Depakin chrono 500 با کد atx. دستورالعمل استفاده از Depakine Chrono، موارد منع مصرف، عوارض جانبی، بررسی ها

داخل.

این دارو فقط برای بزرگسالان و کودکان بالای 6 سال با وزن بیش از 17 کیلوگرم در نظر گرفته شده است!

Depakine ® Chrono یک شکل آهسته رهش ماده فعال از گروه داروهای Depakine ® است. رهش آهسته از افزایش ناگهانی غلظت اسید والپروئیک در خون پس از مصرف دارو جلوگیری می کند و غلظت والپروئیک اسید را در خون در طول روز برای مدت طولانی تری حفظ می کند.

قرص های طولانی رهش Depakine® Chrono 300/500 میلی گرم را می توان برای تسهیل تجویز دوز انتخابی جداگانه تقسیم کرد.

قرص ها بدون خرد کردن یا جویدن مصرف می شوند.

رژیم دوز برای صرع

حداقل دوز موثر برای جلوگیری از ایجاد حملات صرع باید انتخاب شود (به ویژه در دوران بارداری). دوز روزانه باید با توجه به سن و وزن بدن تنظیم شود. افزایش گام به گام (تدریجی) دوز تا رسیدن به حداقل دوز موثر توصیه می شود. هیچ رابطه واضحی بین دوز روزانه، غلظت پلاسما و اثر درمانی ایجاد نشده است. بنابراین، دوز مطلوب باید در درجه اول با پاسخ بالینی تعیین شود. در صورتی که صرع کنترل نشده باشد یا مشکوک به عوارض جانبی باشد، تعیین سطح اسید والپروئیک پلاسما می تواند به عنوان مکمل نظارت بالینی عمل کند. محدوده غلظت درمانی خون معمولاً 40-100 میلی گرم در لیتر (300-700 میکرومول در لیتر) است.

برای تک درمانی، دوز اولیه معمولاً 10-5 میلی گرم بر کیلوگرم است که سپس به تدریج هر 7-4 روز به میزان 5 میلی گرم والپروئیک اسید به ازای هر کیلوگرم وزن بدن تا دوز مورد نیاز برای کنترل تشنج های صرع افزایش می یابد.

دوزهای متوسط ​​روزانه (با استفاده طولانی مدت):

برای کودکان 6-14 ساله (وزن بدن 20-30 کیلوگرم) - 30 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (600-1200 میلی گرم).

برای نوجوانان (وزن بدن 40-60 کیلوگرم) - 25 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (1000-1500 میلی گرم).

برای بزرگسالان و بیماران مسن (وزن بدن 60 کیلوگرم و بالاتر) - به طور متوسط ​​20 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (1200-2100 میلی گرم).

اگرچه دوز روزانه بسته به سن و وزن بدن بیمار تعیین می شود. طیف وسیعی از حساسیت فردی به والپروات باید در نظر گرفته شود.

اگر صرع در این دوزها کنترل نشود، می توان آنها را تحت نظارت بر وضعیت بیمار و غلظت اسید والپروئیک در خون افزایش داد.

در برخی موارد، اثر درمانی کامل اسید والپروئیک بلافاصله ظاهر نمی شود، اما در عرض 4-6 هفته ایجاد می شود. بنابراین، دوز روزانه نباید بیش از دوز متوسط ​​روزانه توصیه شده قبل از این تاریخ افزایش یابد.

دوز روزانه را می توان به 1-2 دوز تقسیم کرد، ترجیحا با وعده های غذایی.

یک بار مصرف برای صرع به خوبی کنترل شده امکان پذیر است.

اکثر بیمارانی که قبلاً از فرم دوز بدون رهش Depakine® استفاده می‌کنند، می‌توانند فوراً یا در عرض چند روز به شکل دوز طولانی‌رهش این دارو تغییر دهند، در حالی که بیماران باید به مصرف دوز روزانه انتخاب شده قبلی ادامه دهند.

برای بیمارانی که قبلاً داروهای ضد صرع مصرف کرده اند، انتقال به مصرف داروی Depakine® Chrono باید به تدریج انجام شود و در عرض تقریباً 2 هفته به دوز مطلوب دارو برسد. در این حالت، دوز داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده بود، به ویژه فنوباربیتال، بلافاصله کاهش می یابد. اگر یک داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده است قطع شود، قطع آن باید به تدریج انجام شود.

از آنجایی که سایر داروهای ضد صرع می توانند به طور برگشت پذیر آنزیم های میکروزومی کبدی را القا کنند، غلظت اسید والپروئیک در خون باید به مدت 6-4 هفته پس از مصرف آخرین دوز این داروهای ضد صرع و در صورت لزوم (به عنوان اثر القا کننده متابولیسم این داروها کنترل شود. کاهش می یابد)، دوز روزانه والپروئیک اسید را کاهش دهید. در صورت نیاز به ترکیب اسید والپروئیک با سایر داروهای ضد صرع، آنها باید به تدریج به درمان اضافه شوند (به بخش "تعامل" مراجعه کنید).

رژیم دوز برای دوره های شیدایی در اختلالات دوقطبی

بزرگسالان

دوز روزانه به صورت جداگانه توسط پزشک معالج انتخاب می شود.

دوز اولیه توصیه شده روزانه 750 میلی گرم است. علاوه بر این، در مطالعات بالینی، دوز اولیه 20 میلی گرم والپروات سدیم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن نیز پروفایل ایمنی قابل قبولی را نشان داد.

فرمولاسیون های آهسته رهش را می توان یک یا دو بار در روز مصرف کرد. دوز باید در اسرع وقت تا رسیدن به حداقل دوز درمانی که اثر بالینی مورد نظر را ایجاد می کند افزایش یابد. میانگین دوز روزانه در محدوده 1000-2000 میلی گرم والپروات سدیم است. بیمارانی که دوز روزانه بالاتر از 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کنند باید تحت نظارت دقیق پزشکی باشند.

ادامه درمان اپیزودهای شیدایی در اختلالات دوقطبی باید با مصرف حداقل دوز موثر انتخاب شده به صورت جداگانه انجام شود.

کودکان و نوجوانان

اثربخشی و ایمنی دارو در درمان دوره های شیدایی در اختلال دوقطبی در بیماران زیر 18 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

استفاده از دارو در بیماران گروه های خاص

در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه و/یا هیپوپروتئینمیامکان افزایش غلظت بخش آزاد (از نظر درمانی فعال) اسید والپروئیک در سرم خون باید در نظر گرفته شود و در صورت لزوم، دوز والپروئیک اسید را کاهش دهید و هنگام انتخاب دوز، عمدتاً بر روی تصویر بالینی تمرکز کنید. و نه بر محتوای کل اسید والپروئیک در سرم خون (کسر آزاد و کسر مرتبط با پروتئین های پلاسمای خون) برای جلوگیری از اشتباهات احتمالی در انتخاب دوز.

تایید شده

با دستور رئیس

کمیته کنترل پزشکی و

فعالیت های دارویی

وزارت بهداشت

جمهوری قزاقستان

از "__"____________20

№ ____________

دستورالعمل استفاده پزشکی

دارو

DEPAKIN® CHRONO

نام تجاری

دپاکین کرونو

نام غیر اختصاصی بین المللی

والپروئیک اسید

فرم دوز

قرص های پوشش داده شده با فیلم، رهش طولانی، قابل تقسیم، 500 میلی گرم

ترکیب

یک قرص حاوی

مواد فعال:والپروات سدیم 333 میلی گرم

والپروئیک اسید 145 میلی گرم،

مواد کمکی: هیپروملوز 4000 (3000 میلی پاسکال)، اتیل سلولز 20 میلی پاسکال، سدیم ساکارینات، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی بی آب، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی آبی،

ترکیب پوسته: هیپروملوز (6 mPa.s)، ماکروگل 6000، تالک، دی اکسید تیتانیوم (E171)، پلی آکریلات 30% پراکندگی یا عصاره خشک.

شرح

قرص‌ها به شکل مستطیلی با لبه‌های نیم‌کره‌ای، تقریباً سفید رنگ با سطحی دومحدب، روکش‌شده با فیلم، از هر دو طرف تراشه‌دار، عملاً بدون بو یا با بوی خفیف هستند.

گروه فارماکوتراپی

داروهای ضد صرع. مشتقات اسیدهای چرب

کد سانترال N03AG01

خواص دارویی

فارماکوکینتیک

فراهمی زیستی والپروات در خون هنگام مصرف خوراکی نزدیک به 100٪ است. این دارو بیشتر در گردش خون سیستمیک و مایع خارج سلولی توزیع می شود. والپروات به مایع مغزی نخاعی و بافت مغز نفوذ می کند. نیمه عمر 15-17 ساعت است.برای اثر درمانی، حداقل غلظت سرمی 40-50 میلی گرم در لیتر، بین 40-100 میلی گرم در لیتر مورد نیاز است. اگر غلظت پلاسمایی بالاتری مورد نیاز باشد، فواید باید در مقابل خطر عوارض جانبی، به ویژه عوارض مرتبط با دوز، سنجیده شود. با وجود این، اگر غلظت در سطوح بالای 150 میلی گرم در لیتر باقی بماند، دوز باید کاهش یابد. غلظت حالت پایدار در پلاسمای خون در عرض 3-4 روز به دست می آید. اتصال به پروتئین های خون وابسته به دوز و قابل اشباع است. والپروات توسط کونژوگاسیون گلوکورون و بتا اکسیداسیون متابولیزه می شود و سپس عمدتاً از طریق ادرار دفع می شود. می توان دیالیز کرد، اما همودیالیز فقط بر روی کسر آزاد والپروات در خون (تقریباً 10٪) مؤثر است. والپروات آنزیم های دخیل در سیستم متابولیک سیتوکروم P450 را القا نمی کند. برخلاف بسیاری از داروهای ضد صرع دیگر، تجزیه خود یا سایر مواد مانند استروژن- پروژسترون و داروهای ضد انعقاد خوراکی را تسریع نمی کند.

در مقایسه با فرم دوز مقاوم به معده والپروات، شکل دوز طولانی رهش در همان دوزها با ناپدید شدن دوره تاخیر جذب، جذب طولانی مدت، فراهمی زیستی یکسان، حداکثر غلظت کل کمتر و غلظت ماده آزاد در پلاسما مشخص می شود (Cmax کمتر از تقریباً 25٪ با فلات نسبتاً پایدار 4-14 ساعت پس از تجویز). این اثر "پیک مسطح" غلظت ثابت تر و توزیع یکنواخت والپروئیک اسید را در یک دوره 24 ساعته فراهم می کند: پس از تجویز همان دوز دو بار در روز، دامنه نوسانات در غلظت پلاسما به نصف کاهش می یابد، یک رابطه خطی. بین دوز و غلظت پلاسما (ماده کل و آزاد) بارزتر است.

