मस्तिष्क के हिस्टोहेमेटिक और रक्त-मस्तिष्क अवरोध। ब्लड-ब्रेन बैरियर - मेटाबोलिक सेफ्टी ब्लड-ब्रेन बैरियर आसानी से घुस जाता है

यह किसी के लिए कोई रहस्य नहीं है कि शरीर को इसके लिए ऊर्जा खर्च करते हुए अपने आंतरिक वातावरण, या होमोस्टैसिस की निरंतरता बनाए रखनी चाहिए, अन्यथा यह निर्जीव प्रकृति से अलग नहीं होगा। तो, त्वचा हमारे शरीर को बाहरी दुनिया से अंग स्तर पर बचाती है।

लेकिन यह पता चला है कि रक्त और कुछ ऊतकों के बीच बनने वाली अन्य बाधाएं भी मायने रखती हैं। उन्हें हिस्टोहेमेटिक कहा जाता है। ये अवरोध विभिन्न कारणों से आवश्यक हैं। कभी-कभी ऊतकों में रक्त के प्रवेश को यंत्रवत् सीमित करना आवश्यक होता है। ऐसी बाधाओं के उदाहरण हैं:

• हेमटोआर्टिकुलर बैरियर - रक्त और आर्टिकुलर सतहों के बीच;

• हेमेटो-ऑप्थेलमिक बैरियर - रक्त और नेत्रगोलक के प्रकाश-संवाहक मीडिया के बीच।

हर कोई अपने अनुभव से जानता है कि मांस की नक्काशी करते समय, यह स्पष्ट है कि जोड़ों की सतह हमेशा रक्त के संपर्क से वंचित रहती है। इस घटना में कि रक्त संयुक्त गुहा (हेमर्थ्रोसिस) में डाला जाता है, तो यह इसके अतिवृद्धि, या एंकिलोसिस में योगदान देता है। यह स्पष्ट है कि रक्त-नेत्र अवरोध की आवश्यकता क्यों है: आंख के अंदर पारदर्शी माध्यम होते हैं, उदाहरण के लिए, कांच का शरीर। इसका कार्य संचरित प्रकाश को यथासंभव कम अवशोषित करना है। इस घटना में कि यह अवरोध मौजूद नहीं है, रक्त कांच के शरीर में प्रवेश करेगा, और हम देखने के अवसर से वंचित हो जाएंगे।

बीबीबी क्या है?

सबसे दिलचस्प और रहस्यमय रक्त-ऊतक बाधाओं में से एक रक्त-मस्तिष्क बाधा है, या केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के केशिका रक्त और न्यूरॉन्स के बीच बाधा है। आधुनिक, सूचनात्मक भाषा में बोलते हुए, केशिकाओं और मस्तिष्क के पदार्थ के बीच पूरी तरह से "सुरक्षित संबंध" होता है।

रक्त-मस्तिष्क बाधा (संक्षिप्त नाम - बीबीबी) का अर्थ यह है कि न्यूरॉन्स केशिका नेटवर्क के सीधे संपर्क में नहीं आते हैं, लेकिन "मध्यस्थों" के माध्यम से आपूर्ति केशिकाओं के साथ बातचीत करते हैं। ये मध्यस्थ एस्ट्रोसाइट्स, या न्यूरोग्लियल कोशिकाएं हैं।

न्यूरोग्लिया केंद्रीय तंत्रिका तंत्र का एक सहायक ऊतक है जो कई कार्य करता है, जैसे समर्थन, सहायक न्यूरॉन्स और ट्रॉफिक, उन्हें पोषण देना। इस मामले में, एस्ट्रोसाइट्स सीधे वह सब कुछ लेते हैं जो न्यूरॉन्स को केशिका से जरूरत होती है और इसे उन तक पहुंचाते हैं। साथ ही, वे नियंत्रित करते हैं कि हानिकारक और विदेशी पदार्थ मस्तिष्क में प्रवेश न करें।

इस प्रकार, न केवल विभिन्न विषाक्त पदार्थ, बल्कि कई दवाएं भी रक्त-मस्तिष्क की बाधा से नहीं गुजरती हैं, और यह आधुनिक चिकित्सा में शोध का विषय है, क्योंकि हर दिन मस्तिष्क रोगों के उपचार के लिए पंजीकृत दवाओं की संख्या, जैसे साथ ही जीवाणुरोधी और एंटीवायरल दवाएं भी बढ़ रही हैं।

इतिहास का हिस्सा

प्रसिद्ध चिकित्सक और सूक्ष्म जीवविज्ञानी, पॉल एर्लिच, साल्वर्सन के आविष्कार, या तैयारी संख्या 606 के लिए एक विश्व प्रसिद्ध व्यक्ति बन गए, जो पुरानी सिफलिस के उपचार के लिए पहली, हालांकि विषाक्त, लेकिन प्रभावी दवा बन गई। इस दवा में आर्सेनिक होता है।

लेकिन एर्लिच ने भी रंगों के साथ बहुत प्रयोग किए। उन्हें यकीन था कि जिस तरह डाई कपड़े (इंडिगो, पर्पल, कारमाइन) से कसकर चिपक जाती है, अगर कोई ऐसा पदार्थ पाता है तो वह रोगज़नक़ से चिपक जाएगा। बेशक, यह न केवल माइक्रोबियल सेल पर मजबूती से टिका होना चाहिए, बल्कि रोगाणुओं के लिए घातक भी होना चाहिए। निस्संदेह, "आग में ईंधन डाला" यह तथ्य था कि उन्होंने एक प्रसिद्ध और धनी कपड़ा निर्माता की बेटी से शादी की।

और एर्लिच ने विभिन्न और बहुत जहरीले पेंट्स के साथ प्रयोग करना शुरू किया: एनिलिन और ट्रिपैन।

प्रयोगशाला जानवरों को खोलते हुए, उन्हें विश्वास हो गया कि डाई सभी अंगों और ऊतकों में प्रवेश कर गई है, लेकिन मस्तिष्क में फैलने (प्रवेश) करने में असमर्थ थी, जो पीला रह गया था।

सबसे पहले, उनके निष्कर्ष गलत थे: उन्होंने सुझाव दिया कि अकेले डाई ने मस्तिष्क को दाग नहीं दिया क्योंकि इसमें बहुत अधिक वसा है और डाई को पीछे हटाना है।

और फिर ब्लड-ब्रेन बैरियर की खोज से पहले की खोजों की बारिश एक कॉर्नुकोपिया की तरह हुई, और यह विचार धीरे-धीरे वैज्ञानिकों के दिमाग में आकार लेने लगा। निम्नलिखित प्रयोग सबसे महत्वपूर्ण थे।:

• यदि डाई को अंतःशिर्ण रूप से इंजेक्ट किया जाता है, तो यह मस्तिष्क के निलय के कोरॉइड वैस्कुलर प्लेक्सस पर जितना अधिक दाग लगा सकता है, वह है। इसके अलावा, "मार्ग उसके लिए बंद है";

• यदि डाई को काठ का पंचर करके मस्तिष्कमेरु द्रव में डाला गया था, तो मस्तिष्क दागदार था। हालांकि, डाई शराब से "बाहर" नहीं निकली, और बाकी ऊतक रंगहीन रहे।

उसके बाद, यह काफी तार्किक रूप से माना गया कि सीएसएफ एक तरल है जो बाधा के "दूसरी तरफ" स्थित है, जिसका मुख्य कार्य केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की रक्षा करना है।

बीबीबी शब्द पहली बार एक सौ सोलह साल पहले 1900 में सामने आया था। अंग्रेजी भाषा के चिकित्सा साहित्य में, इसे "रक्त-मस्तिष्क बाधा" कहा जाता है, और रूसी में नाम ने "रक्त-मस्तिष्क बाधा" के रूप में जड़ें जमा ली हैं।

इसके बाद, इस घटना का पर्याप्त विस्तार से अध्ययन किया गया। द्वितीय विश्व युद्ध से पहले, डेटा दिखाई दिया कि रक्त-मस्तिष्क और रक्त-शराब अवरोध है, और एक हेमटोनुरल संस्करण भी है, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में स्थित नहीं है, लेकिन परिधीय नसों में स्थित है।

बाधा की संरचना और कार्य

रक्त-मस्तिष्क बाधा के निर्बाध संचालन से ही हमारा जीवन निर्भर करता है। आखिरकार, हमारा मस्तिष्क ऑक्सीजन और ग्लूकोज की कुल मात्रा का पांचवां हिस्सा खपत करता है, और साथ ही इसका वजन शरीर के कुल वजन का 20% नहीं है, बल्कि लगभग 2% है, यानी पोषक तत्वों और ऑक्सीजन की खपत। मस्तिष्क अंकगणितीय माध्य से 10 गुना अधिक है।

इसके विपरीत, उदाहरण के लिए, यकृत कोशिकाएं, मस्तिष्क केवल "ऑक्सीजन पर" काम करता है, और एरोबिक ग्लाइकोलाइसिस बिना किसी अपवाद के सभी न्यूरॉन्स के अस्तित्व के लिए एकमात्र संभव तरीका है। इस घटना में कि 10-12 सेकंड के भीतर न्यूरॉन्स का पोषण बंद हो जाता है, तब व्यक्ति चेतना खो देता है, और संचार की गिरफ्तारी के बाद, नैदानिक ​​मृत्यु की स्थिति में होने के कारण, मस्तिष्क समारोह की पूर्ण बहाली की संभावना केवल 5-6 मिनट के लिए मौजूद होती है। .

यह समय शरीर के मजबूत शीतलन के साथ बढ़ता है, लेकिन शरीर के सामान्य तापमान पर, मस्तिष्क की अंतिम मृत्यु 8-10 मिनट के बाद होती है, इसलिए केवल बीबीबी की तीव्र गतिविधि हमें "आकार में" होने की अनुमति देती है।

यह ज्ञात है कि कई तंत्रिका संबंधी रोग केवल इस तथ्य के कारण विकसित होते हैं कि रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता इसकी वृद्धि की दिशा में बिगड़ा हुआ है।

हम अवरोध बनाने वाली संरचनाओं के ऊतक विज्ञान और जैव रसायन के बारे में विस्तार से नहीं जाएंगे। हम केवल ध्यान दें कि रक्त-मस्तिष्क बाधा की संरचना में केशिकाओं की एक विशेष संरचना शामिल है। निम्नलिखित विशेषताएं एक बाधा की उपस्थिति के लिए जानी जाती हैं:

• अंदर से केशिकाओं को अस्तर करने वाली एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शन।

अन्य अंगों और ऊतकों में, केशिका एंडोथेलियम को "लापरवाही से" बनाया जाता है, और कोशिकाओं के बीच बड़े अंतराल होते हैं जिसके माध्यम से पेरिवास्कुलर स्पेस के साथ ऊतक द्रव का मुक्त आदान-प्रदान होता है। जहां केशिकाएं रक्त-मस्तिष्क की बाधा बनाती हैं, एंडोथेलियल कोशिकाएं बहुत कसकर पैक की जाती हैं और जकड़न से समझौता नहीं किया जाता है;

• ऊर्जा स्टेशन - केशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया अन्य स्थानों के लिए शारीरिक आवश्यकता से अधिक है, क्योंकि रक्त-मस्तिष्क बाधा के लिए बहुत अधिक ऊर्जा की आवश्यकता होती है;

• एंडोथेलियल कोशिकाओं की ऊंचाई अन्य स्थानीयकरण के जहाजों की तुलना में काफी कम है, और कोशिका के साइटोप्लाज्म में परिवहन एंजाइमों की संख्या बहुत अधिक है। यह हमें ट्रांसमेम्ब्रेन साइटोप्लाज्मिक ट्रांसपोर्ट के लिए एक बड़ी भूमिका सौंपने की अनुमति देता है;

• इसकी गहराई में संवहनी एंडोथेलियम में एक घने, कंकाल तहखाने की झिल्ली होती है, जिससे एस्ट्रोसाइट्स की प्रक्रियाएं बाहर से जुड़ी होती हैं;

एंडोथेलियम की विशेषताओं के अलावा, केशिकाओं के बाहर विशेष सहायक कोशिकाएं होती हैं - पेरिसाइट्स। पेरिसाइट क्या है? यह एक कोशिका है जो बाहर से केशिका के लुमेन को नियंत्रित कर सकती है, और यदि आवश्यक हो, तो हानिकारक कोशिकाओं को पकड़ने और नष्ट करने के लिए मैक्रोफेज के कार्य हो सकते हैं।

इसलिए, इससे पहले कि हम न्यूरॉन्स तक पहुँचें, हम रक्त-मस्तिष्क बाधा की रक्षा की दो पंक्तियाँ देख सकते हैं।: पहला एंडोथेलियोसाइट्स और सक्रिय परिवहन का तंग जंक्शन है, और दूसरा पेरिसाइट्स की मैक्रोफेज गतिविधि है।

