण और अच्छी तरह से अध्ययन किए गए साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम हैं। मानव जिगर में साइटोक्रोम P-450 के विभिन्न आइसोनाइजेस की सामग्री, साथ ही साथ दवाओं के ऑक्सीकरण में उनका योगदान अलग है (तालिका 5-6)। औषधीय पदार्थ - साइटोक्रोम P-450 isoenzymes के सबस्ट्रेट्स, इनहिबिटर और इंड्यूसर प्रस्तुत किए जाते हैं आवेदन 1.

तालिका 5-6।मानव जिगर में साइटोक्रोम P-450 isoenzymes की सामग्री और दवाओं के ऑक्सीकरण में उनका योगदान (लुईस एट अल।, 1999)

1 साइटोक्रोम P-450 के कुछ आइसोनाइजेस में न केवल सब्सट्रेट विशिष्टता है, बल्कि स्टीरियो स्पेसिफिकिटी भी है।

अब तक, CYPI परिवार के आइसोनिजाइमों के लिए अंतर्जात सबस्ट्रेट्स ज्ञात नहीं हैं। ये आइसोनाइजेस ज़ेनोबायोटिक्स को मेटाबोलाइज़ करते हैं: कुछ दवाएं और पीएएच तंबाकू के धुएं और जीवाश्म ईंधन दहन उत्पादों के मुख्य घटक हैं। CYPI परिवार के isoenzymes की एक विशिष्ट विशेषता पीएएच की कार्रवाई के तहत प्रेरित करने की उनकी क्षमता है, जिसमें डाइऑक्सिन और 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) शामिल हैं। इसलिए, सीवाईपीआई परिवार को साहित्य में "साइटोक्रोम, इंड्यूसिबल पीएएच" कहा जाता है; "डाइऑक्सिन-इंड्यूसिबल साइटोक्रोम" या "टीसीडीडी-इंड्यूसिबल साइटोक्रोम"। मनुष्यों में, CYPI परिवार को दो उप-परिवारों द्वारा दर्शाया जाता है: IA और IB। IA उपपरिवार में आइसोनाइजेस 1A1 और 1A2 शामिल हैं। IB उपपरिवार में 1B1 आइसोनिजाइम शामिल है।

Cytochrome P-450 isoenzyme 1A1 (CYP1A1) मुख्य रूप से फेफड़ों में पाया जाता है, कुछ हद तक लिम्फोसाइट्स और प्लेसेंटा में। CYP1A1 दवा चयापचय में शामिल नहीं है; हालाँकि, यह आइसोन्ज़ाइम फेफड़ों में पीएएच को सक्रिय रूप से चयापचय करता है। उसी समय, कुछ पीएएच, उदाहरण के लिए, बेंज़ोपाइरीन और नाइट्रोसामाइन, कार्सिनोजेनिक यौगिकों में परिवर्तित हो जाते हैं जो घातक नवोप्लाज्म के विकास को भड़का सकते हैं, मुख्य रूप से फेफड़े के कैंसर। इस प्रक्रिया को "कार्सिनोजेन्स का जैविक सक्रियण" कहा जाता है। CYPI परिवार के अन्य साइटोक्रोम की तरह, CYP1A1 PAH से प्रेरित है। उसी समय, PAHs के प्रभाव में CYP1A1 प्रेरण के तंत्र का अध्ययन किया गया था। सेल में प्रवेश करने के बाद, पीएएच आह रिसेप्टर (ट्रांसक्रिप्शन नियामकों के वर्ग से एक प्रोटीन) से जुड़ते हैं; परिणामी पीएएच-एन-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स एक अन्य प्रोटीन, एआरएनटी की मदद से नाभिक में प्रवेश करता है, और फिर जीन के एक विशिष्ट डाइऑक्सिन-संवेदनशील साइट (साइट) से जुड़कर CYP1A1 जीन की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। इस प्रकार, धूम्रपान करने वालों में, CYP1A1 प्रेरण की प्रक्रिया सबसे अधिक तीव्रता से आगे बढ़ती है; यह कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण की ओर जाता है। यह धूम्रपान करने वालों में फेफड़ों के कैंसर के उच्च जोखिम की व्याख्या करता है।

Cytochrome P-450 isoenzyme 1A2 (CYP1A2) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। साइटोक्रोम CYP1A1 के विपरीत, CYP1A2 न केवल PAHs, बल्कि कई दवाओं (थियोफिलाइन, कैफीन और अन्य दवाओं) को भी मेटाबोलाइज़ करता है। CYP1A2 फेनोटाइपिंग के लिए मार्कर सब्सट्रेट के रूप में फेनासेटिन, कैफीन और एंटीपायरिन का उपयोग किया जाता है। जबकि फेनासेटिन ओ-डीमेथिलेशन, कैफीन - 3-डीमेथिलेशन, और एंटीपायरिन - 4-हाइड्रॉक्सिलेशन के अधीन है। श्रेणी

लीवर की कार्यात्मक स्थिति का निर्धारण करने के लिए कैफीन निकासी एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​परीक्षण है। इस तथ्य के कारण कि CYP1A2 कैफीन का मुख्य चयापचय एंजाइम है, वास्तव में, यह परीक्षण इस आइसोन्ज़ाइम की गतिविधि को निर्धारित करता है। रोगी को रेडियोधर्मी कार्बन आइसोटोप सी 13 (सी 13-कैफीन) के साथ लेबल किए गए कैफीन को निगलने की पेशकश की जाती है, फिर रोगी द्वारा निकाली गई हवा को एक घंटे के लिए एक विशेष जलाशय में एकत्र किया जाता है और विश्लेषण किया जाता है। उसी समय, रोगी द्वारा निकाली गई हवा में रेडियोधर्मी कार्बन डाइऑक्साइड (C 13 O 2 - रेडियोधर्मी कार्बन द्वारा निर्मित) और साधारण कार्बन डाइऑक्साइड (C 12 O 2) होता है। साँस छोड़ने वाली हवा C 13 O 2 से C 12 O 2 (मास स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा मापी गई) का अनुपात कैफीन की निकासी को निर्धारित करता है। इस परीक्षण का एक संशोधन है: खाली पेट पर रक्त प्लाज्मा, मूत्र और लार में कैफीन और इसके चयापचयों की एकाग्रता उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी द्वारा निर्धारित की जाती है। इस मामले में, साइटोक्रोम CYP3A4 और CYP2D6 कैफीन के चयापचय में एक निश्चित योगदान देते हैं। कैफीन निकासी का आकलन एक विश्वसनीय परीक्षण है जो जिगर की गंभीर क्षति (उदाहरण के लिए, यकृत के सिरोसिस के साथ) और हानि की डिग्री निर्धारित करने के मामले में यकृत की कार्यात्मक स्थिति का आकलन करने की अनुमति देता है। परीक्षण के नुकसान में मध्यम जिगर की क्षति के साथ संवेदनशीलता की कमी शामिल है। परीक्षण के परिणाम धूम्रपान (CYP1A2 प्रेरण), उम्र, दवाओं के संयुक्त उपयोग से प्रभावित होते हैं जो साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम (अवरोधक या प्रेरक) की गतिविधि को बदलते हैं।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIA

CYPIIA उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, साइटोक्रोम P-450 2A6 isoenzyme (CYP2A6) दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CYPIIA सबफ़ैमिली isoenzymes की एक सामान्य संपत्ति phenobarbital के प्रभाव में प्रेरित करने की क्षमता है, इसलिए CYPIIA सबफ़ैमिली को phenobarbital-inducible cytochromes कहा जाता है।

Cytochrome P-450 isoenzyme 2A6 (CYP2A6) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2A6 दवाओं की एक छोटी संख्या का चयापचय करता है। इस आइसोन्ज़ाइम की मदद से, निकोटीन कोटिनिन में बदल दिया जाता है, साथ ही कोटिनिन को 3-हाइड्रॉक्सीकोटिनिन में बदल दिया जाता है; Coumarin का 7-हाइड्रॉक्सिलेशन; साइक्लोफॉस्फेमाइड का 7-हाइड्रॉक्सिलेशन। CYP2A6 रटनवीर, पेरासिटामोल और वैल्प्रोइक एसिड के चयापचय में योगदान देता है। CYP2A6 तंबाकू के धुएं के घटकों नाइट्रोसामाइन, कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण में शामिल है जो फेफड़ों के कैंसर का कारण बनते हैं। CYP2A6 बायोएक्टिवेशन को बढ़ावा देता है

शक्तिशाली उत्परिवर्तजन: 6-एमिनो- (एक्स) -रिजेना और 2-एमिनो-3-मिथाइलमिडाज़ो- (4,5-एफ) -क्वानोलिन।

साइटोक्रोम P450 उपपरिवार CYPIIB

CYPIIB उपपरिवार के isoenzymes में से, CYP2B6 isoenzyme दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CYPIIB उपपरिवार के आइसोनिजाइम की एक सामान्य संपत्ति फेनोबार्बिटल के प्रभाव में प्रेरित करने की क्षमता है।

साइटोक्रोम P-450 2B6 isoenzyme (CYP2B6) कम संख्या में दवाओं (साइक्लोफॉस्फेमाइड, टैमोक्सीफेन, एस-मेथाडोन पी, बुप्रोपियन पी, एफेविरेंज़) के चयापचय में शामिल है। CYP2B6 मुख्य रूप से ज़ेनोबायोटिक्स को मेटाबोलाइज़ करता है। CYP2B6 के लिए मार्कर सब्सट्रेट एक निरोधी है।

S-mephenytoin p जबकि CYP2B6 S-mephenytoin p N-demethylation (निर्धारित मेटाबोलाइट - N-demethylmephenytoin) से गुजरता है। CYP2B6 अंतर्जात स्टेरॉयड के चयापचय में शामिल है: टेस्टोस्टेरोन के 16α-16β-हाइड्रॉक्सिलेशन को उत्प्रेरित करता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIU

CYPIIC साइटोक्रोम सबफ़ैमिली के सभी आइसोनिजाइमों में से, दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका साइटोक्रोम P-450 आइसोनाइजेस 2C8, 2C9, 2C19 द्वारा निभाई जाती है। CYPIIC उपपरिवार के साइटोक्रोम की एक सामान्य संपत्ति मेफेनिटोइन पी (एक एंटीकॉन्वेलसेंट दवा) के संबंध में 4-हाइड्रॉक्सिलस गतिविधि है। Mephenytoin p CYPIIC सबफ़ैमिली आइसोनिज़ाइम का एक मार्कर सब्सट्रेट है। यही कारण है कि CYPIIC उपपरिवार के आइसोनिजाइम को मेफेनीटोइन-4-हाइड्रॉक्सिलेज भी कहा जाता है।

Cytochrome P-450 2C8 isoenzyme (CYP2C8) कई दवाओं (NSAIDs, स्टैटिन और अन्य दवाओं) के चयापचय में शामिल है। कई दवाओं के लिए, CYP2C8 बायोट्रांसफॉर्म के लिए एक "वैकल्पिक" मार्ग है। हालांकि, रेपैग्लिनाइड (मुंह से ली जाने वाली एक हाइपोग्लाइसेमिक दवा) और टैक्सोल (एक साइटोस्टैटिक) जैसी दवाओं के लिए, CYP2C8 मुख्य चयापचय एंजाइम है। CYP2C8 टैक्सोल के 6a-हाइड्रॉक्सिलेशन को उत्प्रेरित करता है। CYP2C8 के लिए मार्कर सब्सट्रेट पैक्लिटैक्सेल (एक साइटोटोक्सिक दवा) है। CYP2C8 के साथ पैक्लिटैक्सेल की बातचीत के दौरान, साइटोस्टैटिक का 6-हाइड्रॉक्सिलेशन होता है।

Cytochrome P-450 isoenzyme 2C9 (CYP2C9) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2C9 भ्रूण के जिगर से अनुपस्थित है और जन्म के एक महीने बाद ही इसका पता चलता है। CYP2C9 गतिविधि जीवन भर नहीं बदलती है। CYP2C9 विभिन्न दवाओं का चयापचय करता है। CYP2C9 मुख्य चयापचय एंजाइम है

कई एनएसएआईडी, जिनमें चयनात्मक साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 अवरोधक, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर इनहिबिटर (लोसार्टन और इर्बिसार्टन), हाइपोग्लाइसेमिक ड्रग्स (सल्फोनील्यूरिया डेरिवेटिव), फ़िनाइटोइन (डिपेनिन ), अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स (वारफारिन 1, एसेनोकौमरोल 2), फ्लुवास्टेटिन 3 शामिल हैं।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP2C9 में "स्टीरियोसेलेक्टिविटी" है और मुख्य रूप से S-warfarin और S-acenocoumarol का चयापचय करता है, जबकि R-warfarin और R-acenocoumarol का बायोट्रांसफॉर्म अन्य साइटोक्रोम P-450 isoenzymes: CYP1A2, CYP3A4 की मदद से होता है। CYP2C9 इंड्यूसर रिफैम्पिसिन और बार्बिटुरेट्स हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि लगभग सभी सल्फोनामाइड जीवाणुरोधी दवाएं CYP2C9 को रोकती हैं। हालांकि, CYP2C9 का एक विशिष्ट अवरोधक, सल्फाफेनाज़ोल आर। Echinacea purpurea का अर्क अध्ययनों में CYP2C9 को बाधित करने के लिए दिखाया गया है कृत्रिम परिवेशीयतथा विवो में,और हाइड्रोलाइज्ड सोया अर्क (इसमें निहित आइसोफ्लेवोन्स के कारण) इस आइसोनिजाइम को रोकता है कृत्रिम परिवेशीय।इसके अवरोधकों के साथ CYP2C9 के LS-सब्सट्रेट्स के संयुक्त उपयोग से सबस्ट्रेट्स के चयापचय में अवरोध होता है। नतीजतन, CYP2C9 सबस्ट्रेट्स (नशा तक) की अवांछित दवा प्रतिक्रियाएं हो सकती हैं। उदाहरण के लिए, सल्फा दवाओं (CYP2C9 अवरोधक) के साथ वारफेरिन (CYP2C9 सब्सट्रेट) के संयुक्त उपयोग से वारफारिन के थक्कारोधी प्रभाव में वृद्धि होती है। इसीलिए सल्फोनामाइड्स के साथ वारफेरिन को मिलाते समय, अंतरराष्ट्रीय सामान्यीकृत अनुपात के सख्त (सप्ताह में कम से कम 1-2 बार) नियंत्रण करने की सिफारिश की जाती है। CYP2C9 में आनुवंशिक बहुरूपता है। CYP2C9*2 और CYP2C9*3 के "धीमे" एलील वेरिएंट CYP2C9 जीन के एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता हैं, जिनका वर्तमान में पूरी तरह से अध्ययन किया जाता है। CYP2C9*2 और CYP2C9*3 एलील वेरिएंट के वाहकों की CYP2C9 गतिविधि में कमी आई है; इससे इस आइसोन्ज़ाइम द्वारा मेटाबोलाइज़ की गई दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म की दर में कमी आती है और उनके प्लाज्मा सांद्रता में वृद्धि होती है

1 वारफारिन आइसोमर्स का एक रेसमिक मिश्रण है: एस-वारफारिन और आर-वाफ्रारिन। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एस-वारफारिन में अधिक थक्कारोधी गतिविधि होती है।

2 Acenocoumarol आइसोमर्स का एक रेसमैटिक मिश्रण है: S-acenocoumarol और R-acenocoumarol। हालांकि, वारफारिन के विपरीत, इन दो आइसोमर्स में समान थक्कारोधी गतिविधि होती है।

3 फ्लुवास्टेटिन लिपिड कम करने वाली दवाओं, एचएमजी-सीओए रिडक्टेस इनहिबिटर के समूह की एकमात्र दवा है, जिसका चयापचय CYP2C9 की भागीदारी के साथ होता है, न कि CYP3A4। इसी समय, CYP2C9 दोनों फ्लुवास्टेटिन आइसोमर्स को मेटाबोलाइज़ करता है: सक्रिय (+) -3R, 5S एनैन्टीओमर और निष्क्रिय (-) -3S, 5R एनैन्टीओमर।

रक्त। इसलिए, विषमयुग्मजी (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) और समयुग्मज (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) "धीमे" CYP2C9 चयापचयी हैं। तो, यह रोगियों की इस श्रेणी में है (CYP2C9 जीन के सूचीबद्ध एलील वेरिएंट के वाहक) कि CYP2C9 (अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स, NSAIDs, मौखिक हाइपोग्लाइसेमिक ड्रग्स - सल्फोनील्यूरिया डेरिवेटिव)।

