नशीली दवाओं का नशा - डिसोडियम फोलेट के साथ दवाओं के साथ उपचार। एंटीमेटाबोलाइट्स

methotrexate(मेथोट्रेक्सेट) - फोलिक एसिड का एनालॉग; अपरिवर्तनीय रूप से डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस को रोकता है और इस प्रकार डायहाइड्रॉफ़ोलिक एसिड के टेट्राहाइड्रोफ़ोलिक एसिड में रूपांतरण को बाधित करता है। इसके चलते शिक्षा बाधित हो रही है। प्यूरीन बेस, थाइमिडाइलेट और, तदनुसार, डीएनए संश्लेषण और कोशिका विभाजन। मेथोट्रेक्सेट में एंटीट्यूमर, इम्यूनोसप्रेसिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण होते हैं।

कैंसर के लिए मेथोट्रेक्सेट को मौखिक रूप से, अंतःशिरा और इंट्रामस्क्युलर रूप से असाइन करें मूत्राशय, गर्भाशय chorionepithelioma, तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया. अपेक्षाकृत कम खुराक में, मेथोट्रेक्सेट का उपयोग किया जाता है रूमेटाइड गठियाएक विरोधी भड़काऊ और immunosuppressive एजेंट के रूप में।

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभाव:

– अल्सरेटिव स्टामाटाइटिस;

- जठरशोथ;

- दस्त;

- दमन अस्थि मज्जा(ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया);

- नेफ्रोटॉक्सिसिटी।

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभावों को कम करने के लिए, निर्धारित करें कैल्शियम फोलेट(कैल्शियम फोलेट; ल्यूकोवोरिन कैल्शियम; सिट्रोवोरम फैक्टर; फोलिनिक एसिड; Ν-5-फॉर्माइलटेट्राहाइड्रोफोलेट) एक फोलिक एसिड प्रतिपक्षी एंटीडोट है जिसे डायहाइड्रोफोलिक एसिड को टेट्राहाइड्रोफोलेट में परिवर्तित किए बिना मेथोट्रेक्सेट की उपस्थिति में कोएंजाइम में बदला जा सकता है। चूंकि सामान्य कोशिकाएं, ट्यूमर कोशिकाओं के विपरीत, फोलिनिक एसिड को केंद्रित करने में सक्षम होती हैं, कैल्शियम फोलेट की नियुक्ति मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभाव से गैर-ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु को रोकने के लिए होती है; अस्थि मज्जा पर निरोधात्मक प्रभाव को रोकता है। कैल्शियम फोलेट की पृष्ठभूमि के खिलाफ, मेथोट्रेक्सेट की खुराक में वृद्धि संभव है। कैल्शियम फोलेट को इंट्रामस्क्युलर या अंतःशिरा रूप से लगाएं।

प्यूरीन एनालॉग्स

मर्कैपटॉप्यूरिन(मर्कैप्टोप्यूरिन; 6-मर्कैप्टोप्यूरिन) हाइपोक्सैन्थिन का एक थायोएनालॉग है, जो एडेनिन और ग्वानिन का अग्रदूत है। हाइपोक्सैडेनिंगुआनिन फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ के लिए हाइपोक्सैन्थिन और ग्वानिन के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और इस प्रकार न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण को बाधित करता है। तीव्र ल्यूकेमिया के लिए दवा मौखिक रूप से निर्धारित की जाती है, क्रोनिक मिलॉइड ल्यूकेमिया, गर्भाशय के कोरियोनिपिथेलियोमा।

थियोगुआनाइन(टियोगुआनिन) - प्यूरीन एंटीमेटाबोलाइट; संरचना और क्रिया के तंत्र में मर्कैप्टोप्यूरिन के समान। अस्थि मज्जा कोशिकाओं पर इसका चयनात्मक प्रभाव पड़ता है। तीव्र ल्यूकेमिया, एरिथ्रेमिया के लिए अंदर असाइन करें।

मर्कैप्टोप्यूरिन और थियोगुआनिन का एक दुष्प्रभाव अस्थि मज्जा दमन है।

फ्लूडरबाइन(Fludarabine) डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। आरएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और प्रोटीन संश्लेषण को बाधित करता है। इसे क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

पाइरीमिडीन एनालॉग्स

फ्लूरोरासिल(Ftoruracil; 5-फ्लूरोरासिल) ट्यूमर कोशिकाओं में 5-फ्लूरोडॉक्सीयूरिडीन मोनोफॉस्फेट में परिवर्तित हो जाता है, जो थाइमिडाइलेट सिंथेटेस को रोकता है और इस प्रकार डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। Fluorouracil को अन्नप्रणाली, पेट, अग्न्याशय, बृहदान्त्र और मलाशय, और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

साइड इफेक्ट: अस्थि मज्जा दमन, मौखिक श्लेष्मा और जठरांत्र संबंधी मार्ग का अल्सरेशन।

तेगफुर(तेगफुर; फीटोराफुर) - प्रोड्रग; शरीर में यह 5-फ्लूरोरासिल में बदल जाता है, जो न्यूक्लिक एसिड के संश्लेषण में शामिल थाइमिडाइलेट सिंथेटेज़ और यूरैसिल सिंथेटेज़ को रोकता है। पेट, कोलन और मलाशय के कैंसर के लिए दवा मौखिक रूप से निर्धारित की जाती है।

कैपेसिटाबाइन(कैपेसिटाबाइन) थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज के प्रभाव में ट्यूमर के ऊतकों में 5-फ्लूरोरासिल में बदल जाता है, जिसकी ट्यूमर में गतिविधि स्वस्थ ऊतकों की तुलना में 4 गुना अधिक होती है। स्तन और कोलन के कैंसर के लिए अंदर असाइन करें।

साइटाराबिन(साइटाराबिन) - साइटोसिन अरेबिनोसाइड। डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है। ल्यूकोसाइट्स पर इसका स्पष्ट प्रभाव पड़ता है (साइटाराबिन का फॉस्फोराइलेशन मायलोब्लास्ट्स, लिम्फोब्लास्ट्स और लिम्फोसाइटों में सबसे अधिक तीव्रता से होता है)। यह तीव्र ल्यूकेमिया, लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है।

एक दुष्प्रभाव अस्थि मज्जा दमन है।

Gemcitabine(जेमिसिटाबाइन) साइटाराबिन का एक एनालॉग है। जेमिसिटाबाइन मेटाबोलाइट्स डीएनए में शामिल होते हैं और इसके संश्लेषण को बाधित करते हैं। अग्नाशयी कैंसर (पसंद की दवा) के लिए दवा को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, नहीं स्मॉल सेल कैंसरफेफड़े, मूत्राशय का कैंसर। .

अल्ट्रेटामाइन(अल्ट्रेटामिन; हेक्सालेन) एक ऐसी दवा है जिसके मेटाबोलाइट्स डीएनए के साथ सहसंयोजक बंधन बनाते हैं। डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए अंदर असाइन करें।

पदार्थों पौधे की उत्पत्तिऔर उनके सिंथेटिक डेरिवेटिव

हर्बल सामग्री में शामिल हैं:

1) विंका रसिया के एल्कलॉइड- विनब्लास्टाइन, विन्क्रिस्टाइन, विनोरेलबाइन;

2) पॉडोफिलम थायराइड एल्कलॉइड- पॉडोफिलोटॉक्सिन, एटोपोसाइड, टेनिपोसाइड;

3) टैक्सनेस(यू सुई प्रसंस्करण उत्पादों से प्राप्त) - पैक्लिटैक्सेल, डोकेटेक्सेल;

4) camptothecyps (Campotheca acuminata alkaloids के व्युत्पन्न)- टोपोटेकेन, इरिनोटेकन।

विंका रसिया एल्कलॉइड

विंका रसिया एल्कलॉइड(विंका एल्कलॉइड्स) - विनब्लास्टाइन, विन्क्रिस्टाइन, विनोरेलबाइन - ट्यूबुलिन के पोलीमराइजेशन को रोकते हैं और इसके डीपोलाइमराइजेशन को बढ़ावा देते हैं; इस संबंध में, वे ट्यूमर कोशिकाओं में सूक्ष्मनलिकाएं के गठन और कार्य को बाधित करते हैं और इस प्रकार कोशिका विभाजन को रोकते हैं।

विनब्लास्टाइन(Vinblastine; rosevin) को लिम्फोमा, टेस्टिकुलर कैंसर, साथ ही लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस, क्रोनिक ल्यूकेमिया, फेफड़ों के कैंसर, गुर्दे, मूत्राशय, अंडाशय, गर्भाशय कोरियोनेपिथेलियोमा, कपोसी के सारकोमा के लिए अंतःशिर्ण रूप से प्रशासित किया जाता है।

साइड इफेक्ट: मायलोस्पुप्रेशन, पेरेस्टेसिया।

विनोरेलबाइन(Vinorelbine; navelbine) vinblastine का एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। यह नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर, ब्रेस्ट कैंसर के लिए नसों में दी जाती है।

विन्क्रिस्टाईन(Vincristine) को फेफड़े, मूत्राशय, अंडाशय, गर्भाशय के कोरियोनिपिथेलियोमा, तीव्र ल्यूकेमिया, लिम्फोमा के कैंसर के लिए अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव: परिधीय न्यूरोपैथी (परिधीय तंत्रिका तंतुओं में सूक्ष्मनलिकाएं का बिगड़ा हुआ कार्य)।

पॉडोफिलम थायरॉयड के एल्कलॉइड

थायराइड पॉडोफिल एल्कलॉइड और उनके डेरिवेटिव टोपिसोमेरेज़- II (डीएनए गाइरेज़) को रोकते हैं और इस प्रकार डीएनए प्रतिकृति और माइटोसिस को रोकते हैं।

पोडोफिलोटॉक्सिन(पोडोफिलोटॉक्सिन) एक पोडोफिलम एल्कालोइड है। बाहरी के लिए प्रयुक्त जननांग मस्सा. कॉन्डिलोमास पर दवा का घोल लगाया जाता है।

एटोपोसाइड(एटोपोसाइड) पॉडोफिलोटॉक्सिन का एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। फेफड़े, पेट, अंडाशय, अंडकोष के कैंसर के लिए दवा को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है; लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस।

दुष्प्रभाव:

- अस्थि मज्जा दमन;

- खालित्य;

- एलर्जी।

टेनिपोसाइड(टेनिपोसाइड) पॉडोफिलोटॉक्सिन का व्युत्पन्न है। फेफड़े, मूत्राशय के कैंसर के लिए अंतःशिरा प्रशासित; लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस, तीव्र ल्यूकेमिया।