فارماکودینامیک

دپاکین کرونو در درجه اول بر روی سیستم عصبی مرکزی اثر می گذارد. اثر ضد تشنج دپاکین کرونو در برابر انواع تشنج تشنجی صرع در انسان آشکار می شود.

دپاکین کرونو دو نوع اثر ضد تشنج دارد: نوع اول یک اثر دارویی مستقیم مرتبط با غلظت دپاکین کرونو در پلاسما و بافت های مغز است، نوع دوم اثر غیر مستقیم است و احتمالاً با متابولیت های والپروات واقع در بافت های مغز مرتبط است. با تغییرات انتقال دهنده های عصبی یا اثرات مستقیم بر روی غشاء. پذیرفته شده ترین فرضیه مربوط به سطح اسید گاما آمینوبوتیریک (GABA) است که پس از استفاده از Depakine Chrono افزایش می یابد.

Depakine Chrono طول مدت فاز میانی خواب را کاهش می دهد و به طور همزمان مؤلفه موج آهسته آن را افزایش می دهد.

موارد مصرف

درمان صرع در بزرگسالان و کودکان به صورت مونوتراپی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع برای هر دو تشنج عمومی (کلونیک، تونیک، تونوکلونیک، غیبت، تشنج میوکلونیک و آتونیک؛ سندرم لنوکس-گاستوت) و صرع کانونی (تشنج کانونی با تعمیم ثانویه). یا بدون آن)

درمان سندرم مانیک در اختلالات دوقطبی در بزرگسالان و پیشگیری از عود، دوره های شیدایی که در آنها قابل درمان با Depakine Chrono بود.

دستورالعمل استفاده و دوز

دپاکین کرونو یک فرم دوز طولانی رهش دپاکین با حداکثر غلظت پلاسمایی کاهش یافته است که غلظت پلاسمایی یکنواخت تری را در یک دوره 24 ساعته ارائه می دهد.

این فرآورده دارویی بر اساس میزان ماده موثره برای استفاده بزرگسالان و کودکان با وزن بیش از 17 کیلوگرم در نظر گرفته شده است.

این فرم دارویی برای کودکان زیر 6 سال مناسب نیست (خطر تنفسی).

حالت کاربرد

برای تجویز خوراکی. دوز روزانه باید 1 بار در روز مصرف شود یا به 2 دوز در روز تقسیم شود، ترجیحاً همراه با غذا مصرف شود.

در صورتی که صرع به خوبی کنترل شود، دوز یک بار در روز امکان پذیر است.

قرص به طور کامل، بدون گاز گرفتن یا جویدن بلعیده می شود.

دوز برای صرع عمومی و کانونی

دوز اولیه روزانه 10-15 میلی گرم بر کیلوگرم است، پس از آن دوز به دوز بهینه افزایش می یابد (به "شروع درمان" مراجعه کنید). دوز متوسط: 20 - 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. با این حال، اگر تشنج را نمی توان با این دوزها درمان کرد، با نظارت دقیق بر بیمار، می توان دوز را افزایش داد.

برای کودکان 6 سال به بالا: میانگین دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است.

برای بزرگسالان:دوز متوسط ​​20 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز.

در بیماران مسن، دوز باید با توجه به شرایط بالینی تنظیم شود.

دوز روزانه باید بر اساس سن و وزن بدن، با در نظر گرفتن طیف وسیعی از حساسیت فردی به والپروات تجویز شود.

رابطه دقیق بین دوز روزانه، غلظت خون و اثر درمانی مشخص نشده است: دوز بر اساس پاسخ بالینی انتخاب می شود. در موارد تشنج های کنترل نشده یا عوارض جانبی مشکوک، اندازه گیری سطح والپروئیک اسید پلاسما همراه با نظارت بالینی ممکن است ضروری باشد. اثر درمانی معمولاً در غلظت های 40-100 میلی گرم در لیتر (300 - 700 میکرومول در لیتر) مشاهده می شود.

شروع درمان

برای بیمارانی که در آنها کنترل کافی تشنج با استفاده از فرم‌های دارویی فوری رهش دپاکین حاصل می‌شود، هنگام جایگزینی آن با Depakine Chrono، دوز روزانه بدون تغییر باقی می‌ماند.

برای بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان بوده و داروی ضد صرع دیگری مصرف می‌کنند، Depakin Chrono به تدریج تجویز می‌شود تا دوز مطلوب پس از تقریباً 2 هفته حاصل شود. سپس، در صورت لزوم، بسته به اثربخشی درمان، درمان همزمان را کاهش دهید.

برای بیمارانی که سایر داروهای ضد صرع مصرف نمی کنند، توصیه می شود دوز را به صورت مرحله ای و هر 2 تا 3 روز افزایش دهند تا پس از حدود یک هفته به دوز مطلوب دست پیدا کنند.

در صورت لزوم، تجویز اضافی سایر داروهای ضد صرع به تدریج انجام می شود.

دوز برای درمان شیدایی در اختلالات دوقطبی

دوز شروع توصیه شده 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. این دوز باید در اسرع وقت افزایش یابد تا حداقل دوز درمانی حاصل شود که اثر بالینی مورد نظر را فراهم کند. این اثر عموماً در سطوح والپروات پلاسما بین 45 تا 125 میکروگرم در میلی لیتر بدست می آید. دوز نگهدارنده توصیه شده برای اختلالات دوقطبی 1000 - 2000 میلی گرم در روز است. در موارد استثنایی می توان دوز را تا حداکثر 3000 میلی گرم در روز افزایش داد. دوز بر اساس پاسخ بالینی فردی انتخاب می شود. مدت دوره به صورت جداگانه توسط پزشک تعیین می شود.

دوز برای جلوگیری از عود شیدایی در اختلالات دوقطبی

برای جلوگیری از عود، دوزی که باید تجویز شود باید کمترین دوزی باشد که کنترل کافی علائم حاد شیدایی را در هر بیمار فراهم کند. حداکثر دوز روزانه 3000 میلی گرم نباید بیشتر شود.

اثرات جانبی

اختلالات مادرزادی، خانوادگی یا ژنتیکی به دلیل خطر تراتوژنیک (به بخش «دستورالعمل‌های ویژه» مراجعه کنید)

آپلازی مغز استخوان و آپلازی واقعی گلبول قرمز

آگرانولوسیتوز

ترومبوسیتوپنی وابسته به دوز بدون هیچ عواقب بالینی مشاهده شد

برای ترومبوسیتوپنی بدون علامت، در صورت امکان، کاهش دوز این دارو بر اساس تعداد پلاکت ها و کنترل موثر صرع، معمولاً ترومبوسیتوپنی را برطرف می کند.

عوارض جانبی موقت و/یا وابسته به دوز: لرزش وضعیتی خوب و خواب آلودگی

گیجی یا تشنج

بی‌حالی یا بی‌حالی، گاهی اوقات منجر به کمای موقت (انسفالوپاتی)، منزوی یا همراه با افزایش متناقض تشنج با والپروات، پس‌رفت با توقف درمان یا کاهش دوز می‌شود.

چنین شرایطی اغلب با پلی تراپی دارویی (به ویژه با فنوباربیتال یا توپیرامات) یا پس از افزایش شدید دوز والپروات رخ می دهد.

هیپرآمونمی که با علائم عصبی (تا کما) رخ می دهد و نیاز به آزمایشات اضافی دارد

سردرد

بروز اختلالات گوارشی در ابتدای درمان (تهوع، استفراغ، درد معده، اسهال) که معمولاً پس از چند روز بدون قطع دارو برطرف می شود.

ریزش موی موقت و/یا وابسته به دوز

واکنش های پوستی مانند راش اگزانتماتوز

سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک (SIADH)

افزایش وزن که یک عامل خطر برای سندرم تخمدان پلی کیستیک است - نظارت دقیق بر وزن بدن بیماران ضروری است

ادم کوئینکی، سندرم فوران دارو همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم LSESS) یا سندرم حساسیت مفرط

بیماری های کبدی

آمنوره، بی نظمی قاعدگی

به خصوص با پلی تراپی دارویی، هیپرآمونمی متوسط ​​بدون تغییر در تست های آزمایشگاهی عملکرد کبد، که نیازی به قطع دارو ندارد، جدا شد.

آتاکسی

سندرم پارکینسون برگشت پذیر

بسیار به ندرت

اختلال شناختی با شروع موذی و پیشرونده، که می تواند به زوال عقل کامل پیشرفت کند و پس از چند هفته یا چند ماه پس از قطع درمان قابل برگشت است.

پانکراتیت که نیاز به قطع زودهنگام درمان دارد که گاهی کشنده است

شب ادراری و بی اختیاری ادرار

هیپوناترمی

ادم محیطی خفیف

در موارد استثنایی

کم شنوایی برگشت پذیر و غیر قابل برگشت

سندرم لایل، سندرم استیونز-جانسون و اریتم مولتی فرم

آسیب کلیه

کاهش سطح فیبرینوژن یا افزایش زمان خونریزی، معمولاً بدون علائم بالینی مرتبط، هنگام مصرف دوزهای زیاد Depakine Chrono اثر مهاری بر فاز دوم تجمع پلاکتی دارد. موارد کمتری از کم خونی، ماکروسیتوز، لکوپنی و در موارد استثنایی پان سیتوپنی گزارش شده است.

موارد منع مصرف

سابقه حساسیت به والپروات، دیوالپروات، والپروماید یا هر یک از اجزای دارو

هپاتیت حاد و مزمن

موارد هپاتیت شدید در سابقه شخصی یا خانوادگی بیمار، از جمله موارد ناشی از داروها

پورفیری کبدی

ترکیب با مفلوکین

ترکیب با مخمر سنت جان

کودکان زیر 6 سال

تداخلات دارویی

استفاده همزمان از داروهای تحریک کننده تشنج یا داروهایی که آستانه تحریک پذیری مغز را کاهش می دهند به دلیل شدت خطر بالقوه باید با جدیت تمام در نظر گرفته شود. اینها شامل اکثر داروهای ضد افسردگی (ایمی پرامین ها، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین)، داروهای ضد روان پریشی (فنوتیازین ها و بوتیروفنون ها)، مفلوکین، کلروکین، بوپروپیون و ترامادول است.

ترکیبات منع مصرف

مفلوکین (ضد مالاریا) متابولیسم اسید والپروئیک را افزایش می دهد و ممکن است باعث تشنج شود. بنابراین، در طول درمان ترکیبی، ممکن است حملات صرع رخ دهد.