Cytochrome P-450 isoenzyme 2C18 (CYP2C18) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2Cl8 भ्रूण के जिगर से अनुपस्थित है और जन्म के एक महीने बाद ही इसका पता चलता है। CYP2Cl8 गतिविधि जीवन भर नहीं बदलती है। CYP2Cl8 नेप्रोक्सन, ओमेप्राज़ोल, पाइरोक्सिकैम, प्रोप्रानोलोल, आइसोट्रेटिनॉइन (रेटिनोइक एसिड) और वारफेरिन जैसी दवाओं के चयापचय में एक निश्चित योगदान देता है।

प्रोटोन पंप अवरोधकों के चयापचय में साइटोक्रोम P-450 isoenzyme 2C19 (CYP2C19) मुख्य एंजाइम है। इसी समय, प्रोटॉन पंप अवरोधकों के समूह से अलग-अलग दवाओं के चयापचय की अपनी विशेषताएं हैं। इस प्रकार, ओमेप्राज़ोल में दो चयापचय पथ पाए गए।

CYP2C19 की कार्रवाई के तहत, ओमेप्राज़ोल को हाइड्रोक्सीओमेप्राज़ोल में बदल दिया जाता है। CYP3A4 की कार्रवाई के तहत, हाइड्रॉक्सीओमेप्राज़ोल को ओमेप्राज़ोल हाइड्रॉक्सीसल्फ़ोन में बदल दिया जाता है।

CYP3A4 की कार्रवाई के तहत, ओमेप्राज़ोल को ओमेप्राज़ोल सल्फाइड और ओमेप्राज़ोल सल्फ़ोन में बदल दिया जाता है। CYP2C19 के प्रभाव में, ओमेप्राज़ोल सल्फाइड और ओमेप्राज़ोल सल्फ़ोन को ओमेप्राज़ोल हाइड्रोक्सीसल्फ़ोन में बदल दिया जाता है।

इस प्रकार, जैविक परिवर्तन के मार्ग की परवाह किए बिना, ओमेप्राज़ोल का अंतिम मेटाबोलाइट ओमेप्राज़ोल हाइड्रोक्सीसल्फ़ोन है। हालांकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ये चयापचय मार्ग मुख्य रूप से ओमेप्राज़ोल के आर-आइसोमर की विशेषता हैं (एस-आइसोमर बहुत कम हद तक बायोट्रांसफॉर्म से गुजरता है)। इस घटना की समझ ने एसोप्राज़ोल पी के निर्माण की अनुमति दी - ओमेप्राज़ोल के एस-आइसोमर का प्रतिनिधित्व करने वाली एक दवा (CYP2C19 के अवरोधक और संकेतक, साथ ही इस आइसोन्ज़ाइम के आनुवंशिक बहुरूपता, कुछ हद तक एसोप्राज़ोल पी के फार्माकोकाइनेटिक्स को प्रभावित करते हैं)।

लैंसोप्राज़ोल का चयापचय ओमेप्राज़ोल के समान है। रैबेप्राजोल को क्रमशः CYP2C19 और CYP3A4 के माध्यम से डाइमिथाइलराबेप्राजोल और रबप्राजोल सल्फोन में मेटाबोलाइज किया जाता है।

CYP2C19 टैमोक्सीफेन, फ़िनाइटोइन, टिक्लोपिडीन, साइकोट्रोपिक दवाओं जैसे ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, डायजेपाम और कुछ बार्बिटुरेट्स के चयापचय में शामिल है।

CYP2C19 आनुवंशिक बहुरूपता की विशेषता है। धीमी CYP2Cl9 मेटाबोलाइज़र "धीमी" एलील वेरिएंट के वाहक हैं। धीमी CYP2CL9 मेटाबोलाइज़र में इस आइसोन्ज़ाइम के सब्सट्रेट वाली दवाओं का उपयोग प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की अधिक लगातार घटना की ओर जाता है, खासकर जब एक संकीर्ण चिकित्सीय अक्षांश के साथ दवाओं का उपयोग करते हैं: ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, डायजेपाम, कुछ बार्बिटुरेट्स (मेफोबार्बिटल, हेक्सोबार्बिटल)। हालांकि, अध्ययन की सबसे बड़ी संख्या प्रोटॉन पंप अवरोधक ब्लॉकर्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर CYP2C19 जीन बहुरूपता के प्रभाव के लिए समर्पित है। जैसा कि स्वस्थ स्वयंसेवकों की भागीदारी के साथ किए गए फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों से पता चलता है, फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र, ओमेप्राज़ोल, लैंसोप्राज़ोल और रबप्राज़ोल की अधिकतम सांद्रता के मान हेटेरोजाइट्स में और विशेष रूप से, "धीमी" एलील के लिए होमोज़ाइट्स में काफी अधिक हैं। CYP2C19 जीन के वेरिएंट। इसके अलावा, पेप्टिक अल्सर और भाटा ग्रासनलीशोथ से पीड़ित रोगियों में ओमेप्राज़ोल, लैंसोप्राज़ोल, रबप्राज़ोल के उपयोग के साथ गैस्ट्रिक स्राव का अधिक स्पष्ट दमन देखा गया था। हालांकि, प्रोटॉन पंप अवरोधकों के साथ प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति CYP2C19 जीनोटाइप पर निर्भर नहीं करती है। मौजूदा आंकड़ों से पता चलता है कि CYP2C19 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए हेटेरोजाइट्स और होमोज़ाइट्स में गैस्ट्रिक स्राव के "लक्षित" दमन को प्राप्त करने के लिए प्रोटॉन पंप अवरोधकों की कम खुराक की आवश्यकता होती है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIID

साइटोक्रोम P-450 CYPIID उपपरिवार में एक एकल आइसोनिजाइम, 2D6 (CYP2D6) शामिल है।

साइटोक्रोम P-450 2D6 isoenzyme (CYP2D6) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2D6 सभी ज्ञात दवाओं के लगभग 20% का चयापचय करता है, जिसमें एंटीसाइकोटिक्स, एंटीडिपेंटेंट्स, ट्रैंक्विलाइज़र और β-ब्लॉकर्स शामिल हैं। सिद्ध: CYP2D6 बायोट्रांसफॉर्म और ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट एमिट्रिप्टिलाइन का मुख्य एंजाइम है। हालांकि, अध्ययनों से पता चला है कि एमिट्रिप्टिलाइन का एक छोटा हिस्सा अन्य साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस (सीवाईपी2C19, सीवाईपी2सी9, सीवाईपी3ए4) द्वारा निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स में भी मेटाबोलाइज किया जाता है। Debrisoquine p, dextromethorphan और spartein मार्कर सब्सट्रेट हैं जिनका उपयोग 2D6 isoenzyme के फेनोटाइपिंग के लिए किया जाता है। CYP2D6, अन्य साइटोक्रोम P-450 आइसोनाइजेस के विपरीत, इंड्यूसर नहीं होते हैं।

CYP2D6 जीन में एक बहुरूपता है। 1977 में वापस, आइडल और महगौब ने धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में हाइपोटेंशन प्रभाव में अंतर की ओर ध्यान आकर्षित किया, जिन्होंने डेब्रिसोक्विन पी (α-ब्लॉकर्स के समूह से एक दवा) का उपयोग किया था। उसी समय, अलग-अलग व्यक्तियों में डेब्रीसोक्विन पी के चयापचय (हाइड्रॉक्सिलेशन) की दर में अंतर के बारे में एक धारणा तैयार की गई थी। मलबे की दवा पी के "धीमे" चयापचयों में, इस दवा के काल्पनिक प्रभाव की सबसे बड़ी गंभीरता दर्ज की गई थी। बाद में, यह साबित हुआ कि डेब्रिसोक्विन पी के "धीमे" मेटाबोलाइज़र में, फेनासेटिन, नॉर्ट्रिप्टिलाइन पी, फेनफॉर्मिन पी, स्पार्टीन, एनकेनाइड पी, प्रोप्रानोलोल, ग्वानोक्सन पी और एमिट्रिप्टिलाइन सहित कुछ अन्य दवाओं का चयापचय भी धीमा हो जाता है। जैसा कि आगे के अध्ययनों से पता चला है, "धीमी" CYP2D6 मेटाबोलाइज़र CYP2D6 जीन के कार्यात्मक रूप से दोषपूर्ण एलील वेरिएंट के वाहक (होमोज़ाइट्स और हेटेरोज़ाइट्स दोनों) हैं। Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36)। हर साल, CYP2D6 जीन के पाए जाने वाले एलील वेरिएंट की संख्या बढ़ रही है (उनकी गाड़ी CYP2D6 की गतिविधि में बदलाव की ओर ले जाती है)। हालांकि, यहां तक ​​कि सक्सेना (1994) ने भी बताया कि CYP2D6 के सभी "धीमे" मेटाबोलाइज़र में से 95% CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5 वेरिएंट के वाहक हैं, अन्य वेरिएंट बहुत कम बार पाए जाते हैं। राउ एट अल के अनुसार। (2004), ट्राईसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स (धमनी हाइपोटेंशन, बेहोश करने की क्रिया, कंपकंपी, कार्डियोटॉक्सिसिटी) लेने के दौरान प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का अनुभव करने वाले रोगियों में CYP2D6x4 एलील वैरिएंट की आवृत्ति लगभग 3 गुना (20%) अधिक है, जो बिना किसी जटिलता के इलाज वाले रोगियों में थी। इन दवाओं (7%) के साथ दर्ज किया गया। CYP2D6 आनुवंशिक बहुरूपता का एक समान प्रभाव एंटीसाइकोटिक्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर पाया गया था, परिणामस्वरूप, CYP2D6 जीन के कुछ एलील वेरिएंट के कैरिज और एंटीसाइकोटिक्स द्वारा प्रेरित एक्स्ट्रामाइराइडल विकारों के विकास के बीच संघों का प्रदर्शन किया गया था।

हालांकि, CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट की गाड़ी न केवल दवा का उपयोग करते समय प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के विकास के जोखिम में वृद्धि के साथ हो सकती है।

इस आइसोन्ज़ाइम द्वारा चूहों को चयापचय किया जाता है। यदि दवा एक प्रलोभन है, और सक्रिय मेटाबोलाइट CYP2D6 के प्रभाव में ठीक से बनता है, तो "धीमी" एलील वेरिएंट के वाहक दवा की कम प्रभावशीलता पर ध्यान देते हैं। तो, CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक में, कोडीन का कम स्पष्ट एनाल्जेसिक प्रभाव दर्ज किया जाता है। इस घटना को कोडीन के ओ-डीमेथिलेशन में कमी से समझाया गया है (इस प्रक्रिया के दौरान, मॉर्फिन बनता है)। ट्रामाडोल का एनाल्जेसिक प्रभाव सक्रिय मेटाबोलाइट O-demethyltramadol (CYP2D6 की कार्रवाई के तहत गठित) के कारण भी होता है। CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक ओ-डेमिथाइलट्रामाडोल के संश्लेषण में उल्लेखनीय कमी करते हैं; इससे अपर्याप्त एनाल्जेसिक प्रभाव हो सकता है (कोडीन का उपयोग करते समय होने वाली प्रक्रियाओं के समान)। उदाहरण के लिए, स्टैमर एट अल। (2003), पेट की सर्जरी से गुजरने वाले 300 रोगियों में ट्रामाडोल के एनाल्जेसिक प्रभाव का अध्ययन करने के बाद, पाया गया कि CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए होमोजाइट्स ने ट्रामाडोल थेरेपी को उन रोगियों की तुलना में 2 गुना अधिक बार "प्रतिक्रिया" नहीं दी, जो नहीं ले गए थे। ये एलील्स (46.7% बनाम 21.6%, क्रमशः, पी=0.005)।

वर्तमान में, β-ब्लॉकर्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर CYP2D6 आनुवंशिक बहुरूपता के प्रभाव पर कई अध्ययन किए गए हैं। इन अध्ययनों के परिणाम दवाओं के इस समूह के फार्माकोथेरेपी के वैयक्तिकरण के लिए नैदानिक ​​​​महत्व के हैं।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIB

साइटोक्रोम IIE उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, साइटोक्रोम P-450 2E1 isoenzyme दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CYPIIE सबफ़ैमिली आइसोनिज़ाइम की एक सामान्य संपत्ति इथेनॉल के प्रभाव में प्रेरित करने की क्षमता है। यही कारण है कि CYPIIE सबफ़ैमिली का दूसरा नाम इथेनॉल-इंड्यूसिबल साइटोक्रोम है।

साइटोक्रोम P-450 2E1 isoenzyme (CYP2E1) वयस्कों के जिगर में पाया जाता है। CYP2E1 में सभी साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम का लगभग 7% हिस्सा होता है। CYP2E1 सबस्ट्रेट्स - दवाओं की एक छोटी मात्रा, साथ ही कुछ अन्य ज़ेनोबायोटिक्स: इथेनॉल, नाइट्रोसामाइन, "छोटे" सुगंधित हाइड्रोकार्बन जैसे बेंजीन और एनिलिन, स्निग्ध क्लोरोहाइड्रोकार्बन। CYP2E1 डैप्सोन के हाइड्रॉक्सिलमिंडाप्सोन, n1-डीमेथिलेशन और कैफीन के N7-डीमेथिलेशन, क्लोरोफ्लोरोकार्बन के डीहेलोजेनेशन और इनहेलेशन एनेस्थेटिक्स (हैलोथेन) और कुछ अन्य प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है।

CYP2E1, CYP1A2 के साथ मिलकर पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन) के महत्वपूर्ण रूपांतरण को एन-एसिटाइलबेंजोक्विनोन इमाइन में उत्प्रेरित करता है, जिसमें एक शक्तिशाली हेपेटोटॉक्सिक प्रभाव होता है। जलजनन में साइटोक्रोम CYP2E1 के शामिल होने का प्रमाण है। उदाहरण के लिए, CYP2E1 को सबसे महत्वपूर्ण साइटोक्रोम P-450 isoenzyme के रूप में जाना जाता है जो कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (LDL) कोलेस्ट्रॉल का ऑक्सीकरण करता है। साइटोक्रोम और साइटोक्रोम P-450 के अन्य आइसोनिजाइम, साथ ही साथ 15-लिपोक्सीजेनेस और NADP-H-ऑक्सीडेज भी LDL ऑक्सीकरण की प्रक्रिया में भाग लेते हैं। ऑक्सीकरण उत्पाद: 7a-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 7β-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 5β-6β-एपॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 5α-6β-एपॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 7-केटोकोलेस्ट्रोल, 26-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल। एलडीएल ऑक्सीकरण की प्रक्रिया एंडोथेलियोसाइट्स, रक्त वाहिकाओं की चिकनी मांसपेशियों, मैक्रोफेज में होती है। ऑक्सीकृत एलडीएल फोम कोशिकाओं के निर्माण को उत्तेजित करता है और इस प्रकार एथेरोस्क्लोरोटिक सजीले टुकड़े के निर्माण में योगदान देता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIIA

साइटोक्रोम P-450 CYPIIIA उपपरिवार में चार आइसोनिजाइम शामिल हैं: 3A3, 3A4, 3A5, और 3A7। सबफ़ैमिली IIIA साइटोक्रोमेस में लीवर में सभी साइटोक्रोम P-450 आइसोनिज़ाइम का 30% और पाचन तंत्र की दीवार के सभी आइसोनिज़ाइम का 70% हिस्सा होता है। इसी समय, isoenzyme 3A4 (CYP3A4) मुख्य रूप से यकृत में स्थानीयकृत होता है, और isoenzymes 3A3 (CYP3A3) और 3A5 (CYP3A5) पेट और आंतों की दीवारों में स्थित होते हैं। Isoenzyme 3A7 (CYP3A7) केवल भ्रूण के जिगर में पाया जाता है। IIIA सबफ़ैमिली आइसोनिज़ाइम में से, CYP3A4 दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

साइटोक्रोम P-450 3A4 isoenzyme (CYP3A4) सभी ज्ञात दवाओं का लगभग 60% चयापचय करता है, जिसमें धीमी कैल्शियम चैनल ब्लॉकर्स, मैक्रोलाइड एंटीबायोटिक्स, कुछ एंटीरियथमिक्स, स्टैटिन (लवस्टैटिन, सिमवास्टेटिन, एटोरवास्टेटिन), क्लोपिडोग्रेल 1 और अन्य दवाएं शामिल हैं।

CYP3A4 अंतर्जात स्टेरॉयड के 6β-हाइड्रॉक्सिलेशन को उत्प्रेरित करता है, जिसमें टेस्टोस्टेरोन, प्रोजेस्टेरोन और कोर्टिसोल पी शामिल हैं। CYP3A4 गतिविधि का निर्धारण करने के लिए मार्कर सब्सट्रेट डैप्सोन, एरिथ्रोमाइसिन, निफेडिपिन, लिडोकेन, टेस्टोस्टेरोन और कोर्टिसोल पी हैं।