इसके अलावा, रक्त-मस्तिष्क बाधा में बड़ी संख्या में एस्ट्रोसाइट्स शामिल हैं, जो इस हिस्टोहेमेटोलॉजिकल बाधा का सबसे बड़ा द्रव्यमान बनाते हैं। ये छोटी कोशिकाएं हैं जो न्यूरॉन्स को घेरती हैं और, उनकी भूमिका की परिभाषा के अनुसार, "लगभग सब कुछ" कर सकती हैं।

वे लगातार एंडोथेलियम के साथ पदार्थों का आदान-प्रदान करते हैं, तंग संपर्कों की सुरक्षा, पेरीसाइट्स की गतिविधि और केशिकाओं के लुमेन को नियंत्रित करते हैं। इसके अलावा, मस्तिष्क को कोलेस्ट्रॉल की आवश्यकता होती है, लेकिन यह रक्त से मस्तिष्कमेरु द्रव में प्रवेश नहीं कर सकता है या रक्त-मस्तिष्क की बाधा से नहीं गुजर सकता है। इसलिए, मुख्य कार्यों के अलावा, एस्ट्रोसाइट्स इसके संश्लेषण को संभालते हैं।

वैसे, मल्टीपल स्केलेरोसिस के रोगजनन में कारकों में से एक डेंड्राइट्स और अक्षतंतु के माइलिनेशन का उल्लंघन है। माइलिन को कोलेस्ट्रॉल बनाने की आवश्यकता होती है। इसलिए, डिमाइलेटिंग रोगों के विकास में बीबीबी की शिथिलता की भूमिका अच्छी तरह से स्थापित है और हाल ही में इसका अध्ययन किया गया है।

जहां कोई बाधा नहीं है

क्या केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में ऐसे स्थान हैं जहां रक्त-मस्तिष्क अवरोध मौजूद नहीं है? ऐसा लगता है कि यह असंभव है: बाहरी हानिकारक पदार्थों के खिलाफ सुरक्षा के कई स्तरों को बनाने में इतना काम किया गया है। लेकिन यह पता चला है कि कुछ जगहों पर बीबीबी सुरक्षा की एक भी "दीवार" नहीं बनाती है, लेकिन इसमें छेद होते हैं। वे उन पदार्थों के लिए आवश्यक हैं जो मस्तिष्क द्वारा निर्मित होते हैं और परिधि को आदेश के रूप में भेजे जाते हैं: ये पिट्यूटरी हार्मोन हैं। इसलिए, मुक्त क्षेत्र हैं, केवल पिट्यूटरी ग्रंथि के क्षेत्र में, और एपिफेसिस। वे हार्मोन और न्यूरोट्रांसमीटर को रक्तप्रवाह में स्वतंत्र रूप से प्रवेश करने की अनुमति देने के लिए मौजूद हैं।

बीबीबी से मुक्त एक और क्षेत्र है, जो रॉमबॉइड फोसा के क्षेत्र में या मस्तिष्क के चौथे वेंट्रिकल के नीचे स्थित है। एक उल्टी केंद्र है। यह ज्ञात है कि उल्टी न केवल पीछे की ग्रसनी दीवार की यांत्रिक जलन के कारण हो सकती है, बल्कि रक्तप्रवाह में प्रवेश करने वाले विषाक्त पदार्थों की उपस्थिति में भी हो सकती है। इसलिए, यह इस क्षेत्र में है कि विशेष न्यूरॉन्स हैं जो हानिकारक पदार्थों की उपस्थिति के लिए रक्त की गुणवत्ता की लगातार "निगरानी" करते हैं।

जैसे ही उनकी एकाग्रता एक निश्चित मूल्य तक पहुँचती है, ये न्यूरॉन्स सक्रिय हो जाते हैं, जिससे मतली की भावना होती है, और फिर उल्टी होती है। निष्पक्षता में, यह कहा जाना चाहिए कि उल्टी हमेशा हानिकारक पदार्थों की एकाग्रता से जुड़ी नहीं होती है। कभी-कभी, इंट्राकैनायल दबाव (हाइड्रोसेफालस, मेनिन्जाइटिस के साथ) में उल्लेखनीय वृद्धि के साथ, सिंड्रोम के विकास के दौरान प्रत्यक्ष अतिरिक्त दबाव के कारण उल्टी केंद्र सक्रिय हो जाता है।

प्रासंगिकता. रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) का अस्तित्व केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) के सामान्य कामकाज के लिए एक आवश्यक और सबसे महत्वपूर्ण शर्त है, इसलिए, प्रमुख कार्यों में से एक, जिसका समाधान न केवल मौलिक है लेकिन लागू महत्व, बीबीबी के कामकाज के तंत्र का अध्ययन करना है। यह ज्ञात है कि बीबीबी की शारीरिक पारगम्यता विभिन्न प्रकार के सीएनएस पैथोलॉजी (इस्किमिया, सेरेब्रल हाइपोक्सिया, आघात और ट्यूमर, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों) में पैथोलॉजिकल का रास्ता देती है, और पारगम्यता में परिवर्तन चयनात्मक होते हैं और अक्सर अप्रभावी फार्माकोथेरेपी का कारण बनते हैं।

रक्त मस्तिष्क अवरोध(बीबीबी) - रक्त प्रवाह और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के बीच सक्रिय रूप से संपर्क करता है, मस्तिष्क वाहिकाओं के आंतरिक झिल्ली पर स्थानीयकृत एक उच्च संगठित मॉर्फो-कार्यात्मक प्रणाली होने के नाते और [ 1 ] सेरेब्रल एंडोथेलियोसाइट्स और [ 2 ] सहायक संरचनाओं का परिसर: [ 2.1 ] तहखाने की झिल्ली, जिससे, मस्तिष्क के ऊतकों की ओर से, [ 2.2 ] पेरिसाइट्स और [ 2.3 ] एस्ट्रोसाइट्स (ऐसी रिपोर्टें हैं कि न्यूरोनल अक्षतंतु, जिसमें वासोएक्टिव न्यूरोट्रांसमीटर और पेप्टाइड्स होते हैं, एंडोथेलियल कोशिकाओं को भी निकट से सीमाबद्ध कर सकते हैं, लेकिन ये विचार सभी शोधकर्ताओं द्वारा साझा नहीं किए जाते हैं)। दुर्लभ अपवादों के साथ, बीबीबी 100 माइक्रोन से कम व्यास वाले सेरेब्रल माइक्रोवैस्कुलचर के सभी जहाजों में अच्छी तरह से विकसित होता है। इन जहाजों, जिनमें स्वयं केशिकाएं शामिल हैं, साथ ही पूर्व और बाद के केशिकाएं, माइक्रोवेसल्स की अवधारणा में संयुक्त हैं।

टिप्पणी! केवल कुछ ही मस्तिष्क संरचनाओं (लगभग 1 - 1.5%) में कोई BBB नहीं होता है। इस तरह की संरचनाओं में शामिल हैं: कोरॉइड प्लेक्सस (मुख्य), एपिफेसिस, पिट्यूटरी ग्रंथि और ग्रे ट्यूबरकल। हालांकि, इन संरचनाओं में एक हेमटोलिकर बाधा है, लेकिन एक अलग संरचना की है।

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बीबीबी बाधा करता है (रक्त से मस्तिष्क तक संभावित जहरीले और खतरनाक पदार्थों के परिवहन को प्रतिबंधित करता है: बीबीबी एक अत्यधिक चुनिंदा फिल्टर है), परिवहन और चयापचय (गैसों का परिवहन, मस्तिष्क को पोषक तत्व और मेटाबोलाइट्स को हटाने), प्रतिरक्षा और न्यूरोसेकेरेटरी कार्य, जिसके बिना केंद्रीय तंत्रिका तंत्र का सामान्य कामकाज असंभव है।

एंडोथेलियोसाइट्स. बीबीबी की प्राथमिक और सबसे महत्वपूर्ण संरचना सेरेब्रल माइक्रोवेसल्स (ईसीएम) की एंडोथेलियोसाइट्स है, जो शरीर के अन्य अंगों और ऊतकों में समान कोशिकाओं से काफी भिन्न होती है। यह वे हैं जिन्हें दिया जाता है [ !!! ] बीबीबी पारगम्यता के प्रत्यक्ष विनियमन की मुख्य भूमिका। ईसीएम की अनूठी संरचनात्मक विशेषताएं हैं: [ 1 ] एक ज़िप की तरह पड़ोसी कोशिकाओं की झिल्लियों को जोड़ने वाले तंग संपर्कों की उपस्थिति, [ 2 ] माइटोकॉन्ड्रिया की उच्च सामग्री, [ 3 ] पिनोसाइटोसिस के निम्न स्तर और [ 4 ] फेनेस्ट्रा की कमी। एंडोथेलियम के ये बाधा गुण बहुत उच्च ट्रांसेंडोथेलियल प्रतिरोध (विवो में 4000 से 8000 डब्ल्यू / सेमी 2 तक और इन विट्रो में एस्ट्रोसाइट्स के साथ एंडोथेलियोसाइट्स के कोकल्चर में 800 डब्ल्यू / सेमी 2 तक) और हाइड्रोफिलिक पदार्थों के लिए बाधा एंडोथेलियल मोनोलेयर की लगभग पूर्ण अभेद्यता का कारण बनते हैं। सीएनएस (ग्लूकोज, अमीनो एसिड, विटामिन, आदि) के लिए आवश्यक पोषक तत्व, साथ ही सभी प्रोटीन, केवल बीबीबी (यानी, एटीपी की खपत के साथ) के माध्यम से सक्रिय रूप से ले जाया जाता है: या तो रिसेप्टर-मध्यस्थता एंडोसाइटोसिस द्वारा या विशिष्ट ट्रांसपोर्टरों का उपयोग करके . बीबीबी और परिधीय वाहिकाओं के एंडोथेलियोसाइट्स के बीच मुख्य अंतर तालिका में प्रस्तुत किए गए हैं:

इन विशेषताओं के अलावा, बीबीबी ईसीएम उन पदार्थों को स्रावित करता है जो प्रसवोत्तर अवधि में सीएनएस स्टेम कोशिकाओं की कार्यात्मक गतिविधि को नियंत्रित करते हैं: ल्यूकेमिया निरोधात्मक कारक - एलआईएफ, मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक - बीडीएनएफ, हड्डी मोर्फोजेन - बीएमपी, फाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक - एफजीएफ, आदि। ईसीएम तथाकथित ट्रांसेंडोथेलियल विद्युत प्रतिरोध भी बनाता है - ध्रुवीय पदार्थों और आयनों के लिए एक बाधा।

तहखाना झिल्ली. ईसीएम एक बाह्य मैट्रिक्स को घेरता है और उसका समर्थन करता है जो उन्हें पेरिएन्डोथेलियल संरचनाओं से अलग करता है। इस संरचना का दूसरा नाम बेसमेंट मेम्ब्रेन (BM) है। केशिकाओं के आसपास के एस्ट्रोसाइट्स की प्रक्रियाएं, साथ ही साथ पेरिसाइट्स, तहखाने की झिल्ली में अंतर्निहित होती हैं। बाह्य मैट्रिक्स बीबीबी का एक गैर-सेलुलर घटक है। मैट्रिक्स में लेमिनिन, फ़ाइब्रोनेक्टिन, विभिन्न प्रकार के कोलेजन, टेनस्किन और प्रोटीयोग्लाइकेन्स शामिल हैं जो पेरिसाइट्स और एंडोथेलियोसाइट्स द्वारा व्यक्त किए जाते हैं। बीएम मस्तिष्क के ऊतक कोशिकाओं से केशिका एंडोथेलियोसाइट्स को अलग करते हुए, इससे घिरी कोशिकाओं को यांत्रिक सहायता प्रदान करता है। इसके अलावा, यह सेल प्रवास के लिए एक सब्सट्रेट प्रदान करता है और मैक्रोमोलेक्यूल्स के लिए एक बाधा के रूप में भी कार्य करता है। बीएम को सेल आसंजन इंटीग्रिन द्वारा निर्धारित किया जाता है - ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स जो सेल साइटोक्सलेट के तत्वों को बाह्य मैट्रिक्स के साथ जोड़ते हैं। बीएम, एक सतत परत के साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं के आसपास, बीबीबी की संरचना में बड़े आणविक पदार्थों के परिवहन के लिए अंतिम भौतिक बाधा है।

पेरिसाइट्स. पेरीसाइट्स केशिका के अनुदैर्ध्य अक्ष के साथ स्थित लम्बी कोशिकाएं हैं, जो अपनी कई प्रक्रियाओं के साथ, केशिकाओं और पोस्टकेपिलरी वेन्यूल्स को कवर करती हैं, एंडोथेलियल कोशिकाओं के साथ-साथ न्यूरॉन्स के अक्षतंतु के साथ संपर्क करती हैं। पेरिसाइट्स एक तंत्रिका आवेग को एक न्यूरॉन से एंडोथेलियोसाइट्स तक पहुंचाते हैं, जिससे कोशिका द्रव का संचय या नुकसान होता है और परिणामस्वरूप, रक्त वाहिकाओं के लुमेन में परिवर्तन होता है। वर्तमान में, पेरीसाइट्स को एंजियोजेनेसिस, एंडोथेलियल प्रसार और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं में शामिल खराब विभेदित सेलुलर तत्व माना जाता है। उनका नवगठित जहाजों पर एक स्थिर प्रभाव पड़ता है और उनकी वृद्धि को रोकता है, एंडोथेलियल कोशिकाओं के प्रसार और प्रवास को प्रभावित करता है।

