5505 0

فارماکودینامیک

فارماکودینامیک اثرات بیوشیمیایی و فیزیولوژیکی داروها بر بدن انسان، مکانیسم اثر آنها و رابطه بین غلظت دارو و اثر آن را مطالعه می کند.

فعالیت بیشتر داروهای قلبی عروقی عمدتاً به دلیل برهمکنش با آنزیم ها، پروتئین های ساختاری یا حمل و نقل، کانال های یونی، لیگاندهای گیرنده هورمون، تعدیل کننده های عصبی و انتقال دهنده های عصبی و همچنین پارگی غشای سلولی (بیهوش کننده های عمومی) یا واکنش های شیمیایی (کلستیرامین، کلسترول-) است. مواد اتصال دهنده که به عنوان کلات عمل می کنند). اتصال آنزیم ها تولید یا متابولیسم مواد درون زا کلیدی را تغییر می دهد: اسید استیل سالیسیلیک به طور غیرقابل برگشتی آنزیم پروستاگلاندین سنتاز (سیکلواکسیژناز) را مهار می کند و در نتیجه از ایجاد یک پاسخ التهابی جلوگیری می کند. مهارکننده های ACE از تولید آنژیوتانسین II جلوگیری می کنند و در عین حال تخریب برادی کینین را سرکوب می کنند که در نتیجه غلظت آن افزایش می یابد و اثر گشادکننده عروق افزایش می یابد. گلیکوزیدهای قلبی فعالیت H+، K+-ATPase را مهار می کنند.

آگونیسم و ​​تضاد

بیشتر داروها به عنوان لیگاندهایی عمل می کنند که به گیرنده های مسئول اثرات سلولی متصل می شوند. اتصال به یک گیرنده می تواند باعث فعال شدن طبیعی آن (آگونیست، آگونیست جزئی)، محاصره (آنتاگونیست) یا حتی اثر معکوس (آگونیست معکوس یا معکوس) آن شود. اتصال لیگاند (LS) به گیرنده بر اساس قانون عمل جرم اتفاق می افتد و از نسبت اتصال و تفکیک می توان برای تعیین غلظت تعادل گیرنده های متصل استفاده کرد. پاسخ به مصرف دارو به تعداد گیرنده های متصل (شغل) بستگی دارد. رابطه بین تعداد گیرنده های اشغال شده و اثر فارماکولوژیک معمولاً غیر خطی است.

اصول اساسی تداخل دارو و گیرنده بر این فرض استوار است که یک آگونیست به طور برگشت پذیر با گیرنده تعامل دارد و بنابراین اثر آن را القا می کند. آنتاگونیست‌ها به گیرنده‌های مشابه آگونیست‌ها متصل می‌شوند، اما معمولاً اثرات دیگری جز جلوگیری از اتصال مولکول‌های آگونیست به گیرنده و بر این اساس، سرکوب تأثیرات ناشی از دومی ندارند. آنتاگونیست های رقابتی به طور برگشت پذیر به گیرنده ها متصل می شوند. اگر آنتاگونیست ها بتوانند حداکثر اثرات آگونیست ها را کاهش دهند، آنتاگونیسم غیررقابتی یا غیرقابل برگشت در نظر گرفته می شود. بر اساس فارماکولوژی تجربی، برخی از مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (ARBs) اثرات برگشت‌ناپذیری نشان می‌دهند، اما اهمیت بالینی این یافته قابل بحث است، زیرا در محدوده دوزهای توصیه شده برای استفاده بالینی، برگشت ناپذیری اثرات ARBها کم است یا ناچیز. غلظت آگونیست ها و آنتاگونیست ها در انسان هرگز به اندازه آزمایش بالا نیست و اثرات همه آنتاگونیست ها عمدتاً ماهیت رقابتی دارند، به عنوان مثال. برگشت پذیر

اختصاصی بودن (انتخابی) داروهای قلبی عروقی

ویژگی یک مولکول با فعالیت آن برای یک گیرنده، زیرگروه گیرنده یا آنزیم تعیین می شود. بسته به هدف درمانی، ویژگی عمل دارو در سیستم قلبی عروقی قابل دستیابی است. به عنوان مثال، از آنجایی که کانال های کلسیمی دارای ولتاژ فقط اندکی بر تون ماهیچه صاف وریدی تأثیر می گذارند، مسدود کننده های کانال کلسیم آهسته به عنوان گشادکننده انتخابی شریانی عمل می کنند.

به طور مشابه، آگونیست های وازوپرسین اثر منقبض کننده عروق عمدتاً بر روی عروق اندام های داخلی دارند، بنابراین در درمان پرفشاری خون پورتال استفاده می شود. سیلدنافیل (مهارکننده فسفودی استراز نوع V) اثر گشادکننده ای بر بستر عروق آلت تناسلی و ریه دارد که ممکن است بیان این آنزیم را در این بستر عروقی منعکس کند. همراه با حضور در اندام های هدف، گیرنده هایی مشابه ساختار در سلول ها و بافت های دیگر یافت شده است.

هنگامی که فعال می شوند، منجر به ایجاد عوارض جانبی شناخته شده می شوند: آگونیست های گیرنده های 5-HT1 و وازوپرسین باعث اسپاسم عروق کرونر، مهارکننده های فسفودی استراز نوع V - افت فشار خون سیستمیک می شوند. علاوه بر این، با افزایش دوز، معمولاً ویژگی از دست می‌رود. روی انجیر شکل 1 منحنی دوز-پاسخ دارویی را نشان می‌دهد که روی دو گیرنده، اما با قدرت‌های متفاوت عمل می‌کند. تحت تأثیر دوزهای پایین داروها، گیرنده A به طور خاص فعال می شود، اما در پس زمینه استفاده از دوزهای بالا (محلی که منحنی ها همگرا می شوند)، گیرنده های A و B به طور مساوی فعال می شوند. گزینش پذیری داروها نسبی است نه مطلق.

تصور می‌شود که آنتاگونیست‌های β-آدرنرژیک قلبی (مسدودکننده‌های β) فقط بر گیرنده‌های β-1-آدرنرژیک در قلب تأثیر می‌گذارند، اما در دوزهای بالا می‌توانند گیرنده‌های β-آدرنرژیک در برونش‌ها و عروق خونی را نیز تحت تأثیر قرار دهند، بنابراین انقباض برونش و انقباض عروق را تحریک می‌کنند. گزینش پذیری یک دارو را می توان به عنوان نسبت قدرت اتصال نسبی آنتاگونیست های مختلف نشان داد. بدیهی است که داروهایی با درجه انتخابی بالا برای درمان هدایت شده (هدفمند) مورد نیاز است.

در تداخل داروها، شرایط زیر ممکن است ایجاد شود: الف) تقویت اثرات ترکیبی از داروها ب) تضعیف اثرات ترکیبی از داروها ج) ناسازگاری دارویی.

تقویت اثرات ترکیبی از داروها به سه روش انجام می شود:

1) جمع اثرات یا برهمکنش افزایشی- نوعی تداخل دارویی که در آن اثر ترکیبی برابر با مجموع ساده اثرات هر یک از داروها جداگانه است. آن ها 1+1=2 . برای داروهایی از همان گروه دارویی که دارای یک هدف عمل مشترک هستند، معمول است (فعالیت خنثی کننده اسید ترکیبی از آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم برابر با مجموع توانایی های خنثی کننده اسید آنها به طور جداگانه است)

2) هم افزایی - نوعی تعامل که در آن اثر ترکیبی از مجموع اثرات هر یک از مواد جداگانه گرفته شده بیشتر است. آن ها 1+1=3 . سینرژیسم می تواند هم به اثرات مطلوب (درمانی) و هم به اثرات نامطلوب داروها مربوط باشد. تجویز ترکیبی دی کلوتیازید دیورتیک تیازید و مهارکننده ACE انالاپریل منجر به افزایش اثر کاهش فشار خون هر یک از داروها می شود که در درمان فشار خون بالا استفاده می شود. با این حال، تجویز همزمان آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید (جنتامایسین) و فوروزماید دیورتیک حلقه باعث افزایش شدید خطر سمیت گوش و ایجاد ناشنوایی می شود.