टैक्सनेस

पैक्लिटैक्सेल(पक्लिटैक्सेल; टैक्सोल) पैसिफिक यू (टैक्सस बकाटा) की छाल से प्राप्त होता है। ट्यूबुलिन डिमर से दोषपूर्ण सूक्ष्मनलिकाएं के संयोजन को उत्तेजित करता है, ट्यूबुलिन डीपोलीमराइजेशन को रोकता है (सूक्ष्मनलिकाएं की संरचना को स्थिर करता है) और इस प्रकार माइटोसिस को रोकता है।

पैक्लिटैक्सेल को गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर, डिम्बग्रंथि के कैंसर, स्तन कैंसर, एड्स रोगियों में कापोसी के सरकोमा के लिए अंतःशिर्ण रूप से प्रशासित किया जाता है।

साइड इफेक्ट - न्यूट्रोपेनिया।

docetaxel(डोसेटेक्सेल; टैक्सोटेरे) यूरोपीय यू की सुइयों से प्राप्त एक यौगिक का अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। संरचना और क्रिया के बारे में पैक्लिटैक्सेल के समान है।

Docetaxel को स्तन कैंसर, गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर और डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव:

- अस्थि मज्जा दमन;

- न्यूरोटॉक्सिसिटी;

- अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं।

कैम्पटोथेसिन्स

कैम्पटोथेसिन कैम्पोथेका एक्यूमिनाटा पेड़ का एक क्षार है; टोपिसोमेरेज़ -1 अवरोधक (डीएनए सुपरकोलिंग में शामिल एक एंजाइम)।

टोपोटेकेन(टोपोटेकन) कैंप्टोथेसिन का एक अर्ध-सिंथेटिक एनालॉग है। दवा को छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर और डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

इरिनोटेकन(इरिनोटेकन; कैंप्टो) कैंप्टोथेसिन का एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। यह पेट, अग्न्याशय, बृहदान्त्र और मलाशय के कैंसर के लिए अंतःशिर्ण रूप से दिया जाता है।

कैप्टोथेसिन के दुष्प्रभाव:

- अस्थि मज्जा दमन;

डिसोडियम फोलेट सक्रिय पदार्थ है, एक फोलिक एसिड प्रतिपक्षी मारक है जिसका उपयोग मेथोट्रेक्सेट जैसी कुछ दवाओं के साथ विषाक्तता का इलाज करने के लिए किया जाता है।

औषधीय प्रभाव

फोलिक एसिड अत्यंत है महत्वपूर्ण पदार्थ, जो प्रवाह प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है सार्थक राशि जैव रासायनिक प्रक्रियाएंजो एक महत्वपूर्ण चयापचय भूमिका निभाते हैं। विशेष रूप से, यह प्यूरीन बेस, पाइरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड और अन्य जैविक रूप से सक्रिय घटकों के जैवसंश्लेषण की प्रतिक्रियाओं में भाग लेता है, जिसके बिना कल्पना करना असंभव है सामान्य कामजीवित जीवों का विशाल बहुमत।

फोलिक एसिड विरोधी अक्सर तीव्र ल्यूकेमिया जैसे रोगों की उपस्थिति में रोगी पर चिकित्सीय प्रभाव का आधार बनाते हैं, प्राणघातक सूजनशव पाचन तंत्र, गर्भाशय कैंसर और कुछ अन्य बीमारियां।

डिसोडियम फोलेट, फोलिक एसिड का व्युत्पन्न होने के कारण, इस पदार्थ के प्रतिपक्षी के शरीर पर प्रभाव को कम करने में सक्षम है, जिससे न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण की प्रतिक्रियाओं को बहाल करने में मदद मिलती है, जिससे इस जैविक रूप से कमी की भरपाई होती है। सक्रिय घटक, कुछ औषधीय यौगिकों के विषाक्त प्रभाव को दबाने।

पर अंतःशिरा प्रशासन, व्यक्तिगत एंजाइमों के प्रभाव में, डिसोडियम फोलेट को 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड में बदल दिया जाता है, जो एक सक्रिय मेटाबोलाइट है।

आगे की प्रतिक्रियाओं में, 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड फोलिक एसिड में बदल जाता है, जिसे उपयुक्त पूल में शामिल किया जाता है और शरीर की वास्तविक जरूरतों को पूरा करने के लिए निर्देशित किया जाता है।

डिसोडियम फोलेट को परिवर्तित करने की प्रक्रिया में, अन्य चयापचयों को भी संश्लेषित किया जाता है जिनमें एक स्पष्ट जैव रासायनिक गतिविधि नहीं होती है, जो उत्सर्जन प्रणाली के अंगों का उपयोग करके उत्सर्जित होती हैं।

डिसोडियम फोलेट जल्दी से अधिकांश ऊतक बाधाओं में प्रवेश करता है। इस पदार्थ की उपस्थिति स्तन के दूध, एमनियोटिक और हेमटोएन्सेफेलिक द्रव में निर्धारित होती है। यह परिस्थिति इस घटक युक्त दवाओं के उपयोग पर गंभीर प्रतिबंध लगाती है।

औषधीय पदार्थ संचयन (संचय) के लिए प्रवण नहीं है। इस वजह से, सोडियम फोलेट के ओवरडोज के मामले दर्ज नहीं किए गए हैं। इसके अलावा, रोगी के शरीर पर विषाक्त प्रभावों की उपस्थिति पर कोई डेटा नहीं है।

उपयोग के संकेत

दवाओं की नियुक्ति निम्नलिखित मामलों में की जाती है:

मेथोट्रेक्सेट, पाइरीमेथामाइन और अन्य फोलिक एसिड विरोधी के साथ शरीर के नशे का उपचार;
फोलिक एसिड विरोधी के साथ शरीर के नशा की रोकथाम;
भाग के रूप में जटिल उपचारव्यक्तिगत कैंसर।

डिसोडियम फोलेट युक्त तैयारी का उपयोग रोगी की व्यापक जांच के बाद ही संभव है। ऐसी निधियों का उपयोग केवल किसकी भागीदारी से किया जाना चाहिए? एक अनुभवी विशेषज्ञ.

उपयोग के लिए मतभेद

निम्नलिखित शर्तों की उपस्थिति में फार्मास्यूटिकल्स की नियुक्ति अस्वीकार्य है:

सायनोकोबालामिन की कमी के आधार पर एनीमिया की स्थिति;
गर्भावस्था और दुद्ध निकालना।

इसके अलावा, उपाय तब contraindicated है जब व्यक्तिगत असहिष्णुता.

आवेदन और खुराक

दवाएं समाधान के रूप में उपलब्ध हैं और इन्हें धारा या जलसेक द्वारा अंतःशिर्ण रूप से प्रशासित किया जाना चाहिए। खुराक की गणना उपयोग के संकेतों और रोगी की स्थिति की गंभीरता के आधार पर की जानी चाहिए। एक नियम के रूप में, रोगी के रक्त प्लाज्मा में मेथोट्रेक्सेट की सामग्री को ध्यान में रखते हुए, इसके लिए विशेष तालिकाओं का उपयोग किया जाना चाहिए।

आमतौर पर अनुशंसित खुराक 100 से 500 मिलीग्राम दवा प्रति 1 वर्ग मीटर है। त्वचा. अत्यंत गंभीर मामलों में, खुराक 15 ग्राम तक हो सकती है। उपचार की अवधि डॉक्टर द्वारा निर्धारित की जाती है।

दुष्प्रभाव

विषाक्तता की कमी के कारण, डिसोडियम फोलेट की तैयारी का लगभग कोई दुष्प्रभाव नहीं होता है। काफी दुर्लभ मामलों में, विकसित होना संभव है एलर्जीजैसा त्वचा के लाल चकत्ते, एनाफिलेक्टिक अभिव्यक्तियाँ और इतने पर।

इससे भी कम बार, अपच संबंधी विकार दस्त, मतली, उल्टी, सूजन, पेट में गड़गड़ाहट और फैलने वाली पीड़ा के रूप में होते हैं।

विशेष निर्देश

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी विषाक्तता के निदान के बाद जितनी जल्दी हो सके प्रिस्क्रिप्शन किया जाना चाहिए। मेथोट्रेक्सेट के लंबे समय तक विषाक्त प्रभाव के साथ, दवाओं की प्रभावशीलता काफी कम हो जाती है।

एंटीपीलेप्टिक उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों में, दौरे की आवृत्ति में वृद्धि संभव है। यह रक्त में एंटीकॉन्वेलेंट्स की एकाग्रता में कमी के कारण है। यदि आवश्यक हो, उपस्थित चिकित्सक को संबंधित की खुराक को अद्यतन करना चाहिए दवाई.

दवा के प्रशासन को रोगी के जलयोजन के साथ जोड़ा जाना चाहिए। आमतौर पर प्रति दिन तीन लीटर तरल पदार्थ देने की सिफारिश की जाती है, जिससे मूत्र के अम्लीकरण को खत्म करने और फोलिक एसिड विरोधी के उन्मूलन में तेजी लाने में मदद मिलनी चाहिए।

सोडियम फोलेट युक्त तैयारी

यह पदार्थ निम्नलिखित में पाया जाता है औषधीय एजेंट: फोलिक एसिड, .

निष्कर्ष

हमने बात की कि कैसे और क्या इलाज किया जाता है नशीली दवाओं का नशा- सोडियम फोलेट युक्त दवाओं से उपचार। मेथोट्रेक्सेट विषाक्तता का उपचार, जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, जितनी जल्दी हो सके किया जाना चाहिए। केवल इस मामले में विषाक्त प्रभावन्यूनतम रूप से व्यक्त किया जाएगा और ज्यादातर मामलों में इससे बचना संभव होगा गंभीर परिणामनशा।

स्वस्थ रहो!

