گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی برای آسم برونش. اشکال استنشاقی

S.N. آودیف، O.E. آودیوا

موسسه تحقیقات ریه، وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، مسکو

URL

فهرست اختصارات

که در امروزه به طور کلی پذیرفته شده است که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و استنشاقی (CS) موثرترین داروهای ضد التهابی برای درمان آسم برونش (BA) هستند. با این حال، در مقایسه با استروئیدهای خوراکی، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) مشخصات بالینی ایمن تری دارند، به عنوان مثال. با اثربخشی قابل مقایسه، پتانسیل کمتری برای ایجاد عوارض جانبی دارند. به گفته متخصصان برجسته در زمینه BA، ورود ICS به عمل بالینی یک رویداد انقلابی در درمان BA است و با توجه به اینکه نقش اصلی فرآیند التهابی مخاط دستگاه تنفسی در BA در حال حاضر است. ثابت شده است، ICS می تواند به عنوان داروهای خط اول برای BA مزمن در نظر گرفته شود. علاوه بر این، داده های اخیر در مورد اثربخشی طولانی مدت استروئید درمانی استنشاقی در بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) به دست آمده است که به ما امکان می دهد استفاده گسترده تر از آنها را در این بیماری توصیه کنیم.

مکانیسم عمل ICS
ICS ترکیبات بسیار چربی دوست هستند؛ آنها به سرعت به سلول های هدف نفوذ می کنند و در آنجا به گیرنده های سیتوزولی متصل می شوند. کمپلکس‌های گیرنده کورتیکواستروئید به سرعت به هسته منتقل می‌شوند، جایی که به عناصر ژنی خاص KC متصل می‌شوند و منجر به افزایش یا کاهش رونویسی ژن می‌شوند. گیرنده های KS همچنین می توانند با فاکتورهای رونویسی پروتئین در سیتوپلاسم تعامل داشته باشند و بنابراین بر سنتز پروتئین های خاص مستقل از تعامل با DNA در هسته سلول تأثیر می گذارند. مهار مستقیم فاکتورهای رونوشت مانند AP-1 و NF-kB ممکن است مسئول بسیاری از اثرات ضد التهابی ICS در AD باشد.
جدول 1. مقایسه فعالیت ICS.

دارو	میل به گیرنده	فعالیت محلی	فعالیت سیستم	نسبت فعالیت (فعالیت سیستمی/محلی)	فراهمی زیستی نسبی
بکلومتازون دی پروپیونات		0,40	3,50	0,010
بودزوناید		1,00	1,00	1,00
فلوتیکازون پروپیونات	22,0	1,70	0,07	25,00	80-90
فلونیزولید		0,70	12,80	0,050
تریامسینولون استونید		0,30	5,30	0,050

گلوکوکورتیکوئیدها اثرات مهاری مستقیمی بر روی بسیاری از سلول های درگیر در فرآیند التهابی مانند ماکروفاژها، لنفوسیت های T، ائوزینوفیل ها، سلول های اپیتلیال دارند (شکل 1). CS همچنین ممکن است تعداد ماست سل ها را در دستگاه تنفسی کاهش دهد، اگرچه آنها بر آزادسازی واسطه ها از آنها در طی واکنش های آلرژیک تأثیری ندارند. سلول های اپیتلیال راه هوایی نیز ممکن است باشند یک هدف مهم برای ICS، و مهار واسطه های آزاد شده از این سلول های سطحی به کنترل التهاب در دیواره برونش کمک می کند. CS تشکیل بسیاری از واسطه ها توسط لنفوسیت ها و ماکروفاژها مانند اینترلوکین های 1، 2، 3، 4، 5 را سرکوب می کند. 13، TNFa، RANTES، GM-CFS، که ممکن است مهمترین مکانیسم فعالیت ضد التهابی گلوکوکورتیکوئیدها باشند، زیرا سیتوکین ها نقش کلیدی در ایجاد و حفظ التهاب ائوزینوفیل و نوتروفیل دارند. CS به دلیل اثر واسطه های التهابی، نفوذپذیری عروق را کاهش می دهد و منجر به رفع ادم راه هوایی می شود. CS همچنین اثر مهاری مستقیمی بر ترشح گلیکوپروتئین های مخاطی از غدد زیر مخاطی دستگاه تنفسی دارد که منجر به کاهش تشکیل ترشحات برونش می شود.
برنج . 1. اثرات سلولی کورتیکواستروئیدها (P.J.Barnes, S.Godfrey؛ آسم درمانی، 1998).

ICS حساسیت سلول های ماهیچه صاف برونش را افزایش می دهدب 2 - آگونیست ها و جلوگیری یا منجر به ایجاد معکوس تاکی فیلاکسی نسبت به این داروها می شود. در سطح مولکولی، CS رونویسی ژن را افزایش می دهدب 2 - گیرنده ها در ریه های انسان

جدول 2. رسوب ICS در ریه ها

دارو، دستگاه،	رسوب (%) از
پیشران	دوز تحویل شده	دوز اندازه گیری شده
بکلومتازون، DI، CFC
بکلومتازون، DI Autohaler، HFA
بکلومتازون، CI، HFA
بودزوناید، DI، CFC
بودزوناید، DI - اسپیسر
Nebuhaler، CFC
سوسپانسیون بودزوناید،
نبولایزر Pari LC-Jet
Flunisolide، DI، CFC
Flunisolide، DI - اسپیسر
Ingakort، CFC
فلونیزولاید، استنشاقی رسپیمات
Flunisolide، DI، HFA
Flunisolide، DI - اسپیسر
Aerohaler، HFA
فلوتیکازون، MDI، CFC
فلوتیکازون، MDI، HFA
بودزوناید، PI Turbuhaler
فلوتیکازون، پی دیسکالر
فلوتیکازون، PI Akkuhaler“/Diskus
توجه داشته باشید. داده‌ها به‌عنوان درصد دوز اندازه‌گیری یا تحویل‌شده ارائه می‌شوند، که در آن دوز تحویلی، دوز دریافتی توسط بیمار است. دوز اندازه گیری شده - دوز دریافتی بیمار + دوز باقی مانده در دستگاه. PI - پودر استنشاقی، CFC - کلروفلوئوروکربن (فرئون)، HFA - هیدروفلوئوروآلکان.

جدول 3. مطالعه آزمایشگاهی تحویل بودزونید با استفاده از سیستم های نبولایزر-کمپرسور

نبولایزر	کمپرسور	تحویل، % آئروسل (SD)
پری ال سی جت پلاس	پولمو-آید	17,8 (1,0)
پری ال سی جت پلاس	استاد پری	16,6 (0,4)
Intertech	پولمو-آید	14,8 (2,1)
باکستر میستی نب	پولمو-آید	14,6 (0,9)
هادسون تی آپدرافت II	پولمو-آید	14,6 (1,2)
پری ال سی جت	پولمو-آید	12,5 (1,1)
DeVilbiss Pulmo-Neb	پلمو-آید مسافر	11,8 (2,0)
DeVilbiss Pulmo-Neb	پولمو-آید	9,3 (1,4)

گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی برای آسم
مقایسه استروئیدهای استنشاقی
تعداد زیادی از مطالعات در مورد مقایسه اثربخشی و ایمنی نسبی داروهای مختلف ICS انجام شده است. ارزیابی مقایسه ای ICS بسیار دشوار است زیرا منحنی دوز-پاسخ دارای مشخصات مسطح است و علاوه بر این، داروهای مختلف ICS از طریق استنشاقی های مختلف تجویز می شود که نتایج مقایسه را نیز تحت تأثیر قرار می دهد. در حال حاضر پذیرفته شده است که دوزهای بکلومتازون، بودزوناید و فلونیزولاید از نظر اثربخشی و بروز عوارض جانبی قابل مقایسه هستند. استثنا فلوتیکازون است که دوز موثر آن نسبت به سایر ICS 1:2 است.
یک متاآنالیز توسط N. Barnes و همکاران به مقایسه اثربخشی فلوتیکازون با داروهای بودزونید و بکلومتازون در دوزهای دو برابر فلوتیکازون اختصاص داشت که نشان داد فلوتیکاسون در نصف دوز اثربخشی یکسان یا حتی مؤثرتر دارد. از نظر تأثیر بر شاخص های عملکردی) نسبت به سایر ICS، و این اثر مثبت با سرکوب کمتر عملکرد قشر آدرنال (جدول 1) به دست می آید. در مقایسه با سایر داروها، فلوتیکازون در بیماران مبتلا به آسم نسبت اثربخشی به ایمنی بهتری دارد.
تأثیر دستگاه های زایمان بر اثربخشی درمان ICS
اثربخشی ICS نه تنها به ساختار شیمیایی آنها بستگی دارد، بلکه به وسیله ای برای رساندن آئروسل به دستگاه تنفسی نیز بستگی دارد. یک دستگاه تحویل ایده آل باید از رسوب بخش بزرگی از دارو در ریه ها اطمینان حاصل کند، استفاده نسبتاً آسان، قابل اعتماد باشد و برای استفاده در هر سنی و در مراحل شدید بیماری در دسترس باشد. رساندن دارو به دستگاه تنفسی به عوامل زیادی بستگی دارد که مهم ترین آن اندازه ذرات آئروسل دارو است. برای درمان استنشاقی، ذرات تا اندازه 5 میکرومتر (ذرات قابل تنفس) مورد توجه هستند. کسری از داروی تحویل شده به دستگاه تنفسی بیشتر به ترکیب دارو/دستگاه تحویل بستگی دارد تا خود دستگاه. رسوب ICS هنگام استفاده از ترکیبات مختلف دارو/دستگاه تحویل می‌تواند با یک مرتبه بزرگی متفاوت باشد (جدول 2).
شکل 2. درمان: بزرگسالان و کودکان بالای 5 سال
درمان ترجیحی به صورت پررنگ است.
* آموزش بیمار در هر مرحله ضروری است

	درمان کنترلی طولانی مدت	درمان برای تسکین علائم
* مرحله 4 دوره شدید	درمان روزانه: · ایکس 800-2000 میکروگرم · برونکودیلاتورهای طولانی اثر: یا تئوفیلین های آهسته رهش، یا استنشاق طولانی مدت ب 2 آگونیست ها، یا شفاهیب 2 - آگونیست های طولانی اثر · استفاده احتمالی از استروئیدهای خوراکی	b 2 - آگونیست هابا توجه به نیاز
* مرحله 3 با شدت متوسط	درمان روزانه: ایکسبیش از 500 میکروگرم در صورت لزوم: · برونکودیلاتورهای طولانی اثر: یا استنشاقی طولانی اثرب 2 آگونیست ها یا تئوفیلین ها یا خوراکیب 2 - آگونیست های طولانی اثر (کنترل مؤثرتر علائم آسم را می توان با ترکیبی از استنشاقی طولانی اثر به دست آورد.ب 2 آگونیست ها و دوزهای متوسط ​​کم استروئیدهای استنشاقی در مقایسه با افزایش دوز استروئیدها) · آنتاگونیست های گیرنده لکوترین را در نظر بگیرید، به ویژه برای آسم ناشی از آسپرین یا ورزش.	گشادکننده های برونش کوتاه اثر: ب 2
* مرحله 2 دوره خفیف مداوم	درمان روزانه: · یا ICS 200-500 میکروگرم، یا کروموگلیکات، یا ندوکرومیل، یا استنشاق طولانی مدتب 2 آگونیست ها، یا تئوفیلین های آهسته رهش، آنتاگونیست های گیرنده لکوترین، اگرچه موقعیت آنها نیاز به توضیح دارد.	گشادکننده های برونش کوتاه اثر: ب 2 - آگونیست ها در صورت نیاز بیش از 3-4 بار در روز نیست
* مرحله 1 جریان متناوب خفیف	لازم نیست	· گشادکننده های برونش کوتاه اثر: ب 2 آگونیست ها در صورت نیاز، کمتر از یک بار در هفته · شدت درمان بستگی به شدت حملات دارد · استنشاق ب 2 - آگونیست ها یا کروموگلیکات قبل از فعالیت بدنی یا تماس با یک آلرژن
	پایین آمدن ارزیابی درمانی هر 3-6 ماه یکبار. اگر کنترل به مدت 3 ماه تضمین شود، به تدریج کاهش شدت درمان یک پله پایین تر.	قدم بردار اگر کنترل حاصل نشد، افزایش دهید مراحل اما اول: بررسی کنید تکنیک استنشاق بیمار، انطباق، کنترل محیطی (حذف آلرژن ها و سایر عوامل محیطی محرک ها).
*دزهای ICS: معادل بکلومتازون دی پروپیونات، بودزوناید و فلونیزولید. ابتکار جهانی برای آسم (GINA). WHO/NHLBI، 1998

ایجاد استنشاق‌های جدید بدون CFC با دوز اندازه‌گیری شده (MDIs) با پرکننده HFA-134a (HFA-beclomethasone) همچنین کاهش قابل‌توجهی اندازه ذرات آئروسل را امکان‌پذیر کرد: قطر آیرودینامیکی جرم متوسط ​​ذرات بکلومتازون به 1.1 میکرومتر کاهش یافت. (در مقایسه با 3.5 میکرومتر هنگام استفاده از DI با فریون)، که منجر به افزایش چندین برابری رسوب دارو می شود.
استفاده از یک اسپیسر حجم بزرگتر (حدود 750 میلی لیتر) نه تنها باعث کاهش رسوب ناخواسته دارو در حفره دهان و بهبود عملکرد بیمار در مانور تنفسی می شود، بلکه به طور قابل توجهی (تا 2 برابر) تحویل دارو را افزایش می دهد. دارو به ریه ها
برای کودکان، سالمندان و بیماران شدید، نبولایزرها ابزار اصلی رساندن داروهای استنشاقی به دستگاه تنفسی هستند. با در نظر گرفتن خواص فیزیکی داروی بودزونید (سوسپانسیون)، توصیه می شود از ترکیبات نبولایزر-کمپرسور خاصی استفاده شود (جدول 3). نبولایزر اولتراسونیک یک سیستم تحویل ناکارآمد برای سوسپانسیون دارویی است.
اثربخشی بالینی ICS در آسم
ICS موثرترین دارو برای درمان آسم است. در یکی از اولین مطالعات تصادفی کنترل شده در مورد استفاده از ICS در بیماران مبتلا به آسم، نشان داده شد که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و ICS از نظر اثربخشی بالینی معادل هستند، اما مصرف ICS به طور قابل توجهی خطر عوارض جانبی را کاهش می دهد (5 و 30٪ در ICS و گروه های کورتیکواستروئید خوراکی). اثربخشی ICS با کاهش علائم و تشدید آسم و بهبود پارامترهای عملکردی ریوی تأیید شد.,کاهش بیش واکنشی برونش، کاهش نیاز به مصرف گشادکننده های برونش کوتاه اثر و همچنین بهبود کیفیت زندگی بیماران مبتلا به آسم.
جدول 4. تأثیر ICS بر پیشرفت بیماری در بیماران مبتلا به COPD

تجربه سیگار کشیدن	دوره درمان (ماه)	D FEV 1 (ml/سال)		آر
		تسکین دهنده	بودزوناید
همه بیماران				< 0,001
	9-36			0,39
< 36 пачка/лет				< 0,001
	9-36			0,08
> 36 بسته در سال				0,57
	9-36			0,65
D FEV 1 - پویایی تغییرات در شاخص FEV 1 در هر میلی لیتر به مدت 1 سال.

