دلایل افزایش و کاهش لنفوسیت های T کمکی (CD4). چرا لنفوسیت ها در خون کم است، این به چه معناست؟ Cd3 cd8 لنفوسیت های سیتوتوکسیک را افزایش داد

وظیفه اصلی لنفوسیت های T تشخیص خود آنتی ژن های خارجی یا تغییر یافته به عنوان بخشی از مجموعه ای با مولکول های MHC است. اگر مولکول های خارجی یا تغییر یافته روی سطح سلول های آن وجود داشته باشد، لنفوسیت T باعث تخریب آنها می شود.

برخلاف لنفوسیت های B، لنفوسیت های T اشکال محلول مولکول های تشخیص آنتی ژن تولید نمی کنند. علاوه بر این، بیشتر لنفوسیت های T قادر به تشخیص و اتصال آنتی ژن های محلول نیستند.

برای اینکه لنفوسیت T به آنتی ژن توجه کند، سلول های دیگر باید به نوعی آنتی ژن را از خود عبور دهند و آن را به صورت کمپلکس با MHC-I یا MHC-II روی غشای خود نشان دهند. این پدیده ارائه آنتی ژن به لنفوسیت T است. تشخیص چنین کمپلکسی توسط لنفوسیت های T، شناسایی مضاعف یا محدودیت MHC لنفوسیت های T است.

گیرنده لنفوسیت T تشخیص آنتی ژن

گیرنده های تشخیص آنتی ژن سلول T، TCR ها، از زنجیره های متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین ها تشکیل شده اند (شکل 5-1 را ببینید). ناحیه تشخیص آنتی ژن TCR که بالای سطح سلول بیرون زده است، یک هترودایمر است، یعنی. از دو زنجیره پلی پپتیدی مختلف تشکیل شده است. دو نوع TCR شناخته شده وجود دارد که αβTCR و γδTCR نامیده می شوند. این گونه ها در ترکیب زنجیره های پلی پپتیدی ناحیه تشخیص آنتی ژن متفاوت هستند. هر لنفوسیت T تنها 1 نوع گیرنده را بیان می کند. سلول های αβT زودتر از لنفوسیت های γδT کشف و با جزئیات بیشتری مورد مطالعه قرار گرفتند. در این راستا، توصیف ساختار گیرنده تشخیص آنتی ژن لنفوسیت های T با استفاده از مثال αβTCR راحت تر است. کمپلکس TCR واقع در غشاء متشکل از 8 پلی پپتید است

برنج. 6-1.نمودار گیرنده سلول T و مولکول های مرتبط با آن

زنجیره‌ها (هترودایمر زنجیره‌های α- و β خود TCR، دو زنجیره ζ کمکی، و همچنین یک هترودایمر هر کدام از زنجیره‌های ε/δ- و ε/γ مولکول CD3) (شکل 6- 1).

. زنجیره های گذرندهα و β TCR. اینها 2 زنجیره پلی پپتیدی تقریباً یکسان هستند -α (وزن مولکولی 40-60 کیلو دالتون، گلیکوپروتئین اسیدی) وβ (وزن مولکولی 40-50 کیلو دالتون، گلیکوپروتئین خنثی یا بازی). هر یک از این زنجیره‌ها شامل 2 دامنه گلیکوزیله در بخش خارج سلولی گیرنده، یک بخش غشایی آبگریز (با بار مثبت به دلیل باقی‌مانده‌های لیزین و آرژنین) و یک ناحیه سیتوپلاسمی کوتاه (5-12 باقی مانده اسید آمینه) است. قسمت های خارج سلولی هر دو زنجیره توسط یک پیوند دی سولفیدی به هم متصل شده اند.

- منطقه V.حوزه خارج سلولی خارجی (دیستال) هر دو زنجیره دارای ترکیب اسید آمینه متغیر است. آنها با ناحیه V مولکول های ایمونوگلوبولین همولوگ هستند و ناحیه V TCR را تشکیل می دهند. این مناطق V زنجیره α و β هستند که با کمپلکس MHC-پپتید تعامل دارند.

-ناحیه C.حوزه های پروگزیمال هر دو زنجیره با نواحی ثابت ایمونوگلوبولین ها همولوگ هستند. اینها مناطق C TCR هستند.

یک منطقه سیتوپلاسمی کوتاه (هم زنجیره α و هم بتا) نمی تواند به طور مستقل از هدایت سیگنال به سلول اطمینان حاصل کند. برای این منظور از 6 زنجیره پلی پپتیدی اضافی: γ، δ، 2ε و 2ζ استفاده می شود.

.کمپلکس CD3زنجیرγ, δ, ε هترودیمرها را در بین خود تشکیل می دهندγε و د (با هم به آنها کمپلکس CD3 می گویند). این مجموعه برای بیان مورد نیاز استα- و زنجیره های β، تثبیت و انتقال سیگنال به سلول. این مجموعه از یک خارج سلولی و بین غشایی (با بار منفی و در نتیجه از نظر الکترواستاتیکی با نواحی گذرنده همراه است.α- و زنجیره های β) و قسمت های سیتوپلاسمی. مهم است که زنجیره های کمپلکس CD3 را با آن اشتباه نگیریدγ زنجیره δ از دایمر TCR.

.ζ -زنجیرهتوسط یک پل دی سولفیدی به یکدیگر متصل می شوند. بیشتر این زنجیره ها در سیتوپلاسم قرار دارند. زنجیره های ζ سیگنال را به سلول منتقل می کنند.

.دنباله های ITAMمناطق سیتوپلاسمی زنجیره های پلی پپتیدیγ، δ، ε و ζ حاوی 10 دنباله ITAM (در هر کدام 1 دنباله).γ-, ε- و زنجیره δ و 3 - در هر زنجیره ζ)، در تعامل با Fyn، یک تیروزین کیناز سیتوزولی، که فعال شدن آن شروع واکنش‌های بیوشیمیایی برای هدایت یک سیگنال را آغاز می‌کند (شکل 6-1 را ببینید).

اتصال آنتی ژن شامل نیروهای یونی، هیدروژن، واندروالس و نیروهای آبگریز است. ساختار گیرنده به طور قابل توجهی تغییر می کند. از نظر تئوری، هر TCR قادر به اتصال حدود 105 آنتی ژن مختلف است که نه تنها از نظر ساختار مرتبط هستند (واکنش متقابل)، بلکه از نظر ساختار همولوگ نیستند. با این حال، در واقعیت، چندشخصیتی TCR به شناخت تنها چند پپتید آنتی ژنی مشابه ساختاری محدود می‌شود. اساس ساختاری این پدیده، ویژگی تشخیص همزمان TCR کمپلکس MHC-پپتید است.

مولکول های هسته گیرنده CD4 و CD8

علاوه بر خود TCR، هر لنفوسیت T بالغ یکی از مولکول‌های به اصطلاح گیرنده مرکزی - CD4 یا CD8 را بیان می‌کند، که همچنین با مولکول‌های MHC روی APC یا سلول‌های هدف تعامل دارد. هر یک از آنها دارای یک منطقه سیتوپلاسمی مرتبط است

با تیروزین کیناز Lck، و احتمالا در انتقال سیگنال به سلول در طی تشخیص آنتی ژن کمک می کند.

.CD4(دامنه β2) مولکول MHC-II (متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین است، به شکل 5-1، b مراجعه کنید). CD4 دارای وزن مولکولی 55 کیلو دالتون و 4 حوزه در قسمت خارج سلولی است. هنگامی که یک لنفوسیت T فعال می شود، یک مولکول TCR توسط 2 مولکول CD4 "خدمت" می شود: احتمالاً دیمریزاسیون مولکول های CD4 رخ می دهد.

.CD8مرتبط با قسمت ثابت(دامنه α3) مولکول MHC-I (متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین است، به شکل 5-1، a مراجعه کنید). CD8 - هترودایمر زنجیره ایα و β، توسط یک پیوند دی سولفید متصل می شود. در برخی موارد، یک همودایمر از دو زنجیره α یافت می شود که می تواند با MHC-I نیز تعامل داشته باشد. در قسمت خارج سلولی، هر یک از زنجیره ها دارای یک دامنه شبیه ایمونوگلوبولین هستند.

ژن های گیرنده سلول T

ژن ها زنجیره های α-، β-، γ- و δ (شکل 6-2، همچنین به شکل 5-4 مراجعه کنید) با ژن های ایمونوگلوبولین همولوگ هستند و در طی تمایز لنفوسیت های T تحت نوترکیبی DNA قرار می گیرند، که از نظر تئوری تولید لنفوسیت های T را تضمین می کند. حدود 10 16 -10 18 گونه از گیرنده های اتصال دهنده آنتی ژن (در واقعیت، این تنوع با تعداد لنفوسیت های بدن به 109 محدود می شود).

.ژن‌های زنجیره α دارای 54 بخش V، 61 بخش J و 1 بخش C هستند.

.ژن های زنجیره β حاوی 65 قطعه V، 2 بخش D، 13 بخش J و 2 بخش C هستند.

.ژن های زنجیره δ. بین بخش های V و J زنجیره α، ژن های بخش های D-(3)، J-(4) و C-(1) از زنجیره δ قرار دارند.γ δTCR. بخش های V زنجیره δ در بین بخش های V زنجیره α پراکنده شده اند.

.ژن های زنجیره γ γ δTCR ها دارای 2 قطعه C، 3 قطعه J قبل از اولین بخش C و 2 قطعه J قبل از بخش دوم C، قطعه 15 V هستند.

بازآرایی ژن

.نوترکیبی DNA زمانی اتفاق می‌افتد که بخش‌های V، D و J با هم ترکیب می‌شوند و توسط همان کمپلکس recombinase که در طول تمایز لنفوسیت‌های B کاتالیز می‌شود، کاتالیز می‌شود.