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फोलिक एसिड विरोधी

methotrexate(मेथोट्रेक्सेट) - फोलिक एसिड का एनालॉग; अपरिवर्तनीय रूप से डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस को रोकता है और इस प्रकार डायहाइड्रॉफ़ोलिक एसिड के टेट्राहाइड्रोफ़ोलिक एसिड में रूपांतरण को बाधित करता है। इस संबंध में, प्यूरीन बेस, थाइमिडाइलेट और, तदनुसार, डीएनए संश्लेषण और कोशिका विभाजन का गठन बाधित होता है। मेथोट्रेक्सेट में एंटीट्यूमर, इम्यूनोसप्रेसिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण होते हैं।

मेथोट्रेक्सेट को मूत्राशय के कैंसर, गर्भाशय कोरियोनेपिथेलियोमा, तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए मौखिक रूप से, अंतःशिरा और इंट्रामस्क्युलर रूप से निर्धारित किया जाता है। अपेक्षाकृत कम खुराक में, मेथोट्रेक्सेट का उपयोग संधिशोथ में एक विरोधी भड़काऊ और प्रतिरक्षाविरोधी एजेंट के रूप में किया जाता है।

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभाव:

- अल्सरेटिव स्टामाटाइटिस;

- जठरशोथ;

- दस्त;

- अस्थि मज्जा अवसाद (ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया);

- नेफ्रोटॉक्सिसिटी।

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभावों को कम करने के लिए, निर्धारित करें कैल्शियम फोलेट(कैल्शियम फोलेट; ल्यूकोवोरिन कैल्शियम; सिट्रोवोरम फैक्टर; फोलिनिक एसिड; Ν-5-फॉर्माइलटेट्राहाइड्रोफोलेट) एक फोलिक एसिड प्रतिपक्षी एंटीडोट है जिसे डायहाइड्रोफोलिक एसिड को टेट्राहाइड्रोफोलेट में परिवर्तित किए बिना मेथोट्रेक्सेट की उपस्थिति में कोएंजाइम में बदला जा सकता है। चूंकि सामान्य कोशिकाएं, ट्यूमर कोशिकाओं के विपरीत, फोलिनिक एसिड को केंद्रित करने में सक्षम होती हैं, कैल्शियम फोलेट की नियुक्ति मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभाव से गैर-ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु को रोकने के लिए होती है; अस्थि मज्जा पर निरोधात्मक प्रभाव को रोकता है। कैल्शियम फोलेट की पृष्ठभूमि के खिलाफ, मेथोट्रेक्सेट की खुराक में वृद्धि संभव है। कैल्शियम फोलेट को इंट्रामस्क्युलर या अंतःशिरा रूप से लगाएं।

प्यूरीन एनालॉग्स

मर्कैपटॉप्यूरिन(मर्कैप्टोप्यूरिन; 6-मर्कैप्टोप्यूरिन) हाइपोक्सैन्थिन का एक थायोएनालॉग है, जो एडेनिन और ग्वानिन का अग्रदूत है। हाइपोक्सैडेनिंगुआनिन फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ के लिए हाइपोक्सैन्थिन और ग्वानिन के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और इस प्रकार न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण को बाधित करता है। दवा मौखिक रूप से तीव्र ल्यूकेमिया, क्रोनिक मायलोइड ल्यूकेमिया, गर्भाशय कोरियोनिपिथेलियोमा के लिए निर्धारित की जाती है।

थियोगुआनाइन(टियोगुआनिन) - प्यूरीन एंटीमेटाबोलाइट; संरचना और क्रिया के तंत्र में मर्कैप्टोप्यूरिन के समान। अस्थि मज्जा कोशिकाओं पर इसका चयनात्मक प्रभाव पड़ता है। तीव्र ल्यूकेमिया, एरिथ्रेमिया के लिए अंदर असाइन करें।

मर्कैप्टोप्यूरिन और थियोगुआनिन का एक दुष्प्रभाव अस्थि मज्जा दमन है।

फ्लूडरबाइन(Fludarabine) डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। आरएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और प्रोटीन संश्लेषण को बाधित करता है। इसे क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

पाइरीमिडीन एनालॉग्स

फ्लूरोरासिल(Ftoruracil; 5-फ्लूरोरासिल) ट्यूमर कोशिकाओं में 5-फ्लूरोडॉक्सीयूरिडीन मोनोफॉस्फेट में परिवर्तित हो जाता है, जो थाइमिडाइलेट सिंथेटेस को रोकता है और इस प्रकार डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। Fluorouracil को अन्नप्रणाली, पेट, अग्न्याशय, बृहदान्त्र और मलाशय, और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

साइड इफेक्ट: अस्थि मज्जा दमन, मौखिक श्लेष्मा और जठरांत्र संबंधी मार्ग का अल्सरेशन।

तेगफुर(तेगफुर; फीटोराफुर) - प्रोड्रग; शरीर में यह 5-फ्लूरोरासिल में बदल जाता है, जो न्यूक्लिक एसिड के संश्लेषण में शामिल थाइमिडाइलेट सिंथेटेज़ और यूरैसिल सिंथेटेज़ को रोकता है। पेट, कोलन और मलाशय के कैंसर के लिए दवा मौखिक रूप से निर्धारित की जाती है।

कैपेसिटाबाइन(कैपेसिटाबाइन) थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज के प्रभाव में ट्यूमर के ऊतकों में 5-फ्लूरोरासिल में बदल जाता है, जिसकी ट्यूमर में गतिविधि स्वस्थ ऊतकों की तुलना में 4 गुना अधिक होती है। स्तन और कोलन के कैंसर के लिए अंदर असाइन करें।

साइटाराबिन(साइटाराबिन) - साइटोसिन अरेबिनोसाइड। डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है। ल्यूकोसाइट्स पर इसका स्पष्ट प्रभाव पड़ता है (साइटाराबिन का फॉस्फोराइलेशन मायलोब्लास्ट्स, लिम्फोब्लास्ट्स और लिम्फोसाइटों में सबसे अधिक तीव्रता से होता है)। यह तीव्र ल्यूकेमिया, लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है।

फोलिक एसिड, या विटामिन बी9 के बिना, सहन करना असंभव है स्वस्थ बच्चा. इस बीच, हमारा शरीर इस पदार्थ की बहुत कम मात्रा में उत्पादन करता है, और फिर इस शर्त पर कि आंतों के माइक्रोफ्लोरा की स्थिति सामान्य हो।

तो आपको विटामिन कॉम्प्लेक्स लेना होगा और उचित खाद्य पदार्थों का चयन करना होगा।

फोलिक एसिड और भ्रूण

बी9 को गर्भावस्था के दौरान गर्भवती माँ द्वारा लिया जाना चाहिए, लेकिन पहले 12 हफ्तों में यह विशेष रूप से आवश्यक है, जब भ्रूण के सभी अंग और प्रणालियाँ रखी जाती हैं। लेकिन मुख्य बात यह है कि फोलिक एसिड न्यूरल ट्यूब बनाने में मदद करता है, जो बाद में सिर में विकसित होगा और मेरुदण्डबच्चा। इसके बिना, तंत्रिका ट्यूब ठीक से बंद नहीं हो सकती है।

फोलिक एसिड की कमी इसके विकास में सबसे गंभीर उल्लंघन को भड़काती है, जैसे:

• जलशीर्ष;
• anencephaly (मस्तिष्क की अनुपस्थिति);
• सेरेब्रल हर्निया;
• विलंबित मानसिक और शारीरिक विकास;
• जन्मजात विकृति;
• स्पाइनल कॉलम के दोष;
• गर्भावस्था की समयपूर्व समाप्ति;
• मृत बच्चे का जन्म।

आप इसे पढ़ें और फोलिक एसिड के लिए फार्मेसी या साग के लिए बाजार में दौड़ें।

फोलिक एसिड और गर्भावस्था

फोलिक एसिड की कमी का गर्भवती माँ के स्वास्थ्य पर बहुत बुरा प्रभाव पड़ता है। विषाक्तता, अवसाद, गंभीर दर्दपैरों में, एनीमिया, सिंड्रोम अत्यंत थकावट, भूख में कमी, बढ़ी हुई चिड़चिड़ापन... और गर्भपात का खतरा भी, समय से पहले जन्मऔर अपरा रुकावट। इसके अलावा, प्रसवोत्तर अवसाद बच्चे के जन्म के बाद खराब हो सकता है।

विशेषज्ञों का मानना ​​है कि बी9 को गर्भधारण की योजना के चरण में भी लिया जाना चाहिए, एक महिला और एक पुरुष दोनों के लिए (देखें "")। ऐसा "स्पर्श" बच्चे को लाभ पहुंचाएगा, और आपको अवांछनीय परिणामों से बचाएगा।

फोलिक एसिड युक्त खाद्य पदार्थ

बी 9 सामग्री के मामले में पहले स्थान पर पत्तेदार साग हैं:

• पालक;
• अजमोद;
• सलाद;

• सब्जियां: शतावरी, ब्रसेल्स स्प्राउट्स, ब्रोकोली, हरी मटर, चुकंदर, गाजर, टमाटर, कद्दू, फलियां;
• पागल: अखरोटहेज़लनट;
• फल: एवोकाडो, खट्टे फल, विशेष रूप से संतरे, तरबूज, खुबानी, स्ट्रॉबेरी, अंगूर;
• अनाज: बाजरा, दलिया, एक प्रकार का अनाज।

आटे में भरपूर मात्रा में फोलिक एसिड मोटे पीस, साथ ही जिगर, बीफ और मटन जैसे पशु मूल के उत्पाद में, अंडे की जर्दी, दूध और डेयरी उत्पाद। जैविक रूप से इस महत्वपूर्ण से काफी कम सक्रिय पदार्थमांस, मछली और पनीर में। यह उत्सुक है कि गर्मी 90% तक विटामिन B9 को नष्ट कर देता है।

फोलिक एसिड विरोधी

याद रखें: मजबूत चाय, कॉफी और फास्ट फूड ऐसे के उन्मूलन में तेजी लाते हैं मूल्यवान पदार्थशरीर से। शराब और तंबाकू में समान क्षमता होती है।

फोलिक एसिड का सेवन

200 एमसीजीएक व्यक्ति के लिए प्रतिदिन कितना फोलिक एसिड आवश्यक है सामान्य ज़िंदगी. यह स्पष्ट है कि गर्भावस्था के दौरान यह पर्याप्त नहीं है। B9 का सेवन बढ़ाया जाना चाहिए 400 एमसीजीहर दिन। हालांकि कुछ विशेषज्ञों का मानना ​​है कि 800 एमसीजीबहुत ज्यादा नहीं होगा। इसके अलावा, ओवरडोज तभी संभव है जब आप प्रति दिन 25-30 टैबलेट लेते हैं। इसके अलावा, अतिरिक्त विटामिन बिना किसी परिणाम के मूत्र के साथ शरीर से आसानी से निकल जाता है।

फोलिक एसिड कैसे लें

• गर्भाधान से पहले, अनुशंसित खुराक प्रति दिन 400 एमसीजी है;
• गर्भावस्था के पहले तिमाही में - प्रति दिन 400 एमसीजी;
• गर्भावस्था के चौथे महीने से इसके पूरा होने तक - प्रति दिन 600 एमसीजी;
• स्तनपान करते समय - 500 एमसीजी।

यदि गर्भवती महिला की तबीयत ठीक नहीं है:

• वह मौखिक गर्भनिरोधक ले रही थी;
• विषाक्तता का अनुभव (लगातार उल्टी);
• जठरांत्र संबंधी मार्ग की बिगड़ा गतिविधि;
• न्यूरल ट्यूब दोष विकसित होने का उच्च जोखिम (मिर्गी, मधुमेह मेलिटस वाली महिलाओं में);