خار مریم خطر کاهش غلظت والپروئیک اسید در پلاسمای خون و اثربخشی درمانی آن را به همراه دارد.

لاموتریژین: افزایش خطر واکنش های پوستی شدید (سندرم لایل).

علاوه بر این، افزایش غلظت لاموتریژین در پلاسمای خون امکان پذیر است (متابولیسم آن توسط سدیم والپروات کند می شود). اگر ترکیب ضروری باشد، نظارت بالینی دقیق مورد نیاز است.

ترکیباتی که به اقدامات احتیاطی خاصی نیاز دارند

آزترونام، ایمی پنم، مروپنم به دلیل کاهش غلظت اسید والپروئیک در سرم خون، خطر تشنج را ایجاد می کنند. مشاهدات بالینی، تعیین غلظت دارو در پلاسمای خون و احتمالاً تجدید نظر در دوز اسید والپروئیک در طول درمان با داروهای ضد باکتری و پس از قطع آنها مورد نیاز است.

کاربامازپین: دپاکین کرونو باعث افزایش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کاربامازپین با علائم مصرف بیش از حد می شود. علاوه بر این، کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک در نتیجه تحریک متابولیسم کبدی کاربامازپین امکان پذیر است. نظارت بالینی، تعیین غلظت پلاسمایی و در صورت لزوم تنظیم دوز هر دو ضد تشنج توصیه می شود.

فلبامات باعث افزایش غلظت والپروئیک اسید در سرم خون و خطر مصرف بیش از حد می شود. نظارت بالینی و نظارت آزمایشگاهی و احتمالاً تجدید نظر در دوز دپاکین کرونو در طول درمان با فلبامات و پس از قطع آن ضروری است.

فنوباربیتال (و برون یابی - پریمیدون): افزایش فنوباربیتال در پلاسمای خون با علائم مصرف بیش از حد در کودکان. علاوه بر این، غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک به دلیل افزایش متابولیسم کبدی تحت تأثیر فنوباربیتال کاهش می یابد.

بنابراین، نظارت بالینی در 15 روز اول درمان ترکیبی، با کاهش فوری دوز فنوباربیتال در صورت بروز علائم خواب‌آلودگی توصیه می‌شود. در صورت لزوم، سطح پلاسمایی هر دو دارو را در خون تعیین کنید.

فنی توئین (و با برون یابی - فسفنی توئین): تغییر در غلظت فنی توئین در پلاسمای خون. علاوه بر این، خطر کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک در نتیجه افزایش متابولیسم فنی توئین در کبد وجود دارد. بنابراین، نظارت بالینی، اندازه گیری غلظت پلاسمایی و تنظیم دوز هر دو ضد تشنج توصیه می شود.

توپیرامات: خطر ابتلا به هیپرآمونمی یا انسفالوپاتی، که معمولاً با والپروئیک اسید همراه است، در صورت تجویز همزمان با توپیرامات وجود دارد. در صورت بروز علائمی که نشان دهنده آمونیمی است، لازم است نظارت بالینی و آزمایشگاهی در ابتدای درمان تقویت شود.

ریفامپیسین: خطر تشنج ناشی از افزایش متابولیسم کبدی والپروات توسط ریفامپیسین. نظارت بالینی و آزمایشگاهی توصیه می شود و تنظیم دوز داروی ضد تشنج در طول درمان با ریفامپیسین و پس از قطع آن امکان پذیر است.

زیدوودین: به دلیل کاهش متابولیسم تحت تأثیر اسید والپروئیک، خطر افزایش عوارض جانبی به زیدوودین، به ویژه اثرات هماتولوژیک وجود دارد. نظارت بالینی و آزمایشگاهی منظم ضروری است. برای تشخیص کم خونی در دو ماه اول استفاده از ترکیب، شمارش خون باید بررسی شود.

ترکیباتی که باید در نظر گرفته شوند

نیمودیپین (برای خوراکی و از طریق برون یابی، تزریقی):

خطر افزایش اثر کاهش فشار نیمودیپین به دلیل افزایش غلظت آن در پلاسمای خون (اسید والپروئیک متابولیسم آن را سرکوب می کند).

سایر اشکال تعامل

داروهای ضد بارداری خوراکی: دپاکین کرونو اثر القای آنزیم ندارد و بنابراین، اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی استروژن- پروژسترون را کاهش نمی دهد.

دستورالعمل های ویژه

در موارد نادر (صرف نظر از نوسانات خود به خودی مشاهده شده در برخی از انواع صرع)، افزایش دفعات تشنج یا ایجاد نوع جدیدی از تشنج ممکن است پس از مصرف داروی ضد صرع رخ دهد. این ممکن است نتیجه تعامل فارماکوکینتیک بین دو یا چند داروی ضد صرع که به طور همزمان استفاده می شوند، مسمومیت (به دلیل اختلال عملکرد کبد یا انسفالوپاتی)، یا مصرف بیش از حد باشد.

از آنجایی که این دارو در بدن به اسید والپروئیک تبدیل می شود، برای جلوگیری از مصرف بیش از حد والپروئیک اسید (مثلاً دیوالپروات، والپروماید) نباید همزمان با سایر داروهایی که دچار تغییر شکل می شوند استفاده شود.

اختلال عملکرد کبد

شرایط وقوع: موارد استثنایی آسیب کبدی با پیامدهای شدید و گاهی کشنده وجود دارد. نوزادان و کودکان زیر 3 سال مبتلا به صرع شدید همراه با آسیب مغزی، عقب ماندگی ذهنی، و/یا خطای ذاتی متابولیسم یا بیماری دژنراتیو در معرض خطر بیشتری هستند. در سن بالای 3 سال، فراوانی چنین عوارضی به طور قابل توجهی کاهش می یابد.

در اکثریت قریب به اتفاق موارد، چنین آسیب کبدی در 6 ماه اول درمان، معمولاً بین 2 تا 12 هفته، و به عنوان یک قاعده، در طی پلی تراپی با داروهای ضد صرع مشاهده می شود.

علائم پیش ساز: تشخیص زودهنگام عمدتاً بر اساس تصویر بالینی بیماری است. به طور خاص، باید به دو نوع علامت که ممکن است قبل از ایجاد زردی، به ویژه در بیماران در معرض خطر، توجه داشته باشید (به «شرایط وقوع» مراجعه کنید):

اول، علائم سیستمیک غیراختصاصی، معمولاً با شروع ناگهانی، مانند آستنی، بی اشتهایی، از دست دادن انرژی، خواب آلودگی، گاهی اوقات با استفراغ مکرر و درد شکمی همراه است.

ثانیاً، عود حملات صرع، با وجود رعایت دقیق درمان.

توصیه می شود در صورت کودک بودن به بیمار یا خانواده وی اطلاع دهید که در صورت بروز این نوع تصویر بالینی سریعاً با پزشک مشورت کنند. علاوه بر معاینه فیزیکی، آزمایشات آزمایشگاهی عملکرد کبد باید بلافاصله انجام شود.

شناسایی: در 6 ماه اول درمان، نظارت دوره ای بر عملکرد کبد ضروری است.

در بین آزمایشات استاندارد، مهمترین آنها آزمایشاتی هستند که وضعیت سنتز پروتئین و به ویژه زمان پروترومبین (PT) را منعکس می کنند. اگر مقادیر پاتولوژیک پایین PT تأیید شود، به خصوص اگر ناهنجاری های دیگری در پارامترهای آزمایشگاهی وجود داشته باشد (کاهش قابل توجه در سطح فیبرینوژن و فاکتورهای انعقاد خون، افزایش سطح بیلی روبین، افزایش فعالیت ترانس آمیناز)، لازم است درمان متوقف شود (و به عنوان یک اقدام احتیاطی، در صورت تجویز همزمان مشتقات سالیسیلات، درمان را متوقف کنید، زیرا متابولیسم آنها به همان روش انجام می شود.

پانکراتیت

موارد بسیار نادری از پانکراتیت وجود دارد که گاهی کشنده است. پانکراتیت بدون توجه به سن بیمار یا مدت درمان ممکن است رخ دهد و کودکان خردسال در بالاترین خطر قرار دارند.

پانکراتیت با پیامد نامطلوب معمولاً در کودکان خردسال و در بیماران مبتلا به صرع شدید، با آسیب مغزی یا در حین پلی تراپی با داروهای ضد صرع مشاهده می شود.

خطر مرگ با پانکراتیت در پس زمینه نارسایی کبد بیشتر است.

در صورت بروز درد حاد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی، احتمال پانکراتیت باید در نظر گرفته شود. اگر سطح آنزیم پانکراس افزایش یابد، درمان باید قطع شود و سایر درمان های مناسب انجام شود.

خطر خودکشی

افکار و رفتار خودکشی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد صرع برای برخی نشانه ها گزارش شده است. متاآنالیز داده‌های به‌دست‌آمده از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدصرع نیز افزایش اندکی در خطر افکار و رفتار خودکشی نشان داد. دلایل این خطر ناشناخته است و داده های موجود افزایش خطر ناشی از استفاده از والپروات را رد نمی کند.

بنابراین، نظارت دقیق بر علائم افکار و رفتار خودکشی در بیماران ضروری است و ممکن است نیاز به درمان مناسب باشد. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی، افراد (و مراقبان آنها) باید به دنبال کمک پزشکی باشند.

تداخل با سایر داروها

مصرف همزمان این دارو با لاموتریژین توصیه نمی شود.

اقدامات احتیاطی برای استفاده

قبل از شروع درمان، تجزیه و تحلیل آزمایشگاهی عملکرد کبد باید انجام شود، سپس به طور دوره ای در طول 6 ماه اول، به ویژه در بیماران در معرض خطر، تکرار شود.

مانند بسیاری از داروهای ضد صرع، افزایش جداگانه، موقت و متوسط ​​در سطح ترانس آمینازها را می توان بدون هیچ گونه علائم بالینی، به ویژه در ابتدای درمان مشاهده کرد.

در چنین مواردی، توصیه می شود که معاینه آزمایشگاهی کامل تری (به ویژه تعیین زمان پروترومبین) انجام شود تا در صورت لزوم دوز را اصلاح کنید. تجزیه و تحلیل بسته به نتایج به دست آمده تکرار می شود.

در کودکان زیر 3 سال، استفاده از والپروات سدیم تنها به صورت تک درمانی پس از سنجش فواید/خطر درمانی آسیب کبدی و ایجاد پانکراتیت در بیماران این گروه سنی توصیه می شود. علاوه بر این، همه اشکال دارویی در کودکان قابل استفاده نیستند: به بخش "دوز و نحوه تجویز" مراجعه کنید.