लिडोकेन का चयापचय हेपेटोसाइट्स में होता है, जहां मोनोएथिलग्लिसिन ज़ाइलिडाइड (MEGX) CYP3A4 के ऑक्सीडेटिव एन-डीथाइलेशन के माध्यम से बनता है।

1 क्लोपिडोग्रेल एक प्रलोभन है, CYP3A4 की क्रिया के तहत इसे एंटीप्लेटलेट क्रिया के साथ एक सक्रिय मेटाबोलाइट में बदल दिया जाता है।

MEGX (लिडोकेन मेटाबोलाइट) द्वारा CYP3A4 गतिविधि का निर्धारण तीव्र और पुरानी जिगर की बीमारियों के साथ-साथ प्रणालीगत सूजन प्रतिक्रिया सिंड्रोम (सेप्सिस) में जिगर की कार्यात्मक स्थिति का आकलन करने के लिए सबसे संवेदनशील और विशिष्ट परीक्षण है। जिगर के सिरोसिस में, एमईजीएक्स की एकाग्रता रोग के पूर्वानुमान से संबंधित है।

साहित्य में, CYP3A4 के प्रभाव में दवा चयापचय की अंतर-विशिष्ट परिवर्तनशीलता पर डेटा है। हालाँकि, CYP3A4 आनुवंशिक बहुरूपता के लिए आणविक साक्ष्य हाल ही में सामने आए हैं। तो, ए लेमोइन एट अल। (1996) ने लीवर प्रत्यारोपण के बाद एक रोगी में टैक्रोलिमस (CYP3A4 सब्सट्रेट) के साथ नशा के एक मामले का वर्णन किया (यकृत कोशिकाओं में CYP3A4 गतिविधि का पता नहीं लगाया जा सका)। ग्लूकोकार्टिकोइड्स (CYP3A4 inducers) के साथ प्रत्यारोपित यकृत कोशिकाओं के उपचार के बाद ही CYP3A4 गतिविधि निर्धारित की जा सकती है। एक धारणा है कि जीन एन्कोडिंग CYP3A4 के प्रतिलेखन कारकों की अभिव्यक्ति का उल्लंघन इस साइटोक्रोम के चयापचय में परिवर्तनशीलता का कारण है।

साइटोक्रोम P-450 3A5 आइसोनिजाइम (CYP3A5), हाल के आंकड़ों के अनुसार, कुछ दवाओं के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP3A5 वयस्कों के 10-30% यकृत में व्यक्त किया जाता है। इन व्यक्तियों में, IIIA उपपरिवार के सभी आइसोनिजाइमों की गतिविधि में CYP3A5 का योगदान 33 (यूरोपीय लोगों में) से 60% (अफ्रीकी अमेरिकियों में) तक होता है। अध्ययनों से पता चला है कि CYP3A5 के प्रभाव में, उन दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म की प्रक्रिया होती है जिन्हें पारंपरिक रूप से CYP3A4 सब्सट्रेट माना जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP3A4 संकेतक और अवरोधक CYP3A5 पर समान प्रभाव डालते हैं। विभिन्न व्यक्तियों में CYP3A5 की गतिविधि 30 गुना से अधिक भिन्न होती है। CYP3A5 गतिविधि में अंतर सबसे पहले पॉलुसेन एट अल द्वारा वर्णित किया गया था। (2000): वे देख रहे थे कृत्रिम परिवेशीय CYP3A5 के प्रभाव में मिडाज़ोलम के चयापचय दर में महत्वपूर्ण अंतर।

डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज

डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज (DPDH) का शारीरिक कार्य - यूरैसिल और थाइमिडीन की कमी - इन यौगिकों के तीन-चरण चयापचय की β-alanine की पहली प्रतिक्रिया है। इसके अलावा, डीपीडीएच मुख्य एंजाइम है जो 5-फ्लूरोरासिल का चयापचय करता है। इस दवा का उपयोग स्तन, अंडाशय, अन्नप्रणाली, पेट, बृहदान्त्र और मलाशय, यकृत, गर्भाशय ग्रीवा, योनी के कैंसर के लिए संयुक्त कीमोथेरेपी के हिस्से के रूप में किया जाता है। भी

5-फ्लूरोरासिल का उपयोग मूत्राशय, प्रोस्टेट, सिर के ट्यूमर, गर्दन, लार ग्रंथियों, अधिवृक्क ग्रंथियों, अग्न्याशय के कैंसर के उपचार में किया जाता है। वर्तमान में, अमीनो एसिड अनुक्रम और डीपीडीएच बनाने वाले अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या (कुल 1025) ज्ञात हैं; एंजाइम का आणविक भार 111 kD है। क्रोमोसोम 1 (लोकस 1p22) पर स्थित DPDH जीन की पहचान की गई। विभिन्न ऊतकों और अंगों की कोशिकाओं के कोशिका द्रव्य में DPDH होता है, विशेष रूप से एंजाइम की एक बड़ी मात्रा यकृत कोशिकाओं, मोनोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स, ग्रैन्यूलोसाइट्स और प्लेटलेट्स में पाई जाती है। हालांकि, एरिथ्रोसाइट्स (वैन कुइलेनबर्ग एट अल।, 1999) में डीपीडीएच गतिविधि नहीं देखी गई थी। 1980 के दशक के मध्य से, 5-फ्लूरोरासिल (जटिलताओं का कारण डीपीडीएच की वंशानुगत कम गतिविधि है) के उपयोग से उत्पन्न होने वाली गंभीर जटिलताओं की खबरें आई हैं। जैसा कि डायसियो एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1988), कम DPDH गतिविधि एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। इस प्रकार, DPDH आनुवंशिक बहुरूपता वाला एक एंजाइम है। भविष्य में, जाहिरा तौर पर, 5-फ्लूरोरासिल के साथ कीमोथेरेपी की सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए डीपीडीएच के फेनोटाइपिंग और जीनोटाइपिंग के तरीकों को ऑन्कोलॉजिकल अभ्यास में पेश किया जाएगा।

5.4. दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन के द्वितीय चरण के एंजाइम

Glucuronyltransferase

ग्लूकोरोनिडेशन दवा चयापचय की सबसे महत्वपूर्ण चरण II प्रतिक्रिया है। ग्लूकोरोनेशन एक सब्सट्रेट के लिए यूरिडीन डाइफॉस्फेट-ग्लुकुरोनिक एसिड (यूडीपी-ग्लुकुरोनिक एसिड) का जोड़ (संयुग्मन) है। यह प्रतिक्रिया "यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरस" नामक एंजाइमों के एक सुपरफैमिली द्वारा उत्प्रेरित होती है और इसे यूजीटी कहा जाता है। UDP-glucuronyltransferases के सुपरफैमिली में दो परिवार और कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक सिस्टम में स्थानीयकृत बीस से अधिक आइसोनिजाइम शामिल हैं। वे बड़ी संख्या में ज़ेनोबायोटिक्स के ग्लूकोरोनिडेशन को उत्प्रेरित करते हैं, जिसमें ड्रग्स और उनके मेटाबोलाइट्स, कीटनाशक और कार्सिनोजेन्स शामिल हैं। ग्लूकोरोनिडेशन से गुजरने वाले यौगिकों में ईथर और एस्टर शामिल हैं; कार्बोक्सिल, कार्बोमाइल, थियोल और कार्बोनिल समूह, साथ ही नाइट्रो समूह युक्त यौगिक। ग्लूकोरोनाइडेशन

रासायनिक यौगिकों की ध्रुवीयता में वृद्धि की ओर जाता है, जो पानी में उनकी घुलनशीलता और उन्मूलन की सुविधा प्रदान करता है। UDP-glucuronyltransferases मछली से लेकर मनुष्यों तक सभी कशेरुकियों में पाए जाते हैं। नवजात शिशुओं के शरीर में, यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ की कम गतिविधि दर्ज की जाती है, हालांकि, जीवन के 1-3 महीनों के बाद, इन एंजाइमों की गतिविधि की तुलना वयस्कों में की जा सकती है। UDP-glucuronyltransferases यकृत, आंतों, फेफड़े, मस्तिष्क, घ्राण उपकला, गुर्दे में पाए जाते हैं, लेकिन यकृत मुख्य अंग है जिसमें ग्लूकोरोनिडेशन होता है। अंगों में यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज के विभिन्न आइसोनाइजेस की अभिव्यक्ति की डिग्री समान नहीं है। इस प्रकार, यूडीपी-ग्लुकुरोनील ट्रांसफरेज़ यूजीटी1ए1 का आइसोनिजाइम, जो बिलीरुबिन ग्लुकुरोनिडेशन की प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है, मुख्य रूप से यकृत में व्यक्त किया जाता है, लेकिन गुर्दे में नहीं। यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज आइसोनाइजेस यूजीटी1ए6 और यूजीटी1ए9 जो फिनोल ग्लुकुरोनिडेशन के लिए जिम्मेदार हैं, उसी तरह यकृत और गुर्दे में व्यक्त किए जाते हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, अमीनो एसिड संरचना की पहचान के अनुसार, यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ के सुपरफ़ैमिली को दो परिवारों में विभाजित किया गया है: यूजीटी 1 और यूजीटी 2। UGT1 परिवार के Isoenzymes अमीनो एसिड संरचना में 62-80% और UGT2 परिवार के isoenzymes - 57-93% द्वारा समान हैं। Isoenzymes जो मानव UDP-glucuronyltransferase परिवारों का हिस्सा हैं, साथ ही जीन स्थानीयकरण और फेनोटाइपिंग के लिए isoenzymes के मार्कर सब्सट्रेट, तालिका में प्रस्तुत किए गए हैं (तालिका 5-7)।

UDP-glucuronyltransferases का शारीरिक कार्य अंतर्जात यौगिकों का ग्लूकोरोनिडेशन है। हीम अपचय का उत्पाद, बिलीरुबिन, यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ के लिए सबसे अच्छा अध्ययन किया गया अंतर्जात सब्सट्रेट है। बिलीरुबिन का ग्लूकोरोनिडेशन विषाक्त मुक्त बिलीरुबिन के संचय को रोकता है। इस मामले में, मोनोग्लुकुरोनाइड्स और डिग्लुकुरोनाइड्स के रूप में पित्त में बिलीरुबिन उत्सर्जित होता है। UDP-glucuronyltransferase का एक अन्य शारीरिक कार्य हार्मोन चयापचय में भागीदारी है। इस प्रकार, थायरोक्सिन और ट्राईआयोडोथायरोनिन यकृत में ग्लुकुरोनिडेशन से गुजरते हैं और पित्त के साथ ग्लूकोरोनाइड्स के रूप में उत्सर्जित होते हैं। UDP-glucuronyltransferases स्टेरॉयड हार्मोन, पित्त एसिड और रेटिनोइड्स के चयापचय में भी शामिल हैं, लेकिन इन प्रतिक्रियाओं को वर्तमान में अच्छी तरह से समझा नहीं गया है।

विभिन्न वर्गों की दवाएं ग्लूकोरोनिडेशन से गुजरती हैं, उनमें से कई में एक संकीर्ण चिकित्सीय अक्षांश होता है, उदाहरण के लिए, मॉर्फिन और क्लोरैम्फेनिकॉल (तालिका 5-8)।

तालिका 5-7।मानव UDP-glucuronyltransferase परिवारों की संरचना, जीन स्थानीयकरण और isoenzymes के मार्कर सबस्ट्रेट्स

तालिका 5-8।ड्रग्स, मेटाबोलाइट्स और ज़ेनोबायोटिक्स जो यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ के विभिन्न आइसोनाइजेस द्वारा ग्लूकोरोनिडेशन के दौर से गुजर रहे हैं

तालिका का अंत 5-8

ग्लूकोरोनिडेशन से गुजरने वाली दवाएं (विभिन्न रासायनिक समूहों के प्रतिनिधि)

फिनोल: प्रोपोफोल, एसिटामिनोफेन, नालोक्सोन।

अल्कोहल: क्लोरैम्फेनिकॉल, कोडीन, ऑक्साज़ेपम।

एलिफैटिक एमाइन: सिक्लोपिरोक्सोलामाइन पी, लैमोट्रीजीन, एमिट्रिप्टिलाइन।

कार्बोक्जिलिक एसिड: फेरपाज़ोन पी, फेनिलबुटाज़ोन, सल्फिनपाइराज़ोन।

कार्बोक्जिलिक एसिड: नेप्रोक्सन, सोमेपिरल पी, केटोप्रोफेन। इस प्रकार, यौगिक ग्लूकोरोनिडेशन से गुजरते हैं

विभिन्न कार्यात्मक समूह युक्त होते हैं जो यूडीपी-ग्लुकुरोनिक एसिड के लिए स्वीकर्ता के रूप में कार्य करते हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, ग्लूकोरोनिडेशन के परिणामस्वरूप, ध्रुवीय निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स बनते हैं, जो शरीर से आसानी से उत्सर्जित होते हैं। हालांकि, एक उदाहरण है जब ग्लूकोरोनिडेशन के परिणामस्वरूप एक सक्रिय मेटाबोलाइट बनता है। मॉर्फिन के ग्लुकुरोनिडेशन से मॉर्फिन-6-ग्लुकुरोनाइड का निर्माण होता है, जिसका एक महत्वपूर्ण एनाल्जेसिक प्रभाव होता है और मॉर्फिन की तुलना में मतली और उल्टी होने की संभावना कम होती है। इसके अलावा, ग्लूकोरोनिडेशन कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण में योगदान कर सकता है। कार्सिनोजेनिक ग्लुकुरोनाइड्स में 4-एमिनोबिफेनिल एन-ग्लुकुरोनाइड, एन-एसिटाइलबेन्ज़िडाइन एन-ग्लुकुरोनाइड, 4-((हाइड्रॉक्सीमेथाइल) -नाइट्रोसोअमिनो) -1- (3-पाइरिडाइल) -1-ब्यूटेनोन ओ-ग्लुकुरोनाइड शामिल हैं।

बिलीरुबिन ग्लुकुरोनिडेशन के वंशानुगत विकारों का अस्तित्व लंबे समय से ज्ञात है। इनमें गिल्बर्ट सिंड्रोम और क्रिगलर-नज्जर सिंड्रोम शामिल हैं। गिल्बर्ट सिंड्रोम एक वंशानुगत बीमारी है जो एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। आबादी के बीच गिल्बर्ट सिंड्रोम की व्यापकता 1-5% है। इस रोग के विकास का कारण यूजीटी1 जीन में बिंदु उत्परिवर्तन (आमतौर पर न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में प्रतिस्थापन) है। इस मामले में, यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ बनता है, जो कम गतिविधि (सामान्य स्तर का 25-30%) की विशेषता है। गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले रोगियों में दवाओं के ग्लूकोरोनिडेशन में परिवर्तन का बहुत कम अध्ययन किया गया है। गिल्बर्ट सिंड्रोम के रोगियों में टोलबुटामाइड, पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ) और रिफैम्पिन पी की निकासी में कमी का प्रमाण है। हमने कोलोरेक्टल कैंसर और गिल्बर्ट सिंड्रोम दोनों से पीड़ित रोगियों और कोलोरेक्टल कैंसर के रोगियों में नई साइटोटोक्सिक दवा इरिनोटेकन के दुष्प्रभावों की घटनाओं का अध्ययन किया। इरिनोटेकन (एसटीआर-11) साइटोस्टैटिक प्रभाव वाली एक नई अत्यधिक प्रभावी दवा है, जो टोपोइज़ोमेरेज़ I को रोकती है और फ्लूरोरासिल के प्रतिरोध की उपस्थिति में कोलोरेक्टल कैंसर में उपयोग की जाती है। यकृत में इरिनोटेकन, कार्बोक्सीएस्टरेज़ की क्रिया के तहत, परिवर्तित होता है