एस्ट्रोसाइट्स. सभी बीबीबी परिवहन प्रणालियों का काम एस्ट्रोसाइट्स द्वारा नियंत्रित किया जाता है। ये कोशिकाएं जहाजों को उनके अंत के साथ कवर करती हैं और एंडोथेलियोसाइट्स के साथ सीधे संपर्क करती हैं, एंडोथेलियोसाइट्स के बीच तंग संपर्कों के गठन पर महत्वपूर्ण प्रभाव डालती हैं और बीबीबी एंडोथेलियोसाइट्स के गुणों का निर्धारण करती हैं। इसी समय, एंडोथेलियोसाइट्स मस्तिष्क के ऊतकों से ज़ेनोबायोटिक्स के एक्सट्रूज़न को बढ़ाने की क्षमता प्राप्त करते हैं। एस्ट्रोसाइट्स, साथ ही पेरीसाइट्स, कैल्शियम-मध्यस्थता और प्यूरिनर्जिक इंटरैक्शन के माध्यम से न्यूरॉन्स से संवहनी एंडोथेलियोसाइट्स तक नियामक संकेतों के संचरण में मध्यस्थ हैं।

न्यूरॉन्स. मस्तिष्क की केशिकाओं को नॉरएड्रेनर्जिक, सेरोटोनिन-, कोलीन- और गैबैर्जिक न्यूरॉन्स द्वारा संक्रमित किया जाता है। इसी समय, न्यूरॉन्स न्यूरोवस्कुलर यूनिट का हिस्सा हैं और बीबीबी के कार्यों पर महत्वपूर्ण प्रभाव डालते हैं। वे मस्तिष्क एंडोथेलियोसाइट्स में बीबीबी से जुड़े प्रोटीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं, मस्तिष्क वाहिकाओं के लुमेन को विनियमित करते हैं, बीबीबी पारगम्यता।

टिप्पणी! ऊपर सूचीबद्ध संरचनाएं (1 - 5) सबसे पहले बनाती हैं, [ 1 ] बीबीबी का भौतिक या संरचनात्मक घटक। दूसरा, [ 2 ] एक जैव रासायनिक घटक है जो परिवहन प्रणालियों द्वारा निर्मित होता है जो एंडोथेलियोसाइट के ल्यूमिनल (पोत के लुमेन का सामना करना पड़ता है) और एबल्यूमिनल (आंतरिक या बेसल) झिल्ली पर स्थित होते हैं। परिवहन प्रणालियाँ रक्तप्रवाह से मस्तिष्क (प्रवाह) में पदार्थों के हस्तांतरण और/या मस्तिष्क के ऊतकों से रक्तप्रवाह (इफ्लक्स) में रिवर्स ट्रांसफर दोनों को अंजाम दे सकती हैं।

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लेख "सीएनएस रोगों के रोगजनन में रक्त-मस्तिष्क बाधा के बिगड़ा प्रतिरोध की भूमिका के बारे में आधुनिक विचार। भाग 1: रक्त-मस्तिष्क बाधा की संरचना और गठन" ब्लिनोव डी.वी. एन.आई. रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के पिरोगोव, मॉस्को (पत्रिका "मिर्गी और पैरॉक्सिस्मल स्थितियां" नंबर 3, 2013) [पढ़ें];

लेख "सीएनएस रोगों के रोगजनन में रक्त-मस्तिष्क बाधा के बिगड़ा प्रतिरोध की भूमिका के बारे में आधुनिक विचार। भाग 2: रक्त-मस्तिष्क बाधा को नुकसान के कार्य और तंत्र ब्लिनोव डीवी एन.आई. रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के पिरोगोव, मॉस्को (पत्रिका "मिर्गी और पैरॉक्सिस्मल स्थितियां" नंबर 1, 2014) [पढ़ें];

लेख "रक्त-मस्तिष्क बाधा के मुख्य कार्य" ए.वी. मोर्गुन, क्रास्नोयार्स्क स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी। प्रो वी.एफ. Voyno-Yasenetsky (साइबेरियन मेडिकल जर्नल, नंबर 2, 2012) [पढ़ें];

लेख "रक्त-मस्तिष्क बाधा के अध्ययन के मौलिक और व्यावहारिक पहलू" वी.पी. चेखोनिन, वी.पी. बक्लाशेव, जी.एम. युसुबलिवा, एन.ई. वोल्गिना, ओ.आई. गुरिन; चिकित्सा नैनोबायोटेक्नोलोजी विभाग, रूसी राष्ट्रीय अनुसंधान चिकित्सा विश्वविद्यालय। एन.आई. पिरोगोव, मॉस्को; फेडरल स्टेट बजटरी इंस्टीट्यूशन "स्टेट साइंटिफिक सेंटर फॉर सोशल एंड फोरेंसिक साइकियाट्री का नाम एन.एन. वी.पी. सर्बियाई" रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय (पत्रिका "रूसी चिकित्सा विज्ञान अकादमी के बुलेटिन" संख्या 8, 2012) [पढ़ें];

लेख "मस्तिष्क और न्यूरोडीजेनेरेशन के विकास के उल्लंघन में सामान्य परिस्थितियों में रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता" एन.वी. कुवाचेवा एट अल।, क्रास्नोयार्स्क स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी। प्रोफेसर वी.एफ. Voyno-Yasenetsky रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय, क्रास्नोयार्स्क (जर्नल ऑफ़ न्यूरोलॉजी एंड साइकियाट्री, नंबर 4, 2013) [पढ़ें]

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रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से रोगाणुरोधी एजेंटों का प्रवेश

अच्छी तरह से घुसना	सूजन होने पर ही अच्छी तरह से प्रवेश करता है	सूजन के साथ भी खराब पैठ	घुसना नहीं
chloramphenicol सल्फोनामाइड्स: "कोट्रिमोक्साज़ोल" नाइट्रोइमिडाजोल: मेट्रोनिडाजोल तपेदिक विरोधी दवाएं: आइसोनियाज़िड, रिफैम्पिसिन, एथमब्यूटोल, आदि। एंटिफंगल: फ्लुकोनाज़ोल	पेनिसिलिन: एम्पीसिलीन, एमोक्सिसिलिन, पेनिसिलिन, आदि। सेफलोस्पोरिन III, IV पीढ़ी कार्बापेनम: इमिपेनेम अमीनोग्लाइकोसाइड्स: एमिकासिन, केनामाइसिन; टेट्रासाइक्लिन: डॉक्सीसाइक्लिन, टेट्रासाइक्लिन ग्लाइकोपेप्टाइड्स: वैनकोमाइसिन फ्लोरोक्विनोलोन: ओफ़्लॉक्सासिन, पेफ़्लॉक्सासिन	पेनिसिलिन: कार्बानिसिलिन एमिनोग्लाइकोसाइड्स: जेंटामाइसिन, नेटिलमिसिन, स्ट्रेप्टोमाइसिन मैक्रोलाइड्स फ्लोरोक्विनोलोन: नॉरफ्लोक्सासिन एंटिफंगल: केटोकोनाज़ोल	लिंकोसामाइड्स : क्लिंडामाइसिन, लिनकोमाइसिन पॉलीमीक्सिन: पॉलीमीक्सिन बी एंटिफंगल: एम्फोटेरिसिन बी

सीएनएस संक्रमण में, उपचार की प्रभावशीलता मूल रूप से बीबीबी के माध्यम से रोगाणुरोधी एजेंट के प्रवेश की डिग्री और मस्तिष्कमेरु द्रव में इसकी एकाग्रता के स्तर पर निर्भर करती है। स्वस्थ लोगों में, अधिकांश रोगाणुरोधी एजेंट बीबीबी के माध्यम से अच्छी तरह से प्रवेश नहीं करते हैं, लेकिन मेनिन्जेस की सूजन के साथ, कई दवाओं के पारित होने की डिग्री बढ़ जाती है।

2. लंबे समय तक कार्रवाई के सल्फोनामाइड्स की तैयारी।

लंबे समय तक काम करने वाली दवाओं के लिए संबद्ध करना सल्फापाइरिडाज़ीन(सल्फा-मेथोक्सीपाइरिडाज़िन, स्पोफैडाज़िन) और सल्फाडीमेथोक्सिन(मैड्रिबोन, मैड्रोक्सिन)। वे जठरांत्र संबंधी मार्ग से अच्छी तरह से अवशोषित होते हैं, लेकिन धीरे-धीरे उत्सर्जित होते हैं। रक्त प्लाज्मा में उनकी अधिकतम सांद्रता 3-6 घंटे के बाद निर्धारित की जाती है।

शरीर में दवाओं के बैक्टीरियोस्टेटिक सांद्रता का दीर्घकालिक संरक्षण, जाहिरा तौर पर, गुर्दे में उनके प्रभावी पुन: अवशोषण पर निर्भर करता है। प्लाज्मा प्रोटीन के लिए बाध्यकारी की एक स्पष्ट डिग्री भी महत्वपूर्ण हो सकती है (उदाहरण के लिए, सल्फापीरिडाज़िन के लिए यह लगभग 85% से मेल खाती है)।

इस प्रकार, लंबे समय तक काम करने वाली दवाओं का उपयोग करते समय, शरीर में पदार्थ की स्थिर सांद्रता बनाई जाती है। यह एंटीबायोटिक चिकित्सा में दवाओं का एक निस्संदेह लाभ है। हालांकि, यदि साइड इफेक्ट होते हैं, तो दीर्घकालिक प्रभाव एक नकारात्मक भूमिका निभाता है, क्योंकि पदार्थ की जबरन वापसी के साथ, इसके प्रभाव के समाप्त होने से पहले कई दिन बीतने चाहिए।

यह भी ध्यान में रखा जाना चाहिए कि मस्तिष्कमेरु द्रव में सल्फापाइरिडाज़िन और सल्फैडीमेथॉक्सिन की सांद्रता कम है (प्लाज्मा एकाग्रता का 5-10%)। इसमें वे मध्यवर्ती-अभिनय सल्फोनामाइड्स से भिन्न होते हैं, जो काफी बड़ी मात्रा में शराब में जमा होते हैं (प्लाज्मा एकाग्रता का 50-80%)।

दिन में 1-2 बार सल्फापाइरिडाज़िन और सल्फैडीमेथॉक्सिन असाइन करें।

लंबी अभिनय दवा है सल्फालीन(केल्फिसिन, सल्फामेथोक्सीपायराज़िन), जो बैक्टीरियोस्टेटिक सांद्रता में शरीर में 1 सप्ताह तक बनाए रखा जाता है।

लंबे समय तक काम करने वाली दवाएं पुराने संक्रमणों के लिए और संक्रमणों की रोकथाम के लिए सबसे उपयुक्त हैं (उदाहरण के लिए, पश्चात की अवधि में)।

एम.आई. सेवलीवा, ई.ए. सोकोवा

4.1. दवा वितरण का अवलोकन और प्लाज्मा प्रोटीन के साथ संबंध

प्रशासन के मार्गों में से एक के माध्यम से प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंच प्राप्त करने के बाद, ज़ेनोबायोटिक्स अंगों और ऊतकों में वितरित किए जाते हैं। एक साथ होने वाली शारीरिक और शारीरिक प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला दवाओं के भौतिक-रासायनिक गुणों पर निर्भर करती है और इस प्रकार उन्हें शरीर में वितरित करने के विभिन्न तरीके बनाती है। शारीरिक प्रक्रियाओं के उदाहरण इंट्रासेल्युलर और बाह्य तरल पदार्थों में एक दवा का सरल कमजोर पड़ने या विघटन हैं। शारीरिक प्रक्रियाओं के उदाहरण प्लाज्मा प्रोटीन बंधन, ऊतक चैनलों की पहुंच, और विभिन्न शरीर बाधाओं के माध्यम से दवा प्रवेश हैं। निम्नलिखित कारक दवा वितरण को प्रभावित कर सकते हैं:

खून का दौरा;

प्लाज्मा प्रोटीन के लिए बंधन की डिग्री;

तैयारी की भौतिक-रासायनिक विशेषताएं;

शारीरिक बाधाओं के माध्यम से दवा प्रवेश की डिग्री (गहराई) और सीमा;

उन्मूलन की डिग्री, जिसके कारण शरीर से दवा को लगातार हटा दिया जाता है, और जो वितरण की घटना के साथ प्रतिस्पर्धा करता है।