फिर खुराक को प्रति दिन 2-3 गोलियों तक बढ़ाना आवश्यक है।

भोजन के बाद गोलियां ली जाती हैं। दवा अच्छी तरह से अवशोषित होती है और पूरी तरह से अवशोषित होती है। प्रवेश का कोर्स है अलग अवधि. यह याद रखना महत्वपूर्ण है कि भविष्य के लिए फोलिक एसिड का स्टॉक करना असंभव है, यकृत में बहुत कम जमा होता है। इसलिए B9 के सिंथेटिक संस्करण को छोड़ने की कोई आवश्यकता नहीं है। इसके लाभों को कट्टर विरोधियों द्वारा भी पहचाना जाता है सिंथेटिक विटामिन. और, वैसे, अध्ययनों से पता चला है कि सिंथेटिक फोलिक एसिड की जैव उपलब्धता प्राकृतिक की तुलना में अधिक है।

फोलिक एसिड विरोधी

विरोधी, जिनमें से मुख्य मेथोट्रेक्सेट है, के बीच एक विशेष स्थान पर कब्जा है: उनकी मदद से, पहला पूर्ण, यद्यपि अल्पकालिक, ल्यूकेमिया में छूट प्राप्त की गई थी (फार्बर एट अल।, 1948) और पहली बार यह संभव था एक ठोस ट्यूमर का इलाज - कोरियोकार्सिनोमा (हर्ट्ज, 1963)। इन सफलताओं ने के लिए एक शक्तिशाली प्रोत्साहन के रूप में कार्य किया है आगामी विकाश. कैल्शियम फोलेट के संयोजन में उच्च खुराक कीमोथेरेपी में प्रगति से फोलिक एसिड प्रतिपक्षी में रुचि को और बढ़ाया गया, जिससे दवा विषाक्तता कम हो गई। इसके कारण, मेथोट्रेक्सेट की एंटीट्यूमर गतिविधि के स्पेक्ट्रम का विस्तार हुआ है; अब यह निर्धारित है, उदाहरण के लिए, ओस्टोजेनिक सार्कोमा के लिए, जिसके लिए दवा है मानक खुराकआह काम नहीं किया।

जब यह स्पष्ट हो गया कि, डायहाइड्रॉफोलेट रिडक्टेस के अलावा, मेथोट्रेक्सेट सीधे प्यूरीन और थाइमिडाइलेट सिंथेज़ के संश्लेषण के लिए एंजाइमों को रोकता है, जिनमें से कोएंजाइम फोलेट कम हो जाते हैं, फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के लिए एक खोज शुरू की गई थी जो इन एंजाइमों को चुनिंदा रूप से रोकते हैं (चित्र। 52.5)। N-5, N-8 और N-10 परमाणुओं को बदलकर और मेथोट्रेक्सेट अणु की साइड चेन को संशोधित करके, उन दवाओं को संश्लेषित करना संभव था जो कोशिका के अंदर स्थिर पॉलीग्लूटामेट्स बनाने की अपनी अंतर्निहित क्षमता को बनाए रखते थे, लेकिन बेहतर रूप से ट्यूमर में प्रवेश करते थे। (मेसमैन और एलेग्रा, 2001): राल्टाइट-रेक्स्ड, थाइमिडाइलेट सिंथेज़ इनहिबिटर; लोमेट्रेक्सोल, एक प्यूरीन संश्लेषण अवरोधक; और पेमेट्रेक्स्ड, जो क्रिया के दोनों तंत्रों को जोड़ती है (कैल्वेट एट अल।, 1994; बियर्डस्ले एट अल।, 1986; चेन एट अल।, 1999)।

मेथोट्रेक्सेट का न केवल साइटोटोक्सिक प्रभाव होता है, बल्कि रोकता भी है सेलुलर प्रतिरक्षा, जिसे सोरायसिस (मैकडॉनल्ड, 1981; अध्याय 65) में एक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है, साथ ही अस्थि मज्जा आवंटन, अंग प्रत्यारोपण, डर्माटोमायोसिटिस, रुमेटीइड गठिया, वेगेनर के ग्रैनुलोमैटोसिस और क्रोहन रोग (मेसमैन और एलेग्रा, 2001; फेगन एट अल।, 1995; अध्याय 53)।

संरचनात्मक-कार्यात्मक निर्भरता. फोलिक एसिड एक विटामिन है जिससे कम फोलेट (THFA डेरिवेटिव) बनते हैं, जो न्यूक्लिक एसिड अग्रदूतों - dTMP और प्यूरीन के संश्लेषण में एक-कार्बन समूहों के वाहक के रूप में काम करते हैं।

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी मुख्य रूप से डायहाइड्रॉफोलेट रिडक्टेस (चित्र। 52.5) ​​को रोकते हैं। यह dTMP और प्यूरीन के संश्लेषण के लिए आवश्यक कम फोलेट के भंडार को कम करता है, और डायहाइड्रोफोलिक एसिड पॉलीग्लूटामेट्स के संचय का कारण बनता है, जो मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स के साथ मिलकर कम फोलेट-निर्भर प्यूरीन संश्लेषण एंजाइम और थाइमिडाइलेट सिंथेज़ (चित्र। 52.5) ​​को सीधे रोकता है; नतीजतन, कोशिका मर जाती है (एलेग्रा एट अल।, 1986, 1987 बी; मेसमैन और एलेग्रा, 2001)। डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस के लिए अलग-अलग आत्मीयता के साथ तैयारी प्राप्त की गई है अलग - अलग प्रकारजीवित प्राणी; कुछ दवाओं का मानव एंजाइम पर लगभग कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन बैक्टीरिया (ट्राइमेथोप्रिम) या प्रोटोजोआ (पाइरीमेथामाइन; अध्याय 40) के खिलाफ सक्रिय हैं। इसी समय, अध्ययन की गई सभी प्रजातियों के लिए मेथोट्रेक्सेट विषाक्त है। क्रिस्टलोग्राफी का उपयोग करते हुए, विभिन्न प्रकार के डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के साथ मेथोट्रेक्सेट और इसके एनालॉग्स की बातचीत का अध्ययन अलग-अलग परमाणुओं के स्तर पर किया गया था (मैथ्यूज़ एट अल।, 1985; स्टोन एंड मॉरिसन, 1986; क्राउट और मैथ्यूज, 1987; श्वित्ज़र एट अल।, 1989)। ; बिस्ट्रॉफ़ैंड क्राउट, 1991; ब्लेकली और सोरेंटिनो, 1998)।

ध्रुवीय यौगिक होने के कारण, फोलिक एसिड और इसके कई विरोधी हाइड्रोफिलिक होते हैं और रक्त-मस्तिष्क की बाधा को खराब तरीके से भेदते हैं, और वाहक प्रोटीन (एलवुडज 1989; डिक्सन एट अल।, 1994) की मदद से कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं। स्तनधारियों में, दो फोलेट परिवहन प्रणालियों का वर्णन किया गया है; 1) फोलिक एसिड के लिए उच्च आत्मीयता के साथ एक फोलेट-बाध्यकारी प्रोटीन। लेकिन मेथोट्रेक्सेट और इसके एनालॉग्स (एल-वुड। 1989) और 2) के लिए कम आत्मीयता मेथोट्रेक्सेट, राल्टिट्रेक्सेड और अधिकांश अन्य फोलिक एसिड विरोधी (वेस्टरहोफ एट अल 1995) के लिए कम फोलेट ट्रांसपोर्टर मुख्य परिवहन मार्ग है। कोशिका में, फ़ॉलिलपॉलीग्लूटामेट सिंथेज़ इन पदार्थों को मोनोग्लूटामेट्स से पॉलीग्लूटामेट्स में परिवर्तित करता है (सिचोविज़ और शेन, 1987); ग्लूटामिक एसिड के 6 अवशेष मेथोट्रेक्सेट से जुड़ सकते हैं। कोशिका झिल्ली पॉलीग्लूटामेट्स के लिए लगभग अभेद्य है, इसलिए मेथोट्रेक्सेट जमा हो जाता है और लंबे समय के लिएट्यूमर में बनी रहती है सामान्य ऊतकजैसे कि यकृत। मोनोग्लूटामेट्स की तुलना में, फोलिक एसिड के पॉलीग्लूटामेट्स और इसके प्रतिपक्षी में प्यूरीन संश्लेषण एंजाइम और थाइमिडाइलेट सिंथेज़ के लिए बहुत अधिक आत्मीयता होती है, लेकिन डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस के लिए नहीं।

चित्र 52.5। मेथोट्रेक्सेट और इसके पॉलीग्लूटामेट डेरिवेटिव के अनुप्रयोग बिंदु।

फोलेट परिवहन प्रणालियों के लिए अधिक चयनात्मक आत्मीयता के साथ नए फोलिक एसिड विरोधी विकसित किए गए हैं। उदाहरण के लिए, डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस का एक शक्तिशाली अवरोधक, एडाट्रेक्सेट (10-एथिल-10-डीज़ामिनोप्टेरिन), स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में ट्यूमर कोशिकाओं में बेहतर प्रवेश करता है; यह दवा वर्तमान में नैदानिक ​​परीक्षणों में है (ग्रांट एट अल।, 1993)। लिपोफिलिक फोलिक एसिड प्रतिपक्षी को फोलेट परिवहन प्रणालियों को बायपास करने और सीएनएस में प्रवेश की सुविधा के लिए संश्लेषित किया गया है। इस समूह की पहली दवाओं में से एक ट्राइमेट्रेक्सेट (चित्र। 52.6) थी। इसमें मध्यम एंटीट्यूमर गतिविधि है (विषाक्तता को कम करने के लिए कैल्शियम फोलेट के संयोजन में), लेकिन न्यूमोसिस्टिस निमोनिया (एलेग्रा एट अल।, 1987 ए) में प्रभावी होना दिखाया गया है।

Pemetrexed एक और नया फोलिक एसिड प्रतिपक्षी है (चित्र 52.6)। यह तेजी से पॉलीग्लूटामेट में परिवर्तित हो जाता है और डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस और प्यूरीन संश्लेषण एंजाइम और थाइमिडाइलेट सिंथेज़ दोनों को रोकता है। प्रारंभिक परीक्षण बृहदान्त्र कैंसर, मेसोथेलियोमा और गैर-छोटे सेल में गतिविधि दिखाते हैं फेफड़ों का कैंसर(रुस्तोवेन एट अल।, 1999)।