قبل از شروع درمان و همچنین قبل از هر گونه جراحی و در موارد هماتوم یا خونریزی خودبخودی، انجام آزمایش خون (شمارش کامل خون شامل شمارش پلاکت، زمان خونریزی و پارامترهای انعقاد خون) توصیه می شود.

به دلیل سمیت کبدی احتمالی و خطر خونریزی از مصرف همزمان مشتقات سالیسیلات به کودکان خودداری کنید.

در صورت نارسایی کلیه، افزایش غلظت اسید والپروئیک در خون باید در نظر گرفته شود و بنابراین، کاهش دوز ضروری است.

این دارو برای بیماران مبتلا به کمبود آنزیم چرخه کاربامید توصیه نمی شود. در چنین بیمارانی، موارد متعددی از هیپرآمونمی همراه با بی حسی یا کما شرح داده شده است.

در کودکان با سابقه اختلالات کبدی و گوارشی با علت ناشناخته (بی اشتهایی، استفراغ، موارد سیتولیز)، با دوره‌های بی‌حالی یا کما، عقب ماندگی ذهنی، یا با سابقه خانوادگی مرگ نوزاد یا شیرخوار، ضروری است. قبل از شروع درمان با والپروات، یک معاینه متابولیک، به ویژه وجود آمونمی در معده خالی و بعد از غذا انجام دهید.

اگرچه مشخص شده است که این دارو تنها در موارد استثنایی باعث اختلال در عملکرد سیستم ایمنی می شود، اما سود در مقابل خطر باید در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک سنجیده شود.

هنگام شروع درمان، بیمار باید در مورد افزایش وزن احتمالی و اقدامات مناسب، عمدتاً رژیم غذایی، که باید برای به حداقل رساندن این اثر انجام دهد، مطلع شود. همچنین بارداری در زنان در سنین باروری باید حذف شود و قبل از شروع درمان باید از پیشگیری موثر از بارداری استفاده شود.

خطر ناهنجاری های ناشی از والپروات در زنان باردار مصرف کننده این دارو 3 تا 4 برابر بیشتر از خطر موجود در جمعیت عمومی است که 3 درصد است. شایع ترین ناهنجاری های مشاهده شده عبارتند از نقص بسته شدن لوله عصبی (تقریباً 3-2٪)، بدشکلی صورت، شکاف های صورت، تنگی جمجمه، نقایص قلبی، ناهنجاری های کلیوی و مجاری ادراری و بدشکلی اندام ها.

دوزهای بیش از 1000 میلی گرم در روز و ترکیب با سایر داروهای ضد تشنج از عوامل خطر مهم برای تشکیل ناهنجاری ها در جنین هستند.

داده‌های اپیدمیولوژیک کنونی نشان‌دهنده کاهش ضریب هوشی کلی کودکان مبتلا به والپروات سدیم در رحم نیست.

با این حال، برخی کاهش در توانایی های کلامی و/یا استفاده مکرر از گفتاردرمانگران یا کلاس های اضافی در چنین کودکانی شرح داده شده است. علاوه بر این، چندین مورد از اوتیسم و ​​اختلالات مرتبط با آن در کودکانی که در داخل رحم در معرض سدیم والپروات قرار گرفته اند گزارش شده است. مطالعات بیشتری برای تایید یا رد این نتایج مورد نیاز است.

هنگام برنامه ریزی برای بارداری

اگر بارداری برنامه ریزی شده است، قطعاً باید در مورد استفاده از داروهای دیگر تصمیم بگیرید.

اگر استفاده از والپروات سدیم اجتناب ناپذیر است (یعنی جایگزین دیگری وجود ندارد)، توصیه می شود حداقل دوز موثر روزانه را تجویز کنید. باید از اشکال دارویی با رهش پایدار استفاده کرد یا در صورت عدم امکان، دوز روزانه باید به چند دوز تقسیم شود. این برای جلوگیری از حداکثر غلظت اسید والپروئیک در پلاسمای خون ضروری است.

در حال حاضر هیچ مدرکی برای حمایت از اثربخشی مکمل اسید فولیک در زنانی که در دوران بارداری در معرض سدیم والپروات قرار دارند، وجود ندارد. با این حال، با توجه به اثرات مفید آن در سایر شرایط، می توان مکمل اسید فولیک با دوز 5 میلی گرم در روز را 1 ماه قبل از لقاح و برای 2 ماه پس از آن پیشنهاد کرد. غربالگری برای نقایص مادرزادی باید برای همه یکسان باشد، صرف نظر از اینکه خانم باردار اسید فولیک مصرف می کند یا نه.

در دوران بارداری:

اگر انتخاب داروی دیگری مطلقاً غیرممکن است و درمان با والپروات سدیم باید ادامه یابد، توصیه می شود حداقل دوز مؤثر را تجویز کنید. تا حد امکان باید از مصرف بیش از 1000 میلی گرم در روز اجتناب شود. صرف نظر از مصرف اسید فولیک، غربالگری برای ناهنجاری های جنینی برای همه زنان باردار ضروری است.

قبل از زایمان، آزمایش انعقاد باید انجام شود، شامل تعداد پلاکت، سطح فیبرینوژن و زمان لخته شدن (زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال، aPTT).

نوزادان

دپاکین کرونو می تواند باعث ایجاد سندرم هموراژیک در نوزادان شود که با کمبود ویتامین K مرتبط نیست.

شاخص های طبیعی هموستاز مادری احتمال آسیب شناسی در نوزاد را رد نمی کند. بنابراین، تعداد پلاکت نوزاد، سطح فیبرینوژن و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده (aPTT) باید تعیین شود. هیپوگلیسمی نیز در نوزادان در هفته اول زندگی گزارش شده است.

شیردهی

والپروات به مقدار کم در شیر مادر دفع می شود. با این حال، با توجه به داده های مربوط به کاهش توانایی های کلامی در کودکان خردسال، باید به بیماران توصیه شود که از شیر مادر خودداری کنند.

ویژگی های تأثیر بر توانایی رانندگی وسیله نقلیه یا مکانیسم های بالقوه خطرناک

به بیمار باید در مورد خطر خواب آلودگی هشدار داده شود، به خصوص در مورد درمان ترکیبی ضد تشنج یا ترکیبی از Depakine Chrono با داروهایی که می توانند خواب آلودگی را افزایش دهند.

مصرف بیش از حد

علائم: کما همراه با هیپوتونی عضلانی، هیپورفلکسی، میوز، اختلال در عملکرد تنفسی و اسیدوز متابولیک. موارد نادر فشار خون داخل جمجمه ناشی از ادم مغزی شرح داده شده است.

درمان: شستشوی معده، حفظ دیورز موثر، نظارت بر وضعیت سیستم قلبی عروقی و تنفسی. در موارد بسیار شدید، در صورت لزوم می توان دیالیز خارج کلیوی انجام داد.

به عنوان یک قاعده، پیش آگهی برای چنین مسمومیت مطلوبی است. با وجود این، چندین مورد مرگ گزارش شده است.

داخل.

این دارو فقط برای بزرگسالان و کودکان بالای 6 سال با وزن بیش از 17 کیلوگرم در نظر گرفته شده است!

Depakine ® Chrono یک شکل آهسته رهش ماده فعال از گروه داروهای Depakine ® است. رهش آهسته از افزایش ناگهانی غلظت اسید والپروئیک در خون پس از مصرف دارو جلوگیری می کند و غلظت والپروئیک اسید را در خون در طول روز برای مدت طولانی تری حفظ می کند.

قرص های طولانی رهش Depakine® Chrono 300/500 میلی گرم را می توان برای تسهیل تجویز دوز انتخابی جداگانه تقسیم کرد.

قرص ها بدون خرد کردن یا جویدن مصرف می شوند.

رژیم دوز برای صرع

حداقل دوز موثر برای جلوگیری از ایجاد حملات صرع باید انتخاب شود (به ویژه در دوران بارداری). دوز روزانه باید با توجه به سن و وزن بدن تنظیم شود. افزایش گام به گام (تدریجی) دوز تا رسیدن به حداقل دوز موثر توصیه می شود. هیچ رابطه واضحی بین دوز روزانه، غلظت پلاسما و اثر درمانی ایجاد نشده است. بنابراین، دوز مطلوب باید در درجه اول با پاسخ بالینی تعیین شود. در صورتی که صرع کنترل نشده باشد یا مشکوک به عوارض جانبی باشد، تعیین سطح اسید والپروئیک پلاسما می تواند به عنوان مکمل نظارت بالینی عمل کند. محدوده غلظت درمانی خون معمولاً 40-100 میلی گرم در لیتر (300-700 میکرومول در لیتر) است.

برای تک درمانی، دوز اولیه معمولاً 10-5 میلی گرم بر کیلوگرم است که سپس به تدریج هر 7-4 روز به میزان 5 میلی گرم والپروئیک اسید به ازای هر کیلوگرم وزن بدن تا دوز مورد نیاز برای کنترل تشنج های صرع افزایش می یابد.

دوزهای متوسط ​​روزانه (با استفاده طولانی مدت):

برای کودکان 6-14 ساله (وزن بدن 20-30 کیلوگرم) - 30 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (600-1200 میلی گرم).

برای نوجوانان (وزن بدن 40-60 کیلوگرم) - 25 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (1000-1500 میلی گرم).

برای بزرگسالان و بیماران مسن (وزن بدن 60 کیلوگرم و بالاتر) - به طور متوسط ​​20 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم (1200-2100 میلی گرم).

اگرچه دوز روزانه بسته به سن و وزن بدن بیمار تعیین می شود. طیف وسیعی از حساسیت فردی به والپروات باید در نظر گرفته شود.

اگر صرع در این دوزها کنترل نشود، می توان آنها را تحت نظارت بر وضعیت بیمار و غلظت اسید والپروئیک در خون افزایش داد.

در برخی موارد، اثر درمانی کامل اسید والپروئیک بلافاصله ظاهر نمی شود، اما در عرض 4-6 هفته ایجاد می شود. بنابراین، دوز روزانه نباید بیش از دوز متوسط ​​روزانه توصیه شده قبل از این تاریخ افزایش یابد.

دوز روزانه را می توان به 1-2 دوز تقسیم کرد، ترجیحا با وعده های غذایی.

یک بار مصرف برای صرع به خوبی کنترل شده امکان پذیر است.

اکثر بیمارانی که قبلاً از فرم دوز بدون رهش Depakine® استفاده می‌کنند، می‌توانند فوراً یا در عرض چند روز به شکل دوز طولانی‌رهش این دارو تغییر دهند، در حالی که بیماران باید به مصرف دوز روزانه انتخاب شده قبلی ادامه دهند.