खून का दौरा

खून का दौरा- शरीर में एक निश्चित क्षेत्र में प्रति यूनिट समय तक पहुंचने वाले रक्त की मात्रा। शरीर के विभिन्न क्षेत्रों में मात्रा / समय और रक्त प्रवाह की मात्रा का अनुपात भिन्न होता है। कुल रक्त प्रवाह 5000 मिली/मिनट है और आराम के समय हृदय की क्षमता के अनुरूप है। हृदय क्षमता(हृदय का मिनट आयतन) - एक मिनट में हृदय द्वारा पंप किए गए रक्त की मात्रा। कार्डियक आउटपुट के अलावा, प्रणालीगत परिसंचरण के विभिन्न भागों में रक्त की मात्रा के रूप में एक महत्वपूर्ण कारक है। औसतन, हृदय में कुल रक्त मात्रा का 7%, फुफ्फुसीय प्रणाली - 9%, धमनियां - 13%, धमनी और केशिकाएं - 7%, और शिराएं, शिराएं और संपूर्ण शिरापरक प्रणाली - शेष 64% होती हैं। केशिकाओं की पारगम्य दीवारों के माध्यम से, अंगों / ऊतकों के अंतरालीय द्रव के साथ दवाओं, पोषक तत्वों और अन्य पदार्थों का आदान-प्रदान होता है, जिसके बाद केशिकाएं शिराओं के साथ विलीन हो जाती हैं, जो धीरे-धीरे बड़ी नसों में परिवर्तित हो जाती हैं। ट्रांसकेपिलरी एक्सचेंज के परिणामस्वरूप, केशिका या एकाग्रता ढाल के आंतरिक और बाहरी हिस्सों के बीच दबाव (आसमाटिक और हाइड्रोस्टेटिक दबाव) में अंतर के कारण दवा को केशिका की दीवार के माध्यम से ऊतक में ले जाया जाता है। शरीर के कुछ क्षेत्रों में एक ज़ेनोबायोटिक की डिलीवरी रक्त प्रवाह की दर और दवा के प्रशासन की साइट पर निर्भर करती है।

मानव शरीर में दवाओं के वितरण में रक्त प्रवाह मुख्य कारक है, जबकि एकाग्रता प्रवणता अंगों और ऊतकों को दवा के बड़े पैमाने पर वितरण में एक महत्वहीन भूमिका निभाती है (या बिल्कुल भी भाग नहीं लेती है)। रक्त प्रवाह शरीर के एक निश्चित क्षेत्र में दवा वितरण की दर को महत्वपूर्ण रूप से निर्धारित करता है और ज़ेनोबायोटिक एकाग्रता की सापेक्ष वृद्धि दर को दर्शाता है, जिस पर अंग / ऊतक और रक्त के बीच एक संतुलन स्थापित होता है। ऊतक में संग्रहीत या वितरित दवाओं की मात्रा ऊतक के आकार और दवा की भौतिक रासायनिक विशेषताओं, अंग / ऊतक और रक्त के बीच पृथक्करण कारक पर निर्भर करती है।

एक घटना जो रक्त प्रवाह को प्रतिबंधित करती है(छिड़काव-सीमित वितरण; संचरण-सीमित घटना; पारगम्यता-सीमित वितरण) - ट्रांसकेपिलरी एक्सचेंज की निर्भरता

और दवा की भौतिक-रासायनिक विशेषताओं से ऊतक में दवा का भंडारण।

छिड़काव-सीमित ट्रांसकेपिलरी ड्रग एक्सचेंज

दो प्रकार के वितरण के बीच अंतर करने के लिए, मान लीजिए कि केशिका लंबाई के साथ एक खोखला सिलेंडर है लीऔर त्रिज्या r , जिसमें रक्त गति से बहता है सकारात्मक दिशा में एक्स।केशिका के आसपास के ऊतकों में दवा की सांद्रता - सी कपड़ा, और रक्त में एकाग्रता सी रक्त. दवा गुजरती है

रक्त और ऊतक के बीच सांद्रता प्रवणता के कारण केशिका झिल्ली। के बीच की दिशा के एक खंड या खंड पर विचार करें एक्सतथा एक्स + डीएक्स,खंड की शुरुआत और अंत के बीच दवा प्रवाह द्रव्यमान में अंतर कहां है डीएक्सकेशिका दीवार के माध्यम से द्रव्यमान प्रवाह के बराबर। हम समानता को निम्नलिखित रूप (4-1) में लिखते हैं:

तब समीकरण (4-4) रूप लेगा:

ऊतक में केशिका दीवार के माध्यम से द्रव्यमान प्रवाह होता है जे फैब्रिकअभिव्यक्ति में

एक निश्चित लंबाई पर केशिका छोड़ने वाले प्रवाह का शुद्ध द्रव्यमान ली(4-6):

समीकरण (4-5) का उपयोग करके समीकरण (4-6) का परिवर्तन करने के बाद, हम प्राप्त करते हैं:

आइए केशिका निकासी का पता लगाएं:

केशिका निकासी रक्त की मात्रा है जिसमें से एक xenobiotic प्रति यूनिट समय ऊतक में फैलता है। निष्कर्षण अनुपात (निष्कर्षण अनुपात) वितरण:

समीकरण (4-9) को परिवर्तित किया जा सकता है:

समीकरण (4-10) से पता चलता है कि रिकवरी अनुपात केशिकाओं के शिरापरक पक्ष पर ऊतक, धमनी केशिकाओं में दवा की एकाग्रता के बीच संतुलन अंश को व्यक्त करता है। समीकरणों (4-5) और (4-10) की तुलना करने पर हम पाते हैं कि केशिका निकासी रक्त प्रवाह के समय के पुनर्प्राप्ति अनुपात के बराबर है।

एक प्रसार-सीमित वितरण (या एक पारगम्यता-सीमित वितरण) पर विचार करें। पर प्रश्न> पीएसया सी धमनीसी नस

दवा थोड़ा लिपोफिलिक है और रिकवरी अनुपात एक से कम है, और दवा का वितरण केशिका झिल्ली के माध्यम से बहुत तेजी से प्रसार द्वारा सीमित है। आइए हम ऊतक में दवा के बड़े पैमाने पर स्थानांतरण का निर्धारण करें:

ऊतक के लिए xenobiotic के हस्तांतरण के लिए प्रेरक शक्ति एकाग्रता ढाल है। एक छिड़काव-सीमित वितरण (या रक्त-प्रवाह-सीमित वितरण) पर विचार करें। पर क्यू या सी नसऊतक में C ऊतक औषध सांद्रता संतुलन में है

केशिकाओं के शिरापरक पक्ष पर दवा की एकाग्रता के साथ, और दवा बहुत लिपोफिलिक है। पुनर्प्राप्ति अनुपात एकता के बराबर या उसके करीब है, और इसलिए ऊतक द्वारा दवा का अवशोषण रक्त में इसकी उपस्थिति की तुलना में थर्मोडायनामिक रूप से बहुत अधिक अनुकूल है, और वितरण केवल ऊतक को दवा के वितरण की दर से सीमित है। . एक बार जब दवा ऊतक तक पहुंच जाती है, तो यह तुरंत अवशोषित हो जाती है। आइए हम ऊतक में दवा के बड़े पैमाने पर स्थानांतरण का निर्धारण करें:

दवाओं को प्रोटीन से बांधना

प्लाज्मा प्रोटीन के लिए दवाओं का बंधन शरीर में उनके वितरण को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है। प्रोटीन से जुड़े छोटे ड्रग अणु आसानी से बाधाओं को भेद सकते हैं। इस संबंध में, प्रोटीन-बाध्य ज़ेनोबायोटिक का वितरण अनबाउंड दवा के वितरण से भिन्न होगा। झिल्ली या इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स के साथ दवा कार्यात्मक समूहों की बातचीत कम हो सकती है। प्रोटीन बाइंडिंग न केवल शरीर में दवा के वितरण को प्रभावित करता है, बल्कि चिकित्सीय परिणाम को भी प्रभावित करता है। इसलिए, फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण, खुराक के नियमन के नियमन और इष्टतम चिकित्सीय प्रभाव के लिए प्लाज्मा में मुफ्त दवा की एकाग्रता का उपयोग करना आवश्यक है।

अन्य दवाओं के साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं का प्रोटीन बंधन अकेले ली जाने वाली दवाओं से भिन्न हो सकता है। प्रोटीन बंधन में परिवर्तन प्लाज्मा प्रोटीन के संयोजन में एक दवा के दूसरे के लिए प्रतिस्थापन का परिणाम है। इसी तरह का प्रतिस्थापन सेलुलर स्तर पर अन्य प्रोटीन और ऊतक एंजाइमों के साथ भी हो सकता है। प्रतिस्थापन से प्लाज्मा में दवा के मुक्त अंश में वृद्धि होती है और दवा की एकाग्रता के अनुपात में रिसेप्टर साइटों पर इसका संचय होता है। सह-प्रशासित होने पर दवाओं के खुराक आहार को समायोजित करना महत्वपूर्ण है। दवाओं के प्रोटीन बंधन को बदलना एक महत्वपूर्ण मुद्दा है, खासकर एक संकीर्ण चिकित्सीय खिड़की वाली दवाओं के लिए।

प्लाज्मा प्रोटीन जो प्रोटीन और दवा के बीच बातचीत में शामिल होते हैं

अंडे की सफ़ेदी- दवाओं के बंधन के लिए जिम्मेदार प्लाज्मा और ऊतकों का मुख्य प्रोटीन, जिसे विशेष रूप से यकृत के हेपेटोसाइट्स द्वारा संश्लेषित किया जाता है। एल्ब्यूमिन का आणविक भार 69,000 दा है; आधा जीवन लगभग 17-18 दिन है। प्रोटीन मुख्य रूप से संवहनी प्रणाली में वितरित किया जाता है और बड़े आणविक आकार के बावजूद, अतिरिक्त रूप से अतिरिक्त क्षेत्र में वितरित किया जा सकता है। एल्बुमिन में ऋणात्मक और धनात्मक आवेश वाले क्षेत्र होते हैं। दवा हाइड्रोजन बांड (हाइड्रोफोबिक बाइंडिंग) और वैन डेर वाल्स बलों के कारण एल्ब्यूमिन के साथ परस्पर क्रिया करती है। कुछ कारक जिनका शरीर पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है, जैसे कि गर्भावस्था, सर्जरी, उम्र, जातीय और नस्लीय अंतर, एल्ब्यूमिन के साथ दवाओं की बातचीत को प्रभावित कर सकते हैं। गुर्दे एल्ब्यूमिन को फ़िल्टर नहीं करते हैं, और इसलिए एल्ब्यूमिन से बंधी दवाएं भी फ़िल्टर नहीं की जाती हैं। बंधन की डिग्री न केवल दवा के वितरण को प्रभावित करती है, बल्कि गुर्दे के उन्मूलन और दवा के चयापचय को भी प्रभावित करती है। लीवर हेपेटोसाइट्स द्वारा केवल मुफ्त दवा ली जा सकती है। इसलिए, प्रोटीन-बाध्य दवा का प्रतिशत जितना अधिक होगा, यकृत अवशोषण और दवा चयापचय की दर उतनी ही कम होगी। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, प्लाज्मा एल्ब्यूमिन के लिए दवा के बंधन की डिग्री को अन्य दवाओं के प्रशासन द्वारा भी महत्वपूर्ण रूप से बदला जा सकता है जो मुख्य दवा की जगह लेते हैं, जिसके परिणामस्वरूप मुक्त दवा प्लाज्मा एकाग्रता में वृद्धि होती है।

अन्य प्लाज्मा प्रोटीन फाइब्रिनोजेन, ग्लोब्युलिन (γ- और β 1-ग्लोब्युलिन - ट्रांसफ़रिन), सेरुलोप्लास्मिन और α- और β-लिपोप्रोटीन हैं। फाइब्रिनोजेन और इसके पोलीमराइज्ड फॉर्म फाइब्रिन रक्त के थक्कों के निर्माण में शामिल होते हैं। ग्लोब्युलिन, अर्थात्, -ग्लोब्युलिन, एंटीबॉडी हैं जो कुछ एंटीजन के साथ बातचीत करते हैं। ट्रांसफरिन लोहे के परिवहन में शामिल है, सेरुलोप्लास्मिन तांबे के हस्तांतरण में शामिल है, और α- और β-लिपोप्रोटीन वसा में घुलनशील घटकों के संदेशवाहक हैं।

प्रोटीन बाध्यकारी मापदंडों का अनुमान

प्लाज्मा प्रोटीन के लिए दवाओं का बंधन आमतौर पर पीएच और शरीर के तापमान की शारीरिक स्थितियों के तहत इन विट्रो में निर्धारित किया जाता है। निर्धारण के तरीके - संतुलन डायलिसिस, गतिशील डायलिसिस, अल्ट्राफिल्ट्रेशन, जेल निस्पंदन क्रोमैटोग्राफी, अल्ट्रासेंट्री-