कार्रवाई की प्रणाली. फोलिक एसिड को पहले डायहाइड्रॉफोलेट रिडक्टेस द्वारा टीएचपीए में कम किया जाना चाहिए, जिसके बाद यह विभिन्न एक-कार्बन समूहों को जोड़ सकता है और उन्हें अन्य अणुओं में स्थानांतरित कर सकता है। थाइमिडाइलेट सिंथेज़ द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रिया में, डीऑक्सी-यूएमपी को डीऑक्सी-टीएमएफ में परिवर्तित किया जाता है, जिससे 5,10-मेथिलीन-टीएचपीए से मेथिलीन समूह प्राप्त होता है; उत्तरार्द्ध को डाइहाइड्रोफोलिक एसिड में ऑक्सीकृत किया जाता है और आगे की प्रतिक्रियाओं में भाग लेने के लिए इसे फिर से कम किया जाना चाहिए (चित्र। 52.5)। डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (K, 0.01-0.2 nmol/l) के लिए उच्च आत्मीयता के साथ मेथोट्रेक्सेट और अन्य फोलिक एसिड विरोधी THFA के गठन को बाधित करते हैं, जिससे कम फोलेट की कमी होती है और विषाक्त डाइहाइड्रोफोलिक एसिड पॉलीग्लूटामेट्स का संचय होता है। इसी समय, एक-कार्बन समूहों की स्थानांतरण प्रतिक्रियाएं, जो प्यूरीन और डीटीएमपी के संश्लेषण के लिए आवश्यक हैं, बाधित हैं; नतीजतन, न्यूक्लिक एसिड और अन्य का संश्लेषण चयापचय प्रक्रियाएं. मेथोट्रेक्सेट की विषाक्त क्रिया को कैल्शियम फोलेट (कैल्शियम सैल 5-फॉर्माइल-टीएचएफए) द्वारा रोका जाता है, जो एक कम फोलेट ट्रांसपोर्टर के माध्यम से कोशिका में प्रवेश करता है और अन्य टीएचएफए डेरिवेटिव (बोर्मन एट अल।, 1990) में परिवर्तित हो जाता है।

अधिकांश एंटीमेटाबोलाइट्स की तरह, मेथोट्रेक्सेट ट्यूमर कोशिकाओं के लिए केवल आंशिक रूप से चयनात्मक है और यह अस्थि मज्जा और जठरांत्र म्यूकोसा सहित तेजी से बढ़ने वाली सामान्य कोशिकाओं को भी प्रभावित करता है। फोलिक एसिड विरोधी एस अवधि में कार्य करते हैं और लॉगरिदमिक विकास चरण में कोशिकाओं के खिलाफ सबसे अधिक सक्रिय होते हैं।

लचीलापन तंत्र. इसकी कार्रवाई के सभी चरणों में मेथोट्रेक्सेट (चित्र। 52.7) के प्रतिरोध के अधिग्रहण के कई तंत्र प्रयोगात्मक मॉडल में पुन: पेश किए गए थे: 1) कोशिकाओं में दवा का बिगड़ा हुआ परिवहन (असराफ और शिमके, 1987; ट्रिपेट एट अल।, 1992)। 2) डीएचएफआर जीन में उत्परिवर्तन, डाइहाइड्रॉफोलेट रिडक्टेस को एन्कोडिंग, जो मेथोट्रेक्सेट (श्रीमतकंददा एट अल।, 1989) के लिए अपनी आत्मीयता को कम करता है, 3) पीएचएफआर जीन (पौलेटी एट अल। , 1990; मैथरली एट अल।, 1997), 4) पॉलीग्लूटामेट्स मेथोट्रेक्सेट (ली एट अल।, 1992), 5) के संश्लेषण का उल्लंघन थाइमिडाइलेट सिंथेज़ गतिविधि (कर्ट एट अल।, 1985) में कमी आई। मेथोट्रेक्सेट के साथ उपचार के 24 घंटे बाद, ल्यूकेमिया कोशिकाओं में डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस का स्तर बढ़ जाता है, संभवतः इसके संश्लेषण में वृद्धि के कारण। यह दिखाया गया है कि यह प्रक्रिया mRNA स्तर पर स्व-विनियमित है: मुक्त एंजाइम अपने mRNA से बंधता है, अनुवाद को अवरुद्ध करता है, और जब मेथोट्रेक्सेट जोड़ा जाता है तो अनुवाद फिर से शुरू हो जाता है (चू एट अल।, 1993)। दीर्घकालिक उपचारडायहाइड्रॉफोलेट रिडक्टेस की तेजी से बढ़ी हुई गतिविधि के साथ ट्यूमर कोशिकाओं के चयन की ओर जाता है। उनमें डीएचएफआर जीन की कई प्रतियां डबल माइक्रोक्रोमोसोम में, सामान्य गुणसूत्रों के समान रूप से दाग वाले क्षेत्रों में, या एक्स्ट्राक्रोमोसोमल संरचनाओं (तथाकथित एम्प्लीसोम) में होती हैं। एंटीट्यूमर दवाओं के प्रतिरोध के लिए एक तंत्र के रूप में जीन प्रवर्धन को पहले मेथोट्रेक्सेट (शिमके एट अल।, 1978) के संबंध में वर्णित किया गया था, बाद में फ्लूरोरासिल और पेंटोस्टैटिन (स्टार्क और वाहल, 1984) सहित कई अन्य दवाओं के लिए एक समान तंत्र की खोज की गई थी। . डीएचएफआर जीन के प्रवर्धन को फेफड़ों के कैंसर (कर्ट एट अल।, 1983) और ल्यूकेमिया (गोकर एट अल।, 1995) में नैदानिक ​​​​महत्व के रूप में दिखाया गया है।

चित्र 52.6। फोलिक एसिड और इसके विरोधी।

चित्र 52.7. मेथोट्रेक्सेट के प्रतिरोध के तंत्र।

पर उच्च खुराकमेथोट्रेक्सेट बिगड़ा हुआ फोलेट ट्रांसपोर्ट सिस्टम वाली कोशिकाओं में प्रवेश कर सकता है और डायहाइड्रॉफोलेट रिडक्टेस की बढ़ी हुई मात्रा को रोकने के लिए पर्याप्त मात्रा में जमा हो सकता है।

दुष्प्रभाव. मुख्य दुष्प्रभावमेथोट्रेक्सेट और अन्य फोलिक एसिड विरोधी तेजी से फैलने वाले अस्थि मज्जा और म्यूकोसल कोशिकाओं को नुकसान से जुड़े हैं। स्टामाटाइटिस और हेमटोपोइजिस का दमन (विशेष रूप से, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया) दवा के प्रशासन के 5-10 वें दिन अधिकतम तक पहुंच जाता है। गंभीर मामलों में, सहज रक्तस्राव और जीवन के लिए खतरासंक्रमण, इसलिए कभी-कभी ऐसे रोगियों को रोगनिरोधी प्लेटलेट आधान दिया जाता है, और एंटीबायोटिक बुखार के लिए निर्धारित किया जाता है एक विस्तृत श्रृंखलाक्रियाएँ। यदि मेथोट्रेक्सेट का उत्सर्जन बिगड़ा नहीं है, तो साइड इफेक्ट आमतौर पर 2 सप्ताह के भीतर गायब हो जाते हैं, लेकिन साथ किडनी खराबदवा का उत्सर्जन परेशान है और हेमटोपोइजिस का लगातार उत्पीड़न विकसित होता है। इस संबंध में, सीआरएफ में मेथोट्रेक्सेट की खुराक जीएफआर में कमी के अनुपात में कम हो जाती है।

मेथोट्रेक्सेट न्यूमोनिटिस का कारण बन सकता है: फेफड़ों में फोकल घुसपैठ दिखाई देती है, जो दवा बंद होने पर जल्दी से गायब हो जाती है; पुन: उपचारकभी-कभी इस जटिलता के बिना गुजरता है। यह धारणा कि न्यूमोनिटिस की एक एलर्जी प्रकृति है, अभी तक सिद्ध नहीं हुई है।

मेथोट्रेक्सेट (सोरायसिस और रुमेटीइड गठिया के लिए) के दीर्घकालिक उपयोग के मामले में सबसे महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव यकृत का फाइब्रोसिस और सिरोसिस है। 6 महीने या उससे अधिक समय तक मौखिक मेथोट्रेक्सेट के साथ इलाज किए गए सोरायसिस के रोगियों में अन्य उपचारों की तुलना में पोर्टल फाइब्रोसिस का अधिक जोखिम था। इस जटिलता के लिए दवा को बंद करने की आवश्यकता होती है। मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक से लीवर एंजाइम में क्षणिक वृद्धि हो सकती है, लेकिन स्थायी परिवर्तन का जोखिम कम होता है।

मेथोट्रेक्सेट का इंट्राथेकल प्रशासन अक्सर मेनिन्जियल जलन और सीएसएफ में सूजन संबंधी परिवर्तनों के लक्षणों का कारण बनता है। कभी-कभी होते हैं मिरगी के दौरे, कोमा, और मृत्यु होती है। कैल्शियम फोलेट सीएनएस क्षति के साथ मदद नहीं करता है।

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी भ्रूण-विषैले होते हैं, और प्रारंभिक परीक्षणों में, प्रोस्टाग्लैंडीन एनालॉग मिसोप्रोस्टोल के साथ संयोजन में मेथोट्रेक्सेट को पहली तिमाही में गर्भावस्था को समाप्त करने में अत्यधिक प्रभावी दिखाया गया था (हॉस्कनेच, 1995)।

इसके अलावा, मेथोट्रेक्सेट खालित्य, जिल्द की सूजन, गुर्दे की क्षति, बिगड़ा हुआ ओव्यूलेशन और शुक्राणुजनन का कारण बनता है, और एक टेराटोजेनिक प्रभाव भी होता है।

फार्माकोकाइनेटिक्स. जब 25 मिलीग्राम / मी तक की खुराक पर मौखिक रूप से लिया जाता है, तो मेथोट्रेक्सेट अच्छी तरह से अवशोषित होता है; उच्च खुराक की जैवउपलब्धता कम है, इसलिए उन्हें आमतौर पर अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है। 25-100 मिलीग्राम/एम2 की खुराक के लिए अधिकतम सीरम सांद्रता 1-10 माइक्रोमोल/ली और उच्च खुराक (1.5 ग्राम/एम2 और अधिक) के लिए 0.1-1 मिमीोल/ली है। मेथोट्रेक्सेट का उन्मूलन तीन चरणों में होता है (सोनेवेल्ड एट अल।, 1986)। प्रारंभिक चरण ऊतकों में दवा के तेजी से वितरण को दर्शाता है, मध्य चरण गुर्दे द्वारा इसके उत्सर्जन को दर्शाता है (टी 1/2 2-3 घंटे)। अंतिम टीएसएच 8-10 घंटे है, लेकिन यह गुर्दे की विफलता में तेजी से लंबा होता है, जिससे अस्थि मज्जा और श्लेष्म झिल्ली को गंभीर नुकसान हो सकता है। मेथोट्रेक्सेट धीरे-धीरे प्रवेश करता है फुफ्फुस गुहाऔर पेरिटोनियल गुहा। हालांकि, फुफ्फुस बहाव और जलोदर द्रव में इसका संचय, उत्सर्जन के बाद, लंबे समय तक दवा की उच्च सीरम एकाग्रता को बनाए रख सकता है और विषाक्तता को बढ़ा सकता है।