برای بیمارانی که قبلاً داروهای ضد صرع مصرف کرده اند، انتقال به مصرف داروی Depakine® Chrono باید به تدریج انجام شود و در عرض تقریباً 2 هفته به دوز مطلوب دارو برسد. در این حالت، دوز داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده بود، به ویژه فنوباربیتال، بلافاصله کاهش می یابد. اگر یک داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده است قطع شود، قطع آن باید به تدریج انجام شود.

از آنجایی که سایر داروهای ضد صرع می توانند به طور برگشت پذیر آنزیم های میکروزومی کبدی را القا کنند، غلظت اسید والپروئیک در خون باید به مدت 6-4 هفته پس از مصرف آخرین دوز این داروهای ضد صرع و در صورت لزوم (به عنوان اثر القا کننده متابولیسم این داروها کنترل شود. کاهش می یابد)، دوز روزانه والپروئیک اسید را کاهش دهید. در صورت نیاز به ترکیب اسید والپروئیک با سایر داروهای ضد صرع، آنها باید به تدریج به درمان اضافه شوند (به بخش "تعامل" مراجعه کنید).

رژیم دوز برای دوره های شیدایی در اختلالات دوقطبی

بزرگسالان

دوز روزانه به صورت جداگانه توسط پزشک معالج انتخاب می شود.

دوز اولیه توصیه شده روزانه 750 میلی گرم است. علاوه بر این، در مطالعات بالینی، دوز اولیه 20 میلی گرم والپروات سدیم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن نیز پروفایل ایمنی قابل قبولی را نشان داد.

فرمولاسیون های آهسته رهش را می توان یک یا دو بار در روز مصرف کرد. دوز باید در اسرع وقت تا رسیدن به حداقل دوز درمانی که اثر بالینی مورد نظر را ایجاد می کند افزایش یابد. میانگین دوز روزانه در محدوده 1000-2000 میلی گرم والپروات سدیم است. بیمارانی که دوز روزانه بالاتر از 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کنند باید تحت نظارت دقیق پزشکی باشند.

ادامه درمان اپیزودهای شیدایی در اختلالات دوقطبی باید با مصرف حداقل دوز موثر انتخاب شده به صورت جداگانه انجام شود.

کودکان و نوجوانان

اثربخشی و ایمنی دارو در درمان دوره های شیدایی در اختلال دوقطبی در بیماران زیر 18 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است.

استفاده از دارو در بیماران گروه های خاص

در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه و/یا هیپوپروتئینمیامکان افزایش غلظت بخش آزاد (از نظر درمانی فعال) اسید والپروئیک در سرم خون باید در نظر گرفته شود و در صورت لزوم، دوز والپروئیک اسید را کاهش دهید و هنگام انتخاب دوز، عمدتاً بر روی تصویر بالینی تمرکز کنید. و نه بر محتوای کل اسید والپروئیک در سرم خون (کسر آزاد و کسر مرتبط با پروتئین های پلاسمای خون) برای جلوگیری از اشتباهات احتمالی در انتخاب دوز.