.پس از بازآرایی VJ در ژن های زنجیره α و VDJ در ژن های زنجیره β، و همچنین پس از افزودن نوکلئوتیدهای N- و P غیر کد کننده به DNA

برنج. 6-2.ژن های زنجیره های α و β گیرنده تشخیص آنتی ژن لنفوسیت T انسانی

رونویسی شده توسط RNA ادغام با بخش C و حذف قطعات J اضافی (استفاده نشده) در حین اتصال رونوشت اولیه رخ می دهد.

.ژن‌های زنجیره α می‌توانند بارها و بارها بازآرایی شوند در حالی که ژن‌های زنجیره β قبلاً به درستی بازآرایی و بیان شده‌اند. به همین دلیل است که این احتمال وجود دارد که یک سلول واحد بتواند بیش از یک نوع TCR را حمل کند.

.ژن های TCR در معرض هیپرجهش زایی سوماتیک نیستند.

انتقال سیگنال از گیرنده های تشخیص آنتی ژن لنفوسیت ها

TCR و BCR دارای تعدادی الگوهای مشترک ثبت و انتقال سیگنال های فعال سازی به داخل سلول هستند (شکل 5-11 را ببینید).

. خوشه بندی گیرندهبرای فعال کردن یک لنفوسیت، خوشه‌بندی گیرنده‌های تشخیص آنتی‌ژن و گیرنده‌های هسته ضروری است، به عنوان مثال. "پیوند متقابل" چندین گیرنده با یک آنتی ژن.

. تیروزین کینازهافرآیندهای فسفوریلاسیون/دفسفوریلاسیون پروتئین ها در باقیمانده تیروزین تحت تأثیر تیروزین کینازها و تیروزین فسفاتازها نقش مهمی در انتقال سیگنال دارند.

منجر به فعال یا غیر فعال شدن این پروتئین ها می شود. این فرآیندها برای واکنش‌های سریع و انعطاف‌پذیر سلولی به سیگنال‌های خارجی، به راحتی برگشت‌پذیر و «مناسب» هستند.

. کینازهای Srcتوالی‌های ITAM غنی از تیروزین در نواحی سیتوپلاسمی گیرنده‌های ایمنی توسط تیروزین کینازهای غیر گیرنده (سیتوپلاسمی) از خانواده Src (Fyn، Blk، Lyn در لنفوسیت‌های B، Lck و Fyn در لنفوسیت‌های T) فسفریله می‌شوند.

. کیناز ZAP-70(در لنفوسیت های T) یا سایک(در لنفوسیت های B)، با اتصال به توالی های ITAM فسفریله، پروتئین های آداپتور فعال می شوند و شروع به فسفریله شدن می کنند: LAT (لینکر برای فعال سازی سلول های T)(ZAP-70 کیناز)، SLP-76 (ZAP-70 کیناز) یا SLP-65 (Syk کیناز).

. پروتئین های آداپتور استخدام می شوند phosphoinositide 3-kinase(PI3K). این کیناز به نوبه خود پروتئین سرین/ترئونین کیناز Akt را فعال می کند و باعث افزایش بیوسنتز پروتئین می شود که باعث رشد سریع سلولی می شود.

. فسفولیپاز Cγ (به شکل 4-8 مراجعه کنید). کینازهای خانواده Tec (Btk - در لنفوسیت‌های B، Itk - در لنفوسیت‌های T) به پروتئین‌های آداپتور متصل شده و فسفولیپاز Cγ (PLCγ) را فعال می‌کنند. ).

PLCγ فسفاتیدیل دی فسفات غشای سلولی (PIP 2) را به اینوزیتول 1،4،5-تری فسفات (IP 3) و دی آسیل گلیسرول می شکافد.

(DAG).

DAG در غشاء باقی می ماند و پروتئین کیناز C (PKC) را فعال می کند، یک سرین/ترئونین کیناز که عامل رونویسی "باستانی" تکاملی NFκB را فعال می کند.

IP 3 به گیرنده خود در شبکه آندوپلاسمی متصل می شود و یون های کلسیم را از ذخایر به داخل سیتوزول آزاد می کند.

کلسیم آزاد پروتئین های متصل شونده به کلسیم را فعال می کند - کالمودولین که فعالیت تعدادی از پروتئین های دیگر را تنظیم می کند و کلسینورین که فسفریله می کند و در نتیجه فاکتور هسته ای لنفوسیت های T فعال NFAT را فعال می کند. (فاکتور هسته ای سلول های T فعال).

. Ras و سایر پروتئین های G کوچکدر حالت غیرفعال با تولید ناخالص داخلی مرتبط هستند، اما پروتئین های آداپتور جایگزین دومی با GTP می شوند و در نتیجه Ras را به حالت فعال منتقل می کنند.

Ras فعالیت GTPase خاص خود را دارد و به سرعت فسفات سوم را جدا می کند و در نتیجه خود را به حالت غیرفعال برمی گرداند (خود غیرفعال سازی).

Ras در حالت فعال سازی کوتاه مدت موفق می شود آبشار بعدی کینازها به نام MAPK را فعال کند. (پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن)،که در نهایت فاکتور رونویسی AP-1 را در هسته سلول فعال می کنند. در شکل شکل 6-3 یک نمایش شماتیک از مسیرهای اصلی سیگنال دهی TCR را ارائه می دهد. هنگامی که TCR با مشارکت یک گیرنده مرکزی (CD4 یا CD8) و مولکول CD28 به یک لیگاند (مجموعه پپتیدی MHC) متصل می شود، سیگنال فعال سازی روشن می شود. این منجر به فعال شدن کینازهای Fyn و Lck می شود. نواحی ITAM در قسمت های سیتوپلاسمی زنجیره های پلی پپتیدی CD3 با رنگ قرمز مشخص شده اند. نقش کینازهای Src مرتبط با گیرنده در فسفوریلاسیون پروتئین ها: هر دو گیرنده و سیگنال منعکس شده است. قابل توجه است که طیف بسیار گسترده ای از اثرات Lck کیناز مرتبط با گیرنده مرکزی است. نقش Fyn کیناز کمتر مشخص است (در طبیعت ناپیوسته خطوط منعکس می شود).

برنج. 6-3.منابع و جهت تحریک سیگنال های فعال سازی در طول تحریک لنفوسیت های T. نامگذاری: ZAP-70 (ζ پروتئین کیناز مرتبط،میگویند جرم 70 کیلو دالتون) - پروتئین کیناز p70 مرتبط با زنجیره ζ. PLCγ (فسفولیپاز Cγ ) - فسفولیپاز C، ایزوفرم γ. PI3K (فسفاتیدیل اینوزیتول 3- کیناز)- فسفاتیدیل لینوزیتول 3-کیناز؛ Lck، Fyn-تیروزین کیناز. LAT، Grb، SLP، GADD، Vav - پروتئین های آداپتور

تیروزین کیناز ZAP-70 نقش کلیدی در میانجیگری بین گیرنده کینازها و مولکولها و آنزیمهای آداپتور دارد. مولکول‌های آداپتور SLP-76 و LAT را (از طریق فسفوریلاسیون) فعال می‌کند و دومی سیگنال فعال‌سازی را به دیگر پروتئین‌های آداپتور GADD، GRB ارسال می‌کند و ایزوفرم y فسفولیپاز C (PLCy) را فعال می‌کند. قبل از این مرحله، انتقال سیگنال منحصراً شامل عوامل مرتبط با غشای سلولی است. سهم مهمی در فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ توسط مولکول تحریک‌کننده CD28 انجام می‌شود که عمل خود را از طریق لیپید کیناز PI3K انجام می‌دهد. (فسفاتیدیل اینوزیتول 3- کیناز).هدف اصلی PI3K کیناز فاکتور Vav مرتبط با اسکلت سلولی است.

در نتیجه تشکیل یک سیگنال و انتقال آن از گیرنده سلول T به هسته، 3 فاکتور رونویسی تشکیل می شود - NFAT، AP-1 و NF-kB، که بیان ژن هایی را القا می کنند که فرآیند فعال سازی را کنترل می کنند. لنفوسیت های T (شکل 6-4). تشکیل NFAT ناشی از یک مسیر سیگنالینگ است که به تحریک هزینه بستگی ندارد، که به دلیل فعال شدن فسفولیپاز C فعال می شود و با مشارکت یون ها تحقق می یابد.

برنج. 6-4.طرح مسیرهای سیگنالینگ در طول فعال سازی سلول T. NFAT (فاکتور هسته ای سلول های T فعال)، AP-1 (پروتئین فعال سازی-1) NF-kB (عامل هسته ای ازبه -ژن سلول های B)- عوامل رونویسی

Ca 2+. این مسیر باعث فعال شدن کلسینورین می شود که با داشتن فعالیت فسفاتاز، فاکتور سیتوزولی NFAT-P را دفسفریله می کند. به لطف این، NFAT-P توانایی مهاجرت به هسته و اتصال به محرک های ژن های فعال کننده را به دست می آورد. فاکتور AP-1 به عنوان یک هترودایمر از پروتئین های c-Fos و c-Jun تشکیل می شود که تشکیل آن به دلیل فعال شدن ژن های مربوطه تحت تأثیر عوامل ایجاد شده در نتیجه اجرای سه مورد ایجاد می شود. اجزای آبشار MAP این مسیرها توسط پروتئین های کوتاه متصل شونده به GTP Ras و Rac فعال می شوند. سهم قابل توجهی در اجرای آبشار MAP توسط سیگنال‌های وابسته به تحریک از طریق مولکول CD28 انجام می‌شود. سومین عامل رونویسی، NF-kB، به عنوان عامل اصلی رونویسی سلول های ایمنی ذاتی شناخته می شود. با برش زیرواحد مسدودکننده IκB توسط IKK کیناز، که در سلول‌های T توسط سیگنالینگ وابسته به ایزوفرم ϴ پروتئین کیناز C فعال می‌شود (PKC9) فعال می‌شود. سهم اصلی در فعال سازی این مسیر سیگنالینگ توسط سیگنال های تحریک کننده از CD28 انجام می شود. فاکتورهای رونویسی تشکیل شده به نواحی پروموتور ژن ها متصل می شوند و بیان آنها را القا می کنند. بیان ژن به ویژه برای مراحل اولیه پاسخ سلول T به تحریک مهم است IL2و IL2R،که تولید فاکتور رشد سلول T IL-2 و بیان گیرنده با میل ترکیبی بالا آن را بر روی لنفوسیت های T تعیین می کند. در نتیجه، IL-2 به عنوان یک فاکتور رشد اتوکرین عمل می کند و باعث گسترش تکثیری کلون های سلول T درگیر در پاسخ به آنتی ژن می شود.