मेथोट्रेक्सेट का लगभग 50% प्लाज्मा प्रोटीन (मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन से) को बांधता है, और कई दवाएं (सैलिसिलेट्स, क्लोरैम्फेनिकॉल, फ़िनाइटोइन) इसे प्रोटीन के साथ कॉम्प्लेक्स से विस्थापित करती हैं। मेथोट्रेक्सेट के साथ, ऐसी दवाओं को सावधानी के साथ प्रशासित किया जाना चाहिए। 48 घंटों के भीतर (मुख्य रूप से पहले 8-12 घंटों में), मेथोट्रेक्सेट का 90% गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित होता है, एक छोटा सा हिस्सा मल में प्रवेश करता है, शायद पित्त के साथ। आमतौर पर दवा का केवल एक छोटा सा हिस्सा मेटाबोलाइज़ किया जाता है, लेकिन जब उच्च खुराक दी जाती है, तो मेटाबोलाइट्स का संचय होता है, विशेष रूप से नेफ्रोटॉक्सिक 7-हाइड्रॉक्सीमेथोट्रेक्सेट (मेसमैन और एलेग्रा, 2001)। मेथोट्रेक्सेट मूत्र में गुजरता है केशिकागुच्छीय निस्पंदनऔर ट्यूबलर स्राव, इसलिए गुर्दे के रक्त प्रवाह (एनएसएआईडी) को कम करने वाली दवाओं का एक साथ प्रशासन, नेफ्रोटॉक्सिक (सिस्प्लाटिन) या कमजोर कार्बनिक एसिड (एस्पिरिन, पिपेरसिलिन) हैं, मेथोट्रेक्सेट के उत्सर्जन को धीमा कर सकते हैं और गंभीर हेमटोपोइजिस दमन (स्टोलर एट) का कारण बन सकते हैं। अल।, 1977; इवेन और ब्राश, 1988; थिस एट अल।, 1986)। गुर्दे की विफलता में विशेष सावधानियां बरती जानी चाहिए: ऐसे रोगियों में, जीएफआर में कमी के अनुपात में खुराक कम कर दी जाती है।

मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स लंबे समय तक शरीर में रहते हैं - गुर्दे में कई सप्ताह और यकृत में कई महीने। मेथोट्रेक्सेट का एंटरोहेपेटिक परिसंचरण भी है।

यह जोर देना महत्वपूर्ण है कि सीएसएफ में मेथोट्रेक्सेट की एकाग्रता औसत सीरम एकाग्रता का केवल 3% है, इसलिए मानक खुराक सीएनएस में ट्यूमर कोशिकाओं को मारने के लिए पर्याप्त नहीं हैं। उच्च खुराक (> 1.5 ग्राम/एम2) सीएसएफ में चिकित्सीय एकाग्रता के लिए अनुमति देते हैं।

आवेदन पत्र. गंभीर सोरायसिस में, मेथोट्रेक्सेट 2.5 मिलीग्राम / दिन मौखिक रूप से 5 दिनों के लिए निर्धारित किया जाता है (जिसके बाद वे कम से कम 2 दिनों के लिए ब्रेक लेते हैं) या सप्ताह में एक बार 10-25 मिलीग्राम अंतःशिरा में। इडियोसिंक्रेसी को बाहर करने के लिए पैरेन्टेरली रूप से 5-10 मिलीग्राम की एक परीक्षण खुराक के साथ शुरू करने की सिफारिश की जाती है। कम खुराक मेथोट्रेक्सेट के आंतरायिक पाठ्यक्रम दवा प्रतिरोधी संधिशोथ (हॉफमेस्टर, 1983) में उपयोग किए जाते हैं। गैर-नियोप्लास्टिक रोगों के मेथोट्रेक्सेट उपचार की आवश्यकता है विशेष ध्यानफार्माकोकाइनेटिक्स और दवा के साइड इफेक्ट (वेनस्टीन 1977)।

मेथोट्रेक्सेट बच्चों में तीव्र लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में प्रभावी है और इसे प्रेरण, समेकन, उच्च खुराक और रखरखाव कीमोथेरेपी की योजनाओं में शामिल किया गया है। बाद के मामले में, इसे प्रत्येक महीने के 2 दिनों में 30 मिलीग्राम/एम2/सप्ताह (2 इंजेक्शन के लिए) या 175-525 मिलीग्राम/एम2 पर इंट्रामस्क्युलर रूप से प्रशासित किया जाता है। यह दिखाया गया है कि बच्चों में उपचार की सफलता मेथोट्रेक्सेट की निकासी के व्युत्क्रमानुपाती होती है; अंतःशिरा जलसेक के दौरान दवा की एक उच्च औसत सीरम सांद्रता ने रिलेप्स के जोखिम को कम कर दिया (बोर्सी और मो, 1987)। न्यूरोल्यूकेमिया के अपवाद के साथ, वयस्कों में ल्यूकेमिया में दवा की गतिविधि कम है। मेथोट्रेक्सेट के इंट्राथेकल प्रशासन का उपयोग ल्यूकेमिया, लिम्फोमा और में मेनिन्जेस के फैलाना ट्यूमर घुसपैठ की रोकथाम और उपचार के लिए किया जाता है। ठोस ट्यूमर. उसी समय, CSF बनाता है उच्च सांद्रतादवा, और छूट प्राप्त की जा सकती है, भले ही अंतःशिरा प्रशासन अप्रभावी हो, क्योंकि रक्त-मस्तिष्क की बाधा के कारण, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश करने वाली ल्यूकेमिया कोशिकाएं अंतःशिरा मेथोट्रेक्सेट की कार्रवाई के लिए बहुत कम थीं और इसके प्रति संवेदनशीलता बनाए रख सकती थीं। 3 वर्ष से अधिक उम्र के सभी रोगियों में इंट्राथेकल प्रशासन की खुराक 12 मिलीग्राम (ब्लेयर, 1978) है। सीएसएफ से ट्यूमर कोशिकाएं गायब होने तक हर 4 दिनों में इंजेक्शन दोहराया जाता है। कभी-कभी, कैल्शियम फोलेट को मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभाव को समाप्त करने के लिए निर्धारित किया जाता है जो इसमें प्रवेश करता है प्रणालीगत संचलन. पर लकड़ी का पंचरमेथोट्रेक्सेट इंजेक्शन स्थल से गोलार्द्धों की ऊपरी पार्श्व सतह तक खराब रूप से प्रवेश करता है, और दवा के बेहतर वितरण से एक स्थायी कैथेटर के साथ एक ओमाया जलाशय प्राप्त करने में मदद मिलती है पार्श्व वेंट्रिकल. दवा को हर 12-24 घंटे में 1 मिलीग्राम पर निर्धारित करना काफी प्रभावी है और न्यूरोटॉक्सिसिटी को कम करता है।

मेथोट्रेक्सेट का उपयोग ट्रोफोब्लास्टिक रोग में सफलतापूर्वक किया जाता है, मुख्य रूप से कोरियोकार्सिनोमा में: उन्नत चरण में, यह प्रारंभिक अवस्था में 75% से अधिक मामलों में 75% मामलों (डैक्टिनोमाइसिन के संयोजन में) में इलाज प्रदान करता है। मेथोट्रेक्सेट को 1,3,5 और 7 दिनों में 1 मिलीग्राम/किलोग्राम आईएम पर प्रशासित किया जाता है; 2,4,6 और 8 दिनों में, कैल्शियम फोलेट (0.1 मिलीग्राम / किग्रा) निर्धारित है; गंभीर दुष्प्रभावों की अनुपस्थिति में, पाठ्यक्रम 3 सप्ताह के बाद दोहराया जाता है। उपचार के परिणामों के लिए, मूत्र में एचसीजी के बीटा सबयूनिट की एकाग्रता निर्धारित की जाती है।

मेथोट्रेक्सेट ओस्टोजेनिक सार्कोमा और माइकोसिस फंगोइड्स के साथ भी मदद करता है, और पॉलीकेमोथेरेपी के हिस्से के रूप में, बर्किट के लिंफोमा और अन्य लिम्फोमा, स्तन, डिम्बग्रंथि और मूत्राशय के कैंसर, सिर और गर्दन के ट्यूमर के साथ। मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक ओस्टोजेनिक सार्कोमा के लिए निर्धारित की जाती है, और यह भी - अन्य एंटीकैंसर दवाओं के संयोजन में - ल्यूकेमिया और लिम्फोमा के लिए। इस तरह की खुराक सीएसएफ में मेथोट्रेक्सेट की चिकित्सीय एकाग्रता बनाती है, जो न्यूरोल्यूकेमिया की रोकथाम के लिए महत्वपूर्ण है। मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक (0.25-75 r/m2) को 6-72 घंटों में अंतःशिरा जलसेक द्वारा प्रशासित किया जाता है। सामान्य कोशिकाओं को नुकसान को सीमित करने और कमजोर करने के लिए खराब असर, कैल्शियम फोलेट को एक साथ निर्धारित किया जाता है, उदाहरण के लिए, मेथोट्रेक्सेट के 6 घंटे के जलसेक के बाद, इसे हर 6 घंटे (कुल 7 बार) में 15 मिलीग्राम / मी 2 पर प्रशासित किया जाता है। मेथोट्रेक्सेट और कैल्शियम फोलेट के प्रशासन के लिए इष्टतम आहार अभी तक विकसित नहीं किया गया है (एकलैंड और शिल्स्की, 1987)। उच्च खुराक कीमोथेरेपी गंभीर दुष्प्रभावों से भरा है, हालांकि, कई सावधानियों के साथ, यह काफी सुरक्षित है। मेथोट्रेक्सेट की सीरम सांद्रता के नियंत्रण में एक अनुभवी रसायन चिकित्सक द्वारा उपचार किया जाना चाहिए। यदि 48 घंटों के बाद यह 1 माइक्रोमोल/लीटर या अधिक है, तो कैल्शियम फोलेट (100 मिलीग्राम/एम2) की उच्च खुराक तब तक दी जानी चाहिए जब तक कि एकाग्रता 0.02 माइक्रोमोल/ली (स्टोलर एट अल।, 1977) के विषाक्त स्तर से नीचे न आ जाए। उच्च मूत्रलता बनाए रखना महत्वपूर्ण है और क्षारीय प्रतिक्रियामूत्र, चूंकि कम पीएच मेथोट्रेक्सेट में जमा होता है गुर्दे की नली. जलोदर और फुफ्फुस बहाव दवा के उन्मूलन को धीमा कर देता है, जिससे विषाक्तता बढ़ जाती है। अलग-अलग रिपोर्टों के अनुसार, ओलिगुरिक तीव्र गुर्दे की विफलता के विकास के साथ, हेमोडायलिसिस में उत्सर्जन की आधी दर के बराबर दर पर मेथोट्रेक्सेट का उत्सर्जन होता है। सामान्य कार्यगुर्दे (दीवार एट अल।, 1996)।