دستورالعمل استفاده از Depakine Chrono
Depakine Chrono TB 500mg بخرید
فرمهای مقدار مصرف
قرص های روکش شده با اثر طولانی مدت 500 میلی گرم
تولید کنندگان
Sanofi Winthrop Industry (فرانسه)
گروه
داروهای ضد تشنج - والپروات
ترکیب
مواد فعال: والپروات سدیم - 199.8 میلی گرم، والپروئیک اسید - 87.0 میلی گرم.
نام غیر اختصاصی بین المللی
والپروئیک اسید
مترادف ها
Acediprol، Valparin HR، Depakin، Depakin Chronosphere، Depakin Enteric 300، Convulex، Convulsofin، Encorat
اثر فارماکولوژیک
فارماکودینامیک. یک داروی ضد صرع که دارای اثر شل کننده عضلات مرکزی و آرام بخش است. فعالیت ضد صرع را در انواع مختلف صرع نشان می دهد. به نظر می رسد مکانیسم اصلی اثر مربوط به اثر والپروئیک اسید بر سیستم GABAergic باشد: افزایش محتوای گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) در سیستم عصبی مرکزی (CNS) و فعال کردن انتقال GABAergic. فارماکوکینتیک. جذب. فراهمی زیستی والپروات سدیم و والپروئیک اسید در صورت مصرف خوراکی نزدیک به 100 درصد است. هنگام مصرف قرص ها با دوز 1000 میلی گرم در روز، حداقل غلظت پلاسمایی 9.8 ± 44.7 mcg / ml و حداکثر غلظت پلاسما 81.6 ± 15.8 میکروگرم در میلی لیتر است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت 23/2±58/6 ساعت است. غلظت تعادل در عرض 3-4 روز پس از مصرف منظم دارو به دست می آید. میانگین محدوده درمانی برای غلظت سرمی اسید والپروئیک 50-100 میلی گرم در لیتر است. در صورت نیاز موجه به دستیابی به غلظت های بالاتر در پلاسمای خون، نسبت سود مورد انتظار و خطر عوارض جانبی، به ویژه عوارض وابسته به دوز، باید به دقت سنجیده شود، زیرا در غلظت های بالاتر از 100 میلی گرم در لیتر افزایش می یابد. عوارض جانبی تا ایجاد مسمومیت مورد انتظار است. در غلظت های پلاسمایی بالای 150 میلی گرم در لیتر، کاهش دوز دارو لازم است. توزیع. حجم توزیع بستگی به سن دارد و معمولاً 0.13-0.23 لیتر بر کیلوگرم وزن بدن یا در افراد جوان 0.13-0.19 لیتر بر کیلوگرم وزن بدن است. ارتباط با پروتئین های پلاسمای خون (عمدتا با آلبومین) بالا (90-95٪)، وابسته به دوز و اشباع است. در بیماران مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیه و کبد، ارتباط با پروتئین های پلاسمای خون کاهش می یابد. در نارسایی شدید کلیوی، غلظت بخش آزاد (فعال درمانی) والپروئیک اسید می تواند به 8.5-20٪ افزایش یابد. با هیپوپروتئینمی، غلظت کل اسید والپروئیک (آزاد + کسر متصل به پروتئین های پلاسما) ممکن است تغییر نکند، اما ممکن است به دلیل افزایش متابولیسم بخش آزاد (به پروتئین های پلاسما) اسید والپروئیک کاهش یابد. اسید والپروئیک به مایع مغزی نخاعی و مغز نفوذ می کند. غلظت اسید والپروئیک در مایع مغزی نخاعی 10 درصد غلظت مربوطه در سرم خون است. اسید والپروئیک وارد شیر مادران شیرده می شود. در حالت دستیابی به غلظت تعادلی اسید والپروئیک در سرم خون، غلظت آن در شیر مادر از 1% تا 10% غلظت آن در سرم خون متغیر است. متابولیسم. متابولیسم در کبد از طریق گلوکورونیداسیون و همچنین اکسیداسیون بتا، امگا و امگا 1 رخ می دهد. بیش از 20 متابولیت شناسایی شده است؛ متابولیت ها پس از اکسیداسیون امگا اثر کبدی دارند. اسید والپروئیک بر روی آنزیم‌های موجود در سیستم متابولیک سیتوکروم P450 اثر القایی ندارد: برخلاف اکثر داروهای ضد صرع، والپروئیک اسید بر میزان متابولیسم خود و میزان متابولیسم سایر مواد مانند استروژن‌ها تأثیر نمی‌گذارد. پروژسترون ها و داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم دفع. اسید والپروئیک عمدتاً پس از کونژوگه با اسید گلوکورونیک و بتا اکسیداسیون توسط کلیه ها دفع می شود. کمتر از 5 درصد والپروئیک اسید بدون تغییر توسط کلیه ها دفع می شود. کلیرانس پلاسمایی والپروئیک اسید در بیماران مبتلا به صرع 12.7 میلی لیتر در دقیقه است. نیمه عمر 15-17 ساعت است. هنگامی که با داروهای ضد صرع که آنزیم های میکروزومی کبدی را القا می کنند، کلیرانس پلاسمایی اسید والپروئیک افزایش می یابد و نیمه عمر کاهش می یابد، درجه تغییر آنها بستگی به درجه القای آنزیم های میکروزومی کبدی توسط سایر داروهای ضد صرع دارد. مقادیر نیمه عمر در کودکان بالای 2 ماه نزدیک به بزرگسالان است. در بیماران مبتلا به بیماری کبد، نیمه عمر والپروئیک اسید افزایش می یابد. در صورت مصرف بیش از حد، افزایش نیمه عمر تا 30 ساعت مشاهده شد. فقط بخش آزاد والپروئیک اسید در خون (10%) تحت همودیالیز قرار می گیرد. ویژگی های فارماکوکینتیک در دوران بارداری با افزایش حجم توزیع والپروئیک اسید در سه ماهه سوم بارداری، کلیرانس کلیوی آن افزایش می یابد. در این حالت با وجود مصرف دارو در دوز ثابت، کاهش غلظت سرمی اسید والپروئیک امکان پذیر است. علاوه بر این، در طول بارداری، ارتباط اسید والپروئیک با پروتئین های پلاسمای خون ممکن است تغییر کند، که می تواند منجر به افزایش محتوای بخش آزاد (از نظر درمانی فعال) اسید والپروئیک در سرم خون شود. در مقایسه با فرم پوشش داده شده با روده، فرم با رهش طولانی در دوزهای معادل با موارد زیر مشخص می شود: عدم تاخیر در جذب پس از تجویز. جذب طولانی مدت؛ فراهمی زیستی یکسان؛ حداکثر غلظت پایین تر (کاهش در حداکثر غلظت تقریباً 25٪)، اما با فاز فلات پایدارتر از 4 تا 14 ساعت پس از تجویز. ارتباط خطی بیشتر بین دوز و غلظت دارو در پلاسما.
موارد مصرف
در بزرگسالان. برای درمان تشنج های صرع عمومی: کلونیک، تونیک، تونیک-کلونیک، تشنج های فقدان، میوکونیک، آتونیک. سندرم Lennox-Gastaut (در تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع). برای درمان تشنج های صرع جزئی: تشنج های جزئی با یا بدون تعمیم ثانویه (در تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع). برای درمان و پیشگیری از اختلالات عاطفی دوقطبی. در کودکان. برای درمان تشنج های صرع عمومی: کلونیک، تونیک، تونیک-کلونیک، تشنج های فقدان، میوکونیک، آتونیک. سندرم Lennox-Gastaut (در تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع). برای درمان تشنج های صرع جزئی: تشنج های جزئی با یا بدون تعمیم ثانویه (در تک درمانی یا همراه با سایر داروهای ضد صرع).
موارد منع مصرف
حساسیت به والپروات، سدیم، اسید والپروئیک، نیمه سدیم والپروات، والپروماید یا هر یک از اجزای دارو؛ هپاتیت حاد؛ هپاتیت مزمن؛ سابقه بیماری شدید کبدی (به ویژه هپاتیت ناشی از دارو) در بیمار و بستگان خونی نزدیک او. آسیب شدید کبدی با نتیجه کشنده هنگام استفاده از اسید والپروئیک در بستگان خونی نزدیک بیمار. اختلال عملکرد شدید کبد یا پانکراس؛ پورفیری کبدی؛ ترکیب با مفلوکین؛ ترکیب با مخمر سنت جان؛ کودکان زیر 6 سال (خطر ورود قرص ها به دستگاه تنفسی هنگام بلع).
عوارض جانبی
اختلالات مادرزادی، ارثی و ژنتیکی. خطر تراتوژنیک اختلالات خونی و سیستم لنفاوی. شایع: ترومبوسیتوپنی. نادر: پان سیتوپنی، کم خونی، لکوپنی، اختلالات خون سازی مغز استخوان، از جمله آپلازی گلبول های قرمز جدا شده. آگرانولوسیتوز کاهش مجزا در سطح فیبرینوژن در خون و افزایش زمان پروترومبین گزارش شده است که معمولاً با تظاهرات بالینی همراه نیست، به ویژه در هنگام استفاده از دوزهای بالا (اسید والپروئیک اثر مهاری بر فاز دوم تجمع پلاکتی دارد). اختلالات سیستم عصبی. غیر شایع: آتاکسی. بسیار نادر: زوال عقل همراه با آتروفی مغز، قابل برگشت در عرض چند هفته یا چند ماه پس از قطع دارو. چندین مورد بی‌حالی و بی‌حالی که گاهی به کما/آنسفالوپاتی گذرا منجر می‌شود. آنها را می توان جدا کرد یا با افزایش دفعات تشنج تشنجی (علیرغم درمان) ترکیب کرد که با قطع دارو یا کاهش دوز آن کاهش می یابد. این موارد عمدتاً در طول درمان ترکیبی (به ویژه با فنوباربیتال یا توپیرامات) یا پس از افزایش شدید دوز والپروئیک اسید مشاهده شد. اختلالات خارج هرمی که ممکن است برگشت ناپذیر باشند، از جمله پارکینسونیسم برگشت پذیر. لرزش و خواب آلودگی خفیف وضعیتی گذرا و/یا وابسته به دوز. هیپرآمونمی، همراه با علائم عصبی (در این مورد، بیمار نیاز به معاینه اضافی دارد). اختلالات شنوایی و لابیرنت. نادر: ناشنوایی برگشت پذیر یا غیر قابل برگشت. نقض اندام بینایی. فرکانس ناشناخته: دوبینی، نیستاگموس، چشمک زن "شناور" جلوی چشم. اختلالات دستگاه گوارش؛ مکرر: در ابتدای درمان، تهوع، استفراغ، درد اپی گاستر، اسهال، که معمولاً پس از چند روز با ادامه مصرف دارو ناپدید می شوند. بسیار نادر: پانکراتیت، گاهی کشنده. اختلالات کلیه و مجاری ادراری. بسیار نادر: شب ادراری. چندین گزارش جداگانه از ایجاد سندرم فانکونی برگشت پذیر وجود دارد که مکانیسم توسعه آن هنوز نامشخص است. اختلالات پوست و بافت های زیر جلدی. شایع: آلوپسی گذرا یا وابسته به دوز. بسیار نادر: نکرولیز اپیدرمی سمی، سندرم استیونز جانسون، اریتم مولتی فرم، راش. اختلالات متابولیک و تغذیه. مکرر: هیپرآمونمی ایزوله و متوسط ​​در صورت عدم تغییر در آزمایشات عملکرد کبد و تظاهرات عصبی که نیازی به قطع دارو ندارد. بسیار نادر: هیپوناترمی. سندرم اختلال در ترشح هورمون آنتی دیورتیک. اختلالات عروقی. واسکولیت. اختلالات عمومی بسیار نادر: ادم محیطی خفیف. افزایش وزن بدن. از آنجایی که چاقی یک عامل خطر برای ایجاد سندرم تخمدان پلی کیستیک است، بیماران باید از نظر افزایش وزن به دقت تحت نظر باشند. اختلالات سیستم ایمنی. آنژیوادم، سندرم فوران دارو همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (سندرم DRESS)، واکنش های آلرژیک مانند کهیر. اختلالات کبد و مجاری صفراوی. نادر: آسیب کبدی. اختلالات اندام تناسلی و سینه. فرکانس ناشناخته: آمنوره و دیسمنوره. ناباروری مردانه. اختلالات روانی. غیر معمول: تحریک پذیری، بیش فعالی، گیجی، به ویژه در ابتدای درمان. نادر: تغییر در رفتار، خلق و خو، افسردگی، احساس خستگی، پرخاشگری، روان پریشی، بیقراری غیرمعمول، بی قراری، دیس آرتری. فرکانس ناشناخته توهمات
اثر متقابل
