مقاومت دارویی گسترده انواع سل مقاوم به دارو و درمان آنها

سل مقاوم به دارو، مانند سل معمولی، توسط باسیل کوخ ایجاد می شود. اما این بیماری تفاوت های خاص خود را نیز دارد و تعداد آنها بسیار زیاد است. بنابراین، سل مقاوم به دارو در مقایسه با بیماری معمول، شکل قوی‌تر و مقاوم‌تر است. این همچنین در مرحله درمان بیان می شود، زمانی که داروهای در نظر گرفته شده برای سل معمولی قبل از LUT بی اثر هستند. خود این بیماری سخت است و هر سال بدتر می شود.

برای اخیراتعداد قابل توجهی از اشکال LUT وجود دارد که بدون مانع در حال رشد هستند. اگر قبلاً این نوع بیماری در نتیجه استفاده نادرست از داروها و ناهماهنگی در درمان ایجاد می شد، اکنون این تشخیص به معنای واقعی کلمه هر دومین بیمار را که برای اولین بار به پزشک سل مراجعه می کند، آزار می دهد.

بیماران در معرض خطر

افرادی که دارای عفونت ها و بیماری های زیر هستند ممکن است مستعد ابتلا به بیماری باشند:

• افراد مبتلا به سندرم عفونت ایدز؛
• افرادی که معتاد هستند مواد مخدرو الکل؛
• افراد جامعه ای که مشکلات نقص ایمنی و کاهش ایمنی دارند.
• افرادی که اقامت دائم ندارند و در مناطقی با شرایط غیربهداشتی کامل یا جزئی زندگی می کنند.
• افراد محبوس در زندان ها و بازداشتگاه های پیش از محاکمه. مقدار زیادی از تجمع افراد مختلفممکن است منجر به گسترش بیماری شود. همچنین نقش مهمبا روش اشتباه درمان در مکان های سلب اراده انجام می شود.
• افرادی که قبلاً بیمار بودند و تحت درمان بودند، اما هیچ نتیجه واقعی در روند بهبودی نداشتند.

علائم اصلی بیماری شامل تظاهرات زیر است:

• دوره های مزمن بیماری که تشدید جزئی دارند.
• اگر اشعه ایکس نه کانون های سل کوچک، بلکه نوارهای بزرگ را نشان دهد.
• سل می تواند به راحتی با بیماری ها و عفونت های باکتریایی یا خصوصی تداخل داشته باشد، زیرا خلط حاوی خلط است مقدار زیادیمیکروباکتری ها

علل سل مقاوم به دارو

اولین عامل ابتلا به سل مقاوم به دارو، ابتلای فردی از فرد دیگر به این بیماری است. گروه دوم دلالت دارد عفونت عفونیدر طول درمان یعنی افرادی که به شکل معمول سل مبتلا هستند ممکن است به دلیل استفاده نادرست از داروها یا بی اثر بودن آنها بر بیماری و منبع آن دچار جهش خاصی شوند.

به دلیل درمان، ممکن است ترکیب باکتری ها تغییر کرده باشد که باعث ایجاد جهش می شود و در آینده پذیرفته نمی شود. فرم های منظمپیشگیری اما در کنار باکتری های معمولی، همیشه آنهایی وجود خواهند داشت که نقص دارند و درک نمی کنند داروهابه عنوان یک تهدید اگر این واقعیت را در نظر بگیریم که تنها در یک کانون سل حداقل صد میلیون باکتری به طور همزمان وجود دارد، آنگاه اشکال جهش لزوماً در آنها قرار دارند. باکتری های عفونی. آنها در برابر تمام داروهای شناخته شده در جهان مقاوم خواهند بود.

اگر روند بهبودی در جهت درست پیش برود و هیچ اشتباهی مجاز نباشد، باکتری های جهش نقشی ایفا نمی کنند. مجدداً، در صورت درمان نادرست، اگر: دوره های درمان زودتر از موعد تکمیل شده باشد، داروها در دوزهای کم ارائه شده باشد، داروها به اشتباه انتخاب شده باشند یا ترکیبی از داروها استانداردها را نداشته باشد، باکتری هایی با محتوای اشتباه در رابطه با معمولی، نه یکسان باکتری های خطرناک، بزرگتر شدن در نتیجه، بیماری بسیار سریعتر توسعه می یابد و اشکال باکتری ها ظاهری زنده پیدا می کنند که به تکثیر سریع آنها کمک می کند.

علائم LUT در طول درمان

بیمار شروع به سرفه همراه با خلط می کند. همچنین می تواند خلط همراه با خونریزی باشد، افزایش تعریق, کاهش شدیددر وزن، احساس ضعف. پزشک قادر خواهد بود LUT ها را حتی قبل از دریافت تست های حساسیت باکتریایی تشخیص دهد.

ارزش درک آن را دارد داروهای معمولی، که سل را درمان می کنند نوع ساده، درمان نمی شوند زیرا باکتری های جهش یافته دیگر به داروها حساس نیستند. دکتر تعیین می کند درمان بیشتربه صورت جداگانه از آنجایی که متخصص باید متوجه شود ساختار فردیبیمار، و همچنین آستانه حساسیت او به داروها را ببینید. دوره درمان می تواند از یک معاینه شش ماهه تا دو سال درمان طول بکشد. شانس خلاص شدن از شر بیماری مشابهبسته به شرایط بیمار تقریباً 50-80٪ است.

به یاد داشته باشید که اکثر داروهای ذخیره دارای سمیت هستند و بنابراین می توانند عوارض جانبی ایجاد کنند که منجر به رنج طولانی مدت برای بیمار می شود. گاهی پزشکان متوسل می شوند مداخله جراحیدر طول درمان، یعنی بخشی از ریه عفونی بریده می شود.

اما اصول اولیه درمان یکسان است:

1. تداوم درمان،
2. مدت آن،
3. کاربرد انواع مختلفترکیبی از داروها
4. کنترل توسط کارکنان پزشکی

علیرغم این واقعیت که امروزه پیشرفتی در پزشکی وجود دارد و داروهای جدید بیشتری ظاهر می شوند، پزشکان نمی توانند سل MDR را به طور کامل درمان کنند، زیرا به بسیاری از داروها مقاوم است. معمولا درمان می شود روش های محافظه کارانه. این بیماری رتبه دوم مرگ و میر را در بین بیماران دارد. همچنین با گذشت زمان انواع جدیدی ظاهر می شوند. این انواع با این واقعیت متمایز می شوند که تقریباً به تمام داروهایی که امروزه وجود دارند و برای مبارزه با سل در نظر گرفته شده اند مقاوم هستند.

امروزه سل فقط با استفاده از آن قابل درمان است داروهای مدرن، که ارائه می کنند تاثیر قویروی بدن اما وقتی چنین وسایلی ظاهر می شود سل کانونیریه ها نیز شروع به انطباق با آنها و به دست آوردن ثبات کردند. این شکل سل مقاوم به چند دارو نامیده می شود.

برای خلاص شدن از شر چنین سل، داروهای زیادی وجود دارد. یکی از آنها ریفامپیسین است. از وسایل دیگری نیز استفاده می کنند که متعلق به گروه دوم است. اینها سیکلوسرین یا پروتیونامید و دیگران هستند.

بسته به مصونیت بیماری به انواع خاصیداروها شروع به تقسیم به گروه های زیر کردند:

• مقاوم به بیماری به یک نوع دارو؛
• مقاومت به دو یا چند نوع دارو این شکل در 80 درصد بیماران شایع است.
• آسیب شناسی به انواع داروهایی که امروزه استفاده می شود مقاوم است.

ظهور بیماری MDR

امروز نه هنوز اطلاعات کاملدر مورد اینکه چه تعداد از بیماران مبتلا به سل ریوی کانونی هستند. در سال های گذشته حدود 500000 نفر از آن رنج می بردند. به نظر می رسد مانند سل معمولی است، اما عملا غیر قابل درمان است. فقط تعداد کمی خوش شانس بودند که از این نوع سل درمان شدند. بیمار درمان شده همچنان باید قرص ها را مصرف کند تا علائم بدتر نشود. اکثر بیماران مبتلا به این فرم در هند و روسیه زندگی می کنند.

بنابراین چگونه می توان تشخیص داد مرحله اولیهسل ریوی کانونی کاملاً شدید است و موارد کمی برای بهبودی وجود دارد. چنین بیمارانی تعداد زیادیو بنابراین دانشمندان همچنان به دنبال راه های دیگری برای درمان این بیماری هستند فرم شدیدبیماری ها

همچنین ذکر شده است که دلایل متعددی برای وقوع این نوع وجود دارد که هم به اجتماعی و هم به پزشکی مربوط می شود:

• شناسایی بیماری در مراحل پایانی آن این باعث می شود که سل برای مدت طولانی ایجاد شود و دیگران را مبتلا کند.
• تست بی کیفیت در آزمایشگاه ها؛
• مصرف نامنظم داروها؛
• درمان نادرست تعریف شده؛
• کیفیت درمان پایین است (استفاده از داروهای تاریخ گذشته، دوز نادرست)؛
• سازگاری ضعیف داروها توسط بدن بیمار؛
• دوره درمان ناتمام

از آنجایی که عفونت با این فرم افزایش می یابد، درمان آن دشوارتر می شود. عامل عفونت دائماً جهش می یابد و بنابراین تشخیص آن دشوارتر است. علاوه بر این، در ابتدا انتخاب مناسب دشوار است داروهای لازمبرای درمان به موقع. اشاره شده است که این بیماری قابل انتقال است توسط قطرات معلق در هوابا مقاومت موجود در برابر داروهای خاص.

پزشکان می گویند که سل ریوی کانونی برای بیمار حیاتی نیست. درمان برای آن امکان پذیر است. موفقیت حذف به عوامل زیادی بستگی دارد. اول از همه، اینها داروهایی هستند که به درستی انتخاب شده اند.

در اینجا مهم است که بلافاصله شروع به استفاده از داروهای تهاجمی تر کنید، که اثر آنها را می توان با شیمی درمانی برابر دانست. با وجود این واقعیت که آنها قادر به ایجاد بسیاری هستند عوارض جانبیو گرانتر هستند وسایل متعارف، موثر هستند. اما از آنجایی که هر ارگانیسمی نمی تواند تحمل کند عوارض جانبی، و همه افراد قادر به خرید این نیستند داروی گران قیمت، سپس به ندرت از آن استفاده می کنند.

علائم بیماری و پیشرفت آن

علائم سل MDR تقریباً با علائم معمول تفاوتی ندارد:

• خستگی سریع بدن؛
• دمای بالا؛
• سرفه همراه با ترشح؛
• عرق کردن؛
• کاهش وزن؛
• تنگی نفس؛
• سنگینی در ناحیه قفسه سینه

اما چنین علائمی ممکن است همیشه نشان دهنده سل نباشد. آنها فقط باید دلیلی برای مراجعه به پزشک و انجام آزمایش باشند. برای تعیین نوع عفونت باید در آزمایشگاه آزمایش شوید. وجود بیماری MDR را می توان با نکات زیر قضاوت کرد:

• تست ها برای مدت طولانی پس از درمان مثبت می مانند.
• وضعیت بیمار علیرغم درمان دائماً بدتر می شود.
• تصاویر اشعه ایکس توسعه آسیب شناسی را تایید می کند.

همچنین علت تظاهرات MDR ممکن است اشتباه انجام شود درمان اولیه. هنگام آزمایش، تجزیه و تحلیلی از مقاومت بیماری به آن انجام می شود داروهای خاص. چنین تشخیصی به سرعت انجام نمی شود و می تواند حدود 6-7 روز طول بکشد.

گروه های در معرض خطر

آمار تأیید می کند که درمان این نوع در بسیاری از کشورهای جهان دشوار است. اگر باسیل کخ وارد بدن انسان شود، سرعت رشد آن به سیستم ایمنی و سیستم ایمنی بستگی دارد. وضعیت عمومیسلامتی محیط زیست نیز نقش مهمی ایفا می کند.

دسته بندی افراد زیر (کسانی که):

• تماس زیادی با چنین بیمارانی دارد، به ویژه در یک اتاق بسته.
• با افراد آلوده به HIV زندگی می کند.
• در زندان یا بیمارستان است.
• کسانی که مشکلات معده دارند؛
• مبتلا به سل است و درمان را کامل نکرده است.

درمان و ویژگی ها

بیماران مبتلا به این فرم باید بدانند که درمان در برخی موارد می تواند طولانی و دشوار باشد. این ممکن است دو سال یا بیشتر طول بکشد. در چنین دوره ای، رعایت دقیق تمام دستورالعمل ها و توصیه های پزشک مهم است.

انجام درمان فقط در بیمارستان مهم است. اما این توسط پزشک در هر مورد به صورت جداگانه تعیین می شود. پس از انجام آزمایش اجباری، یک رژیم درمانی شخصی به فرد اختصاص داده می شود. بر اساس نوع پاتوژن و وجود سایر بیماری ها در بدن تدوین شده است.
درمان فشرده می تواند 6 ماه طول بکشد. در این مدت بیمار تزریقات و داروها را دریافت می کند. سپس رژیم درمانی تغییر می کند. مرحله بعدیدرمان می تواند حدود یک سال و نیم طول بکشد.

همچنین لازم به یادآوری است که داروهای مصرف شده برای درمان از این بیماری، سمی هستند و بنابراین می توانند اثرات جدی بر بدن داشته باشند عوارض جانبی. برخی از داروها ممکن است به طور کلی برای بیمار ناخوشایند و تهدید کننده زندگی باشند. بیمار تنها در صورتی از چنین آسیب شناسی درمان می شود که بی چون و چرا تمام نیازهای پزشک را برآورده کند.

پیشگیری

برای پیشگیری از هر نوع بیماری، رعایت نکات زیر ضروری است:

• ترک عادت های بد؛
• درست بخور؛
• ایمنی خود را در سطح مناسب حفظ کنید؛
• اغلب در هوای تازه باشید.
• به طور منظم ورزش کنید

برای جلوگیری از ایجاد سل MDR، ارزش دارد که تحت درمان کامل قرار بگیرید مرحله اولیه. برای انجام این کار، باید به موقع با پزشک مشورت کنید و تمام توصیه های او را دنبال کنید بودجه لازم. در درمان نباید شکافی وجود داشته باشد. تکمیل کامل آن نیز مهم است.

اگر برخی از داروهای تجویز شده توسط پزشک نتیجه مورد انتظار را به دست نیاورد، مهم است که فوراً در مورد آن به پزشک اطلاع دهید. هر چه زودتر بتواند در مورد درمان تجدید نظر کند، بهتر خواهد بود. نتیجه بهتراز درمان این نیز از پیشرفت بیماری جلوگیری می کند.

RIA AMI

درباره دلایل ظهور داروها فرم های پایدارایرینا واسیلیوا، رئیس بخش فتیزیولوژی موسسه تحقیقات مرکزی سل مؤسسه بودجه دولتی فدرال، ایرینا واسیلیوا، می گوید: سل و نحوه مبارزه با آنها:

مقاومت دارویی زمانی ایجاد می شود که درمان نادرست انجام شود یا به مدت کافی طولانی نباشد. درمان سل طولانی است - حداقل 6 ماه. اگر بعد از 4 ماه بیمار درمان را ترک کند، برخی از چوب ها زنده می مانند. آنها جهش می یابند، تقویت می کنند و جمعیت جدیدی از باکتری ها را ایجاد می کنند که به این داروها مقاوم هستند. ظهور مقاومت دارویی نیز می تواند ناشی از انتخاب نادرست ترکیبی از داروها یا داروهای با کیفیت پایین باشد.

بر اساس داده های سال 2012، حدود 20 درصد از بیماران تازه تشخیص داده شده به مایکوباکتریوم های مقاوم به چند دارو آلوده شدند. در میان افرادی که قبلاً درمان شده اند، این درصد به 39 درصد می رسد. و هر ساله از این قبیل موارد در ساختار بیماری ها بیشتر می شود.

اگر بیمار عود کرده باشد، به احتمال زیاد ما در مورددر مورد فرم مقاوم به دارو، زیرا عود معمولاً در کسانی رخ می دهد که به اندازه کافی خوب درمان نشده اند. باسیل‌های کوخ که از این درمان جان سالم به در می‌برند، به دارو مقاوم می‌شوند، بنابراین درمان چنین مواردی نیاز دارد تلاش های ویژه. هر بیماری که ایمنی را کاهش دهد منجر به عود نیز می شود.

علاوه بر اشکال مقاوم به چند دارو، اشکال بسیار مقاوم به دارو نیز وجود دارد که درمان آنها بسیار دشوار است. در این صورت هم داروهای خط اول و هم داروهای خط دوم تا حدی ناتوان هستند. آنچه در اینجا مورد نیاز است ترکیبی عظیم از هر دو ضد سل و داروهای ضد باکتریموثر در برابر مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، درمان طولانی تر و پرهزینه تر است.

داروهای درمان سل به چند گروه تقسیم می شوند. داروهای خط اول در سرکوب میکروباکتری هایی که به همه داروها حساس هستند، مؤثرترند. در حال حاضر ترکیبی از 4 دارو برای درمان سل استفاده می شود.

اگر حداقل دو تا داروهای مهممقاومت در خط اول رخ می دهد، لازم است کمتر موثر و بیشتر تجویز شود داروهای سمیردیف دوم با این وجود، آنها نیز کار می کنند، اما دوره درمان طولانی تر، پیچیده تر می شود و اثربخشی آن کاهش می یابد. اگر آنها کمک نکنند، از داروهای خط سوم استفاده می شود.

در حال حاضر در اروپا، اثربخشی درمان انواع سل مقاوم به چند دارو 49 درصد است. و در کلینیک ما - پژوهشکده مرکزیسل - میزان موفقیت درمان سل مقاوم به چند دارو به 96٪ می رسد.

این درصد بسیار بالایی است. اگر در مورد داده های کشور صحبت کنیم، در کشور ما اثربخشی درمان سل مقاوم به دارو خیلی زیاد نیست. معمولاً این تحت تأثیر مواردی است که بیمار از درمان جدا می شود، اگر زودتر از موعد مقرر مرخص شده باشد، به مرخصی غیرمجاز رفته یا به منطقه دیگری نقل مکان کرده است...

افرادی که معمولاً تجربه درمان محلی ناموفق را دارند به کلینیک ما مراجعه می کنند. و قطعاً دیگر از بین نمی روند. ما عملاً هیچ "شکست" نداریم (کمتر از 1٪). علاوه بر این، موسسه ما تمرین می کند درمان پیچیده. علاوه بر این درمان درمانی، تکنیک های دیگری نیز استفاده می شود: جراحی، مسدود کننده برونش و روش های بیماری زاییدرمان هایی که مقاومت بدن را در برابر عفونت افزایش می دهد. از تکنیک های قدیمی اما واقعی مانند فروپاشی درمانی نیز استفاده می شود.

در مورد درمان دارویی، همه جا یکسان است. داروها هم همینطور. اینطور نیست که ما این داروها را داریم و دیگران ندارند. به سادگی مهم است رویکرد فردیبرای هر مورد خاص

20 سال است که هیچ کس روی ایجاد داروهای جدید برای درمان سل کار نکرده است. با این حال، پس از چندین بار شیوع سل در اوایل دهه 90، شرکت های دارویی خارجی و داخلی تحقیقاتی را در این راستا آغاز کردند. اما این یک فرآیند طولانی است: معمولاً از ابتدا تحقیقات علمیچندین دهه قبل از عملی شدن نتایج آن می گذرد.

با این حال، در سال 2013 سازمان جهانیبهداشت و درمان استفاده از یکی از داروهای جدید ضد سل با مکانیسم اثر اساساً جدید - Bedaquiline را مجاز کرده است. این یک توسعه خارجی توسط یانسن است. او هم نزد ما ثبت نام کرده است. تولید کنندگان روسیاین فناوری را اتخاذ کرد و امسال این دارو در کشورمان تولید خواهد شد.

این دارو سالها در سرتاسر جهان مورد تحقیق قرار گرفت (چندین مرکز در کشور ما نیز در آزمایشات شرکت کردند) و نشان داد راندمان بالا. اما یک دارو شما را از بیماری سل نجات نمی دهد. اگر داروی جدیدبه طرح ناکارآمد قدیمی بپیوندید، در این صورت فقط به بیمار آسیب خواهیم رساند. در رژیم باید حداقل از 4 دارویی استفاده شود که باسیل کخ به آنها واکنش نشان می دهد و معمولاً ترکیبی از 6-5 دارو را تجویز می کنیم.

برای درمان صحیح، به یک خوب نیاز دارید تشخیص میکروبیولوژیکیبا هدف تعیین خواص مایکوباکتریوم توبرکلوزیس که تحت تأثیر داروها قرار خواهد گرفت. تنها پس از اینکه حساسیت یا مقاومت یک مایکوباکتریوم خاص در یک بیمار خاص مشخص شد، می توان درمان مناسب و کافی را تجویز کرد.

در حال حاضر اجرا کرده ایم فن آوری های مدرنتوسط عزم سریعمقاومت دارویی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، که به ما امکان می دهد با تجویز دقیقاً ترکیبی از داروهایی که برای یک بیمار خاص با موفقیت کار می کنند، عفونت را هدف قرار دهیم.

روش های سنتی برای تشخیص مقاومت دارویی کاملاً زمان بر هستند. رشد یک چوب و تعیین مقاومت آن سه ماه طول می کشد. یعنی در تمام این مدت می توان بیمار را درمان کرد، اما معلوم می شود که این درمان جواب نمی دهد، زیرا چوب در برابر داروهای استفاده شده مقاوم است.

روش‌های جدید تشخیصی ژنتیکی مولکولی شتاب‌دار در عرض چند ساعت (در به عنوان آخرین راه حل، دو روز) مقاومت به یک یا دو مورد از مهمترین داروها را تعیین می کند. همچنین روشی برای آزمایش فرهنگی سریع برای شناسایی مقاومت به کل طیف داروهای خط اول و دوم وجود دارد.

برای این منظور استفاده می شود سیستم خودکار"Baktek"، که به شما امکان می دهد به سرعت مایکوباکتریوم را رشد دهید - به جای 2 ماه در 2 هفته. چند روز دیگر طول می کشد تا مقاومت دارویی مشخص شود. یعنی بعد از 3 هفته ما از قبل می دانیم که کدام داروها حساس و کدام ها مقاوم هستند و ترکیب فردی را فقط از داروهایی که مایکوباکتریوم به آنها واکنش نشان می دهد تجویز می کنیم.

این البته پیشرفت بزرگی است. اکنون در تلاش هستیم تا این فناوری ها را در تمام مناطق کشور معرفی کنیم. امروز همه مرکز منطقه ایاز یکی یا دیگری استفاده می کند تکنولوژی جدیدبرای تعیین سریع حساسیت و مقاومت مایکوباکتریوم. اما اگر منطقه بزرگ باشد، این کافی نیست.

در حال حاضر، 93.6 درصد از بیماران از نظر مقاومت دارویی به روشی یا روش دیگر آزمایش می شوند. اما تشخیص سریع هنوز در همه جا استفاده نمی شود. ما در حال حاضر مشغول به کار هستیم روش های تسریع شدهتشخیص برای هر بیمار، مهم نیست که در کجا زندگی می کند، در دسترس قرار گرفته است. سپس درمان صحیح تجویز خواهد شد.

V.Yu. میشین

مقاومت دارویی به داروهای ضد سلیکی از مهم ترین تظاهرات تغییرپذیری MBT است.

طبق طبقه بندی WHO (1998) MBTممکن است: تک مقاوم- به یک داروی ضد سل؛ مقاوم به چند دارو- به دو یا چند داروی ضد سل، اما نه به ترکیبی از ایزونیازید و ریفامپیسین (بیشترین داروهای موثر، داشتن اثر باکتری کشدر MBT)؛ مقاوم به چند دارو- حداقل به ترکیبی از ایزونیازید و ریفامپیسین.

توسط طبقه بندی بالینی V.Yu. میشینا (2000)، بیمارانی که MBT ترشح می کنند به چهار گروه تقسیم می شوند:

• بیمارانی که MBT ترشح می کنند، حساس به تمام داروهای ضد سل؛
• بیمارانی که MBT مقاوم به یک داروی ضد سل ترشح می کنند.
• بیمارانی که MBT ترشح می کنند و به دو یا چند داروی ضد سل مقاوم هستند، اما به ترکیب ایزونیازید و ریفامپیسین مقاوم نیستند.
• بیمارانی که MBT چند مقاوم به حداقل ایزونیازید و ریفامپیسین ترشح می کنند که به دو زیر گروه تقسیم می شوند:

1. بیمارانی که MBT مقاوم به ایزونیازید و ریفامپیسین در ترکیب با سایر داروهای اصلی ضد سل ترشح می کنند: پیرازین آمید، اتامبوتول و/یا استرپتومایسین.
2. بیمارانی که MBT مقاوم به ایزونیازید و ریفامپیسین در ترکیب با سایر داروهای اصلی و ذخیره ضد سل ترشح می کنند: کانامایسین، اتیونامید، سیکلوسرین، PAS و/یا فلوروکینولون ها.

مکانیسم های اصلی ایجاد مقاومت دارویی MBT به داروهای ضد سلجهش در ژن مسئول سنتز پروتئین هدف دارو یا تولید بیش از حد متابولیت هایی است که دارو را غیرفعال می کند.

در یک میکو بزرگ و فعال پرورش دهنده جمعیت باکتریاییهمیشه تعداد کمی جهش خودبه خودی مقاوم به دارو به نسبت: 1 سلول جهش یافته در هر 108 مقاوم به ریفامپیسین وجود دارد. 1 سلول جهش یافته برای 10 5 - به ایزونیازید، اتامبوتول، استرپتومایسین، کانامایسین، فلوروکینولون ها و PAS. 1 جهش در هر 10 3 - به پیرازین آمید، اتیونامید، کاتزرئومایسین و سیکلوسرین.

با در نظر گرفتن این واقعیت که در حفره اندازه جمعیت مایکوباکتریایی 10 8 است، جهش یافته به تمام داروهای ضد سل وجود دارد، در حالی که در کانون ها و کانون های کازئوس انسدادی - 10 5. از آنجایی که بیشتر جهش ها مختص به داروهای فردیجهش یافته های خود به خودی معمولاً فقط به یک دارو مقاوم هستند. این پدیده مقاومت دارویی درون زا (خود به خودی) MBT نامیده می شود.

هنگام انجام شیمی درمانی مناسبجهش یافته ها اهمیت عملیندارند، اما در نتیجه درمان نادرستهنگامی که به بیماران رژیم ها و ترکیبات نامناسبی از داروهای ضد سل تجویز می شود و هنگام محاسبه میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن بیمار، دوزهای بهینه به آنها داده نمی شود، نسبت بین تعداد MBT مقاوم به دارو و حساس تغییر می کند.

انتخاب طبیعی جهش‌یافته‌های مقاوم به دارو به داروهای ضد سل به دلیل شیمی‌درمانی ناکافی وجود دارد که با قرار گرفتن در معرض طولانی مدت می‌تواند منجر به تغییراتی در ژنوم سلول MTB بدون برگشت‌پذیری حساسیت شود. تحت این شرایط، عمدتاً MBT مقاوم به دارو تکثیر می شود و این قسمت از جمعیت باکتریایی افزایش می یابد. این پدیده به عنوان مقاومت دارویی برون زا (القایی) تعریف می شود.

تا به امروز، تقریباً تمام ژن‌های MBT که مقاومت دارویی به داروهای ضد سل را کنترل می‌کنند، مورد مطالعه قرار گرفته‌اند:

ریفامپیسین RNA پلیمراز وابسته به DNA (ژن groB) را تحت تأثیر قرار می دهد. مقاومت به ریفامپیسین در اکثریت قریب به اتفاق موارد (بیش از 95 درصد سویه ها) با جهش در یک قطعه نسبتا کوچک همراه است. اندازه این قطعه 81 جفت باز (27 کدون) می باشد. جهش در کدون های فردی از نظر اهمیت متفاوت است. بنابراین، با جهش در کدون های 526 و 531، سطح بالامقاومت به ریفامپیسین جهش در کدون های 511، 516، 518 و 522 با سطح پایینمقاومت به ریفامپیسین

ایزونیازیددر اصل یک پیش دارو است. برای تجلی فعالیت ضد باکتریاییبا این حال، مولکول دارو باید در داخل سلول میکروبی فعال شود ساختار شیمیاییشکل فعال ایزونیازید به طور قطعی شناسایی نشده است. فعال شدن تحت اثر آنزیم کاتالاز/پراکسیداز (ژن katG) اتفاق می افتد. جهش در این ژن (معمولاً در موقعیت 315) که منجر به کاهش 50 درصدی فعالیت آنزیم می شود، تقریباً در نیمی از سویه های MBT مقاوم به ایزونیازید یافت می شود.

مکانیسم دوم برای ایجاد مقاومت MBT به ایزونیازید، تولید بیش از حد اهداف عمل است فرم های فعالدارو. این اهداف شامل پروتئین های دخیل در انتقال پیش سازهای اسید مایکولیک و بیوسنتز آن است: پروتئین حامل استیله (ژن acpM)، سنتتاز (ژن kasA) و ردوکتاز (ژن inhA) پروتئین حامل.

مایکولیک اسید جزء اصلی دیواره سلولی MBT است. جهش معمولاً در نواحی پروموتر این ژن ها شناسایی می شود. سطح مقاومت با تولید بیش از حد اهداف مرتبط است و به عنوان یک قاعده، کمتر از جهش در ژن های کاتالاز-پراکسیداز است.

اتیونامید (پروتیون آمید) همچنین باعث جهش در ژن inhA می شود. این به این دلیل است که ایزونیازید و اتیونامیل یک پیش ساز مشترک به نام نیکوتین آمید دارند و گاهی اوقات مقاومت به اتیونامید همراه با مقاومت به ایزونیازید به دست می آید. اتیونامید یک پیش دارو است و نیاز به فعال سازی توسط آنزیمی دارد که هنوز شناسایی نشده است.

پیرازین آمیدمانند ایزونیازید، یک پیش دارو است، زیرا پیش ساز رایج آنها نیز نیکوتین آمید است. بعد از انتشار غیرفعالدر داخل سلول میکروبی، پیرازین آمید تحت تأثیر آنزیم پیرازین آمیداز (ژن pncA) به اسید پیرازینوئیک تبدیل می شود. اسید پیرازینوئیک، به نوبه خود، آنزیم های بیوسنتز را مهار می کند اسیدهای چرب. در 70-90 درصد سویه های مایکوباکتریایی مقاوم به پیرازین آمید، جهش در نواحی ساختاری یا پروموتور پیرازین آمیداز یافت می شود.

استرپتومایسینباعث دو نوع جهش می شود که منجر به تغییر محل اتصال آنتی بیوتیک با زیر واحد کوچک (I2S) ریبوزوم می شود: جهش در ژن های کد کننده 16S rRNA (rrs) و ژن های کد کننده پروتئین ریبوزومی 12S (rspL). بیشتر وجود دارد گروه کمیابجهش ژن‌های ریبوزومی که مقاومت MBT را به استرپتومایسین افزایش می‌دهد تا حدی که این جهش‌یافته‌ها وابسته به استرپتومایسین نامیده می‌شوند، زیرا تا زمانی که استرپتومایسین به محیط غذایی اضافه نشود رشد ضعیفی دارند.

کانامایسین (آمیکاسین) هنگامی که آدنین با گوانین در موقعیت 1400/6S rRNA جایگزین می شود، باعث جهش می شود که ژنوم rrs را کد می کند.

اتامبوتولپروتئین etbB (آرابینوزیل ترانسفراز) را که در بیوسنتز اجزای دیواره سلولی MBT نقش دارد، تحت تاثیر قرار می دهد. مقاومت به اتامبوتول در اکثر موارد به دلیل جهش نقطه ای در کدون 306 است.

فلوروکینولون هاباعث جهش در ژن های DNA gyrase (ژن gyrA) می شود.

بنابراین، در عمل بالینیمطالعه حساسیت دارویی و بر اساس نتایج این داده ها، انتخاب رژیم شیمی درمانی مناسب و مقایسه اثربخشی آن با پویایی فرآیند سل ضروری است.

در کنار این، خودنمایی می کند مقاومت دارویی اولیه MBTبه عنوان مقاومت تعریف شده در بیمارانی که داروهای ضد سل مصرف نکرده اند. در این مورد، فرض بر این است که بیمار به این سویه خاص MBT آلوده شده است.

مقاومت چند دارویی اولیه MBTبا وضعیت جمعیت مایکوباکتریایی در گردش در یک قلمرو مشخص مشخص می شود و شاخص های آن برای ارزیابی درجه شدت وضعیت همه گیر و ایجاد رژیم های شیمی درمانی استاندارد مهم هستند. در روسیه، شیوع فعلی مقاومت چند دارویی اولیه است مناطق جداگانه 5-15٪ است.

مقاومت دارویی ثانویه (اکتسابی).به عنوان مقاومت MBT که در طول شیمی درمانی ایجاد می شود تعریف می شود. مقاومت دارویی اکتسابی باید در آن دسته از بیمارانی که در ابتدای درمان MBT حساس داشتند با ایجاد مقاومت پس از 3-6 ماه در نظر گرفته شود.

مقاومت چند دارویی ثانویه MBTعینی است معیار بالینیشیمی درمانی بی اثر؛ در روسیه 20-40٪ است.

مکانیسم های تشکیل مقاومت دارویی

~ غیر فعال سازی آنزیمی آنتی بیوتیک

~ تغییر در ساختار هدف برای آنتی بیوتیک

~ تولید بیش از حد هدف (تغییر در نسبت عامل به هدف)

~ آزادسازی فعال آنتی بیوتیک از یک سلول میکروبی

~ تغییر در نفوذپذیری دیواره سلولی

~ فعال کردن "شنت متابولیک" (بای پس متابولیک)

انواع مقاومت دارویی MBT.

تک مقاومت- مقاومت به یک داروی ضد سل (ATD).

مقاومت چند دارویی- این مقاومت MBT به هر دو یا چند داروی ضد سل بدون مقاومت همزمان به ایزونیازید و ریفامپیسین است.

مقاومت چند دارویی (MDR)- مقاومت به اثر همزمان ایزونیازید و ریفامپیسین، با یا بدون مقاومت به سایر داروهای ضد سل. این سویه های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس داده می شود توجه ویژه، از آنجایی که درمان بیمارانی که این روند در آنها توسط چنین سویه هایی ایجاد می شود بسیار دشوار است. طولانی است، گران است و نیاز به استفاده از داروهای ذخیره دارد، که بسیاری از آنها گران هستند و می توانند باعث شدید شوند واکنش های نامطلوب. علاوه بر این، سویه های مقاوم به چند دارو باعث ایجاد اشکال شدید و پیشرونده بیماری می شوند که اغلب منجر به پیامدهای نامطلوب می شود.

بسیار مقاوم به دارو (XDR، XDR، DR شدید)- این مقاومت همزمان MBT به ایزونیازید، ریفامپیسین، آمینوگلیکوزیدهای تزریقی و فلوروکینولون ها است.

مقاومت کلی دارو- مقاومت در برابر تمام داروهای ضد قاچاق

مقاومت دارویی متقاطع- این وضعیتی است که در آن مقاومت به یک داروی ضد التهابی مستلزم مقاومت در برابر سایر داروهای ضد التهابی است. Cross-LN به ویژه اغلب در گروه آمینوگلیکوزیدها مشاهده می شود.

روش های تعیین MBT DR.

تعیین طیف و درجه مقاومت مایکوباکتری ها به داروهای ضد سل مهم استبرای تاکتیک های شیمی درمانی بیماران، نظارت بر اثربخشی درمان، تعیین پیش آگهی بیماری و انجام پایش اپیدمیولوژیک مقاومت دارویی مایکوباکتریوم ها در یک قلمرو، کشور و جامعه جهانی خاص. درجه مقاومت دارویی مایکوباکتریوم ها مطابق با معیارهای تعیین شده تعیین می شود، که هم به فعالیت ضد سلی دارو و هم به غلظت آن در ضایعه، مقدار حداکثر بستگی دارد. دوز درمانی، فارماکوکینتیک دارو و بسیاری از عوامل دیگر.

روش فرهنگی امکان تعیین حساسیت و مقاومت MBT به آنتی بیوتیک های ضد سل را فراهم می کند. متداول ترین روش برای تعیین مقاومت دارویی مایکوباکتری ها باید روی یک متراکم انجام شود محیط مغذیلوونشتاین-جنسن.

تمام روش های تعیین مقاومت دارویی به دو گروه تقسیم می شوند:

در حال حاضر برای تعیین حساسیت دارویی مایکوباکتری ها به داروهای ضد سل در عمل بین المللی از آنها استفاده می شود. روش های زیر:

- روش تناسب بر روی محیط Lowenstein-Jensen یا Middlebrook 7N10

- روش غلظت مطلق در محیط تخم مرغ متراکم Levenstein-Jensen

- روش ضریب مقاومت

- روش رادیومتری Bactec 460/960 و همچنین سایر سیستم های اتوماتیک و نیمه اتوماتیک

- روش های ژنتیکی مولکولی برای تشخیص جهش ها (بیوچیپ های سل، GeneXpert)

روش غلظت مطلق در بیشتر موارد برای تعیین غیر مستقیم مقاومت دارویی استفاده می شود. نتایج تعیین مقاومت دارویی با استفاده از روش مشخص شده روی محیط Lowenstein-Jensen معمولاً زودتر از 2 تا 2.5 ماه پس از تلقیح مواد به دست می آید. استفاده از محیط مغذی "Novaya" می تواند این زمان ها را به میزان قابل توجهی کاهش دهد.

برای روش غلظت مطلق، ظاهر بیش از 20 CFUمایکوباکتری ها روی یک محیط غذایی حاوی محصول داروییدر غلظت بحرانی، نشان می دهد که این سویه از مایکوباکتریوم دارد مقاومت دارویی.

اگر کمتر از 20 کلنی کوچک در یک لوله آزمایش با محیط حاوی دارو رشد کرده باشد، کشت به غلظت معینی از دارو حساس در نظر گرفته می شود. رشد فراواندر یک لوله کنترل

اگر بیش از 20 کلنی در لوله آزمایش با محیط کشت ("رشد همرو") با رشد فراوان در کنترل رشد کرده باشد، به غلظت داروی موجود در یک لوله آزمایش مقاوم در نظر گرفته می شود.

روش نسبت. این روش مبتنی بر مقایسه تعداد مایکوباکتری ها از یک کشت جدا شده است که در غیاب دارو و در حضور آن در غلظت های بحرانی رشد کرده است. برای انجام این کار، سوسپانسیون تهیه شده از مایکوباکتریوم ها به غلظت 10-4 و 10-6 رقیق می شود. هر دو رقت سوسپانسیون بر روی یک محیط غذایی بدون دارو و روی مجموعه ای از محیط های حاوی تلقیح می شوند. داروهای مختلف. اگر کلنی هایی در محیطی با دارو رشد کنند که بیش از 1 درصد از تعداد رشد شده در محیط بدون دارو باشد، کشت به عنوان مقاوم در نظر گرفته می شود. این دارو. اگر تعداد CFUهای مقاوم به این دارو کمتر از 1 درصد باشد، کشت حساس در نظر گرفته می شود.

روش ضریب مقاومت. این روش مبتنی بر تعیین نسبت حداقل غلظت بازدارنده (MIC) تعیین شده برای سویه معین از یک بیمار خاص به MIC سویه استاندارد حساس به دارو است. N 37 Rvدر همان آزمایش آزمایش شد. در این مورد، کرنش N 37 Rvبرای کنترل آزمایش استفاده نمی شود، بلکه برای تعیین تغییرات احتمالی هنگام تنظیم آزمایش استفاده می شود. از این منظر این روشدقیق ترین مورد از سه مورد ذکر شده در بالا است، اما به دلیل نیاز به استفاده از تعداد زیادی لوله آزمایش با مواد مغذی، گران ترین آنها نیز می باشد. شرایط اخیر استفاده از آن را به شدت محدود می کند.

سیستم VASTES. برای این روش از غلظت مطلق داروها در محیط غذایی مایع تهیه شده استفاده می شود. نتایج به صورت خودکار ثبت می شوند.