पाइरीमिडीन एनालॉग्स

यह एंटीट्यूमर दवाओं (चित्र 52.8) का एक विषम समूह है, जो प्राकृतिक चयापचयों के साथ समानता के कारण, पाइरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड के संश्लेषण को रोकता है या न्यूक्लिक एसिड के गठन और कार्य को बाधित करता है। उदाहरण के लिए, डीऑक्सीसाइटिडाइन एनालॉग्स डीएनए संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं, और यूरैसिल एनालॉग फ्लूरोरासिल डीटीएमपी संश्लेषण, साथ ही आरएनए प्रसंस्करण और कार्यों को बाधित करता है। पाइरीमिडीन एनालॉग्स का उपयोग विभिन्न प्रकार की बीमारियों में किया जाता है, जिसमें कुरूपता, सोरायसिस और कवक और डीएनए वायरस के कारण होने वाले संक्रमण शामिल हैं। इन दवाओं के सक्रियण और चयापचय के मार्गों का ज्ञान पॉलीकेमोथेरेपी के नियमों के विकास में मदद करता है जिसमें विभिन्न दवाएं एक दूसरे के प्रभाव को बढ़ाती हैं।

कार्रवाई की प्रणाली. सी -5 परमाणु में हलोजन युक्त पाइरीमिडीन के एनालॉग, जैसे कि फ्लूरोरासिल, फ्लॉक्सुरिडीन, और एंटीवायरल एजेंटआइडॉक्सुरिडीन (5-आयोडोडॉक्सीयूरिडीन)। फ्लोरीन परमाणु त्रिज्या में हाइड्रोजन के करीब है, जबकि बड़े ब्रोमीन और आयोडीन परमाणु मिथाइल समूह के अनुरूप हैं। इस संबंध में, idoxuridine thymidine के एक एनालॉग के रूप में कार्य करता है, और इसकी क्रिया डीऑक्सी-टीटीपी के बजाय फॉस्फोराइलेशन और डीएनए में शामिल होने से जुड़ी होती है। फ्लोरोरासिल, फ्लोरीन परमाणु के छोटे आकार के कारण, जैव रासायनिक गुणों में यूरैसिल जैसा दिखता है, हालांकि सी-एफ कनेक्शनसीएच बांड की तुलना में बहुत मजबूत है, जो थाइमिडाइलेट सिंथेज़ की कार्रवाई के तहत मिथाइल समूह द्वारा फ्लोरीन के प्रतिस्थापन को रोकता है। इसके बजाय, फ़्लोरोरासिल मेटाबोलाइट फ़्लोरोडॉक्सी-यूएमएफ थाइमिडाइलेट सिंथेज़ और इसके कोएंजाइम 5,10-मेथिलीन-टीएचपीए को कसकर बांधता है, इस एंजाइम को रोकता है। इस प्रकार, एक उपयुक्त आकार के हलोजन परमाणु के साथ हाइड्रोजन के प्रतिस्थापन से यौगिकों को प्राप्त करना संभव हो जाता है, जो प्राकृतिक न्यूक्लियोटाइड के लिए उनकी संरचनात्मक समानता के कारण, पाइरीमिडीन की प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करते हैं, लेकिन साथ ही साथ कई महत्वपूर्ण चयापचय प्रक्रियाओं को बाधित करते हैं। .

चित्र 52.8। पाइरीमिडीन एनालॉग्स।

फ्लूरोरासिल डेरिवेटिव के बीच उच्चतम मूल्यकैपेसिटाबाइन (एम-4-पेंटोक्सीकार्बोनिल-5 "-डीऑक्सीफ्लोरोसाइटिडाइन) है, जो स्तन और पेट के कैंसर में सक्रिय है। दवा मौखिक रूप से ली जाती है। यकृत, अन्य ऊतकों और ट्यूमर में, इसे 5" -डीऑक्सीफ्लोरोसाइटिडाइन में परिवर्तित किया जाता है। कार्बोक्साइलेस्टरेज़ की क्रिया। इसके अलावा, साइटिडीन डेमिनेज बाद वाले को 5 "-डीऑक्सीफ्लोरोरिडीन में परिवर्तित करता है। अगले चरण में, थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ 5" -डीऑक्सीराइबोज़ को बंद कर देता है, और इसके परिणामस्वरूप, सेल के अंदर फ्लूरोरासिल का निर्माण होता है। बढ़े हुए थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज गतिविधि वाले ट्यूमर विशेष रूप से कैपेसिटाबाइन (इशिकावा एट अल।, 1998) के प्रति संवेदनशील होते हैं।

आरएनए और डीएनए न्यूक्लियोटाइड्स में क्रमशः राइबोज और 2"-डीऑक्सीराइबोज होते हैं। इन मोनोसैकेराइड्स के विभिन्न संशोधनों के साथ पाइरीमिडीन एनालॉग्स का अध्ययन किया गया है। उदाहरण के लिए, साइटिडीन में राइबोज को अरबिनोज के साथ बदलकर, साइटाराबिन (एल-बी-डी-अरबस्क्यूसिलस्चगोसिन) प्राप्त किया गया था। जैसा कि देखा जा सकता है अंजीर में। 52.8, राइबोज 2 "-हाइड्रॉक्सी समूह को बंद कर दिया गया है (ए-कॉन्फ़िगरेशन), जबकि अरबी में यह ऊपर (बीटा कॉन्फ़िगरेशन) है, जिसके कारण एंजाइम साइटाराबिन को डीऑक्सीसाइटिडाइन के रूप में पहचानते हैं और ट्राइफॉस्फेट बनाने के लिए इसे फॉस्फोराइलेट करते हैं, जो इसके साथ प्रतिस्पर्धा करता है डीएनए में शामिल करने के लिए डीऑक्सी-सीटीपी (चबनेरेट अल।, 2001)। डीएनए में साइटाराबिन ट्राइफॉस्फेट का सम्मिलन प्रतिकृति को रोकता है और प्रतिलेखन को बाधित करता है।

साइटिडीन के दो अन्य एनालॉग बहुत ध्यान आकर्षित करते हैं (चित्र 52.8)। एज़ैसिटिडाइन, साइटिडीन के एक एनालॉग के रूप में, एंटीमेटाबोलाइट्स से संबंधित है, यह मुख्य रूप से आरएनए में एकीकृत है और ल्यूकेमिया में सक्रिय है; उसी समय, दवा डीएनए में साइटिडीन के मिथाइलेशन को रोकती है (आवश्यक के लिए) सामान्य कामकाजक्रोमैटिन) और इन विट्रो में ट्यूमर कोशिकाओं के भेदभाव को प्रेरित करता है। Gemcitabine (2',2"-difluorodeoxycygidine) को DNA में शामिल किया जाता है और निरंतर प्रतिकृति को रोकता है। यह अग्नाशय, फेफड़े और डिम्बग्रंथि के कैंसर सहित विभिन्न प्रकार के ठोस ट्यूमर में सक्रिय है।

फ्लोरोपाइरीमिडीन

कार्रवाई की प्रणाली. फ़्लोरोरासिल को साइटोटोक्सिक होने के लिए राइबोसाइलेशन और फॉस्फोराइलेशन द्वारा सक्रिय करने की आवश्यकता होती है (चित्र। S2.9)। फ़्लोरोरासिल से फ़्लोरो-यूएमपी बनने के कई मार्ग हैं। फ्लूरोरासिल को यूरिडीन फास्फोरिलेज द्वारा फ्लोरोउरिडीन में और फिर यूरिडीन किनेज द्वारा फ्लोरो-यूएमएफ में परिवर्तित किया जाता है; फॉस्फोरिबोसिल पाइरोफॉस्फेट के साथ फ्लोरोरासिल की प्रतिक्रिया में, ऑरोटेट फॉस्फोरिबोसिल ट्रांसफरेज द्वारा उत्प्रेरित, फ्लोरो-यूएमपी एक चरण में बनता है। इसके अलावा, बाद वाले आरएनए में एकीकृत होने सहित अन्य परिवर्तनों से गुजर सकते हैं। हालांकि, फ्लोरो-यूएमपी का फ्लोरीन-यूडीपी में रूपांतरण, राइबोन्यूक्लियोसाइड डाइफॉस्फेट रिडक्टेस द्वारा फ्लोरीन-यूडीपी में कमी से फ्लोरोडॉक्सी-यूडीपी, और बाद में फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी में डीफॉस्फोराइलेशन, थाइमिडाइलेट सिंथेज़ का एक प्रबल अवरोधक, साइटोटोक्सिक प्रभाव के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। . उत्तरार्द्ध को दो चरणों में भी बनाया जा सकता है, जब थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज फ्लोराउरासिल को फ्लोरोडॉक्सीयूरिडीन में परिवर्तित करता है, जिसे थाइमिडीन किनसे द्वारा फ्लोरोडॉक्सी-यूएमएफ में परिवर्तित किया जाता है। इनमें से कुछ चयापचय मार्गों को फ्लॉक्सुरिडाइन (फ्लोरोडॉक्सीयूरिडीन) के उपयोग से दरकिनार किया जा सकता है, जिससे, थाइमिडीन किनेज की कार्रवाई के तहत, फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी तुरंत बनता है।

फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी थाइमिडाइलेट सिंथेज़ और 5,10-मेथिलीन-टीएचपीए (चित्र 52.10) के साथ सहसंयोजक बंधन बनाता है। यह टर्नरी कॉम्प्लेक्स ट्रांज़िशन कॉम्प्लेक्स जैसा दिखता है जो तब होता है जब डीऑक्सी-यूएमपी को डीऑक्सी-टीएमएफ में परिवर्तित किया जाता है: आम तौर पर, अगले चरण में, मेथिलिन समूह को कम फोलेट से डीऑक्सी-यूएमपी में स्थानांतरित किया जाता है और जटिल विघटित होता है, लेकिन फ्लोरोडॉक्सी के मामले में -यूएमपी, सी और एफ परमाणुओं के बीच का बंधन बहुत मजबूत है और कोई स्थानांतरण नहीं होता है, जिससे एंजाइम का लगातार निषेध होता है (सांति एट अल।, 1974)। थाइमिडाइलेट सिंथेज़ का निषेध डीएनए संश्लेषण के लिए आवश्यक डीऑक्सी-टीटीपी को कम कर देता है।

