دلایل افزایش و کاهش لنفوسیت های T-کمک کننده (CD4). چرا لنفوسیت ها در خون پایین می آیند، این به چه معناست؟ Cd3 cd8 لنفوسیت های سیتوتوکسیک را افزایش داد

وظیفه اصلی لنفوسیت های T شناسایی آنتی ژن های خود خارجی یا تغییر یافته به عنوان بخشی از مجموعه ای با مولکول های MHC است. اگر مولکول‌های خارجی یا تغییر یافته روی سطح سلول‌هایشان ظاهر شوند، لنفوسیت T شروع به تخریب می‌کند.

برخلاف لنفوسیت های B، لنفوسیت های T اشکال محلول مولکول های تشخیص آنتی ژن تولید نمی کنند. علاوه بر این، بیشتر لنفوسیت های T قادر به تشخیص و اتصال آنتی ژن های محلول نیستند.

برای اینکه یک لنفوسیت T "توجه خود را به یک آنتی ژن معطوف کند"، سلول های دیگر باید به نوعی آنتی ژن را از خود "عبور" کنند و آن را در ترکیب با MHC-I یا MHC-II روی غشای خود قرار دهند. این پدیده ارائه آنتی ژن به لنفوسیت T است. تشخیص چنین کمپلکسی توسط لنفوسیت T، شناسایی مضاعف یا محدودیت MHC لنفوسیت های T است.

گیرنده لنفوسیت T تشخیص دهنده آنتی ژن

گیرنده های تشخیص آنتی ژن سلول های T - TCR از زنجیره های متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین ها تشکیل شده است (شکل 5-1 را ببینید). محل تشخیص آنتی ژن TCR که در بالای سطح سلول بیرون زده است یک هترودایمر است، به عنوان مثال. از دو زنجیره پلی پپتیدی مختلف تشکیل شده است. دو نوع TCR شناخته شده است که به آنها αβTCR و γδTCR گفته می شود. این گونه ها در ترکیب زنجیره های پلی پپتیدی محل تشخیص آنتی ژن متفاوت هستند. هر لنفوسیت T تنها 1 نوع گیرنده را بیان می کند. سلول های αβT زودتر از لنفوسیت های γδT کشف و با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گرفتند. در این راستا، ساختار گیرنده شناسایی آنتی ژن لنفوسیت های T برای توصیف با استفاده از مثال αβTCR راحت تر است. کمپلکس TCR واقع در غشاء متشکل از 8 پلی پپتید است

برنج. 6-1.نمودار گیرنده سلول T و مولکول های مرتبط

زنجیره‌ها (هترودایمر زنجیره‌های α- و β از خود TCR، دو زنجیره ζ کمکی، و همچنین یک هترودایمر از زنجیره‌های ε/δ- و ε/γ از مولکول CD3) (شکل 6-1).

. زنجیره های گذرندهα و β TCR. اینها 2 زنجیره پلی پپتیدی تقریباً یکسان هستند -α (وزن مولکولی 40-60 کیلو دالتون، گلیکوپروتئین اسیدی) وβ (وزن مولکولی 40-50 کیلو دالتون، گلیکوپروتئین خنثی یا بازی). هر یک از این زنجیره ها شامل 2 دامنه گلیکوزیله در بخش خارج سلولی گیرنده، یک بخش گذرنده آبگریز (با بار مثبت به دلیل باقیمانده های لیزین و آرژنین) و یک ناحیه سیتوپلاسمی کوتاه (با 12-5 باقیمانده اسید آمینه) است. قسمت های خارج سلولی هر دو زنجیره توسط یک پیوند دی سولفیدی به هم متصل شده اند.

- منطقه V.حوزه خارج سلولی خارجی (دیستال) هر دو زنجیره دارای ترکیب اسید آمینه متغیر است. آنها با ناحیه V مولکول های ایمونوگلوبولین همولوگ هستند و ناحیه V TCR را تشکیل می دهند. این نواحی V زنجیره های α و β هستند که به مجتمع پپتید MHC متصل می شوند.

-منطقه C.حوزه های پروگزیمال هر دو زنجیره با نواحی ثابت ایمونوگلوبولین ها همولوگ هستند. اینها مناطق C TCR هستند.

یک منطقه سیتوپلاسمی کوتاه (هم زنجیره α و هم بتا) نمی تواند به طور مستقل از انتقال سیگنال به سلول اطمینان حاصل کند. برای این، 6 زنجیره پلی پپتیدی اضافی خدمت می کنند: γ، δ، 2ε و 2ζ.

.کمپلکس CD3زنجیرγ, δ, ε با یکدیگر هترودیمر تشکیل می دهند.γε و د (در مجموع به عنوان کمپلکس CD3 نامیده می شود). این مجموعه برای بیان مورد نیاز استα- و زنجیره های β، تثبیت و انتقال سیگنال به سلول. این مجموعه از یک خارج سلولی و بین غشایی (با بار منفی و در نتیجه از نظر الکترواستاتیکی با نواحی گذرنده همراه است.α- و زنجیره های β) و قسمت های سیتوپلاسمی. مهم است که زنجیره های کمپلکس CD3 را با آن اشتباه نگیریدγ زنجیره δ از دایمر TCR.

.ζ -زنجیرهتوسط یک پل دی سولفیدی به یکدیگر متصل می شوند. بیشتر این زنجیره ها در سیتوپلاسم قرار دارند. زنجیره های ζ سیگنال را در داخل سلول هدایت می کنند.

.دنباله های ITAMمناطق سیتوپلاسمی زنجیره های پلی پپتیدیγ، δ، ε و ζ حاوی 10 دنباله ITAM (در هر کدام 1 دنباله).γ-, ε- و زنجیره δ و 3 - در هر زنجیره ζ)، در تعامل با Fyn - سیتوزولی تیروزین کیناز، که فعال شدن آن شروع واکنش های بیوشیمیایی برای هدایت سیگنال را آغاز می کند (شکل 6-1 را ببینید).

اتصال آنتی ژن شامل نیروهای یونی، هیدروژن، واندروالس و آبگریز است. ترکیب گیرنده در این مورد به طور قابل توجهی تغییر می کند. از نظر تئوری، هر TCR قادر است حدود 105 آنتی ژن مختلف را متصل کند، نه تنها از نظر ساختار مرتبط (واکنش متقابل)، بلکه از نظر ساختار همولوگ نیستند. با این حال، در واقعیت، چندشخصیتی TCR به شناخت تنها چند پپتید آنتی ژنی مشابه ساختاری محدود می‌شود. اساس ساختاری این پدیده، ویژگی تشخیص همزمان TCR کمپلکس MHC-پپتید است.

مولکول های هسته گیرنده CD4 و CD8

علاوه بر خود TCR، هر لنفوسیت T بالغ یکی از مولکول‌های به اصطلاح گیرنده مشترک، CD4 یا CD8 را بیان می‌کند که با مولکول‌های MHC روی APC یا سلول‌های هدف نیز تعامل دارد. هر یک از آنها دارای یک منطقه سیتوپلاسمی مرتبط است

با تیروزین کیناز Lck، و احتمالا به انتقال سیگنال به سلول در طول تشخیص آنتی ژن کمک می کند.

.CD4(دامنه β2) مولکول MHC-II (متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین است، به شکل 5-1، b مراجعه کنید). CD4 دارای وزن مولکولی 55 کیلو دالتون و 4 حوزه در بخش خارج سلولی است. هنگامی که یک لنفوسیت T فعال می شود، یک مولکول TCR توسط 2 مولکول CD4 "خدمت" می شود: احتمالاً دیمریزاسیون مولکول های CD4 رخ می دهد.

.CD8مرتبط با قسمت ثابت(دامنه α3) مولکول MHC-I (متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین است، به شکل 5-1، a مراجعه کنید). CD8 - هترودایمر زنجیره ایα و β، توسط یک پیوند دی سولفید به هم متصل شده است. در برخی موارد، یک همودایمر با زنجیره α دو زنجیره ای یافت می شود که می تواند با MHC-I نیز تعامل داشته باشد. در قسمت خارج سلولی، هر یک از زنجیره ها دارای یک دامنه شبیه ایمونوگلوبولین هستند.

ژن های گیرنده سلول T

ژن ها زنجیره های α-، β-، γ- و δ (شکل 6-2، همچنین شکل 5-4 را ببینید) همولوگ با ژن های ایمونوگلوبولین هستند و در طی تمایز لنفوسیت های T تحت نوترکیبی DNA قرار می گیرند، که از نظر تئوری تولید حدودا را تضمین می کند. 10 16 -10 18 انواع گیرنده های متصل شونده به آنتی ژن (در واقعیت، این تنوع توسط تعداد لنفوسیت های بدن به 109 محدود می شود).

.ژن‌های زنجیره α دارای 54 بخش V، 61 بخش J و 1 بخش C هستند.

.ژن‌های زنجیره β حاوی 65 بخش V، 2 بخش D، 13 بخش J و 2 بخش C هستند.

.ژن های زنجیره δ. بین بخش های V و J زنجیره α، ژن های بخش های D-(3)، J-(4) و C-(1) از زنجیره δ قرار دارند.γ δTCR. بخش‌های V زنجیره δ در میان بخش‌های V زنجیره α "در هم قرار گرفته‌اند".

.ژن های زنجیره γ γ δTCR ها دارای 2 قطعه C، 3 قطعه J قبل از اولین بخش C و 2 قطعه J قبل از بخش دوم C، قطعه 15 V هستند.

بازآرایی ژن

.نوترکیبی DNA زمانی اتفاق می‌افتد که بخش‌های V-، D- و J با هم ترکیب می‌شوند و توسط همان کمپلکس رکامبینازها کاتالیز می‌شوند که در طی تمایز لنفوسیت‌های B کاتالیز می‌شوند.