फ्यूजन, माइक्रोडायलिसिस, और उच्च थ्रूपुट प्रयोगों के लिए कई नई और तेजी से विकसित होने वाली पद्धतियां। लक्ष्य प्रोटीन-दवा परिसर के साथ संतुलन में मुक्त दवा की एकाग्रता का मूल्यांकन करना है। चुनी गई कार्यप्रणाली और प्रायोगिक स्थितियां ऐसी होनी चाहिए कि जटिल स्थिरता और संतुलन बना रहे और माप के दौरान परिसर के बहुत तेजी से क्षरण के कारण मुक्त दवा एकाग्रता को कम करके आंका न जाए। उसके बाद, अधिकांश दवा-प्रोटीन परिसरों को कमजोर रासायनिक अंतःक्रिया, इलेक्ट्रोस्टैटिक प्रकार (वैन डेर वाल्स बल) द्वारा एक साथ रखा जाता है, और हाइड्रोजन बॉन्डिंग ऊंचे तापमान, आसमाटिक दबाव और गैर-शारीरिक पीएच पर अलग हो जाती है।

प्लाज्मा के डायलिसिस की सामान्य विधि, या 7.2-7.4 के पीएच के साथ एक प्रोटीन समाधान, दवा के विभिन्न सांद्रता में प्रभावी नहीं है। डायलिसिस के बाद मिश्रण NaCl के साथ आइसोटोनिक हो जाता है [37 डिग्री सेल्सियस पर डायलिसिस झिल्ली के माध्यम से लगभग 12,000-14,000 Da के आणविक संकुचन के साथ फॉस्फेट बफर (≈67, पीएच 7.2-7.4) के बराबर मात्रा के खिलाफ]। डायलिसिस झिल्ली प्रोटीन और दवा युक्त बैग के रूप में एक बफर समाधान में रखा जाता है। बैग के पूर्वनिर्मित संशोधित संस्करण में दो डिब्बे होते हैं जिन्हें डायलिसिस झिल्ली द्वारा अलग किया जाता है। झिल्ली से गुजरने वाली मुक्त दवा का संतुलन आमतौर पर लगभग 2-3 घंटों में पहुंच जाता है। मुक्त दवा की एकाग्रता को बफर के किनारे पर मापा जाता है, i. बैग या डिब्बे के बाहर, एक झिल्ली द्वारा अलग किया गया, जो बैग या डिब्बे के अंदर मुफ्त दवा की एकाग्रता के बराबर होना चाहिए; बैग में मुक्त दवा की सांद्रता प्रोटीन से जुड़ी दवा के साथ संतुलन में होनी चाहिए। डायलिसिस में एल्ब्यूमिन घोल या एल्ब्यूमिन युक्त शुद्ध प्लाज्मा नमूना का उपयोग किया जाता है। ड्रग बाइंडिंग पैरामीटर मुक्त अंश या संबद्ध स्थिरांक हैं, जिन्हें सामूहिक क्रिया के नियम का उपयोग करके निर्धारित किया जा सकता है:

कहाँ पे कश्मीर- एसोसिएशन निरंतर; सी डी- अणुओं में मुक्त दवा की एकाग्रता; सी पि आर- मुक्त लगाव साइटों के साथ प्रोटीन की एकाग्रता; सीडीपी- दवा-प्रोटीन परिसर की एकाग्रता; कश्मीर 1और k 2 - प्रत्यक्ष और विपरीत प्रतिक्रियाओं के स्तर स्थिरांक,

क्रमश। पारस्परिक बंधन स्थायी होते हैं और इन्हें पृथक्करण स्थिरांक (4-14) के रूप में जाना जाता है:

संबद्ध स्थिरांक का मान कश्मीरदवा के प्रोटीन बंधन की डिग्री का प्रतिनिधित्व करता है। ड्रग्स जो बड़े पैमाने पर प्लाज्मा प्रोटीन से बंधते हैं, उनमें आमतौर पर एक बड़ा जुड़ाव होता है। समीकरण (4-14) के आधार पर, दवा-प्रोटीन परिसर की एकाग्रता निर्धारित की जा सकती है:

यदि ट्यूब में प्रयोग की शुरुआत में कुल प्रोटीन (सी) की एकाग्रता ज्ञात है, और दवा-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स (सी) की एकाग्रता का प्रयोगात्मक अनुमान लगाया जाता है, तो मुक्त प्रोटीन की एकाग्रता निर्धारित की जा सकती है। (सी पि आर),परिसर के साथ संतुलन में:

के लिए समीकरण (4-15) को समीकरण (4-16) से बदलना सी पि आरलीड:

आइए समीकरण को रूपांतरित करें (4-18):

स्थापित करते समय सीडीपी/ पीटी . के साथ(संतुलन के लिए प्रोटीन के प्रति मोल संलग्न दवा के मोल की संख्या) r के बराबर है, अर्थात। आर = सीडीपी/ सी पीटी , तो समीकरण (4-19) बदल जाएगा:

समीकरण (4-20) को से गुणा करने पर एन (एनप्रोटीन के प्रति मोल अटैचमेंट साइटों की संख्या है), हम लैंगमुइर समीकरण प्राप्त करते हैं:

लैंगमुइर समीकरण (4-21) और ग्राफ आरके खिलाफ सी डीएक अतिपरवलयिक समतापी में परिणाम होता है (चित्र 4-1)। समीकरण को सरल कीजिए (4-21)। आइए लैंगमूर समीकरण (4-21) को उल्टे रूप में लें। दोहरे पारस्परिक समीकरण (4-22) से पता चलता है कि 1/r बनाम 1/C D का प्लॉट रैखिक है जिसका ढलान बराबर है 1/एनके एऔर y-अक्ष के अनुदिश प्रतिच्छेदन बिंदु 1/ एन(चित्र 4-2):

चावल। 4-1.लैंगमूर इज़ोटेर्म। Y-अक्ष पर - प्रति मोल प्रोटीन से जुड़ी दवा के मोल की संख्या; एब्सिस्सा अक्ष पर - मुक्त दवा की एकाग्रता

समीकरण (4-21) को बदलकर, रैखिक समीकरण के दो संस्करण प्राप्त किए जा सकते हैं:

स्कैचर्ड प्लॉट के बीच संबंध का वर्णन करता है आर/सी डीतथा आरसाहचर्य स्थिरांक के बराबर ढलान वाली एक सीधी रेखा के रूप में कश्मीर(चित्र। 4-3)। अक्ष के साथ प्रतिच्छेदन बिंदु एक्सजुड़े हुए वर्गों की संख्या के बराबर है n, अक्ष के साथ प्रतिच्छेदन बिंदु परके बराबर है पीके ए ..

इसके अलावा, मुक्त और बाध्य दवा सांद्रता के संदर्भ में एक सीधी रेखा संबंध प्रदान करने के लिए समीकरण (4-21) को पुनर्व्यवस्थित किया जा सकता है:

चावल। 4-2.दोहरी पारस्परिक क्लॉट्ज़ प्लॉट

समीकरण (4-21) पारस्परिक के बीच संबंध को दर्शाता है आर(प्रति मोल प्रोटीन के लिए बाध्य दवा के मोल) और सी डी

चावल। 4-3.सीडीपी/सीडी का लाइन प्लॉट (बाध्य साइट से मुक्त दवा का अनुपात) बनाम सीडीपी (बाध्य दवा की एकाग्रता)

(मुफ्त दवा की एकाग्रता)। अक्ष के साथ प्रतिच्छेदन बिंदु परप्रति मोल प्रोटीन के बाध्य स्थलों की संख्या का व्युत्क्रम है, और ढलान के प्रतिच्छेदन के अनुपात का अनुपात है पर- साहचर्य संतुलन स्थिरांक।

अनुसूची सी डीपी / सी डीके खिलाफ सी डीपी -

-K a के बराबर ढलान वाली रेखा और y-अक्ष के साथ एक प्रतिच्छेदन बिंदु एनकेसी पीटी।इस समीकरण का उपयोग तब किया जाता है जब प्रोटीन सांद्रता अज्ञात होती है। K एक अनुमान बफर डिब्बे में मापी गई दवा की सांद्रता पर आधारित है। प्रोटीन-बाध्य दवा का निर्धारण मुक्त अंश के आकलन पर आधारित है

स्कैचर्ड प्लॉट (चित्र 4-4) एक सीधी रेखा है (एक प्रकार के जुड़े हुए पार्सल के लिए)।

कई प्रकार के जुड़े हुए पार्सल के लिए लैंगमूर का समीकरण:

जहाँ n 1 और K a1 - समान प्रकार के समान रूप से जुड़े वर्गों के पैरामीटर; n 2 और K a2 - दूसरे प्रकार के समान रूप से जुड़े वर्गों के पैरामीटर, और इसी तरह। उदाहरण के लिए, एक एसपारटिक या ग्लूटामिक एसिड अवशेष, -सीओओ -, एक प्रकार की अटैचमेंट साइट हो सकती है, और -एस - एक सिस्टीन अवशेष या -एनएच 2± - हिस्टिडीन अवशेष - दूसरे प्रकार की अटैचमेंट साइट। जब किसी औषध का दो प्रकार के बंधन स्थलों से संबंध होता है, तो प्लॉट

चावल। 4-4.स्कैचर्ड प्लॉट

स्कैचर्ड आर/डीके खिलाफ आरएक सीधी रेखा नहीं, बल्कि एक वक्र दर्शाता है (चित्र 4-5)। वक्र के प्रारंभ और अंत रेखा खंडों को निकालने से समीकरणों को फिट करने वाली सीधी रेखाएँ प्राप्त होती हैं:

चावल। 4-5.स्कैचर्ड प्लॉट

स्कैचर्ड प्लॉट दो अलग-अलग वर्गों के क्षेत्रों के प्रोटीन बंधन का प्रतिनिधित्व करता है। वक्र पहले दो तत्वों का प्रतिनिधित्व करता है

समीकरण (4-26), जिन्हें सीधी रेखाओं के रूप में परिभाषित किया गया है - वक्र के प्रारंभिक और अंतिम भागों के रैखिक खंडों की निरंतरता। लाइन 1 उच्च आत्मीयता (आत्मीयता) और बाध्यकारी साइटों की कम क्षमता का प्रतिनिधित्व करती है, और पंक्ति 2 - कम आत्मीयता और बाध्यकारी साइटों की उच्च क्षमता।

जब दो बंधन स्थलों की आत्मीयता और क्षमता भिन्न होती है, तो बड़े प्रतिच्छेदन बिंदु वाली रेखा परऔर छोटा चौराहा बिंदु एक्सएक उच्च आत्मीयता और कम साइट क्षमता को परिभाषित करता है, जबकि एक छोटे चौराहे बिंदु के साथ एक रेखा परऔर चौराहे का बड़ा बिंदु एक्सबाध्यकारी साइटों की कम आत्मीयता और उच्च क्षमता निर्धारित करता है।

4.2. हिस्टोहेमेटिक बाधाओं के माध्यम से दवाओं का प्रवेश

अवशोषण और रक्त में प्रवेश करने के बाद अधिकांश दवाएं विभिन्न अंगों और ऊतकों में असमान रूप से वितरित की जाती हैं और लक्ष्य अंग में दवा की वांछित एकाग्रता को प्राप्त करना हमेशा संभव नहीं होता है। दवाओं के वितरण की प्रकृति पर महत्वपूर्ण प्रभाव उनके वितरण के रास्ते में होने वाली हिस्टोहेमेटिक बाधाएं हैं। 1929 में शिक्षाविद एल.एस. बोस्टन में इंटरनेशनल कांग्रेस ऑफ फिजियोलॉजी में पहली बार स्टर्न ने के अस्तित्व पर रिपोर्ट दी

शारीरिक सुरक्षात्मक और विनियमन हिस्टोहेमेटिक बाधाओं (एचजीबी) का शरीर। यह सिद्ध हो चुका है कि शारीरिक हिस्टोहेमेटिक बाधा रक्त और ऊतक द्रव के बीच होने वाली सबसे जटिल शारीरिक प्रक्रियाओं का एक जटिल है। जीजीबी रक्त से अंगों और ऊतकों में उनकी गतिविधि के लिए आवश्यक पदार्थों के प्रवाह को नियंत्रित करता है और सेलुलर चयापचय के अंतिम उत्पादों का समय पर उत्सर्जन, ऊतक (बाह्यकोशिकीय) द्रव की इष्टतम संरचना की स्थिरता सुनिश्चित करता है। साथ ही, एचजीबी रक्त से विदेशी पदार्थों के अंगों और ऊतकों में प्रवेश को रोकता है। GGB की एक विशेषता इसकी चयनात्मक पारगम्यता है, अर्थात। कुछ पदार्थों को पारित करने और दूसरों को बनाए रखने की क्षमता। अधिकांश शोधकर्ता विशिष्ट शारीरिक एचजीबी के अस्तित्व को पहचानते हैं, जो व्यक्तिगत अंगों और शारीरिक संरचनाओं के सामान्य कामकाज के लिए महत्वपूर्ण हैं। इनमें शामिल हैं: हेमटोएन्सेफेलिक (रक्त और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के बीच), हेमटोफथाल्मिक (रक्त और अंतःस्रावी द्रव के बीच), हेमटोलैबिरिंथिक (रक्त और भूलभुलैया एंडोलिम्फ के बीच), रक्त और गोनाड के बीच बाधा (हेमटोवेरियन, हेमटोटेस्टिकुलर)। प्लेसेंटा में "अवरोध" गुण भी होते हैं जो विकासशील भ्रूण की रक्षा करते हैं। हिस्टोहेमेटिक बाधाओं के मुख्य संरचनात्मक तत्व रक्त वाहिकाओं के एंडोथेलियम, तहखाने की झिल्ली हैं, जिसमें बड़ी संख्या में तटस्थ म्यूकोपॉलीसेकेराइड, मुख्य अनाकार पदार्थ, फाइबर आदि शामिल हैं। एचजीबी की संरचना काफी हद तक अंग की संरचनात्मक विशेषताओं से निर्धारित होती है और अंग और ऊतक की रूपात्मक और शारीरिक विशेषताओं के आधार पर भिन्न होती है।