सक्रिय मेटाबोलाइट 7-एथिल-10-हाइड्रॉक्सीकैंपटोथेकिन (एसएन -38) में ज़िया। SN-38 चयापचय का मुख्य मार्ग UGT1A1 द्वारा ग्लूकोरोनिडेशन है। अध्ययनों के दौरान, गिल्बर्ट सिंड्रोम के रोगियों में इरिनोटेकन (विशेष रूप से, दस्त) के दुष्प्रभाव काफी अधिक बार दर्ज किए गए थे। वैज्ञानिकों ने साबित कर दिया है कि एसएन -38 ग्लुकुरोनाइड के फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र के निम्न मूल्यों को दर्ज करते हुए, इरिनोटेकन के उपयोग के साथ यूजीटी 1 ए 1 एक्स 1 बी, यूजीटी 1 ए 1 एक्स 26, यूजीटी 1 ए 1 एक्स 60 के एलील वेरिएंट हाइपरबिलीरुबिनमिया के अधिक लगातार विकास से जुड़ा हुआ है। वर्तमान में, अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (खाद्य एवं औषधि प्रशासन- एफडीए) ने इरिनोटेकन डोजिंग रेजिमेन के चुनाव के लिए यूजीटी1ए1 जीन के एलील वेरिएंट के निर्धारण को मंजूरी दी। विभिन्न दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर अन्य यूजीटी आइसोफॉर्म को कूटने वाले जीन के एलील वेरिएंट के कैरिज के प्रभाव पर डेटा हैं।

एसिटाइलट्रांसफेरेज़

एसिटिलीकरण क्रमिक रूप से सबसे शुरुआती अनुकूलन तंत्रों में से एक का प्रतिनिधित्व करता है। फैटी एसिड, स्टेरॉयड के संश्लेषण और क्रेब्स चक्र के कामकाज के लिए एसिटिलीकरण प्रतिक्रिया आवश्यक है। एसिटिलीकरण का एक महत्वपूर्ण कार्य xenobiotics का चयापचय (बायोट्रांसफॉर्मेशन) है: दवाएं, घरेलू और औद्योगिक जहर। एसिटिलीकरण प्रक्रियाएं एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़, साथ ही कोएंजाइम ए से प्रभावित होती हैं। मानव शरीर में एसिटिलिकेशन की तीव्रता का नियंत्रण β 2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की भागीदारी के साथ होता है और चयापचय भंडार (पैंटोथेनिक एसिड, पाइरिडोक्सिन, थायमिन, लिपोइक) पर निर्भर करता है। एसिड *) और जीनोटाइप। इसके अलावा, एसिटिलीकरण की तीव्रता यकृत और एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ वाले अन्य अंगों की कार्यात्मक स्थिति पर निर्भर करती है (हालांकि एसिटिलीकरण, अन्य चरण II प्रतिक्रियाओं की तरह, यकृत रोगों में बहुत कम परिवर्तन होता है)। इस बीच, दवाओं और अन्य ज़ेनोबायोटिक्स का एसिटिलीकरण मुख्य रूप से यकृत में होता है। दो N-acetyltransferase isoenzymes को अलग कर दिया गया है: N-acetyltransferase 1 (NAT1) और N-acetyltransferase 2 (NAT2)। NAT1 आर्यलामाइन की एक छोटी संख्या को एसिटाइल करता है और इसमें कोई आनुवंशिक बहुरूपता नहीं है। इस प्रकार, मुख्य एसिटिलीकरण एंजाइम NAT2 है। NAT2 जीन क्रोमोसोम 8 (8p23.1, 8p23.2, और 8p23.3) पर स्थित है। NAT2 आइसोनियाज़िड और सल्फोनामाइड्स (तालिका 5-9) सहित विभिन्न दवाओं को एसिटाइल करता है।

तालिका 5-9।एसिटिलेटेड दवाएं

NAT2 की सबसे महत्वपूर्ण संपत्ति आनुवंशिक बहुरूपता है। एसिटिलीकरण बहुरूपता का वर्णन पहली बार 1960 के दशक में इवांस द्वारा किया गया था; उन्होंने आइसोनियाज़िड के धीमे और तेज़ एसिटिलेटर्स को अलग कर दिया। यह भी नोट किया गया कि "धीमी" एसिटिलेटर्स में, आइसोनियाज़िड के संचय (संचय) के कारण, पोलिनेरिटिस अधिक बार होता है। तो, "धीमी" एसिटिलेटर्स में, आइसोनियाज़िड का आधा जीवन 3 घंटे है, जबकि "तेज़" एसिटिलेटर्स में यह 1.5 घंटे है। माइलिन संश्लेषण के लिए। यह माना गया था कि "तेज" एसिटिलेटर्स में, आइसोनियाज़िड के उपयोग से एसिटाइलहाइड्राज़िन के अधिक तीव्र गठन के कारण हेपेटोटॉक्सिक प्रभाव के विकास की संभावना अधिक होती है, लेकिन इस धारणा को व्यावहारिक पुष्टि नहीं मिली है। एसिटिलीकरण की व्यक्तिगत दर दैनिक खुराक के आहार को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करती है, लेकिन आइसोनियाज़िड के आंतरायिक उपयोग के साथ चिकित्सा की प्रभावशीलता को कम कर सकती है। तपेदिक के 744 रोगियों के आइसोनियाज़िड उपचार के परिणामों का विश्लेषण करने के बाद, यह पाया गया कि "धीमी" एसिटिलेटर फेफड़ों में गुहाओं को तेजी से बंद कर देते हैं। जैसा कि 1963 में सुनाहारा द्वारा किए गए एक अध्ययन द्वारा दिखाया गया है, "धीमी" एसिटिलेटर्स "धीमी" NAT2 एलील के लिए होमोजाइट्स हैं, और "फास्ट" मेटाबोलाइजर्स "फास्ट" NAT2 एलील के लिए होमोजाइट्स या हेटेरोजाइट्स हैं। 1964 में, इवांस ने सबूत प्रकाशित किए कि एसिटिलीकरण बहुरूपता न केवल आइसोनियाज़िड के लिए, बल्कि हाइड्रैलाज़िन और सल्फोनामाइड्स के लिए भी विशेषता है। फिर एसिटाइल की उपस्थिति-

अध्ययन अन्य दवाओं के लिए भी सिद्ध हुए हैं। "धीमी" एसिटिलेटर्स में प्रोकेनामाइड और हाइड्रैलाज़िन के उपयोग से जिगर की क्षति (हेपेटोटॉक्सिसिटी) बहुत अधिक होती है, इस प्रकार, इन दवाओं को एसिटिलीकरण बहुरूपता की विशेषता भी होती है। हालांकि, डैप्सोन (जो एसिटिलीकरण से भी गुजरता है) के मामले में, "धीमी" और "तेज" एसिटिलेटर के साथ इस दवा का उपयोग करते समय ल्यूपस-जैसे सिंड्रोम की घटनाओं में कोई अंतर नहीं पाया गया। "धीमी" एसिटिलेटर की व्यापकता जापानी और चीनी के बीच 10-15% से लेकर कोकेशियान में 50% तक भिन्न होती है। केवल 1980 के दशक के अंत में उन्होंने NAT2 जीन के एलील वेरिएंट की पहचान करना शुरू किया, जिसकी गाड़ी धीमी गति से एसिटिलीकरण का कारण बनती है। वर्तमान में, NAT2 जीन के लगभग 20 उत्परिवर्ती एलील ज्ञात हैं। ये सभी एलील वेरिएंट एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिले हैं।

एसिटिलीकरण का प्रकार NAT2 फेनोटाइपिंग और जीनोटाइपिंग विधियों का उपयोग करके निर्धारित किया जाता है। एसिटिलीकरण के लिए मार्कर सबस्ट्रेट्स के रूप में डैप्सोन, आइसोनियाज़िड, और सल्फैडीमिन (सल्फ़ैडिमेज़िन *) का उपयोग किया जाता है। दवा के प्रशासन के 6 घंटे बाद रक्त प्लाज्मा में 0.35 से कम डैप्सोन की एकाग्रता के लिए मोनोएसिटाइलडैप्सोन की एकाग्रता का अनुपात "धीमी" एसिटिलेटर के लिए विशिष्ट है, और 0.35 से अधिक - "तेज" एसिटिलेटर के लिए। यदि सल्फाडीमिन का उपयोग मार्कर सब्सट्रेट के रूप में किया जाता है, तो रक्त प्लाज्मा में 25% से कम सल्फाडीमिन की उपस्थिति (विश्लेषण 6 घंटे के बाद किया जाता है) और मूत्र में 70% से कम (दवा प्रशासन के 5-6 घंटे बाद एकत्र किया जाता है) "धीमा" इंगित करता है। "एसिटिलेशन फेनोटाइप।

थियोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफेरेज़

थियोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (टीपीएमटी) एक एंजाइम है जो थायोप्यूरिन डेरिवेटिव के एस-मिथाइलेशन की प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है - प्यूरीन प्रतिपक्षी के समूह से साइटोस्टैटिक पदार्थों के चयापचय के लिए मुख्य मार्ग: 6-मर्कैप्टोप्यूरिन, 6-थियोगुआनिन, एज़ैथियोप्रिन। 6-मर्कैप्टोप्यूरिन का उपयोग माइलॉयड और लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया, क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया, लिम्फोसारकोमा और नरम ऊतक सार्कोमा के लिए संयुक्त कीमोथेरेपी के हिस्से के रूप में किया जाता है। तीव्र ल्यूकेमिया में, आमतौर पर 6-थियोगुआनिन का उपयोग किया जाता है। वर्तमान में, अमीनो एसिड अनुक्रम और टीपीएमटी बनाने वाले अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या ज्ञात है - 245। टीपीएमटी का आणविक भार 28 kDa है। क्रोमोसोम 6 (लोकस 6q22.3) पर स्थित टीपीएमटी जीन की भी पहचान की गई। टीपीएमटी हेमटोपोइएटिक कोशिकाओं के कोशिका द्रव्य में स्थित है।

1980 में, Weinshiboum ने 298 स्वस्थ स्वयंसेवकों में TPMT गतिविधि का अध्ययन किया और मनुष्यों में TPMT गतिविधि में महत्वपूर्ण अंतर पाया: जिन लोगों की जांच की गई उनमें से 88.6% में उच्च TPMT गतिविधि, 11.1% मध्यवर्ती थी। कम टीपीएमटी गतिविधि (या एंजाइम गतिविधि की पूर्ण अनुपस्थिति) जांच किए गए स्वयंसेवकों के 0.3% में दर्ज की गई थी। इस प्रकार, पहली बार टीपीएमटी के आनुवंशिक बहुरूपता का वर्णन किया गया था। जैसा कि बाद के अध्ययनों से पता चला है, कम टीपीएमटी गतिविधि वाले लोगों को 6-मर्कैप्टोप्यूरिन, 6-थियोगुआनिन और एज़ैथियोप्रिन के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि की विशेषता है; उसी समय, जीवन-धमकाने वाले हेमटोटॉक्सिक (ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, एनीमिया) और हेपेटोटॉक्सिक जटिलताएं विकसित होती हैं। कम टीपीएमटी गतिविधि की स्थितियों के तहत, 6-मर्कैप्टोप्यूरिन का चयापचय एक वैकल्पिक मार्ग का अनुसरण करता है - अत्यधिक विषैले यौगिक 6-थियोगुआनिन न्यूक्लियोटाइड के लिए। लेनार्ड एट अल। (1990) ने तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए 6-मर्कैप्टोप्यूरिन के साथ इलाज किए गए 95 बच्चों के एरिथ्रोसाइट्स में 6-थियोगुआनिन न्यूक्लियोटाइड और टीपीएमटी गतिविधि के प्लाज्मा एकाग्रता का अध्ययन किया। लेखकों ने पाया कि टीपीएमटी की गतिविधि जितनी कम होगी, रक्त प्लाज्मा में 6-टीजीएन की सांद्रता उतनी ही अधिक होगी और 6-मर्कैप्टोप्यूरिन के दुष्प्रभाव अधिक स्पष्ट होंगे। अब यह साबित हो गया है कि कम टीपीएमटी गतिविधि एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है, जिसमें कम टीपीएमटी गतिविधि होमोज़ाइट्स में दर्ज की गई है, और इंटरमीडिएट हेटेरोजाइट्स में दर्ज की गई है। हाल के वर्षों में पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन विधि द्वारा किए गए आनुवंशिक अध्ययनों ने टीपीएमटी जीन में उत्परिवर्तन का पता लगाना संभव बना दिया है, जो इस एंजाइम की कम गतिविधि को निर्धारित करते हैं। 6-मर्कैप्टोप्यूरिन की सुरक्षित खुराक: उच्च टीपीएमटी गतिविधि (सामान्य जीनोटाइप) के साथ, 500 मिलीग्राम / (एम 2 × दिन) निर्धारित की जाती है, मध्यवर्ती टीपीएमटी गतिविधि (हेटेरोज़ीगोट्स) के साथ - 400 मिलीग्राम / (एम 2 × दिन), धीमी गतिविधि के साथ टीआरएमटी (होमोज़ाइट्स) - 50 मिलीग्राम / (एम 2 × दिन)।

सल्फोट्रांसफेरेज़

सल्फ़ेशन सल्फ्यूरिक एसिड अवशेषों के सब्सट्रेट के अतिरिक्त (संयुग्मन) की प्रतिक्रिया है, जिसमें सल्फ्यूरिक एसिड एस्टर या सल्फोमेट्स का निर्माण होता है। बहिर्जात यौगिक (मुख्य रूप से फिनोल) और अंतर्जात यौगिक (थायरॉयड हार्मोन, कैटेकोलामाइन, कुछ स्टेरॉयड हार्मोन) मानव शरीर में सल्फेशन से गुजरते हैं। 3"-फॉस्फोएडेनिल सल्फेट सल्फेशन प्रतिक्रिया के लिए एक कोएंजाइम के रूप में कार्य करता है। फिर 3" -फॉस्फोएडेनिल सल्फेट को एडेनोसिन -3 ", 5" -बिसफ़ॉस्फ़ोनेट में बदल दिया जाता है। सल्फेशन प्रतिक्रिया अधिक से उत्प्रेरित होती है-

एंजाइमों का एक परिवार जिसे "सल्फोट्रांसफेरस" (एसयूएलटी) कहा जाता है। सल्फोट्रांसफेरस साइटोसोल में स्थित होते हैं। मानव शरीर में तीन परिवार मिले हैं। वर्तमान में, लगभग 40 सल्फोट्रांसफेरेज आइसोनिजाइम की पहचान की गई है। मानव शरीर में सल्फोट्रांसफेरेज़ आइसोनिजाइम कम से कम 10 जीनों द्वारा एन्कोडेड होते हैं। दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स के सल्फेशन में सबसे बड़ी भूमिका सल्फोट्रांसफेरेज़ परिवार 1 (एसयूएलटी 1) के आइसोनाइजेस की है। SULT1A1 और SULT1A3 इस परिवार के सबसे महत्वपूर्ण आइसोनिजाइम हैं। SULT1 isoenzymes मुख्य रूप से यकृत में, साथ ही साथ बड़ी और छोटी आंतों, फेफड़े, मस्तिष्क, प्लीहा, प्लेसेंटा और ल्यूकोसाइट्स में स्थानीयकृत होते हैं। SULT1 isoenzymes का आणविक भार लगभग 34 kDa होता है और इसमें 295 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं; SULT1 isoenzyme जीन गुणसूत्र 16 (लोकस 16p11.2) पर स्थानीयकृत होता है। SULT1A1 (थर्मोस्टेबल सल्फोट्रांसफेरेज़) "सिंपल फिनोल" के सल्फेशन को उत्प्रेरित करता है, जिसमें फेनोलिक ड्रग्स (मिनोक्सिडिल आर, एसिटामिनोफेन, मॉर्फिन, सैलिसिलेमाइड, आइसोप्रेनालिन और कुछ अन्य) शामिल हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि मिनोक्सिडिल पी के सल्फेशन से इसके सक्रिय मेटाबोलाइट, मिनोक्सिडिल सल्फेट का निर्माण होता है। SULT1A1 लिडोकेन के मेटाबोलाइट्स को सल्फेट करता है: 4-हाइड्रॉक्सी-2,6-ज़ाइलिडीन (4-हाइड्रॉक्सिल) और रोपिवाकाइन: 3-हाइड्रॉक्सीरोपिवाकेन, 4-हाइड्रॉक्सीरोपिवाकेन, 2-हाइड्रॉक्सीमेथाइल्रोपिवाकेन। इसके अलावा, SULT1A1 सल्फेट्स 17β-एस्ट्राडियोल। SULT1A1 का मार्कर सब्सट्रेट 4-नाइट्रोफेनॉल है। SULT1A3 (थर्मोलाबाइल सल्फोट्रांसफेरेज़) फेनोलिक मोनोअमाइन की सल्फेशन प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है: डोपामाइन, नॉरपेनेफ्रिन, सेरोटोनिन। SULT1A3 के लिए मार्कर सब्सट्रेट डोपामाइन है। Sulfotransferase परिवार 2 isoenzymes (SULT2) डायहाइड्रोएपियनड्रोस्टेरोन, एपिएंड्रोस्टेरोन, एंड्रोस्टेरोन का सल्फेशन प्रदान करते हैं। SULT2 isoenzymes कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण में शामिल होते हैं, उदाहरण के लिए, PAH (5-हाइड्रॉक्सीमिथाइलक्रिसीन, 7,12-डायहाइड्रॉक्सीमिथाइलबेन्ज़ [ए] एन्थ्रेसीन), एन-हाइड्रॉक्सी-2-एसिटाइलामिनोफ्लोरीन। सल्फोट्रांसफेरेज़ परिवार 3 (एसयूएलटी 3) आइसोनाइजेस एसाइक्लिक आर्यलामाइन के एन-सल्फेशन को उत्प्रेरित करता है।