.پس از بازآرایی VJ در ژن‌های زنجیره α و VDJ در ژن‌های زنجیره β، و همچنین پس از افزودن نوکلئوتیدهای N و P غیر کد شده به DNA

برنج. 6-2.ژن های زنجیره های α و β گیرنده شناسایی آنتی ژن لنفوسیت های T انسانی

RNA رونویسی می شود. ارتباط با قطعه C و حذف قطعات J اضافی (استفاده نشده) در حین اتصال رونوشت اولیه رخ می دهد.

.زمانی که ژن‌های زنجیره β از قبل به‌درستی بازآرایی و بیان شده باشند، ژن‌های زنجیره α می‌توانند بارها و بارها مرتب شوند. به همین دلیل است که این احتمال وجود دارد که یک سلول بتواند بیش از یک نوع TCR را حمل کند.

.ژن های TCR تحت هیپرجهش زایی سوماتیک قرار نمی گیرند.

انتقال سیگنال از گیرنده های شناسایی آنتی ژن لنفوسیت ها

TCR و BCR دارای تعدادی الگوهای مشترک ثبت و انتقال سیگنال های فعال سازی به داخل سلول هستند (شکل 5-11 را ببینید).

. خوشه بندی گیرندهبرای فعال کردن یک لنفوسیت، خوشه‌بندی گیرنده‌های شناسایی آنتی‌ژن و گیرنده‌های مشترک ضروری است، به عنوان مثال. "پیوند متقابل" چندین گیرنده با یک آنتی ژن.

. تیروزین کینازهافرآیندهای فسفوریلاسیون/دفسفوریلاسیون پروتئین ها در باقیمانده تیروزین تحت تأثیر تیروزین کینازها و تیروزین فسفاتازها نقش مهمی در انتقال سیگنال دارند.

منجر به فعال یا غیر فعال شدن این پروتئین ها می شود. این فرآیندها برای پاسخ‌های سریع و انعطاف‌پذیر سلول به سیگنال‌های خارجی به راحتی برگشت‌پذیر و «راحت» هستند.

. کینازهای Srcتوالی های غنی از تیروزین ITAM نواحی سیتوپلاسمی گیرنده های ایمنی تحت تأثیر تیروزین کینازهای غیر گیرنده (سیتوپلاسمی) از خانواده Src (Fyn، Blk، Lyn در لنفوسیت های B، Lck و Fyn در لنفوسیت های T) فسفریله می شوند.

. کیناز ZAP-70(در لنفوسیت های T) یا سایک(در لنفوسیت های B)، با اتصال به توالی های ITAM فسفریله، فعال می شوند و شروع به فسفریله کردن پروتئین های آداپتور می کنند: LAT (لینکر برای فعال سازی سلول های T)(ZAP-70 کیناز)، SLP-76 (ZAP-70 کیناز)، یا SLP-65 (Syk کیناز).

. پروتئین های آداپتور به کار گرفته می شوند phosphoinositide-3-kinase(PI3K). این کیناز به نوبه خود پروتئین سرین/ترئونین کیناز Akt را فعال می کند و باعث افزایش بیوسنتز پروتئین می شود که باعث رشد سریع سلولی می شود.

. فسفولیپاز Cγ (نگاه کنید به شکل 4-8). کینازهای خانواده Tec (Btk - در لنفوسیت‌های B، Itk - در لنفوسیت‌های T) به پروتئین‌های آداپتور متصل شده و فسفولیپاز Cγ (PLCγ) را فعال می‌کنند. ).

PLCγ فسفاتیدیل دی فسفات غشای سلولی (PIP 2) را به اینوزیتول-1،4،5-تری فسفات (IP 3) و دی آسیل گلیسرول می شکافد.

(DAG).

DAG در غشاء باقی می ماند و پروتئین کیناز C (PKC) را فعال می کند، یک سرین/ترئونین کیناز که عامل رونویسی "باستانی" تکاملی NFκB را فعال می کند.

IP 3 به گیرنده خود در شبکه آندوپلاسمی متصل می شود و یون های کلسیم را از انبار به داخل سیتوزول آزاد می کند.

کلسیم آزاد پروتئین های متصل شونده به کلسیم را فعال می کند - کالمودولین که فعالیت تعدادی از پروتئین های دیگر را تنظیم می کند و کلسینورین که فسفریله می کند و در نتیجه فاکتور هسته ای لنفوسیت های T فعال NFAT را فعال می کند. (فاکتور هسته ای سلول های T فعال).

. Ras و سایر پروتئین های G کوچکدر حالت غیر فعال، آنها با تولید ناخالص داخلی مرتبط هستند، اما پروتئین های آداپتور جایگزین دومی با GTP می شوند که Ras را به حالت فعال تبدیل می کند.

Ras فعالیت GTPase خاص خود را دارد و به سرعت فسفات سوم را جدا می کند و در نتیجه خود را به حالت غیرفعال (خود غیرفعال) باز می گرداند.

راس در حالت فعال سازی کوتاه مدت زمان دارد تا آبشار بعدی کینازها به نام MAPK را فعال کند. (پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن)،که در نهایت فاکتور رونویسی AP-1 را در هسته سلول فعال می کنند. روی انجیر 6-3 به صورت شماتیک مسیرهای سیگنال دهی اصلی را با TCR نشان می دهد. هنگامی که TCR با مشارکت یک گیرنده مشترک (CD4 یا CD8) و یک مولکول CD28 تحریک‌کننده به لیگاند (یک مجتمع پپتیدی MHC) متصل می‌شود، سیگنال فعال‌سازی روشن می‌شود. این منجر به فعال شدن کینازهای Fyn و Lck می شود. نواحی ITAM در قسمت های سیتوپلاسمی زنجیره های پلی پپتیدی CD3 با رنگ قرمز مشخص شده اند. نقش Src-kinases مرتبط با گیرنده در فسفوریلاسیون پروتئین ها، گیرنده و سیگنال، نشان داده شده است. توجه به طیف بسیار گسترده ای از اثرات Lck کیناز مرتبط با coreceptors جلب شده است. نقش Fyn کیناز با قطعیت کمتری مشخص شده است (که در شخصیت ناپیوسته خطوط منعکس می شود).

برنج. 6-3.منابع و جهت تحریک سیگنال های فعال سازی در طول تحریک لنفوسیت های T. نامگذاری: ZAP-70 (ζ پروتئین کیناز مرتبط،میگویند جرم 70 کیلو دالتون) - پروتئین کیناز p70 مرتبط با زنجیره ζ. PLCγ (فسفولیپاز Cγ ) - فسفولیپاز C، ایزوفرم γ. PI3K (فسفاتیدیل اینوزیتول 3- کیناز)- فسفاتیدیل لینوزیتول 3-کیناز؛ Lck، Fyn-تیروزین کیناز. LAT، Grb، SLP، GADD، Vav - پروتئین های آداپتور

تیروزین کیناز ZAP-70 نقش کلیدی در میانجیگری بین گیرنده کینازها و مولکولها و آنزیمهای آداپتور دارد. مولکول‌های آداپتور SLP-76 و LAT را (از طریق فسفوریلاسیون) فعال می‌کند و دومی سیگنال فعال‌سازی را به دیگر پروتئین‌های آداپتور GADD، GRB ارسال می‌کند و γ-ایزوفرم فسفولیپاز C (PLCy) را فعال می‌کند. تا این مرحله، تنها عوامل مرتبط با غشای سلولی در انتقال سیگنال نقش دارند. سهم مهمی در فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ توسط مولکول تحریک‌کننده CD28 انجام می‌شود که عمل خود را از طریق لیپید کیناز PI3K انجام می‌دهد. (فسفاتیدیل اینوزیتول 3- کیناز).هدف اصلی PI3K کیناز فاکتور Vav مرتبط با اسکلت سلولی است.

در نتیجه تشکیل سیگنال و انتقال آن از گیرنده سلول T به هسته، 3 فاکتور رونویسی تشکیل می شود - NFAT، AP-1 و NF-kB، که بیان ژن هایی را القا می کنند که فرآیند فعال شدن لنفوسیت های T را کنترل می کنند. (شکل 6-4). تشکیل NFAT منجر به یک مسیر سیگنالینگ می شود که مستقل از costimulation است که به دلیل فعال شدن فسفولیپاز C روشن می شود و با مشارکت یون ها تحقق می یابد.

برنج. 6-4.طرح مسیرهای سیگنالینگ در طول فعال سازی سلول T NFAT (فاکتور هسته ای سلول های T فعال)، AP-1 (پروتئین فعال سازی-1) NF-kB (عامل هسته ای ازبه -ژن سلول های B)- عوامل رونویسی

Ca 2+ این مسیر باعث فعال شدن کلسینورین می شود که با داشتن فعالیت فسفاتاز، فاکتور سیتوزولی NFAT-P را دفسفریله می کند. به همین دلیل، NFAT-P توانایی مهاجرت به هسته و اتصال به پروموترهای ژن های فعال را به دست می آورد. فاکتور AP-1 به عنوان هترودایمر پروتئین های c-Fos و c-Jun تشکیل می شود که تشکیل آن به دلیل فعال شدن ژن های مربوطه تحت تأثیر عوامل ناشی از اجرای سه جزء آبشار MAP القا می شود. . این مسیرها توسط پروتئین های کوتاه متصل شونده به GTP Ras و Rac روشن می شوند. سهم قابل توجهی در اجرای آبشار MAP توسط سیگنال هایی انجام می شود که به تحریک هزینه از طریق مولکول CD28 بستگی دارد. فاکتور رونویسی سوم، NF-kB، به عنوان عامل اصلی رونویسی سلول های ایمنی ذاتی شناخته شده است. با برش زیرواحد مسدود کننده IkB توسط IKK کیناز فعال می شود که در سلول های T در طی انتقال سیگنال وابسته به ایزوفرم پروتئین کیناز C (PKC9) فعال می شود. سهم اصلی در فعال سازی این مسیر سیگنالینگ توسط سیگنال های تحریک کننده از CD28 انجام می شود. فاکتورهای رونویسی تشکیل شده، با تماس با نواحی پروموتور ژن ها، بیان آنها را القا می کنند. بیان ژن به ویژه برای مراحل اولیه پاسخ سلول T به تحریک مهم است. IL2و IL2R،که باعث تولید فاکتور رشد سلول های T IL-2 و بیان گیرنده با میل ترکیبی بالای آن بر روی لنفوسیت های T می شود. در نتیجه، IL-2 به عنوان یک فاکتور رشد اتوکرین عمل می کند که گسترش تکثیری کلون های سلول T درگیر در واکنش به آنتی ژن را تعیین می کند.