جدول 5. فارماکوکینتیک ICS

دارو	انحلال پذیری در آب (μg/ml)	نیمه عمر در پلاسما (h)	حجم توزیع (l/kg)	ترخیص (لیتر/کیلوگرم)	نسبت داروی فعال پس از گذشت از طریق کبد (%)
بکلومتازون دی پروپیونات
بودزوناید		2,3-2,8	2,7-4,3	0,9-1,4	6-13
فلوتیکازون پروپیونات	0,04	3,7-14,4	3,7-8,9	0,9-1,3
فلونیزولید
تریامسینولون استونید

جدول 6. عوارض جانبی ICS

عوارض موضعی

• دیسفونی
• کاندیدیاز اوروفارنکس
• سرفه

عوارض سیستمیک

• سرکوب آدرنال
• کند شدن رشد
• پتشی ها
• پوکی استخوان
• آب مروارید
• گلوکوم
• اختلالات متابولیک (گلوکز، انسولین، تری گلیسیرید)
• اختلالات روانی

ICS برای آسم وابسته به استروئید
اثربخشی ICS در بیماران مبتلا به آسم نشان داده شده است که تنها با مصرف استروئیدهای سیستمیک کنترل می شود. اگرچه کورتیکواستروئیدهای سیستمیک نیز داروهای بسیار موثری هستند، اما خطر ابتلا به عوارض شدید و ناتوان کننده بسیار زیاد است. بر اساس یک مطالعه طولانی مدت و 8 ساله توسط I. Broder و همکاران، حدود 78٪ از بیماران مبتلا به آسم وابسته به هورمون قادر به قطع کامل یا کاهش دوز استروئیدهای سیستمیک در طول درمان با ICS هستند. طبق یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده بزرگ که توسط H. Nelson و همکاران انجام شد، ICS ممکن است در اثربخشی بالینی خود حتی از داروهای سیستمیک مؤثرتر باشد..هنگامی که بودزونید 400-800 میلی گرم استنشاقی در 159 بیمار مبتلا به آسم وابسته به استروئید استفاده شد، درصد بیمارانی که دوز استروئید خوراکی خود را کاهش دادند در مقایسه با دارونما بیشتر بود (80% در مقابل 27% p.< 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) به میزان 25 درصد، که در بهبود علائم بالینی بیماران نیز منعکس شد و عوارض جانبی ناشی از مصرف CS کاهش یافت.
در تمام گروه های سنی بیماران مبتلا به آسم، بیماران شدید وابسته به استروئید وجود دارند که به درمان کورتیکواستروئیدی استنشاقی معمولی پاسخ ضعیفی می دهند. دلیل این امر ممکن است انطباق ضعیف با درمان استنشاقی، یا تکنیک استنشاقی نامطلوب، یا در گروه کوچکی از بیماران، پاسخ ضعیف به کورتیکواستروئیدهای خوراکی باشد. در این شرایط، کاهش یا قطع کامل استروئیدهای خوراکی با استفاده از ICS از طریق نبولایزر امکان پذیر است. اثر حفظ استروئید استروئیدهای نبولیزه شده در یک مطالعه چند مرکزی توسط T. Higgenbottam و همکاران، که شامل 42 بیمار مبتلا به آسم وابسته به استروئید بود، تأیید شد. پس از 12 هفته درمان با بودزوناید با دوز 2 میلی گرم در روز از طریق نبولایزر، 23 بیمار دوز CS خوراکی را به طور متوسط ​​59٪ از دوز اولیه کاهش دادند.< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05).
ICS برای آسم خفیف
اولین مطالعات کورتیکواستروئیدها در آسم در بیماران مبتلا به بیماری متوسط ​​تا شدید انجام شد. هنگامی که ICS در اوایل دهه 1970 معرفی شد، علیرغم دوزهای بالای استروئیدهای خوراکی و گشادکننده‌های برونش، استفاده اولیه از آن‌ها به موارد آسم ضعیف کنترل‌شده محدود شد. با این حال، با درک نقش مرکزی فرآیند التهابی در پیدایش آسم، رویکردهای تجویز ICS نیز تغییر کرده است: در حال حاضر آنها به عنوان داروهای خط اول برای تقریباً همه بیماران مبتلا به آسم، از جمله آنهایی که آسم خفیف دارند، توصیه می شود. ICS در مواردی که نیاز به مصرف دارد تجویز می شودب 2 - آگونیست ها برای کنترل علائم در بیمار مبتلا به آسم بیش از 3 بار در هفته است. دلایل تجویز اولیه ICS برای آسم عبارتند از:

• التهاب غشای مخاطی دستگاه تنفسی حتی در مراحل اولیه آسم وجود دارد.
• ICS موثرترین داروها در مقایسه با سایر درمان های شناخته شده هستند.
• قطع ICS در بیماران مبتلا به آسم خفیف می تواند منجر به تشدید بیماری شود.
• ICS از کاهش تدریجی پارامترهای عملکردی ریوی که در طول زمان در بیماران مبتلا به آسم رخ می دهد جلوگیری می کند.
• ICS داروهای بی خطری هستند.
• ICS داروهای مقرون به صرفه ای هستند، زیرا فواید آن برای جامعه و بیمار به دلیل کاهش عوارض ناشی از آسم در هنگام مصرف در مقایسه با سایر داروها قابل توجه تر است.

استدلال اصلی علیه تجویز ICS برای آسم خفیف، احتمال ایجاد عوارض موضعی و سیستمیک جانبی، و همچنین این واقعیت است که بسیاری از بیماران در غیاب هیچ درمانی، پیشرفت بیماری را تجربه نمی کنند.
یکی از اولین شواهد از اثربخشی ICS در آسم خفیف توسط محققان فنلاندی به دست آمد که دو رژیم درمانی را با هم مقایسه کردند. بیمارانی که علائم آسم کمتر از 1 سال طول می کشد و قبلاً داروهای ضد التهابی مصرف نکرده اند: استنشاقیب 2 - آگونیست (تربوتالین 750 میکروگرم در روز) و ICS (بودزونید 1200 میکروگرم در روز). بیمارانی که ICS مصرف می‌کردند کاهش بیشتری در علائم آسم و حساسیت بیش از حد برونش و همچنین افزایش POS در مقایسه با بیمارانی که تربوتالین مصرف می‌کردند داشتند. این تفاوت پس از 6 هفته مشاهده شد و در طول 2 سال مشاهده ادامه داشت.
بسیاری از بیماران مبتلا به آسم خفیف در بخش های تخصصی مشاهده نمی شوند و معمولاً به صورت سرپایی درمان می شوند و اغلب هم بیماران و هم پزشکان عمومی معتقدند که چنین بیمارانی می توانند بدون ICS انجام دهند. یک مطالعه نشان داد که از 40 تا 70 درصد از این بیماران که به نظر پزشک عمومی، آسم خفیف داشتند و نمی‌توانستند مزایای بالینی بیشتری از تجویز ICS کسب کنند، علائم شب و صبح زود همراه با آسم را داشتند. در همین بیماران، تجویز بودزوناید استنشاقی با دوز روزانه 400 میکروگرم منجر به بهبود قابل توجه علائم بالینی و افزایش PEF و همچنین کاهش پذیرش بیماران در بخش اورژانس برای تشدید آسم شد.
تجویز زودهنگام ICS منجر به بهبود بیشتر پارامترهای عملکردی ریوی نسبت به موارد تجویز تأخیری می شود (زمانی که فقط از گشادکننده های برونش برای مدت طولانی استفاده می شود)، که در مطالعه ای توسط O. Serloos و همکارانش که اثر طول مدت علائم آسم بر بهبود علائم بالینی و شاخص های عملکرد ریوی به مدت 2 سال پس از تجویز ICS در 105 بیمار مبتلا به آسم. بهترین نتایج درمان ICS در بیمارانی که کمترین مدت علائم آسم را داشتند به دست آمد.< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
نتایج این مطالعات از این فرض حمایت می کند که ICS قادر به سرکوب روند التهابی مداوم راه های هوایی و جلوگیری از ایجاد تغییرات ساختاری (فیبروز، هیپرپلازی عضلات صاف و غیره) است که در نتیجه التهاب مزمن رخ می دهد. O. Sutochnikova و همکاران. بر اساس مطالعه مکرر مطالعات سیتولوژیکی شستشوی برونکوآلوئولار (BAL)، آنها نشان دادند که حتی در بیماران مبتلا به BA خفیف، درمان با بودزونید استنشاقی منجر به کاهش قابل توجهی در فعالیت التهاب مخاط برونش می شود: کاهش تعداد ائوزینوفیل ها. ، نوتروفیل های BAL و همچنین کاهش شاخص شدت التهاب برونش.
دوزهای توصیه شده ICS بسته به شدت آسم در شکل 1 ارائه شده است. 2. هنوز اطلاعات روشنی در مورد دوزهای اولیه ICS برای آسم تازه تشخیص داده شده وجود ندارد. یکی از توصیه‌ها، بر اساس وظیفه کنترل سریع فرآیند التهابی در بیماران مبتلا به آسم، تجویز اولیه دوز متوسط ​​​​ICS (800-1200 میکروگرم در روز) است که با بهبود علائم بالینی و شاخص‌های عملکردی را می توان به حداقل دوز موثر کاهش داد. از سوی دیگر، چندین مطالعه کنترل شده شواهدی مبنی بر اثربخشی درمان اولیه با دوزهای بالای ICS ارائه نکرده اند: دوزهای بالا و پایین ICS (1000 میکروگرم و 100 میکروگرم فلوتیکازون به مدت 6 هفته در مطالعه N. Gershman و همکاران). 200 میکروگرم و 800 میکروگرم بودزونید به مدت 8 هفته در مطالعه ای توسط T. van der Mollen و همکاران) با آسم تازه تشخیص داده شده عملاً هیچ تفاوتی در تأثیر آنها بر علائم بالینی، شاخص های عملکردی و نیاز بهب 2 آگونیست ها، نشانگرهای التهاب و بیش واکنشی برونش.
هنگام درمان بیماران مبتلا به آسم خفیف با ICS، شاخص های عملکردی سنتی (POS، FEV) اغلب 1 ) تأثیر استروئیدها بر روند التهابی در دستگاه تنفسی را ضعیف منعکس می کند. در این بیماران، نظارت بر اثر ICS با استفاده از شاخص هایی مانند واکنش بیش از حد برونش (دوز تحریک کننده یا غلظت تحریک کننده)، نشانگرهای غیر تهاجمی التهاب (خلط القایی، NO بازدمی) توصیه می شود.
دوز بالای ICS یا ترکیب ICS با سایر داروها؟
اغلب، هنگامی که آسم با دوزهای تجویز شده ICS کنترل نمی شود، این سوال مطرح می شود: آیا باید دوز ICS را افزایش داد یا داروی دیگری اضافه کرد.
بیشترین تعداد مطالعات اثربخشی ترکیبی از سالمترول یا فرموترول/ICS و دوز دو برابر ICS را مقایسه کردند.,و دریافتند که بهبود عملکرد عملکردی، کاهش علائم شبانه و کاهش استفاده بر اساس تقاضاب 2 آگونیست‌های کوتاه‌اثر در گروه‌هایی از بیمارانی که سالمترول یا فورموترول مصرف می‌کردند، به‌طور معنی‌داری بارزتر بود. برخی از محققان در مورد عقلانی بودن این رویکرد ابراز تردید کرده اند، زیرا این خطر وجود داردب 2 آگونیست‌های طولانی‌اثر می‌توانند کاهش کنترل التهاب آسم را «نقاب» کنند و منجر به تشدید شدیدتر آسم شوند. با این حال، مطالعات بعدی "پوشاندن" التهاب را تایید نکردند، زیرا حتی داده هایی در مورد کاهش تعداد تشدید آسم به دست آمد.
اثربخشی درمان ترکیبی ممکن است با اثر مهاری توضیح داده شودب 2 آگونیست های تحریک کننده انقباض عضلات صاف برونش، نشت پلاسما به مجرای دستگاه تنفسی، هجوم سلول های التهابی در حین تشدید آسم و همچنین افزایش رسوب ICS در دستگاه تنفسی به دلیل افزایش لومن راه های هوایی پس از استنشاقب 2 آگونیست ها
مطالعات نسبتا کمی در مورد ترکیب ICS با سایر داروها وجود دارد. شواهدی مبنی بر اثربخشی بالینی بالای ترکیب تئوفیلین/ICS به دست آمده است. اثربخشی ترکیب تئوفیلین/ICS ممکن است نه تنها با اثر گشادکننده برونش تئوفیلین، بلکه با خواص ضدالتهابی آن نیز مرتبط باشد.
ترکیب ICS با آنتاگونیست‌های گیرنده لکوترین نیز می‌تواند منجر به کنترل بهتر آسم در مقایسه با تک‌درمانی ICS شود؛ ترکیبات زافیرلوکاست/ICS و مونتلوکاست/ICS بسیار مؤثر بوده‌اند.
داده های همه این مطالعات منعکس کننده نتایج مطالعات دوز-پاسخ است، جایی که تعیین اثر وابسته به دوز ICS بر پارامترهای عملکردی ریوی بسیار دشوار است. ICS قوی ترین داروهای ضد التهابی هستند,با این حال، ICS بالا ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی سیستمیک موضعی شود. افزودن دارویی با مکانیسم اثر متفاوت ممکن است انتخاب بهتری نسبت به افزایش دوز ICS باشد زیرا سایر داروهای ضد آسم ممکن است مکانیسم‌های اثر مفید بیشتری داشته باشند.
تأثیر ICS بر مرگ و میر بیماران مبتلا به آسم
یک مطالعه بسیار مهم در مورد توانایی ICS در کاهش مرگ و میر در بیماران مبتلا به آسم اخیرا توسط S. Suissa و همکاران منتشر شد. این مطالعه بر روی پایگاه داده بیماران مبتلا به آسم (30569 بیمار) در استان ساسکاچوان (کانادا) با استفاده از روش مورد شاهدی انجام شد. بر اساس تجزیه و تحلیل دوز-پاسخ، تخمین زده شد که خطر مرگ ناشی از آسم برای هر قوطی اضافی ICS در طول سال گذشته 21 درصد کاهش یافته است (نسبت شانس - OR - 0.79؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.65-0.97). تعداد مرگ و میر در بیمارانی که مصرف ICS را در طول 3 ماه اول از لحظه قطع مصرف قطع کردند در مقایسه با بیمارانی که به مصرف آنها ادامه دادند به طور قابل توجهی بیشتر بود. بنابراین، اولین شواهد به دست آمده است که استفاده از ICS با کاهش خطر مرگ ناشی از آسم مرتبط است.