रक्त-मस्तिष्क बाधा के पार दवाओं का प्रवेश

सीएनएस और परिधीय परिसंचरण के बीच मुख्य इंटरफेस रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) और हेमेटोलिकोर बाधाएं हैं। बीबीबी का सतह क्षेत्र लगभग 20 मीटर 2 है, और हेमेटोलिकोर बाधा के क्षेत्र से हजारों गुना अधिक है, इसलिए बीबीबी सीएनएस और प्रणालीगत परिसंचरण के बीच मुख्य बाधा है। बीबीबी की मस्तिष्क संरचनाओं में उपस्थिति, जो परिसंचरण को अंतरालीय स्थान से अलग करती है और कई ध्रुवीय यौगिकों के सीधे मस्तिष्क पैरेन्काइमा में प्रवेश को रोकती है, ड्रग थेरेपी की विशेषताओं को निर्धारित करती है।

पीआईआई तंत्रिका संबंधी रोग। बीबीबी की पारगम्यता मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा निर्धारित की जाती है, जिसमें उपकला-जैसे, अत्यधिक प्रतिरोधी तंग जंक्शन होते हैं, जो बीबीबी के माध्यम से पदार्थों के उतार-चढ़ाव के लिए पैरासेलुलर मार्ग को बाहर करता है, और मस्तिष्क में दवाओं का प्रवेश ट्रांससेलुलर पर निर्भर करता है। यातायात। एंडोथेलियम की बाहरी सतह को लाइन करने वाले ग्लियल तत्व और जाहिर है, एक अतिरिक्त लिपिड झिल्ली की भूमिका निभाते हैं, कुछ महत्व के हैं। हाइड्रोफिलिक दवाओं के विपरीत लिपोफिलिक दवाएं ज्यादातर आसानी से बीबीबी के माध्यम से फैलती हैं, जिनमें से निष्क्रिय परिवहन एंडोथेलियल कोशिकाओं के अत्यधिक प्रतिरोधी तंग जंक्शनों द्वारा सीमित है। रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से प्रवेश में वसा में घुलनशीलता का गुणांक निर्णायक महत्व रखता है। एक विशिष्ट उदाहरण सामान्य एनेस्थेटिक्स है - उनके मादक प्रभाव की गति वसा में घुलनशीलता के गुणांक के सीधे आनुपातिक है। कार्बन डाइऑक्साइड, ऑक्सीजन और लिपोफिलिक पदार्थ (जिसमें अधिकांश एनेस्थेटिक्स शामिल हैं) आसानी से बीबीबी से गुजरते हैं, जबकि अधिकांश आयनों, प्रोटीन और बड़े अणुओं (उदाहरण के लिए, मैनिटोल) के लिए यह व्यावहारिक रूप से अभेद्य है। मस्तिष्क की केशिकाओं में व्यावहारिक रूप से कोई पिनोसाइटोसिस नहीं होता है। विशिष्ट वाहकों की भागीदारी के साथ, अप्रत्यक्ष रूप से रिसेप्टर के माध्यम से, बीबीबी के माध्यम से यौगिकों के प्रवेश के अन्य तरीके हैं। यह दिखाया गया है कि कुछ परिसंचारी प्लाज्मा पेप्टाइड्स और प्रोटीन के लिए विशिष्ट रिसेप्टर्स मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियम में व्यक्त किए जाते हैं। बीबीबी के पेप्टाइड रिसेप्टर सिस्टम में इंसुलिन, ट्रांसफ़रिन, लिपोप्रोटीन आदि के लिए रिसेप्टर्स शामिल हैं। बड़े प्रोटीन अणुओं का परिवहन उनके सक्रिय कब्जा द्वारा सुनिश्चित किया जाता है। यह स्थापित किया गया है कि सक्रिय "पंपिंग" और "पंपिंग आउट" परिवहन प्रणालियों (चित्र। 4.6) की भागीदारी के साथ सक्रिय परिवहन द्वारा मस्तिष्क में दवाओं और यौगिकों का प्रवेश किया जा सकता है। यह बीबीबी के माध्यम से दवाओं के चयनात्मक परिवहन को नियंत्रित करना और उनके गैर-चयनात्मक वितरण को सीमित करना संभव बनाता है। "पंपिंग" ट्रांसपोर्टरों की खोज - ग्लाइकोप्रोटीन-पी (एमडीआर 1), मल्टीपल ड्रग रेजिस्टेंस (एमआरपी), स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) से जुड़े प्रोटीन के परिवार के ट्रांसपोर्टर्स ने दवाओं के परिवहन को समझने में महत्वपूर्ण योगदान दिया है। बीबीबी। पी-ग्लाइकोप्रोटीन को मस्तिष्क में कई पदार्थों के परिवहन को सीमित करने के लिए दिखाया गया है। यह एंडोथेलियल कोशिकाओं के शीर्ष भाग पर स्थित होता है और मस्तिष्क से जहाजों के लुमेन में मुख्य रूप से हाइड्रोफिलिक उद्धरणों का उत्सर्जन करता है।

चावल। 4.6.बीबीबी के माध्यम से दवाओं के परिवहन में शामिल ट्रांसपोर्टर (हो आर.एच., किम आरबी, 2005)

नई दवाएं, उदाहरण के लिए, साइटोस्टैटिक्स, एंटीरेट्रोवायरल दवाएं, आदि। बीबीबी के माध्यम से दवाओं के परिवहन को सीमित करने में पी-ग्लाइकोप्रोटीन के महत्व को लोपरामाइड के उदाहरण का उपयोग करके प्रदर्शित किया जा सकता है, जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल पर कार्रवाई के तंत्र द्वारा एक संभावित ओपिओइड दवा है। पथ रिसेप्टर्स। हालांकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (उत्साह, श्वसन अवसाद) पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, क्योंकि लोपरामाइड, पी-ग्लाइकोप्रोटीन का एक सब्सट्रेट होने के कारण, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश नहीं करता है। एक अवरोधक की उपस्थिति में एमडीआरएलक्विनिडाइन, लोपरामाइड के केंद्रीय प्रभाव में वृद्धि। एमआरपी परिवार के ट्रांसपोर्टर एंडोथेलियल कोशिकाओं के बेसल या एपिकल भाग पर स्थित होते हैं। ये ट्रांसपोर्टर ग्लूकोरोनेटेड, सल्फेटेड या ग्लूटाथियोन ड्रग कॉन्जुगेट्स को हटाते हैं। प्रयोग में, यह पाया गया कि मल्टीड्रग रेजिस्टेंस प्रोटीन MRP2 BBB के कामकाज में शामिल है और एंटीपीलेप्टिक दवाओं की गतिविधि को सीमित करता है।

कार्बनिक आयनों ट्रांसपोर्टर (OAT3) परिवार के कुछ सदस्यों को मस्तिष्क केशिका एंडोथेलियोसाइट्स में व्यक्त किया जाता है, जो सीएनएस में कई दवाओं के वितरण में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इन ट्रांसपोर्टरों के ड्रग सबस्ट्रेट्स हैं, उदाहरण के लिए, फेक्सोफेनाडाइन, इंडोमेथेसिन। बीबीबी में कार्बनिक आयनों (OATP1A2) को ले जाने वाले पॉलीपेप्टाइड्स के आइसोफॉर्म की अभिव्यक्ति मस्तिष्क में दवाओं के प्रवेश के लिए महत्वपूर्ण है। हालांकि, यह माना जाता है कि "पंपिंग आउट" ट्रांसपोर्टर्स (एमडीआर 1, एमआरपी, बीसीआरपी) की अभिव्यक्ति मस्तिष्क और अन्य ऊतकों तक दवाओं की सीमित औषधीय पहुंच का कारण है, जब एकाग्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक से कम हो सकती है। इच्छित प्रभाव। महत्वपूर्ण

मस्तिष्क केशिकाओं के एंडोथेलियम में माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या बीबीबी के माध्यम से दवाओं के सक्रिय परिवहन के लिए उपलब्ध ऊर्जा-निर्भर और चयापचय प्रक्रियाओं को बनाए रखने की क्षमता को इंगित करती है। मस्तिष्क केशिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाओं में, एंजाइम पाए गए जो ऑक्सीकरण करने में सक्षम हैं, यौगिकों को स्वयं कोशिकाओं की रक्षा करने के लिए और, तदनुसार, मस्तिष्क को संभावित विषाक्त प्रभावों से बचाने के लिए। इस प्रकार, कम से कम दो कारण हैं जो सीएनएस में दवाओं के प्रवाह को सीमित करते हैं। सबसे पहले, ये बीबीबी की संरचनात्मक विशेषताएं हैं। दूसरे, बीबीबी में एंजाइमों की एक सक्रिय चयापचय प्रणाली और "पंपिंग आउट" ट्रांसपोर्टरों की एक प्रणाली शामिल है, जो अधिकांश ज़ेनोबायोटिक्स के लिए जैव रासायनिक अवरोध बनाती है। बीबीबी एंडोथेलियम के भौतिक और जैव रासायनिक गुणों का यह संयोजन 98% से अधिक संभावित न्यूरोट्रोपिक दवाओं को मस्तिष्क में प्रवेश करने से रोकता है।

मस्तिष्क में नशीली दवाओं के परिवहन को प्रभावित करने वाले कारक

अंतर्जात पदार्थों और रोगों के फार्माकोडायनामिक प्रभाव बीबीबी के कार्यों को प्रभावित करते हैं, जिससे मस्तिष्क में दवा परिवहन में परिवर्तन होता है। विभिन्न रोग स्थितियां रक्त-ऊतक बाधाओं की पारगम्यता को बाधित कर सकती हैं, उदाहरण के लिए, मेनिंगोएन्सेफलाइटिस के साथ, रक्त-मस्तिष्क बाधा की पारगम्यता तेजी से बढ़ जाती है, जो आसपास के ऊतकों की अखंडता के विभिन्न प्रकार के उल्लंघन का कारण बनती है। मल्टीपल स्केलेरोसिस, अल्जाइमर रोग, एचआईवी संक्रमित रोगियों में मनोभ्रंश, एन्सेफलाइटिस और मेनिन्जाइटिस, उच्च रक्तचाप, मानसिक विकारों में बीबीबी पारगम्यता में वृद्धि देखी गई है। न्यूरोट्रांसमीटर, साइटोकिन्स, केमोकाइन्स, परिधीय हार्मोन की एक महत्वपूर्ण संख्या, ओ 2 के सक्रिय रूपों के संपर्क में बीबीबी के कार्यों और पारगम्यता को बदल सकता है। उदाहरण के लिए, हिस्टामाइन, एंडोथेलियल कोशिकाओं के लुमेन का सामना करने वाले एच 2 रिसेप्टर्स पर कार्य करता है, कम आणविक भार वाले पदार्थों के लिए अवरोध की पारगम्यता को बढ़ाता है, जो उपकला कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शनों के उल्लंघन से जुड़ा होता है। हिस्टोहेमेटिक बाधाओं की पारगम्यता को प्रत्यक्ष रूप से बदला जा सकता है, जिसका उपयोग क्लिनिक में किया जाता है (उदाहरण के लिए, कीमोथेरेपी दवाओं की प्रभावशीलता को बढ़ाने के लिए)। तंग जंक्शनों की संरचना के उल्लंघन के कारण बीबीबी के बाधा कार्यों में कमी का उपयोग मस्तिष्क को दवाएं पहुंचाने के लिए किया जाता है, उदाहरण के लिए, मैनिटोल, यूरिया का उपयोग। बीबीबी के आसमाटिक "उद्घाटन" से रोगियों को प्राथमिक लिम्फोमा प्रदान करना संभव हो जाता है