تمایز لنفوسیت های T

شناسایی مراحل در توسعه لنفوسیت های T بر اساس وضعیت ژن های گیرنده V و بیان TCR، و همچنین گیرنده های مشترک و سایر مولکول های غشایی است. طرح تمایز لنفوسیت های T (شکل 6-5) مشابه طرح بالا برای توسعه لنفوسیت های B است (شکل 5-13 را ببینید). ویژگی های کلیدی فنوتیپ و فاکتورهای رشد سلول های T در حال توسعه ارائه شده است. نامگذاری پذیرفته شده مراحل رشد سلول T با بیان گیرنده های مشترک تعیین می شود: DN (از دو منفی، CD4CD8) - منفی دو برابر، DP (از دو مثبت، CD4 + CD8 +) - دو مثبت، SP (از تک مثبت، CD4 + CD8 - و CD4CD8 +) - تک مثبت. تقسیم DNthymocytes به مراحل DN1، DN2، DN3 و DN4 بر اساس ماهیت است.

برنج. 6-5.توسعه لنفوسیت های T

بیان مولکول های CD44 و CD25 سایر نمادها: SCF (از فاکتور سلول های بنیادی- فاکتور سلول های بنیادی، lo (کم؛ علامت شاخص) - سطح بیان پایین. مراحل بازآرایی: D-J - مرحله مقدماتی، اتصال بخش های D و J (فقط در ژن های زنجیره β- و δ TCR، به شکل 6-2 مراجعه کنید)، V-DJ - مرحله نهایی، اتصال ژن V-ژن ژرمینال با بخش ترکیبی دی جی .

.تیموسیت ها از یک سلول پیش ساز مشترک متمایز می شوند که در خارج از تیموس، نشانگرهای غشایی مانند CD7، CD2، CD34 و شکل سیتوپلاسمی CD3 را بیان می کند.

.سلول های پیش ساز متعهد به تمایز به لنفوسیت های T از مغز استخوان به ناحیه زیر کپسولی قشر تیموس مهاجرت می کنند، جایی که به آرامی برای تقریبا یک هفته تکثیر می شوند. مولکول های غشایی جدید CD44 و CD25 روی تیموسیت ها ظاهر می شوند.

.سپس سلول ها به عمق قشر تیموس حرکت می کنند، مولکول های CD44 و CD25 از غشای آنها ناپدید می شوند. در این مرحله، بازآرایی ژن β-, γ- و زنجیره δ TCR. اگر ژن هاγ- و زنجیره های δ مولد هستند، یعنی. بدون تغییر چارچوب، زودتر از ژن‌های زنجیره بتا مرتب شوند، سپس لنفوسیت بیشتر متمایز می‌شود.γ δT. در غیر این صورت، زنجیره β بر روی غشا به صورت کمپلکس با pT بیان می شودα (یک زنجیره جایگزین ثابت که جایگزین زنجیره α واقعی در این مرحله می شود) و CD3. خدمت می کند

سیگنالی برای توقف بازآرایی ژن های زنجیره γ- و δ. سلول ها شروع به تکثیر می کنند و CD4 و CD8 را بیان می کنند - دو برابر مثبتتیموسیت ها در همان زمان، توده ای از سلول ها با یک زنجیره β از قبل آماده شده، اما با ژن های زنجیره α هنوز بازآرایی نشده، جمع می شوند، که به تنوع هترودایمرهای αβ کمک می کند.

.در مرحله بعدی، تقسیم سلول ها متوقف می شود و چندین بار در عرض 3-4 روز شروع به تنظیم مجدد ژن های Vα می کنند. بازآرایی ژن‌های زنجیره α منجر به حذف غیرقابل برگشت جایگاه δ واقع در بین بخش‌های ژن‌های زنجیره α می‌شود.

.TCR با هر نسخه جدید از زنجیره α و انتخاب (انتخاب) تیموسیت ها بر اساس قدرت اتصال به کمپلکس MHC-پپتید بر روی غشای سلول های اپیتلیال تیموس بیان می شود.

انتخاب مثبت: تیموسیت هایی که به هیچ یک از کمپلکس های پپتید MHC موجود متصل نمی شوند، می میرند. در نتیجه انتخاب مثبت، حدود 90 درصد از تیموسیت ها در تیموس می میرند.

انتخاب منفی کلون های تیموسیتی را که کمپلکس های پپتید MHC را با میل ترکیبی بسیار بالا متصل می کنند، حذف می کند. انتخاب منفی 10 تا 70 درصد سلول های انتخاب شده مثبت را حذف می کند.

تیموسیت‌هایی که هر یک از کمپلکس‌های پپتید MHC را به کمپلکس صحیح متصل کرده‌اند، یعنی. قدرت متوسط، میل ترکیبی، دریافت سیگنال برای بقا و ادامه تمایز.

.برای مدت کوتاهی، هر دو مولکول هسته گیرنده از غشای تیموسیت ناپدید می شوند، و سپس یکی از آنها بیان می شود: تیموسیت هایی که پپتید را به صورت کمپلکس با MHC-I تشخیص می دهند، گیرنده مرکزی CD8 و با MHC-II، گیرنده مرکزی CD4 را بیان می کنند. بر این اساس، دو نوع لنفوسیت T وارد محیط می شوند (با نسبت حدود 2:1): CD8 + و CD4 + که عملکرد آنها در پاسخ های ایمنی آینده متفاوت است.

-سلول های CD8+ Tنقش لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CTLs) را بازی می کنند - آنها سلول های اصلاح شده توسط ویروس، تومور و سایر سلول های "تغییر یافته" را شناسایی کرده و مستقیماً می کشند (شکل 6-6).

-سلول های CD4 + T.تخصص عملکردی لنفوسیت های CD4 + T متنوع تر است. بخش قابل توجهی از لنفوسیت های CD4 + T در طول توسعه پاسخ ایمنی به کمک کننده های T تبدیل می شوند که با لنفوسیت های B، لنفوسیت های T و سایر سلول ها در تعامل هستند.

برنج. 6-6.مکانیسم اثر لنفوسیت T سیتوتوکسیک بر روی سلول هدف. در T-killer، در پاسخ به افزایش غلظت Ca2+، گرانول‌هایی با پرفورین (بیضی‌های بنفش) و گرانزیم‌ها (دایره‌های زرد) با غشای سلولی ترکیب می‌شوند. پرفورین آزاد شده به غشای سلول هدف وارد می شود و به دنبال آن منافذ قابل نفوذ به گرانزیم ها، آب و یون ها تشکیل می شود. در نتیجه سلول هدف لیز می شود

تماس مستقیم یا از طریق عوامل محلول (سیتوکین ها). در موارد خاص، آنها می توانند CD4 + CTL ایجاد کنند: به ویژه، چنین لنفوسیت های T در مقادیر قابل توجهی در پوست بیماران مبتلا به سندرم لایل یافت می شود.

زیرجمعیت های T-helpers

از اواخر دهه 80 قرن بیستم، جداسازی 2 زیرجمعیت از کمک کننده های T (بسته به مجموعه ای از سیتوکین هایی که آنها تولید می کنند) مرسوم بوده است - Th1 و Th2. در سال‌های اخیر، طیف زیرجمعیت‌های سلول T CD4+ به گسترش خود ادامه داده است. زیرجمعیت هایی مانند Th17، T-regulators، Tr1، Th3، Tfh و غیره یافت شده اند.

زیرجمعیت های اصلی سلول های CD4+ T:

. Th0-لنفوسیت های CD4 + T در مراحل اولیه توسعه پاسخ ایمنی، تنها IL-2 (میتوژن برای همه لنفوسیت ها) تولید می کنند.

.Th1- یک زیر جمعیت متمایز از لنفوسیت های CD4 + T، متخصص در تولید IFNγ، TNF β و IL-2. این زیرجمعیت بسیاری از پاسخ‌های ایمنی سلولی را تنظیم می‌کند، از جمله حساسیت نوع تاخیری (DTH) و فعال‌سازی CTL. علاوه بر این، Th1 تولید آنتی‌بادی‌های IgG opsonizing توسط لنفوسیت‌های B را تحریک می‌کند، که آبشار فعال‌سازی کمپلمان را آغاز می‌کند. ایجاد التهاب بیش از حد با آسیب بافتی بعدی به طور مستقیم با فعالیت زیرجمعیت Th1 مرتبط است.

.Th2- یک زیرجمعیت متمایز از لنفوسیت های CD4 + T، متخصص در تولید IL-4، IL-5، IL-6، IL-10 و IL-13. این زیرجمعیت در فعال شدن لنفوسیت های B نقش دارد و به ترشح مقادیر زیادی از آنتی بادی های کلاس های مختلف به ویژه IgE کمک می کند. علاوه بر این، زیرجمعیت Th2 در فعال شدن ائوزینوفیل ها و ایجاد واکنش های آلرژیک نقش دارد.

.Th17- زیرجمعیتی از لنفوسیت های CD4 + T، متخصص در تشکیل IL-17. این سلول ها محافظت ضد قارچی و ضد میکروبی از موانع اپیتلیال و مخاطی را انجام می دهند و همچنین نقش کلیدی در آسیب شناسی بیماری های خود ایمنی دارند.