ICS برای COPD
ICS نقش مهمی در آسم دارد، اما ارزش آن در COPD هنوز به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. COPD به عنوان یک بیماری مزمن با پیشروی آهسته تعریف می شود که با انسداد راه هوایی مشخص می شود که طی چند ماه تغییر نمی کند. COPD شامل گروه نسبتاً ناهمگنی از بیماری ها مانند برونشیت مزمن، آمفیزم و بیماری های راه های هوایی کوچک است. اختلالات عملکردی در COPD، بر خلاف آسم، در پاسخ به درمان با برونکودیلاتورها و سایر داروها، ثابت و تا حدی قابل برگشت است. پیش نیازهای استفاده از ICS در COPD داده هایی در مورد اهمیت اثبات شده فرآیند التهابی در پیشرفت COPD است، اگرچه در این مورد ماهیت التهاب به طور قابل توجهی با التهاب در BA متفاوت است.
تأثیر ICS بر پیشرفت COPD
ارزیابی اثربخشی مداخلات درمانی برای COPD، بر خلاف آن برای آسم، شامل دو پارامتر مهم تر است: بقای بیمار و پیشرفت بیماری. تنها دو مداخله درمانی اثرات مفیدی بر بقای بیماران مبتلا به COPD دارند: ترک سیگار و اکسیژن درمانی طولانی مدت. پیشرفت بیماری های انسدادی معمولاً با میزان کاهش FEV ارزیابی می شود. 1 در افراد سالم حدود 25 تا 30 میلی لیتر در سال و در بیماران مبتلا به COPD 40 تا 80 میلی لیتر در سال است. برای ارزیابی میزان پیشرفت بیماری، مطالعه تعداد زیادی از بیماران در یک دوره نسبتا طولانی (چند سال) ضروری است.
در طول 2 سال گذشته، داده های 4 مطالعه بزرگ، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، تصادفی و چند مرکزی منتشر شده است.,اختصاص داده شده به اثربخشی استفاده طولانی مدت از ICS (حدود 3 سال) در بیماران مبتلا به COPD، 3 مطالعه در اروپا (EUROSCOP، مطالعه ریه شهر کپنهاگ و ISOLDE) و 1 مطالعه در ایالات متحده (مطالعه سلامت ریه II) انجام شد.
مطالعه EUROSCOP شامل 1277 بیمار بود COPD بدون سابقه قبلی آسم، همه بیماران سیگار می کشیدند و انسداد برونش خفیف تا متوسط ​​داشتند (متوسط ​​FEV 1 حدود 77 درصد از آنچه باید باشد). یک گروه از بیماران (634 نفر) بودزوناید را با دوز 800 میکروگرم در روز در 2 دوز به مدت 3 سال دریافت کردند و گروه دیگر (643 بیمار) دارونما را برای مدت مشابه دریافت کردند. در طی 6 ماه اول درمان در گروه بیمارانی که بودزوناید دریافت می کردند، افزایش FEV مشاهده شد 1 (17 میلی لیتر در سال) در حالی که در گروه دارونما میزان کاهش FEV 1 81 میلی لیتر در سال بود (ص< 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ 1 در هر دو گروه تفاوت کمی وجود داشت: FEV 1 در بیمارانی که ICS مصرف می کردند، 140 میلی لیتر در 3 سال، و در گروه دارونما - 180 میلی لیتر در 3 سال (0.05 = p) کاهش یافت. علاوه بر این، یک یافته جالب این بود که اثر مفید بودزوناید در بیمارانی که سابقه مصرف سیگار کمتری داشتند بارزتر بود: در بیمارانی که کمتر از 36 بسته سال تجربه سیگار کشیدن داشتند، بودزوناید، FEV مصرف می کردند. 1 طی 3 سال 120 میلی لیتر کاهش یافت و در گروه دارونما - 190 میلی لیتر (p< 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4).
مطالعه ریه شهر کپنهاگ شامل 290 بیمار مبتلا به COPD با انسداد غیرقابل برگشت برونش (افزایش FEV) بود. 1 پاسخ به برونکودیلاتورها پس از یک دوره 10 روزه پردنیزون کمتر از 5٪ است. معیار ورود بیماران، مقدار FEV بود 1 /FVC کمتر از 70٪، با مقدار متوسط ​​FEV 1 تعداد بیماران در زمان ورود به مطالعه 86% بود و تنها 39% بیماران FEV داشتند. 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ 1 تقریباً در گروه بودزوناید و دارونما یکسان بود: به ترتیب 45.1 میلی لیتر در سال و 41.8 میلی لیتر در سال (0.7 = p). درمان با ICS تأثیر معنی داری بر شدت علائم تنفسی و تعداد تشدید بیماری (155 و 161 تشدید) نداشت.
مطالعه ISOLDE تا حدودی با دو مطالعه قبلی متفاوت بود: استخدام بیمار در کلینیک های تنفسی انجام شد، بنابراین شامل بیمارانی با انسداد برونش شدیدتر بود (میانگین FEV). 1 - حدود 50٪، در مجموع 751 بیمار در سنین 40 تا 75 سال (میانگین سنی 63.7 سال) در مطالعه شرکت کردند. همه بیماران فلوتیکاسون را با دوز 1000 میکروگرم در 2 دوز (376 بیمار) یا دارونما (375 بیمار) به مدت 3 سال دریافت کردند. کاهش سالانه FEV 1 در دو گروه از بیماران مشابه بود: 50 میلی لیتر در سال در بیماران دریافت کننده ICS و 59 میلی لیتر در سال در بیماران دریافت کننده دارونما (0.16 = p). میانگین مقدار FEV 1 پس از مصرف داروهای گشادکننده برونش در طول مطالعه به طور قابل توجهی (حداقل 70 میلی لیتر) در گروه فلوتیکاسون در مقایسه با گروه دارونما بیشتر بود (p< 0,001).
نتایج مطالعه آمریکایی Lung Heath Study II اخیرا منتشر شد. این مطالعه شامل 1116 بیمار مبتلا به COPD خفیف تا متوسط، در سنین 40 تا 69 سال بود که همه بیماران در 2 سال گذشته به سیگار کشیدن یا ترک سیگار ادامه دادند. یک گروه از بیماران (559 نفر) تریامسینولون استنشاقی را با دوز 600 میلی گرم 2 بار در روز دریافت کردند و گروه دیگر (557 نفر) دارونما دریافت کردند. همانطور که در مطالعات اروپایی، میزان کاهش FEV 1 در 40 ماه مشاهده تفاوت معنی داری وجود نداشت: 44.2 میلی لیتر در سال و 47.0 میلی لیتر در سال در گروه ICS و دارونما به ترتیب. در گروه درمان فعال، کاهش تراکم بافت استخوانی مهره ها (007/0 = p) و استخوان ران (P< 0,001).
نتایج یک متاآنالیز، همچنین به مطالعه درمان طولانی مدت ICS در بیماران مبتلا به COPD، با نتایج این مطالعات متفاوت است. متاآنالیز شامل داده‌های سه کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده بود که حداقل 2 سال به طول انجامید. گروه بیماران دریافت کننده ICS (بکلومتازون 1500 میکروگرم در روز، بودزوناید در دوزهای 1600 میکروگرم و 800 میکروگرم در روز) شامل 95 بیمار و گروه دریافت کننده دارونما - 88 بیمار بود. بیمارانی که در این مطالعه شرکت کردند در مقایسه با بیماران در مطالعات آینده نگر (میانگین FEV) بیماری شدیدتری داشتند 1 = 45٪. در پایان سال دوم، بیماران در گروه ICS در مقایسه با گروه دارونما افزایش FEV را نشان دادند. 1 34 میلی لیتر در سال (0.026 = p). با این حال، برخلاف مطالعات بزرگ اروپایی و مطالعه Lung Heath II، دوزهای بالاتر ICS (1500/1600 میکروگرم در روز) در بیمارانی که در متاآنالیز مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند، استفاده شد، علاوه بر این، تجزیه و تحلیل نشان داد که هنگام استفاده از چنین دوزهای بالایی ، افزایش FEV 1 39 میلی لیتر در سال بود و هنگام مصرف بودزوناید با دوز 800 میکروگرم در روز - فقط 2 میلی لیتر در سال. بر اساس این داده ها، می توان فرض کرد که برای دستیابی به اثر قابل توجه در بیماران مبتلا به COPD، دوزهای بالاتری در مقایسه با بیماران مبتلا به آسم با مقادیر یکسان شاخص های عملکردی مورد نیاز است. این نیاز به دوزهای بالای ICS ممکن است با انواع مختلف و محلی سازی فرآیند التهابی در این بیماری ها همراه باشد. در آسم، عناصر سلولی اصلی التهاب ائوزینوفیل ها هستند و فرآیند التهابی در برونش های مرکزی بارزتر است، در حالی که در COPD، قسمت های انتهایی راه های هوایی در روند التهاب نقش دارند و نوتروفیل ها و لنفوسیت ها نقش غالب را ایفا می کنند.
تأثیر ICS بر فراوانی تشدید COPD
ایجاد تشدید در بیماران مبتلا به COPD می تواند نتیجه عوامل مختلفی باشد که همیشه به یک عامل عفونی محدود نمی شود؛ در برخی موارد، تشدید بر اساس یک فرآیند التهابی است که به درمان استروئیدی حساس است. یک جنبه مهم از اثربخشی ICS در COPD ممکن است توانایی آنها در کاهش تعداد تشدید بیماری باشد.
هدف از یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما انجام شده توسط P. Piggiaro این بود که بررسی کند آیا ICS تعداد و شدت تشدیدها و شدت علائم بالینی را در بیماران مبتلا به COPD کاهش می دهد یا خیر. در مجموع 281 بیمار مبتلا به COPD در این مطالعه وارد شدند، 142 بیمار 500 میکروگرم فلوتیکازون 2 بار در روز به مدت 6 ماه و 139 بیمار در همان زمان دارونما مصرف کردند. تعداد کل تشدید COPD و درصد بیمارانی که یک یا چند تشدید در 6 ماه داشتند در هر دو گروه تقریباً یکسان بود: 37٪ در گروه دارونما و 32٪ در گروه ICS (p.< 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
کاهش تعداد تشدید COPD با استفاده از ICS نیز توسط داده های مطالعه ISOLDE تأیید شد: تعداد تشدیدها در بیمارانی که ICS مصرف می کردند (0.99 در سال) به طور قابل توجهی کمتر بود (25٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می کردند. 1.32 تشدید در سال)؛ p = 0.026.
تأثیر ICS بر پارامترهای عملکردی و بالینی در بیماران مبتلا به COPD
روش اصلی برای اثربخشی داروها در آسم، ارزیابی تأثیر آنها بر شاخص های عملکردی (FEV 1 ، POS و غیره)، با این حال، با توجه به برگشت ناپذیری انسداد برونش در COPD، این رویکرد برای ارزیابی داروها، از جمله ICS، برای این بیماری کاربرد کمی دارد. تقریباً در تمام مطالعات انجام شده در مورد استفاده از ICS در COPD، به استثنای موارد نادر، هیچ بهبود قابل توجهی در پارامترها مشاهده نشد. تست های عملکردی ریوی
بسیاری از مطالعات نشان داده اند که ICS می تواند به طور قابل توجهی علائم بالینی بیماری را در غیاب تغییرات قابل توجه در پارامترهای عملکردی ریوی بهبود بخشد. علاوه بر پارامترهای عملکرد تنفس خارجی، برای ارزیابی اثربخشی ICS در بیماران مبتلا به COPD، ارزیابی شاخص هایی مانند کیفیت زندگی، وضعیت عملکردی (به عنوان مثال، آزمایش پیاده روی 6 دقیقه) پیشنهاد شده است. در مطالعه ISOLDE، کیفیت زندگی بیماران، که با مقیاس سنت جورج ارزیابی شد، در پایان دوره مشاهده در گروه بیمارانی که ICS دریافت نکردند (3.2 امتیاز در سال در مقابل 2.0 امتیاز در سال) به طور قابل توجهی کاهش یافت. در بیمارانی که فلوتیکازون مصرف می کنند،
آر< 0,0001).
مطالعه ای توسط R. Paggiaro و همکاران. همچنین نشان داد که فلوتیکازون منجر به کاهش قابل توجه در شدت علائم بالینی (سرفه و حجم خلط؛ به ترتیب 0.004 = p و 0.016 = p)، بهبود در پارامترهای عملکردی ریوی (FEV) 1 ; آر< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено کاهش تعداد علائم تنفسی به میزان 25% (21.1/100 نفر در سال و 28.2/100 نفر در سال؛ p = 0.005) و کاهش تعداد مراجعه به پزشک برای بیماری های تنفسی به میزان 50% (1.2/100). افراد /سال و 2.1/100 نفر در سال؛ p = 0.03).
چشم انداز استفاده از ICS در COPD
بنابراین، این مطالعات نشان داد که در بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​و شدید، ICS می تواند علائم بالینی بیماری و کیفیت زندگی را بهبود بخشد که هدف بسیار مهم درمان COPD است. علاوه بر این، ICS می تواند تعداد تشدید COPD و مراجعه به پزشک در مورد این بیماری را کاهش دهد. با توجه به اینکه درمان بیمارستانی بیماران مبتلا به COPD حدود 75 درصد از کل هزینه اقتصادی این بیماری را به خود اختصاص می دهد، این اثر ICS در COPD را می توان یکی از مهمترین پیشرفت ها در درمان بیماران مبتلا به COPD. یکی دیگر از اثرات بالقوه سودمند ICS در COPD، که در مطالعه LHS II نشان داده شده است، بهبود پاسخگویی بیش از حد برونش است، که با این حال، با هیچ بهبودی در FEV مرتبط نیست. 1 و نه با کند کردن پیشرفت بیماری. با در نظر گرفتن داده های J. Hospers و همکاران. در مورد اهمیت بیش پاسخ دهی راه هوایی به عنوان پیش بینی کننده مرگ و میر در بیماران مبتلا به COPD، تأثیر ICS بر این شاخص نیز می تواند به عنوان یک کار بالینی مهم ارزیابی شود.
بنابراین، نقش ICS در بیماران مبتلا به COPD چیست؟ بر اساس نتایج 4 مطالعه طولانی مدت بزرگ، ICS را می توان برای درمان بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​و شدید که علائم بالینی شدید و تشدید مکرر بیماری دارند توصیه کرد، اما برای بیماران مبتلا به COPD خفیف نه. اثربخشی و ایمنی ICS (فلوتیکاسون، بودزونید و تریامسینولون) مورد استفاده در این مطالعات مشابه بود، به استثنای اثر قابل توجه تر تریامسینولون بر تراکم استخوان.

عوارض جانبی ICS
تمام عوارض جانبی مرتبط با مصرف ICS را می توان به موضعی و سیستمیک تقسیم کرد. اثرات سیستمیک به دلیل جذب سیستمیک ایجاد می شود و اثرات موضعی در محل رسوب دارو ایجاد می شود (جدول 5 و 6 را ببینید).ادبیات
1. بارنز پی جی، پدرسن اس، Busse W. اثربخشی و ایمنی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:S1-S53.
2. بارنز پی جی، گادفری اس. درمان آسم. Martin Dunitz Ltd، لندن 1998: 1-150.
3. انجمن توراسیک بریتانیا. دستورالعمل های بریتانیا در مورد مدیریت آسم: بررسی و بیانیه موضع 1995. توراکس 1997; 52 (ضمیمه 1): S1-S21.
4. بارنز NC، هالت سی، هریس تاج. تجربه بالینی با فلوتیکازون پروپیونات در آسم: یک متاآنالیز اثربخشی و فعالیت سیستمیک در مقایسه با بودزوناید و بکلومتازون دی پروپیونات با نصف دوز میکروگرم یا کمتر. Respir Med 1998; 92:95-104.
5. لیپورث بی جی. اهداف داروهای استنشاقی Respir Med 2000; 94 (Suppl.D): S13-S16.
6. Dempsey OJ، Wilson AM، Coutie WJR، Lipworth BJ. ارزیابی اثر یک فاصله‌گیر با حجم زیاد بر زیست فعالی سیستمیک استنشاقی با دوز اندازه‌گیری شده فلوتیکاسون پروپیونات. سینه 1999; 116:935-40.
7. Vecchiet L، Pieralisi G، Ambrosi L، Di Lorenzo L، Cantini L. بکلومتازون دیپروپیونات استنشاقی که از طریق یک دستگاه اسپیسر جدید تجویز می شود: یک مطالعه بالینی کنترل شده. Adv Ther 1996; 13: 335-46.
8. Smaldone GC، Cruz-Rivera M، Nikander K. تعیین در شرایط آزمایشگاهی جرم استنشاقی و توزیع ذرات برای سوسپانسیون نبولایز کننده بودزونید. J Aerosol Med 1998; 11: 113-25.
9. انجمن قفسه سینه و سل بریتانیا. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در مقایسه با پردنیزون خوراکی در بیمارانی که درمان طولانی مدت کورتیکواستروئید را برای آسم شروع می کنند. یک کارآزمایی کنترل شده توسط انجمن قفسه سینه و سل بریتانیا. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela T، Jarvinen M، Kava T، و همکاران. مقایسه یک آگونیست بتا2، تربوتالین، با یک کورتیکواستروئید استنشاقی، بودزونید، در آسم تازه تشخیص داده شده. N Engl J Med 1991; 325: 388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. پودر پروپیونات فلوتیکازون: اثر حفظ کورتیکواستروئید خوراکی و بهبود عملکرد ریه و کیفیت زندگی در بیماران مبتلا به آسم مزمن شدید. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN ایمنی و اثربخشی درمان طولانی مدت با بکلومتازون دیپروپیونات استنشاقی در آسم وابسته به استروئید. CMAJ 1987; 136: 129-135.
13. نلسون اچ اس، برنشتاین ال، فینک جی، ادواردز تی، اسپکتور اس ال، استورمز دبلیو دبلیو، تاشکین دی پی. برای گروه مطالعاتی Pulmicort Turbuhaler. اثر خوراکی نگهدارنده گلوکوکورتیکواستروئید بودزونید که توسط Turbuhaler تجویز می شود. یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به آسم مزمن متوسط ​​تا شدید. سینه 1998; 113: 1264-71.
14. Higgenbottam TW، Clark RA، Luksza AR، Morice AH، Bateman NT، Matthews AW، Petrie G.R.، Taylor M.D.، Richardson P.D.I. نقش بودزونید نبولیزه شده در کاهش دوز استروئید خوراکی در آسم شدید مداوم. Eur.J.Clin.Res. 1994; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. درمان با کورتیکواستروئید استنشاقی در آسم خفیف تازه شناسایی شده مواد مخدر 1999; 58 (ضمیمه 4): 17-24.
16. O'Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. اثربخشی و فواید درمان با کورتیکواستروئید استنشاقی در بیمارانی که در مراقبت های اولیه آسم خفیف دارند. Can Respir J 1996; 3: 169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. اثر مداخله زودهنگام و دیررس با کورتیکوستئوم استنشاقی روده در آسم سینه 1995; 108: 1228-34.
18. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. درمان با گلوکوکورتیکواستروئید استنشاقی برای بیماران مبتلا به آسم برونش خفیف. اثر بر التهاب و بیش واکنشی. ریه 1996; 4: 21-8.
19. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. درمان با گلوکوکورتیکواستروئید استنشاقی برای بیماران مبتلا به آسم برونش خفیف. اثر بر التهاب و بیش واکنشی. ریه 1375; 4:21-8.
20. ون در ام اولن تی، میبوم دی جونگ بی، مولدر اچ، پستچی دی اس. شروع با دوز بالاتر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در درمان آسم مراقبت های اولیه. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 121-5.
21. Schmier JK, Leidy NK. پیچیدگی پیروی از درمان در بزرگسالان مبتلا به آسم چالش ها و فرصت ها. J Asthma 1998; 35: 455-72.
22. Edsbacker S. عوامل دارویی که بر انتخاب کورتیکواستروئیدهای استنشاقی تأثیر می گذارند. مواد مخدر 1999; 58 (ضمیمه 4): 7-16.
23. کمپبل ال ام. یک بار در روز کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در آسم خفیف تا متوسط. مواد مخدر 1999; 58 (ضمیمه 4): 25-33.
24. Nathan RA، Li JT، Finn A، Jones R، Payne JE، Wolford JP، Harding SM. یک مطالعه محدوده دوز فلوتیکازون پروپیونات یک بار در روز از طریق استنشاقی پودر چند دوز برای بیماران مبتلا به آسم متوسط. سینه 2000; 118: 296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield M, et al. افزودن سالمترول در مقابل کورتیکواستروئید با دوز بالاتر در بیماران مبتلا به آسم با علائم کورتیکواستروئید استنشاقی موجود: گروه مطالعاتی محدود آلن و هانبریس انگلستان. Lancet 1994; 344: 219-24.
26. Pauwels RA، Lofdahl CG، Postma DS، و همکاران. تأثیر فرموترول استنشاقی و بودزوناید بر تشدید آسم. N Engl J Med 1997; 337:1405-11.
27. Devoy MAB، Fuller RW، Palmer JBD. آیا استفاده از آن اثرات مضری دارد استنشاق آگونیست های بتا2 طولانی مدت در درمان آسم؟ سینه 1995; 107: 1116-24.
28. Tsoi A.N., Shor O.A., Gafurov M.S. اثربخشی گلوکوکورتیکواستروئیدها در رژیم های دوز مختلف و در ترکیب با آماده سازی تئوفیلین در بیماران مبتلا به آسم برونش. تر. قوس 1997; 7 (3): 27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, et al. مقایسه بودزونید استنشاقی با دوز کم به همراه تئوفیلین و بودزونید استنشاقی با دوز بالا برای آسم متوسط. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
30. ویرچو جی Chr، Hassall SM، Summerton L، Harris A. بهبود کنترل آسم طی 6 هفته در بیمارانی که از کورتیکواستروئیدها با دوز بالا استفاده می کردند. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31. Wilson AM، Dempsey OJ، Sims EJ، Lipworth BJ. مقایسه سالمترول و مونته لوکاست به عنوان درمان خط دوم در بیماران مبتلا به آسم دریافت کننده کورتیکواستروئیدهای استنشاقی. Eur Respir J 1999; 14 (ضمیمه): ص3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی با دوز کم و پیشگیری از مرگ ناشی از آسم. N Engl J Med 2000; 343: 332-6.
33. دستورالعمل های بریتانیا برای مدیریت بیماری مزمن انسدادی ریه: گروه دستورالعمل های COPD استانداردهای مراقبت از BTS. توراکس 1997; 52 (ضمیمه 5): S1-S28.
34. انجمن تنفسی اروپا. ارزیابی و مدیریت بهینه بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, et al. التهاب ائوزینوفیلیک و نوتروفیل در آسم، برونشیت مزمن و بیماری انسدادی مزمن ریه. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-48.
36. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. اثرات مداخله سیگار کشیدن و استفاده از یک برونکودیلاتور آنتی کولینرژیک استنشاقی بر میزان کاهش FEV1. مطالعه سلامت ریه. جاما 1994; 272:1497-505.
37. گروه آزمایشی اکسیژن درمانی شبانه. اکسیژن درمانی مداوم یا شبانه در بیماری انسداد مزمن ریه هیپوکسمیک: یک کارآزمایی بالینی Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.
38. Pauwels RA، Lofdahl CG، Laitinen LA، و همکاران. درمان طولانی مدت با بودزونید استنشاقی در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه که به سیگار کشیدن ادامه می دهند. مطالعه انجمن تنفسی اروپا در مورد بیماری مزمن انسدادی ریه. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. اثر طولانی مدت بودزونید استنشاقی در بیماری انسدادی مزمن ریوی خفیف و متوسط: یک کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده. Lancet 1999; 353: 1819-23.
40. Burge PS، Calverley PM، Jones PW، Spencer S، Anderson JA، Maslen TK به نمایندگی از محققین مطالعه ISOLDE. مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو فلوتیکازون پروپیونات در بیماران مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریوی متوسط ​​تا شدید: کارآزمایی ISOLDE. Brit Med J 2000; 320: 1297-303.
41. گروه تحقیقاتی مطالعات سلامت ریه. تأثیر تریامسینولون استنشاقی بر کاهش عملکرد ریوی در بیماری انسدادی مزمن ریه. N Engl J Med 2000; 343:1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. اثرات طولانی مدت کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در بیماری مزمن انسدادی ریه: یک متا آنالیز توراکس 1999; 54: 7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. کارآزمایی تصادفی شده با دارونما کنترل شده چند مرکزی فلوتیکاسون پروپیونات استنشاقی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه. گروه بین المللی مطالعات COPD. Lancet 1998; 351: 773-80.
44. Renkema TE، Schouten JP، Koeter GH، و همکاران. اثرات درمان طولانی مدت با کورتیکواستروئیدها در COPD. سینه 1996; 109: 1156-62.
45. van Schayck CP. آیا عملکرد ریه واقعاً پارامتر خوبی در ارزیابی اثرات طولانی مدت کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در COPD است؟ Eur Respir J 2000; 15: 238-9.
46. ​​Map CE. گلوکوکورتیکوئیدهای استنشاقی در بیماری انسدادی مزمن ریه N Engl J Med 2000; 343:1890-1.
47. Hospers JJ، Postma DS، Rijcken B، Weiss ST، Schouten JP. واکنش بیش از حد راه هوایی هیستامین و مرگ و میر ناشی از بیماری مزمن انسدادی ریه: یک مطالعه کوهورت. Lancet 2000; 356:1313-7.
48. بارنز پی جی. گلوکوکورتیکوئیدهای استنشاقی برای آسم. N Engl J Med 1995; 332:868-75.
49. لیپورث بی جی. اثرات جانبی سیستمیک درمان با کورتیکواستروئید استنشاقی: یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز. Arch Intern Med 1999; 159: 941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. متاآنالیز اثر کورتیکواستروئیدهای خوراکی و استنشاقی بر رشد. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 967-76.