تمایز لنفوسیت های T

اساس شناسایی مراحل رشد لنفوسیت T وضعیت ژن‌های گیرنده V و بیان TCR و همچنین گیرنده‌های مرکزی و سایر مولکول‌های غشایی است. طرح تمایز لنفوسیت های T (شکل 6-5) مشابه طرح بالا برای توسعه لنفوسیت های B است (شکل 5-13 را ببینید). ویژگی های کلیدی فنوتیپ و فاکتورهای رشد سلول های T در حال توسعه ارائه شده است. نام‌گذاری‌های پذیرفته‌شده برای مراحل رشد سلول T با بیان هسته گیرنده‌ها تعیین می‌شود: DN (از دو منفی CD4CD8) - منفی دو برابر، DP (از دو مثبت، CD4 + CD8 +) - دو مثبت، SP (از تک مثبت، CD4 + CD8 - و CD4CD8 +) تک مثبت هستند. تقسیم DNthymocytes به مراحل DN1، DN2، DN3 و DN4 بر اساس ماهیت است.

برنج. 6-5.توسعه لنفوسیت های T

بیان مولکول های CD44 و CD25 سایر نمادها: SCF (از فاکتور سلول های بنیادی)- فاکتور سلول های بنیادی، lo (کم؛ علامت شاخص) - سطح بیان پایین. مراحل بازآرایی: D-J - مرحله مقدماتی، اتصال قطعات D و J (فقط در ژن های زنجیره β و δ TCR، به شکل 6-2 مراجعه کنید)، V-DJ - مرحله نهایی، اتصال ژن V ژرمینال با بخش ترکیبی دی جی .

.تیموسیت ها از یک سلول پیش ساز معمولی متمایز می شوند، که در حالی که هنوز خارج از تیموس است، نشانگرهای غشایی مانند CD7، CD2، CD34 و شکل سیتوپلاسمی CD3 را بیان می کند.

.سلول‌های پیش‌ساز متعهد به تمایز به لنفوسیت‌های T از مغز استخوان به ناحیه زیر کپسولی قشر تیموس مهاجرت می‌کنند، جایی که به آرامی در طی حدود یک هفته تکثیر می‌شوند. مولکول های غشایی جدید CD44 و CD25 روی تیموسیت ها ظاهر می شوند.

.سپس سلول ها به عمق قشر تیموس حرکت می کنند و مولکول های CD44 و CD25 از غشای آنها ناپدید می شوند. در این مرحله، بازآرایی ژن های β آغاز می شود-, γ- و زنجیره δ TCR. اگر ژنγ- و زنجیره های δ زمان دارند تا مولد باشند، یعنی. بدون تغییر قاب، زودتر از ژن‌های زنجیره بتا تنظیم مجدد کنید، سپس لنفوسیت بیشتر متمایز می‌شود.γ δT. در غیر این صورت، زنجیره β بر روی غشا به صورت کمپلکس با pT بیان می شودα (زنجیره جایگزین ثابتی که در این مرحله جایگزین زنجیره α واقعی می شود) و CD3. این خدمت می کند

سیگنالی برای توقف بازآرایی ژن های γ- و زنجیره δ. سلول ها شروع به تکثیر می کنند و CD4 و CD8 را بیان می کنند - دو برابر مثبتتیموسیت ها در این مورد، توده‌ای از سلول‌ها با یک زنجیره β آماده، اما با ژن‌های زنجیره α که هنوز مرتب نشده‌اند، جمع می‌شوند، که به تنوع هترودایمرهای αβ کمک می‌کند.

.در مرحله بعدی، تقسیم سلول ها متوقف می شود و چندین بار در طول 3-4 روز شروع به تنظیم مجدد ژن های Vα می کنند. بازآرایی ژن‌های زنجیره α منجر به حذف غیرقابل برگشت جایگاه δ واقع در بین بخش‌های ژن‌های زنجیره α می‌شود.

.بیان TCR با هر نوع جدید از زنجیره α و انتخاب (انتخاب) تیموسیت ها بر اساس قدرت اتصال به مجتمع MHC-پپتید روی غشای سلول های اپیتلیال تیموس رخ می دهد.

انتخاب مثبت: تیموسیت هایی که به هیچ یک از کمپلکس های MHC-پپتید موجود متصل نشده اند می میرند. در نتیجه انتخاب مثبت، حدود 90 درصد از تیموسیت ها در تیموس می میرند.

انتخاب منفی کلون های تیموسیتی را که کمپلکس های پپتید MHC را با میل ترکیبی بسیار بالا متصل می کنند، حذف می کند. انتخاب منفی 10 تا 70 درصد سلول هایی را که تحت انتخاب مثبت قرار گرفته اند حذف می کند.

تیموسیت‌هایی که هر یک از کمپلکس‌های پپتید MHC را به کمپلکس صحیح متصل کرده‌اند، یعنی. با قدرت و تمایل متوسط، سیگنالی برای بقا دریافت می کنند و تمایز را ادامه می دهند.

.برای مدت کوتاهی، هر دو مولکول هسته گیرنده از غشای تیموسیت ناپدید می شوند، و سپس یکی از آنها بیان می شود: تیموسیت هایی که پپتید را به صورت کمپلکس با MHC-I تشخیص می دهند، گیرنده مرکزی CD8 و با MHC-II، گیرنده مرکزی CD4 را بیان می کنند. بر این اساس، دو نوع لنفوسیت T به محیط می رسند (به نسبت 2:1): CD8 + و CD4 +، که عملکرد آنها در پاسخ های ایمنی آینده متفاوت است.

-سلول های CD8+ Tنقش لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CTLs) را بازی می کنند - آنها سلول های اصلاح شده توسط ویروس، تومور و سایر سلول های "تغییر یافته" را شناسایی کرده و مستقیماً می کشند (شکل 6-6).

-سلول های CD4+ T.تخصص عملکردی لنفوسیت های CD4 + T متنوع تر است. بخش قابل توجهی از لنفوسیت های CD4 + T در طول توسعه پاسخ ایمنی به کمک کننده های T (کمک کننده) تبدیل می شوند که با لنفوسیت های B، لنفوسیت های T و سایر سلول ها در طول مدت تعامل دارند.

برنج. 6-6.مکانیسم اثر یک لنفوسیت T سیتوتوکسیک بر روی یک سلول هدف. در سلول T کشنده، در پاسخ به افزایش غلظت Ca2+، گرانول‌هایی با پرفورین (بیضی‌های بنفش) و گرانزیم‌ها (دایره‌های زرد) با غشای سلولی ادغام می‌شوند. پرفورین آزاد شده با تشکیل منافذ قابل نفوذ به گرانزیم ها، آب و یون ها به غشای سلول هدف وارد می شود. در نتیجه سلول هدف لیز می شود

تماس مستقیم یا از طریق عوامل محلول (سیتوکین ها). در موارد خاص، آنها می توانند به CD4 + CTL تبدیل شوند: به ویژه، چنین لنفوسیت های T در مقادیر قابل توجهی در پوست بیماران مبتلا به سندرم لایل یافت می شود.

زیرجمعیت های کمکی T

از اواخر دهه 80 قرن بیستم، مرسوم بود که 2 زیرجمعیت از کمک کننده های T (بسته به مجموعه ای از سیتوکین هایی که تولید می کنند) - Th1 و Th2 را متمایز کنیم. در سال‌های اخیر، طیف زیرمجموعه‌های سلول CD4 + T به گسترش خود ادامه داده است. زیرجمعیت هایی مانند Th17، T-regulators، Tr1، Th3، Tfh و غیره کشف شدند.

زیر مجموعه های اصلی سلول های CD4+ T:

. Th0 -لنفوسیت های CD4+ T در مراحل اولیه توسعه پاسخ ایمنی، تنها IL-2 (یک میتوژن برای همه لنفوسیت ها) تولید می کنند.

.Th1- زیرجمعیت متمایز لنفوسیت های CD4 + T، متخصص در تولید IFNγ، TNF β و IL-2. این زیرجمعیت بسیاری از پاسخ‌های ایمنی سلولی را تنظیم می‌کند، از جمله حساسیت نوع تاخیری (DTH) و فعال‌سازی CTL. علاوه بر این، Th1 تولید آنتی‌بادی‌های IgG opsonizing توسط لنفوسیت‌های B را تحریک می‌کند، که آبشار فعال‌سازی کمپلمان را آغاز می‌کند. ایجاد التهاب بیش از حد با آسیب بافتی بعدی به طور مستقیم با فعالیت زیرجمعیت Th1 مرتبط است.

.Th2- یک زیرجمعیت متمایز از لنفوسیت های CD4 + T متخصص در تولید IL-4، IL-5، IL-6، IL-10 و IL-13. این زیرجمعیت در فعال شدن لنفوسیت های B نقش دارد و باعث ترشح مقادیر زیادی از آنتی بادی های کلاس های مختلف به ویژه IgE می شود. علاوه بر این، زیرجمعیت Th2 در فعال شدن ائوزینوفیل ها و ایجاد واکنش های آلرژیک نقش دارد.

.Th17- زیرجمعیتی از لنفوسیت های CD4 + T متخصص در تولید IL-17. این سلول ها محافظت ضد قارچی و ضد میکروبی از موانع اپیتلیال و مخاطی را فراهم می کنند و همچنین نقش کلیدی در آسیب شناسی بیماری های خود ایمنی دارند.