.تنظیم کننده های T- لنفوسیت های CD4 + T که فعالیت سایر سلول های سیستم ایمنی را از طریق ترشح سیتوکین های سرکوب کننده سیستم ایمنی سرکوب می کنند - IL-10 (مهار کننده فعالیت ماکروفاژها و سلول های Th1) و TGFβ. - مهارکننده تکثیر لنفوسیت ها. اثر مهاری را می توان با تعامل مستقیم بین سلولی نیز به دست آورد، زیرا غشای برخی از تنظیم کننده های T القاء کننده آپوپتوز لنفوسیت های فعال و "فرسوده" - FasL (Fas-ligand) را بیان می کند. چندین جمعیت از لنفوسیت‌های T تنظیم‌کننده CD4 + وجود دارد: طبیعی (Treg)، بالغ در تیموس (CD4 + CD25 +، بیان‌کننده فاکتور رونویسی Foxp3)، و القایی - موضعی عمدتاً در غشاهای مخاطی دستگاه گوارش و تغییر به تشکیل TGFβ (Th3) یا IL-10 (Tr1). عملکرد طبیعی تنظیم کننده های T برای حفظ هموستاز سیستم ایمنی و جلوگیری از توسعه بیماری های خود ایمنی ضروری است.

.جمعیت کمکی اضافیاخیراً، توصیفی از جمعیت های جدید لنفوسیت های CD4 + T، طبقه بندی شده است.

بر اساس نوع سیتوکینی که عمدتاً تولید می کنند طبقه بندی می شوند. بنابراین، همانطور که مشخص شد، یکی از مهمترین جمعیت ها Tfh (از انگلیسی. کمک کننده فولیکولی- کمک کننده فولیکولی). این جمعیت از لنفوسیت‌های T CD4+ عمدتاً در فولیکول‌های لنفوئیدی قرار دارند و به عنوان کمکی برای لنفوسیت‌های B از طریق تولید IL-21 عمل می‌کنند و باعث بلوغ و تمایز نهایی آنها به سلول‌های پلاسما می‌شوند. علاوه بر IL-21، Tfh همچنین می تواند IL-6 و IL-10 را تولید کند که برای تمایز لنفوسیت های B ضروری هستند. نقض عملکرد این جمعیت منجر به ایجاد بیماری های خود ایمنی یا نقص ایمنی می شود. یکی دیگر از جمعیت "جدید" Th9 - تولید کنندگان IL-9 است. ظاهراً اینها Th2 هستند که به ترشح IL-9 روی آورده اند که می تواند باعث تکثیر سلول های T-helper در غیاب تحریک آنتی ژنی و همچنین افزایش ترشح IgM، IgG و IgE توسط B شود. -لنفوسیت ها

زیرجمعیت های اصلی T-helpers در شکل 1 نشان داده شده است. 6-7. شکل، درک فعلی زیرجمعیت‌های تطبیقی ​​سلول‌های T CD4+ را خلاصه می‌کند، یعنی. تشکیل جمعیت های فرعی

برنج. 6-7.زیرجمعیت های تطبیقی ​​سلول های CD4+ T (سیتوکین ها، فاکتورهای تمایز، گیرنده های کموکاینی)

در طول پاسخ ایمنی، و نه در طول رشد طبیعی سلول ها. برای همه انواع کمک کننده های T، سیتوکین های القایی نشان داده شده اند (روی فلش های منتهی به دایره هایی که نماد سلول ها هستند)، عوامل رونویسی (داخل دایره ها)، گیرنده های کموکاینی که مهاجرت را هدایت می کنند (نزدیک خطوط منتهی به "سطح سلول")، و سیتوکین تولید کرد (در مستطیل هایی که با فلش های امتداد یافته از دایره ها به آنها اشاره می شود).

گسترش خانواده زیرجمعیت‌های تطبیقی ​​سلول‌های CD4 + T مستلزم حل مسئله ماهیت سلول‌هایی بود که این زیرجمعیت‌ها با آن‌ها تعامل دارند (به چه کسانی مطابق با عملکرد کمک‌کنندگان خود «کمک» می‌دهند). این نمایش ها در شکل 1 منعکس شده است. 6-8. همچنین نمای دقیقی از عملکرد این زیرجمعیت ها (مشارکت در دفاع در برابر گروه های خاصی از پاتوژن ها) و همچنین پیامدهای پاتولوژیک افزایش نامتوازن در فعالیت این سلول ها ارائه می دهد.

برنج. 6-8.زیرجمعیت های تطبیقی ​​سلول های T (سلول های شریک، اثرات فیزیولوژیکی و پاتولوژیک)

γ لنفوسیت δT

اکثریت قریب به اتفاق (99٪) از لنفوسیت های T تحت لنفوپوزیس در تیموس سلول های αβT هستند. کمتر از 1٪ - سلولهای γδT. دومی عمدتاً در خارج از تیموس، عمدتاً در غشاهای مخاطی دستگاه گوارش متمایز می شوند. در پوست، ریه ها، دستگاه گوارش و تولید مثل، زیرجمعیت غالب لنفوسیت های داخل اپیتلیال هستند. در میان تمام لنفوسیت های T در بدن، سلول های γδT از 10 تا 50 درصد را تشکیل می دهند. در جنین زایی، سلول های γδT قبل از سلول های αβT ظاهر می شوند.

.γδ سلول های T CD4 را بیان نمی کنند.مولکول CD8 بر روی بخشی از سلول های γδT بیان می شود، اما نه به عنوان یک هترودایمر ap، مانند سلول های CD8 + apT، بلکه به عنوان یک همودایمر دو زنجیره ای.

.خواص تشخیص آنتی ژن:γδTCR ها شباهت بیشتری به ایمونوگلوبولین ها نسبت به αβTCR ها دارند. قادر به اتصال آنتی ژن های بومی مستقل از مولکول های کلاسیک MHC هستند - برای سلول های γδT، این کار ضروری نیست یا اصلاً نیازی به پیش پردازش آنتی ژن APC ندارد.

.تنوعγδ TCRکمتر از αβTCR یا ایمونوگلوبولین ها، اگرچه به طور کلی سلول های γδT قادر به تشخیص طیف وسیعی از آنتی ژن ها هستند (عمدتا آنتی ژن های فسفولیپیدی مایکوباکتری ها، کربوهیدرات ها، پروتئین های شوک حرارتی).

.کارکردγδ سلول های Tهنوز به طور کامل درک نشده است، اگرچه نظر غالب این است که آنها به عنوان یکی از اجزای اتصال بین ایمنی ذاتی و اکتسابی عمل می کنند. سلول های γδT یکی از اولین موانع برای پاتوژن ها هستند. علاوه بر این، این سلول ها با ترشح سیتوکین ها، نقش تنظیم کننده ایمنی مهمی دارند و قادر به تمایز به CTL ها هستند.

لنفوسیت های NKT

سلول های T کشنده طبیعی (سلول های NKT) زیرجمعیت خاصی از لنفوسیت ها را نشان می دهند که یک موقعیت میانی بین سلول های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را اشغال می کنند. این سلول ها دارای ویژگی های هر دو لنفوسیت NK و T هستند. سلول‌های NKT بیانگر αβTCR و گیرنده NK1.1 مشخصه سلول‌های NK هستند که به ابرخانواده گلیکوپروتئین لکتین نوع C تعلق دارد. با این حال، گیرنده TCR سلول های NKT به طور قابل توجهی با گیرنده TCR سلول های طبیعی متفاوت است. در موش‌ها، اکثر سلول‌های NKT یک دامنه V زنجیره α ثابت متشکل از

بخش های Vα14-Jα18، که گاهی اوقات به عنوان Jα281 نامیده می شود. در انسان، حوزه V زنجیره α از بخش های Vα24-JαQ تشکیل شده است. در موش‌ها، زنجیره α TCR ثابت عمدتاً با Vβ8.2 و در انسان با Vβ11 کمپلکس می‌شود. با توجه به ویژگی های ساختاری زنجیره های TCR، سلول های NKT ثابت نامیده می شوند - iTCR. رشد سلول های NKT به مولکول CD1d بستگی دارد که شبیه مولکول های MHC-I است. برخلاف مولکول‌های کلاسیک MHC-I که پپتیدها را به سلول‌های T ارائه می‌کنند، CD1d فقط گلیکولیپیدها را به سلول‌های T ارائه می‌کند. اگرچه تصور می شود که کبد محل رشد سلول های NKT است، شواهد قوی برای نقش تیموس در رشد آنها وجود دارد. سلول های NKT نقش مهمی در تنظیم ایمنی دارند. در موش ها و انسان ها با فرآیندهای خودایمنی مختلف، فعالیت عملکردی سلول های NKT به شدت مختل می شود. هیچ تصویر کاملی از اهمیت چنین اختلالاتی در پاتوژنز فرآیندهای خودایمنی وجود ندارد. در برخی از فرآیندهای خودایمنی، سلول های NKT ممکن است نقش سرکوبگر را ایفا کنند.

سلول‌های NKT علاوه بر کنترل واکنش‌های خودایمنی و آلرژیک، در نظارت بر سیستم ایمنی نقش دارند و با افزایش فعالیت عملکردی، باعث رد تومور می‌شوند. نقش آنها در حفاظت ضد میکروبی بسیار زیاد است، به ویژه در مراحل اولیه توسعه فرآیند عفونی. سلول های NKT در فرآیندهای عفونی التهابی مختلف، به ویژه در ضایعات کبدی ویروسی نقش دارند. به طور کلی، سلول های NKT یک جمعیت چند عملکردی از لنفوسیت ها هستند که هنوز اسرار علمی زیادی را در خود جای داده اند.

روی انجیر 6-9 داده های مربوط به تمایز لنفوسیت های T را به زیر جمعیت های عملکردی خلاصه می کند. چندین سطح انشعاب ارائه شده است: γδT/αβT، سپس برای سلول های αβT - NKT/ سایر لنفوسیت های T، برای دومی - CD4 + /CD8 +، برای سلول های CD4 + T - Th/Treg، برای CD8 + T- لنفوسیت ها - CD8αβ/CD8αα. عوامل رونویسی تمایز مسئول تمام خطوط توسعه نیز نشان داده شده است.