برای نقل قول:پرنسلی N.P. گلوکوکورتیکواستروئیدها در درمان آسم برونش // سرطان سینه. 2002. شماره 5. ص 245

گروه ریه، موسسه فدرال طب داخلی، دانشگاه پزشکی دولتی روسیه

که دردر سال های اخیر پیشرفت چشمگیری در درمان دیده شده است آسم برونش (BA). ظاهراً این به دلیل تعریف آسم به عنوان یک بیماری التهابی مزمن دستگاه تنفسی و در نتیجه استفاده گسترده از استنشاقی است. گلوکوکورتیکواستروئیدها (GCS)به عنوان داروهای ضد التهابی اساسی با این حال، با وجود پیشرفت های به دست آمده، سطح کنترل بر روند بیماری را نمی توان رضایت بخش در نظر گرفت. به عنوان مثال، تقریباً هر سوم بیمار مبتلا به آسم، حداقل یک بار در ماه در شب به دلیل علائم بیماری از خواب بیدار می شود. بیش از نیمی از بیماران محدودیت هایی در فعالیت بدنی دارند و بیش از یک سوم مجبور به غیبت از مدرسه یا غیبت از کار می شوند. بیش از 40 درصد بیماران به دلیل تشدید بیماری مجبور به مراجعه اورژانسی هستند. دلایل این وضعیت متنوع است و کمترین نقش را در این امر عدم آگاهی پزشک از پاتوژنز آسم و بر این اساس، انتخاب تاکتیک های درمانی نادرست ایفا می کند.

تعریف و طبقه بندی آسم

آسم برونش یک بیماری مزمن راه های هوایی است که در آن سلول های زیادی درگیر هستند: ماست سل ها، ائوزینوفیل ها و لنفوسیت های T. در افراد مستعد، این التهاب منجر به دوره های مکرر خس خس سینه، تنگی نفس، گرفتگی قفسه سینه و سرفه می شود، به خصوص در شب و/یا در اوایل صبح. این علائم با انسداد گسترده اما متغیر برونش همراه است که حداقل تا حدی قابل برگشت است، خود به خود یا با درمان. التهاب همچنین باعث می شود راه های هوایی پاسخ خود را به محرک های مختلف افزایش دهند (بیش پاسخگویی).

مفاد کلیدی تعریف را باید به شرح زیر در نظر گرفت:

1. آسم یک بیماری التهابی مزمن دستگاه تنفسی است، صرف نظر از شدت.

2. فرآیند التهابی منجر به واکنش بیش از حد برونش، انسداد و ظهور علائم تنفسی می شود.

3. انسداد راه هوایی حداقل تا حدی قابل برگشت است.

4. آتوپی - یک استعداد ژنتیکی برای تولید ایمونوگلوبولین های کلاس E (ممکن است همیشه وجود نداشته باشد).

آسم برونش را می توان بر اساس علت، شدت و ویژگی های تظاهرات انسداد برونش طبقه بندی کرد.

با این حال، در حال حاضر، آسم برونش ابتدا باید بر اساس شدت طبقه بندی شود، زیرا این همان چیزی است که شدت فرآیند التهابی در دستگاه تنفسی را منعکس می کند و تاکتیک های درمان ضد التهابی را تعیین می کند.

شدتتوسط شاخص های زیر تعیین می شود:

• تعداد علائم شبانه در هفته
• تعداد علائم روز در روز و در هفته.
• فراوانی استفاده از آگونیست های کوتاه اثر b2.
• شدت فعالیت بدنی و اختلالات خواب.
• مقادیر پیک جریان بازدمی (PEF) و درصد آن با مقدار مناسب یا بهترین.
• نوسانات روزانه PSV.
• حجم درمان ارائه شده

5 درجه شدت آسم وجود دارد: متناوب خفیف. پایدار خفیف؛ نسبتاً شدید پایدار؛ شدید مداوم؛ شدید وابسته به استروئید پایدار (جدول 1).

BA متناوب: علائم آسم کمتر از یک بار در هفته؛ تشدید کوتاه مدت (از چند ساعت تا چند روز). علائم شبانه 2 بار در ماه یا کمتر. عدم وجود علائم و عملکرد طبیعی ریه بین تشدیدها: حداکثر جریان بازدمی (PEF)> 80% پیش بینی شده و نوسانات PEF کمتر از 20%.

آسم پایدار خفیف. علائم یک بار در هفته یا بیشتر، اما کمتر از یک بار در روز. تشدید بیماری می تواند در فعالیت و خواب اختلال ایجاد کند. علائم شبانه بیشتر از دو بار در ماه رخ می دهد. PEF بیش از 80 درصد مقدار مورد انتظار است. نوسانات PSV 20-30٪.

آسم متوسط. علائم روزانه تشدید، فعالیت و خواب را مختل می کند. علائم شبانه بیش از یک بار در هفته رخ می دهد. استفاده روزانه از آگونیست های b2 کوتاه اثر. PSV 60-80٪ سررسید. نوسانات PEF بیش از 30٪ است.

آسم شدید:علائم مداوم، تشدید مکرر، علائم مکرر شبانه، فعالیت بدنی محدود به علائم آسم. PEF کمتر از 60 درصد مقدار مورد انتظار است. نوسانات بیش از 30 درصد.

لازم به ذکر است که تعیین شدت آسم با استفاده از این شاخص ها تنها قبل از شروع درمان امکان پذیر است. اگر بیمار در حال حاضر درمان لازم را دریافت می کند، حجم آن نیز باید در نظر گرفته شود. بنابراین، اگر تصویر بالینی بیمار مشخص شود که آسم پایدار خفیف دارد، اما در عین حال او درمان دارویی مطابق با آسم شدید مداوم دریافت می کند، در این صورت این بیمار مبتلا به آسم شدید تشخیص داده می شود.

آسم شدید وابسته به استروئید:صرف نظر از تصویر بالینی، بیمار تحت درمان طولانی مدت با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک باید به عنوان مبتلا به آسم شدید در نظر گرفته شود.

کورتیکواستروئیدهای استنشاقی

توصیه شده رویکرد گام به گام به درمان آسمبسته به شدت دوره آن (جدول 1). تمام داروها برای درمان آسم به دو گروه اصلی تقسیم می شوند: برای کنترل طولانی مدت روند التهابی و برای تسکین علائم حاد آسم. اساس درمان برای کنترل طولانی مدت فرآیند التهابی، گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) است که باید از مرحله دوم (دوره پایدار خفیف) تا پنجم (دوره شدید وابسته به استروئید) استفاده شود. بنابراین، ICS در حال حاضر به عنوان عوامل خط اول برای درمان آسم در نظر گرفته می شود. هر چه شدت آسم بیشتر باشد، باید از دوزهای بالاتر ICS استفاده کرد. بر اساس تعدادی از مطالعات، بیمارانی که درمان با ICS را حداکثر دو سال پس از شروع بیماری شروع کردند، مزایای قابل توجهی در بهبود کنترل علائم آسم در مقایسه با گروهی که درمان با ICS را پس از بیش از 5 سال از شروع شروع کردند، نشان دادند. از بیماری

مکانیسم اثر و فارماکوکینتیک

ICS قادر است به گیرنده های خاصی در سیتوپلاسم متصل شود، آنها را فعال کند و با آنها کمپلکسی تشکیل دهد، که سپس دیمر می شود و به هسته سلول منتقل می شود، جایی که به DNA متصل می شود و با مکانیسم های رونویسی آنزیم های کلیدی، گیرنده ها و سایر مجتمع ها تعامل می کند. پروتئین ها این منجر به تجلی اثرات دارویی و درمانی می شود.

اثر ضد التهابی ICS با اثر مهاری آنها بر سلول های التهابی و واسطه های آنها از جمله تولید سیتوکین ها، تداخل در متابولیسم اسید آراشیدونیک و سنتز لکوترین ها و پروستاگلاندین ها و جلوگیری از مهاجرت و فعال شدن سلول های التهابی مرتبط است. . ICS باعث افزایش سنتز پروتئین های ضد التهابی (لیپوکورتین-1)، افزایش آپوپتوز و کاهش تعداد ائوزینوفیل ها با مهار اینترلوکین-5 می شود. بنابراین، ICS منجر به تثبیت غشای سلولی، کاهش نفوذپذیری عروق، بهبود عملکرد گیرنده های b هم با سنتز گیرنده های جدید و افزایش حساسیت آنها و تحریک سلول های اپیتلیال می شود.

ICS از نظر خواص دارویی با گلوکوکورتیکواستروئیدهای سیستمیک متفاوت است: چربی دوستی، سرعت غیرفعال شدن، نیمه عمر کوتاه از پلاسمای خون. مهم است که در نظر داشته باشیم که درمان با ICS موضعی (موضعی) است که اثرات ضد التهابی واضحی را مستقیماً در درخت برونش با حداقل تظاهرات سیستمیک ایجاد می کند. مقدار ICS تحویلی به دستگاه تنفسی بستگی به دوز اسمی دارو، نوع استنشاقی، وجود یا عدم وجود پیشرانه و تکنیک استنشاق دارد. تا 80 درصد از بیماران در استفاده از آئروسل با دوز اندازه گیری شده مشکل دارند.

مهمترین ویژگی برای تظاهر گزینش پذیری و زمان ماندگاری دارو در بافت ها می باشد چربی دوستی. به دلیل چربی دوستی، ICS در مجاری تنفسی تجمع می‌یابد و سرعت آزادسازی آن‌ها از بافت‌ها را کاهش می‌دهد و میل آنها را به گیرنده گلوکوکورتیکوئید افزایش می‌دهد. ICS با چربی دوست بسیار سریعتر و بهتر از مجرای برونش جذب می شود و برای مدت طولانی در بافت های دستگاه تنفسی باقی می ماند. آنچه ICS را از داروهای سیستمیک متمایز می کند، اثر موضعی (محلی) آنها است. بنابراین، تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک استنشاقی (هیدروکورتیزون، پردنیزولون و دگزامتازون) بی فایده است: این داروها، صرف نظر از روش تجویز، فقط اثر سیستمیک دارند.

بسیاری از مطالعات تصادفی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به آسم، اثربخشی تمام دوزهای ICS را در مقایسه با دارونما نشان داده است.

سیستم فراهمی زیستیشامل خوراکی و استنشاقی است. از 20 تا 40 درصد دوز استنشاقی دارو وارد دستگاه تنفسی می شود (این مقدار بسته به وسیله نقلیه زایمان و تکنیک استنشاق بیمار به طور قابل توجهی متفاوت است). فراهمی زیستی ریوی به درصد دارو به ریه ها، وجود یا عدم وجود حامل (استنشاق هایی که حاوی فریون نیستند بهترین نتایج را دارند) و به جذب دارو در دستگاه تنفسی بستگی دارد. 60-80 درصد دوز استنشاقی در اوروفارنکس ته نشین می شود و بلعیده می شود و سپس متابولیسم کامل یا جزئی در دستگاه گوارش و کبد انجام می شود. در دسترس بودن خوراکی به جذب در دستگاه گوارش و شدت اثر "اولین عبور" از کبد بستگی دارد که به دلیل آن متابولیت های غیرفعال وارد گردش خون سیستمیک می شوند (به استثنای بکلومتازون 17-مونوپروپیونات، متابولیت فعال بکلومتازون دی پروپیونات) . دوزهای ICS تا 1000 میکروگرم در روز (برای فلوتیکازون تا 500 میکروگرم در روز) اثر سیستمیک کمی دارند.

همه ICS سریع هستند ترخیص سیستم، قابل مقایسه با میزان جریان خون کبدی است. این یکی از عواملی است که اثر سیستمیک ICS را کاهش می دهد.

ویژگی های رایج ترین داروهای مورد استفاده

ICS شامل بکلومتازون دی پروپیونات، بودزونید، فلوتیکازون پروپیونات، فلونیزولید، تریامسینولون استونید، مومتازون فوروات است. آنها به شکل ذرات معلق در هوا با دوز اندازه گیری شده، استنشاق پودر و همچنین به عنوان محلول هایی برای استنشاق از طریق نبولایزر (بودزونید) در دسترس هستند.