चित्र 52.9। फ्लूरोरासिल और फ्लूरोडॉक्सीयूरिडीन (फ्लोक्सुरिडाइन) का सक्रियण।

इसके अलावा, फ्लूरोरासिल को आरएनए और डीएनए में शामिल किया गया है। डीएनए में डीऑक्सी-टीटीपी की कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ कोशिकाओं में फ्लूरोरासिल की उपस्थिति में, बाद के बजाय, फ्लोरोडॉक्सी-यूटीपी और डीऑक्सी-यूटीपी, इसके निषेध के दौरान जमा थाइमिडाइलेट सिंथेज़ के सब्सट्रेट को चालू किया जाता है। यह स्पष्ट नहीं है कि डीएनए संरचना का ऐसा उल्लंघन कोशिका के लिए कितना खतरनाक है (कैनमैन एट अल।, 1993)। यह एक्सिशन रिपेयर को सक्रिय करने के लिए माना जाता है, जिसके परिणामस्वरूप डीएनए स्ट्रैंड टूट सकता है, क्योंकि मरम्मत के लिए डीऑक्सी-टीटीपी की आवश्यकता होती है और थाइमिडाइलेट सिंथेज़ (मौरो एट अल।, 1993) के निषेध के कारण समाप्त हो जाता है। आरएनए प्रसंस्करण और अनुवाद (आर्मस्ट्रांग, 1989; डैनेनबर्ग एट अल।, 1990) दोनों को बाधित करके, आरएनए में फ्लूरोरासिल का समावेश भी कोशिका को प्रभावित करता है।

चित्र 52.10। फ्लोरोडॉक्सी-यूएमएफ के आवेदन का बिंदु।

फ़्लोरोरासिल और फ़्लॉक्सुरिडाइन के प्रतिरोध के विभिन्न तंत्रों का वर्णन किया गया है, जिसमें संश्लेषण की समाप्ति या फ़्लोरोरासिल की सक्रियता के लिए आवश्यक एंजाइमों की गतिविधि में कमी, साइटिडाइलेट किनसे की गतिविधि में कमी (जो आरएनए में इसके समावेश को रोकता है), प्रवर्धन शामिल है। थाइमिडाइलेट सिंथेज़ जीन (वाशटिन, 1982) और इसकी संरचना में परिवर्तन के साथ फ़्लोरोडॉक्सी-यू एमएफ (बारबोर एट अल।, 1990) के प्रति आत्मीयता में कमी के साथ। प्रयोगात्मक और के अनुसार नैदानिक ​​अनुसंधानफ़्लोरोरासिल गतिविधि को इसके अपचय में शामिल थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ और डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज के निम्न स्तर के साथ-साथ थाइमिडाइलेट सिंथेज़, इसके लक्ष्य एंजाइम (वैन ट्राइस्ट एट अल।, 2000) में बढ़ाया जाता है। यह दिखाया गया है कि थाइमिडाइलेट सिंथेज़ का स्तर सिद्धांत के अनुसार ठीक स्व-नियमन के अधीन है प्रतिक्रिया: एंजाइम अपने mRNA से बंधता है और अनुवाद को रोकता है। इसके कारण, विभिन्न अवधियों में कोशिका की जरूरतों के आधार पर थाइमिडाइलेट सिंथेज़ की गतिविधि तेजी से बदलती है। कोशिका चक्र. वर्णित तंत्र खेल सकता है महत्वपूर्ण भूमिकाफ्लूरोरासिल (चू एट अल।, 1991; स्वैन एट अल।, 1989) के प्रतिरोध के तेजी से विकास में। कुछ में ट्यूमर कोशिकाएं 5,10-मेथिलीन-टीएचएफए की सांद्रता कम हो जाती है, यही वजह है कि इसके बीच ट्रिपल इनहिबिटरी कॉम्प्लेक्स, फ्लोरोडॉक्सी-यू एमएफ और थाइमिडाइलेट सिंथेज़ नहीं बनते हैं। प्रायोगिक और नैदानिक ​​​​आंकड़ों से संकेत मिलता है कि कैल्शियम फोलेट के रूप में बहिर्जात कम फोलेट के अलावा इन परिसरों को बढ़ावा देता है और फ्लूरोरासिल (उलमैन एट अल।, 1978; ग्रोगन एट अल।, 1993) की प्रभावकारिता को बढ़ाता है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि, कम फोलेट की कम सांद्रता के अपवाद के साथ, फ्लूरोरासिल और इसके एनालॉग्स के प्रतिरोध के अन्य तंत्रों का नैदानिक ​​​​महत्व स्थापित नहीं किया गया है (ग्रेम एट अल।, 1987)।

फ्लूरोरासिल की गतिविधि को बढ़ाने के लिए कई दवाओं के साथ निर्धारित किया जाता है जिनमें विभिन्न तंत्रक्रियाएँ (सारणी 52.2)। कैल्शियम फोलेट के अलावा, मेथोट्रेक्सेट, इंटरफेरॉन और सिस्प्लैटिन के साथ फ्लूरोरासिल के संयोजन सबसे अधिक रुचि रखते हैं, इन सभी संयोजनों का नैदानिक ​​परीक्षण चल रहा है। पदार्थ जो पाइरीमिडीन के संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं प्रारंभिक चरण(उदाहरण के लिए, aspartatecarbamo-ylgransferase अवरोध करनेवाला N-phosphonoacetyl-L-aspartate), प्रयोगात्मक स्थितियों में fluorouracil के प्रभाव को बढ़ाता है, लेकिन उनकी नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता सिद्ध नहीं हुई है (Grem et al।, 1988)। मेथोट्रेक्सेट, प्यूरीन के संश्लेषण को अवरुद्ध करता है, फॉस्फोरिबोसिल पाइरोफॉस्फेट के स्तर को बढ़ाता है, जो फ्लूरोरासिल की सक्रियता में योगदान देता है और इसके साइटोटोक्सिक प्रभाव को बढ़ाता है; मेथोट्रेक्सेट फ्लूरोरासिल से पहले दिया जाना चाहिए, न कि इसके विपरीत। हालांकि, सिस्प्लैटिन के साथ फ्लूरोरासिल का संयोजन सिर और गर्दन के ट्यूमर में अत्यधिक प्रभावी दिखाया गया है आणविक आधारइन दवाओं के परस्पर क्रिया को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है (ग्रेम, 2001)।

फार्माकोकाइनेटिक्स. Fluorouracil और floxuridine को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, क्योंकि उनकी मौखिक जैव उपलब्धता कम है और मजबूत उतार-चढ़ाव के अधीन है। वे कई ऊतकों में नष्ट हो जाते हैं, खासकर यकृत में। थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज और डीऑक्सीयूरिडीन फॉस्फोराइलेज फ्लॉक्सुरिडाइन को फ्लोराउरासिल में बदल देते हैं, जो पाइरीमिडीन रिंग को कम करके डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज द्वारा निष्क्रिय कर दिया जाता है। डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज यकृत, आंतों के म्यूकोसा और अन्य ऊतकों के साथ-साथ ट्यूमर में भी पाया जाता है; इस एंजाइम की जन्मजात कमी से फ्लूरोरासिल के प्रति संवेदनशीलता नाटकीय रूप से बढ़ जाती है (लू एट अल।, 1993; मिलानो एट अल।, 1999)। उन दुर्लभ मामलों में जहां एंजाइम पूरी तरह से अनुपस्थित है, यहां तक ​​कि फ्लूरोरासिल की सामान्य खुराक भी गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करती है। ऐसे रोगियों की पहचान करने के लिए ल्यूकोसाइट्स में डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज का निर्धारण या फ्लूरोरासिल और इसके मेटाबोलाइट 5,6-डायहाइड्रोफ्लोरोरासिल (हीडलबर्गर, 1975; झांग एट अल।, 1992) के सीरम सांद्रता के अनुपात की माप की अनुमति देता है। उत्तरार्द्ध अंततः ए-फ्लोरो-बीटा-अलैनिन (2-फ्लोरो-3-एमिनो-प्रोपियोनेट) में बदल जाता है।

फ़्लोरोरासिल को अंतःशिरा में देने के साथ, इसकी सीरम सांद्रता 0.1-1 mmol / l तक पहुँच जाती है; टी 1/2 10-20 मिनट है। एक इंजेक्शन के 24 घंटे के भीतर, केवल 5-10% दवा मूत्र में उत्सर्जित होती है। बावजूद उच्च गतिविधिजिगर में डाइहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज, जिगर की विफलता के लिए खुराक में कमी की आवश्यकता नहीं होती है, क्योंकि यह एंजाइम यकृत में अधिक मात्रा में मौजूद होता है और इसके अलावा, अन्य ऊतकों में फ्लूरोरासिल को नष्ट किया जा सकता है। 24-120 घंटों के लिए लंबे समय तक अंतःशिरा जलसेक के साथ, फ्लूरोरासिल की सीरम सांद्रता 0.5-8 μmol / l तक होती है। दवा आसानी से सीएसएफ में प्रवेश करती है: सामान्य खुराक की शुरूआत के बाद, 12 घंटे के भीतर सीएसएफ में इसकी एकाग्रता 0.01 μmol / l (Grem, 2001) से अधिक हो जाती है।

मौखिक रूप से लेने पर कैपेसिटाबाइन अच्छी तरह से अवशोषित हो जाता है, जिससे 5 "-डीऑक्सीफ्लोरोरिडीन (टी 1/2 लगभग 1 घंटे) की उच्च सीरम सांद्रता और फ्लूरोरासिल की 10 गुना कम सांद्रता बनती है। लीवर फेलियरकैपेसिटाबाइन के रूपांतरण को 5'-डीऑक्सीफ्लोरोरिडीन और फ्लूरोरासिल में धीमा कर देता है, लेकिन यह ज्ञात नहीं है कि क्या इससे विषाक्त प्रभाव का खतरा बढ़ जाता है (ट्वेल्व्स एट अल।, 1999)।

आवेदन पत्र. फ्लूरोरासिल स्तन और जठरांत्र संबंधी मार्ग के मेटास्टेटिक ट्यूमर वाले 10-20% रोगियों में छूट का कारण बनता है; इसके अलावा, यह अंडाशय, गर्भाशय ग्रीवा, मूत्राशय, प्रोस्टेट और अग्न्याशय और ऑरोफरीनक्स के कैंसर में मदद करता है। संतोषजनक स्थिति (थकावट और बिगड़ा हुआ हेमटोपोइजिस के बिना) में मरीजों को 750 मिलीग्राम / एम 2 (कैल्शियम फोलेट के बिना) या 500-600 मिलीग्राम / एम 2 (कैल्शियम फोलेट के साथ) पर साप्ताहिक फ्लूरोरासिल निर्धारित किया जाता है, उपचार 6-8 सप्ताह तक रहता है। एक अन्य योजना हर महीने पाठ्यक्रम की पुनरावृत्ति के साथ 5 दिनों के लिए 500 मिलीग्राम / एम 2 / दिन है, जब कैल्शियम फोलेट के साथ मिलकर, स्टामाटाइटिस और दस्त के जोखिम के कारण खुराक को 375-425 मिलीग्राम / एम 2 तक कम कर दिया जाता है। इसके अलावा, फो