एपॉक्साइड हाइड्रॉलेज़

जल संयुग्मन बड़ी संख्या में ज़ेनोबायोटिक्स, जैसे कि एरेन्स, स्निग्ध एपॉक्साइड, पीएएच, एफ्लोटॉक्सिन बी 1 के विषहरण और जैविक सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। जल संयुग्मन अभिक्रियाएं एक विशेष एंजाइम - एपॉक्साइड हाइड्रॉलेज़ द्वारा उत्प्रेरित होती हैं

(ईआरएनएच)। इस एंजाइम की सबसे बड़ी मात्रा लीवर में पाई जाती है। वैज्ञानिकों ने एपॉक्साइड हाइड्रॉलेज़ के दो आइसोफोर्मों को अलग किया है: EPHX1 और EPHX2। EPNH2 में 534 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं, जिनका आणविक भार 62 kDa होता है; EPNH2 जीन क्रोमोसोम 8 (लोकस 8p21-p12) पर स्थित होता है। EPNH2 साइटोप्लाज्म और पेरॉक्सिसोम में स्थानीयकृत है; यह एपॉक्साइड हाइड्रोलेस आइसोफॉर्म ज़ेनोबायोटिक चयापचय में एक छोटी भूमिका निभाता है। अधिकांश जल संयुग्मन अभिक्रियाएँ EPPH1 द्वारा उत्प्रेरित होती हैं। EPNH1 में 455 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं और इसका आणविक भार 52 kDa होता है। EPRNX1 जीन क्रोमोसोम 1 (लोकस 1q42.1) पर स्थित होता है। औषधीय पदार्थों के जहरीले मेटाबोलाइट्स के जलीय संयुग्मन में EPNH1 का महत्व बहुत अच्छा है। एंटीकॉन्वेलसेंट फ़िनाइटोइन को साइटोक्रोम P-450 द्वारा दो मेटाबोलाइट्स में ऑक्सीकृत किया जाता है: पैराहाइड्रॉक्सिलेटेड और डायहाइड्रोडायोल। ये मेटाबोलाइट्स सक्रिय इलेक्ट्रोफिलिक यौगिक हैं जो सेल मैक्रोमोलेक्यूल्स के लिए सहसंयोजक बंधन में सक्षम हैं; इससे कोशिका मृत्यु होती है, उत्परिवर्तन, दुर्दमता और माइटोटिक दोष का निर्माण होता है। इसके अलावा, पैराहाइड्रॉक्सिलेटेड और डायहाइड्रोडायोल, हैप्टेंस के रूप में कार्य करते हुए, प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रियाओं का कारण भी बन सकते हैं। जिंजिवल हाइपरप्लासिया, साथ ही टेराटोजेनिक प्रभाव - जानवरों में फ़िनाइटोइन की विषाक्त प्रतिक्रियाओं की सूचना मिली है। यह साबित हो चुका है कि ये प्रभाव फ़िनाइटोइन मेटाबोलाइट्स की कार्रवाई के कारण होते हैं: पैराहाइड्रॉक्सिलेटेड और डायहाइड्रोडायोल। जैसा कि बुचर एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1990), एमनियोसाइट्स में कम EPNH1 गतिविधि (सामान्य से 30% से कम) गर्भावस्था के दौरान फ़िनाइटोइन लेने वाली महिलाओं में जन्मजात भ्रूण संबंधी विसंगतियों के विकास के लिए एक गंभीर जोखिम कारक है। यह भी सिद्ध हो चुका है कि EPNH1 गतिविधि में कमी का मुख्य कारण EPNH1 जीन के एक्सॉन 3 में एक बिंदु उत्परिवर्तन है; नतीजतन, एक दोषपूर्ण एंजाइम संश्लेषित होता है (स्थिति 113 में टायरोसिन को हिस्टिडीन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है)। उत्परिवर्तन एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिला है। EPNH1 गतिविधि में कमी इस उत्परिवर्ती एलील के लिए केवल समयुग्मजों में देखी जाती है। इस उत्परिवर्तन के लिए समयुग्मज और विषमयुग्मजी की व्यापकता के आंकड़े उपलब्ध नहीं हैं।

ग्लूटाथियोन ट्रांसफरेज़

विभिन्न रासायनिक संरचनाओं वाले ज़ेनोबायोटिक्स ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन से गुजरते हैं: एपॉक्साइड, एरेन ऑक्साइड, हाइड्रॉक्सिलामाइन (उनमें से कुछ का कार्सिनोजेनिक प्रभाव होता है)। औषधीय पदार्थों में, एथैक्रिनिक एसिड (uregit ) और पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠) के हेपेटोटॉक्सिक मेटाबोलाइट - एन-एसिटाइलबेन्ज़ोक्विनोन इमाइन, ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मित होते हैं, परिवर्तित होते हैं

जिसके परिणामस्वरूप एक गैर-विषाक्त यौगिक होता है। ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप, सिस्टीन संयुग्म बनते हैं, जिन्हें "थियोएस्टर" कहा जाता है। ग्लूटाथियोन संयुग्मन ग्लूटाथियोन एसएच-एस-ट्रांसफरेज़ (जीएसटी) एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित होता है। एंजाइमों के इस समूह को साइटोसोल में स्थानीयकृत किया गया है, हालांकि माइक्रोसोमल जीएसटी का भी वर्णन किया गया है (हालांकि, ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय में इसकी भूमिका का बहुत कम अध्ययन किया गया है)। अलग-अलग व्यक्तियों में मानव एरिथ्रोसाइट्स में जीएसटी की गतिविधि 6 गुना भिन्न होती है, हालांकि, लिंग पर एंजाइम की गतिविधि की कोई निर्भरता नहीं है)। हालांकि, अध्ययनों से पता चला है कि बच्चों और उनके माता-पिता में जीएसटी गतिविधि के बीच एक स्पष्ट संबंध है। स्तनधारियों में अमीनो एसिड संरचना की पहचान के अनुसार, 6 जीएसटी वर्ग प्रतिष्ठित हैं: α- (अल्फा-), μ- (mu-), κ- (कप्पा-), θ- (थीटा-), - (pi -) और - (सिग्मा -) जीएसटी। मानव शरीर में, μ (GSTM), θ (GSTT और (GSTP) वर्गों के GST मुख्य रूप से व्यक्त किए जाते हैं। उनमें से, GSTM के रूप में नामित μ वर्ग के GST, xenobiotics के चयापचय में सबसे बड़े महत्व के हैं। वर्तमान में, 5 GSTM isoenzymes को अलग किया गया है: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 और GSTM5 GSTM जीन गुणसूत्र 1 (लोकस 1p13.3) पर स्थानीयकृत है GSTM1 यकृत, गुर्दे, अधिवृक्क ग्रंथियों, पेट, इसकी कमजोर अभिव्यक्ति में व्यक्त किया गया है। isoenzyme कंकाल की मांसपेशी में पाया जाता है, मायोकार्डियम GSTM1 भ्रूण के जिगर, फाइब्रोब्लास्ट, एरिथ्रोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स और प्लेटलेट्स में व्यक्त नहीं किया जाता है। GSTM2 ("मांसपेशी" GSTM) फाइब्रोब्लास्ट, एरिथ्रोसाइट्स को छोड़कर, उपरोक्त सभी ऊतकों (विशेष रूप से मांसपेशियों में) में व्यक्त किया जाता है। , लिम्फोसाइट्स, प्लेटलेट्स और भ्रूण के जिगर। GSTM3 ("मस्तिष्क" GSTM) की अभिव्यक्ति शरीर के सभी ऊतकों में की जाती है, विशेष रूप से CNS में। कार्सिनोजेन्स को निष्क्रिय करने में एक महत्वपूर्ण भूमिका GSTM1 की है। इसकी अप्रत्यक्ष पुष्टि माना जाता है। वाहकों के बीच घातक बीमारियों की घटनाओं में उल्लेखनीय वृद्धि GSTM1 जीन के अशक्त एलील जिनमें GSTM1 अभिव्यक्ति की कमी है। हरदा एट अल। (1987), 168 लाशों से लिए गए जिगर के नमूनों का अध्ययन करने पर, पाया गया कि हेपेटोकार्सिनोमा के रोगियों में GSTM1 जीन का नल एलील काफी अधिक सामान्य है। बोर्ड एट अल। (1987) ने पहली बार एक परिकल्पना सामने रखी: GSTM1 के अशक्त एलील के वाहकों के शरीर में, कुछ इलेक्ट्रोफिलिक कार्सिनोजेन्स की निष्क्रियता नहीं होती है। बोर्ड एट अल के अनुसार। (1990), यूरोपीय आबादी के बीच शून्य GSTM1 एलील का प्रसार 40-45% है, जबकि नेग्रोइड जाति के प्रतिनिधियों में यह 60% है। GSTM1 नल एलील के वाहकों में फेफड़ों के कैंसर की एक उच्च घटना का प्रमाण है। जैसा कि झोंग एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1993)

कोलन कैंसर के 70% मरीज GSTM1 नल एलील के वाहक हैं। वर्ग से संबंधित एक और GST isoenzyme, GSTP1 (मुख्य रूप से यकृत और रक्त-मस्तिष्क बाधा संरचनाओं में स्थित), कृषि में व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले कीटनाशकों और जड़ी-बूटियों को निष्क्रिय करने में शामिल है।

5.5. ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन को प्रभावित करने वाले कारक

बायोट्रांसफॉर्म सिस्टम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स को प्रभावित करने वाले आनुवंशिक कारक

बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स को कूटने वाले जीन के एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपताओं का प्रतिनिधित्व करने वाले आनुवंशिक कारक दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित कर सकते हैं। दवा चयापचय की दर में अंतर-व्यक्तिगत अंतर, जिसका आकलन दवा सब्सट्रेट की एकाग्रता के अनुपात से प्लाज्मा या मूत्र (चयापचय अनुपात) में इसके मेटाबोलाइट की एकाग्रता से किया जा सकता है, यह उन व्यक्तियों के समूहों को अलग करना संभव बनाता है जो अलग-अलग हैं एक या दूसरे चयापचय isoenzyme की गतिविधि।

"व्यापक" मेटाबोलाइज़र (व्यापक चयापचय,ईएम) - कुछ दवाओं की "सामान्य" चयापचय दर वाले व्यक्ति, एक नियम के रूप में, संबंधित एंजाइम के जीन के "जंगली" एलील के लिए होमोजाइट्स। अधिकांश आबादी "व्यापक" चयापचयों के समूह से संबंधित है।

"धीमा" मेटाबोलाइज़र (खराब चयापचय,आरएम) - कुछ दवाओं की कम चयापचय दर वाले व्यक्ति, एक नियम के रूप में, होमोजाइट्स (एक ऑटोसोमल रिसेसिव प्रकार के वंशानुक्रम के साथ) या हेटेरोजाइट्स (एक ऑटोसोमल प्रमुख प्रकार के वंशानुक्रम के साथ) संबंधित जीन के "धीमे" एलील के लिए एंजाइम। इन व्यक्तियों में, एक "दोषपूर्ण" एंजाइम का संश्लेषण होता है, या चयापचय एंजाइम का बिल्कुल भी संश्लेषण नहीं होता है। परिणाम एंजाइमेटिक गतिविधि में कमी है। अक्सर एंजाइमेटिक गतिविधि का पूर्ण अभाव पाया जाता है। इस श्रेणी के व्यक्तियों में, दवा की सांद्रता के अनुपात की उच्च दर उसके मेटाबोलाइट की सांद्रता में दर्ज की जाती है। नतीजतन, "धीमी" चयापचयों में, शरीर में उच्च सांद्रता में दवाएं जमा होती हैं; इससे विकास होता है

टीयू ने नशे तक प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएं व्यक्त कीं। इसीलिए ऐसे रोगियों (धीमी गति से चयापचय करने वाले) को दवाओं की खुराक का चयन सावधानी से करने की आवश्यकता होती है। "धीमे" मेटाबोलाइज़र को "सक्रिय" की तुलना में दवाओं की कम खुराक निर्धारित की जाती है। "अति सक्रिय" या "तेज़" मेटाबोलाइज़र (अति व्यापक चयापचय,यूएम) - कुछ दवाओं की बढ़ी हुई चयापचय दर वाले व्यक्ति, एक नियम के रूप में, होमोजाइट्स (एक ऑटोसोमल रिसेसिव प्रकार के वंशानुक्रम के साथ) या हेटेरोजाइट्स (एक ऑटोसोमल प्रमुख प्रकार के वंशानुक्रम के साथ) संबंधित जीन के "तेज" एलील के लिए एंजाइम या, जो अधिक बार देखा जाता है, कार्यात्मक एलील्स की प्रतियां ले जाता है। व्यक्तियों की इस श्रेणी में, दवा की एकाग्रता के अनुपात के कम मूल्यों को इसके मेटाबोलाइट की एकाग्रता में दर्ज किया जाता है। नतीजतन, रक्त प्लाज्मा में दवाओं की एकाग्रता चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए अपर्याप्त है। ऐसे रोगियों ("अति सक्रिय" मेटाबोलाइज़र) को "सक्रिय" मेटाबोलाइज़र की तुलना में दवाओं की उच्च खुराक निर्धारित की जाती है। यदि एक या दूसरे बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम का आनुवंशिक बहुरूपता है, तो इस एंजाइम के ड्रग सब्सट्रेट के चयापचय की दर के अनुसार व्यक्तियों का वितरण एक बिमोडल (यदि 2 प्रकार के मेटाबोलाइज़र हैं) या ट्राइमोडल (यदि 3 प्रकार हैं) प्राप्त करता है चयापचयों का) चरित्र।

बहुरूपता भी ड्रग ट्रांसपोर्टरों को एन्कोडिंग करने वाले जीन की विशेषता है, जबकि दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स इस ट्रांसपोर्टर के कार्य के आधार पर भिन्न हो सकते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बायोट्रांसफॉर्म एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों के नैदानिक ​​​​महत्व की चर्चा नीचे की गई है।

बायोट्रांसफॉर्म सिस्टम और ट्रांसपोर्टरों का प्रेरण और निषेध

एक बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम या ट्रांसपोर्टर की प्रेरण को इसकी मात्रा और (या) गतिविधि में एक निश्चित रासायनिक एजेंट, विशेष रूप से एक दवा की कार्रवाई के कारण पूर्ण वृद्धि के रूप में समझा जाता है। बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम के मामले में, यह ईआर हाइपरट्रॉफी के साथ है। चरण I (साइटोक्रोम P-450 isoenzymes) और बायोट्रांसफॉर्म के चरण II (UDP-glucuronyl transferase, आदि) के दोनों एंजाइम, साथ ही ड्रग ट्रांसपोर्टर (ग्लाइकोप्रोटीन-पी, कार्बनिक आयनों और उद्धरणों के ट्रांसपोर्टर) प्रेरण से गुजर सकते हैं। ड्रग्स जो बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम और ट्रांसपोर्टर्स को प्रेरित करते हैं उनमें स्पष्ट संरचनात्मक समानता नहीं होती है, लेकिन उनकी विशेषता होती है

कांटे कुछ सामान्य विशेषताएं हैं। ऐसे पदार्थ वसा (लिपोफिलिक) में घुलनशील होते हैं; एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट के रूप में काम करते हैं (जो वे प्रेरित करते हैं) और अक्सर, एक लंबा आधा जीवन होता है। बायोट्रांसफॉर्म एंजाइमों के शामिल होने से बायोट्रांसफॉर्म में तेजी आती है और, एक नियम के रूप में, औषधीय गतिविधि में कमी आती है, और, परिणामस्वरूप, इंड्यूसर के साथ मिलकर उपयोग की जाने वाली दवाओं की प्रभावशीलता। ड्रग ट्रांसपोर्टरों को शामिल करने से इस ट्रांसपोर्टर के कार्यों के आधार पर, रक्त प्लाज्मा में दवाओं की एकाग्रता में विभिन्न परिवर्तन हो सकते हैं। विभिन्न सब्सट्रेट विभिन्न आणविक भार, सब्सट्रेट विशिष्टता, इम्यूनोकेमिकल और वर्णक्रमीय विशेषताओं के साथ ड्रग बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स को प्रेरित करने में सक्षम हैं। इसके अलावा, बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स के शामिल होने की तीव्रता में महत्वपूर्ण अंतर हैं। एक ही इंड्यूसर अलग-अलग व्यक्तियों में एंजाइम या ट्रांसपोर्टर की गतिविधि को 15-100 गुना बढ़ा सकता है।