.تنظیم کننده های T- لنفوسیت های CD4 + T که فعالیت سلول های دیگر سیستم ایمنی را از طریق ترشح سیتوکین های سرکوب کننده سیستم ایمنی سرکوب می کنند - IL-10 (مهار کننده فعالیت سلول های ماکروفاژ و Th1) و TGFβ. - بازدارنده تکثیر لنفوسیت ها اثر مهاری را می توان از طریق تعامل مستقیم بین سلولی نیز به دست آورد، زیرا القاء کننده آپوپتوز لنفوسیت های فعال و "صرف شده" - FasL (لیگاند Fas) - بر روی غشای برخی از تنظیم کننده های T بیان می شود. چندین جمعیت از لنفوسیت های T تنظیمی CD4 + وجود دارد: طبیعی (Treg)، بالغ در تیموس (CD4 + CD25 +، بیانگر فاکتور رونویسی Foxp3) و القایی - موضعی عمدتاً در غشاهای مخاطی دستگاه گوارش و تغییر به تشکیل TGFβ (Th3) یا IL-10 (Tr1). عملکرد طبیعی تنظیم کننده های T برای حفظ هموستاز سیستم ایمنی و جلوگیری از توسعه بیماری های خود ایمنی ضروری است.

.جمعیت کمکی اضافیاخیراً توصیفی از جمعیت های جدید لنفوسیت های CD4 + T، طبقه بندی شده است.

بر اساس نوع سیتوکینی که عمدتاً تولید می کنند طبقه بندی می شوند. بنابراین، همانطور که مشخص شد، یکی از مهمترین جمعیت ها Tfh (از انگلیسی. کمک کننده فولیکولی- کمک کننده فولیکولی). این جمعیت از لنفوسیت‌های CD4 + T عمدتاً در فولیکول‌های لنفوئیدی قرار دارند و از طریق تولید IL-21 یک عملکرد کمکی برای لنفوسیت‌های B اعمال می‌کنند و باعث بلوغ و تمایز نهایی آنها به پلاسماسل‌ها می‌شوند. علاوه بر IL-21، Tfh همچنین می تواند IL-6 و IL-10 را تولید کند که برای تمایز لنفوسیت های B ضروری هستند. اختلال عملکرد این جمعیت منجر به ایجاد بیماری های خود ایمنی یا نقص ایمنی می شود. یکی دیگر از جمعیت "تازه در حال ظهور" Th9 - تولید کنندگان IL-9 هستند. ظاهراً اینها Th2 هستند که به ترشح IL-9 تغییر می کنند که می تواند باعث تکثیر سلول های کمکی T در غیاب تحریک آنتی ژنی و همچنین افزایش ترشح IgM، IgG و IgE توسط لنفوسیت های B شود.

زیرجمعیت های اصلی سلول های کمکی T در شکل 1 ارائه شده است. 6-7. شکل خلاصه ایده‌های فعلی در مورد زیرجمعیت‌های تطبیقی ​​سلول‌های CD4 + T، یعنی. تشکیل جمعیت های فرعی

برنج. 6-7.زیرمجموعه های سلول های T سازگار CD4+ (سیتوکین ها، فاکتورهای تمایز، گیرنده های کموکاینی)

در طول یک پاسخ ایمنی رخ می دهد، و نه در طول رشد طبیعی سلول ها. برای همه انواع سلول های کمکی T، سیتوکین های القایی نشان داده شده اند (روی فلش های منتهی به دایره هایی که نماد سلول ها هستند)، فاکتورهای رونویسی (داخل دایره ها)، گیرنده های کموکاینی که مهاجرت را هدایت می کنند (نزدیک خطوطی که از "سطح سلول" امتداد دارند)، و سیتوکین های تولید شده (در مستطیل هایی که فلش های امتداد یافته از دایره ها به سمت آنها هدایت می شوند).

گسترش خانواده زیرجمعیت‌های تطبیقی ​​سلول‌های CD4 + T نیازمند حل مسئله ماهیت سلول‌هایی بود که این زیرجمعیت‌ها با آن‌ها تعامل دارند (به چه کسانی مطابق با عملکرد کمکی خود "کمک" می‌دهند). این ایده ها در شکل 1 منعکس شده است. 6-8. همچنین نگاهی به روز به عملکرد این زیرجمعیت ها (مشارکت در محافظت در برابر گروه های خاصی از پاتوژن ها) و همچنین پیامدهای پاتولوژیک افزایش نامتوازن در فعالیت این سلول ها ارائه می دهد.

برنج. 6-8.زیرمجموعه های سلول های T تطبیقی ​​(سلول های شریک، اثرات فیزیولوژیکی و پاتولوژیک)

γ لنفوسیت های δT

اکثریت قریب به اتفاق (99٪) از لنفوسیت های T تحت لنفوپوزیس در تیموس سلول های αβT هستند. کمتر از 1٪ سلول های γδT هستند. دومی عمدتاً در خارج از تیموس، عمدتاً در غشاهای مخاطی دستگاه گوارش متمایز می شود. در پوست، ریه ها، دستگاه گوارش و تولید مثل، زیرجمعیت غالب لنفوسیت های داخل اپیتلیال هستند. در بین تمام لنفوسیت های T در بدن، سلول های γδT از 10 تا 50 درصد را تشکیل می دهند. در جنین زایی، سلول های γδT زودتر از سلول های αβT ظاهر می شوند.

.γδ سلول های T CD4 را بیان نمی کنند.مولکول CD8 بر روی برخی از سلول های γδT بیان می شود، اما نه به عنوان یک ap-heterodimer، مانند سلول های CD8 + apT، بلکه به عنوان یک همودایمر از دو زنجیره a.

.خواص تشخیص آنتی ژن:γδTCR ها بیشتر یادآور ایمونوگلوبولین ها هستند تا αβTCR ها، به عنوان مثال. قادر به اتصال آنتی ژن های بومی مستقل از مولکول های کلاسیک MHC - برای سلول های γδT، پردازش اولیه آنتی ژن توسط APC ضروری نیست یا اصلا ضروری نیست.

.تنوعγδ TCRکمتر از αβTCR یا ایمونوگلوبولین ها، اگرچه به طور کلی سلول های γδT قادر به تشخیص طیف وسیعی از آنتی ژن ها هستند (عمدتا آنتی ژن های فسفولیپیدی مایکوباکتری ها، کربوهیدرات ها، پروتئین های شوک حرارتی).

.کارکردγδ سلول های Tهنوز به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته اند، اگرچه نظر غالب این است که آنها به عنوان یکی از اجزای اتصال بین ایمنی ذاتی و اکتسابی عمل می کنند. سلول های γδT یکی از اولین موانع برای پاتوژن ها هستند. علاوه بر این، این سلول ها، سیتوکین ها را ترشح می کنند، نقش تنظیم کننده ایمنی مهمی دارند و قادر به تمایز به CTL هستند.

لنفوسیت های NKT

سلول‌های کشنده T طبیعی (سلول‌های NKT) زیرجمعیت خاصی از لنفوسیت‌ها را نشان می‌دهند که یک موقعیت میانی بین سلول‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را اشغال می‌کنند. این سلول ها دارای ویژگی های هر دو لنفوسیت NK و T هستند. سلول های NKT αβTCR و گیرنده اختصاصی سلول NK NK1.1 را بیان می کنند که به ابرخانواده گلیکوپروتئین لکتین نوع C تعلق دارد. با این حال، گیرنده TCR سلول های NKT تفاوت های قابل توجهی با گیرنده TCR سلول های معمولی دارد. در موش‌ها، اکثر سلول‌های NKT یک دامنه V زنجیره غیرمتغیر را بیان می‌کنند که شامل

بخش های Vα14-Jα18، که گاهی اوقات به عنوان Jα281 نامیده می شود. در انسان، حوزه V زنجیره α از بخش های Vα24-JαQ تشکیل شده است. در موش‌ها، زنجیره α TCR ثابت عمدتاً با Vβ8.2 و در انسان با Vβ11 کمپلکس می‌شود. با توجه به ویژگی های ساختاری زنجیره های TCR، سلول های NKT ثابت نامیده می شوند - iTCR. رشد سلول های NKT به مولکول CD1d بستگی دارد که شبیه مولکول های MHC-I است. برخلاف مولکول‌های کلاسیک MHC-I که پپتیدها را به سلول‌های T ارائه می‌کنند، CD1d فقط گلیکولیپیدها را به سلول‌های T ارائه می‌کند. اگرچه تصور می شود که کبد محل رشد سلول های NKT است، شواهد قوی برای نقش تیموس در رشد آنها وجود دارد. سلول های NKT نقش مهمی در تنظیم ایمنی دارند. در موش ها و انسان ها با فرآیندهای خودایمنی مختلف، فعالیت عملکردی سلول های NKT به شدت مختل می شود. هیچ تصویر کاملی از اهمیت چنین اختلالاتی در پاتوژنز فرآیندهای خودایمنی وجود ندارد. در برخی از فرآیندهای خودایمنی، سلول های NKT می توانند نقش سرکوبگر را ایفا کنند.

علاوه بر کنترل واکنش‌های خودایمنی و آلرژیک، سلول‌های NKT در نظارت بر سیستم ایمنی شرکت می‌کنند و هنگامی که فعالیت عملکردی آنها افزایش می‌یابد باعث رد تومور می‌شوند. نقش آنها در حفاظت ضد میکروبی بسیار زیاد است، به ویژه در مراحل اولیه توسعه فرآیند عفونی. سلول های NKT در فرآیندهای عفونی التهابی مختلف، به ویژه در ضایعات کبدی ویروسی نقش دارند. به طور کلی، سلول های NKT یک جمعیت چند عملکردی از لنفوسیت ها هستند که هنوز اسرار علمی زیادی را در خود دارند.

در شکل 6-9 داده‌های مربوط به تمایز لنفوسیت‌های T به زیرجمعیت‌های عملکردی را خلاصه می‌کند. چندین سطح انشعاب ارائه شده است: γδΤ/αβΤ، سپس برای سلول های αβΤ - NKT/ سایر لنفوسیت های T، برای دومی - CD4 + / CD8 +، برای سلول های CD4 + T - Th/Treg، برای لنفوسیت های CD8 + T - CD8αβ. /CD8αα. فاکتورهای رونویسی تمایز مسئول تمام خطوط رشد نیز نشان داده شده است.

