مقاومت دارویی گسترده انواع سل مقاوم به دارو و درمان آنها

سل مقاوم به دارو، مانند سل معمولی، توسط باسیل کخ ایجاد می شود. اما تفاوت هایی در این بیماری وجود دارد و بسیاری از آنها وجود دارد. به عنوان مثال، سل مقاوم به دارو، شکل قوی‌تر و مقاوم‌تر از بیماری معمولی است. این نیز در مرحله درمان بیان می شود، زمانی که داروهای در نظر گرفته شده برای سل معمولی قبل از LUT بی اثر هستند. خود این بیماری شدید است و هر سال بدتر می شود.

اخیراً تعداد قابل توجهی از اشکال LUT وجود داشته است که بدون مانع در حال رشد هستند. اگر قبلاً این نوع بیماری به دلیل استفاده نادرست از داروها و ناهماهنگی در درمان ایجاد می شد ، اکنون چنین تشخیصی به معنای واقعی کلمه هر بیمار دومی را که برای اولین بار به پزشک متخصص ارتودنسی مراجعه می کند تعقیب می کند.

بیماران در معرض خطر

افراد مبتلا به چنین عفونت ها و بیماری هایی می توانند بیماری ها را تجربه کنند:

• افرادی که مبتلا به سندرم عفونت ایدز تشخیص داده شده اند.
• افرادی که به مواد مخدر و الکل معتاد هستند؛
• افراد جامعه ای که مشکلات نقص ایمنی و کاهش ایمنی دارند.
• افرادی که اقامت دائم ندارند و در مناطق غیربهداشتی کامل یا جزئی زندگی می کنند.
• افراد محبوس در زندان ها و بازداشتگاه های پیش از محاکمه. تعداد زیادی از تجمع افراد مختلف می تواند منجر به گسترش بیماری شود. همچنین روش نادرست درمان در مکان های سلب اراده نقش مهمی دارد.
• افرادی که قبلاً بیمار شده اند و تحت درمان هستند، اما نتایج واقعی در روند بهبودی ندارند.

علائم اصلی این بیماری شامل تظاهرات زیر است:

• دوره مزمن بیماری که تشدید مکرر دارد.
• اگر اشعه ایکس نه کانون های سلی کوچک، بلکه نوارهای بزرگ را نشان دهد.
• سل می تواند به راحتی با بیماری ها و عفونت های باکتریایی یا خصوصی تداخل داشته باشد، زیرا خلط حاوی مقدار زیادی میکروب است.

علل سل مقاوم به دارو

اولین علت ابتلا به سل مقاوم به دارو را می توان به عفونت یک فرد از فرد دیگر که به این بیماری مبتلا است نسبت داد. گروه دوم شامل عفونت در طول درمان است. یعنی افرادی که به شکل معمول سل مبتلا هستند به دلیل استفاده نادرست از داروها یا بی اثر بودن آنها بر بیماری و تمرکز آن می توانند دچار نوعی جهش شوند.

با توجه به درمان، ترکیب باکتری ها می تواند تغییر کند، که جهش ایجاد می کند و به اشکال معمول پیشگیری ادامه نمی دهد. اما در کنار باکتری های معمولی، همیشه آنهایی وجود خواهند داشت که دارای نقص هستند و داروها را به عنوان یک تهدید درک نمی کنند. اگر این واقعیت را در نظر بگیریم که حداقل صد میلیون باکتری به طور همزمان تنها در یک کانون سل قرار دارند، اشکال جهشی باکتری های عفونی نیز لزوماً در آنها قرار دارند. این آنها هستند که در برابر تمام داروهای شناخته شده در جهان مقاوم خواهند بود.

اگر روند بهبودی در جهت درست پیش برود و هیچ اشتباهی مجاز نباشد، باکتری جهش هیچ نقشی ایفا نخواهد کرد. مجدداً با درمان نامناسب، اگر: دوره های درمانی زودتر از موعد تکمیل شده باشد، داروها در دوزهای کم دریافت شده باشند، داروها اشتباه انتخاب شده باشند یا ترکیبی از داروها مطابق با استانداردها نباشد، باکتری های با محتوای اشتباه بیشتر است. در رابطه با باکتری های معمولی و نه چندان خطرناک. در نتیجه، بیماری بسیار سریع‌تر توسعه می‌یابد و اشکال باکتری‌ها ظاهری زنده پیدا می‌کنند که به تکثیر سریع آن‌ها کمک می‌کند.

علائم LUT در طول درمان

بیمار شروع به سرفه همراه با خلط می کند. همچنین می تواند خلط همراه با نشت خون، تعریق بیش از حد، کاهش شدید وزن، احساس ضعف باشد. پزشک حتی قبل از دریافت تست حساسیت باکتریایی قادر خواهد بود تفاوت بین LUT را تشخیص دهد.

شایان ذکر است که داروهای معمولی که سل ساده را درمان می کنند، درمان نمی شوند، زیرا باکتری های جهش یافته دیگر به داروها حساس نیستند. پزشک درمان بیشتر را به صورت جداگانه تعیین می کند. از آنجایی که متخصص باید ساختار فردی بیمار را دریابد و همچنین آستانه حساسیت او به داروها را ببیند. دوره درمان می تواند از یک معاینه شش ماهه تا دو سال درمان طول بکشد. شانس خلاص شدن از شر چنین بیماری بسته به وضعیت بیمار تقریباً 50-80٪ است.

به یاد داشته باشید که اکثر داروهای ذخیره سمی هستند، بنابراین می توانند عوارض جانبی ایجاد کنند که منجر به ناراحتی طولانی مدت برای بیمار می شود. گاهی پزشکان در حین درمان به جراحی نیز متوسل می شوند، یعنی بخشی از ریه عفونی را برش می دهند.

اما اصول اولیه درمان یکسان است:

1. تداوم درمان
2. مدت آن،
3. استفاده از انواع مختلف ترکیبات دارویی.
4. کنترل توسط متخصصان پزشکی

علیرغم این واقعیت که امروزه پیشرفتی در پزشکی ایجاد شده است و داروهای جدید ظاهر می شوند، پزشکان نمی توانند MDR TB را به طور کامل درمان کنند، زیرا به بسیاری از داروها مقاوم است. معمولا با روش های محافظه کارانه درمان می شود. این بیماری از نظر مرگ و میر در بین بیماران در رتبه دوم قرار دارد. همچنین با گذشت زمان انواع جدیدی از آن ظاهر می شود. این انواع با این واقعیت متمایز می شوند که تقریباً به تمام داروهایی که امروزه وجود دارند و برای مبارزه با سل طراحی شده اند مقاومت دارند.

امروزه درمان سل تنها با استفاده از داروهای مدرن که تأثیر قوی بر بدن دارند امکان پذیر است. اما با ظهور چنین داروهایی، سل ریوی کانونی نیز شروع به انطباق با آنها کرد و مقاوم شد. این شکل سل مقاوم به چند دارو نامیده می شود.

برای خلاص شدن از شر چنین سل، داروهای زیادی وجود دارد. یکی از آنها ریفامپیسین است. از وسایل دیگری نیز استفاده می شود که قبلاً به گروه دوم تعلق دارند. اینها سیکلوسرین یا پروتیونامید و دیگران هستند.

بسته به مصونیت بیماری نسبت به انواع خاصی از داروها، شروع به تقسیم به گروه های زیر کرد:

• بیماری مقاوم به یک نوع دارو؛
• مقاومت به دو یا چند نوع دارو این شکل در 80 درصد بیماران شایع است.
• پاتولوژی مقاوم به انواع داروهایی که امروزه استفاده می شود.

بروز بیماری MDR

امروزه هنوز اطلاعات کاملی در مورد تعداد بیماران مبتلا به سل ریوی کانونی وجود ندارد. در سال های گذشته حدود 500000 نفر از آن رنج می برند. به نظر می رسد مانند سل معمولی است، اما عملا غیر قابل درمان است. فقط تعداد کمی خوش شانس هستند که از این نوع سل درمان می شوند. بیمار درمان شده در همان زمان همچنان باید روی قرص ها بنشیند تا علائم بدتر نشود. اکثر بیماران مبتلا به این فرم در هند و روسیه زندگی می کنند.

از آنجایی که تشخیص سل ریوی کانونی در مرحله اولیه بسیار دشوار است، موارد کمی برای بهبودی وجود دارد. تعداد زیادی از این بیماران وجود دارد و بنابراین دانشمندان همچنان به دنبال راه های دیگری برای درمان این نوع شدید بیماری هستند.

همچنین ذکر می شود که برای وقوع این نوع دلایل متعددی وجود دارد که هم به اجتماعی و هم به پزشکی مربوط می شود:

• تعریف بیماری در مراحل پایانی آن این باعث می شود که سل برای مدت طولانی ایجاد شود و دیگران را مبتلا کند.
• تجزیه و تحلیل بی کیفیت در آزمایشگاه ها؛
• مصرف نامنظم داروها؛
• درمان نادرست تعریف شده؛
• کیفیت درمان پایین است (استفاده از داروهای تاریخ مصرف گذشته، دوز نادرست)؛
• سازگاری ضعیف داروها توسط بدن بیمار؛
• دوره ناقص درمان

از آنجایی که عفونت های این فرم افزایش می یابد، درمان آن دشوارتر می شود. عامل عفونت دائماً در حال جهش است و بنابراین تشخیص آن دشوارتر است. علاوه بر این، در ابتدا انتخاب داروهای مناسب برای درمان به موقع دشوار است. خاطرنشان می شود که این بیماری می تواند از طریق قطرات معلق در هوا با مقاومت موجود در برابر داروهای خاص منتقل شود.

پزشکان می گویند که سل ریوی کانونی برای بیمار حیاتی نیست. شفا امکان پذیر است. موفقیت حذف به عوامل زیادی بستگی دارد. اول از همه، اینها داروهایی هستند که به درستی انتخاب شده اند.

مهم است که فوراً استفاده از داروهای تهاجمی تر را شروع کنید که تأثیر آنها را می توان با شیمی درمانی دانست. با وجود این واقعیت که آنها می توانند عوارض جانبی زیادی ایجاد کنند و گرانتر از داروهای معمولی هستند، اما موثر هستند. اما از آنجایی که هر ارگانیسمی نمی تواند عوارض جانبی را تحمل کند و هر فردی قادر به خرید چنین دارویی گران قیمت نیست، به ندرت از آن استفاده می کند.

علائم بیماری و پیشرفت آن

علائم سل MDR تقریباً مشابه معمول است:

• خستگی سریع بدن؛
• درجه حرارت بالا؛
• سرفه همراه با ترشحات؛
• تعریق؛
• کاهش وزن؛
• تنگی نفس؛
• سنگینی در ناحیه قفسه سینه

اما چنین علائمی ممکن است همیشه نشان دهنده سل نباشد. آنها فقط باید دلیلی برای مراجعه به پزشک و انجام آزمایش باشند. برای تعیین نوع عفونت باید آزمایشاتی را در آزمایشگاه انجام دهید. وجود بیماری MDR را می توان با نکات زیر قضاوت کرد:

• تست ها برای مدت طولانی پس از درمان مثبت باقی می مانند.
• با وجود درمان، وضعیت بیمار به طور مداوم بدتر می شود.
• اشعه ایکس توسعه آسیب شناسی را تایید می کند.

همچنین، علت تظاهرات MDR ممکن است درمان اولیه نادرست انجام شود. هنگام آزمایش، تجزیه و تحلیل برای مقاومت بیماری به داروهای خاص انجام می شود. چنین تشخیصی به سرعت انجام نمی شود و می تواند حدود 6-7 روز طول بکشد.

گروه های در معرض خطر

آمار تأیید می کند که درمان این نوع در بسیاری از کشورهای جهان دشوار است. اگر عصای کوخ وارد بدن انسان شود، سرعت رشد آن به ایمنی و سلامت عمومی بستگی دارد. محیط زیست نیز نقش مهمی دارد.

گروه های زیر از افراد در معرض خطر ابتلا به سل MDR هستند (کسانی که):

• تماس زیادی با چنین بیمارانی دارد، به ویژه در یک اتاق بسته.
• با افراد آلوده به HIV زندگی می کند.
• در زندان یا بیمارستان است.
• کسانی که مشکلات معده دارند؛
• مبتلا به سل است و به طور کامل درمان نشده است.

درمان و ویژگی ها

بیماران مبتلا به این فرم باید بدانند که درمان در برخی موارد می تواند طولانی و دشوار باشد. این ممکن است دو سال یا بیشتر طول بکشد. در چنین دوره ای، رعایت دقیق تمام نسخه ها و توصیه های پزشک مهم است.

درمان فقط در بیمارستان مهم است. اما این توسط پزشک در هر مورد به صورت جداگانه تعیین می شود. پس از آزمایش اجباری، یک فرد یک رژیم درمانی شخصی اختصاص داده می شود. بر اساس نوع پاتوژن و وجود سایر بیماری ها در بدن است.
درمان فشرده می تواند 6 ماه طول بکشد. در این مدت بیمار تزریقات و دارو مصرف می کند. سپس رژیم درمانی تغییر می کند. مرحله بعدی درمان می تواند حدود یک سال و نیم طول بکشد.

همچنین در اینجا لازم به یادآوری است که داروهایی که برای درمان این بیماری مصرف می شوند سمی هستند و بنابراین می توانند عوارض جانبی جدی برای بدن داشته باشند. برخی از داروها می توانند به طور کلی برای بیمار ناخوشایند و برای زندگی او خطرناک باشند. بیمار تنها در صورتی از چنین آسیب شناسی درمان می شود که بی چون و چرا تمام الزامات پزشک را برآورده کند.

جلوگیری

برای پیشگیری از هر نوع بیماری، رعایت نکات زیر ضروری است:

• امتناع از عادت های بد؛
• درست غذا خوردن؛
• ایمنی خود را در سطح مناسب حفظ کنید؛
• اغلب در هوای تازه باشید.
• به طور منظم تمرین کن.

برای جلوگیری از ایجاد سل MDR، ارزش دارد که در مرحله اولیه به طور کامل تحت درمان قرار بگیرید. برای انجام این کار، باید به موقع با پزشک تماس بگیرید و تمام توصیه های او را دنبال کنید و بودجه لازم را دریافت کنید. در درمان نباید شکافی وجود داشته باشد. و همچنین مهم است که آن را به پایان برسانیم.

اگر هر وسیله ای که توسط پزشک تجویز می شود نتیجه مورد انتظار را به دست نیاورد، مهم است که فوراً در این مورد به پزشک اطلاع دهید. هرچه زودتر بتواند درمان را مرور کند، نتیجه درمان بهتر خواهد بود. این نیز از پیشرفت بیماری جلوگیری می کند.

RIA AMI

ایرینا واسیلیوا، رئیس بخش فتزیولوژی مؤسسه تحقیقاتی سل مؤسسه بودجه فدرال ایالتی، ایرینا واسیلیوا، در مورد علل ظهور اشکال مقاوم به دارو سل و نحوه مقابله با آن صحبت می کند. آنها:

مقاومت دارویی زمانی ایجاد می شود که درمان به درستی انجام نشود یا به مدت کافی طولانی نباشد. درمان سل طولانی است - حداقل 6 ماه. اگر بعد از 4 ماه بیمار درمان را ترک کند، برخی از چوب ها زنده می مانند. آنها جهش می یابند، قوی تر می شوند و جمعیت جدیدی از باکتری ها را ایجاد می کنند که به این داروها مقاوم هستند. ترکیب نادرست داروها یا داروهای بی کیفیت نیز می تواند منجر به بروز مقاومت دارویی شود.

بر اساس داده های سال 2012، حدود 20 درصد موارد جدید به مایکوباکتریوم مقاوم به چند دارو آلوده شده اند. در میان افرادی که قبلاً درمان شده اند، این درصد به 39 درصد می رسد. و هر ساله از این قبیل موارد در ساختار بیماری ها بیشتر می شود.

اگر بیمار عود کند، به احتمال زیاد یک فرم مقاوم به دارو است، زیرا عود معمولاً در کسانی رخ می دهد که به خوبی درمان نشده اند. میله های کخ که در نتیجه چنین درمانی زنده می مانند در برابر داروها مقاوم می شوند، بنابراین برای درمان چنین مواردی باید تلاش ویژه ای صورت گیرد. هر بیماری که ایمنی را کاهش دهد نیز منجر به عود می شود.

علاوه بر اشکال مقاوم به چند دارو، اشکال بسیار مقاوم به دارو نیز وجود دارد که درمان آنها بسیار دشوار است. در این صورت هم داروهای خط اول و هم داروهای خط دوم تا حدی ناتوان هستند. در اینجا ما به ترکیب گسترده ای از داروهای ضد سل و ضد باکتریایی نیاز داریم که در برابر مایکوباکتریوم توبرکلوزیس موثر هستند، درمان طولانی تر و گران تر است.

داروهای درمان سل به چند گروه تقسیم می شوند. داروهای خط اول در سرکوب میکروباکتری های حساس به همه داروها موثرترین هستند. در حال حاضر ترکیبی از 4 دارو برای درمان سل استفاده می شود.

اگر حداقل به دو مورد از مهم ترین داروهای خط اول مقاومت ایجاد شود، باید داروهای خط دوم کمتر موثر و سمی تر تجویز شوند. با این وجود، آنها نیز کار می کنند، اما دوره درمان طولانی تر، پیچیده است و اثربخشی آن کاهش می یابد. اگر آنها کمک نکنند، از داروهای خط سوم استفاده می شود.

در اروپا، نرخ موفقیت فعلی برای درمان سل مقاوم به چند دارو 49 درصد است. و در کلینیک ما - پژوهشکده مرکزی سل - میزان موفقیت در درمان سل مقاوم به چند دارو به 96٪ می رسد.

این درصد بسیار بالایی است. اگر در مورد داده های کشور صحبت کنیم، اثربخشی درمان سل مقاوم به دارو خیلی زیاد نیست. معمولاً این تحت تأثیر موارد خروج بیمار از درمان قرار می گیرد ، اگر او زودتر از موعد مقرر مرخص شد ، به بازداشت غیرمجاز رفت ، به قلمرو دیگری رفت ...

در کلینیک ما افرادی می آیند که به طور معمول تجربه درمان ناموفق در این زمینه را دارند. و قطعاً از بین نمی روند. ما عملاً هیچ "شکست" (کمتر از 1٪) نداریم. علاوه بر این، درمان پیچیده در موسسه ما انجام می شود. علاوه بر درمان درمانی، از روش های دیگری نیز استفاده می شود: روش های جراحی، مسدود کننده برونش و درمان بیماری زا که مقاومت بدن را در برابر عفونت افزایش می دهد. از روش های قدیمی اما واقعی مانند کولاپس تراپی نیز استفاده می شود.

در مورد درمان دارویی، همه جا یکسان است. داروها هم همینطور. چنین چیزی وجود ندارد که ما این داروها را داریم، در حالی که دیگران ندارند. رویکرد فردی به هر مورد خاص به سادگی مهم است.

20 سال است که هیچ کس روی ایجاد داروهای جدید برای درمان سل کار نکرده است. با این حال، پس از چندین بار شیوع سل در اوایل دهه 90، شرکت های دارویی خارجی و داخلی تحقیقاتی را در این راستا آغاز کردند. اما این یک فرآیند طولانی است: معمولاً چندین دهه از آغاز تحقیقات علمی تا اجرای نتایج آن در عمل می گذرد.

با این حال، در سال 2013، سازمان بهداشت جهانی اجازه استفاده از یکی از داروهای جدید ضد سل را با مکانیسم عمل کاملاً جدید - Bedaquiline داد. این توسعه خارجی Janssen است. ما هم آن را ثبت کرده ایم. تولیدکنندگان روسی از این فناوری استفاده کردند و امسال این دارو در کشور ما تولید خواهد شد.

این دارو چندین سال در سراسر جهان تحقیقات انجام داده است (چندین مرکز در کشور ما نیز در آزمایشات شرکت کردند) و کارایی بالایی از خود نشان داده است. اما یک دارو شما را از سل نجات نمی دهد، شما به ترکیبی از آنها نیاز دارید. اگر یک داروی جدید به یک رژیم بی اثر قدیمی اضافه شود، فقط به بیمار آسیب خواهیم رساند. رژیم باید حداقل از 4 داروی پاسخگوی میله کخ استفاده کند و معمولاً ترکیبی از 6-5 دارو را تجویز می کنیم.

برای درمان مناسب، یک تشخیص میکروبیولوژیکی خوب با هدف تعیین خواص مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، که تحت تأثیر داروها قرار می گیرد، مورد نیاز است. تنها پس از اینکه حساسیت یا مقاومت یک مایکوباکتریوم خاص در یک بیمار خاص مشخص شد، می توان درمان مناسب و کافی را تجویز کرد.

در حال حاضر، ما فناوری‌های مدرنی را برای تعیین سریع مقاومت دارویی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس معرفی کرده‌ایم که به ما امکان می‌دهد با تجویز دقیقاً ترکیبی از داروهایی که با موفقیت برای یک بیمار خاص کار می‌کنند، عفونت را هدف قرار دهیم.

روش های سنتی برای تشخیص مقاومت دارویی بسیار طولانی است. رشد یک باسیل و تعیین مقاومت سه ماه طول می کشد. یعنی در تمام این مدت می توان بیمار را درمان کرد، اما معلوم می شود که این درمان جواب نمی دهد، زیرا چوب در برابر داروهای استفاده شده مقاوم است.

روش‌های جدید تشخیصی ژنتیکی مولکولی شتاب‌دار در عرض چند ساعت (حداقل دو روز) مقاومت به یک یا دو مورد از مهم‌ترین داروها را مشخص می‌کند. همچنین روشی از مطالعات کشت تسریع شده برای شناسایی مقاومت به کل طیف داروهای خط اول و دوم وجود دارد.

برای این کار از یک سیستم خودکار "Baktek" استفاده می شود که به شما امکان می دهد مایکوباکتریوم ها را به سرعت رشد دهید - به جای 2 ماه در 2 هفته. تعیین مقاومت دارویی چند روز دیگر طول می کشد. یعنی بعد از 3 هفته ما قبلاً می دانیم که به کدام داروها حساسیت و به کدام - مقاومت وجود دارد و فقط ترکیبی از داروهایی را تجویز می کنیم که مایکوباکتریوم به آنها واکنش نشان می دهد.

این البته پیشرفت بزرگی است. اکنون در تلاش هستیم تا این فناوری ها را در تمام مناطق کشور معرفی کنیم. امروزه، هر مرکز منطقه ای از یک یا آن فناوری جدید برای تعیین سریع حساسیت و مقاومت مایکوباکتری ها استفاده می کند. اما اگر منطقه بزرگ باشد، این کافی نیست.

در حال حاضر 93.6 درصد از بیماران تحت پوشش تست مقاومت دارویی به روشی هستند. اما تشخیص سریع هنوز در همه جا استفاده نمی شود. ما در حال حاضر تلاش می کنیم تا روش های تشخیصی سریع را برای هر بیمار، صرف نظر از اینکه در کجا زندگی می کند، در دسترس قرار دهیم. سپس درمان صحیح تجویز خواهد شد.

V.Yu. میشین

مقاومت دارویی به داروهای ضد سلیکی از مهم ترین تظاهرات تغییرپذیری MBT است.

طبقه بندی سازمان جهانی بهداشت (1998) دفترمی تواند: تک مقاوم- به یک داروی ضد سل؛ چند مقاوم- به دو یا چند داروی ضد سل، اما نه به ترکیبی از ایزونیازید و ریفامپیسین (موثرترین داروهایی که اثر باکتریایی بر روی MBT دارند). مقاوم به چند دارو- حداقل ترکیبی از ایزونیازید و ریفامپیسین.

طبق طبقه بندی بالینی V.Yu. میشین (2000)، بیمارانی که MBT ترشح می کنند به چهار گروه تقسیم می شوند:

• بیمارانی که MBT را دفع می کنند، حساس به تمام داروهای ضد سل؛
• بیمارانی که MBT مقاوم به یک داروی ضد سل دفع می کنند.
• بیمارانی که MBT مقاوم به دو یا چند داروی ضد سل را دفع می کنند، اما نه به ترکیب ایزونیازید و ریفامپیسین.
• بیمارانی که MBT چند مقاوم را به حداقل ایزونیازید و ریفامپیسین جدا می کنند که به دو زیر گروه تقسیم می شوند:

1. بیمارانی که MBT مقاوم به ایزونیازید و ریفامپیسین را در ترکیب با سایر داروهای اصلی ضد سل دفع می کنند: پیرازین آمید، اتامبوتول و / یا استرپتومایسین.
2. بیمارانی که MBT مقاوم به ایزونیازید و ریفامپیسین را در ترکیب با سایر داروهای ضد سل اصلی و ذخیره دفع می کنند: کانامایسین، اتیونامید، سیکلوسرین، PAS و / یا فلوروکینولون ها.

مکانیسم های اصلی ایجاد مقاومت دارویی MBT به داروهای ضد سلجهش در ژن مسئول سنتز پروتئین هدف دارو یا تولید بیش از حد متابولیت هایی است که دارو را غیرفعال می کند.

در یک جمعیت بزرگ و فعال مایکوباکتریایی که به طور فعال تولید مثل می کنند، همیشه تعداد کمی جهش خودبه خودی مقاوم به دارو به نسبت: 1 جهش سلولی در هر 108 مقاوم به ریفامپیسین وجود دارد. 1 سلول جهش یافته در هر 10 5 - به ایزونیازید، اتامبوتول، استرپتومایسین، کانامایسین، فلوروکینولون ها و PAS. 1 جهش در هر 10 3 - به پیرازین آمید، اتیونامید، کاکرئومایسین و سیکلوسرین.

با در نظر گرفتن این واقعیت که در حفره اندازه جمعیت مایکوباکتریوم 10 8 است، جهش به تمام داروهای ضد سل وجود دارد، در حالی که در کانون ها و کانون های کازئوس محصور شده - 10 5. از آنجایی که بیشتر جهش‌ها مختص داروها هستند، جهش‌های خود به خودی معمولاً تنها به یک دارو مقاوم هستند. این پدیده مقاومت دارویی MBT درون زا (خود به خودی) نامیده می شود.

جهش‌یافته‌ها در طول شیمی‌درمانی مناسب اهمیت عملی ندارند، اما در نتیجه درمان نامناسب، زمانی که برای بیماران رژیم‌ها و ترکیبات نامناسبی از داروهای ضد سل تجویز می‌شود و در هنگام محاسبه mg/kg وزن بدن بیمار، دوز بهینه نمی‌دهند، نسبت بین تعداد تغییرات MBT مقاوم به دارو و حساس.

انتخاب طبیعی جهش‌یافته‌های مقاوم به دارو نسبت به داروهای ضد سل با شیمی‌درمانی ناکافی وجود دارد که با قرار گرفتن در معرض طولانی مدت، می‌تواند منجر به تغییر در ژنوم سلول MBT بدون برگشت‌پذیری حساسیت شود. تحت این شرایط، عمدتاً MBT مقاوم به دارو تکثیر می شود، این بخش از جمعیت باکتری افزایش می یابد. این پدیده به عنوان مقاومت دارویی برون زا (القایی) تعریف می شود.

تا به امروز، تقریباً تمام ژن‌های MBT که مقاومت دارویی به داروهای ضد سل را کنترل می‌کنند، مورد مطالعه قرار گرفته‌اند:

ریفامپیسینروی RNA پلیمراز وابسته به DNA (ژن groB) عمل می کند. مقاومت به ریفامپیسین در اکثریت قریب به اتفاق موارد (بیش از 95 درصد سویه ها) با جهش در یک قطعه نسبتا کوچک همراه است. اندازه این قطعه 81 جفت باز (27 کدون) می باشد. جهش در کدون های فردی در معنای آنها متفاوت است. بنابراین، با جهش در کدون های 526 و 531، سطح بالایی از مقاومت به ریفامپیسین یافت می شود. جهش در کدون های 511، 516، 518 و 522 با سطوح پایین مقاومت به ریفامپیسین مرتبط است.

ایزونیازیداساسا یک پیش دارو برای تظاهر فعالیت ضد باکتریایی، مولکول دارو باید در داخل سلول میکروبی فعال شود، با این حال، ساختار شیمیایی شکل فعال ایزونیازید در نهایت آشکار نشده است. فعال شدن تحت اثر آنزیم کاتالاز/پراکسیداز (ژن katG) رخ می دهد. جهش در این ژن (معمولاً در موقعیت 315) که منجر به کاهش 50 درصدی فعالیت آنزیم می شود تقریباً در نیمی از سویه های MBT مقاوم به ایزونیازید یافت می شود.

مکانیسم دوم برای ایجاد مقاومت MBT به ایزونیازید، تولید بیش از حد اهداف برای عمل اشکال فعال دارو است. این اهداف شامل پروتئین‌های دخیل در انتقال پیش‌سازهای مایکولیک اسید و بیوسنتز آن است: پروتئین حامل استیله (ژن aspM)، سنتتاز (ژن kasA) و ردوکتاز (ژن inhA) پروتئین حامل.

مایکولیک اسید جزء اصلی دیواره سلولی MBT است. جهش ها معمولاً در نواحی پروموتر ژن های ذکر شده یافت می شوند. سطح مقاومت با تولید بیش از حد اهداف مرتبط است و به عنوان یک قاعده، کمتر از جهش در ژن های کاتالاز-پراکسیداز است.

اتیونامید (پروتیون آمید) همچنین باعث جهش در ژن inhA می شود. این به این دلیل است که ایزونیازید و اتیونامیل یک پیش ساز مشترک با نیکوتین آمید دارند و گاهی اوقات مقاومت به اتیونامید همراه با مقاومت به ایزونیازید به دست می آید. اتیونامید یک پیش دارو است و نیاز به فعال سازی توسط آنزیمی دارد که هنوز شناسایی نشده است.

پیرازین آمیدمانند ایزونیازید، یک پیش دارو است، زیرا پیش ساز رایج آنها نیز نیکوتین آمید است. پس از انتشار غیرفعال در سلول میکروبی، پیرازین آمید با عمل آنزیم پیرازین آمیداز (ژن pncA) به اسید پیرازینوئیک تبدیل می شود. اسید پیرازینوئیک، به نوبه خود، آنزیم های بیوسنتز اسیدهای چرب را مهار می کند. در ۷۰ تا ۹۰ درصد سویه‌های مایکوباکتریوم‌های مقاوم به پیرازینامید، جهش‌هایی در نواحی ساختاری یا پروموتور پیرازینامید یافت می‌شود.

استرپتومایسینباعث دو نوع جهش می شود که منجر به تغییر محل اتصال آنتی بیوتیک با زیر واحد کوچک (I2S) ریبوزوم می شود: جهش در ژن های کد کننده 16S rRNA (rrs) و ژن های کد کننده پروتئین ریبوزومی 12S (rspL). همچنین گروه نادر تری از جهش های ژن ریبوزوم وجود دارد که مقاومت MBT را به استرپتومایسین افزایش می دهد به طوری که این جهش یافته ها وابسته به استرپتومایسین نامیده می شوند، زیرا تا زمانی که استرپتومایسین به محیط غذایی اضافه نشود رشد ضعیفی دارند.

کانامایسین (آمیکاسین) هنگامی که آدنین با گوانین در موقعیت 1400/6S rRNA جایگزین می شود، باعث جهش می شود که ژنوم rrs را کد می کند.

اتامبوتولبر روی پروتئین etbB (آرابینوزیل ترانسفراز)، که در بیوسنتز اجزای دیواره سلولی MBT نقش دارد، عمل می کند. مقاومت به اتامبوتول در اکثریت قریب به اتفاق موارد با جهش نقطه ای در کدون 306 همراه است.

فلوروکینولون هاباعث جهش در ژن های گیراز DNA (ژن gyrA) می شود.

بنابراین، در عمل بالینی، بررسی حساسیت دارویی و بر اساس نتایج این داده ها، انتخاب رژیم شیمی درمانی مناسب و مقایسه اثربخشی آن با پویایی فرآیند سل ضروری است.

علاوه بر این، برجسته است مقاومت دارویی اولیه MBTبه عنوان مقاومت، در بیمارانی که داروهای ضد سل مصرف نمی کنند تعیین می شود. در این مورد، فرض بر این است که بیمار به این سویه MBT آلوده شده است.

مقاومت اولیه چند دارویی MBTبا وضعیت جمعیت مایکوباکتریایی در گردش در یک منطقه مشخص مشخص می شود و شاخص های آن برای ارزیابی درجه شدت وضعیت اپیدمی و ایجاد رژیم های شیمی درمانی استاندارد مهم هستند. در روسیه، فراوانی مقاومت چند دارویی اولیه در برخی مناطق در حال حاضر 5-15٪ است.

مقاومت دارویی ثانویه (اکتسابی).به عنوان مقاومت MBT که در طول شیمی درمانی ایجاد می شود تعریف می شود. مقاومت دارویی اکتسابی باید در آن دسته از بیمارانی که در ابتدای درمان MBT حساس داشتند با ایجاد مقاومت پس از 3-6 ماه در نظر گرفته شود.

مقاومت چند دارویی ثانویه MBTیک معیار بالینی عینی برای شیمی درمانی بی اثر است. در روسیه 20-40٪ است.

مکانیسم های تشکیل مقاومت دارویی

~ غیر فعال سازی آنزیمی آنتی بیوتیک

~ تغییر در ساختار هدف برای آنتی بیوتیک

~ تولید بیش از حد هدف (تغییر در نسبت عامل به هدف)

~ آزادسازی فعال آنتی بیوتیک از سلول میکروبی

~ تغییر در نفوذپذیری دیواره سلولی

~ فعال کردن "شنت متابولیک" (بای پس تبادل)

انواع مقاومت دارویی MBT.

تک مقاومت- مقاومت به یک داروی ضد سل (ATD).

پلی مقاومتمقاومت MBT به هر دو یا چند داروی ضد سل بدون مقاومت همزمان به ایزونیازید و ریفامپیسین است.

مقاومت چند دارویی (MDR, MDR)مقاومت به اثر همزمان ایزونیازید و ریفامپیسین با یا بدون مقاومت به سایر داروهای ضد سل است. این سویه‌های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مورد توجه ویژه قرار می‌گیرند، زیرا درمان بیمارانی که این فرآیند در آنها توسط چنین سویه‌هایی ایجاد می‌شود، مشکلات زیادی را به همراه دارد. طولانی، گران است و نیاز به استفاده از داروهای پشتیبان دارد، که بسیاری از آنها گران هستند و می توانند عوارض جانبی شدیدی ایجاد کنند. علاوه بر این، سویه‌های مقاوم به چند دارو باعث ایجاد اشکال شدید پیشرونده بیماری می‌شوند که اغلب منجر به نتایج ضعیف می‌شوند.

مقاومت دارویی گسترده (XDR، XDR، DR شدید)مقاومت همزمان MBT به ایزونیازید، ریفامپیسین، آمینوگلیکوزیدهای تزریقی و فلوروکینولون ها است.

مقاومت کلی دارو- مقاومت به تمام داروهای ضد سل.

مقاومت دارویی متقاطعوضعیتی است که در آن مقاومت به یک دارو مستلزم مقاومت در برابر سایر داروها است. به خصوص اغلب، متقابل LU در گروه آمینوگلیکوزیدها مشاهده می شود.

روش های تعیین LU MBT.

تعیین طیف و درجه مقاومت مایکوباکتری ها به داروهای ضد سل برای تاکتیک های شیمی درمانی بیماران، نظارت بر اثربخشی درمان، تعیین پیش آگهی بیماری و انجام نظارت اپیدمیولوژیک بر مقاومت دارویی مایکوباکتریوم ها در یک قلمرو خاص مهم است. ، کشور و جامعه جهانی. درجه مقاومت دارویی مایکوباکتریوم ها مطابق با معیارهای تعیین شده تعیین می شود که هم به فعالیت ضد سلی دارو و هم به غلظت آن در ضایعه، حداکثر دوز درمانی، فارماکوکینتیک دارو و بسیاری از عوامل دیگر بستگی دارد.

روش فرهنگی امکان تعیین حساسیت و مقاومت MBT به آنتی بیوتیک های ضد سل را فراهم می کند. رایج ترین روش برای تعیین مقاومت دارویی مایکوباکتریوم ها این است که روی محیط متراکم لوونشتاین-جنسن انجام شود.

تمام روش های تعیین مقاومت دارویی به دو گروه تقسیم می شوند:

در حال حاضر، روش های زیر در عمل بین المللی برای تعیین حساسیت دارویی مایکوباکتری ها به داروهای ضد سل استفاده می شود:

- روش تناسب روی محیط Levenshtein-Jensen یا روی محیط Middlebrook 7H10

- روش غلظت مطلق در یک محیط تخم مرغ متراکم از Levenshtein-Jensen

- روش ضریب مقاومت

- روش رادیومتری Bactec 460/960 و همچنین سایر سیستم های اتوماتیک و نیمه اتوماتیک

- روش های ژنتیکی مولکولی برای تشخیص جهش ها (بیوچیپ های سل، GeneXpert)

روش غلظت مطلق در بیشتر موارد برای تعیین غیر مستقیم مقاومت دارویی استفاده می شود. نتایج حاصل از تعیین مقاومت دارویی با این روش بر روی محیط Levenshtein-Jensen معمولاً زودتر از 2 تا 2.5 ماه پس از کاشت مواد حاصل می شود. استفاده از ماده مغذی "جدید" می تواند این شرایط را به میزان قابل توجهی کاهش دهد.

برای روش غلظت مطلق، ظاهر بالای 20 cfuمایکوباکتریوم روی یک محیط غذایی حاوی دارو در غلظت بحرانی نشان می دهد که این سویه از مایکوباکتریوم دارای مقاومت دارویی.

اگر کمتر از 20 کلونی کوچک در لوله آزمایش با محیط حاوی دارو رشد کرده باشد، در حالی که در لوله شاهد رشد فراوانی داشته باشد، کشت به غلظت معینی از دارو حساس تلقی می شود.

اگر بیش از 20 کلنی در لوله با محیط کشت ("رشد همرو") با رشد فراوان در کنترل رشد کرده باشد، کشت نسبت به غلظت داروی موجود در این لوله مقاوم در نظر گرفته می شود.

روش نسبت این روش بر اساس مقایسه تعداد مایکوباکتری های کشت جدا شده در غیاب دارو و در حضور آن در غلظت های بحرانی است. برای انجام این کار، سوسپانسیون تهیه شده از مایکوباکتریوم ها به غلظت 10-4 و 10-6 رقیق می شود. هر دو رقت سوسپانسیون روی یک محیط غذایی بدون دارو و روی مجموعه ای از محیط ها با داروهای مختلف تلقیح می شوند. اگر بیش از 1 درصد کلنی های رشد یافته در محیط بدون دارو روی محیط کشت همراه با دارو رشد کنند، کشت به این دارو مقاوم در نظر گرفته می شود. اگر تعداد CFUهای مقاوم به این دارو کمتر از 1 درصد باشد، کشت حساس در نظر گرفته می شود.

روش ضریب مقاومت. این روش بر اساس تعیین نسبت حداقل غلظت مهاری (MIC) تعیین شده برای سویه معین یک بیمار خاص به MIC سویه استاندارد حساس به دارو است. H 37 Rvدر همان آزمایش آزمایش شد. در این مورد، کرنش H 37 Rvنه برای کنترل تجربه، بلکه برای تعیین تغییرات احتمالی در تنظیم آزمون استفاده می شود. از این نظر، این روش دقیق ترین روش در بین سه روش فوق است، اما به دلیل نیاز به استفاده از تعداد زیادی لوله آزمایش با محیط غذایی، گران ترین آنها نیز می باشد. شرایط اخیر کاربرد آن را به شدت محدود می کند.

سیستم VASTES. برای این روش از غلظت مطلق داروها در محیط غذایی مایع نهایی استفاده می شود. نتایج به صورت خودکار ثبت می شوند.