मस्तिष्क और ग्लियोब्लास्टोमा ने साइटोस्टैटिक्स (जैसे, मेथोट्रेक्सेट, प्रोकार्बाज़िन) की सीमित अवधि के लिए मस्तिष्क में परिवहन में वृद्धि की। बीबीबी को प्रभावित करने का एक अधिक कोमल तरीका इसका "जैव रासायनिक" उद्घाटन है, जो मस्तिष्क वाहिकाओं की सरंध्रता को बढ़ाने के लिए प्रोस्टाग्लैंडीन, भड़काऊ मध्यस्थों की क्षमता पर आधारित है। मस्तिष्क में दवा वितरण को बढ़ाने की एक मौलिक रूप से अलग संभावना है, दवाओं का उपयोग। अपने जीवन-समर्थन घटकों (एमिनो एसिड, ग्लूकोज, एमाइन, पेप्टाइड्स) के वितरण के लिए विशिष्ट परिवहन प्रणालियों के मस्तिष्क में उपस्थिति उन्हें मस्तिष्क में हाइड्रोफिलिक दवाओं के निर्देशित परिवहन के उद्देश्य के लिए उपयोग करने की अनुमति देती है। बीबीबी के माध्यम से कम पारगम्यता की विशेषता वाले ध्रुवीय यौगिकों के परिवहन के साधनों की खोज लगातार बढ़ रही है। इस संबंध में वादा किया जा सकता है कि प्राकृतिक cationic प्रोटीन - हिस्टोन के आधार पर परिवहन प्रणालियों का निर्माण हो। यह माना जाता है कि नई प्रभावी दवाओं के निर्माण के क्षेत्र में प्रगति होनहार रासायनिक यौगिकों के चयन के तरीकों में सुधार और पेप्टाइड और प्रोटीन दवाओं के साथ-साथ आनुवंशिक सामग्री के वितरण मार्गों को अनुकूलित करके प्राप्त की जा सकती है। अध्ययनों से पता चला है कि कुछ नैनोपार्टिकल्स एक पेप्टाइड संरचना (डेलार्गिन), हाइड्रोफिलिक पदार्थ (ट्यूबोक्यूरिन), मस्तिष्क से पी-ग्लाइकोप्रोटीन (लोपरामाइड, डॉक्सोरूबिसिन) द्वारा मस्तिष्क से बाहर निकलने वाली दवाओं को ले जाने में सक्षम हैं। दवाओं के निर्माण में आशाजनक दिशाओं में से एक जो हिस्टेजमैटिक बाधाओं को भेदती है, संशोधित सिलिकॉन डाइऑक्साइड पर आधारित नैनोस्फीयर का विकास है, जो लक्षित कोशिकाओं को आनुवंशिक सामग्री की प्रभावी डिलीवरी प्रदान करने में सक्षम है।

हेमेटोप्लासेंटल बाधा के पार दवाओं का परिवहन

पहले की धारणा है कि अपरा बाधा दवाओं सहित बहिर्जात पदार्थों के प्रभाव से भ्रूण की प्राकृतिक सुरक्षा प्रदान करती है, केवल एक सीमित सीमा तक ही सही है। मानव प्लेसेंटा एक जटिल परिवहन प्रणाली है जो एक अर्ध-पारगम्य बाधा के रूप में कार्य करती है जो मां को भ्रूण से अलग करती है। गर्भावस्था के दौरान, नाल भ्रूण-मां परिसर में पदार्थों, गैसों, अंतर्जात और बहिर्जात अणुओं के आदान-प्रदान को नियंत्रित करता है, जिसमें ड्रग्स भी शामिल हैं। कई अध्ययनों से पता चला है कि प्लेसेंटा रूपात्मक और कार्यात्मक रूप से दवाओं के परिवहन के लिए जिम्मेदार अंग की भूमिका निभाता है।

मानव प्लेसेंटा में भ्रूण के ऊतक (कोरियोनिक प्लेट और कोरियोनिक विलस) और मातृ (डेसीडुआ) होते हैं। पर्णपाती सेप्टा अंग को 20-40 बीजपत्रों में विभाजित करता है, जो नाल की संरचनात्मक और कार्यात्मक संवहनी इकाइयों का प्रतिनिधित्व करते हैं। प्रत्येक बीजपत्र को एक खलनायक वृक्ष द्वारा दर्शाया जाता है, जिसमें भ्रूण केशिकाओं के एंडोथेलियम, विलस स्ट्रोमा और ट्रोफोब्लास्टिक परत होती है, जिसे मां के रक्त से धोया जाता है, जो अंतःस्रावी स्थान में स्थित होता है। प्रत्येक विलस ट्री की बाहरी परत एक बहुसंस्कृति वाले सिन्सीटियोट्रोफोबलास्ट द्वारा निर्मित होती है। ध्रुवीकृत सिन्सीटियोट्रोफोब्लास्टिक परत, जिसमें माँ के रक्त का सामना करने वाली एक माइक्रोविलस एपिकल झिल्ली होती है, और एक बेसल (भ्रूण) झिल्ली अधिकांश पदार्थों के ट्रांसप्लासेंटल परिवहन के लिए एक हेमोप्लासेंटल बाधा है। गर्भावस्था के दौरान, प्लेसेंटल बाधा की मोटाई कम हो जाती है, मुख्य रूप से साइटोट्रोफोब्लास्टिक परत के गायब होने के कारण।

प्लेसेंटा का परिवहन कार्य मुख्य रूप से प्लेसेंटल झिल्ली (हेमटोप्लासेंटल बैरियर) द्वारा निर्धारित किया जाता है, जिसकी मोटाई लगभग 0.025 मिमी होती है, जो मां की संचार प्रणाली और भ्रूण के संचार प्रणाली को अलग करती है।

शारीरिक और रोग स्थितियों के तहत, प्लेसेंटल चयापचय को प्लेसेंटल झिल्ली के सक्रिय कार्य के रूप में माना जाना चाहिए, जो इसके माध्यम से ज़ेनोबायोटिक्स के मार्ग को चुनिंदा रूप से नियंत्रित करता है। प्लेसेंटा में दवाओं के हस्तांतरण को उन्हीं तंत्रों के अध्ययन के आधार पर माना जा सकता है जो तब कार्य करते हैं जब पदार्थ अन्य जैविक झिल्लियों से गुजरते हैं।

यह सर्वविदित है कि प्लेसेंटा गैस विनिमय, पोषक तत्वों और अपशिष्ट उत्पादों के परिवहन, हार्मोन के उत्पादन, एक सफल गर्भावस्था के लिए महत्वपूर्ण एक सक्रिय अंतःस्रावी अंग के रूप में कार्य करने जैसे कई कार्य करता है। ग्लूकोज, अमीनो एसिड और विटामिन जैसे पोषक तत्व विशेष परिवहन तंत्र द्वारा प्लेसेंटा से गुजरते हैं जो मातृ एपिकल झिल्ली और सिन्सीटियोट्रोफोबलास्ट के भ्रूण के तहखाने की झिल्ली में होते हैं। इसी समय, भ्रूण के संचार प्रणाली से चयापचय उत्पादों को नाल के माध्यम से मां के संचार प्रणाली में निकालना भी विशेष परिवहन तंत्र के माध्यम से होता है। कुछ यौगिकों के लिए, प्लेसेंटा विकासशील भ्रूण के लिए एक सुरक्षात्मक बाधा के रूप में कार्य करता है, विनाशकारी के प्रवेश को रोकता है

मां से भ्रूण तक व्यक्तिगत ज़ेनोबायोटिक्स, जबकि अन्य के लिए यह भ्रूण और भ्रूण के डिब्बे से उनके मार्ग की सुविधा प्रदान करता है।

नाल में दवाओं का परिवहन

ट्रांसप्लासेंटल एक्सचेंज के पांच तंत्र ज्ञात हैं: निष्क्रिय प्रसार, सुगम प्रसार, सक्रिय परिवहन, फागोसाइटोसिस और पिनोसाइटोसिस। प्लेसेंटा में दवाओं के परिवहन में अंतिम दो तंत्र सापेक्ष महत्व के हैं, और अधिकांश दवाओं को सक्रिय परिवहन की विशेषता है।

निष्क्रिय प्रसार प्लेसेंटा में चयापचय का प्रमुख रूप है, जो अणु को एकाग्रता ढाल को नीचे ले जाने की अनुमति देता है। किसी भी अवधि में निष्क्रिय प्रसार द्वारा नाल के माध्यम से आगे बढ़ने वाली दवाओं की मात्रा मां के रक्त प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता, इसके भौतिक रासायनिक गुणों और प्लेसेंटा के गुणों पर निर्भर करती है, जो यह निर्धारित करती है कि यह कितनी जल्दी होता है।

इस प्रसार की प्रक्रिया फिक के नियम द्वारा नियंत्रित होती है।

हालांकि, निष्क्रिय प्रसार की दर इतनी कम है कि मां और भ्रूण के रक्त में संतुलन एकाग्रता स्थापित नहीं होती है।

प्लेसेंटा एक बाइलेयर लिपिड झिल्ली की तरह होता है और इस प्रकार दवाओं का केवल गैर-प्रोटीन बाध्य अंश ही इसके पार स्वतंत्र रूप से फैल सकता है।

निष्क्रिय प्रसार कम आणविक, वसा में घुलनशील, मुख्य रूप से गैर-आयनित दवाओं के रूपों की विशेषता है। गैर-आयनित रूप में लिपोफिलिक पदार्थ प्लेसेंटा के माध्यम से भ्रूण के रक्त (एंटीपायरिन, थियोपेंटल) में आसानी से फैल जाते हैं। प्लेसेंटा के माध्यम से स्थानांतरण की दर मुख्य रूप से किसी दिए गए रक्त पीएच, लिपिड घुलनशीलता और अणुओं के आकार पर एक विशेष दवा के गैर-आयनित रूप की एकाग्रता पर निर्भर करती है। आणविक भार वाली दवाएं> 500 Da अक्सर प्लेसेंटा को पूरी तरह से पार नहीं करती हैं, और आणविक भार वाली दवाएं> 1000 Da अधिक धीरे-धीरे प्लेसेंटल झिल्ली में प्रवेश करती हैं। उदाहरण के लिए, विभिन्न हेपरिन (3000-15000 Da) अपने अपेक्षाकृत उच्च आणविक भार के कारण नाल को पार नहीं करते हैं। अधिकांश दवाओं का आणविक भार> 500 Da होता है, इसलिए अणु का आकार शायद ही कभी नाल के माध्यम से उनके मार्ग को सीमित करता है।

मूल रूप से, दवाएं कमजोर एसिड या क्षार होती हैं और उनका पृथक्करण एक शारीरिक पीएच मान पर होता है। आयनित रूप में, दवाएं आमतौर पर लिपिड झिल्ली से नहीं गुजर सकती हैं।

नाल। भ्रूण और मातृ पीएच के बीच का अंतर मुक्त दवा अंश के लिए भ्रूण / मां एकाग्रता अनुपात को प्रभावित करता है। सामान्य परिस्थितियों में, भ्रूण का पीएच व्यावहारिक रूप से मातृ पीएच के समान होता है। हालांकि, कुछ शर्तों के तहत, भ्रूण का पीएच मान काफी कम हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप भ्रूण से मातृ डिब्बे तक आवश्यक दवाओं के परिवहन में कमी आती है। उदाहरण के लिए, एमईजीएक्स परीक्षण द्वारा लिडोकेन के प्लेसेंटल ट्रांसफर के एक अध्ययन से पता चला है कि भ्रूण में लिडोकेन की एकाग्रता बच्चे के जन्म के दौरान मां की तुलना में अधिक होती है, जो भ्रूण या नवजात शिशु में अवांछनीय प्रभाव पैदा कर सकती है।

सुविधा विसरण

यह परिवहन तंत्र कम संख्या में दवाओं के लिए विशिष्ट है। अक्सर यह तंत्र निष्क्रिय प्रसार को पूरक करता है, उदाहरण के लिए गैनिक्लोविर के मामले में। सुगम प्रसार के लिए ऊर्जा की आवश्यकता नहीं होती है, एक वाहक पदार्थ की आवश्यकता होती है। आमतौर पर, प्लेसेंटा के माध्यम से दवाओं के इस प्रकार के परिवहन का परिणाम मां और भ्रूण के रक्त प्लाज्मा में समान एकाग्रता है। यह परिवहन तंत्र मुख्य रूप से अंतर्जात सबस्ट्रेट्स (जैसे हार्मोन, न्यूक्लिक एसिड) के लिए विशिष्ट है।

सक्रिय दवा परिवहन

प्लेसेंटल झिल्ली में सक्रिय दवा परिवहन के आणविक तंत्र के अध्ययन ने हेमेटोप्लासेंटल बाधा के कामकाज में अपनी महत्वपूर्ण भूमिका दिखाई है। यह परिवहन तंत्र उन दवाओं के लिए विशिष्ट है जिनमें अंतर्जात पदार्थों के साथ संरचनात्मक समानता है। इस मामले में, पदार्थों के हस्तांतरण की प्रक्रिया न केवल अणु के आकार पर निर्भर करती है, बल्कि वाहक पदार्थ (ट्रांसपोर्टर) की उपस्थिति पर भी निर्भर करती है।