برنج. 6-9.زیرجمعیت های طبیعی لنفوسیت های T و عوامل تمایز آنها

تعداد کل لنفوسیت های T در خون بزرگسالان طبیعی است - 58-76٪، عدد مطلق - 1.1-1.7-10-10 اینچ در لیتر.

لنفوسیت های T بالغ "مسئول" واکنش های ایمنی سلولی هستند و نظارت ایمونولوژیک هموستاز آنتی ژنی را در بدن انجام می دهند. آنها در مغز استخوان تشکیل می شوند و تحت تمایز در غده تیموس قرار می گیرند، جایی که آنها به اثر (لنفوسیت های T کشنده، لنفوسیت های T با حساسیت با تاخیر) و تنظیم کننده (لنفوسیت های T کمک کننده، لنفوسیت های T سرکوبگر) تقسیم می شوند. مطابق با این، لنفوسیت های T دو عملکرد مهم را در بدن انجام می دهند: تأثیرگذار و تنظیم کننده. عملکرد موثر لنفوسیت های T، سمیت سلولی خاص نسبت به سلول های خارجی است. عملکرد تنظیمی (T-helper - سیستم T-suppressor) کنترل شدت توسعه یک واکنش خاص سیستم ایمنی بدن به آنتی ژن های خارجی است. کاهش تعداد مطلق لنفوسیت های T در خون نشان دهنده فقدان ایمنی سلولی، افزایش نشان دهنده بیش فعالی سیستم ایمنی و وجود بیماری های تکثیر کننده ایمنی است.

توسعه هر فرآیند التهابی تقریباً در تمام طول مدت آن با کاهش محتوای لنفوسیت های T همراه است. این در التهاب طیف گسترده ای از علل مشاهده می شود: عفونت های مختلف، فرآیندهای التهابی غیر اختصاصی، تخریب بافت ها و سلول های آسیب دیده پس از جراحی، تروما، سوختگی، حمله قلبی، تخریب سلول های تومور بدخیم، تخریب تروفیک و غیره. کاهش تعداد لنفوسیت های T با شدت فرآیند التهابی تعیین می شود، اما این الگو همیشه مشاهده نمی شود. لنفوسیت‌های T سریع‌ترین واکنش را نسبت به تمام سلول‌های دارای قابلیت ایمنی نسبت به شروع فرآیند التهابی نشان می‌دهند. این واکنش حتی قبل از ایجاد تصویر بالینی بیماری خود را نشان می دهد. افزایش تعداد لنفوسیت‌های T در طی فرآیند التهابی علامت مطلوبی است و برعکس، سطح بالای لنفوسیت‌های T با تظاهرات بالینی مشخص چنین فرآیندی، علامت نامطلوبی است که نشان‌دهنده سیر کند بیماری است. فرآیند التهابی با تمایل به مزمن شدن. تکمیل کامل فرآیند التهابی با عادی سازی تعداد لنفوسیت های T همراه است. افزایش تعداد نسبی لنفوسیت های T اهمیت بالینی زیادی ندارد. با این حال، افزایش تعداد مطلق لنفوسیت های T در خون برای تشخیص لوسمی بسیار مهم است. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر در تعداد لنفوسیت های T در خون می شود در جدول ارائه شده است. 7.19.

جدول 7.19. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر مقدار می شود

لنفوسیت های T (CD3) در خون

ادامه جدول 7.19

لنفوسیت های T کمک کننده (CD4) در خون

تعداد لنفوسیت های T کمکی در خون بزرگسالان طبیعی است - 36-55٪، مطلق

مقدار - 0.4-1.110 "/l-

لنفوسیت های T کمک کننده (القاء کننده) پاسخ ایمنی هستند، سلول هایی که قدرت پاسخ ایمنی بدن به یک آنتی ژن خارجی را تنظیم می کنند، پایداری محیط داخلی بدن (هموستاز آنتی ژنی) را کنترل می کنند و باعث افزایش تولید آنتی بادی می شوند. افزایش تعداد لنفوسیت های T کمک کننده نشان دهنده بیش فعالی ایمنی است، در حالی که کاهش نشان دهنده کمبود ایمنی است.

نسبت T-helpers و T-suppressor در خون محیطی در ارزیابی وضعیت سیستم ایمنی از اهمیت کلیدی برخوردار است، زیرا شدت پاسخ ایمنی به این بستگی دارد. به طور معمول، سلول‌های سیتوتوکسیک و آنتی‌بادی‌ها باید به اندازه‌ای که برای حذف یک آنتی ژن خاص لازم است تولید شوند. فعالیت ناکافی سرکوبگرهای T منجر به غلبه تأثیر T-helpers می شود که به پاسخ ایمنی قوی تر (تولید آنتی بادی برجسته و / یا فعال شدن طولانی مدت T-effectors) کمک می کند. برعکس، فعالیت بیش از حد سرکوبگرهای T منجر به سرکوب سریع و سیر ناقص پاسخ ایمنی و حتی پدیده های تحمل ایمنی می شود (پاسخ ایمنی به آنتی ژن ایجاد نمی شود). با یک پاسخ ایمنی قوی، توسعه فرآیندهای خود ایمنی و آلرژیک امکان پذیر است. فعالیت عملکردی بالای سرکوبگرهای T در چنین پاسخی اجازه ایجاد یک پاسخ ایمنی کافی را نمی دهد و بنابراین تصویر بالینی نقص ایمنی تحت سلطه عفونت ها و استعداد رشد بدخیم است. شاخص CD4/CD8 1.5-2.5 مربوط به حالت نرمرژیک، بیش از 2.5 - بیش فعالی، کمتر از 1.0 - نقص ایمنی است. در موارد شدید فرآیند التهابی، نسبت CD4/CD8 ممکن است کمتر از 1 باشد. این نسبت هنگام ارزیابی سیستم ایمنی در بیماران مبتلا به ایدز اهمیت اساسی دارد. در این بیماری ویروس نقص ایمنی انسانی به طور انتخابی لنفوسیت های CO4 را آلوده و از بین می برد که در نتیجه نسبت CD4/CD8 کاهش می یابد. قبل ازمقادیر به طور قابل توجهی کمتر از 1 است.

افزایش در نسبت CD4/CD8 (تا 3) اغلب در مرحله حاد بیماری های التهابی مختلف به دلیل افزایش سطح سلول های کمکی T و کاهش سلول های سرکوبگر T مشاهده می شود. در میانه یک بیماری التهابی، کاهش آهسته سلول های T-helper و افزایش سلول های T-suppressor وجود دارد. هنگامی که روند التهابی فروکش می کند، این شاخص ها و نسبت آنها عادی می شوند. افزایش نسبت CD4/CD8 مشخصه تقریباً تمام بیماری های خودایمنی است: کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی ایمنی، تیروئیدیت هاشیموتو، کم خونی پرنیشیوز، سندرم Goodpasture، لوپوس اریتماتوی سیستمیک، آرتریت روماتوئید. افزایش نسبت CD4/CD8 به دلیل کاهش سطح CD8 در بیماری های ذکر شده معمولاً در اوج تشدید با فعالیت زیاد فرآیند تشخیص داده می شود. کاهش نسبت CD4/CD8 به دلیل افزایش سطح CD8 مشخصه تعدادی از تومورها، به ویژه سارکوم کاپوزی است. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر در تعداد CD4 در خون می شود در جدول ارائه شده است. 7.20.

جدول 7.20. بیماری ها و شرایطی که منجر به تغییر در تعداد CD4 در خون می شود

ادامه جدول. 7.20

لنفوسیت ها سلول های واحد لکوسیت خون هستند که تعدادی عملکرد مهم را انجام می دهند. کاهش یا افزایش سطح این سلول ها ممکن است نشان دهنده توسعه یک فرآیند پاتولوژیک در بدن باشد.

فرآیند تشکیل و عملکرد لنفوسیت ها

لنفوسیت ها در مغز استخوان تولید می شوند، سپس به غده تیموس (تیموس) مهاجرت می کنند، جایی که تحت تأثیر هورمون ها و سلول های اپیتلیال، دچار تغییراتی شده و به زیر گروه هایی با عملکردهای مختلف تمایز می یابند. بدن انسان همچنین دارای اندام های لنفاوی ثانویه است که شامل غدد لنفاوی و طحال می شود. طحال همچنین محل مرگ لنفوسیت ها است.

لنفوسیت های T و B وجود دارد. 10-15 درصد از تمام لنفوسیت های غدد لنفاوی به لنفوسیت های B تبدیل می شوند. به لطف این سلول‌ها، بدن انسان در برابر بیماری‌های گذشته مصونیت مادام‌العمر پیدا می‌کند - در اولین تماس با یک عامل خارجی (ویروس، باکتری، ترکیب شیمیایی)، لنفوسیت‌های B برای آن آنتی‌بادی تولید می‌کنند، عنصر بیماری‌زا را به یاد می‌آورند و پس از تعامل مکرر، بسیج می‌شوند. مصونیت برای از بین بردن آن همچنین به دلیل وجود لنفوسیت های B در پلاسمای خون، اثر واکسیناسیون حاصل می شود.

در تیموس، حدود 80 درصد لنفوسیت ها به لنفوسیت های T تبدیل می شوند (CD3 یک نشانگر سلولی رایج است). گیرنده های لنفوسیت T آنتی ژن ها را شناسایی و متصل می کنند. سلول های T به نوبه خود به سه زیر گروه تقسیم می شوند: سلول های T کشنده، سلول های T کمکی و سلول های T سرکوبگر. هر نوع لنفوسیت T مستقیماً در از بین بردن یک عامل خارجی نقش دارد.

سلول های T کشنده سلول های آلوده به باکتری ها و ویروس ها و سلول های سرطانی را از بین می برند و می شکنند. سلول های T کشنده عنصر اصلی ایمنی ضد ویروسی هستند. عملکرد سلول های T-helper تقویت پاسخ ایمنی تطبیقی ​​است؛ چنین سلول های T مواد خاصی ترشح می کنند که پاسخ T-قاتل را فعال می کند.