برنج. 6-9.زیرجمعیت های طبیعی لنفوسیت های T و عوامل تمایز آنها

تعداد کل لنفوسیت های T در خون بزرگسالان طبیعی است - 58-76٪، عدد مطلق 1.1-1.7-10 "/l است.

لنفوسیت های T بالغ "مسئول" واکنش های ایمنی سلولی هستند و نظارت ایمنی بر هموستاز آنتی ژنی در بدن را انجام می دهند. آنها در مغز استخوان تشکیل می‌شوند و در تیموس تمایز پیدا می‌کنند، جایی که به اثر (لنفوسیت‌های کشنده T، لنفوسیت‌های T با حساسیت تاخیری نوع) و تنظیم‌کننده (لنفوسیت‌های T- کمک‌کننده، لنفوسیت‌های T-سرکوب‌کننده تقسیم می‌شوند. ) سلول ها. مطابق با این، لنفوسیت های T دو عملکرد مهم را در بدن انجام می دهند: تأثیرگذار و تنظیم کننده. عملکرد موثر لنفوسیت های T، سمیت سلولی خاص نسبت به سلول های خارجی است. عملکرد تنظیمی (سیستم T-helpers - T-suppressors) کنترل شدت توسعه یک واکنش خاص سیستم ایمنی بدن به آنتی ژن های خارجی است. کاهش تعداد مطلق لنفوسیت های T در خون نشان دهنده کمبود ایمنی سلولی، افزایش نشان دهنده فعالیت بیش از حد سیستم ایمنی و وجود بیماری های تکثیر کننده ایمنی است.

توسعه هر فرآیند التهابی با کاهش محتوای لنفوسیت های T تقریباً در تمام طول آن همراه است. این در التهاب با علل مختلف مشاهده می شود: عفونت های مختلف، فرآیندهای التهابی غیر اختصاصی، تخریب بافت ها و سلول های آسیب دیده پس از جراحی، تروما، سوختگی، حمله قلبی، تخریب سلول های تومور بدخیم، تخریب تروفیک و غیره. کاهش تعداد لنفوسیت های T با شدت فرآیند التهابی تعیین می شود، اما این الگو همیشه مشاهده نمی شود. لنفوسیت‌های T سریع‌تر از همه سلول‌های دارای ایمنی مناسب به شروع فرآیند التهابی پاسخ می‌دهند. این واکنش حتی قبل از ایجاد تصویر بالینی بیماری خود را نشان می دهد. افزایش تعداد لنفوسیت‌های T در طول فرآیند التهابی یک علامت مطلوب است و برعکس، سطح بالای لنفوسیت‌های T با تظاهرات بالینی مشخص چنین فرآیندی، علامت نامطلوبی است که نشان‌دهنده روند کند التهابی است. فرآیندی با تمایل به مزمن شدن تکمیل کامل فرآیند التهابی با عادی سازی تعداد لنفوسیت های T همراه است. افزایش تعداد نسبی لنفوسیت های T برای کلینیک اهمیت زیادی ندارد. با این حال، افزایش تعداد مطلق لنفوسیت های T در خون برای تشخیص لوسمی بسیار مهم است. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر در تعداد لنفوسیت های T در خون می شود در جدول ارائه شده است. 7.19.

جدول 7.19. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر در تعداد می شود

لنفوسیت های T (CD3) در خون

ادامه جدول 7.19

لنفوسیت های T- کمک کننده (CD4) در خون

تعداد لنفوسیت های T در خون در بزرگسالان طبیعی است - 36-55٪، مطلق

مقدار - 0,4-1,110"/l-

لنفوسیت های T کمک کننده (القاء کننده) پاسخ ایمنی هستند، سلول هایی که قدرت پاسخ ایمنی بدن به یک آنتی ژن خارجی را تنظیم می کنند، پایداری محیط داخلی بدن (هموستاز آنتی ژنی) را کنترل می کنند و باعث افزایش تولید آنتی بادی می شوند. افزایش تعداد لنفوسیت های T- کمک کننده نشان دهنده یک سیستم ایمنی بیش فعال است، کاهش نشان دهنده کمبود ایمنی است.

نسبت کمک کننده های T و سرکوبگرهای T در خون محیطی نقش اصلی را در ارزیابی وضعیت سیستم ایمنی ایفا می کند، زیرا شدت پاسخ ایمنی به این بستگی دارد. به طور معمول، سلول‌های سیتوتوکسیک و آنتی‌بادی‌ها باید به اندازه‌ای که برای حذف یک یا آن آنتی ژن لازم است تولید شوند. فعالیت ناکافی سرکوبگرهای T منجر به غلبه تأثیر T-helpers می شود که به یک پاسخ ایمنی قوی تر (تولید آنتی بادی برجسته و / یا فعال شدن طولانی مدت T-effectors) کمک می کند. فعالیت بیش از حد سرکوبگرهای T، برعکس، منجر به سرکوب سریع و سیر ناقص پاسخ ایمنی و حتی پدیده های تحمل ایمنی می شود (پاسخ ایمنی به آنتی ژن ایجاد نمی شود). با یک پاسخ ایمنی قوی، توسعه فرآیندهای خود ایمنی و آلرژیک امکان پذیر است. فعالیت عملکردی بالای سرکوبگرهای T در چنین پاسخی اجازه ایجاد یک پاسخ ایمنی کافی را نمی دهد و بنابراین عفونت ها و استعداد رشد بدخیم در تصویر بالینی نقص ایمنی غالب است. شاخص CD4/CD8 1.5-2.5 مربوط به حالت طبیعی است، بیش از 2.5 - بیش فعالی، کمتر از 1.0 - نقص ایمنی. در یک دوره شدید فرآیند التهابی، نسبت CD4/CD8 ممکن است کمتر از 1 باشد. این نسبت در ارزیابی سیستم ایمنی در بیماران مبتلا به ایدز اهمیت اساسی دارد. در این بیماری، ویروس نقص ایمنی انسانی به طور انتخابی لنفوسیت های CO4 را آلوده و از بین می برد و در نتیجه نسبت CD4/CD8 کاهش می یابد. قبل ازمقادیر بسیار کمتر از 1.

افزایش در نسبت CD4/CD8 (تا 3) اغلب در مرحله حاد بیماری های التهابی مختلف به دلیل افزایش سطح T-helpers و کاهش T-suppressors مشاهده می شود. در وسط یک بیماری التهابی، کاهش آهسته T-helpers و افزایش T-suppressor وجود دارد. هنگامی که روند التهابی فروکش می کند، این شاخص ها و نسبت آنها عادی می شوند. افزایش نسبت CD4 / CD8 مشخصه تقریباً همه بیماری های خود ایمنی است: کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی ایمنی، تیروئیدیت هاشیموتو، کم خونی پرنیشیوز، سندرم Goodpasture، لوپوس اریتماتوی سیستمیک، آرتریت روماتوئید. افزایش نسبت CD4/CD8 به دلیل کاهش سطح CD8 در این بیماری ها معمولاً در اوج تشدید با فعالیت زیاد فرآیند تشخیص داده می شود. کاهش نسبت CD4/CD8 به دلیل افزایش سطح CD8 مشخصه تعدادی از تومورها، به ویژه سارکوم کاپوزی است. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر در تعداد CD4 در خون می شود در جدول ارائه شده است. 7.20.

جدول 7.20. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر در تعداد CD4 در خون می شود

ادامه جدول. 7.20

لنفوسیت ها سلول های لکوسیتی هستند که تعدادی عملکرد مهم را انجام می دهند. کاهش یا افزایش سطح این سلول ها ممکن است نشان دهنده توسعه یک فرآیند پاتولوژیک در بدن باشد.

فرآیند تشکیل و عملکرد لنفوسیت ها

لنفوسیت ها در مغز استخوان تولید می شوند و پس از آن به غده تیموس (تیموس) مهاجرت می کنند و در آنجا تحت تأثیر هورمون ها و سلول های اپیتلیال دچار تغییراتی شده و به زیر گروه هایی با عملکردهای مختلف تمایز می یابند. در بدن انسان اندام های لنفاوی ثانویه نیز وجود دارد که شامل غدد لنفاوی، طحال می شود. طحال همچنین محل مرگ لنفوسیت ها است.

بین لنفوسیت های T و B تمایز قائل شوید. 10-15 درصد از تمام لنفوسیت های غدد لنفاوی به لنفوسیت های B تبدیل می شوند. به لطف این سلول ها، بدن انسان مصونیت مادام العمر در برابر بیماری های گذشته به دست می آورد - در اولین تماس با یک عامل خارجی (ویروس، باکتری، ترکیب شیمیایی)، لنفوسیت های B آنتی بادی هایی را برای آن تولید می کنند، عنصر بیماری زا را به یاد می آورند و پس از تعامل مکرر، سیستم ایمنی را برای از بین بردن آن بسیج کنید. همچنین به دلیل وجود لنفوسیت های B در پلاسمای خون، اثر واکسیناسیون حاصل می شود.

در غده تیموس، حدود 80 درصد لنفوسیت ها به لنفوسیت های T تبدیل می شوند (CD3 یک نشانگر سلولی رایج است). گیرنده های سلول T آنتی ژن ها را شناسایی و متصل می کنند. سلول های T به نوبه خود به سه زیرگونه تقسیم می شوند: T-killers، T-helpers، T-suppressors. هر یک از انواع لنفوسیت های T به طور مستقیم در از بین بردن یک عامل خارجی نقش دارند.

T-killer ها سلول های تحت تاثیر باکتری ها و ویروس ها، سلول های سرطانی را از بین می برند و می شکنند. تی کیلرها عنصر اصلی ایمنی ضد ویروسی هستند. عملکرد T-helpers تقویت پاسخ ایمنی تطبیقی ​​است، چنین سلول های T مواد خاصی ترشح می کنند که پاسخ کشنده های T را فعال می کند.

کشنده‌های T و T-helpers لنفوسیت‌های T موثر هستند که وظیفه آن‌ها ایجاد پاسخ ایمنی است. همچنین سرکوبگرهای T وجود دارند - لنفوسیت های T تنظیمی که فعالیت سلول های T موثر را تنظیم می کنند. با کنترل شدت پاسخ ایمنی، لنفوسیت های T تنظیمی از تخریب سلول های سالم بدن جلوگیری کرده و از بروز فرآیندهای خودایمنی جلوگیری می کنند.

تعداد لنفوسیت های طبیعی

مقادیر طبیعی لنفوسیت ها برای هر سن متفاوت است - این به دلیل ویژگی های توسعه سیستم ایمنی است.

با افزایش سن، حجم تیموس کاهش می یابد که در آن قسمت اصلی لنفوسیت ها بالغ می شود. تا سن 6 سالگی، این لنفوسیت ها در خون غالب هستند، با افزایش سن، نوتروفیل ها پیشرو می شوند.

• کودکان تازه متولد شده - 12-36٪ از تعداد کل لکوسیت ها.
• 1 ماه زندگی - 40-76٪؛
• در 6 ماه - 42-74٪؛
• در 12 ماه - 38-72٪؛
• تا 6 سال - 26-60٪؛
• تا 12 سال - 24-54٪؛
• 13-15 سال - 22-50٪؛
• بزرگسالان - 19-37٪.

برای تعیین تعداد لنفوسیت ها، آزمایش خون عمومی (بالینی) انجام می شود. با کمک چنین مطالعه ای می توانید تعداد کل لنفوسیت های خون را تعیین کنید (این شاخص معمولاً به صورت درصد بیان می شود). برای به دست آوردن مقادیر مطلق، محاسبه باید محتوای کل لکوسیت ها را در نظر بگیرد.

تعیین دقیق غلظت لنفوسیت ها در طول اجرای یک مطالعه ایمونولوژیکی انجام می شود. ایمونوگرام نشان دهنده شاخص های لنفوسیت های B و T است. هنجار لنفوسیت های T 50-70% (3.14 ± 50.4) * 0.6-2.5 هزار است.میزان طبیعی لنفوسیت های B 6-20٪، 0.1-0.9 هزار است.بین T-helpers و T-suppressors به طور معمول 1.5-2.0.

افزایش و کاهش سطح لنفوسیت های T

افزایش لنفوسیت های T در ایمونوگرام نشان دهنده فعالیت بیش از حد سیستم ایمنی و وجود اختلالات ایمنی تکثیر کننده است. کاهش سطح لنفوسیت های T نشان دهنده فقدان ایمنی سلولی است.

با هر فرآیند التهابی، سطح لنفوسیت های T کاهش می یابد. میزان کاهش غلظت سلول های T تحت تأثیر شدت التهاب است، اما این الگو در همه موارد مشاهده نمی شود. اگر لنفوسیت های T در پویایی روند التهابی افزایش یابد، این یک علامت مطلوب است. با این حال، برعکس، افزایش سطح سلول های T در برابر پس زمینه علائم بالینی شدید، یک علامت نامطلوب است که نشان دهنده انتقال بیماری به شکل مزمن است. پس از رفع کامل التهاب، سطح لنفوسیت های T به مقادیر طبیعی می رسد.

دلیل افزایش سطح لنفوسیت های T ممکن است اختلالاتی مانند موارد زیر باشد:

• لوسمی لنفوسیتی (حاد، مزمن)؛
• سندرم سزاری؛
• بیش فعالی سیستم ایمنی

لنفوسیت های T را می توان در پاتولوژی های زیر کاهش داد:

• بیماری های عفونی مزمن (HIV، سل، فرآیندهای چرکی)؛
• کاهش تولید لنفوسیت ها؛
• اختلالات ژنتیکی که باعث نقص ایمنی می شوند؛
• تومورهای بافت لنفاوی (لنفوسارکوم، لنفوگرانولوماتوز)؛
• نارسایی کلیه و قلب آخرین مرحله؛
• تخریب لنفوسیت ها تحت تأثیر برخی داروها (کورتیکواستروئیدها، سیتواستاتیک ها) یا پرتودرمانی؛
• لنفوم سلول T.

سطح لنفوسیت های T باید در ترکیب با سایر عناصر خونی با در نظر گرفتن علائم و شکایات بیمار ارزیابی شود. بنابراین، فقط یک متخصص واجد شرایط باید نتایج آزمایش خون را تفسیر کند.

سلول های بیان کننده آنتی ژن CD8 توسط دو زیرجمعیت اصلی - سلول های T سیتوتوکسیک و لنفوسیت های T با فعالیت سرکوبگر نشان داده می شوند.

با گذشت زمان مشخص شد که CD8 نه تنها توسط این زیرجمعیت‌های لنفوسیت‌ها، بلکه توسط کلون‌های منفرد سلول‌های دیگر بیان می‌شود: ماکروفاژها، کشنده های طبیعی (NK)ماست سل ها، سلول های دندریتیک (DC); لیگاندهای CD8 اصلی - دامنه های a2- و a3 از آنتی ژن های کلاس I کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC).

نتیجه این است که CD8 یک نشانگر غیر اختصاصی است لنفوسیت های سیتوتوکسیک (CTL)و لنفوسیت های سرکوبگر T، اما به عنوان یکی از ویژگی های فنوتیپی اصلی این سلول ها در نظر گرفته می شود.

به همین دلیل است که هنگام ارزیابی عینی سطح سرکوب لنفوسیت‌های T، لازم است فعالیت سرکوب‌کننده سلول‌هایی که CD8 را بیان می‌کنند با استفاده از روش توسعه‌یافته برای این منظور مورد مطالعه قرار گیرد، زیرا تنها تعیین CD8 زمینه را برای صحبت در مورد هیچ‌کدام نمی‌دهد. فعالیت سیتوتوکسیک یا سرکوب کننده لنفوسیت های T که نشانگر مشترک CD8 دارند.

ایده های کلی در مورد لنفوسیت های CD8 + CD28-T

ایده کلی لنفوسیت های T سرکوبگر در دهه 70 قرن گذشته شروع به شکل گیری کرد و در اواسط دهه 80 مشخص شد که این سلول ها توسط کلون های مختلفی نشان داده می شوند که در شرایط وقوع و سینتیک تشکیل متفاوت هستند. ، ویژگی های عمل، انواع خواص، واسطه های ترشح شده و غیره

با این وجود، حتی در آن زمان B.D. برونز فرمول بندی کرد که آنها ویژگی های مشترکی دارند که شامل توانایی مسدود کردن تمایز و فعالیت سایر سلول های لنفاوی است و این اساساً آنها را از CTL ها متمایز می کند. تفاوت بین سرکوبگرهای T و سایر لنفوسیت‌های T نیز باید شامل بی‌ثباتی، حساسیت بالا به تأثیرات مختلف، دوره کوتاه زندگی و غیره باشد.

به لطف مطالعات بسیاری از ایمونولوژیست های معروف آن زمان، برخی از نشانگرهای سطحی این سلول ها (با استفاده از قابلیت های روش شناختی آن دوره) شناسایی شدند، تفاوت آنها با سایر سلول ها مشخص شد و مراحل و مکانیسم های فعال سازی T-suppressor مشخص شد. شناسایی شدند.

در نتیجه، نتیجه گیری شد که سرکوبگرهای T و کلون های مختلف آنها سلول های تنظیمی هستند که نسبت بین ایمنی سلولی و هومورال را کنترل می کنند و تا حد زیادی شدت پاسخ به تومورها، پیوندها و ویروس ها را تعیین می کنند. به این نکته باید اضافه کرد که نمایش مشخص شده تاکنون دستخوش تغییرات اساسی نشده است.

با گذشت زمان، مطالعه لنفوسیت‌های CD8+T این امکان را فراهم کرد که مشخص شود لنفوسیت‌های CD8+T با فعالیت سرکوب‌گر با عدم بیان مولکول‌های CD28 مشخص می‌شوند، بنابراین فنوتیپ آنها به عنوان CD8+CD28- تعیین شد.

هنگامی که این سلول ها در سیستم های مختلف مورد مطالعه قرار گرفتند (به ویژه اغلب از کشت مخلوط لنفوسیت ها استفاده می شد)، نشان داده شد که آنها اثرات بازدارندگی زیادی دارند: مهار تکثیر لنفوسیت های CD4 + T تحریک شده توسط سلول های آلوژنیک، مهار گیرنده های مرتبط عمدتاً با فعال سازی سلولی (گیرنده های IL-2 و ترانسفرین)، سرکوب بیان مولکول های تحریک کننده توسط سلول های ارائه دهنده آنتی ژن، که از تعامل بهینه آنها با لنفوسیت های CD4 + T، ناتوانی در حفظ ترشح سیتوکین ها و غیره جلوگیری می کند.

تأیید شد که هنگام اعمال اثرات مهاری خود، لنفوسیت های CD8 + CD28-T مجموعه ای از آنتی ژن های MHC کلاس I - پپتیدها را با مشارکت TCR این سلول ها تشخیص می دهند. همچنین مشخص شده است که لنفوسیت های CD8+CD28-T یک زیرجمعیت ناهمگن هستند.

در توصیف کلی سلول‌های این نوع، مهم است که آنها با کاهش تکثیر در پاسخ به محرک‌ها، مهار سمیت سلولی، بیان بالای CD11b، CD29، CD57، CD94 در سطح پایین CD25 مشخص شوند. در مقایسه با لنفوسیت های CD8 + CD28 + T. لنفوسیت های CD8+CD28-T خون محیطی به طور قابل توجهی فسفوریلاسیون زنجیره TCR-zeta و سطح بالایی از مهار کننده کیناز p16 وابسته به سیکلین را کاهش داده اند.

به دست آوردن آنتی بادی های مونوکلونال که به شدت با لنفوسیت های CD8 + CD28-T تعامل دارند، تأیید کرد که آنها یک کلون سلولی مستقل را نشان می دهند که با لنفوسیت های سیتوتوکسیک متفاوت است. استفاده از این آنتی بادی ها اثرات مهاری لنفوسیت های CD8 + CD28-T را هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی خاتمه داد، اما بر عملکرد CTL تأثیری نداشت.