بکلومتازون دی پروپیونات . این دارو بیش از 20 سال است که در عمل بالینی استفاده می شود و یکی از مؤثرترین و پرمصرف ترین داروها باقی مانده است. استفاده از دارو در زنان باردار مجاز است. موجود به عنوان یک استنشاق آئروسل با دوز اندازه گیری شده (Bekotide 50 mcg، Bekloforte 250 mcg، Aldecin 50 mcg، Beklocort 50 و 250 mcg، Beclomet 50 و 250 mcg/dose)، یک دستگاه تنفسی فعال آسان تنفسی (Breathing-dose) 250 میکروگرم در دوز)، پودر استنشاقی (Bekodisk 100 و 250 میکروگرم در دوز، استنشاقی دیسکالر؛ استنشاقی چند دوز Easyhaler، بکلومت 200 میکروگرم در دوز). برای استنشاق‌های Bekotide و Bekloforte، اسپیسرهای ویژه تولید می‌شوند - "Volyumatic" (فضای دریچه با حجم بزرگ برای بزرگسالان) و "Babyhaler" (فضای‌دهنده 2 سوپاپ کوچک با ماسک صورت سیلیکونی برای کودکان خردسال).

بودزوناید . یک داروی مدرن و بسیار فعال. به عنوان یک استنشاق آئروسل با دوز اندازه‌گیری شده (Budesonide-Mite 50 mcg/dose؛ Budesonide-forte 200 mcg/dose)، استنشاق پودر (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/dose؛ Benacort Cyclohaler 200 mcg/dose.50.5 و nepension میلی گرم/دوز). Pulmicort Turbuhaler تنها شکل دارویی ICS است که حاوی حامل نیست. یک اسپیسر برای استنشاق‌های با دوز اندازه‌گیری شده بودزونید مایت و بودزونید فورته تولید می‌شود. بودزوناید بخشی از داروی ترکیبی Symbicort است.

بودزونید دارای مطلوب ترین شاخص درمانی است که با میل ترکیبی بالای آن برای گیرنده های گلوکوکورتیکوئید و متابولیسم تسریع پس از جذب سیستمیک در ریه ها و روده ها همراه است. بودزوناید تنها ICS است که استفاده از یک دوز آن ثابت شده است. عاملی که اثربخشی بودزوناید را یک بار در روز تضمین می کند، احتباس بودزوناید در دستگاه تنفسی به صورت یک انبار درون سلولی به دلیل استری شدن برگشت پذیر (تشکیل استرهای اسید چرب) است. هنگامی که غلظت بودزونید آزاد در سلول کاهش می یابد، لیپازهای داخل سلولی فعال می شوند و بودزونید آزاد شده از استرها دوباره به گیرنده متصل می شود. این مکانیسم برای سایر کورتیکواستروئیدها معمول نیست و باعث طولانی شدن اثر ضد التهابی می شود. تعدادی از مطالعات نشان داده اند که ذخیره سازی درون سلولی ممکن است از نظر فعالیت دارویی مهمتر از میل ترکیبی گیرنده باشد.

مطالعات اخیر بر روی داروی Pulmicort Turbuhaler ثابت کرده است که با مصرف طولانی مدت در کودکان، بر رشد نهایی تاثیر نمی گذارد، استخوان ها را معدنی می کند و باعث آنژیوپاتی و آب مروارید نمی شود. Pulmicort برای استفاده در زنان باردار نیز توصیه می شود: مشخص شده است که استفاده از آن باعث افزایش تعداد ناهنجاری های جنینی نمی شود. Pulmicort Turbuhaler اولین و تنها ICS است که FDA (سازمان کنترل دارو در ایالات متحده) رده "B" را در رتبه بندی داروهای تجویز شده در دوران بارداری به آن اختصاص داده است. این دسته شامل داروهایی است که مصرف آنها در دوران بارداری بی خطر است. بقیه ICS متعلق به دسته "C" هستند (مصرف آنها در دوران بارداری توصیه نمی شود).

فلوتیکازون پروپیونات . فعال ترین دارو تا به امروز. حداقل فراهمی زیستی خوراکی (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

ارائه شده در قالب یک استنشاق آئروسل با دوز اندازه گیری شده (Flixotide 50، 125 و 250 میکروگرم در دوز) و یک استنشاق پودری (Flixotide Diskhaler - rotadiscs 50، 100، 250 و 500 mcg/dose Multicg/m250; Flixotide Diskhaler). اسپیسرهای ویژه برای استنشاق های آئروسل - "Volyumatic" (فضای دریچه با حجم بزرگ برای بزرگسالان) و "Babyhaler" (فضای جداکننده 2 سوپاپ با حجم کوچک با ماسک صورت سیلیکونی برای کودکان خردسال) تولید می شود. فلوتیکازون بخشی از داروی ترکیبی Seretide Multidisk است.

فلونیزولید . دارویی با فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی کم. در بازار داخلی با علامت تجاری Ingacort نشان داده شده است (استنشاقی با دوز اندازه گیری شده 250 میکروگرم در دوز، با فاصله دهنده). علیرغم دوزهای درمانی بالا، عملاً هیچ اثر سیستمیک ندارد زیرا در حال حاضر در اولین عبور از کبد 95٪ به یک ماده غیر فعال تبدیل می شود. در حال حاضر به ندرت در عمل بالینی استفاده می شود.

تریامسینولون استونید . دارویی با فعالیت هورمونی کم. استنشاقی با دوز اندازه گیری شده 100 میکروگرم در دوز. نام تجاری Azmacort در بازار روسیه ارائه نشده است.

مومتازون فوروات . دارویی با فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی بالا. در بازار روسیه فقط به صورت اسپری بینی نازونکس ارائه می شود.

کارآزمایی‌های بالینی با مقایسه اثربخشی ICS در بهبود علائم و عملکرد تنفسی نشان می‌دهند که:

• بودزونید و بکلومتازون دی پروپیونات در استنشاقهای آئروسل در دوزهای مشابه عملاً از نظر اثربخشی تفاوتی ندارند.
• فلوتیکازون پروپیونات همان اثری را که دو برابر دوز بکلومتازون یا بودزونید در یک آئروسل با دوز اندازه گیری شده ایجاد می کند.
• بودزوناید که از طریق توربوهالر تجویز می شود، همان اثری را دارد که دو برابر دوز بودزوناید در آئروسل با دوز اندازه گیری شده است.

اثرات نامطلوب

ICS مدرن داروهایی با شاخص درمانی بالا هستند و حتی با استفاده طولانی مدت از مشخصات ایمنی بالایی برخوردار هستند. اثرات نامطلوب سیستمیک و موضعی متمایز می شوند. عوارض جانبی سیستمیک تنها در صورت استفاده از دوزهای بالا ممکن است از نظر بالینی قابل توجه باشد. آنها به تمایل دارو به گیرنده، چربی دوستی، حجم توزیع، نیمه عمر، فراهمی زیستی و سایر عوامل بستگی دارند. خطر عوارض جانبی سیستمیک برای همه ICS موجود در حال حاضر با اثرات مورد نظر در دستگاه تنفسی مرتبط است. استفاده از ICS در دوزهای درمانی متوسط، خطر عوارض سیستمیک را کاهش می دهد.

عوارض جانبی اصلی ICS مربوط به مسیر مصرف آن است و شامل کاندیدیازیس دهان، گرفتگی صدا، تحریک مخاط و سرفه است. برای اجتناب از این پدیده ها، تکنیک استنشاق مناسب و انتخاب فردی ICS ضروری است.

داروهای ترکیبی

علیرغم این واقعیت که ICS اساس درمان BA است، آنها همیشه اجازه کنترل کامل فرآیند التهابی در درخت برونش و بر این اساس، تظاهرات BA را نمی دهند. در این راستا، نیاز به تجویز آگونیست‌های کوتاه‌اثر b2 به‌صورت ضروری یا منظم وجود داشت. بنابراین، نیاز فوری به دسته جدیدی از داروها وجود دارد، فارغ از مضرات ذاتی b2-اگونیست‌های کوتاه‌اثر، و با اثر محافظتی و ضدالتهابی طولانی‌مدت ثابت شده بر دستگاه تنفسی.

آگونیست های طولانی اثر b2 ساخته شده اند و در حال حاضر به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرند، که در بازار دارویی با دو دارو ارائه می شوند: فومارات فومارات و سالمترول زینافوات. دستورالعمل های مدرن برای درمان آسم، افزودن آگونیست های طولانی اثر b2 را در صورت کنترل ناکافی آسم با تک درمانی با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (شروع از مرحله دوم) توصیه می کند. تعدادی از مطالعات نشان داده اند که ترکیب کورتیکواستروئیدهای استنشاقی با آگونیست b 2 طولانی اثر موثرتر از دو برابر کردن دوز کورتیکواستروئیدهای استنشاقی است و منجر به بهبود قابل توجهی در عملکرد ریه و کنترل بهتر علائم آسم می شود. کاهش در تعداد تشدیدها و بهبود قابل توجه کیفیت زندگی در بیمارانی که درمان ترکیبی دریافت می کنند نیز نشان داده شده است. بنابراین، ظهور داروهای ترکیبی حاوی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی و آگونیست b 2 طولانی اثر، بازتابی از تکامل دیدگاه ها در مورد درمان آسم است.

مزیت اصلی درمان ترکیبی افزایش اثربخشی درمان هنگام استفاده از دوزهای پایین تر ICS است. علاوه بر این، ترکیب دو دارو در یک استنشاقی، پیروی از دستورات پزشک را برای بیمار آسان تر می کند و به طور بالقوه انطباق را بهبود می بخشد.

Seretide Multidisc . اجزای تشکیل دهنده سالمترول زینافوات و فلوتیکازون پروپیونات هستند. سطح بالایی از کنترل علائم آسم را فراهم می کند. فقط به عنوان درمان اساسی استفاده می شود، می تواند از مرحله دوم شروع شود. این دارو در دوزهای مختلف ارائه می شود: 50/100، 50/250، 50/500 میکروگرم سالمترول / فلوتیکازون در 1 دوز. Multidisc یک دستگاه استنشاقی با مقاومت کم است که امکان استفاده از آن را در بیمارانی با جریان دمی کاهش می دهد.

Symbicort Turbuhaler . اجزای تشکیل دهنده بودزونید و فومارات فورموترول هستند. در بازار روسیه با دوز 160/4.5 میکروگرم در 1 دوز ارائه می شود (دوزهای داروها به عنوان دوز خروجی نشان داده شده است). یکی از ویژگی های مهم Symbicort توانایی استفاده از آن هم برای درمان پایه (برای کنترل فرآیند التهابی) و هم برای تسکین فوری علائم آسم است. این در درجه اول به دلیل خواص فورموترول (شروع سریع اثر) و توانایی بودزونید برای اثر فعال در عرض 24 ساعت بر روی غشای مخاطی درخت برونش است.

Symbicort اجازه می دهد تا دوز انعطاف پذیر فردی (1-4 دوز استنشاقی در روز). Symbicort را می توان از مرحله 2 استفاده کرد، اما به ویژه برای بیماران مبتلا به آسم ناپایدار، که با حملات شدید ناگهانی دشواری تنفس مشخص می شود، توصیه می شود.

سیستم GCS

کورتیکواستروئیدهای سیستمیک عمدتاً برای تسکین تشدید آسم استفاده می شود. کورتیکواستروئیدهای خوراکی مؤثرترین هستند. کورتیکواستروئیدهای داخل وریدی برای تشدید آسم، اگر دسترسی داخل وریدی مطلوب‌تر باشد، یا برای اختلال در جذب از دستگاه گوارش، با استفاده از دوزهای بالا (حداکثر 1 گرم پردنیزولون، متیل پردنیزولون و هیدروکورتیزون) تجویز می‌شوند. کورتیکواستروئیدها 4 ساعت پس از تجویز آنها منجر به بهبود قابل توجه بالینی می شوند.

در طول تشدید BA، یک دوره کوتاه کورتیکواستروئیدهای خوراکی (7-14 روز) نشان داده می شود که با دوزهای بالا (30-60 میلی گرم پردنیزولون) شروع می شود. انتشارات اخیر دوره کوتاه زیر از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را برای تشدید غیر تهدید کننده زندگی توصیه می کنند: 6 قرص پردنیزولون در صبح (30 میلی گرم) به مدت 10 روز و به دنبال آن قطع مصرف. اگرچه رژیم های درمانی کورتیکواستروئیدهای سیستمیک می تواند متفاوت باشد، اصول اساسی تجویز آنها در دوزهای بالا برای دستیابی سریع به اثر و پس از آن قطع سریع است. لازم به یادآوری است که به محض آماده شدن بیمار برای مصرف کورتون استنشاقی باید به صورت مرحله ای برای او تجویز شود.

گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک باید در موارد زیر تجویز شوند:

• تشدید متوسط ​​یا شدید.
• تجویز آگونیست های b2 استنشاقی کوتاه اثر در ابتدای درمان منجر به بهبودی نشد.
• با وجود اینکه بیمار تحت درمان طولانی مدت با کورتیکواستروئیدهای خوراکی بود، تشدید شد.
• کورتیکواستروئیدهای خوراکی برای کنترل تشدیدهای قبلی مورد نیاز بود.
• دوره های گلوکوکورتیکوئیدها 3 بار یا بیشتر در سال تجویز شد.
• بیمار تحت تهویه مکانیکی است.
• قبلاً تشدیدهای تهدید کننده زندگی وجود داشت.

استفاده از اشکال طولانی اثر استروئیدهای سیستمیک برای تسکین تشدید و ارائه درمان نگهدارنده برای آسم نامطلوب است.

برای درمان طولانی مدت در آسم شدید، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (متیل پردنیزولون، پردنیزولون، تریامسینولون، بتامتازون) باید با کمترین دوز موثر تجویز شوند. با درمان طولانی مدت، رژیم متناوب نسخه و تجویز در نیمه اول روز (برای کاهش اثر بر ریتم شبانه روزی ترشح کورتیزول) کمترین عوارض را ایجاد می کند. باید تاکید کرد که در تمامی موارد تجویز استروئیدهای سیستمیک باید دوز بالای کورتون استنشاقی برای بیمار تجویز شود. در میان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، اولویت به آنهایی داده می شود که دارای حداقل فعالیت مینرالوکورتیکوئیدی، نیمه عمر نسبتاً کوتاه و اثر محدود بر روی عضلات مخطط (پردنیزولون، متیل پردنیزولون) هستند.

اعتیاد به استروئید

بیمارانی که مجبور به مصرف مداوم کورتیکواستروئیدهای سیستمیک هستند باید توجه ویژه ای داشته باشند. چندین گزینه برای ایجاد وابستگی به استروئید در بیماران مبتلا به آسم و سایر بیماری های همراه با انسداد برونش وجود دارد:

• عدم انطباق (تعامل) بین پزشک و بیمار.
• عدم تجویز کورتیکواستروئیدهای استنشاقی برای بیماران. بسیاری از پزشکان معتقدند که نیازی به تجویز کورتیکواستروئیدهای استنشاقی برای بیماران دریافت کننده استروئیدهای سیستمیک نیست. اگر بیمار مبتلا به آسم استروئیدهای سیستمیک دریافت کند، باید به عنوان بیمار مبتلا به آسم شدید که نشانه مستقیم دوز بالای کورتیکواستروئیدهای استنشاقی دارد، در نظر گرفته شود.
• در بیماران مبتلا به بیماری های سیستمیک (از جمله واسکولیت ریوی، به عنوان مثال، سندرم Charge-Strauss)، انسداد برونش را می توان به عنوان آسم در نظر گرفت. قطع مصرف استروئیدهای سیستمیک در این بیماران ممکن است با تظاهرات شدید بیماری سیستمیک همراه باشد.
• در 5 درصد موارد، مقاومت استروئیدی رخ می دهد که با مقاومت گیرنده های استروئیدی به داروهای استروئیدی مشخص می شود. در حال حاضر، دو زیر گروه متمایز می شوند: بیماران با مقاومت واقعی استروئیدی (نوع II)، که در مصرف دوزهای بالای کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به مدت طولانی عوارض جانبی ندارند، و بیماران با مقاومت اکتسابی (نوع I) که عوارض جانبی دارند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در زیرگروه اخیر، به احتمال زیاد می توان با افزایش دوز GCS و تجویز داروهایی که اثر افزایشی دارند، بر مقاومت غلبه کرد.

برای بیمارانی که درمان کافی دریافت می کنند، حساس به کورتیکواستروئیدها هستند، سازگاری بالایی دارند، اما با وجود همه اینها علائم آسم را تجربه می کنند، لازم است برنامه های تشخیصی ایجاد شود. این بیماران از نظر درمان و از نظر پاتوفیزیولوژی "غیرقابل درک" هستند. آنها باید تحت یک تشخیص افتراقی دقیق قرار گیرند تا سایر بیماری هایی که تصویر بالینی آسم را تقلید می کنند، حذف شوند. ادبیات:

1. آسم برونش. استراتژی جهانی: گزارش مشترک موسسه ملی قلب، ریه و خون و سازمان بهداشت جهانی. ریه، 1375.