سلول‌های T کشنده و سلول‌های T کمکی، لنفوسیت‌های T موثر هستند که وظیفه آنها ایجاد پاسخ ایمنی است. همچنین سلول های T سرکوبگر وجود دارند - لنفوسیت های T تنظیمی که فعالیت سلول های T موثر را تنظیم می کنند. با کنترل شدت پاسخ ایمنی، لنفوسیت های T تنظیمی از تخریب سلول های سالم در بدن جلوگیری می کنند و از بروز فرآیندهای خودایمنی جلوگیری می کنند.

تعداد لنفوسیت های طبیعی

مقادیر طبیعی لنفوسیت ها برای هر سن متفاوت است - این به دلیل ویژگی های توسعه سیستم ایمنی است.

با افزایش سن، حجم غده تیموس، که در آن بخش عمده ای از لنفوسیت ها بالغ می شود، کاهش می یابد. تا سن 6 سالگی، لنفوسیت ها در خون غالب هستند؛ با افزایش سن، نوتروفیل ها غالب می شوند.

• کودکان تازه متولد شده - 12-36٪ از تعداد کل لکوسیت ها.
• 1 ماه زندگی - 40-76٪؛
• در 6 ماه - 42-74٪؛
• در 12 ماه - 38-72٪؛
• تا 6 سال - 26-60٪؛
• تا 12 سال - 24-54٪؛
• 13-15 سال - 22-50٪؛
• بزرگسالان - 19-37٪.

برای تعیین تعداد لنفوسیت ها، آزمایش خون عمومی (بالینی) انجام می شود. با کمک چنین مطالعه ای، می توان تعداد کل لنفوسیت های خون را تعیین کرد (این شاخص معمولاً به صورت درصد بیان می شود). برای به دست آوردن مقادیر مطلق، محاسبه باید محتوای کل لکوسیت ها را در نظر بگیرد.

تعیین دقیق غلظت لنفوسیت ها در طول یک مطالعه ایمونولوژیک انجام می شود. ایمونوگرام نشان دهنده شاخص های لنفوسیت های B و T است. میزان طبیعی لنفوسیت های T 50-70% (50.4±3.14)*0.6-2.5 هزار است، میزان طبیعی لنفوسیت های B 6-20٪، 0.1-0.9 هزار است.نسبت بین T-helpers و T- سرکوبگرها معمولاً 1.5-2.0 است.

افزایش و کاهش سطح لنفوسیت T

افزایش لنفوسیت های T در ایمونوگرام نشان دهنده بیش فعالی سیستم ایمنی و وجود اختلالات ایمنی تکثیر کننده است. کاهش سطح لنفوسیت های T نشان دهنده فقدان ایمنی سلولی است.

در هر فرآیند التهابی، سطح لنفوسیت های T کاهش می یابد. میزان کاهش غلظت سلول های T تحت تأثیر شدت التهاب است، اما این الگو در همه موارد مشاهده نمی شود. اگر لنفوسیت های T در پویایی روند التهابی افزایش یابد، این یک علامت مطلوب است. با این حال، برعکس، افزایش سطح سلول های T در برابر پس زمینه علائم بالینی شدید، یک علامت نامطلوب است که نشان دهنده انتقال بیماری به شکل مزمن است. پس از رفع کامل التهاب، سطح لنفوسیت های T به مقادیر طبیعی می رسد.

علت افزایش سطح لنفوسیت های T ممکن است اختلالاتی مانند:

• لوسمی لنفوسیتی (حاد، مزمن)؛
• سندرم سزاری؛
• بیش فعالی سیستم ایمنی

لنفوسیت های T را می توان در پاتولوژی های زیر کاهش داد:

• بیماری های عفونی مزمن (HIV، سل، فرآیندهای چرکی)؛
• کاهش تولید لنفوسیت ها؛
• اختلالات ژنتیکی که باعث نقص ایمنی می شوند؛
• تومورهای بافت لنفاوی (لنفوسارکوم، لنفوگرانولوماتوز)؛
• نارسایی کلیه و قلب آخرین مرحله؛
• تخریب لنفوسیت ها تحت تأثیر برخی داروها (کورتیکواستروئیدها، سیتواستاتیک ها) یا پرتودرمانی؛
• لنفوم سلول T.

سطح لنفوسیت های T باید در ارتباط با سایر عناصر خونی با در نظر گرفتن علائم و شکایات بیمار ارزیابی شود. بنابراین، فقط یک متخصص واجد شرایط باید نتایج آزمایش خون را تفسیر کند.

سلول های بیان کننده آنتی ژن CD8 توسط دو زیرجمعیت اصلی - سلول های T سیتوتوکسیک و لنفوسیت های T با فعالیت سرکوبگر نشان داده می شوند.

با گذشت زمان مشخص شد که CD8 نه تنها توسط این زیرجمعیت‌های لنفوسیت‌ها، بلکه توسط کلون‌های منفرد سلول‌های دیگر بیان می‌شود: ماکروفاژها، سلول های کشنده طبیعی (NK)ماست سل ها، سلول های دندریتیک (DC); لیگاندهای اصلی CD8 دامنه های a2 و a3 آنتی ژن های کلاس I هستند کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC).

نتیجه این است که CD8 یک نشانگر غیر اختصاصی است لنفوسیت های سیتوتوکسیک (CTL)و لنفوسیت های سرکوبگر T، اما به عنوان یکی از ویژگی های فنوتیپی اصلی این سلول ها در نظر گرفته می شود.

به همین دلیل است که هنگام ارزیابی عینی سطح سرکوب لنفوسیت T، لازم است که فعالیت سرکوبگر سلول های بیان کننده CD8 را با استفاده از روشی که برای این منظور توسعه داده شده است، مورد مطالعه قرار دهیم، زیرا تنها تعیین CD8 زمینه را برای صحبت در مورد هیچ یک از این دو نمی دهد. فعالیت سیتوتوکسیک یا سرکوبگر لنفوسیت های T که نشانگر مشترک CD8 دارند.

درک کلی لنفوسیت های CD8 + CD28 T

یک ایده کلی از لنفوسیت های T سرکوبگر در دهه 70 قرن گذشته شروع به شکل گیری کرد و در اواسط دهه 80 مشخص شد که این سلول ها توسط کلون های مختلف نشان داده می شوند که در شرایط وقوع آنها متفاوت است. شکل گیری، ویژگی های عمل، تنوع خواص، واسطه های ترشح شده و غیره.

با این وجود، حتی در آن زمان B.D. برونز فرمول بندی کرد که آنها ویژگی های مشترکی دارند که شامل توانایی مسدود کردن تمایز و فعالیت سایر سلول های لنفوئیدی است و این اساساً آنها را از CTL ها متمایز می کند. تفاوت بین سرکوبگرهای T و سایر لنفوسیت‌های T نیز باید شامل ناپایداری، حساسیت بالا به تأثیرات مختلف، طول عمر کوتاه و غیره باشد.

با تحقیقات بسیاری از ایمونولوژیست های معروف آن زمان، برخی از نشانگرهای سطحی این سلول ها (به کمک قابلیت های روش شناختی آن دوره) شناسایی شد، تفاوت آنها با سایر سلول ها مشخص شد و مراحل و مکانیسم های فعال سازی T. - سرکوبگرها شناسایی شدند.

در نتیجه، نتیجه گیری شد که سرکوبگرهای T و کلون های مختلف آنها سلول های تنظیمی هستند که رابطه بین ایمنی سلولی و هومورال را کنترل می کنند و تا حد زیادی شدت پاسخ به تومورها، پیوندها و ویروس ها را تعیین می کنند. باید اضافه کرد که این ایده تا به امروز دستخوش تغییرات اساسی نشده است.

با گذشت زمان، مطالعه لنفوسیت‌های CD8+ T این امکان را فراهم کرد که مشخص شود لنفوسیت‌های CD8+ T با فعالیت سرکوب‌گر با عدم بیان مولکول‌های CD28 مشخص می‌شوند، بنابراین فنوتیپ آنها به عنوان CD8+CD28- تعریف شد.

هنگام مطالعه این سلول ها در سیستم های مختلف (به ویژه اغلب از کشت مخلوط لنفوسیت ها استفاده می شد)، نشان داده شد که آنها اثرات بازدارنده زیادی دارند: مهار تکثیر لنفوسیت های CD4 + T تحریک شده توسط سلول های آلوژنیک، مهار گیرنده های مرتبط با سلول. فعال سازی (گیرنده های IL-2 و ترانسفرین)، سرکوب بیان مولکول های تحریک کننده توسط سلول های ارائه دهنده آنتی ژن، که از تعامل بهینه آنها با لنفوسیت های CD4+ T، ناتوانی در حفظ ترشح سیتوکین ها و غیره جلوگیری می کند.

تأیید شد که هنگام انجام اثرات مهاری خود، لنفوسیت های T CD8 + CD28 آنتی ژن های پیچیده MHC کلاس I - پپتیدها را با مشارکت TCR این سلول ها تشخیص می دهند. همچنین مشخص شده است که لنفوسیت های T CD8+CD28 یک زیرجمعیت ناهمگن هستند.

در خصوصیات کلی سلول های این نوع، مهم است که با کاهش تکثیر در پاسخ به محرک ها، مهار سمیت سلولی، بیان بالای CD11b، CD29، CD57، CD94 با سطح پایین CD25 مشخص شوند. در مقایسه با لنفوسیت های CD8 + CD28 + T. لنفوسیت های T CD8+CD28 خون محیطی فسفوریلاسیون زنجیره TCR-zeta و سطح بالایی از مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین p16 را به طور قابل توجهی کاهش داده اند.

تولید آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که به شدت با لنفوسیت‌های T CD8+CD28 تعامل دارند، تأیید کرد که آنها یک کلون سلولی مستقل، متفاوت از لنفوسیت‌های سیتوتوکسیک را نشان می‌دهند. استفاده از این آنتی بادی ها اثرات مهاری لنفوسیت های CD8 + CD28-T را هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی خاتمه داد، اما بر عملکرد CTL ها تأثیری نداشت.

با استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال، یکی از اپی توپ های گانگلیوزید، CD75s، در این سلول ها شناسایی شد، که روی سلول های دیگر شناسایی نشد، که به عنوان پایه ای برای گسترش ویژگی های فنوتیپی، که به عنوان CD8 + CD28-CD75s + تعریف شد، عمل کرد.

از نقطه نظر درک اهمیت بیولوژیکی کلی لنفوسیت های CD8 + CD28 T، توانایی آنها در تعامل با سلول های اپیتلیال غشای مخاطی مهم است. سلول های CD8+CD28-T با این توانایی CD101 و CD103 را بیان می کنند، از طریق پروتئین p180 با سلول های اپیتلیال تعامل می کنند و عملکردهای تنظیمی را انجام می دهند.

نویسندگان به درستی نتیجه می گیرند که در غشای مخاطی لنفوسیت های CD8+CD28-CD101+CD103+T وجود دارد که کنترل ایمونولوژیک موضعی را اعمال می کنند. از این داده ها نتیجه می شود که تأثیرات تنظیمی لنفوسیت های T CD8 + CD28 به لنفوسیت های Th1 محدود نمی شود و طیف عمل گسترده تری دارند.

برهمکنش لنفوسیت های CD8+CD28-T با سلول های اپیتلیال در شکل 1 ارائه شده است. 58.

برنج. 58. تعامل بین لنفوسیت های T سرکوبگر و سلول های اپیتلیال:
CD101 یک گلیکوپروتئین است که در تحریک همزمان نقش دارد. CD103 - آنتی ژن لنفوسیت مخاطی

این ایده‌های کلی در مورد لنفوسیت‌های T CD8+CD28 اخیراً با داده‌های جدیدی تکمیل شده‌اند که هم اثرات مهاری ناشناخته قبلی و هم برخی مسیرها و مکانیسم‌های اجرای آنها را نشان می‌دهد. چنین داده هایی هم در مطالعات تجربی و هم در مطالعه لنفوسیت های T سرکوبگر در خون محیطی افراد سالم و همچنین در برخی آسیب شناسی ها به دست آمد.

اطلاعات قابل توجهی که در بالا ذکر شد در مورد ناهمگنی این کلون سلولی در حال دریافت نور جدید است. هنگام مطالعه لنفوسیت های T CD8 + CD28 خون محیطی انسان، سه نوع شناسایی شد که با توانایی مهار پاسخ اختصاصی آنتی ژن لنفوسیت های T متحد شدند.

نوع اول با توانایی آسیب رساندن به بیان مولکول‌های تحریک‌کننده روی DC مشخص می‌شود، اثری که نیاز به تعامل مستقیم بین سلولی دارد. دومی توانایی برجسته ای در مهار ترشح سیتوکین هایی مانند IFNy و IL-6 دارد که بدون تماس اجباری بین سلولی رخ می دهد. سومین اثر خود را با ترشح IL-10 واسطه می کند.

یافته های مهمی با مطالعه لنفوسیت های T بیان کننده و غیر بیان کننده CD28 در خون محیطی افراد در گروه های سنی مختلف به دست آمده است. اولاً نشان داده شده است که با افزایش سن تعداد لنفوسیت های T CD8+CD28 کاهش می یابد و ثانیاً تحریک فیتوهماگلوتینین(FGA)نسبت این کلون‌های سلولی را در تمام گروه‌های سنی افزایش می‌دهد و تکثیر نه تنها سلول‌های CD8+CD28+-، بلکه CD8+CD28-T را با سطح بالاتری از تکثیر دومی در افراد مسن افزایش می‌دهد.

در نهایت، مشخص شد که درمان لنفوسیت‌ها با PHA منجر به آپوپتوز تمام لنفوسیت‌های T CD8+ می‌شود و تعداد سلول‌های مرده در هر دو کلون یکسان بود - شواهدی مبنی بر اینکه توانایی آپوپتوز به سن بستگی ندارد. به این داده ها باید این داده ها را اضافه کرد که افزایش تعداد لنفوسیت های T CD8 + CD28 در افراد مسن بدون آسیب شناسی شناسایی شده می تواند کاهش تکثیر را توضیح دهد، همراه با افزایش فعالیت پروتئین کیناز p16 وابسته به سیکلین.

کاملا منطقی است که باور کنیم این داده های جدید، با مطالعه بیشتر تغییرات مربوط به سن در لنفوسیت های سرکوبگر T، ممکن است برای روشن کردن نقش آنها در ویژگی های مرتبط با سن در تنظیم هموستاز ایمنی مهم باشد.

تا به امروز، مراحل اصلی اثر مهاری لنفوسیت های T CD8 + CD28 شناخته شده است، فعال شدن آنها می تواند تحت تأثیر سلول های آلوژنیک، بیگانه زا و همچنین سلول های ناهمگن ارائه دهنده آنتی ژن بارگذاری شده با آنتی ژن رخ دهد. شرکت کنندگان اصلی در اجرای اثر مهاری لنفوسیت های T سرکوبگر عبارتند از: لنفوسیت های CD8 + CD28 + T، سلول های ارائه دهنده آنتی ژن و CD4 + T-helpers.

در این مورد، سلول های ارائه دهنده آنتی ژن به عنوان نوعی پل بین سرکوبگرهای T و لنفوسیت های T CD4+ عمل می کنند. مکانیسم کلی اثر مهاری لنفوسیت های T سرکوبگر را می توان به شرح زیر نشان داد: فعال شدن لنفوسیت های CD8+CD28-T انسانی در نتیجه شناخت آنتی ژن های پیچیده مجتمع اصلی سازگاری بافتی - پپتید (فرآیند با رخ می دهد. مشارکت سلول‌های سرکوبگر TCR) روی سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن، که آنها را از توانایی بیان مولکول‌های تحریک‌کننده محروم می‌کند و بنابراین، پس از شناسایی آنتی‌ژن‌های کلاس II MHC - مجتمع پپتیدی توسط لنفوسیت‌های T-helper، تحریک‌کننده لازم را دریافت نمی‌کنند. سیگنال می دهند، پرانرژی می شوند و قادر به فعال شدن و تکثیر نیستند. این فرآیند به صورت شماتیک در شکل نشان داده شده است. 59.

برنج. 59. مراحل اثر مهاری لنفوسیت های CD8+CD28~T بر روی لنفوسیت های CD4+T (کمک کننده): APC - سلول ارائه دهنده آنتی ژن

برای درک مکانیسم اثر لنفوسیت های T سرکوبگر، همچنین مهم است که آنها برای انجام اثر مهاری خود به تکثیر یا سنتز پروتئین نیاز نداشته باشند. هنگامی که سیگنال‌های مهاری از لنفوسیت‌های سرکوبگر T در سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن اجرا می‌شوند، فعالیت NF-kappaB مهار می‌شود که نقش عمده‌ای در ناتوانی آن‌ها در ارسال سیگنال‌های هم‌تحریک به لنفوسیت‌های Th دارد.

همانطور که قبلاً اشاره شد، توجه قابل توجهی به این سؤال می شود که آیا تماس مستقیم با سلول های ارائه دهنده آنتی ژن برای اعمال اثر مهاری لنفوسیت های CD8 + CD28-T ضروری است. در حال حاضر، اکثر نویسندگان تمایل دارند که بر این باور باشند که چنین تماس بین سلولی ضروری است.

بسیاری از حقایق که به ما امکان می دهد درک خود را از قابلیت های تنظیمی لنفوسیت های T CD8 + CD28 گسترش دهیم با مطالعه آنها در شرایط پیوند بافت و همچنین آسیب شناسی خود ایمنی به دست آمد. با توجه به داده های به دست آمده، وجود لنفوسیت های T CD8+CD28 تا حد زیادی سرنوشت پیوند را تعیین می کند.

مطالعه تطبیقی ​​این سلول‌های خون محیطی افراد سالم و افراد دارای قلب پیوندی، فعال‌سازی قابل‌توجهی بیشتری را در بیماران نسبت به افراد سالم با بیان فعال موازی CD38، آنتی‌ژن لکوسیتی DR و محتوای بالاتر سلول‌های پرفورین مثبت نشان داد.

اشاره شد که بیان CD27 در سلول‌های بیماران CD8+CD28- که رد پیوند نداشتند، در مقایسه با بیمارانی که علائم رد پیوند را نشان می‌دادند، بارزتر بود. در ارتباط با این داده‌ها، جنبه دیگری از اهمیت سلول‌های T-suppressor مشخص می‌شود: کلونی از سلول‌های تنظیم‌کننده CD8+CD28-CD27+ وجود دارد که در حفاظت از پیوند نقش دارند.

همچنین مشخص شد که این سلول‌های جدا شده از پیوندها فعالیت سیتوتوکسیک علیه سلول‌های اهداکننده نشان نمی‌دهند و سطح بالاتری از بیان KIR94 دارند - واقعیت‌هایی که نشان می‌دهند پیوند باعث تغییرات فنوتیپی در لنفوسیت‌های سرکوبگر T می‌شود.

با توجه به اینکه لنفوسیت های سرکوبگر T در خون پس از پیوند وجود دارند و همچنین توانایی آنها در سرکوب بیان مولکول های تحریک کننده (CD80، CD86) بر روی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن اهدا کننده، توصیه می شود نظارت مناسب در طول پیوند انجام شود.

همانطور که قبلاً نشان داده شد، مطالعه لنفوسیت های T CD8 + CD28 در پاتولوژی خودایمنی نیز اطلاعاتی در مورد خواص این سلول ها ارائه می دهد. به طور خاص، مشخص شد که در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک در فاز فعال، لنفوسیت های T CD8 + CD28 فعالیت مهاری نداشتند، که با عدم تعادل بین اثرات مهاری IL-6 و اثرات تحریک کننده IL همراه بود. -12.