با استفاده از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال در این سلول‌ها، یکی از اپی توپ‌های گانگلیوزیدها، CD75s، شناسایی شد که روی سلول‌های دیگر شناسایی نشد، که به عنوان مبنایی برای گسترش ویژگی فنوتیپی، که به عنوان CD8 + CD28-CD75s + تعریف شد، عمل کرد.

از نقطه نظر درک اهمیت بیولوژیکی کلی لنفوسیت های CD8 + CD28-T، توانایی آنها در تعامل با سلول های اپیتلیال مخاطی مهم است. سلول های CD8+CD28-T با این توانایی CD101 و CD103 را بیان می کنند، از طریق پروتئین p180 با سلول های اپیتلیال تعامل می کنند و عملکردهای تنظیمی را انجام می دهند.

نویسندگان به طور موجه به این نتیجه رسیدند که لنفوسیت های CD8+CD28-CD101+CD103+T در مخاط وجود دارد که کنترل ایمونولوژیک موضعی را اعمال می کنند. از این داده ها نتیجه می شود که اثرات تنظیمی لنفوسیت های CD8+CB28-T به لنفوسیت های Th1 محدود نمی شود و طیف اثر گسترده تری دارد.

برهمکنش لنفوسیت های CD8+CD28-T با سلول های اپیتلیال در شکل نشان داده شده است. 58.

برنج. 58. تعامل لنفوسیت های T سرکوبگر و سلول های اپیتلیال:
CD101 - گلیکوپروتئین درگیر در تحریک همزمان. CD103 - آنتی ژن لنفوسیت مخاطی

این ایده‌های کلی درباره لنفوسیت‌های CD8+CD28-T اخیراً با داده‌های جدیدی تکمیل شده‌اند که هم اثرات مهاری ناشناخته قبلی و هم برخی از راه‌ها و مکانیسم‌های اجرای آنها را نشان می‌دهد. چنین داده هایی هم در مطالعات تجربی و هم در مطالعه لنفوسیت های T سرکوبگر در خون محیطی افراد سالم و همچنین در برخی آسیب شناسی ها به دست آمد.

اطلاعات قابل توجهی که در مورد ناهمگنی این کلون سلولی ذکر شد، در حال دریافت نور جدید است. در مطالعه لنفوسیت های CD8 + CD28-T خون محیطی انسان، سه نوع از آنها شناسایی شد که با توانایی مهار پاسخ اختصاصی آنتی ژن لنفوسیت های T ترکیب شدند.

نوع اول با توانایی آسیب رساندن به بیان مولکول های تحریک کننده در DC مشخص می شود، اثری که نیاز به برهمکنش مستقیم بین سلولی دارد. دومی توانایی برجسته ای در مهار ترشح سیتوکین هایی مانند IFNy و IL-6 دارد که بدون تماس اجباری بین سلولی اتفاق می افتد. سومین اثر خود را با ترشح IL-10 واسطه می کند.

داده های مهمی با مطالعه لنفوسیت های T بیان کننده و غیر بیان کننده CD28 در خون محیطی افراد در گروه های سنی مختلف به دست آمده است. اولاً نشان داده شده است که با افزایش سن تعداد لنفوسیت های CD8 + CD28-T کاهش می یابد و ثانیاً تحریک فیتوهماگلوتینین(FGA)نسبت این کلون‌های سلولی را در تمام گروه‌های سنی افزایش می‌دهد و تکثیر نه تنها سلول‌های CD8 + CD28 + -، بلکه CD8 + CD28-T را با سطح بالاتری از تکثیر دومی در افراد مسن افزایش می‌دهد.

در نهایت، مشخص شد که درمان لنفوسیت‌ها با PHA منجر به آپوپتوز تمام لنفوسیت‌های T CD8+ و تعداد سلول‌های مرده در هر دو کلون یکسان بود - شواهدی مبنی بر اینکه توانایی آپوپتوز مستقل از سن است. به این داده ها باید این داده ها را اضافه کرد که افزایش تعداد لنفوسیت های CD8 + CD28-T در افراد مسن بدون آسیب شناسی شناسایی شده می تواند کاهش تکثیر همراه با افزایش فعالیت پروتئین کیناز p16 وابسته به سیکلین را توضیح دهد.

کاملا منطقی است که باور کنیم این داده های جدید در مطالعه بیشتر تغییرات مربوط به سن در لنفوسیت های سرکوبگر T ممکن است برای روشن کردن نقش آنها در ویژگی های مرتبط با سن در تنظیم هموستاز ایمنی ضروری باشد.

تا به امروز، مراحل اصلی اثر مهاری لنفوسیت های CD8 + CD28-T شناخته شده است، فعال شدن آنها می تواند تحت تأثیر سلول های آلوژنیک، بیگانه زا و همچنین سلول های ناهمگن ارائه دهنده آنتی ژن بارگذاری شده با آنتی ژن رخ دهد. شرکت کنندگان اصلی در اجرای اثر مهاری لنفوسیت های T سرکوبگر عبارتند از: لنفوسیت های CD8 + CD28 + T، سلول های ارائه دهنده آنتی ژن و CD4 + T-helpers.

در عین حال، سلول های ارائه دهنده آنتی ژن به عنوان نوعی پل بین سرکوبگرهای T و لنفوسیت های CD4 + T عمل می کنند. مکانیسم کلی اثر مهاری لنفوسیت های T سرکوبگر را می توان به شرح زیر نشان داد: فعال شدن لنفوسیت های CD8 + CD28-T انسانی در نتیجه شناخت آنتی ژن های پیچیده مجتمع اصلی سازگاری بافتی - پپتید (فرآیند با رخ می دهد. مشارکت سلول‌های سرکوبگر TCR) روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن، که آنها را از توانایی بیان مولکول‌های هم‌تحریک محروم می‌کند و بنابراین، پس از شناسایی آنتی‌ژن‌های پیچیده کلاس II MHC - پپتید توسط لنفوسیت‌های کمکی T، آنها را دریافت نمی‌کنند. سیگنال تحریک کننده لازم، آنها پرانرژی می شوند و قادر به فعال شدن و تکثیر نیستند. این فرآیند به صورت شماتیک در شکل نشان داده شده است. 59.

برنج. 59. مراحل اثر مهاری لنفوسیت های CD8+CD28~T بر روی لنفوسیت های CD4+T (کمک کننده): APC - سلول ارائه دهنده آنتی ژن

برای درک مکانیسم اثر لنفوسیت های T سرکوبگر، همچنین مهم است که آنها برای انجام عمل مهاری خود به تکثیر یا سنتز پروتئین نیاز نداشته باشند. هنگامی که سیگنال‌های مهاری لنفوسیت‌های سرکوبگر T در سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن مشخص می‌شوند، فعالیت NF-kappaB مهار می‌شود، که نقش عمده‌ای در ناتوانی آنها در ارسال سیگنال‌های تحریک‌کننده به لنفوسیت‌های Th دارد.

همانطور که قبلاً ذکر شد، توجه قابل توجهی به این سؤال می شود که آیا تماس مستقیم آنها با سلول های ارائه دهنده آنتی ژن برای اجرای اثر مهاری لنفوسیت های CD8 + CD28-T ضروری است یا خیر. در حال حاضر، اکثر نویسندگان تمایل دارند که بر این باور باشند که چنین تماس بین سلولی ضروری است.

بسیاری از حقایق که امکان گسترش درک توانایی های تنظیمی لنفوسیت های CD8 + CD28-T را فراهم می کند در طول مطالعه آنها در شرایط پیوند بافت و همچنین آسیب شناسی خود ایمنی به دست آمد. با توجه به داده های به دست آمده، وجود لنفوسیت های CD8+CD28-T تا حد زیادی سرنوشت پیوند را تعیین می کند.

مطالعه تطبیقی ​​این سلول‌های خون محیطی افراد سالم و افراد دارای قلب پیوندی، فعال‌سازی قابل‌توجهی بیشتر آن‌ها را در بیماران نسبت به افراد سالم با بیان فعال موازی CD38، آنتی‌ژن لکوسیت DR و محتوای بالاتر سلول‌های پرفورین مثبت نشان داد.

اشاره شد که بیان CD27 در سلول‌های CD8+CD28- بیمارانی که رد پیوند نداشتند در مقایسه با بیمارانی که علائم رد پیوند داشتند، بارزتر است. در ارتباط با این داده ها، جنبه دیگری از اهمیت سلول های T-suppressor مشخص می شود: کلونی از سلول های تنظیم کننده CD8+CD28-CD27+ وجود دارد که در حفاظت از پیوند نقش دارند.

همچنین مشخص شد که این سلول‌های جدا شده از پیوندها فعالیت سیتوتوکسیک در برابر سلول‌های اهداکننده نشان نمی‌دهند و سطح بیشتری از بیان KIR94 دارند - واقعیت‌هایی که نشان می‌دهند تغییرات فنوتیپی در لنفوسیت‌های سرکوبگر T در طول پیوند رخ می‌دهد.

با توجه به اینکه لنفوسیت‌های سرکوبگر T در خون پس از پیوند یافت می‌شوند و همچنین توانایی آن‌ها در سرکوب بیان مولکول‌های تحریک‌کننده (CD80، CD86) روی سلول‌های اهداکننده آنتی‌ژن، توصیه می‌شود در طول پیوند نظارت مناسبی انجام شود.

همانطور که قبلا ذکر شد، مطالعه لنفوسیت های CD8+CD28-T در پاتولوژی خودایمنی نیز اطلاعاتی در مورد خواص این سلول ها ارائه می دهد. به طور خاص، مشخص شد که در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک در فاز فعال، لنفوسیت های CD8 + CD28-T فعالیت مهاری نداشتند، که با عدم تعادل بین اثرات مهاری IL-6 و اثرات تحریکی ترکیب شد. IL-12.

توانایی لنفوسیت های سرکوبگر T برای سرکوب تکثیر لنفوسیت های CD4 + T اختصاصی آنتی ژن با ظهور بهبودی در بیماران مبتلا به آسیب شناسی خود ایمنی همراه است. با استفاده از سیستم‌های آزمایشگاهی، می‌توان پیش‌سازهای لنفوسیت‌های CD8+CD28-T را مشخص کرد و نشان داد که مونوسیت‌هایی که IL-10 را پس از تحریک GM-CSF ترشح می‌کنند، نقش کلیدی در تولید آنها دارند (در این موارد، تماس مستقیم بین سلولی بازی نمی‌کند. نقش مهمی دارد).

پیش سازها دارای فنوتیپ CD8+CD45RA-CD27-CCR-IL10Ra- هستند. همچنین نشان داده شده است که لنفوسیت های سرکوبگر T فعالیت لنفوسیت های سیتوتوکسیک آنتی ژن خاص را سرکوب می کنند و بیان آنتی ژن های کلاس I مجموعه اصلی سازگاری بافتی را کاهش می دهند.

داده های ارائه شده هیچ شکی باقی نمی گذارد که لنفوسیت های CD8 + CD28-T نقش مهمی در حفظ هموستاز ایمونولوژیک همراه با لنفوسیت های T تنظیم کننده CD4 ایفا می کنند.

دلایل کافی برای این باور وجود دارد که یکی از وظایف اصلی این سلول ها تنظیم پاسخ خاص سلول T است. فعال شدن لنفوسیت های سرکوبگر T از طریق شناسایی خاص تحت شرایط فیزیولوژیکی، از لنفوسیت های Th در برابر فعال شدن بیش از حد محافظت می کند، و بنابراین در برابر یک پاسخ بیش از حد ایمنی تحت شرایط خاص، به ویژه با افزایش تعداد کمک کننده های T واکنشی.

داده های موجود نشان می دهد که اثرات مهاری لنفوسیت های T-suppressor یکی از شرکت کنندگان مهم در القای تحمل محیطی است و اختلال در کنترل اعمال شده توسط این سلول ها بر کلون های خود واکنش سایر لنفوسیت های T ممکن است علت ایجاد لنفوسیت های T باشد. آسیب شناسی خود ایمنی

در کنار این، نمی توان قبول کرد که درک اهمیت فیزیولوژیکی نقش لنفوسیت های CD8 + CD28-T نیازمند مطالعه بیشتر است، که داده های جدیدی را در مورد مکانیسم های عمل آنها در تومور و آسیب شناسی خود ایمنی ارائه می دهد.

ایده های کلی در مورد لنفوسیت های CD8 + CD28-T شکل. 60.

برنج. 60. ویژگی های فنوتیپی و عملکردی لنفوسیت های CD8+CD28-T

عملکردهای تنظیم کننده لنفوسیت های T سرکوبگر

نتایج مطالعه لنفوسیت های سرکوبگر CD8+CD28-T شکی باقی نمی گذارد که آنها عملکردهای تنظیمی مهمی را انجام می دهند که در شرایط عادی کاملاً به وضوح تعریف شده است.

همچنین کاملا منطقی است که بیان کنیم که هم لنفوسیت های T سرکوبگر (CD8 + CD28-) و هم لنفوسیت های CD4 + CD25 + T تنظیمی (Th3/Trl) در تنظیم هموستاز ایمونولوژیک در تمام مراحل تشکیل آن مشارکت دارند.

علاوه بر این، همچنین بدیهی است که اگر نقش لنفوسیت‌های T سرکوب‌گر در شرایط عادی کاملاً مشخص باشد، نقش این سلول‌ها در رشد بدخیم باقی می‌ماند که در آینده مشخص شود. در این راستا، سوال مورد توجه ویژه این است: تحت چه شرایطی CD8+CD28-T-cypressors توانایی داشتن یک اثر سیتوتوکسیک را به دست می‌آورند، واقعیتی که تنها زمانی مشاهده شد که آنها با سلول‌های تومور کشت شدند.

با تشریح این سوال (آیا در همه موارد توانایی سمیت سلولی امکان پذیر است، تا چه حد این به دلیل ویژگی های بیولوژیکی سلول های تومور است، سهم این سلول ها در اجرای سمیت سلولی چیست و مکانیسم اثر چیست؟ سلول های تومور روی لنفوسیت های CD8 + CD28-T)، بدون شک، درک جدیدی از نقش لنفوسیت های سرکوبگر T در فرآیند تومور را امکان پذیر می کند.

مطالعه بیشتر در مورد ویژگی های تعامل لنفوسیت های T-suppressor با سلول های اندوتلیال در طول رشد تومور کمتر مهم نیست. علاقه به روشن کردن این موضوع به دلیل این واقعیت قابل درک است که تعامل لنفوسیت های CD8 + CD28-T با سلول های اندوتلیال منجر به تظاهرات بارز فعالیت دومی می شود که می تواند بر روند تبدیل بدخیم تأثیر بگذارد.

با جمع بندی مطالب ارائه شده، می توان به نتایج زیر دست یافت:

اولین

لنفوسیت های سرکوبگر T - CD8+CD28- نمایانگر یک کلون جداگانه از لنفوسیت های T هستند که CD8 را بیان می کنند، دارای اثرات مهاری آشکاری در برابر لنفوسیت های CD4 + T هستند، قادر به تعامل با سلول های اندوتلیال هستند. نقش مهمی در حفظ هموستاز ایمونولوژیک در شرایط نرمال و پاتولوژیک دارند.

دومین

اثرات مهاری لنفوسیت های T سرکوبگر به دلیل برهمکنش های بین سلولی است که در آن همراه با لنفوسیت های CD8+CD28-T، سلول های دندریتیک و لنفوسیت های CD4+T شرکت می کنند.

سوم

در بیشتر موارد، با بیماری های مختلف انکولوژیک، تعداد لنفوسیت های CD8 + CD28-T در خون افزایش می یابد که اغلب با پیش آگهی ضعیف همراه است. لنفوسیت های نفوذ کننده تومور نیز حاوی مقدار قابل توجهی از این سلول ها هستند.

چهارم

کشت همزمان لنفوسیت‌های سرکوبگر T با سلول‌های تومور اتولوگ، لنفوسیت‌های CD8+CD28-T را تولید می‌کند که قادر به اعمال اثر سیتوتوکسیک هستند.

پنجم

تعیین تعداد لنفوسیت های CD8 + CD28-T می تواند به عنوان کنترلی برای نفوذ استفاده شود.

برای ایجاد اختلال در فعال سازی لنفوسیت های Tبا وجود تعداد طبیعی یا افزایش یافته سلول های T در خون مشخص می شود. این سلول ها یک فنوتیپ طبیعی را حفظ می کنند، اما انتقال سیگنال از گیرنده ها به سلول در آنها مختل می شود. بنابراین، هنگامی که توسط میتوژن ها، آنتی ژن ها یا سایر سیگنال های TCR تحریک می شوند، تکثیر یا تولید سیتوکین نمی کنند.

با توجه به تظاهرات بالینی، چنین نقایصی مشابه انواع دیگر نارسایی است و در برخی موارد از نقص ایمنی ترکیبی شدید قابل تشخیص نیست.

لنفوپنی CD8 ناشی از جهش ژن پروتئین 70 مرتبط با زتا

در بیماران مبتلا به اختلال فعال سازی سلول های Tعفونت های شدید، مکرر و اغلب کشنده در دوران نوزادی ایجاد می شود. بیشتر موارد در میان منونیت ها یافت شد. تعداد لنفوسیت های B در خون طبیعی یا افزایش یافته است. غلظت ایمونوگلوبولین ها در سرم متغیر است. بیان آنتی ژن های سطحی CD3 و CD4 روی لنفوسیت های T حفظ شده است، اما سلول های CD8 تقریباً به طور کامل وجود ندارند.

آنها در شرایط آزمایشگاهی به میتوژن ها یا سلول های آلوژنیک پاسخ نمی دهند و لنفوسیت های T سیتوتوکسیک تشکیل نمی دهند. فعالیت سلول های NK حفظ می شود. تیموس یکی از بیماران دارای ساختار طبیعی بود و حاوی سلول هایی با هر دو نشانگر سطحی - CD4 و CD8 بود. با این حال، سلول های CD8 وجود نداشت. این وضعیت به دلیل جهش در ژن کد کننده پروتئین مرتبط با زتا 70 (ZAP-70)، یک تیروزین کیناز است که به خانواده Src تعلق ندارد و نقش مهمی در انتقال سیگنال به لنفوسیت های T ایفا می کند.

ژن ZAP-70در بازوی بلند کروموزوم 2 (منطقه ql2) قرار دارد. تعداد طبیعی لنفوسیت های T با هر دو نشانگر (CD4 و CD8) با امکان استفاده از تیروزین کیناز دیگر، Syk، برای انتخاب مثبت توضیح داده می شود. سطح Syk در تیموسیت ها 4 برابر بیشتر از محتوای آن در لنفوسیت های T محیطی است که ظاهراً عدم وجود واکنش طبیعی سلول های خونی CD4 را تعیین می کند.

p56- کمبود Isk. پسر 2 ماهه ای که از عفونت های باکتریایی، ویروسی و قارچی رنج می برد، به لنفوپنی و هیپوگاماگلوبولینمی مبتلا بود. سلول های B و NK در خون وجود داشت، اما تعداد لنفوسیت های T CD4 کم بود. واکنش‌ها به میتوژن‌ها متناقض بود. تحریک TCR منجر به بیان CD69 نشد. با این حال، پس از تحریک با فوربول میریستات استات و یونوفور کلسیم CD69 (که نشانگر فعال سازی است)، روی لنفوسیت های T ظاهر شد که نشان دهنده نقص در قسمت های پروگزیمال مسیر سیگنال به سلول ها است.

مولکولی پژوهشپیوند جایگزین رونوشت را شناسایی کرد که منجر به عدم وجود دامنه کیناز در p56-lck شد.