एक प्रोटीन पंप द्वारा प्लेसेंटल झिल्ली में दवाओं के सक्रिय परिवहन के लिए ऊर्जा व्यय की आवश्यकता होती है, आमतौर पर एटीपी हाइड्रोलिसिस या ना +, सीएल + या एच + केशन के ट्रांसमेम्ब्रेन इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट की ऊर्जा के कारण। सभी सक्रिय ट्रांसपोर्टर एकाग्रता ढाल के खिलाफ काम कर सकते हैं, लेकिन तटस्थ भी हो सकते हैं।

सक्रिय ड्रग ट्रांसपोर्टर या तो एपिकल झिल्ली के मातृ भाग पर या बेसमेंट झिल्ली के भ्रूण भाग पर स्थित होते हैं, जहां वे दवाओं को सिन्सीटियोट्रॉफ़ोबलास्ट तक पहुँचाते हैं

या उससे। प्लेसेंटा में ट्रांसपोर्टर होते हैं जो प्लेसेंटा से मातृ या भ्रूण परिसंचरण ("पंपिंग") में सब्सट्रेट की आवाजाही की सुविधा प्रदान करते हैं, साथ ही ट्रांसपोर्टर जो सबस्ट्रेट्स को प्लेसेंटा के अंदर और बाहर ले जाते हैं, इस प्रकार ज़ेनोबायोटिक्स के परिवहन को सुविधाजनक बनाते हैं। भ्रूण और मातृ डिब्बों ("पंपिंग इन"/"पंपिंग आउट")। ऐसे ट्रांसपोर्टर हैं जो केवल प्लेसेंटा ("पंपिंग") में सबस्ट्रेट्स की गति को नियंत्रित करते हैं।

पिछले दशक का शोध प्लेसेंटल "अवरोध" के "सक्रिय घटक" के रूप में "पंपिंग ट्रांसपोर्टर्स" के अध्ययन के लिए समर्पित है। यह पी-ग्लाइकोप्रोटीन (एमडीआर1) है, जो बहु-दवा प्रतिरोध से जुड़े प्रोटीन (एमआरपी) और स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) का एक परिवार है। इन ट्रांसपोर्टरों की खोज ने ट्रांसप्लासेंटल फार्माकोकाइनेटिक्स की समझ में महत्वपूर्ण योगदान दिया है।

ग्लाइकोप्रोटीन-पी, मानव बहुऔषध प्रतिरोध जीन एमडीआर1 द्वारा एन्कोड किया गया एक ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन, सिंकाइटियोट्रोफोबलास्ट के प्लेसेंटल झिल्ली के मातृ पक्ष पर व्यक्त किया जाता है, जहां यह एटीपी हाइड्रोलिसिस की ऊर्जा के कारण भ्रूण के डिब्बे से लिपोफिलिक दवाओं को सक्रिय रूप से हटा देता है। ग्लाइकोप्रोटीन-पी एक "निकास" ट्रांसपोर्टर है, जो सक्रिय रूप से भ्रूण परिसंचरण से ज़ेनोबायोटिक्स को मां के परिसंचरण में हटा देता है। पी-ग्लाइकोप्रोटीन में एक व्यापक सब्सट्रेट स्पेक्ट्रम होता है, जिसमें लिपोफिलिक दवाएं, तटस्थ और चार्ज किए गए धनायन होते हैं जो विभिन्न औषधीय समूहों से संबंधित होते हैं, जिनमें एंटीमाइक्रोबियल (जैसे, रिफैम्पिसिन), एंटीवायरल (जैसे, एचआईवी प्रोटीज इनहिबिटर), एंटीरैडमिक दवाएं (जैसे, वेरापामिल), एंटीनोप्लास्टिक शामिल हैं। (उदाहरण के लिए, विन्क्रिस्टाइन)।

सिन्सीटियोट्रोफोबलास्ट के शीर्ष झिल्ली में, एमआरपी परिवार (एमआरपी1-एमआरपी3) से तीन प्रकार के "पंपिंग" ट्रांसपोर्टरों की अभिव्यक्ति का पता चला था, जो कई ड्रग सबस्ट्रेट्स और उनके मेटाबोलाइट्स के परिवहन में शामिल हैं: मेटाट्रेक्सेट, विन्क्रिस्टाइन, विनब्लास्टाइन, सिस्प्लैटिन, एंटीवायरल ड्रग्स, पैरासिटामोल, एम्पीसिलीन, आदि।

प्लेसेंटा में एटीपी पर निर्भर स्तन कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन (बीसीआरपी) की उच्च गतिविधि पाई गई। बीसीआरपी कैंसर रोधी दवाओं - टोपोटेकेन, डॉक्सोरूबिसिन आदि के लिए ट्यूमर कोशिकाओं के प्रतिरोध को सक्रिय कर सकता है। यह दिखाया गया है कि

प्लेसेंटल बीसीआरपी गर्भवती चूहों में भ्रूण को टोपोटेकेन और माइटोक्सेंट्रोन के परिवहन को सीमित करता है।

ऑर्गेनिक कटियन ट्रांसपोर्टर

दो कार्बनिक धनायन ट्रांसपोर्टर (OCT2) सिंकाइटियोट्रोफोबलास्ट के तहखाने की झिल्ली में व्यक्त किए जाते हैं और मातृ परिसंचरण से भ्रूण के संचलन तक नाल के पार कार्निटाइन को स्थानांतरित करते हैं। प्लेसेंटल OCT2 के लिए ड्रग सब्सट्रेट मेथामफेटामाइन, क्विनिडाइन, वेरापामिल और पाइरिलमाइन हैं, जो कार्निटाइन के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं, प्लेसेंटा के माध्यम से इसके मार्ग को सीमित करते हैं।

मोनोकारबॉक्साइलेट और डाइकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर

मोनोकारबॉक्साइलेट्स (लैक्टेट) और डाइकारबॉक्साइलेट्स (सक्सिनेट) प्लेसेंटा में सक्रिय रूप से ले जाया जाता है। मोनोकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर्स (एमसीटी) और डाइकारबॉक्साइलेट ट्रांसपोर्टर्स (एनएडीसी3) प्लेसेंटल एपिकल मेम्ब्रेन में व्यक्त किए जाते हैं, हालांकि एमसीटी बेसमेंट मेम्ब्रेन में भी मौजूद हो सकते हैं। ये ट्रांसपोर्टर एक इलेक्ट्रोकेमिकल ग्रेडिएंट द्वारा संचालित होते हैं; MCTs H + धनायनों की गति से जुड़े हैं, और NaDC3 - Na + के साथ। हालांकि, प्लेसेंटा के पार दवाओं की आवाजाही पर इन ट्रांसपोर्टरों के संभावित प्रभाव के बारे में जानकारी दुर्लभ है। इस प्रकार, वैल्प्रोइक एसिड, टेराटोजेनिसिटी सहित भ्रूण पर विषाक्त प्रभाव के स्पष्ट जोखिम के बावजूद, अक्सर गर्भावस्था के दौरान मिर्गी के इलाज के लिए उपयोग किया जाता है। शारीरिक पीएच पर, वैल्प्रोइक एसिड प्लेसेंटा को आसानी से पार कर जाता है और भ्रूण/माँ की एकाग्रता अनुपात 1.71 होता है। कई लेखकों के अध्ययनों से पता चला है कि वैल्प्रोइक एसिड के लिए एक सक्रिय परिवहन प्रणाली है। इस परिवहन प्रणाली में एच + केशन - बाध्य एमसीटी शामिल हैं, जो प्लेसेंटल बाधा के माध्यम से भ्रूण को वैल्प्रोइक एसिड की उच्च दर का कारण बनते हैं। हालांकि वैल्प्रोइक एसिड लैक्टेट के साथ प्रतिस्पर्धा करता है, लेकिन यह पता चला कि यह अन्य ट्रांसपोर्टरों के लिए भी एक सब्सट्रेट है।

इस प्रकार, कुछ यौगिकों के लिए, प्लेसेंटा विकासशील भ्रूण के लिए एक सुरक्षात्मक बाधा के रूप में कार्य करता है, मां से भ्रूण में विभिन्न ज़ेनोबायोटिक्स के प्रवेश को रोकता है, जबकि अन्य के लिए यह भ्रूण और भ्रूण के डिब्बे से उनके मार्ग की सुविधा प्रदान करता है, आमतौर पर एक के रूप में कार्य करता है। ज़ेनोबायोटिक डिटॉक्सीफिकेशन सिस्टम... सक्रिय ट्रांस की प्रक्रिया में अग्रणी भूमिका-

प्लेसेंटा के माध्यम से दवा का बंदरगाह सब्सट्रेट विशिष्टता के साथ प्लेसेंटल ट्रांसपोर्टर्स द्वारा किया जाता है।

वर्तमान में, यह बिल्कुल स्पष्ट है कि भ्रूण पर दवाओं के संभावित प्रभावों का आकलन करने के साथ-साथ लाभ / जोखिम अनुपात का आकलन करने के लिए हेमेटोप्लासेंटल बाधा के पार दवाओं की आवाजाही में विभिन्न ट्रांसपोर्टरों की भूमिका की समझ और ज्ञान आवश्यक है। गर्भावस्था के दौरान फार्माकोथेरेपी के दौरान मां और भ्रूण।

रक्त-नेत्र बाधा के पार दवा परिवहन

हेमेटोफथाल्मिक बैरियर (HOB) आंख के पारदर्शी मीडिया के संबंध में एक बाधा कार्य करता है, अंतर्गर्भाशयी द्रव की संरचना को नियंत्रित करता है, लेंस और कॉर्निया को आवश्यक पोषक तत्वों की चयनात्मक आपूर्ति सुनिश्चित करता है। नैदानिक ​​​​अध्ययनों ने हेमेटो-ऑप्थेलमिक बाधा की अवधारणा को स्पष्ट और विस्तारित करना संभव बना दिया है, जिसमें हिस्टेजमैटिकल सिस्टम भी शामिल है, साथ ही साथ सामान्य और रोग स्थितियों में इसके तीन घटकों के अस्तित्व के बारे में बात करना संभव है: इरिडोसिलरी, कोरियोरेटिनल और पैपिलरी (तालिका) 4.1.).

तालिका 4.1।हेमेटोफथाल्मिक बाधा

आंख में रक्त केशिकाएं सीधे कोशिकाओं और ऊतकों के संपर्क में नहीं आती हैं। केशिकाओं और कोशिकाओं के बीच संपूर्ण जटिल विनिमय अवसंरचनात्मक स्तर पर अंतरालीय द्रव के माध्यम से होता है और इसे केशिका, सेलुलर और झिल्ली पारगम्यता के तंत्र के रूप में जाना जाता है।

रक्त-वृषण बाधा के पार दवा परिवहन

शुक्राणुजन्य कोशिकाओं का सामान्य कार्य केवल रक्त और वीर्य नलिकाओं की सामग्री के बीच एक विशेष, चुनिंदा पारगम्य हेमटोटेस्टिकुलर बाधा (एचटीबी) की उपस्थिति के कारण संभव है। जीटीपी का निर्माण केशिका एंडोथेलियल कोशिकाओं, तहखाने की झिल्ली, अर्धवृत्ताकार नलिका उचित, सर्टोली कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म, अंतरालीय ऊतक और ट्यूनिका अल्ब्यूजिना द्वारा किया जाता है। लिपोफिलिक दवाएं प्रसार द्वारा जीटीबी में प्रवेश करती हैं। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि अंडकोष में दवाओं और यौगिकों का प्रवेश ग्लाइकोप्रोटीन-पी (एमडीआर1) की भागीदारी के साथ सक्रिय परिवहन द्वारा किया जा सकता है, जो कई दवा प्रतिरोध (एमआरपी 1, एमआरपी 2), स्तन से जुड़े प्रोटीन के परिवार के ट्रांसपोर्टर हैं। कैंसर प्रतिरोध प्रोटीन बीसीआरपी (एबीसीजी 2), जो अंडकोष में विषाक्त दवाओं (उदाहरण के लिए, साइक्लोस्पोरिन) सहित कई दवाओं के लिए एक प्रवाह भूमिका निभाते हैं।

डिम्बग्रंथि हेमटोफोलिक्युलर बाधा के माध्यम से दवाओं का प्रवेश

डिम्बग्रंथि हेमटोफोलिक्युलर बैरियर (एचएफबी) के मुख्य संरचनात्मक तत्व परिपक्व कूप की थीका कोशिकाएं, कूपिक उपकला और इसकी तहखाने झिल्ली हैं, जो हाइड्रोफिलिक यौगिकों के संबंध में इसकी पारगम्यता और चयनात्मक गुणों को निर्धारित करते हैं। वर्तमान में, पी-ग्लाइकोप्रोटीन (एमडीआर1) की भूमिका को एचएफबी के एक सक्रिय घटक के रूप में दिखाया गया है, जो एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाता है, जो अंडाशय में ज़ेनोबायोटिक्स के प्रवेश को रोकता है।

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अध्याय 19 कुछ एंटीरैडमिक दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स के लागू पहलू

अध्याय 20