اثر والپروئیک اسید بر سایر داروها. داروهای اعصاب، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs)، داروهای ضد افسردگی، بنزودیازپین ها. اسید والپروئیک ممکن است اثر سایر داروهای روانگردان مانند داروهای ضد روان پریشی، مهارکننده های MAO، داروهای ضد افسردگی و بنزودیازپین ها را تقویت کند. بنابراین، هنگام استفاده همزمان با دارو، نظارت دقیق پزشکی و در صورت لزوم تنظیم دوز توصیه می شود. آماده سازی لیتیوم. اسید والپروئیک بر غلظت لیتیوم سرم تأثیر نمی گذارد. فنوباربیتال اسید والپروئیک غلظت پلاسمایی فنوباربیتال را افزایش می دهد (با کاهش متابولیسم کبدی آن) و بنابراین ممکن است اثر آرام بخش دومی به ویژه در کودکان ایجاد شود. بنابراین، نظارت دقیق پزشکی بیمار در 15 روز اول درمان ترکیبی با کاهش فوری دوز فنوباربیتال در صورت آرام‌بخشی و در صورت لزوم، تعیین غلظت پلاسمایی فنوباربیتال توصیه می‌شود. پریمیدون. اسید والپروئیک غلظت پلاسمایی پریمیدون را با افزایش عوارض جانبی (مانند آرام بخشی) افزایش می دهد. با درمان طولانی مدت این علائم ناپدید می شوند. نظارت بالینی دقیق بیمار، به ویژه در آغاز درمان ترکیبی، با تنظیم دوز پریمیدون در صورت لزوم توصیه می شود. فنی توئین اسید والپروئیک غلظت کل پلاسمایی فنی توئین را کاهش می دهد. علاوه بر این، والپروئیک اسید غلظت کسر آزاد فنی توئین را با احتمال بروز علائم مصرف بیش از حد افزایش می دهد (اسید والپروئیک، فنی توئین را از اتصال به پروتئین های پلاسما جابجا می کند و متابولیسم کبدی آن را کند می کند). بنابراین، نظارت دقیق بالینی بیمار و تعیین غلظت فنی توئین و کسر آزاد آن در خون توصیه می شود. کاربامازپین تظاهرات بالینی سمیت کاربامازپین با مصرف همزمان والپروئیک اسید و کاربامازپین گزارش شده است، زیرا والپروئیک اسید ممکن است اثرات سمی کاربامازپین را تشدید کند. نظارت بالینی دقیق بر چنین بیمارانی، به ویژه در آغاز درمان ترکیبی، با تنظیم، در صورت لزوم، دوز کاربامازپین توصیه می شود. لاموتریژین. والپروئیک اسید متابولیسم لاموتریژین را در کبد کند می کند و نیمه عمر لاموتریژین را تقریبا 2 برابر افزایش می دهد. این تداخل ممکن است منجر به افزایش سمیت لاموتریژین، به ویژه واکنش های پوستی شدید از جمله نکرولیز سمی اپیدرمی شود. بنابراین، نظارت بالینی دقیق و در صورت لزوم تنظیم دوز (کاهش) لاموتریژین توصیه می شود. زیدوودین. والپروئیک اسید ممکن است غلظت پلاسمایی زیدوودین را افزایش دهد و در نتیجه سمیت زیدوودین را افزایش دهد. فلبامات. والپروئیک اسید ممکن است میانگین کلیرانس فلبامات را تا 16 درصد کاهش دهد. نیمودیپین (برای تجویز خوراکی و با برون یابی، محلول برای تجویز تزریقی). افزایش اثر کاهش فشار نیمودیپین به دلیل افزایش غلظت پلاسمایی آن (ممانعت از متابولیسم نیمودیپین توسط والپروئیک اسید). تأثیر سایر داروها بر اسید والپروئیک. داروهای ضد صرع که می توانند آنزیم های میکروزومی کبد را القا کنند (از جمله فنی توئین، فنوباربیتال، کاربامازپین) غلظت والپروئیک اسید را در پلاسما کاهش می دهند. در مورد درمان ترکیبی، دوزهای والپروئیک اسید باید بسته به پاسخ بالینی و غلظت اسید والپروئیک در خون تنظیم شود. فلبامات. هنگامی که فلبامات و والپروئیک اسید با هم ترکیب می شوند، کلیرانس والپروئیک اسید 22-50٪ کاهش می یابد و غلظت والپروئیک اسید در پلاسما افزایش می یابد. غلظت والپروئیک اسید در پلاسما باید کنترل شود. مفلوکین. مفلوکین متابولیسم اسید والپروئیک را تسریع می کند و خود قادر به ایجاد تشنج است، بنابراین، با استفاده همزمان از آنها، ایجاد تشنج صرع امکان پذیر است. آماده سازی مخمر سنت جان. با استفاده همزمان از والپروئیک اسید و آماده سازی مخمر سنت جان، کاهش اثر ضد تشنجی اسید والپروئیک امکان پذیر است. داروهایی که ارتباط زیاد و قوی با پروتئین های پلاسمای خون دارند (اسید استیل سالیسیلیک). در صورت مصرف همزمان والپروئیک اسید و داروهایی که ارتباط زیاد و قوی با پروتئین های پلاسمای خون دارند (اسید استیل سالیسیلیک)، می توان غلظت کسر آزاد والپروئیک اسید را افزایش داد. داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم هنگامی که والپروئیک اسید و داروهای ضد انعقاد غیر مستقیم به طور همزمان استفاده می شوند، نظارت دقیق بر شاخص پروترومبین لازم است. پیمتیدین، اریترومایسین. غلظت سرمی والپروئیک اسید ممکن است با مصرف همزمان سایمتیدین یا اریترومایسین افزایش یابد (در نتیجه کاهش متابولیسم کبدی). کارباپنم ها (پانی پنم، مروپنم، ایمی پنم). کاهش غلظت والپروئیک اسید در خون در صورت مصرف همزمان با کارباپنم ها که منجر به کاهش 60 تا 100 درصدی غلظت والپروئیک اسید در خون طی دو روز پس از درمان مشترک می شود که گاهی اوقات با بروز تشنج همراه می شود. . از مصرف همزمان کارباپنم ها در بیمارانی که دوز والپروئیک اسید دریافت می کنند به دلیل توانایی آنها در کاهش سریع و شدید غلظت والپروئیک اسید در خون باید اجتناب شود. اگر نمی توان از درمان با کارباپنم اجتناب کرد، باید نظارت دقیق بر غلظت والپروئیک اسید در خون انجام شود. ریفامپیسین ریفامپیسین ممکن است غلظت والپروئیک اسید را در خون کاهش دهد که منجر به از بین رفتن اثر درمانی دارو می شود. بنابراین ممکن است لازم باشد دوز دارو در حین استفاده از ریفامپیسین افزایش یابد. سایر تعاملات با توپیرامات مصرف همزمان والپروئیک اسید و توپیرامات با آنسفالوپاتی و/یا هیپرآمونمی همراه است. بیمارانی که این دو دارو را به طور همزمان دریافت می کنند باید از نظر بروز علائم انسفالوپاتی هیپرآمونمیک به دقت تحت نظر باشند. با داروهای استروژن پروژسترون. والپروئیک اسید توانایی القای آنزیم های کبدی را ندارد و در نتیجه والپروئیک اسید اثربخشی داروهای استروژن- پروژسترون را در زنان با استفاده از روش های هورمونی پیشگیری از بارداری کاهش نمی دهد. با اتانول و سایر داروهای بالقوه کبدی. در صورت استفاده همزمان با والپروئیک اسید، اثر کبدی والپروئیک اسید ممکن است افزایش یابد. با کلونازپام مصرف همزمان کلونازپام با والپروئیک اسید می تواند در موارد جداگانه منجر به افزایش شدت وضعیت غیبت شود. با داروهای میلوتوکسیک در صورت استفاده همزمان با والپروئیک اسید، خطر سرکوب خون سازی مغز استخوان افزایش می یابد.
دستورالعمل استفاده و مقدار مصرف
این دارو فقط برای بزرگسالان و کودکان بالای 6 سال با وزن بیش از 17 کیلوگرم در نظر گرفته شده است. این فرم دارویی برای کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود (خطر ورود قرص به دستگاه تنفسی هنگام بلع). این دارو شکل آهسته رهش ماده فعال از گروه داروهای دپاکین است. رهش آهسته از افزایش ناگهانی غلظت اسید والپروئیک در خون پس از مصرف دارو جلوگیری می کند و غلظت والپروئیک اسید را در خون در طول روز برای مدت طولانی تری حفظ می کند. قرص های طولانی رهش ممکن است برای تسهیل تجویز دوز به صورت جداگانه تقسیم شوند. رژیم دوز برای صرع. دوز روزانه به صورت جداگانه توسط پزشک معالج انتخاب می شود. حداقل دوز موثر برای جلوگیری از ایجاد حملات صرع باید انتخاب شود (به ویژه در دوران بارداری). دوز روزانه باید با توجه به سن و وزن بدن تنظیم شود. افزایش گام به گام (تدریجی) دوز تا رسیدن به حداقل دوز موثر توصیه می شود. هیچ رابطه واضحی بین دوز روزانه، غلظت پلاسما و اثر درمانی ایجاد نشده است. بنابراین، دوز مطلوب باید در درجه اول با پاسخ بالینی تعیین شود. در صورتی که صرع کنترل نشده باشد یا مشکوک به عوارض جانبی باشد، تعیین سطح اسید والپروئیک پلاسما می تواند به عنوان مکمل نظارت بالینی عمل کند. محدوده غلظت درمانی خون معمولاً 40 - 100 میلی گرم در لیتر (300 - 700 میکرومول در لیتر) است. برای تک درمانی، دوز اولیه معمولاً 10-5 میلی گرم والپروئیک اسید به ازای هر کیلوگرم وزن بدن است که سپس به تدریج هر 7-4 روز یکبار با سرعت 5 میلی گرم والپروئیک اسید به ازای هر کیلوگرم وزن بدن تا دوز مورد نیاز برای کنترل صرع افزایش می یابد. تشنج میانگین دوز روزانه (با استفاده طولانی مدت): برای کودکان 6-14 ساله (وزن بدن 20-30 کیلوگرم) - 30 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم وزن بدن (600-1200 میلی گرم). برای نوجوانان (وزن بدن 40-60 کیلوگرم) - 25 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم وزن بدن (1000-1500 میلی گرم). برای بزرگسالان و بیماران مسن (وزن بدن 60 کیلوگرم و بالاتر) - به طور متوسط ​​20 میلی گرم والپروئیک اسید / کیلوگرم وزن بدن (1200-2100 میلی گرم). اگرچه دوز روزانه بسته به سن و وزن بدن بیمار تعیین می شود. طیف وسیعی از حساسیت فردی به والپروات باید در نظر گرفته شود. اگر صرع در این دوزها کنترل نشود، می توان آنها را تحت نظارت بر وضعیت بیمار و غلظت اسید والپروئیک در خون افزایش داد. در برخی موارد، اثر درمانی کامل اسید والپروئیک بلافاصله ظاهر نمی شود، اما در عرض 4-6 هفته ایجاد می شود. بنابراین، دوز روزانه نباید بیش از دوز متوسط ​​روزانه توصیه شده قبل از این تاریخ افزایش یابد. دوز روزانه را می توان به 1-2 دوز تقسیم کرد، ترجیحا با وعده های غذایی. اکثر بیمارانی که قبلاً از فرم دوز طولانی اثر دپاکین استفاده می کنند، می توانند فوراً یا ظرف چند روز به شکل دوز طولانی اثر این دارو تغییر دهند و بیماران باید به مصرف دوز روزانه انتخاب شده قبلی ادامه دهند. داروهای ضد صرع که قبلاً مصرف شده اند، انتقال به مصرف داروی دپاکین کرونو باید به تدریج انجام شود و در عرض تقریباً 2 هفته به دوز مطلوب دارو برسد. در این صورت، دوز داروی ضد صرع که قبلاً مصرف شده، به ویژه فنوباربیتال، بلافاصله انجام می شود. اگر داروی ضد صرع مصرف شده قبلی قطع شود، باید به تدریج قطع شود.بنابراین از آنجایی که سایر داروهای ضد صرع می توانند به طور برگشت پذیر آنزیم های میکروزومی کبدی را تحریک کنند، غلظت والپروئیک اسید در خون باید به مدت 4 تا 6 هفته پس از مصرف کنترل شود. آخرین دوز این داروهای ضد صرع و در صورت لزوم (با کاهش اثر متابولیسم این داروها)، دوز روزانه والپروئیک اسید باید کاهش یابد. در صورت لزوم ترکیب والپروئیک اسید با سایر داروهای ضد صرع باید به تدریج به درمان اضافه شوند. رژیم دوز برای دوره های شیدایی در اختلالات دوقطبی. بزرگسالان دوز روزانه به صورت جداگانه توسط پزشک معالج انتخاب می شود. دوز اولیه توصیه شده روزانه 750 میلی گرم است. علاوه بر این، در مطالعات بالینی، دوز اولیه 20 میلی گرم والپروات سدیم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن نیز پروفایل ایمنی قابل قبولی را نشان داد. فرمولاسیون های آهسته رهش را می توان یک یا دو بار در روز مصرف کرد. دوز باید در اسرع وقت تا رسیدن به حداقل دوز درمانی که اثر بالینی مورد نظر را ایجاد می کند افزایش یابد. میانگین دوز روزانه در محدوده 1000-2000 میلی گرم والپروات سدیم است. بیمارانی که دوز روزانه بالاتر از 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت می کنند باید تحت نظارت دقیق پزشکی باشند. ادامه درمان اپیزودهای شیدایی در اختلالات دوقطبی باید با مصرف حداقل دوز موثر انتخاب شده به صورت جداگانه انجام شود. کودکان و نوجوانان. اثربخشی و ایمنی دارو در درمان دوره های شیدایی در اختلال دوقطبی در بیماران زیر 18 سال مورد ارزیابی قرار نگرفته است. استفاده از دارو در بیماران گروه های خاص. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه و/یا هیپوپروتئینمی، احتمال افزایش غلظت بخش آزاد (فعال درمانی) اسید والپروئیک در سرم خون باید در نظر گرفته شود و در صورت لزوم، دوز والپروئیک اسید را کاهش دهید. انتخاب دوز، عمدتاً بر اساس تصویر بالینی، و نه بر روی محتوای کل اسید والپروئیک در سرم خون (کسر آزاد و کسر متصل به پروتئین های پلاسما) برای جلوگیری از اشتباهات احتمالی در انتخاب دوز.