3) تقویت - نوعی تداخل دارویی که در آن یکی از داروها که به خودی خود این اثر را ندارد، می تواند منجر به افزایش شدید اثر داروی دیگر شود. آن ها 1+0=3 (کلاوولانیک اسید اثر ضد میکروبی ندارد، اما می تواند اثر آنتی بیوتیک -لاکتام آموکسی سیلین را تقویت کند، زیرا آنزیم -لاکتاماز را مسدود می کند؛ آدرنالین اثر بی حس کننده موضعی ندارد، اما زمانی که به محلول اولتراکائین اضافه شود. ، با کاهش سرعت جذب بی حس کننده از محل تزریق، اثر بی حسی خود را به شدت افزایش می دهد.

اثرات تضعیف کنندهزمانی که داروها با هم استفاده شوند آنتاگونیسم نامیده می شوند:

1) آنتاگونیسم شیمیایی یا آنتی دوتیسم- برهمکنش شیمیایی مواد با یکدیگر با تشکیل محصولات غیر فعال (آنتاگونیست شیمیایی یون های آهن دفروکسامین، که آنها را به مجتمع های غیر فعال متصل می کند؛ سولفات پروتامین که مولکول آن دارای بار مثبت اضافی است - آنتاگونیست شیمیایی هپارین، مولکول. که دارای بار منفی اضافی است). آنتاگونیسم شیمیایی زمینه ساز عمل پادزهرها (پادزهر) است.

2) آنتاگونیسم دارویی (مستقیم).- تضاد ناشی از اثر چند جهته 2 دارو بر روی گیرنده های مشابه در بافت ها. آنتاگونیسم دارویی می تواند رقابتی (برگشت پذیر) و غیر رقابتی (غیر قابل برگشت) باشد:

الف) آنتاگونیسم رقابتی: یک آنتاگونیست رقابتی به طور برگشت پذیر به محل فعال گیرنده متصل می شود، یعنی. آن را از عمل آگونیست محافظت می کند. زیرا میزان اتصال یک ماده به گیرنده متناسب با غلظت این ماده است، سپس اگر غلظت آگونیست افزایش یابد، می توان بر اثر آنتاگونیست رقابتی غلبه کرد. آنتاگونیست را از مرکز فعال گیرنده جابجا می کند و باعث پاسخ کامل بافت می شود. که یک آنتاگونیست رقابتی حداکثر اثر آگونیست را تغییر نمی دهد، اما غلظت بالاتری برای تعامل آگونیست با گیرنده لازم است. آنتاگونیست رقابتی منحنی دوز-پاسخ برای آگونیست را به سمت راست خط پایه تغییر می دهد و EC را افزایش می دهد. 50 برای یک آگونیست بدون تأثیر بر مقدار E حداکثر .

در عمل پزشکی، تضاد رقابتی اغلب استفاده می شود. از آنجایی که اگر غلظت آن به زیر سطح آگونیست برسد، می توان بر اثر آنتاگونیست رقابتی غلبه کرد، لازم است در طول درمان با آنتاگونیست های رقابتی، سطح آن به اندازه کافی بالا نگه داشته شود. به عبارت دیگر، اثر بالینی یک آنتاگونیست رقابتی به نیمه عمر حذف آن و غلظت آگونیست کامل بستگی دارد.

ب) آنتاگونیسم غیر رقابتی: یک آنتاگونیست غیررقابتی تقریباً به طور غیرقابل برگشتی به مرکز فعال گیرنده متصل می شود یا به طور کلی با مرکز آلوستریک آن تعامل دارد. بنابراین، هرچه غلظت آگونیست افزایش یابد، قادر به جابجایی آنتاگونیست از اتصال آن با گیرنده نیست. از آنجایی که بخشی از گیرنده ها که با یک آنتاگونیست غیررقابتی مرتبط است دیگر قادر به فعال شدن نیست. ، مقدار E حداکثر کاهش می یابد، در حالی که میل ترکیبی گیرنده برای آگونیست تغییر نمی کند، بنابراین مقدار EC 50 به همان شکل باقی می ماند. در منحنی دوز-پاسخ، عمل یک آنتاگونیست غیررقابتی به صورت فشرده سازی منحنی حول محور عمودی بدون جابجایی آن به سمت راست ظاهر می شود.