توانایی لنفوسیت های سرکوبگر T برای سرکوب تکثیر لنفوسیت های CD4+T اختصاصی آنتی ژن با ظهور بهبودی در بیماران مبتلا به آسیب شناسی خود ایمنی همراه است. در سیستم‌های آزمایشگاهی، می‌توان پیش‌سازهای لنفوسیت‌های CD8+CD28-T را مشخص کرد و نشان داد که نقش کلیدی در تولید آنها توسط مونوسیت‌ها ایفا می‌شود که IL-10 را پس از تحریک با GM-CSF ترشح می‌کنند (در این موارد، مستقیم تماس سلول به سلول نقش مهمی ایفا نمی کند).

اجداد دارای فنوتیپ CD8+CD45RA-CD27-CCR-IL10Ra- هستند. همچنین نشان داده شده است که لنفوسیت های سرکوبگر T فعالیت لنفوسیت های سیتوتوکسیک آنتی ژن خاص را سرکوب می کنند و بیان آنتی ژن های کلاس I مجموعه اصلی سازگاری بافتی را کاهش می دهند.

داده های ارائه شده هیچ شکی باقی نمی گذارد که لنفوسیت های T CD8 + CD28 نقش مهمی در حفظ هموستاز ایمنی همراه با لنفوسیت های T تنظیمی CD4 + ایفا می کنند.

شواهد کافی برای این باور وجود دارد که یکی از وظایف اصلی این سلول ها تنظیم پاسخ خاص سلول T است. فعال شدن لنفوسیت های سرکوبگر T از طریق شناسایی خاص تحت شرایط فیزیولوژیکی، لنفوسیت های Th را از فعال شدن بیش از حد محافظت می کند، و بنابراین از پاسخ ایمنی بیش از حد تحت شرایط خاص، به ویژه زمانی که تعداد سلول های کمکی T واکنشی افزایش می یابد.

داده‌های موجود نشان می‌دهد که اثرات مهاری لنفوسیت‌های سرکوبگر T یکی از شرکت‌کنندگان مهم در القای تحمل محیطی است و اختلال در کنترلی که این سلول‌ها بر روی کلون‌های خود واکنشی سایر لنفوسیت‌های T اعمال می‌کنند، ممکن است علت ایجاد لنفوسیت‌های T باشد. آسیب شناسی خود ایمنی

در کنار این، نمی توان قبول کرد که درک اهمیت فیزیولوژیکی نقش لنفوسیت های T CD8 + CD28 نیاز به مطالعه بیشتر دارد، که داده های جدیدی در مورد مکانیسم های عمل آنها در تومور و آسیب شناسی خود ایمنی ارائه می دهد.

یک ایده کلی از لنفوسیت های T CD8+CD28 در شکل داده شده است. 60.

برنج. 60. ویژگی های فنوتیپی و عملکردی لنفوسیت های CD8+CD28-T

عملکردهای تنظیمی لنفوسیت های T سرکوبگر

نتایج مطالعه لنفوسیت‌های T سرکوب‌گر CD8+CD28 شکی باقی نمی‌گذارد که آنها عملکردهای تنظیمی مهمی را انجام می‌دهند که کاملاً به وضوح در شرایط عادی تعریف شده‌اند.

همچنین کاملاً منطقی است که ادعا کنیم هم لنفوسیت های T سرکوبگر (CD8 + CD28-) و هم لنفوسیت های CD4 + CD25 + T تنظیمی (Th3 / Trl) مشارکت کنندگان مشترک در تنظیم هموستاز ایمنی در تمام مراحل تشکیل آن هستند.

علاوه بر این، همچنین بدیهی است که اگر نقش لنفوسیت‌های T سرکوبگر در شرایط عادی کاملاً مشخص باشد، نقش این سلول‌ها در طول رشد بدخیم باید در آینده مشخص شود. در این رابطه، این سوال از اهمیت ویژه ای برخوردار است: تحت چه شرایطی، سرکوبگرهای CD8 + CD28-T توانایی ایجاد اثرات سیتوتوکسیک را به دست می آورند - واقعیتی که تنها زمانی مشاهده شد که آنها با سلول های تومور کشت شدند.

تشریح این موضوع (در همه موارد آیا امکان سیتوتوکسیک شدن وجود دارد، این موضوع تا چه اندازه با ویژگی های بیولوژیکی سلول های تومور مرتبط است، نسبت این سلول ها در اجرای سمیت سلولی چقدر است و مکانیسم آن چگونه است. تأثیر سلول های تومور بر لنفوسیت های CD8+CD28-T) بدون شک بینش جدیدی را در مورد نقش لنفوسیت های سرکوبگر T در فرآیند تومور ارائه می دهد.

مطالعه بیشتر در مورد ویژگی های تعامل لنفوسیت های سرکوبگر T با سلول های اندوتلیال در طول رشد تومور کمتر مهم نیست. علاقه به روشن شدن این موضوع به دلیل این واقعیت قابل درک است که تعامل لنفوسیت های T CD8 + CD28 با سلول های اندوتلیال منجر به تظاهرات برجسته فعالیت دومی می شود که می تواند بر روند تبدیل بدخیم تأثیر بگذارد.

با جمع بندی مطالب ارائه شده، می توان به نتایج زیر دست یافت:

اولین

لنفوسیت‌های سرکوبگر T - CD8+CD28- یک کلون جداگانه از لنفوسیت‌های T هستند که CD8 را بیان می‌کنند، اثرات بازدارنده‌ای بر روی لنفوسیت‌های CD4+T دارند و قادر به تعامل با سلول‌های اندوتلیال هستند. نقش مهمی در حفظ هموستاز ایمونولوژیک در شرایط نرمال و پاتولوژیک دارند.

دومین

اثرات مهاری لنفوسیت های T سرکوبگر به دلیل برهمکنش های بین سلولی است که در آن همراه با لنفوسیت های CD8+CD28-T، سلول های دندریتیک و لنفوسیت های CD4+T شرکت می کنند.

سوم

در بیشتر موارد، با بیماری های مختلف انکولوژیک، تعداد لنفوسیت های T CD8 + CD28 در خون افزایش می یابد که اغلب با پیش آگهی ضعیف همراه است. لنفوسیت هایی که به تومور نفوذ می کنند نیز دارای تعداد قابل توجهی از این سلول ها هستند.

چهارم

هنگامی که لنفوسیت های سرکوبگر T با سلول های تومور اتولوگ کشت می شوند، لنفوسیت های CD8+CD28-T ظاهر می شوند که می توانند اثر سیتوتوکسیک داشته باشند.

پنجم

تعیین تعداد لنفوسیت های T CD8 + CD28 می تواند برای نظارت بر تأثیر استفاده شود

برای اختلال فعال سازی لنفوسیت های Tبا وجود تعداد طبیعی یا افزایش تعداد سلول های T در خون مشخص می شود. این سلول ها یک فنوتیپ طبیعی را حفظ می کنند، اما انتقال سیگنال از گیرنده ها به سلول مختل می شود. بنابراین، هنگامی که توسط میتوژن ها، آنتی ژن ها یا سایر سیگنال های TCR تحریک می شوند، تکثیر یا تولید سیتوکین نمی کنند.

با توجه به تظاهرات بالینی، چنین نقایصی شبیه به انواع دیگر کمبود است و در برخی موارد از نقص ایمنی ترکیبی شدید قابل تشخیص نیست.

لنفوپنی CD8 ناشی از جهش ژن پروتئین 70 مرتبط با زتا

در بیماران مبتلا به اختلال فعال سازی سلول Tعفونت های شدید، مکرر و اغلب کشنده در دوران نوزادی ایجاد می شود. بیشتر موارد در میان منونیت ها شناسایی شده است. تعداد لنفوسیت های B در خون طبیعی یا افزایش یافته است. غلظت ایمونوگلوبولین ها در سرم متغیر است. بیان آنتی ژن های سطحی CD3 و CD4 روی لنفوسیت های T حفظ شده است، اما سلول های CD8 تقریباً به طور کامل وجود ندارند.

آنها در شرایط آزمایشگاهی به میتوژن ها یا سلول های آلوژنیک پاسخ نمی دهند و لنفوسیت های T سیتوتوکسیک تولید نمی کنند. فعالیت سلول های NK حفظ می شود. تیموس یکی از بیماران دارای ساختار طبیعی بود و سلول هایی با هر دو نشانگر سطحی - CD4 و CD8 وجود داشت. با این حال، سلول های CD8 وجود نداشت. این وضعیت به دلیل جهش در ژن کد کننده پروتئین مرتبط با زتا 70 (ZAP-70)، یک تیروزین کیناز است که به خانواده Src تعلق ندارد و نقش مهمی در انتقال سیگنال به لنفوسیت های T ایفا می کند.

ژن ZAP-70واقع در بازوی بلند کروموزوم 2 (بخش ql2). تعداد طبیعی لنفوسیت های T با هر دو نشانگر (CD4 و CD8) با امکان استفاده از تیروزین کیناز دیگر، Syk، برای انتخاب مثبت توضیح داده می شود. سطح Syk در تیموسیت ها 4 برابر بیشتر از محتوای آن در لنفوسیت های T محیطی است که ظاهراً عدم وجود واکنش طبیعی سلول های CD4 خون را تعیین می کند.

p56- کمبود Isk. پسر 2 ماهه ای که از عفونت های باکتریایی، ویروسی و قارچی رنج می برد، به لنفوپنی و هیپوگاماگلوبولینمی مبتلا بود. سلول های B و NK در خون وجود داشت، اما تعداد لنفوسیت های T CD4 کم بود. پاسخ به میتوژن متناقض بود. تحریک TCR منجر به بیان CD69 نشد. با این حال، هنگامی که با فوربول میریستات استات و یونوفور کلسیم CD69 (که یک نشانگر فعال سازی است) تحریک شد، روی لنفوسیت های T ظاهر شد که نشان دهنده نقص در بخش های پروگزیمال مسیر سیگنال به سلول ها است.

مولکولی پژوهشپیوند جایگزین رونوشت را نشان داد که منجر به عدم وجود دامنه کیناز در p56-lck شد.