प्रेरण के मुख्य प्रकार

"फेनोबार्बिटल" प्रकार का प्रेरण - जीन के नियामक क्षेत्र पर प्रारंभ करनेवाला अणु का प्रत्यक्ष प्रभाव; यह बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर को शामिल करने की ओर जाता है। यह तंत्र ऑटोइंडक्शन की सबसे विशेषता है। ऑटोइंडक्शन को एक एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि के रूप में समझा जाता है जो कि ज़ेनोबायोटिक के प्रभाव में एक ज़ेनोबायोटिक को मेटाबोलाइज़ करता है। ऑटोइंडक्शन को पौधों की उत्पत्ति सहित ज़ेनोबायोटिक्स की निष्क्रियता के लिए विकास के दौरान विकसित एक अनुकूली तंत्र के रूप में माना जाता है। तो, सबफ़ैमिली IIB के साइटोक्रोम के संबंध में ऑटोइंडक्शन में लहसुन फाइटोनसाइड - डायलिल सल्फाइड होता है। Barbiturates (साइटोक्रोम P-450 3A4, 2C9, सबफ़ैमिली IIB के आइसोनिज़ाइम के संकेतक) विशिष्ट ऑटोइंड्यूसर (औषधीय पदार्थों के बीच) हैं। इसलिए इस प्रकार के प्रेरण को "फेनोबार्बिटल" कहा जाता है।

"रिफैम्पिसिन-डेक्सामेथासोन" प्रकार - साइटोक्रोम P-450 आइसोनाइजेस 1A1, 3A4, 2B6 और ग्लाइकोप्रोटीन-पी का प्रेरण विशिष्ट रिसेप्टर्स के साथ इंड्यूसर अणु की बातचीत द्वारा मध्यस्थ होता है; रिसेप्टर, सीएआर रिसेप्टर। इन रिसेप्टर्स के साथ जुड़कर, एलएस-इंड्यूसर एक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो सेल न्यूक्लियस में घुसकर प्रभावित करता है

एक जीन का नियामक क्षेत्र। नतीजतन, दवा बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम, या ट्रांसपोर्टर का प्रेरण होता है। इस तंत्र के अनुसार, रिफाम्पिन, ग्लुकोकोर्टिकोइड्स, सेंट जॉन पौधा और कुछ अन्य पदार्थ साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम और ग्लाइकोप्रोटीन-पी प्रेरित करते हैं। "इथेनॉल" प्रकार - कुछ ज़ेनोबायोटिक्स (इथेनॉल, एसीटोन) के साथ एक कॉम्प्लेक्स के गठन के कारण दवा बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम अणु का स्थिरीकरण। उदाहरण के लिए, इथेनॉल अपने गठन के सभी चरणों में साइटोक्रोम P-450 isoenzyme 2E1 को प्रेरित करता है: प्रतिलेखन से अनुवाद तक। यह माना जाता है कि इथेनॉल का स्थिर प्रभाव चक्रीय एएमपी के माध्यम से हेपेटोसाइट्स में फॉस्फोराइलेशन सिस्टम को सक्रिय करने की क्षमता से जुड़ा है। इस क्रियाविधि के अनुसार, आइसोनियाजिड साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम 2E1 को प्रेरित करता है। भुखमरी और मधुमेह मेलेटस के दौरान साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम 2ई1 को शामिल करने की प्रक्रिया "इथेनॉल" तंत्र से जुड़ी है; इस मामले में, कीटोन बॉडी साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम 2ई1 के प्रेरक के रूप में कार्य करती है। इंडक्शन से संबंधित एंजाइमों के ड्रग सब्सट्रेट के बायोट्रांसफॉर्म में तेजी आती है, और, एक नियम के रूप में, उनकी औषधीय गतिविधि में कमी आती है। इंड्यूसर में, रिफैम्पिसिन (आइसोएंजाइम्स 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 साइटोक्रोम P-450; ग्लाइकोप्रोटीन-पी) और बार्बिटुरेट्स (आइसोएंजाइम 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4) के इंड्युसर हैं। नैदानिक ​​​​अभ्यास में सबसे अधिक बार उपयोग किया जाता है। , 3A5, 3A6, 3A7 साइटोक्रोम P-450)। बार्बिटुरेट्स के उत्प्रेरण प्रभाव को विकसित होने में कई सप्ताह लगते हैं। बार्बिटुरेट्स के विपरीत, रिफैम्पिसिन, एक प्रारंभ करनेवाला के रूप में, जल्दी से कार्य करता है। रिफैम्पिसिन के प्रभाव का पता 2-4 दिनों के बाद लगाया जा सकता है। दवा का अधिकतम प्रभाव 6-10 दिनों के बाद दर्ज किया जाता है। रिफैम्पिसिन और बार्बिटुरेट्स के कारण एंजाइमों या ड्रग ट्रांसपोर्टरों के शामिल होने से कभी-कभी अप्रत्यक्ष थक्कारोधी (वारफारिन, एसेनोकौमरोल), साइक्लोस्पोरिन, ग्लूकोकार्टिकोइड्स, केटोकोनाज़ोल, थियोफिलाइन, क्विनिडाइन, डिगॉक्सिन, फ़ेक्सोफेनाडाइन और वेरापामिल की औषधीय प्रभावकारिता में कमी आती है। इन दवाओं के खुराक आहार यानी खुराक में वृद्धि)। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि जब दवा बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम के निर्माता को रद्द कर दिया जाता है, तो संयुक्त दवा की खुराक को कम किया जाना चाहिए, क्योंकि रक्त प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता बढ़ जाती है। इस तरह की बातचीत का एक उदाहरण अप्रत्यक्ष थक्कारोधी और फेनोबार्बिटल का संयोजन माना जा सकता है। अध्ययनों से पता चला है कि उपचार के दौरान रक्तस्राव के 14% मामलों में

अप्रत्यक्ष थक्कारोधी दवाओं के उन्मूलन के परिणामस्वरूप विकसित होते हैं जो बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम को प्रेरित करते हैं।

कुछ यौगिक बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स की गतिविधि को रोक सकते हैं। इसके अलावा, दवाओं को चयापचय करने वाले एंजाइमों की गतिविधि में कमी के साथ, शरीर में इन यौगिकों के दीर्घकालिक संचलन से जुड़े दुष्प्रभावों का विकास संभव है। ड्रग ट्रांसपोर्टरों के निषेध से इस ट्रांसपोर्टर के कार्यों के आधार पर, रक्त प्लाज्मा में दवाओं की सांद्रता में विभिन्न परिवर्तन हो सकते हैं। कुछ औषधीय पदार्थ बायोट्रांसफॉर्म के पहले चरण (साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस) और बायोट्रांसफॉर्म के दूसरे चरण (एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज, आदि) के साथ-साथ ड्रग ट्रांसपोर्टर्स दोनों एंजाइमों को बाधित करने में सक्षम हैं।

निषेध के मुख्य तंत्र

बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर जीन के नियामक क्षेत्र के लिए बाध्यकारी। इस तंत्र के अनुसार, ड्रग बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम बड़ी मात्रा में दवा (सिमेटिडाइन, फ्लुओक्सेटीन, ओमेप्राज़ोल, फ्लोरोक्विनोलोन, मैक्रोलाइड्स, सल्फोनामाइड्स, आदि) की कार्रवाई के तहत बाधित होते हैं।

कुछ साइटोक्रोम P-450 आइसोनाइजेस (वेरापामिल, निफेडिपिन, इसराडिपिन, क्विनिडाइन) के लिए उच्च आत्मीयता (आत्मीयता) वाली कुछ दवाएं इन आइसोनिजाइमों के लिए कम आत्मीयता वाली दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म को रोकती हैं। इस तंत्र को प्रतिस्पर्धी चयापचय बातचीत कहा जाता है।

साइटोक्रोम P-450 isoenzymes (गैस्टोडेन आर) की प्रत्यक्ष निष्क्रियता। एनएडीपी-एन-साइटोक्रोम पी-450 रिडक्टेस (अंगूर और नीबू के रस के फ्यूमरोकौमरिन) के साथ साइटोक्रोम पी-450 की परस्पर क्रिया का निषेध।

उपयुक्त अवरोधकों की कार्रवाई के तहत दवा बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम की गतिविधि में कमी से इन दवाओं (एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट) के प्लाज्मा एकाग्रता में वृद्धि होती है। इस मामले में, दवाओं का आधा जीवन लंबा हो जाता है। यह सब साइड इफेक्ट के विकास का कारण बनता है। कुछ अवरोधक एक साथ कई बायोट्रांसफॉर्म आइसोनिजाइम को प्रभावित करते हैं। कई एंजाइम आइसोफॉर्म को बाधित करने के लिए बड़े अवरोधक सांद्रता की आवश्यकता हो सकती है। इस प्रकार, प्रति दिन 100 मिलीग्राम की खुराक पर फ्लुकोनाज़ोल (एक एंटिफंगल दवा) साइटोक्रोम पी-450 के 2C9 आइसोनिजाइम की गतिविधि को रोकता है। इस दवा की खुराक में 400 मिलीग्राम की वृद्धि के साथ, निषेध भी नोट किया जाता है।

आइसोनिजाइम 3A4 की गतिविधि। इसके अलावा, अवरोधक की खुराक जितनी अधिक होती है, उतनी ही तेजी से (और अधिक) इसका प्रभाव विकसित होता है। निषेध आमतौर पर प्रेरण की तुलना में तेजी से विकसित होता है, आमतौर पर इसे अवरोधकों के प्रशासन के 24 घंटे बाद तक पंजीकृत किया जा सकता है। एंजाइम गतिविधि के निषेध की दर दवा अवरोधक के प्रशासन के मार्ग से भी प्रभावित होती है: यदि अवरोधक को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, तो बातचीत की प्रक्रिया तेजी से होगी।

बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम और ड्रग ट्रांसपोर्टर के अवरोधक और प्रेरक न केवल दवाएं, बल्कि फलों के रस (तालिका 5-10), और हर्बल उपचार भी प्रदान कर सकते हैं। (परिशिष्ट 2)- इन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों के लिए सब्सट्रेट के रूप में कार्य करने वाली दवाओं का उपयोग करते समय यह सब नैदानिक ​​​​महत्व का है।

तालिका 5-10।बायोट्रांसफॉर्म सिस्टम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स की गतिविधि पर फलों के रस का प्रभाव

5.6. एक्स्ट्राहेपेटिक बायोट्रांसफॉर्मेशन

ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन में आंत की भूमिका

आंत को दूसरा सबसे महत्वपूर्ण अंग (यकृत के बाद) माना जाता है जो दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म का कार्य करता है। आंतों की दीवार में, दोनों चरण I प्रतिक्रियाएं और चरण II बायोट्रांसफॉर्म की प्रतिक्रियाएं की जाती हैं। आंतों की दीवार में दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म का पहले पास (प्रीसिस्टमिक बायोट्रांसफॉर्म) के प्रभाव में बहुत महत्व है। साइक्लोस्पोरिन ए, निफेडिपिन, मिडाज़ोलम, वेरापामिल जैसी दवाओं के पहले मार्ग के प्रभाव में आंतों की दीवार में बायोट्रांसफॉर्म की आवश्यक भूमिका पहले ही सिद्ध हो चुकी है।

आंतों की दीवार में दवा बायोट्रांसफॉर्म के चरण I एंजाइम

ड्रग बायोट्रांसफॉर्म के चरण I के एंजाइमों में, साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम मुख्य रूप से आंतों की दीवार में स्थानीयकृत होते हैं। मानव आंतों की दीवार में साइटोक्रोम P-450 isoenzymes की औसत सामग्री 20 pmol / mg माइक्रोसोमल प्रोटीन (यकृत में - 300 pmol / mg माइक्रोसोमल प्रोटीन) है। एक स्पष्ट पैटर्न स्थापित किया गया है: साइटोक्रोम P-450 isoenzymes की सामग्री समीपस्थ से डिस्टल आंतों (तालिका 5-11) तक घट जाती है। इसके अलावा, साइटोक्रोम P-450 isoenzymes की सामग्री आंतों के विली के शीर्ष पर अधिकतम और क्रिप्ट में न्यूनतम होती है। प्रमुख आंतों के साइटोक्रोम P-450 isoenzyme, CYP3A4, सभी आंतों के साइटोक्रोम P-450 isoenzymes के 70% के लिए जिम्मेदार हैं। विभिन्न लेखकों के अनुसार, आंतों की दीवार में CYP3A4 की सामग्री भिन्न होती है, जिसे साइटोक्रोम P-450 में अंतर-व्यक्तिगत अंतरों द्वारा समझाया गया है। एंटरोसाइट्स के शुद्धिकरण के तरीके भी महत्वपूर्ण हैं।

तालिका 5-11।आंतों की दीवार और मानव जिगर में साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 3A4 की सामग्री

आंतों की दीवार में अन्य आइसोनाइजेस की भी पहचान की गई है: CYP2C9 और CYP2D6। हालांकि, जिगर की तुलना में, आंतों की दीवार में इन एंजाइमों की सामग्री नगण्य (100-200 गुना कम) है। किए गए अध्ययनों ने जिगर की तुलना में, आंतों की दीवार के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस की चयापचय गतिविधि (तालिका 5-12) की तुलना में महत्वहीन दिखाया। जैसा कि आंतों की दीवार के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस के प्रेरण के अध्ययन के लिए समर्पित अध्ययनों से पता चलता है, आंतों की दीवार आइसोनिजाइम की प्रेरकता यकृत के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस की तुलना में कम है।

तालिका 5-12।आंतों की दीवार और यकृत में साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस की चयापचय गतिविधि

आंतों की दीवार में दवा बायोट्रांसफॉर्म के चरण II एंजाइम

UDP-glucuronyltransferase और sulfotransferase आंतों की दीवार में स्थित ड्रग बायोट्रांसफॉर्म के सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किए गए चरण II एंजाइम हैं। आंत में इन एंजाइमों का वितरण साइटोक्रोम P-450 isoenzymes के समान है। कैपिएलो एट अल। (1991) ने 1-नेफ्थोल, मॉर्फिन और एथिनिल एस्ट्राडियोल (तालिका 5-13) के चयापचय निकासी द्वारा मानव आंतों की दीवार और यकृत में यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ की गतिविधि का अध्ययन किया। अध्ययनों से पता चला है कि आंतों की दीवार में यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज की चयापचय गतिविधि यकृत यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज की तुलना में कम है। एक समान पैटर्न बिलीरुबिन ग्लुकुरोनिडेशन की भी विशेषता है।

तालिका 5-13।आंतों की दीवार और यकृत में यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज की चयापचय गतिविधि

कैपिएलो एट अल। (1987) ने 2-नेफ्थोल की चयापचय निकासी द्वारा आंतों की दीवार और यकृत में सल्फोट्रांसफेरेज़ की गतिविधि का भी अध्ययन किया। प्राप्त आंकड़े चयापचय निकासी संकेतकों में अंतर की उपस्थिति का संकेत देते हैं (इसके अलावा, आंतों की दीवार में 2-नेफ्थॉल की निकासी यकृत की तुलना में कम है)। इलियम में, इस सूचक का मान 0.64 nmol/(minhmg) है, सिग्मॉइड बृहदान्त्र में - 0.4 nmol/(minhmg), यकृत में - 1.82 nmol/(minhmg)। हालांकि, ऐसी दवाएं हैं जिनका सल्फेशन मुख्य रूप से आंतों की दीवार में होता है। इनमें शामिल हैं, उदाहरण के लिए, β 2-एगोनिस्ट: टेरबुटालाइन और आइसोप्रेनालिन (तालिका 5-14)।

इस प्रकार, औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म में एक निश्चित योगदान के बावजूद, आंतों की दीवार अपनी चयापचय क्षमता के मामले में यकृत से काफी कम है।

तालिका 5-14।आंतों की दीवार और यकृत में टेरबुटालाइन और आइसोप्रेनालाईन का मेटाबोलिक क्लीयरेंस