طرح 9. انواع تضاد.

الف - آنتاگونیست رقابتی منحنی دوز اثر را به سمت راست تغییر می دهد، یعنی. حساسیت بافت به آگونیست را بدون تغییر اثر آن کاهش می دهد.ب - یک آنتاگونیست غیررقابتی میزان پاسخ بافتی (اثر) را کاهش می دهد، اما بر حساسیت آن به آگونیست تأثیر نمی گذارد. ج - گزینه استفاده از آگونیست جزئی در پس زمینه آگونیست کامل. با افزایش غلظت، آگونیست جزئی، آگونیست کامل را از گیرنده ها جابجا می کند و در نتیجه، پاسخ بافت از حداکثر پاسخ به آگونیست کامل به حداکثر پاسخ به آگونیست جزئی کاهش می یابد.

آنتاگونیست های غیر رقابتی به ندرت در عمل پزشکی استفاده می شوند. از یک طرف، آنها یک مزیت غیرقابل انکار دارند، زیرا. عمل آنها پس از اتصال به گیرنده قابل غلبه نیست و بنابراین به نیمه عمر آنتاگونیست یا سطح آگونیست در بدن بستگی ندارد. اثر یک آنتاگونیست غیررقابتی تنها با سرعت سنتز گیرنده های جدید تعیین می شود. اما از طرفی در صورت مصرف بیش از حد این دارو، از بین بردن اثر آن فوق العاده مشکل خواهد بود.

لوزارتان یک آنتاگونیست رقابتی برای گیرنده های آنژیوتانسین AT 1 است، تعامل آنژیوتانسین II با گیرنده ها را مختل می کند و به کاهش فشار خون کمک می کند. اگر دوز بالای آنژیوتانسین II تجویز شود، می توان بر اثر لوزارتان غلبه کرد. والزارتان یک آنتاگونیست غیر رقابتی برای همان گیرنده های AT 1 است. حتی با تجویز دوزهای بالای آنژیوتانسین II نمی توان بر عملکرد آن غلبه کرد.

جالب توجه تعاملی است که بین آگونیست های گیرنده کامل و جزئی انجام می شود. اگر غلظت آگونیست کامل از سطح آگونیست جزئی بیشتر شود، حداکثر پاسخ در بافت مشاهده می شود. اگر سطح آگونیست جزئی شروع به افزایش کند، آگونیست کامل را از اتصال به گیرنده جابجا می کند و پاسخ بافت شروع به کاهش از حداکثر برای آگونیست کامل به حداکثر برای آگونیست جزئی می کند (یعنی سطح در که تمام گیرنده ها را اشغال خواهد کرد).

3) تضاد فیزیولوژیکی (غیر مستقیم).- تضاد همراه با تأثیر 2 ماده دارویی بر گیرنده های مختلف (هدف) در بافت ها، که منجر به تضعیف اثر متقابل آنها می شود. به عنوان مثال، تضاد فیزیولوژیکی بین انسولین و آدرنالین مشاهده می شود. انسولین گیرنده های انسولین را فعال می کند که باعث افزایش انتقال گلوکز به داخل سلول و کاهش سطح گلیسمی می شود. آدرنالین گیرنده های  2-آدرنرژیک کبد و ماهیچه های اسکلتی را فعال می کند و تجزیه گلیکوژن را تحریک می کند که در نهایت منجر به افزایش سطح گلوکز می شود. این نوع آنتاگونیسم اغلب در مراقبت های اورژانسی بیماران مبتلا به مصرف بیش از حد انسولین که منجر به کمای هیپوگلیسمی شده است، استفاده می شود.