2. آسم برونش. راهنمای پزشکان در روسیه (سیستم فرمولاری). "ریه شناسی"، مکمل-99.

3. دستورالعمل های پیشرو در تشخیص و درمان آسم برونش. نکات مهم گزارش گروه کارشناس EPR-2. موسسه ملی بهداشت. موسسه ملی قلب، ریه و خون انتشارات NIH-97. ترجمه ویرایش پروفسور Tsoi A.N.، M، Grant، 1998.

4. Ilyina N.I. گلوکوکورتیکوئیدهای استنشاقی Asthma.ru. بیماری های آلرژیک و تنفسی. 0*2001 (قسمت آزمایشی).

5. اوگورودوا L.M. سیستم های انتقال استنشاقی دارو به دستگاه تنفسی. ریه، 1378; شماره 1، 84-87

6. سیستم فرمولاری: درمان آسم برونش. آسم. ru ,0. 2001، 6-9

7. چوچالین آ.گ. آسم برونش. مسکو، 1997.

8. Tsoi A.N. گلوکوکورتیکوئیدهای استنشاقی: اثربخشی و ایمنی RMJ 2001; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. فارماکوکینتیک مقایسه ای گلوکوکورتیکوئیدهای استنشاقی. آلرژی 1999; 3:25-33

10. Agertoft L.، Pedersen S. اثر درمان طولانی مدت با بودزوناید استنشاقی بر قد بزرگسالان در کودکان مبتلا به آسم. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J.، Persson G.، Weibull E. دوز بالای بودزونید/فورموترول در یک دستگاه تنفسی به خوبی توسط بیماران مبتلا به آسم تحمل شد. Eur Respir J 2000; 16 (ضمیمه 31): 33s + پوستر

12. بارنز پی.جی. گلوکوکورتیکوئیدهای استنشاقی برای آسم. N.Engl. پزشکی 1995; 332:868-75

13. بکلومتازون دی پروپیونات و بودزونید. شواهد بالینی بررسی شد. Respir Med 1998; 92 (ضمیمه B)

14. راهنمای بریتانیا در مورد مدیریت آسم. توراکس، 1997; 52 (ضمیمه 1) 1-20.

15. Burney PGJ. سوالات فعلی در اپیدمیولوژی آسم، در Holgate ST، و همکاران، آسم: فیزیولوژی. ایمونولوژی و درمان لندن، انتشارات آکادمیک، 1993، صص 3-25.

16. کریشولم اس و همکاران. بودزونید یک بار در روز در آسم خفیف. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC، O/Connor BJ، Inman MD، Svensson K، Pauwels RA، O/Byrne PM. یک مطالعه طولانی مدت از اثر ضد التهابی بودزونید با دوز کم به علاوه فرموترول در مقابل بودزوناید با دوز بالا در آسم. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER، Casale TB، Edwards TB et al. تجویز بودزوناید یک بار در روز با استفاده از Turbuhaler به افراد مبتلا به آسم پایدار. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A.، Mattsson H.، Hjertberg E.، Dahlback M.، Tunek A.، Brattsand R. ترکیب اسید چرب برگشت پذیر بودزونید: مکانیسم جدیدی برای حفظ طولانی مدت استروئید موضعی در بافت راه هوایی. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. فعالیت طولانی مدت راه هوایی و بهبود انتخاب بودزوناید احتمالاً به دلیل استریفیکاسیون. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461

21. Pauwels RA et al. تأثیر فرموترول استنشاقی و بودزوناید بر تشدید آسم. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. مقایسه ای از اثربخشی و ایمنی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در آسم. آلرژی 1997; 52 (ضمیمه 39): 1-34.

23. Woolcock A. et al. مقایسه افزودن سالمترول به استروئیدهای استنشاقی با دو برابر شدن دوز استروئیدهای استنشاقی. Am J Respir Crit Care Med 1996، 153، 1481-8.

ویژگی ها:این داروها دارای اثرات ضد التهابی، ضد حساسیت و سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند. آنها به عنوان مؤثرترین داروها برای درمان نگهدارنده روزانه طولانی مدت آسم برونش در نظر گرفته می شوند. با استفاده منظم آنها تسکین قابل توجهی را به ارمغان می آورند. در صورت قطع، دوره بیماری ممکن است بدتر شود.

شایع ترین عوارض جانبی:کاندیدیاز مخاط دهان و حلق، گرفتگی صدا.

موارد منع اصلی:عدم تحمل فردی، برونشیت غیر آسمی.

اطلاعات مهم برای بیمار:

• این داروها برای درمان طولانی مدت آسم برونش در نظر گرفته شده اند و نه برای تسکین حملات.
• بهبود به آرامی رخ می دهد، شروع اثر معمولاً پس از 5-7 روز مشخص می شود و حداکثر اثر پس از 1-3 ماه از شروع استفاده منظم ظاهر می شود.
• برای جلوگیری از عوارض جانبی داروها، پس از استنشاق باید دهان و گلو را با آب جوشانده شستشو دهید.

نام تجاری دارو	محدوده قیمت (روسیه، روبل.)	ویژگی های دارو که دانستن آنها برای بیمار مهم است
ماده شیمیایی فعال: بکلومتازون
بکلازون اکو(آئروسل) (نورتون مراقبت های بهداشتی) بکلازون نور اکو نفس (آئروسل) (نورتون مراقبت های بهداشتی) کلنیل (آئروسل) (چیسی)		گلوکوکورتیکوئید استنشاقی کلاسیک. "بکلازون اکو", "Beclazon Eco Easy Breathing"برای کودکان زیر 4 سال منع مصرف دارد، "کلنیل"- کودکان زیر 4 سال (با دوز 50 میکروگرم) و کودکان زیر 6 سال (با دوز 250 میکروگرم).
ماده شیمیایی فعال: مومتازون
اسمانکس توئیستایلر(پودر برای استنشاق) (Merck Sharp و گنبد)		یک داروی قوی که می تواند در صورت بی اثر بودن سایر عوامل استنشاقی استفاده شود. زیر 12 سال منع مصرف دارد.
ماده شیمیایی فعال: بودزوناید
بودنیت استری-نب (تعلیق برای استنشاق از طریق نبولایزر) (ناهمسان تولید کنندگان) پالمیکورت(تعلیق برای استنشاق از طریق نبولایزر) (AstraZeneca) پالمیکورت توربوهالر (پودر برای استنشاق) (AstraZeneca)		یک داروی استنشاقی مؤثر که اغلب استفاده می شود. اثر ضد التهابی 2-3 برابر قوی تر از بکلومتازون است. "بودنیت استری-نب"برای کودکان زیر 1 سال منع مصرف دارد، "Pulmicort" - تا 6 ماه، "Pulmicort Turbuhaler" - تا 6 سال.
ماده شیمیایی فعال: فلوتیکازون
فلیکسوتاید (آئروسل) (گلاکسو اسمیت کلاین)		دارای اثر ضد التهابی و ضد آلرژی بارز است. برای کودکان زیر 1 سال منع مصرف دارد.
ماده شیمیایی فعال: سیکلسوناید
آلوسکو (آئروسل) (Nycomed)		گلوکوکورتیکوئید نسل جدید این به خوبی در بافت ریه انباشته می شود و یک اثر درمانی در سطح نه تنها مجاری تنفسی بزرگ، بلکه همچنین کوچک ایجاد می کند. به ندرت عوارض جانبی ایجاد می کند. این دارو سریعتر از سایر گلوکوکورتیکوئیدهای استنشاقی عمل می کند. در کودکان بالای 6 سال استفاده می شود.

به یاد داشته باشید، خود درمانی تهدید کننده زندگی است؛ برای مشاوره در مورد استفاده از هر دارویی با پزشک مشورت کنید.

هیدروکورتیزون (Hydrocortisone، Cortef، Laticort، Oxycort).

دگزامتازون (Ambene، Dex-Gentamicin، Maxidex، Maxitrol، Polidexa، Tobradex).

متیل پردنیزولون (Advantan، Metypred، Solu-Medrol).

مومتازون فوروات (Momat، Nasonex، Elokom).

پردنیزولون (Aurobin، Dermosolone، Prednisolone).

تریامسینولون استونید (Kenalog، Polcortolone، Fluorocort).

فلوتیکازون پروپیونات (فلیکسوناز، فلیکسوتاید).

فلوکورتولون (Ultraproct).

• مکانیسم عمل

  گلوکوکورتیکواستروئیدها از طریق انتشار به داخل سیتوپلاسم سلولی نفوذ می کنند و با گیرنده های استروئیدی داخل سلولی تعامل دارند.

  گیرنده‌های گلوکوکورتیکواستروئیدی غیرفعال مجتمع‌های هترولیگومری هستند که علاوه بر خود گیرنده، شامل پروتئین‌های شوک حرارتی، انواع مختلف RNA و سایر ساختارها هستند.

  انتهای C گیرنده های استروئیدی با یک مجموعه پروتئینی بزرگ که شامل دو زیر واحد از پروتئین hsp90 است، مرتبط است. پس از تعامل گلوکوکورتیکواستروئید با گیرنده، hsp90 جدا می شود و مجموعه هورمون-گیرنده حاصل به هسته حرکت می کند، جایی که بر بخش های خاصی از DNA اثر می گذارد.

  کمپلکس های گیرنده هورمون نیز با فاکتورهای رونویسی مختلف یا فاکتورهای هسته ای برهم کنش دارند. عوامل هسته ای (به عنوان مثال، پروتئین فاکتور رونویسی فعال) تنظیم کننده های طبیعی چندین ژن درگیر در پاسخ ایمنی و التهاب هستند، از جمله ژن های سیتوکین ها، گیرنده های آنها، مولکول های چسبنده و پروتئین ها.

  با تحریک گیرنده های استروئیدی، گلوکوکورتیکواستروئیدها سنتز یک کلاس خاص از پروتئین ها - لیپوکورتین ها، از جمله لیپومودولین را القا می کنند که فعالیت فسفولیپاز A 2 را مهار می کند.

  اثرات اصلی گلوکوکورتیکواستروئیدها.
  

  گلوکوکورتیکواستروئیدها به دلیل تأثیر چند جانبه خود بر متابولیسم، انطباق بدن با عوامل استرس زای محیط خارجی را واسطه می کنند.

  گلوکوکورتیکواستروئیدها دارای اثرات ضد التهابی، حساسیت زدایی، سرکوب کننده سیستم ایمنی، ضد شوک و ضد سمی هستند.

  اثر ضد التهابی گلوکوکورتیکواستروئیدها به دلیل تثبیت غشای سلولی، سرکوب فعالیت فسفولیپاز A 2 و هیالورونیداز، مهار آزادسازی اسید آراشیدونیک از فسفولیپیدهای غشای سلولی (با کاهش سطح محصولات متابولیک آن) است. - پروستاگلاندین ها، ترومبوکسان، لکوترین ها) و همچنین مهار فرآیندهای دگرانولاسیون ماست سل ها (با آزادسازی هیستامین، سروتونین، برادی کینین)، سنتز فاکتور فعال کننده پلاکت و تکثیر بافت همبند.

  فعالیت سرکوب کننده سیستم ایمنی گلوکوکورتیکواستروئیدها نتیجه کل سرکوب مراحل مختلف ایمنی زایی است: مهاجرت سلول های بنیادی و لنفوسیت های B، تعامل لنفوسیت های T و B.

  اثر ضد شوک و ضد سمی گلوکوکورتیکواستروئیدها عمدتاً با افزایش فشار خون (به دلیل افزایش غلظت کاتکول آمین های در حال گردش در خون، بازگرداندن حساسیت گیرنده های آدرنرژیک به آنها و همچنین انقباض عروق) توضیح داده می شود. نفوذپذیری و فعال شدن آنزیم های کبدی دخیل در تبدیل زیستی اندو و بیگانه بیوتیک ها.

  گلوکوکورتیکواستروئیدها گلوکونئوژنز کبدی را فعال می کنند و کاتابولیسم پروتئین را افزایش می دهند و در نتیجه آزاد شدن اسیدهای آمینه - بسترهای گلوکونئوژنز را از بافت های محیطی تحریک می کنند. این فرآیندها منجر به ایجاد هیپرگلیسمی می شود.

  گلوکوکورتیکواستروئیدها اثر لیپولیتیک کاتکول آمین ها و هورمون رشد را افزایش می دهند و همچنین مصرف و استفاده از گلوکز توسط بافت چربی را کاهش می دهند. مقادیر بیش از حد گلوکوکورتیکواستروئیدها منجر به تحریک لیپولیز در برخی از قسمت‌های بدن (اندام‌ها) و لیپوژنز در قسمت‌های دیگر (صورت و تنه) و همچنین افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد در پلاسما می‌شود.

  گلوکوکورتیکواستروئیدها اثر آنابولیک بر متابولیسم پروتئین در کبد و اثر کاتابولیک بر متابولیسم پروتئین در عضلات، بافت چربی و لنفوئید، پوست و استخوان ها دارند. آنها رشد و تقسیم فیبروبلاست ها و تشکیل کلاژن را مهار می کنند.

  در سیستم هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال، گلوکوکورتیکواستروئیدها تشکیل هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین و هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک را سرکوب می کنند.

  اثرات بیولوژیکی گلوکوکورتیکواستروئیدها برای مدت طولانی باقی می ماند.

  
  توسط مدت زمان عملبرجسته:
  • گلوکوکورتیکواستروئیدهای کوتاه اثر (هیدروکورتیزون).
  • گلوکوکورتیکواستروئیدهای با اثر متوسط ​​(متیل پردنیزولون، پردنیزولون).
  • گلوکوکورتیکواستروئیدهای طولانی اثر (بتامتازون، دگزامتازون، تریامسینولون استونید).

• فارماکوکینتیکتوسط روش تجویزتمیز دادن:
  • گلوکوکورتیکواستروئیدهای خوراکی.
  • گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی
  • گلوکوکورتیکواستروئیدهای داخل بینی
  گلوکوکورتیکواستروئیدهای خوراکی.
  

  در صورت مصرف خوراکی، گلوکوکورتیکواستروئیدها به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شوند و به طور فعال به پروتئین های پلاسما (آلبومین، ترانس کورتین) متصل می شوند.

  حداکثر غلظت داروها در خون پس از حدود 1.5 ساعت به دست می‌آید.گلوکوکورتیکواستروئیدها در کبد، تا حدی در کلیه‌ها و در سایر بافت‌ها، عمدتاً از طریق کونژوگاسیون با گلوکورونید یا سولفات، تحت تغییر شکل زیستی قرار می‌گیرند.

  حدود 70 درصد از گلوکوکورتیکواستروئیدهای کونژوگه از طریق ادرار، 20 درصد از طریق مدفوع و بقیه از طریق پوست و سایر مایعات بیولوژیکی دفع می شوند.

  نیمه عمر گلوکوکورتیکواستروئیدهای خوراکی به طور متوسط ​​4-2 ساعت است.

  
  برخی از پارامترهای فارماکوکینتیک گلوکوکورتیکواستروئیدها

  دارو	نیمه عمر پلاسما، h	نیمه عمر بافت، h
  هیدروکورتیزون	0,5-1,5	8-12
  کورتیزون	0,7-2	8-12
  پردنیزولون	2-4	18-36
  متیل پردنیزولون	2-4	18-36
  فلودروکورتیزون	3,5	18-36
  دگزامتازون	5	36-54

  
  گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی
  

  در حال حاضر، بکلومتازون دی پروپیونات، بودزونید، مومتازون فوروات، فلونیزولید، فلوتیکاسون پروپیونات و تریامسینولون استونید در عمل بالینی استفاده می شود.

  
  پارامترهای فارماکوکینتیک گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی

  مواد مخدر	فراهمی زیستی، %	اولین اثر عبور از کبد، %	نیمه عمر از پلاسمای خون، h	حجم توزیع، l/kg	فعالیت ضد التهابی موضعی، واحدها
  بکلومتازون دی پروپیونات	25	70	0,5	-	0,64
  بودزوناید	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  تریامسینولون استونید	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  فلوتیکازون پروپیونات	16-30	99	3,1	3,7	1
  فلونیزولید	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  گلوکوکورتیکواستروئیدهای داخل بینی
  

  در حال حاضر، بکلومتازون دی پروپیونات، بودزونید، مومتازون فوروات، تریامسینولون استوناید، فلونیزولید و فلوتیکازون پروپیونات در عمل بالینی برای استفاده داخل بینی استفاده می شود.

  پس از تجویز داخل بینی گلوکوکورتیکواستروئیدها، بخشی از دوز که در حلق ته نشین می شود بلعیده می شود و در روده جذب می شود، در حالی که بخشی از غشای مخاطی دستگاه تنفسی وارد خون می شود.

  گلوکوکورتیکواستروئیدهایی که پس از تزریق داخل بینی وارد دستگاه گوارش می شوند، 1-8٪ جذب می شوند و تقریباً به طور کامل در طی اولین عبور از کبد به متابولیت های غیرفعال تبدیل می شوند.

  آن قسمت از گلوکوکورتیکواستروئیدها که از غشای مخاطی دستگاه تنفسی جذب می شود به مواد غیر فعال هیدرولیز می شود.

  فراهمی زیستی گلوکوکورتیکواستروئیدها پس از تجویز داخل بینی

  دارو	فراهمی زیستی هنگام جذب از دستگاه گوارش، %	فراهمی زیستی هنگام جذب از غشای مخاطی دستگاه تنفسی، %
  بکلومتازون دی پروپیونات	20-25	44
  بودزوناید	11	34
  تریامسینولون استونید	10,6-23	اطلاعاتی وجود ندارد
  مومتازون فوروات
  فلونیزولید	21	40-50
  فلوتیکازون پروپیونات		0,5-2

• در درمان قرار دهید موارد مصرف گلوکوکورتیکواستروئیدهای خوراکی.
  • درمان جایگزین برای نارسایی اولیه آدرنال.
  • درمان جایگزین برای نارسایی مزمن ثانویه آدرنال.
  • نارسایی حاد آدرنال.
  • اختلال عملکرد مادرزادی قشر آدرنال.
  • تیروئیدیت تحت حاد
  • آسم برونش.
  • بیماری مزمن انسدادی ریه (در مرحله حاد).
  • پنومونی شدید.
  • سندرم دیسترس تنفسی حاد.
  • بیماری های بینابینی ریه.
  • کولیت اولسراتیو غیر اختصاصی
  • بیماری کرون.
  موارد مصرف گلوکوکورتیکوئیدهای داخل بینی.
  • رینیت آلرژیک فصلی (متناوب).
  • رینیت آلرژیک چند ساله (مداوم).
  • پولیپ بینی.
  • رینیت غیر آلرژیک همراه با ائوزینوفیلی.
  • رینیت ایدیوپاتیک (وازوموتور).

  گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقیبرای درمان آسم برونش، بیماری انسدادی مزمن ریه استفاده می شود.

• موارد منع مصرف گلوکوکورتیکواستروئیدها در شرایط بالینی زیر با احتیاط تجویز می شوند:
  • بیماری Itsenko-Cushing's.
  • دیابت.
  • زخم معده یا اثنی عشر.
  • ترومبوآمبولی
  • فشار خون شریانی.
  • نارسایی شدید کلیه.
  • بیماری های روانی با علائم تولیدی.
  • مایکوزهای سیستمیک
  • عفونت تبخال.
  • سل (شکل فعال).
  • سیفلیس
  • دوره واکسیناسیون
  • عفونت های چرکی.
  • بیماری های ویروسی یا قارچی چشم.
  • بیماری های قرنیه همراه با نقص اپیتلیال.
  • گلوکوم.
  • دوره شیردهی.
  تجویز داخل بینی گلوکوکورتیکوئیدها در موارد زیر منع مصرف دارد:
  • حساسیت مفرط
  • دیاتز هموراژیک.
  • سابقه خونریزی های مکرر بینی.

• اثرات جانبی عوارض سیستمیک گلوکوکورتیکواستروئیدها:
  • از سمت سیستم عصبی مرکزی:
    • افزایش تحریک پذیری عصبی.
    • بیخوابی.
    • رضایت.
    • افسردگی.
    • روانی ها
  • از سیستم قلبی عروقی:
    • دیستروفی میوکارد.
    • افزایش فشار خون.
    • ترومبوز سیاهرگی عمقی.
    • ترومبوآمبولی
  • از دستگاه گوارش:
    • زخم های استروئیدی معده و روده.
    • خونریزی از دستگاه گوارش.
    • پانکراتیت.
    • دژنراسیون کبد چرب.
  • از حواس:
    • آب مروارید ساب کپسول خلفی.
    • گلوکوم.
  • از سیستم غدد درون ریز:
    • کاهش عملکرد و آتروفی قشر آدرنال.
    • دیابت.
    • چاقی.
    • سندرم کوشینگ.
  • از پوست:
    • نازک شدن پوست.
    • استریا.
    • آلوپسی.
  • از سیستم اسکلتی عضلانی:
    • پوکی استخوان.
    • شکستگی و نکروز آسپتیک استخوان.
    • کندی رشد در کودکان
    • میوپاتی.
    • تحلیل رفتن عضلات
  • از دستگاه تناسلی:
    • بی نظمی قاعدگی.
    • اختلالات جنسی.
    • تاخیر در رشد جنسی
    • هیرسوتیسم
  • از پارامترهای آزمایشگاهی:
    • هیپوکالمی.
    • هایپرگلیسمی
    • هیپرلیپیدمی
    • هیپرکلسترولمی.
    • لکوسیتوز نوتروفیلیک
  • دیگران:
    • احتباس سدیم و آب.
    • ادم.
    • تشدید فرآیندهای عفونی و التهابی مزمن.
  عوارض موضعی
  گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی:
  • کاندیدیاز حفره دهان و حلق.
  • دیسفونی.
  • سرفه.
  گلوکوکورتیکواستروئیدهای داخل بینی:
  • خارش بینی.
  • عطسه کردن.
  • خشکی و سوزش مخاط بینی و حلق.
  • خونریزی بینی
  • سوراخ شدن سپتوم بینی.

• اقدامات پیشگیرانه

  در بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید، سیروز کبدی، هیپوآلبومینمی و همچنین در بیماران مسن و سالخورده، ممکن است اثر گلوکوکورتیکواستروئیدها افزایش یابد.

  هنگام تجویز گلوکوکورتیکواستروئیدها در دوران بارداری، باید به اثر درمانی مورد انتظار برای مادر و خطر اثرات منفی روی جنین توجه شود، زیرا مصرف این داروها می تواند منجر به اختلال در رشد جنین، برخی از نقایص رشدی (شکاف کام)، آتروفی شود. قشر آدرنال در جنین (در سه ماهه سوم بارداری).

  در کودکان و بزرگسالان مصرف کننده گلوکوکورتیکواستروئیدها، بیماری های عفونی مانند سرخک و آبله مرغان می تواند شدید باشد.

  واکسن های زنده در بیمارانی که دوزهای سرکوب کننده سیستم ایمنی گلوکوکورتیکواستروئید مصرف می کنند منع مصرف دارد.

  پوکی استخوان در 30 تا 50 درصد بیمارانی که گلوکوکورتیکواستروئیدهای سیستمیک (اشکال دوز خوراکی یا تزریقی) را برای مدت طولانی مصرف می کنند ایجاد می شود. به عنوان یک قاعده، ستون فقرات، استخوان های لگن، دنده ها، دست ها و پاها تحت تأثیر قرار می گیرند.

  زخم های استروئیدی در طول درمان با گلوکوکورتیکواستروئیدها می توانند خفیف یا بدون علامت باشند و با خونریزی و سوراخ شدن ظاهر شوند. بنابراین، بیمارانی که گلوکوکورتیکواستروئیدهای خوراکی را برای مدت طولانی دریافت می کنند، باید به طور دوره ای تحت فیبروازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی و آزمایش خون مخفی مدفوع قرار گیرند.

  در بیماری های التهابی یا خودایمنی مختلف (آرتریت روماتوئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و بیماری های روده)، مواردی از مقاومت به استروئید ممکن است رخ دهد.

پروفسور ع.ن. تسوی
MMA به نام I.M. سچنوف

آسم برونش (BA)، صرف نظر از شدت آن، یک بیماری التهابی مزمن مجاری هوایی با ماهیت ائوزینوفیلیک در نظر گرفته می شود. بنابراین، یکی از تغییرات عمده در درمان آسم که در دستورالعمل های ملی و بین المللی ایجاد شده است، مقدمه بوده است گلوکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS)به عنوان عوامل خط اول و توصیه استفاده طولانی مدت از آنها. ICS به عنوان موثرترین داروهای ضدالتهابی شناخته شده است، آنها می توانند برای کنترل دوره آسم استفاده شوند. با این حال، برای درمان اولیه ضد التهابی در زرادخانه پزشک، گروه های دیگری از داروها وجود دارد که دارای اثر ضد التهابی هستند: سدیم ندوکرومیل، کروموگلیکات سدیم، آماده سازی تئوفیلین، آنتاگونیست های طولانی اثر b2 (فورموترول، سالمترول)، آنتاگونیست های لکوترین. این به پزشک این فرصت را می دهد که داروهای ضد آسم را برای دارودرمانی فردی انتخاب کند که بستگی به ماهیت بیماری، سن، سابقه پزشکی، مدت زمان بیماری در یک بیمار خاص، شدت علائم بالینی، تست های عملکرد ریوی، اثربخشی درمان قبلی و آگاهی از خواص فیزیکوشیمیایی، فارماکوکینتیک و سایر خواص خود داروها.

پس از انتشار GINA، اطلاعاتی ظاهر شد که متناقض بود و نیاز به تجدید نظر در برخی مفاد سند داشت. در نتیجه، گروهی از کارشناسان موسسه ملی قلب، ریه و خون (ایالات متحده آمریکا) گزارش «توصیه‌هایی برای تشخیص و درمان آسم» (EPR-2) را تهیه و منتشر کردند. به طور خاص، این گزارش عبارت «داروهای ضد التهابی» را با «عوامل کنترل بلندمدت مورد استفاده برای دستیابی و حفظ کنترل آسم پایدار» جایگزین کرد. به نظر می رسد یکی از دلایل این امر، عدم شفافیت در FDA در مورد معنای واقعی درمان ضد التهابی "استاندارد طلایی" برای آسم باشد. در مورد برونکودیلاتورها، آگونیست های کوتاه اثر b2، آنها به عنوان "کمک سریع برای تسکین علائم حاد و تشدید" طبقه بندی می شوند.

بنابراین، داروهای درمان آسم به 2 گروه تقسیم می شوند: داروهای کنترل طولانی مدت و داروهای تسکین علائم حاد انقباض برونش. هدف اولیه درمان آسم باید جلوگیری از تشدید بیماری و حفظ کیفیت زندگی بیماران باشد که با کنترل کافی علائم بیماری با استفاده از درمان طولانی مدت ICS به دست می آید.

ICS برای استفاده از مرحله 2 توصیه می شود (شدت آسم از شدت خفیف پایدار و بالاتر است) و برخلاف توصیه GINA، دوز اولیه ICS باید بالا و بیش از 800 میکروگرم در روز باشد؛ زمانی که شرایط وجود دارد. تثبیت می شود، دوز باید به تدریج به حداقل دوز موثر و کم کاهش یابد (جدول

در بیماران مبتلا به آسم نسبتاً شدید یا تشدید، می‌توان دوز روزانه ICS را در صورت لزوم افزایش داد و از 2 میلی‌گرم در روز تجاوز کرد، یا می‌توان درمان را با آگونیست‌های β2 طولانی‌اثر -سالمترول، فورموترول یا تئوفیلین طولانی‌اثر تکمیل کرد. آماده سازی به عنوان مثال، می‌توان به نتایج مطالعه چند مرکزی با بودزوناید (FACET) اشاره کرد که نشان داد در موارد تشدید تشدید در هنگام مصرف دوزهای پایین ICS در بیماران مبتلا به آسم پایدار متوسط، مزیتی در اثر، از جمله کاهش فراوانی تشدیدها، از افزایش دوز بودزوناید مشاهده شد، در حالی که زمانی که علائم آسم و مقادیر کمتر از حد مطلوب پارامترهای عملکرد ریوی ادامه داشت، افزایش دوز بودزوناید (تا 800 میکروگرم در روز) در ترکیب با فرموترول مؤثرتر بود.

در یک ارزیابی تطبیقی نتایج تجویز اولیه ICSدر بیمارانی که درمان را حداکثر 2 سال از شروع بیماری شروع کردند یا سابقه کوتاهی از بیماری داشتند، پس از 1 سال درمان با بودزوناید، مزیتی در بهبود عملکرد ریوی (RF) و در کنترل علائم آسم مشاهده شد. ، در مقایسه با گروهی که پس از 5 سال از شروع بیماری شروع به درمان کردند یا بیمارانی که سابقه طولانی آسم داشتند. در مورد آنتاگونیست های لکوترین، توصیه می شود برای بیماران مبتلا به آسم پایدار خفیف به عنوان جایگزینی برای ICS تجویز شود.

درمان طولانی مدت با ICSعملکرد ریه را بهبود می بخشد یا عادی می کند، نوسانات روزانه در اوج جریان بازدمی و نیاز به گلوکوکورتیکواستروئیدهای سیستمیک (GCS) را تا زمان لغو کامل آنها کاهش می دهد. علاوه بر این، با استفاده طولانی مدت از داروها، از اسپاسم برونش ناشی از آنتی ژن و ایجاد انسداد غیرقابل برگشت راه هوایی جلوگیری می شود و دفعات تشدید، بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر بیماران کاهش می یابد.

در عمل بالینی اثربخشی و ایمنی ICS با مقدار شاخص درمانی تعیین می شود ، که نسبت شدت اثرات بالینی (مطلوب) و اثرات سیستمیک (نامطلوب) (NE) یا انتخاب پذیری آنها نسبت به دستگاه تنفسی . اثرات مطلوب ICS با اثر موضعی داروها بر روی گیرنده های گلوکوکورتیکوئیدی (GCRs) در دستگاه تنفسی حاصل می شود و عوارض جانبی نامطلوب نتیجه اثر سیستمیک داروها بر روی تمام GCR های بدن است. بنابراین، با شاخص درمانی بالا، نسبت سود/خطر بهتری انتظار می رود.

اثر ضد التهابی ICS

اثر ضد التهابی با اثر مهاری ICS بر سلول های التهابی و واسطه های آنها، از جمله تولید سیتوکین ها (اینترلوکین ها)، واسطه های پیش التهابی و تعامل آنها با سلول های هدف مرتبط است.

ICS بدون در نظر گرفتن ماهیت آن بر تمام مراحل التهاب تأثیر می گذارد و هدف سلولی کلیدی ممکن است سلول های اپیتلیال دستگاه تنفسی باشد. ICS به طور مستقیم یا غیر مستقیم رونویسی ژن های سلول هدف را تنظیم می کند. آنها سنتز پروتئین های ضد التهابی (لیپوکورتین-1) را افزایش می دهند یا سنتز سیتوکین های پیش التهابی - اینترلوکین ها (IL-1، IL-6 و IL-8)، فاکتور نکروز تومور (TNF-a)، گرانولوسیت- را کاهش می دهند. فاکتور تحریک کننده کلنی ماکروفاژ (GM/CSF) و غیره.

ICS به طور قابل توجهی ایمنی سلولی را تغییر می دهد، تعداد سلول های T را کاهش می دهد و قادر است واکنش های حساسیت مفرط نوع تاخیری را بدون تغییر در تولید آنتی بادی توسط سلول های B سرکوب کند. ICS با مهار IL-5 باعث افزایش آپوپتوز و کاهش تعداد ائوزینوفیل ها می شود. با درمان طولانی مدت بیماران مبتلا به آسم، کورتیکواستروئیدهای استنشاقی به طور قابل توجهی تعداد ماست سل ها را بر روی غشاهای مخاطی دستگاه تنفسی کاهش می دهند. ICS رونویسی ژن های پروتئین التهابی از جمله سیکلواکسیژناز-2 و پروستاگلاندین A2 القایی شده و همچنین اندوتلین را کاهش می دهد که منجر به تثبیت غشای سلولی، غشای لیزوزوم و کاهش نفوذپذیری عروق می شود.

GCS بیان نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS) را سرکوب می کند. ICS بیش فعالی برونش را کاهش می دهد. ICS عملکرد گیرنده های b2-آدرنرژیک (b2-AR) را با سنتز b2-AR جدید و افزایش حساسیت آنها بهبود می بخشد. بنابراین، ICS اثرات آگونیست های b2 را تقویت می کند: اتساع برونش، مهار واسطه های ماست سل و واسطه های سیستم عصبی کولینرژیک، تحریک سلول های اپیتلیال با افزایش کلیرانس موکوسیلیاری.

ICS شامل فلونیزولید , تریامسینولون استونید (TAA) بکلومتازون دی پروپیونات (BDP) و داروهای نسل مدرن: بودزوناید و فلوتیکازون پروپیونات (FP). آنها به شکل استنشاق آئروسل با دوز اندازه گیری شده در دسترس هستند. پودر خشک با استنشاق‌های مناسب برای استفاده: توربوهالر، سیکلوهالر و غیره و همچنین محلول‌ها یا سوسپانسیون‌هایی برای استفاده با نبولایزرها.

ICS با GCS سیستمیک عمدتاً در خواص فارماکوکینتیک آنها متفاوت است: چربی دوستی، سرعت غیرفعال شدن، نیمه عمر کوتاه (T1/2) از پلاسمای خون. استفاده از استنشاق غلظت بالایی از داروها را در دستگاه تنفسی ایجاد می کند که برجسته ترین اثر ضد التهابی موضعی (مطلوب) و حداقل تظاهرات اثرات سیستمیک (نامطلوب) را تضمین می کند.

فعالیت ضد التهابی (محلی) ICS با ویژگی های زیر تعیین می شود: چربی دوستی، توانایی دارو برای باقی ماندن در بافت ها. میل بافت غیر اختصاصی (غیر گیرنده) و تمایل به GCR، سطح غیرفعال سازی اولیه در کبد و مدت زمان ارتباط با سلول های هدف.

فارماکوکینتیک

مقدار ICS تحویل شده به دستگاه تنفسی به شکل ذرات معلق در هوا یا پودر خشک نه تنها به دوز اسمی GCS، بلکه به ویژگی های دستگاه تنفسی نیز بستگی دارد: نوع استنشاقی که برای ارائه محلول های آبی طراحی شده است، پودر خشک. (جدول را ببینید.

1) وجود کلروفلوئوروکربن (فریون) به عنوان پیشران یا عدم وجود آن (استنشاق های بدون فرئون)، حجم اسپیسر استفاده شده و همچنین تکنیک انجام استنشاق توسط بیمار. 30 درصد از بزرگسالان و 70 تا 90 درصد از کودکان هنگام استفاده از استنشاق‌های آئروسل با دوز اندازه‌گیری شده به دلیل مشکل همزمان کردن فشار دادن قوطی با مانور تنفسی با مشکل مواجه می‌شوند. تکنیک ضعیف بر انتقال دوز به دستگاه تنفسی تأثیر می گذارد و بر شاخص درمانی تأثیر می گذارد، فراهمی زیستی ریوی و بر این اساس، انتخاب دارو را کاهش می دهد. علاوه بر این، تکنیک ضعیف منجر به پاسخ درمانی ضعیف می شود. بیمارانی که در استفاده از دستگاه های استنشاقی مشکل دارند احساس می کنند که دارو بهبودی ایجاد نمی کند و استفاده از آن را متوقف می کنند. بنابراین، در طول درمان ICS، نظارت مداوم بر تکنیک استنشاق و ارائه آموزش به بیمار ضروری است.

ICS به سرعت از غشای سلولی دستگاه گوارش و دستگاه تنفسی جذب می شود. فقط 10-20٪ از دوز استنشاقی در ناحیه اوروفارنکس رسوب می کند، بلعیده می شود و پس از جذب وارد جریان خون کبدی می شود، جایی که اکثریت (80٪) غیرفعال می شود، یعنی. ICS تحت تأثیر اولیه عبور از کبد قرار می گیرد. آنها به شکل متابولیت های غیر فعال (به استثنای بکلومتازون 17-مونوپروپیونات (17-BMP)، متابولیت فعال BDP) و مقدار کمی (از 23٪ TAA تا کمتر از 1٪ FP) وارد گردش خون سیستمیک می شوند. شکل داروی بدون تغییر). بنابراین، سیستم فراهمی زیستی خوراکی(Oralized) ICS بسیار کم است و در AF به 0 می رسد.

از طرف دیگر، تقریباً 20٪ از دوز اسمی وارد شده به دستگاه تنفسی به سرعت جذب شده و وارد ریه می شود. وارد گردش خون سیستمیک می شود و نشان دهنده استنشاق است، فراهمی زیستی ریوی(یک ریوی)، که می تواند باعث NE خارج ریوی و سیستمیک شود، به ویژه در هنگام تجویز دوزهای بالای ICS. در این مورد، نوع استنشاق مورد استفاده از اهمیت بالایی برخوردار است، زیرا هنگام استنشاق پودر بودزونید خشک از طریق توربوهالر، رسوب ریوی دارو در مقایسه با استنشاق آئروسل‌های با دوز اندازه‌گیری شده که در نظر گرفته شد، 2 برابر یا بیشتر افزایش یافت. هنگام ایجاد دوزهای مقایسه ای ICS مختلف (جدول 1).

علاوه بر این، در یک مطالعه مقایسه ای از فراهمی زیستی ذرات معلق در هوا با دوز اندازه گیری شده از BDP حاوی فریون(F-BDP) یا بدون آن (BF-BDP)، مزیت قابل توجهی از جذب ریوی موضعی نسبت به جذب خوراکی سیستمیک هنگام استفاده از دارو بدون فریون آشکار شد: نسبت "کسری ریوی/خوراکی" فراهمی زیستی 0.92 بود (BF- BDP) در مقابل 0.27 (F-BDP).

این نتایج نشان می دهد که دوزهای کمتر BF-BDP نسبت به F-BDP باید برای پاسخ معادل مورد نیاز باشد.

درصد دارورسانی به دستگاه تنفسی محیطی با استنشاق آئروسل های اندازه گیری شده افزایش می یابد. از طریق اسپیسربا حجم زیاد (0.75 لیتر). جذب ICS از ریه ها تحت تأثیر اندازه ذرات استنشاقی است؛ ذرات کوچکتر از 0.3 میکرون در آلوئول ها رسوب کرده و در جریان خون ریوی جذب می شوند. درصد بالایی از رسوب دارو در راه‌های هوایی داخل ریوی منجر به شاخص درمانی بهتری برای ICS انتخابی‌تر می‌شود که فراهمی زیستی خوراکی سیستمیک پایینی دارند (به عنوان مثال، فلوتیکاسون و بودزوناید، که بر خلاف BDP، عمدتاً به دلیل جذب ریوی، فراهمی زیستی سیستمیک دارند. که به دلیل جذب روده ای فراهمی زیستی سیستمیک دارد).

برای ICS با فراهمی زیستی خوراکی صفر (فلوتیکازون)، ماهیت دستگاه و روش استنشاقی بیمار تنها اثربخشی درمان را تعیین می‌کند و بر شاخص درمانی تأثیری نمی‌گذارد.

از سوی دیگر، محاسبه کسر جذب شده ریوی (L) به فراهمی زیستی کل سیستمیک (C) می تواند به عنوان راهی برای مقایسه اثربخشی یک دستگاه استنشاقی برای همان ICS باشد. نسبت ایده آل L/C = 1.0 است، به این معنی که تمام دارو از ریه ها جذب شده است.

حجم توزیع(Vd) ICS درجه توزیع بافت خارج ریوی دارو را نشان می دهد، بنابراین Vd بزرگ نشان می دهد که قسمت بزرگتری از دارو در بافت های محیطی توزیع شده است، اما نمی تواند به عنوان شاخص فعالیت دارویی سیستمیک بالای ICS باشد، زیرا دومی بستگی به مقدار کسر آزاد دارو دارد که می تواند با GKR ارتباط برقرار کند. بالاترین Vd در AF (12.1 لیتر بر کیلوگرم) (جدول 2) شناسایی شد که ممکن است نشان دهنده چربی دوستی بالای AF باشد.

چربی دوستییک جزء کلیدی برای تظاهر انتخابی و زمان ماند دارو در بافت ها است، زیرا باعث تجمع ICS در دستگاه تنفسی می شود، آزادسازی آنها از بافت ها را کند می کند، میل ترکیبی را افزایش می دهد و پیوند با GCR را طولانی می کند. ICS بسیار چربی دوست (FP، بودزونید و BDP) سریعتر و بهتر از مجراهای تنفسی جذب می شوند و در مقایسه با ICS غیر استنشاقی - هیدروکورتیزون و دگزامتازون تجویز شده توسط استنشاق طولانی تر در بافت های دستگاه تنفسی باقی می مانند، که ممکن است علت نامطلوب ضد التهابی را توضیح دهد. فعالیت آسمی و انتخابی دومی.

در عین حال، نشان داده شده است که بودزونید چربی دوست کمتر نسبت به AF ​​و BDP در بافت ریه باقی می ماند.

دلیل این امر، استری شدن بودزوناید و تشکیل مزدوجات بودزونید با اسیدهای چرب است که به صورت داخل سلولی در بافت ریه، دستگاه تنفسی و میکروزوم های کبد ایجاد می شود. چربی دوستی مزدوج ها ده ها برابر بیشتر از چربی دوستی بودزونید دست نخورده است (جدول 2 را ببینید)، که مدت زمان ماندن آن را در بافت های دستگاه تنفسی توضیح می دهد. فرآیند کونژوگاسیون بودزونید در دستگاه تنفسی و ریه ها به سرعت اتفاق می افتد. کونژوگه های بودزونید تمایل بسیار کمی به GCR دارند و فعالیت دارویی ندارند. بودزونید کونژوگه توسط لیپازهای داخل سلولی هیدرولیز می شود و به تدریج بودزونید فعال دارویی آزاد می کند که ممکن است فعالیت گلوکوکورتیکوئیدی دارو را طولانی کند. چربی دوستی در FP بارزتر است و پس از آن BDP، بودزونید، و TAA و فلونیزولید داروهای محلول در آب هستند.

رابطه بین GCS و گیرندهو تشکیل کمپلکس GCS+GCR منجر به تظاهر اثر دارویی و درمانی طولانی مدت ICS می شود. شروع تعامل بین بودزوناید و GCR کندتر از AF است، اما سریعتر از دگزامتازون است. با این حال، پس از 4 ساعت هیچ تفاوتی در مقدار کل اتصال به SERS بین بودزونید و FP وجود نداشت، در حالی که برای دگزامتازون تنها 1/3 از کسر محدود FP و بودزوناید بود.

جداسازی گیرنده از کمپلکس بودزونید + GCR در مقایسه با AF سریعتر اتفاق می افتد. مدت زمان وجود کمپلکس بودزوناید + GCR در شرایط آزمایشگاهی تنها 6-5 ساعت در مقایسه با 10 ساعت برای AF و 8 ساعت برای 17-BMP است، اما در مقایسه با دگزامتازون پایدارتر است. از این نتیجه می شود که تفاوت بین بودزونید، FP و BDP در ارتباطات بافتی محلی نه با برهمکنش با گیرنده ها، بلکه عمدتاً با تفاوت در درجه ارتباط غیراختصاصی GCS با غشاهای سلولی و درون سلولی تعیین می شود. ارتباط مستقیم با چربی دوستی دارد.

ICS سریع است ترخیص کالا از گمرک(CL)، مقدار آن تقریباً با مقدار جریان خون کبدی برابر است و این یکی از دلایل حداقل تظاهرات NE سیستمیک است. از سوی دیگر، پاکسازی سریع، شاخص درمانی بالایی را برای ICS فراهم می کند. سریعترین کلیرانس، بیش از سرعت جریان خون کبدی، در BDP (3.8 لیتر در دقیقه یا 230 لیتر در ساعت) یافت شد (به جدول 2 مراجعه کنید)، که نشان دهنده وجود متابولیسم خارج کبدی BDP است (یک متابولیت فعال 17-BMP است. در ریه ها تشکیل می شود).

نیمه عمر (T1/2)از پلاسمای خون به حجم توزیع و کلیرانس سیستمیک بستگی دارد و نشان دهنده تغییرات غلظت دارو در طول زمان است.

T1/2 ICS بسیار کوتاه است - از 1.5 تا 2.8 ساعت (TAA، فلونیزولید و بودزونید) و طولانی تر - 6.5 ساعت برای 17-BMP. T1/2 AF بسته به روش تجویز دارو متفاوت است: پس از تجویز داخل وریدی 7-8 ساعت و پس از استنشاق T1/2 از اتاق محیطی 10 ساعت است. داده های دیگری وجود دارد، به عنوان مثال، اگر T1/2 از پلاسمای خون پس از تزریق داخل وریدی برابر با 2.7 ساعت بود، سپس T1/2 از اتاق محیطی، محاسبه شده بر اساس مدل سه فازی، به طور متوسط ​​14.4 ساعت بود که با نسبتاً همراه است. جذب سریع دارو از ریه ها (T1/2 2.0 ساعت) در مقایسه با حذف سیستمیک آهسته دارو. مورد دوم می تواند با استفاده طولانی مدت منجر به تجمع دارو شود. پس از تجویز 7 روزه دارو از طریق دیسکالر با دوز 1000 میکروگرم 2 بار در روز، غلظت FP در پلاسما 1.7 برابر در مقایسه با غلظت پس از یک دوز 1000 میکروگرم افزایش یافت. این تجمع با سرکوب تدریجی ترشح کورتیزول درون زا (95٪ در مقابل 47٪) همراه بود.

ارزیابی کارایی و ایمنی

مطالعات متعدد تصادفی، کنترل شده با دارونما و مقایسه ای وابسته به دوز ICS در بیماران مبتلا به آسم نشان داده است که بین اثربخشی همه دوزهای ICS و دارونما تفاوت معنی داری و از نظر آماری معنی دار وجود دارد. در بیشتر موارد، یک اثر وابسته به دوز قابل توجهی پیدا شد. با این حال، تفاوت معنی داری بین اثرات بالینی دوزهای انتخابی و منحنی دوز-پاسخ وجود ندارد. نتایج حاصل از مطالعات اثربخشی ICS در آسم، پدیده ای را نشان داده است که اغلب ناشناخته می ماند: منحنی دوز-پاسخ برای پارامترهای مختلف متفاوت است. دوزهای ICS که تأثیر قابل توجهی بر شدت علائم و عملکرد تنفسی دارند با دوزهای مورد نیاز برای عادی سازی سطح اکسید نیتریک در هوای بازدمی متفاوت است. دوز ICS مورد نیاز برای جلوگیری از تشدید آسم ممکن است با دوز مورد نیاز برای کنترل علائم آسم پایدار متفاوت باشد. همه اینها نیاز به تغییر دوز یا خود ICS را بسته به وضعیت بیمار مبتلا به آسم و با در نظر گرفتن مشخصات فارماکوکینتیک ICS نشان می دهد.

اطلاعات مربوط به اثرات نامطلوب سیستمیک ICSدارای متناقض ترین ماهیت هستند، از عدم وجود آنها تا موارد مشخص، که خطراتی را برای بیماران به ویژه در کودکان ایجاد می کند. این اثرات شامل سرکوب عملکرد قشر آدرنال، تأثیر بر متابولیسم استخوان، کبودی و نازک شدن پوست و تشکیل آب مروارید است.

انتشارات متعددی که به مشکل اثرات سیستمیک اختصاص داده شده است با توانایی کنترل سطح نشانگرهای مختلف بافتی مرتبط است و عمدتاً به نشانگرهای 3 بافت مختلف مربوط می شود: غدد فوق کلیوی، بافت استخوانی و خون. پرکاربردترین و حساس ترین نشانگرها برای تعیین فراهمی زیستی سیستمیک GCS، سرکوب عملکرد آدرنال و تعداد ائوزینوفیل ها در خون است. موضوع مهم دیگر تغییرات مشاهده شده در متابولیسم استخوان و خطر شکستگی ناشی از ایجاد پوکی استخوان است. اثر غالب GCS بر چرخش استخوان، کاهش فعالیت استئوبلاست است که می‌تواند با اندازه‌گیری سطح استئوکلسین پلاسما مشخص شود.

بنابراین، زمانی که ICS به صورت موضعی تجویز می‌شود، مدت بیشتری در بافت‌های دستگاه تنفسی باقی می‌ماند، که گزینش پذیری بالایی به ویژه برای فلوتیکاسون پروپیونات و بودزوناید، نسبت سود/خطر بهتر و شاخص درمانی بالایی از داروها ارائه می‌کند. همه این داده ها باید هنگام انتخاب ICS، ایجاد یک رژیم دوز مناسب و مدت درمان برای بیماران مبتلا به آسم برونش در نظر گرفته شود.

ادبیات:

1. آسم برونش. استراتژی جهانی جهت های اصلی درمان و پیشگیری از آسم. گزارش مشترک موسسه ملی قلب، ریه و خون و سازمان بهداشت جهانی. نسخه روسی تحت سردبیری آکادمیک A.G. چوچالینا // ریه. 1996 (برنامه های کاربردی); 1-157.

2. برنامه ملی آموزش و پیشگیری از آسم. گزارش پانل کارشناسی شماره 2/ دستورالعمل تشخیص و مدیریت آسم. Us Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. توسعه شواهدی برای مداخلات درمانی استنشاقی در آسم. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. فارماکوکینتیک و اثرات سیستمیک فلوتیکازون پروپیونات استنشاقی در افراد سالم. // بریت جی کلین فارماکول. 1997; 43: 155-61.

5. پ.م. ای برن اثرات فرموترول و بودزونید استنشاقی در کاهش تشدید آسم // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. اتوبوس اثربخشی و ایمنی کورتیکواستروئیدهای استنشاقی. توسعه های جدید. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) قسمت 2 (ضمیمه): s1-s53.

7. Tsoi A.N. پارامترهای فارماکوکینتیک گلیکوکورتیکواستروئیدهای استنشاقی مدرن // ریه. 1999; 2:73-9.

8. هریسون L.I. در دسترس بودن ریه موضعی تقویت شده بکلومتازون دی پروپیونات (BDP) از یک BDP MDI جدید بدون CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (ضمیمه 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. مالتسون، ای. هیرتبرگ و همکاران. ترکیب اسید چرب برگشت پذیر بودزونید: مکانیسم جدیدی برای حفظ طولانی مدت استروئید موضعی در بافت راه هوایی. دفع متابولیسم دارو 1998; 26 (7): 623-30.