ड्रग बायोट्रांसफॉर्म में फेफड़ों की भूमिका

मानव फेफड़ों में दोनों चरण I बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम (साइटोक्रोम P-450 isoenzymes) और चरण II एंजाइम होते हैं।

(एपॉक्साइड हाइड्रॉलेज़, यूडीपी-ग्लुकुरोनील ट्रांसफ़ेज़, आदि)। मानव फेफड़े के ऊतकों में, विभिन्न साइटोक्रोम P-450 isoenzymes की पहचान करना संभव था: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3। मानव फेफड़ों में साइटोक्रोम पी-450 की कुल सामग्री 0.01 एनएमओएल/मिलीग्राम माइक्रोसोमल प्रोटीन है (यह यकृत की तुलना में 10 गुना कम है)। साइटोक्रोम P-450 isoenzymes हैं जो मुख्य रूप से फेफड़ों में व्यक्त किए जाते हैं। इनमें CYP1A1 (मनुष्यों में पाया जाता है), CYP2B (चूहों में), CYP4B1 (चूहों में) और CYP4B2 (मवेशियों में) शामिल हैं। कई कार्सिनोजेन्स और पल्मोनोटॉक्सिक यौगिकों के जैविक सक्रियण में इन आइसोनिजाइमों का बहुत महत्व है। PAHs के जैविक सक्रियण में CYP1A1 की भागीदारी के बारे में जानकारी ऊपर प्रस्तुत की गई है। चूहों में, CYP2B isoenzyme द्वारा butylated hydroxytoluene के ऑक्सीकरण से एक न्यूमोटॉक्सिक इलेक्ट्रोफिलिक मेटाबोलाइट का निर्माण होता है। चूहों के CYP4B1 isoenzymes और मवेशियों के CYP4B2 4-ipomenol के जैविक सक्रियण को बढ़ावा देते हैं (4-ipomenol कच्चे आलू कवक का एक शक्तिशाली न्यूमोटॉक्सिक फ़्यूरानोटेरपेनॉइड है)। यह 4-इम्पोमेनोल था जिसने संयुक्त राज्य अमेरिका और इंग्लैंड में 70 के दशक में मवेशियों की सामूहिक मृत्यु का कारण बना। उसी समय, CYP4B2 isoenzyme द्वारा ऑक्सीकृत 4-ipomenol, अंतरालीय निमोनिया का कारण बना, जिससे मृत्यु हो गई।

इस प्रकार, फेफड़ों में विशिष्ट isoenzymes की अभिव्यक्ति कुछ xenobiotics के चयनात्मक पल्मोनोटॉक्सिसिटी की व्याख्या करती है। फेफड़ों और श्वसन पथ के अन्य भागों में एंजाइमों की उपस्थिति के बावजूद, औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म में उनकी भूमिका नगण्य है। तालिका मानव श्वसन पथ (तालिका 5-15) में पाए जाने वाले ड्रग बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम को दिखाती है। अध्ययन में फेफड़े के होमोजेनिज़ेट के उपयोग के कारण श्वसन पथ में बायोट्रांसफॉर्म एंजाइमों के स्थानीयकरण का निर्धारण करना मुश्किल है।

तालिका 5-15।मानव श्वसन पथ में पाए जाने वाले बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम

ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन में किडनी की भूमिका

पिछले 20 वर्षों में किए गए अध्ययनों से पता चला है कि गुर्दे ज़ेनोबायोटिक्स और दवाओं के चयापचय में शामिल हैं। इस मामले में, एक नियम के रूप में, जैविक और औषधीय गतिविधि में कमी होती है, हालांकि, कुछ मामलों में, जैविक सक्रियण की प्रक्रिया भी संभव है (विशेष रूप से, कार्सिनोजेन्स का बायोएक्टिवेशन)।

किडनी में बायोट्रांसफॉर्म के पहले चरण के एंजाइम और दूसरे चरण के एंजाइम दोनों पाए गए। इसके अलावा, बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम प्रांतस्था और गुर्दे के मज्जा (तालिका 5-16) दोनों में स्थानीयकृत होते हैं। हालांकि, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, अधिक संख्या में साइटोक्रोम P-450 isoenzymes में गुर्दे की कॉर्टिकल परत होती है, न कि मज्जा। समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में साइटोक्रोम P-450 isoenzymes की अधिकतम सामग्री पाई गई। इस प्रकार, गुर्दे में CYP1A1 isoenzyme होता है, जिसे पहले फेफड़ों के लिए विशिष्ट माना जाता था, और CYP1A2। इसके अलावा, गुर्दे में ये आइसोनिजाइम पीएएच प्रेरण के अधीन हैं (उदाहरण के लिए, β-naphthovlavone, 2-एसिटाइलामिनोफ्लुरिन द्वारा) उसी तरह जैसे यकृत में। CYP2B1 गतिविधि गुर्दे में पाई गई थी, विशेष रूप से, इस आइसोन्ज़ाइम की कार्रवाई के तहत गुर्दे में पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ) के ऑक्सीकरण का वर्णन किया गया था। बाद में, यह प्रदर्शित किया गया कि यह CYP2E1 (यकृत के समान) के प्रभाव में गुर्दे में विषाक्त मेटाबोलाइट N-acetibenzaquinoneimine का निर्माण है जो इस दवा के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव का मुख्य कारण है। CYP2E1 inducers (इथेनॉल, टेस्टोस्टेरोन, आदि) के साथ पेरासिटामोल के संयुक्त उपयोग से, गुर्दे की क्षति का जोखिम कई गुना बढ़ जाता है। गुर्दे में CYP3A4 गतिविधि हमेशा दर्ज नहीं की जाती है (केवल 80% मामलों में)। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म में गुर्दे के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस का योगदान मामूली है और जाहिर है, ज्यादातर मामलों में इसका कोई नैदानिक ​​​​महत्व नहीं है। हालांकि, कुछ दवाओं के लिए, गुर्दे में जैव रासायनिक परिवर्तन बायोट्रांसफॉर्म का मुख्य मार्ग है। अध्ययनों से पता चला है कि ट्रोपिसट्रॉन पी (एक एंटीमैटिक दवा) मुख्य रूप से CYP1A2 और CYP2E1 isoenzymes की कार्रवाई के तहत गुर्दे में ऑक्सीकृत होता है।

गुर्दे में बायोट्रांसफॉर्म के द्वितीय चरण के एंजाइमों में, यूडीपी-ग्लुकुरोनील ट्रांसफरेज और β-lyase सबसे अधिक बार निर्धारित होते हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि गुर्दे में β-lyase की गतिविधि यकृत की तुलना में अधिक होती है। इस विशेषता की खोज ने कुछ "प्रोड्रग्स" विकसित करना संभव बना दिया, जिसके सक्रियण से सक्रिय मेटा-

दर्द, चुनिंदा रूप से गुर्दे पर कार्य करता है। इसलिए, उन्होंने क्रोनिक ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस - एस- (6-प्यूरिनिल) -एल-सिस्टीन के उपचार के लिए एक साइटोस्टैटिक दवा बनाई। यह यौगिक, प्रारंभ में निष्क्रिय, गुर्दे में β-lyase की क्रिया द्वारा सक्रिय 6-मर्कैप्टोप्यूरिन में परिवर्तित हो जाता है। इस प्रकार, 6-मर्कुप्टोप्यूरिन का विशेष रूप से गुर्दे पर प्रभाव पड़ता है; यह प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति और गंभीरता को काफी कम कर देता है।

पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ), ज़िडोवुडिन (एज़िडोथाइमिडीन ♠), मॉर्फिन, सल्फामेथासोन पी, फ़्यूरोसेमाइड (लासिक्स ) और क्लोरैम्फेनिकॉल (लेवोमाइसेटिन ♠) जैसी दवाएं गुर्दे में ग्लुकुरोनिडेशन से गुजरती हैं।

तालिका 5-16।गुर्दे में दवा बायोट्रांसफॉर्म एंजाइम का वितरण (लोहर एट अल।, 1998)

*- एंजाइम की मात्रा काफी अधिक होती है।

साहित्य

कुकेस वी.जी.दवा चयापचय: ​​नैदानिक ​​​​और औषधीय पहलू। - एम .: रीफार्म, 2004. - एस। 113-120।

सेरेडेनिन एस.बी.फार्माकोजेनेटिक्स पर व्याख्यान। - एम .: एमआईए, 2004. -

डायसियो आर.बी., बीवर टी.एल., कारपेंटर जे.टी.डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज की पारिवारिक कमी: पारिवारिक पाइरीमिडीनेमिया और गंभीर 5-फ्लूरोरासिल-प्रेरित विषाक्तता // जे। क्लिन के लिए जैव रासायनिक आधार। निवेश करना। - 1988. - वॉल्यूम। 81.-

लेमोइन ए।, डैनियल ए।, डेनिसन ए।, किफेल एल। एट अल। FK 506 गुर्दे की विषाक्तता और लीवर प्रत्यारोपण // हेपेटोलॉजी से गुजरने वाले रोगी के लीवर ग्राफ्ट में पता लगाने योग्य साइटोक्रोम P-450 3A की कमी। - 1994. - वॉल्यूम। 20. - पी। 1472-1477।

लुईस डी.एफ.वी., डिकिंस एम., एडडरशॉ पी.जे. और अन्य। Cytochrome-P450 सबस्ट्रेट विशिष्टताएं, सब्सट्रेट स्ट्रक्चरल टेम्प्लेट और एंजाइम सक्रिय साइट ज्यामिति // ड्रग मेटाबोल। दवा बातचीत। - 1999. - वॉल्यूम। 15. - पी। 1-51।

शरीर में उनके वितरण की प्रक्रिया में कई औषधीय पदार्थों की परस्पर क्रिया को महत्वपूर्ण फार्माकोकाइनेटिक चरणों में से एक माना जा सकता है जो उनके बायोट्रांसफॉर्म की विशेषता है, जो ज्यादातर मामलों में मेटाबोलाइट्स के गठन के लिए अग्रणी है।

चयापचय (बायोट्रांसफॉर्मेशन) - शरीर में औषधीय पदार्थों के रासायनिक संशोधन की प्रक्रिया.

चयापचय प्रतिक्रियाओं में विभाजित हैं गैर सिंथेटिक(जब औषधीय पदार्थ रासायनिक परिवर्तन से गुजरते हैं, ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलाइटिक दरार या इनमें से कई परिवर्तनों से गुजरते हैं) - मैं चयापचय का चरण और कृत्रिम(संयुग्मन प्रतिक्रिया, आदि) - द्वितीय चरण। आमतौर पर, गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं बायोट्रांसफॉर्म के केवल प्रारंभिक चरण हैं, और परिणामी उत्पाद सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं में भाग ले सकते हैं और फिर समाप्त हो सकते हैं।

गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं के उत्पादों में औषधीय गतिविधि हो सकती है। यदि गतिविधि शरीर में पेश किए गए पदार्थ द्वारा नहीं, बल्कि किसी मेटाबोलाइट द्वारा धारण की जाती है, तो इसे प्रोड्रग कहा जाता है।

कुछ औषधीय पदार्थ जिनके चयापचय उत्पादों में चिकित्सीय रूप से महत्वपूर्ण गतिविधि होती है
औषधीय पदार्थ	सक्रिय मेटाबोलाइट
एलोप्यूरिनॉल	एलोक्सैन्थिन
ऐमिट्रिप्टिलाइन	नोर्ट्रिप्टीलीन
एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल*	सलिसीक्लिक एसिड
एसीटोहेक्सामाइड	हाइड्रोक्सीहेक्सामाइड
ग्लूटेथिमाइड	4-हाइड्रॉक्सीग्लुटेथिमाइड
डायजेलम	डेसमिथाइलडायजेपाम
डिजिटॉक्सिन	डायजोक्सिन
imipramine	डेसिप्रामाइन
कोर्टिसोन	हाइड्रोकार्टिसोन
lidocaine	डेसिथिलिडोकेन
मिथाइलडोपा	मिथाइलनोरेपीनेफ्राइन
प्रेडनिसोन*	प्रेडनिसोलोन
प्रोप्रानोलोल	4-हाइड्रॉक्सीप्रोल्रानोलोल
स्पैरोनोलाक्टोंन	कैनरेनन
ट्राइमेपरिडीन	नॉर्मेपरिडीन
फेनासेटिन*	एसिटामिनोफ़ेन
फेनिलबुटाज़ोन	ऑक्सीफेनबुटाज़ोन
फ्लुराज़ेपम	डेसिथाइलफ्लुराज़ेपम
क्लोरल हाईड्रेट*	ट्राइक्लोरोइथेनॉल
क्लोरडाएज़पोक्साइड	डेस्मिथाइलक्लोर्डियाज़ेपॉक्साइड
* prodrugs, चिकित्सीय प्रभाव मुख्य रूप से उनके चयापचय के उत्पाद हैं।

औषधीय पदार्थों की गैर-सिंथेटिक चयापचय प्रतिक्रियाएं यकृत के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम या गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम सिस्टम के माइक्रोसोमल एंजाइम सिस्टम द्वारा उत्प्रेरित होती हैं। इन पदार्थों में शामिल हैं: एम्फ़ैटेमिन, वार्फरिन, इमीप्रामाइन, मेप्रोबैमेट, प्रोकेनामाइड, फेनासेटिन, फ़िनाइटोइन, फेनोबार्बिटल, क्विनिडाइन।

सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं (संयुग्मन प्रतिक्रियाओं) में, एक दवा या मेटाबोलाइट एक गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रिया का एक उत्पाद है, जो संयुग्म बनाने के लिए अंतर्जात सब्सट्रेट (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक एसिड, ग्लाइसिन, ग्लूटामाइन) के साथ संयोजन करता है। एक नियम के रूप में, उनके पास जैविक गतिविधि नहीं होती है और अत्यधिक ध्रुवीय यौगिक होने के कारण, वे अच्छी तरह से फ़िल्टर किए जाते हैं, लेकिन गुर्दे में खराब रूप से पुन: अवशोषित होते हैं, जो शरीर से उनके तेजी से उत्सर्जन में योगदान देता है।

सबसे आम संयुग्मन प्रतिक्रियाएं हैं: एसिटिलीकरण(सल्फोनामाइड्स के चयापचय का मुख्य मार्ग, साथ ही हाइड्रैलाज़िन, आइसोनियाज़िड और प्रोकेनामाइड); सल्फेशन(फेनोलिक या अल्कोहल समूहों और अकार्बनिक सल्फेट वाले पदार्थों के बीच प्रतिक्रिया। उत्तरार्द्ध का स्रोत सिस्टीन जैसे सल्फर युक्त एसिड हो सकता है); मेथिलिकरण(कुछ कैटेकोलामाइन, नियासिनमाइड, थियोरासिल निष्क्रिय हैं)। औषधीय पदार्थों के चयापचयों की विभिन्न प्रकार की प्रतिक्रियाओं के उदाहरण तालिका में दिए गए हैं।

दवा चयापचय प्रतिक्रियाओं के प्रकार
प्रतिक्रिया प्रकार	औषधीय पदार्थ
I. गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं (एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम या गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम द्वारा उत्प्रेरित)
ऑक्सीकरण
स्निग्ध हाइड्रॉक्सिलेशन, या अणु की पार्श्व श्रृंखला का ऑक्सीकरण	थियोलेन्थल, मेथोहेक्सिटल, पेंटाज़ोसाइन
सुगंधित हाइड्रॉक्सिलेशन, या सुगंधित वलय का हाइड्रॉक्सिलेशन	एम्फ़ैटेमिन, लिडोकेन, सैलिसिलिक एसिड, फेनासेटिन, फेनिलबुटाज़ोन, क्लोरप्रोमाज़िन
ओ-डीकाइलेशन	फेनासेटिन, कोडीन
एन-डीलकाइलेशन	मॉर्फिन, कोडीन, एट्रोपिन, इमीप्रामाइन, आइसोप्रेनालिन, केटामाइन, फेंटेनाइल
एस-डीलकाइलेशन	बार्बिट्यूरिक एसिड डेरिवेटिव
एन ऑक्सीकरण	एमिनाज़िन, इमीप्रामाइन, मॉर्फिन
एस-ऑक्सीकरण	अमीनाज़िन
बहरापन	फेनामाइन, हिसगैमिन
डिसल्फराइजेशन	थियोबार्बिट्यूरेट्स, थियोरिडाज़िन
डीहलोजेनेशन	हलोथेन, मेथॉक्सीफ्लुरेन, एनफ्लुरेन
वसूली
एज़ो समूह की बहाली	Sulfanilamide
नाइट्रो समूह की वसूली	नाइट्राज़ेपम, क्लोरैमफेनिकॉल
कार्बोक्जिलिक एसिड की वसूली	प्रेडनिसोलोन
अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज द्वारा उत्प्रेरित कमी	इथेनॉल, क्लोरल हाइड्रेट
ईथर हाइड्रोलिसिस	एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, नॉरज़पीनेफ्रिन, कोकीन, प्रोकेनामाइड
एमाइड हाइड्रोलिसिस	लिडोकेन, पाइलोकार्पिन, आइसोनियाजिड नोवोकेनामाइड फेंटेनाइल
द्वितीय. सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं
ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ संयुग्मन	सैलिसिलिक एसिड, मॉर्फिन, पैरासिटामोल, नालोर्फिन, सल्फोनामाइड्स
सल्फेट्स के साथ संयुग्मन	आइसोप्रेनालाईन, मॉर्फिन, पैरासिटामोल, सैलिसिलेमाइड
अमीनो एसिड के साथ संयुग्मन:
ग्लाइसिन	सैलिसिलिक एसिड, निकोटिनिक एसिड
ग्लूगाथियोन	आइसोनिकोटिनिक एसिड
glutamine	खुमारी भगाने
एसिटिलीकरण	नोवोकेनामाइड, सल्फोनामाइड्स
मेथिलिकरण	नोरेपीनेफ्राइन, हिस्टामाइन, थियोरासिल, निकोटिनिक एसिड

मौखिक रूप से लिए गए कुछ औषधीय पदार्थों का परिवर्तन आंतों के माइक्रोफ्लोरा द्वारा उत्पादित एंजाइमों की गतिविधि पर महत्वपूर्ण रूप से निर्भर करता है, जहां अस्थिर कार्डियक ग्लाइकोसाइड हाइड्रोलाइज्ड होते हैं, जो उनके हृदय प्रभाव को काफी कम कर देता है। प्रतिरोधी सूक्ष्मजीवों द्वारा उत्पादित एंजाइम हाइड्रोलिसिस और एसिटिलीकरण प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करते हैं, जिसके कारण रोगाणुरोधी एजेंट अपनी गतिविधि खो देते हैं।

ऐसे उदाहरण हैं जब माइक्रोफ्लोरा की एंजाइमेटिक गतिविधि औषधीय पदार्थों के निर्माण में योगदान करती है जो उनकी गतिविधि को प्रदर्शित करते हैं। इस प्रकार, शरीर के बाहर phthalazole (phthalylsulfathiazole) व्यावहारिक रूप से रोगाणुरोधी गतिविधि नहीं दिखाता है, लेकिन आंतों के माइक्रोफ्लोरा के एंजाइमों के प्रभाव में इसे नॉरसल्फाज़ोल और फ़ेथलिक एसिड के गठन के साथ हाइड्रोलाइज़ किया जाता है, जिसमें एक रोगाणुरोधी प्रभाव होता है। आंतों के म्यूकोसा के एंजाइमों की भागीदारी के साथ, रेसरपाइन और एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड हाइड्रोलाइज्ड होते हैं।

हालांकि, मुख्य अंग जहां औषधीय पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्म किया जाता है, वह यकृत है। आंत में अवशोषण के बाद, वे पोर्टल शिरा के माध्यम से यकृत में प्रवेश करते हैं, जहां वे रासायनिक परिवर्तनों से गुजरते हैं।

ड्रग्स और उनके मेटाबोलाइट्स यकृत शिरा के माध्यम से प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करते हैं। इन प्रक्रियाओं के संयोजन को "प्रथम पास प्रभाव" या प्रीसिस्टमिक उन्मूलन कहा जाता है, जिसके परिणामस्वरूप सामान्य परिसंचरण में प्रवेश करने वाले पदार्थ की मात्रा और प्रभावशीलता बदल सकती है।

जिगर के माध्यम से "पहले पास प्रभाव" वाले औषधीय पदार्थ
एल्प्रेनोलोल	कोर्टिसोन	ऑक्सप्रेनोलोल
एल्डोस्टीरोन	लैबेटलोल	कार्बनिक नाइट्रेट्स
एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल	lidocaine	पेंटाज़ोसाइन
वेरापामिल	मेटोप्रोलोल	प्रोल्रानोलोल
हाइड्रैलाज़ीन	मोरासीज़िन	रिसर्पाइन
आइसोप्रेनालिन		फेनासेटिन
imipramine	मेटोक्लोपामिड	फ्लूरोरासिल
आइसोप्रेनालिन	मिथेलटेस्टोस्टेरोन

यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि जब दवाएं मौखिक रूप से ली जाती हैं, तो उनकी जैव उपलब्धता प्रत्येक रोगी के लिए अलग-अलग होती है और प्रत्येक दवा के लिए भिन्न होती है। पदार्थ जो जिगर में पहले मार्ग के दौरान महत्वपूर्ण चयापचय परिवर्तनों से गुजरते हैं, उनका औषधीय प्रभाव नहीं हो सकता है, उदाहरण के लिए, लिडोकेन, नाइट्रोग्लिसरीन। इसके अलावा, पहले पास चयापचय न केवल यकृत में, बल्कि अन्य आंतरिक अंगों में भी किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, क्लोरप्रोमाज़िन यकृत की तुलना में आंत में अधिक व्यापक रूप से चयापचय होता है।

एक पदार्थ के पूर्व-प्रणालीगत उन्मूलन की प्रक्रिया अक्सर अन्य औषधीय पदार्थों से प्रभावित होती है। उदाहरण के लिए, क्लोरप्रोमाज़िन प्रोप्रानोलोल के "पहले पास प्रभाव" को कम कर देता है, परिणामस्वरूप, रक्त में β-ब्लॉकर की एकाग्रता बढ़ जाती है।

अवशोषण और पूर्व-प्रणालीगत उन्मूलन जैवउपलब्धता और काफी हद तक दवाओं की प्रभावशीलता को निर्धारित करते हैं।

औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म में अग्रणी भूमिका यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के एंजाइमों द्वारा निभाई जाती है, जिन्हें अक्सर कहा जाता है माइक्रोसोमल एंजाइम. 300 से अधिक दवाएं ज्ञात हैं जो माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि को बदल सकती हैं।. वे पदार्थ जो अपनी गतिविधि को बढ़ाते हैं, कहलाते हैं कुचालक.

लिवर एंजाइम इंड्यूसर हैं: नींद की गोलियां(बार्बिट्यूरेट्स, क्लोरल हाइड्रेट), प्रशांतक(डायजेपाम, क्लोर्डियाजेपॉक्साइड, मेप्रोबैमेट), मनोविकार नाशक(क्लोरप्रोमाज़िन, ट्राइफ्लुओपरज़ीन), आक्षेपरोधी(फ़िनाइटोइन) सूजनरोधी(फेनिलबुटाज़ोन), कुछ एंटीबायोटिक्स(रिफैम्पिसिन), मूत्रल(स्पिरोनोलैक्टोन), आदि।

खाद्य योजक, अल्कोहल की छोटी खुराक, कॉफी, क्लोरीनयुक्त कीटनाशक (डाइक्लोरोडिफेनिलट्रिक्लोरोइथेन (डीडीटी), हेक्साक्लोरन) को भी लीवर एंजाइम सिस्टम के सक्रिय संकेतक माना जाता है। छोटी खुराक में, कुछ दवाएं, जैसे कि फेनोबार्बिटल, फेनिलबुटाज़ोन, नाइट्रेट्स, अपने स्वयं के चयापचय (ऑटोइंडक्शन) को उत्तेजित कर सकती हैं।

दो औषधीय पदार्थों की संयुक्त नियुक्ति के साथ, जिनमें से एक यकृत एंजाइम को प्रेरित करता है, और दूसरा यकृत में चयापचय होता है, बाद की खुराक को बढ़ाया जाना चाहिए, और जब इंड्यूसर रद्द कर दिया जाता है, तो कम हो जाता है। इस तरह की बातचीत का एक उत्कृष्ट उदाहरण अप्रत्यक्ष थक्कारोधी और फेनोबार्बिटल का संयोजन है। विशेष अध्ययनों से पता चला है कि 14% मामलों में, एंटीकोआगुलंट्स के उपचार में रक्तस्राव का कारण माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम को प्रेरित करने वाली दवाओं का उन्मूलन है।

एंटीबायोटिक रिफैम्पिसिन में माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम की बहुत अधिक उत्प्रेरण गतिविधि होती है, और कुछ हद तक कम - फ़िनाइटोइन और मेप्रोबैमेट।

पेरासिटामोल और अन्य दवाओं के संयोजन में उपयोग के लिए फेनोबार्बिटल और यकृत एंजाइमों के अन्य संकेतकों की अनुशंसा नहीं की जाती है जिनके बायोट्रांसफॉर्म उत्पाद मूल यौगिकों की तुलना में अधिक जहरीले होते हैं। कभी-कभी लीवर एंजाइम इंड्यूसर का उपयोग यौगिकों (मेटाबोलाइट्स) के बायोट्रांसफॉर्म को तेज करने के लिए किया जाता है जो शरीर के लिए विदेशी होते हैं। तो फेनोबार्बिटल, जो ग्लुकुरोनाइड्स के निर्माण को बढ़ावा देता है, का उपयोग पीलिया के इलाज के लिए किया जा सकता है, जिसमें ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ बिलीरुबिन का बिगड़ा हुआ संयुग्मन होता है।

माइक्रोसोमल एंजाइमों के शामिल होने को अक्सर एक अवांछनीय घटना के रूप में माना जाना चाहिए, क्योंकि दवा के बायोट्रांसफॉर्म के त्वरण से निष्क्रिय या कम सक्रिय यौगिकों का निर्माण होता है और चिकित्सीय प्रभाव में कमी आती है। उदाहरण के लिए, रिफैम्पिसिन ग्लूकोकार्टिकोस्टेरॉइड उपचार की प्रभावशीलता को कम कर सकता है, जिससे एक हार्मोनल दवा की खुराक में वृद्धि होती है।

बहुत कम बार, औषधीय पदार्थ के बायोट्रांसफॉर्म के परिणामस्वरूप, अधिक सक्रिय यौगिक बनते हैं। विशेष रूप से, फ़राज़ोलिडोन के साथ उपचार के दौरान, डायहाइड्रॉक्सीएथिलहाइड्राज़िन 4-5 दिनों के लिए शरीर में जमा हो जाता है, जो मोनोमाइन ऑक्सीडेज (MAO) और एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज को अवरुद्ध करता है। , जो एल्डिहाइड के ऑक्सीकरण को एसिड में उत्प्रेरित करता है। इसलिए, फ़राज़ोलिडोन लेने वाले रोगियों को शराब नहीं पीनी चाहिए, क्योंकि एसिटालडिहाइड के रक्त में एकाग्रता, जो एथिल अल्कोहल से बनती है, उस स्तर तक पहुंच सकती है जिस पर इस मेटाबोलाइट (एसिटाल्डिहाइड सिंड्रोम) का एक स्पष्ट विषाक्त प्रभाव विकसित होता है।

औषधीय पदार्थ जो लीवर एंजाइम की गतिविधि को कम या पूरी तरह से अवरुद्ध करते हैं, अवरोधक कहलाते हैं।

यकृत एंजाइम की गतिविधि को बाधित करने वाली दवाओं में मादक दर्दनाशक दवाएं, कुछ एंटीबायोटिक्स (एक्टिनोमाइसिन), एंटीडिप्रेसेंट, सिमेटिडाइन आदि शामिल हैं। दवाओं के संयोजन के उपयोग के परिणामस्वरूप, जिनमें से एक यकृत एंजाइम को रोकता है, दूसरी दवा की चयापचय दर है धीमा, इसका रक्त और साइड इफेक्ट का खतरा। इस प्रकार, हिस्टामाइन एच 2 रिसेप्टर प्रतिपक्षी सिमेटिडाइन खुराक-निर्भरता यकृत एंजाइमों की गतिविधि को रोकता है और अप्रत्यक्ष थक्कारोधी के चयापचय को धीमा कर देता है, जिससे रक्तस्राव की संभावना बढ़ जाती है, साथ ही β-ब्लॉकर्स, जो गंभीर ब्रैडीकार्डिया और धमनी हाइपोटेंशन की ओर जाता है। क्विनिडाइन द्वारा अप्रत्यक्ष कार्रवाई के थक्कारोधी के चयापचय का संभावित निषेध। इस बातचीत के साथ विकसित होने वाले दुष्प्रभाव गंभीर हो सकते हैं। क्लोरैम्फेनिकॉल टॉलबुटामाइड, डिपेनिलहाइडेंटोइन और नियोडिक्यूमरिन (एथिल बिस्कुमेसेटेट) के चयापचय को रोकता है। क्लोरैम्फेनिकॉल और टोलबुटामाइड के साथ संयोजन चिकित्सा में हाइपोग्लाइसेमिक कोमा के विकास का वर्णन किया गया है। घातक मामलों को एज़ैथियोप्रिन या मर्कैप्टोप्यूरिन और एलोप्यूरिनॉल के साथ रोगियों की एक साथ नियुक्ति के साथ जाना जाता है, जो ज़ैंथिन ऑक्सीडेज को रोकता है और इम्यूनोसप्रेसेरिव दवाओं के चयापचय को धीमा कर देता है।

कुछ पदार्थों की दूसरों के चयापचय को बाधित करने की क्षमता का कभी-कभी विशेष रूप से चिकित्सा पद्धति में उपयोग किया जाता है। उदाहरण के लिए, शराब के उपचार में डिसुलफिरम का उपयोग किया जाता है। यह दवा एसिटालडिहाइड के स्तर पर एथिल अल्कोहल के चयापचय को अवरुद्ध करती है, जिसके संचय से असुविधा होती है। सल्फोनील्यूरिया डेरिवेटिव के समूह से मेट्रोनिडाजोल और एंटीडायबिटिक एजेंट भी इसी तरह से कार्य करते हैं।

मिथाइल अल्कोहल के साथ विषाक्तता के मामले में एंजाइम गतिविधि की एक प्रकार की नाकाबंदी का उपयोग किया जाता है, जिसकी विषाक्तता अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज एंजाइम के प्रभाव में शरीर में बनने वाले फॉर्मलाडेहाइड द्वारा निर्धारित की जाती है। यह एथिल अल्कोहल के एसीटैल्डिहाइड में रूपांतरण को भी उत्प्रेरित करता है, और एथिल अल्कोहल के लिए एंजाइम की आत्मीयता मिथाइल अल्कोहल की तुलना में अधिक है। इसलिए, यदि दोनों अल्कोहल माध्यम में हैं, तो एंजाइम मुख्य रूप से इथेनॉल के बायोट्रांसफॉर्म को उत्प्रेरित करता है, और फॉर्मलाडेहाइड, जिसमें एसिटालडिहाइड की तुलना में बहुत अधिक विषाक्तता होती है, कम मात्रा में बनता है। इस प्रकार, एथिल अल्कोहल का उपयोग मिथाइल अल्कोहल विषाक्तता के लिए एक मारक (एंटीडोट) के रूप में किया जा सकता है।

एथिल अल्कोहल कई औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म को बदल देता है. इसका एकल उपयोग विभिन्न दवाओं की निष्क्रियता को रोकता है और उनकी क्रिया को बढ़ा सकता है। शराब के प्रारंभिक चरण में, माइक्रोसोमल यकृत एंजाइम की गतिविधि बढ़ सकती है, जिससे उनके बायोट्रांसफॉर्म के त्वरण के कारण दवाओं की कार्रवाई कमजोर हो जाती है। इसके विपरीत, शराब के बाद के चरणों में, जब यकृत के कई कार्य बाधित होते हैं, तो यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि जिन दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म यकृत में बिगड़ा हुआ है, उनका प्रभाव उल्लेखनीय रूप से बढ़ सकता है।

चयापचय के स्तर पर दवाओं की परस्पर क्रिया को यकृत रक्त प्रवाह में परिवर्तन के माध्यम से महसूस किया जा सकता है। यह ज्ञात है कि प्राथमिक उन्मूलन (प्रोप्रानोलोल, वेरापामिल, आदि) के एक स्पष्ट प्रभाव के साथ दवाओं के चयापचय को सीमित करने वाले कारक यकृत रक्त प्रवाह की मात्रा और बहुत कम हद तक, हेपेटोसाइट्स की गतिविधि हैं। इस संबंध में, कोई भी औषधीय पदार्थ जो क्षेत्रीय यकृत परिसंचरण को कम करते हैं, दवाओं के इस समूह के चयापचय की तीव्रता को कम करते हैं और रक्त प्लाज्मा में उनकी सामग्री को बढ़ाते हैं।