مصرف بیش از حد
تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد شدید حاد معمولاً به صورت کما همراه با هیپوتونی عضلانی، هیپورفلکسی، میوز، افسردگی تنفسی و اسیدوز متابولیک رخ می دهد. مواردی از فشار خون داخل جمجمه همراه با ادم مغزی شرح داده شده است. با مصرف بیش از حد زیاد، مرگ ممکن است، اما معمولاً پیش آگهی برای مصرف بیش از حد مطلوب است. علائم مصرف بیش از حد ممکن است متفاوت باشد و تشنج در غلظت های بسیار بالای والپروئیک اسید پلاسما گزارش شده است. مراقبت های اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد در بیمارستان باید به شرح زیر باشد: شستشوی معده که طی 10-12 ساعت پس از مصرف دارو موثر است، نظارت بر وضعیت سیستم قلبی عروقی و تنفسی و حفظ دیورز موثر. نالوکسان در برخی موارد با موفقیت استفاده شده است. در موارد بسیار شدید مصرف بیش از حد زیاد، همودیالیز و همپرفیوژن موثر بوده است.
دستورالعمل های ویژه
با دقت. با سابقه بیماری های کبد و پانکراس. در دوران بارداری. برای آنزیموپاتی های مادرزادی هنگامی که خون سازی مغز استخوان سرکوب می شود (لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، کم خونی). در صورت نارسایی کلیه (تنظیم دوز مورد نیاز است). با هیپوپروتئینمی. در بیمارانی که داروهای ضد تشنج متعدد دریافت می کنند به دلیل افزایش خطر آسیب کبدی. هنگام مصرف داروهایی که باعث تحریک تشنج یا کاهش آستانه تشنج می شوند، مانند داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین، مشتقات فنوتیازین، مشتقات بوتروفنون، کلروکین، بوپروپیون، ترامادول (خطر تحریک تشنج). هنگام مصرف همزمان داروهای ضد روان پریشی، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs)، داروهای ضد افسردگی، بنزودیازپین ها (احتمال تقویت اثرات آنها). هنگام مصرف همزمان فنوباربیتال، پریمیدون، فنی توئین، لاموتریژین، زیدوودین، فلبامات، اسید استیل سالیسیلیک، ضد انعقادهای غیرمستقیم، سایمتیدین، اریترومایسین، کارباپنم ها، ریفامپیسین، نیمودیپین، نیمودیپین، به دلیل متابولیسم بین این دو پلاسمایی یا غلظت فارماکوکینتیک در سطح پروتئین فارماکوکینتیک مواد مخدر و/یا والپروئیک اسید، برای جزئیات بیشتر به بخش «تعامل با سایر داروها» مراجعه کنید). با مصرف همزمان کاربامازپین، خطر تشدید اثرات سمی کاربامازپین و کاهش غلظت پلاسمایی اسید والپروئیک وجود دارد. با مصرف همزمان توپیرامات (خطر ایجاد آنسفالوپاتی). دوران بارداری و شیردهی. بارداری. خطر مرتبط با ایجاد حملات صرع در دوران بارداری. در دوران بارداری، ایجاد تشنج های صرع تونیک-کلونیک ژنرالیزه، وضعیت صرع همراه با ایجاد هیپوکسی ممکن است به دلیل احتمال مرگ، خطر خاصی برای مادر و جنین ایجاد کند. خطر مرتبط با مصرف دارو در دوران بارداری. مطالعات تجربی سمیت باروری در موش، موش صحرایی و خرگوش نشان داده است که والپروئیک اسید تراتوژن است. داده‌های بالینی موجود تأیید می‌کند که کودکان متولد شده از مادران مبتلا به صرع که اسید والپروئیک دریافت کرده‌اند، دارای افزایش بروز اختلالات رشد داخل رحمی با شدت‌های متفاوت هستند (ناهنجاری‌های لوله عصبی، ناهنجاری‌های جمجمه و صورت، ناهنجاری‌های اندام‌ها، سیستم قلبی عروقی، و همچنین ناهنجاری‌های متعدد رشد داخل رحمی، در مقایسه با فراوانی وقوع آنها در زمانی که زنان باردار از داروهای ضد صرع دیگر استفاده می کنند. داده های موجود حاکی از ارتباط بین قرار گرفتن در معرض قبل از تولد با والپروئیک اسید و خطر تأخیر در رشد (به ویژه رشد زبان) در کودکان متولد شده از مادران مبتلا به صرع است که اسید والپروئیک مصرف کرده اند. تأخیر رشد اغلب با نقص رشد و بدشکلی ترکیب می شود. با این حال، در موارد تاخیر رشد در چنین کودکانی، به دلیل احتمال تأثیر همزمان عوامل دیگر، مانند سطح هوش پایین مادر یا هر دو والدین، ایجاد رابطه علت و معلولی با والپروئیک اسید به طور دقیق دشوار است. عوامل ژنتیکی، اجتماعی، عوامل محیطی؛ اثربخشی ناکافی درمان با هدف جلوگیری از تشنج های صرع در مادر در دوران بارداری. ایجاد اختلالات مختلف اوتیسم نیز در کودکانی که در داخل رحم در معرض اسید والپروئیک قرار گرفته اند گزارش شده است. هر دو تک‌تراپی اسید والپروئیک و درمان ترکیبی حاوی والپروئیک اسید با پیامدهای نامطلوب حاملگی مرتبط هستند، اما گزارش شده است که درمان ترکیبی ضد صرع حاوی والپروئیک اسید با خطر بالاتر پیامدهای نامطلوب بارداری در مقایسه با تک‌تراپی اسید والپروئیک مرتبط است. با توجه به موارد فوق، دارو در دوران بارداری و زنان در سنین باروری، مگر در موارد ضروری، نباید مصرف شود. استفاده از آن برای مثال در شرایطی که سایر داروهای ضد صرع بی اثر هستند یا بیمار نمی تواند آنها را تحمل کند امکان پذیر است. در مورد اینکه آیا مصرف دارو ضروری است یا احتمال امتناع از مصرف آن باید قبل از شروع مصرف دارو تصمیم گیری شود یا در صورتی که خانم دریافت کننده دارو قصد بارداری دارد بررسی شود. زنان در سنین باروری باید از روش های موثر پیشگیری از بارداری در طول درمان با دارو استفاده کنند. زنان در سنین باروری باید در مورد خطرات و مزایای استفاده از والپروئیک اسید در دوران بارداری مطلع شوند. اگر زنی در حال برنامه ریزی برای بارداری است یا تشخیص داده شده است که حامله است، نیاز به درمان با اسید والپروئیک بسته به نشانه ها باید دوباره ارزیابی شود. در صورت اندیکاسیون اختلال دوقطبی، قطع درمان با والپروئیک اسید باید در نظر گرفته شود. هنگامی که صرع اندیکاسیون دارد، موضوع ادامه درمان با والپروئیک اسید یا قطع آن پس از ارزیابی مجدد نسبت فایده به خطر تصمیم گیری می شود. اگر پس از ارزیابی مجدد تعادل فایده و خطر، درمان با دارو همچنان باید در دوران بارداری ادامه یابد، توصیه می شود از آن در حداقل دوز موثر روزانه، تقسیم شده به چند دوز استفاده شود. لازم به ذکر است که در دوران بارداری ترجیحاً از اشکال دارویی آهسته رهش دارو استفاده شود. یک ماه قبل از لقاح و به مدت 2 ماه پس از آن، اسید فولیک (با دوز 5 میلی گرم در روز) باید به درمان ضد صرع اضافه شود، زیرا ممکن است خطر نقص لوله عصبی را به حداقل برساند. برای شناسایی نقایص احتمالی در تشکیل لوله عصبی یا سایر ناهنجاری‌های جنین باید نظارت دائمی ویژه قبل از تولد انجام شود. خطر برای نوزادان. ایجاد موارد مجزای سندرم هموراژیک در نوزادانی که مادرانشان در دوران بارداری اسید والپروئیک مصرف کرده اند گزارش شده است. این سندرم هموراژیک با هیپوفیبرینوژنمی همراه است و ممکن است به دلیل کاهش محتوای فاکتورهای انعقاد خون باشد. آفیبرینوژنمی کشنده نیز گزارش شده است. این سندرم هموراژیک باید از کمبود ویتامین K ناشی از فنوباربیتال و سایر القا کننده های آنزیم های میکروزومی کبدی متمایز شود. بنابراین در نوزادان متولد شده از مادرانی که اسید والپروئیک دریافت می کنند، تعیین تعداد پلاکت در خون، غلظت فیبرینوژن پلاسما، فاکتورهای انعقاد خون و کواگولوگرام ضروری است. مواردی از هیپوگلیسمی در نوزادانی که مادرانشان اسید والپروئیک در سه ماهه سوم بارداری مصرف کرده اند گزارش شده است. دوره شیردهی. دفع اسید والپروئیک در شیر مادر کم است، غلظت آن در شیر 10-1 درصد غلظت آن در سرم است. بر اساس داده‌های ادبیات و تجربیات بالینی محدود، مادران می‌توانند در صورت استفاده از دارو به تنهایی برای شیردهی برنامه‌ریزی کنند، اما باید مشخصات عوارض جانبی دارو، به‌ویژه اختلالات خونی ناشی از آن را در نظر گرفت. آسیب شدید کبدی. عوامل مستعد کننده تجربه بالینی نشان می دهد که بیماران در معرض خطر شامل بیمارانی هستند که همزمان چندین داروی ضد صرع دریافت می کنند، کودکان زیر سه سال با تشنج شدید، به ویژه در حضور آسیب مغزی، عقب ماندگی ذهنی و/یا بیماری های متابولیک مادرزادی یا دژنراتیو. پس از سه سالگی، خطر آسیب کبدی به طور قابل توجهی کاهش می یابد و با افزایش سن بیمار به تدریج کاهش می یابد. در بیشتر موارد، آسیب کبدی در طی 6 ماه اول درمان رخ داده است. علائم مشکوک به آسیب کبدی برای تشخیص زودرس آسیب کبدی، مشاهده بالینی بیماران الزامی است. به ویژه باید به علائم زیر که ممکن است قبل از شروع زردی به خصوص در بیماران در معرض خطر ظاهر شوند توجه کنید: علائم غیراختصاصی به ویژه شروع ناگهانی مانند استنی، بی‌اشتهایی، بی‌حالی، خواب‌آلودگی که گاهی اوقات با شروع زردی همراه است. استفراغ مکرر و درد شکم؛ شروع مجدد تشنج در بیماران مبتلا به صرع. به بیماران یا اعضای خانواده آنها (هنگام استفاده از دارو در کودکان) باید هشدار داده شود که فوراً بروز هرگونه علائم را به پزشک خود اطلاع دهند. در صورت بروز، بیماران باید فوراً تحت معاینه بالینی و آزمایشات آزمایشگاهی آزمایشات عملکرد کبدی قرار گیرند. شناسایی. آزمایشات عملکرد کبد باید قبل از شروع درمان و سپس به صورت دوره ای در طی 6 ماه اول درمان انجام شود. در میان مطالعات مرسوم، آموزنده ترین مطالعاتی هستند که وضعیت عملکرد پروتئین-سنتتیک کبد، به ویژه شاخص پروترومبین را منعکس می کنند. تأیید انحراف از هنجار شاخص پروترومبین، به ویژه در ترکیب با انحراف از هنجار سایر پارامترهای آزمایشگاهی (کاهش قابل توجه در محتوای فیبرینوژن و فاکتورهای انعقاد خون، افزایش غلظت بیلی روبین و افزایش فعالیت ترانس آمینازها) مستلزم قطع دارو است. دارو. به عنوان یک اقدام احتیاطی، اگر بیماران به طور همزمان سالیسیلات دریافت می کردند، استفاده از آنها نیز باید قطع شود، زیرا آنها از طریق همان مسیر متابولیک اسید والپروئیک متابولیزه می شوند. پانکراتیت. کودکان در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند و با افزایش سن این خطر کاهش می یابد. تشنج شدید، اختلالات عصبی یا درمان ضد تشنج ممکن است از عوامل خطر برای ایجاد پانکراتیت باشد. نارسایی کبد همراه با پانکراتیت خطر مرگ را افزایش می دهد. بیمارانی که درد شدید شکمی، تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی را تجربه می کنند باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرند.