موانع هیستوهماتیک و خونی مغزی مغز. سد خونی مغزی - ایمنی متابولیک سد خونی مغزی به راحتی قابل نفوذ است
این راز نیست که بدن باید ثبات محیط داخلی یا هموستاز خود را حفظ کند و برای این کار انرژی صرف کند، در غیر این صورت با طبیعت بی جان تفاوتی نخواهد داشت. بنابراین، پوست در سطح اندام از بدن ما در برابر دنیای خارج محافظت می کند.
اما به نظر می رسد که موانع دیگری که بین خون و بافت های خاص ایجاد می شود نیز مهم هستند. هیستوهماتیک نامیده می شوند. این موانع به دلایل مختلفی ضروری هستند. گاهی اوقات لازم است به طور مکانیکی نفوذ خون به بافت ها محدود شود. نمونه هایی از این موانع عبارتند از:
- سد خونی مفصلی - بین خون و سطوح مفصلی؛
- سد خونی چشمی - بین خون و رسانه های رسانای نور کره چشم.
همه از تجربه خود می دانند که هنگام برش گوشت مشخص است که سطح مفاصل همیشه از تماس با خون محروم است. اگر خون وارد حفره مفصلی شود (همارتروز)، به رشد بیش از حد آن یا آنکیلوز کمک می کند. واضح است که چرا یک سد خونی-چشمی مورد نیاز است: در داخل چشم رسانه های شفاف وجود دارد، به عنوان مثال، زجاجیه. وظیفه آن جذب نور عبوری تا حد امکان کمتر است. اگر این مانع وجود نداشته باشد، خون به داخل جسم زجاجیه نفوذ می کند و ما از توانایی دیدن محروم می شویم.
BBB چیست؟
یکی از جالب ترین و مرموزترین موانع هیستوهماتیک، سد خونی مغزی یا سد بین خون مویرگی و نورون های سیستم عصبی مرکزی است. در زبان مدرن و اطلاعاتی، بین مویرگ ها و ماده مغز یک "ارتباط کاملا ایمن" وجود دارد.
معنی سد خونی مغزی (مخفف - BBB) این است که نورون ها مستقیماً با شبکه مویرگی تماس ندارند، اما از طریق "واسطه ها" با مویرگ های تامین کننده تعامل دارند. این واسطه ها آستروسیت ها یا سلول های نوروگلیال هستند.
نوروگلیا یک بافت کمکی از سیستم عصبی مرکزی است که عملکردهای زیادی مانند پشتیبانی، حمایت از نورون ها و تغذیه کننده آنها را انجام می دهد. در این حالت، آستروسیت ها مستقیماً هر آنچه نورون ها به آن نیاز دارند را از مویرگ می گیرند و به آنها منتقل می کنند. در عین حال کنترل می کنند که مواد مضر و خارجی وارد مغز نشود.
بنابراین، نه تنها سموم مختلف، بلکه بسیاری از داروها نیز از سد خونی مغزی عبور نمی کنند و این موضوع مورد تحقیق در پزشکی مدرن است، زیرا هر روز تعداد داروهایی که برای درمان بیماری های مغزی ثبت می شود، به عنوان همچنین داروهای ضد باکتری و ضد ویروسی، در حال افزایش است.
کمی تاریخچه
پزشک و میکروبیولوژیست معروف، پل ارلیش، به لطف اختراع سالوارسان یا داروی شماره 606 که اولین داروی هر چند سمی اما مؤثر برای درمان سیفلیس مزمن شد، به شهرت جهانی تبدیل شد. این دارو حاوی آرسنیک بود.
اما ارلیخ نیز آزمایش های زیادی با رنگ ها انجام داد. او مطمئن بود که همانطور که رنگ به پارچه (نیل، بنفش، کارمین) محکم می‌چسبد، به محض یافتن چنین ماده‌ای به میکروارگانیسم بیماری‌زا می‌چسبد. البته نه تنها باید محکم روی سلول میکروبی ثابت شود، بلکه برای میکروب ها نیز کشنده باشد. بدون شک ازدواج او با دختر یک تولیدکننده نساجی معروف و ثروتمند «روی آتش زد».
و ارلیخ شروع به آزمایش با رنگ های مختلف و بسیار سمی کرد: آنیلین و تریپان.
با تشریح حیوانات آزمایشگاهی، او متقاعد شد که رنگ به تمام اندام‌ها و بافت‌ها نفوذ می‌کند، اما قادر به انتشار (نفوذ) در مغز که رنگ پریده باقی مانده است، نیست.
در ابتدا، نتیجه‌گیری‌های او نادرست بود: او تصور می‌کرد که این رنگ به دلیل داشتن مقدار زیادی چربی، مغز را لکه‌دار نمی‌کند و رنگ را دفع می‌کند.
و سپس اکتشافات قبل از کشف سد خونی مغزی مانند یک قرنیه بارید و این ایده به تدریج در ذهن دانشمندان شکل گرفت. آزمایش‌های زیر بیشترین اهمیت را داشتند:
- اگر رنگ به صورت داخل وریدی تزریق شود، حداکثر چیزی که می تواند رنگ آمیزی کند شبکه مشیمیه مشیمیه بطن های مغز است. سپس «راه بر او بسته شد».
- اگر با انجام سوراخ کمری رنگ به زور به مایع مغزی نخاعی تزریق می شد، مغز رنگ آمیزی می شد. با این حال، رنگ از مایع مغزی نخاعی "خارج" نشد و بافت های باقی مانده بی رنگ ماندند.
پس از این، کاملاً منطقی بود که فرض کنیم مایع مغزی نخاعی مایعی است که "در طرف دیگر" سد قرار دارد که وظیفه اصلی آن محافظت از سیستم عصبی مرکزی است.
اصطلاح BBB اولین بار در سال 1900، صد و شانزده سال پیش ظاهر شد. در ادبیات پزشکی انگلیسی زبان به آن "سد خونی مغزی" می گویند و در روسی این نام به شکل "سد خونی مغزی" ریشه گرفته است.
پس از آن، این پدیده با جزئیات کافی مورد مطالعه قرار گرفت. قبل از جنگ جهانی دوم، شواهدی مبنی بر وجود سد خونی-مغزی و خونی-CSF و همچنین یک نوع هماتونورال وجود دارد که در سیستم عصبی مرکزی نیست، اما در اعصاب محیطی قرار دارد.
ساختار و عملکرد مانع
زندگی ما به عملکرد بدون وقفه سد خونی مغزی بستگی دارد. به هر حال مغز ما یک پنجم کل اکسیژن و گلوکز را مصرف می کند و در عین حال وزن آن 20 درصد وزن کل بدن نیست، بلکه حدود 2 درصد است، یعنی مصرف مغز از مواد مغذی و اکسیژن است. 10 برابر بیشتر از میانگین حسابی.
بر خلاف، به عنوان مثال، سلول های کبد، مغز فقط "روی اکسیژن" کار می کند، و گلیکولیز هوازی تنها گزینه ممکن برای وجود همه نورون ها بدون استثنا است. اگر عرضه نورون ها در عرض 10-12 ثانیه متوقف شود، فرد هوشیاری خود را از دست می دهد و پس از توقف گردش خون، در حالت مرگ بالینی، شانس ترمیم کامل عملکرد مغز تنها برای 5-6 دقیقه وجود دارد.
این زمان با خنک شدن شدید بدن افزایش می یابد، اما در دمای معمولی بدن، مرگ نهایی مغز پس از 8-10 دقیقه اتفاق می افتد، بنابراین تنها فعالیت شدید BBB به ما اجازه می دهد "در فرم" باشیم.
شناخته شده است که بسیاری از بیماری های عصبی تنها به دلیل این واقعیت است که نفوذپذیری سد خونی مغزی در جهت افزایش آن مختل شده است.
در مورد بافت شناسی و بیوشیمی ساختارهایی که سد را تشکیل می دهند به جزئیات نخواهیم پرداخت. فقط توجه داشته باشیم که ساختار سد خونی مغزی شامل ساختار خاصی از مویرگ ها است. ویژگی های زیر شناخته شده است که منجر به ظاهر یک مانع می شود:
- اتصالات محکم بین سلول های اندوتلیال پوشاننده مویرگ ها از داخل.
در سایر اندام ها و بافت ها، اندوتلیوم مویرگی "بی دقت" ساخته می شود و شکاف های بزرگی بین سلول ها وجود دارد که از طریق آن تبادل آزاد مایع بافت با فضای اطراف عروقی وجود دارد. جایی که مویرگ ها سد خونی مغزی را تشکیل می دهند، سلول های اندوتلیال بسیار محکم قرار دارند و سفتی شکسته نمی شود.
- ایستگاه های انرژی - میتوکندری در مویرگ ها بیش از نیاز فیزیولوژیکی برای مکان های دیگر است، زیرا سد خونی مغزی به مقادیر زیادی انرژی نیاز دارد.
- ارتفاع سلول های اندوتلیال به طور قابل توجهی کمتر از رگ های محلی سازی های دیگر است و تعداد آنزیم های انتقال در سیتوپلاسم سلول بسیار بیشتر است. این به ما اجازه می دهد تا نقش بزرگی را به انتقال سیتوپلاسمی گذرنده اختصاص دهیم.
- اندوتلیوم عروقی در عمق خود حاوی یک غشای پایه متراکم و اسکلتی است که فرآیندهای آستروسیت ها از خارج مجاور آن هستند.
علاوه بر ویژگی های اندوتلیوم، خارج از مویرگ ها سلول های کمکی ویژه - پری سیت ها وجود دارد. پری سیت چیست؟ این سلولی است که می تواند لومن مویرگ را از بیرون تنظیم کند و در صورت لزوم می تواند عملکرد ماکروفاژ را برای گرفتن و از بین بردن سلول های مضر داشته باشد.
بنابراین، قبل از رسیدن به نورون‌ها، می‌توان به دو خط دفاعی از سد خونی مغزی اشاره کرد: اولی اتصالات محکم سلول های اندوتلیال و انتقال فعال و دومی فعالیت ماکروفاژی پری سیت ها است.
علاوه بر این، سد خونی مغزی شامل تعداد زیادی آستروسیت است که بزرگترین جرم این سد هیستوهماتیک را تشکیل می دهند. اینها سلول های کوچکی هستند که نورون ها را احاطه کرده اند و با تعریف نقش خود، می توانند "تقریبا همه چیز" را انجام دهند.
آنها به طور مداوم مواد را با اندوتلیوم مبادله می کنند، ایمنی اتصالات محکم، فعالیت پری سیت ها و لومن مویرگ ها را کنترل می کنند. علاوه بر این، مغز به کلسترول نیاز دارد، اما نمی تواند از خون به مایع مغزی نخاعی نفوذ کند یا از سد خونی مغزی عبور کند. بنابراین، آستروسیت ها علاوه بر وظایف اصلی، سنتز آن را نیز بر عهده می گیرند.
به هر حال، یکی از عوامل پاتوژنز مولتیپل اسکلروزیس، اختلال در میلیناسیون دندریت ها و آکسون ها است. و برای تشکیل میلین، کلسترول مورد نیاز است. بنابراین، نقش اختلال عملکرد BBB در ایجاد بیماری های دمیلینه کننده مشخص شده و اخیرا مورد مطالعه قرار گرفته است.
جایی که هیچ مانعی وجود ندارد
آیا مکان هایی در سیستم عصبی مرکزی وجود دارد که سد خونی مغزی وجود ندارد؟ غیرممکن به نظر می رسد: تلاش زیادی برای ایجاد چندین سطح محافظت در برابر مواد مضر خارجی انجام شده است. اما معلوم می شود که در برخی مکان ها BBB یک "دیوار" محافظ را تشکیل نمی دهد، اما سوراخ هایی در آن وجود دارد. آنها برای آن دسته از موادی که توسط مغز تولید می شوند و به عنوان دستورات به اطراف فرستاده می شوند مورد نیاز هستند: اینها هورمون های هیپوفیز هستند. بنابراین، مناطق آزاد، فقط در ناحیه غده هیپوفیز و اپی فیز وجود دارد. آنها وجود دارند تا به هورمون ها و انتقال دهنده های عصبی اجازه دهند آزادانه وارد خون شوند.
منطقه دیگری آزاد از BBB وجود دارد که در ناحیه حفره لوزی یا پایین بطن چهارم مغز قرار دارد. مرکز استفراغ در آنجا قرار دارد. شناخته شده است که استفراغ می تواند نه تنها به دلیل تحریک مکانیکی دیواره پشتی حلق، بلکه در حضور سموم وارد شده به خون نیز رخ دهد. بنابراین، در این منطقه است که نورون های خاصی وجود دارد که به طور مداوم کیفیت خون را برای حضور مواد مضر "نظارت می کنند".
به محض اینکه غلظت آنها به مقدار مشخصی می رسد، این نورون ها فعال می شوند و باعث ایجاد احساس تهوع و سپس استفراغ می شوند. برای انصاف باید گفت که استفراغ همیشه با غلظت مواد مضر همراه نیست. گاهی اوقات، با افزایش قابل توجه فشار داخل جمجمه (با هیدروسفالی، مننژیت)، مرکز استفراغ به دلیل فشار بیش از حد مستقیم در طول توسعه سندرم فعال می شود.
ارتباط. وجود سد خونی مغزی (BBB) یک شرط ضروری و مهم برای عملکرد طبیعی سیستم عصبی مرکزی (CNS) است، بنابراین یکی از وظایف کلیدی است که حل آن نه تنها اساسی است، بلکه همچنین از اهمیت کاربردی، مطالعه مکانیسم های عملکرد BBB است. مشخص شده است که نفوذپذیری فیزیولوژیکی BBB در انواع مختلف آسیب شناسی CNS (ایسکمی، هیپوکسی مغزی، تروما و تومورها، بیماری های عصبی) جای خود را به پاتولوژیک می دهد و تغییرات در نفوذپذیری انتخابی است و اغلب باعث بی اثر شدن دارو درمانی می شود.
سد خونی مغزی(BBB) - تعامل فعال بین جریان خون و سیستم عصبی مرکزی را انجام می دهد، که یک سیستم مورفو-عملکردی بسیار سازمان یافته است که بر روی غشای داخلی رگ های خونی مغز و از جمله [ 1 ] سلول های اندوتلیال مغز و [ 2 ] مجموعه سازه های پشتیبان: [ 2.1 ] غشای پایه، که بافت مغز مجاور آن است [ 2.2 ] پری سیت ها و [ 2.3 ] آستروسیت ها (گزارش هایی وجود دارد مبنی بر اینکه آکسون های عصبی که حاوی انتقال دهنده های عصبی وازواکتیو و پپتیدها هستند، ممکن است نزدیک به سلول های اندوتلیال هم مرز شوند، اما این دیدگاه توسط همه محققان مشترک نیست). به استثنای موارد نادر، BBB در تمام عروق ریز عروق مغزی با قطر کمتر از 100 میکرومتر به خوبی توسعه یافته است. این رگ ها که شامل خود مویرگ ها و همچنین مویرگ های پیش و پس از آن می شوند، در مفهوم ریزرگ ها ترکیب می شوند.
توجه داشته باشید!
فقط تعداد کمی از تشکیلات مغزی (حدود 1 تا 1.5%) فاقد BBB هستند. چنین تشکیلاتی عبارتند از: شبکه مشیمیه (اصلی)، غده صنوبری، غده هیپوفیز و توبرکل خاکستری. با این حال، در این ساختارها یک سد خونی مایع مغزی نخاعی وجود دارد، اما ساختار متفاوتی دارد.
پست رو هم بخون: نوروگلیا(به وب سایت)
BBB مانع (انتقال مواد بالقوه سمی و خطرناک از خون به مغز را محدود می کند: BBB یک فیلتر بسیار انتخابی است)، انتقال و متابولیک (انتقال گازها، مواد مغذی به مغز و حذف متابولیت ها را فراهم می کند)، ایمنی و عملکردهای ترشحی عصبی که بدون آنها عملکرد طبیعی سیستم عصبی مرکزی غیرممکن است.
اندوتلیوسیت ها. ساختار اولیه و مهم BBB، اندوتلیوسیت های ریزرگ های مغزی (ECM) هستند که به طور قابل توجهی با سلول های مشابه سایر اندام ها و بافت های بدن تفاوت دارند. به آنها داده می شود [ !!! ] نقش اصلی تنظیم مستقیم نفوذپذیری BBB. ویژگی های ساختاری منحصر به فرد ECM عبارتند از: 1 ] وجود اتصالات محکمی که غشاهای سلول های مجاور را به هم متصل می کند، مانند قفل زیپ، [ 2 ] محتوای میتوکندری بالا، [ 3 ] سطوح پایین پینوسیتوز و [ 4 ] فقدان فنسترا. این ویژگی‌های بازدارنده اندوتلیوم، مقاومت ترانس اندوتلیال بسیار بالایی را تعیین می‌کند (از 4000 تا 8000 وات بر سانتی‌متر مربع در داخل بدن و تا 800 وات بر سانتی‌متر مربع در کشت سلولهای اندوتلیال با آستروسیت‌ها در شرایط آزمایشگاهی) و نفوذناپذیری تقریباً کامل تک‌لایه اندوتلیال مانع به مواد آبدوست مواد مغذی لازم برای سیستم عصبی مرکزی (گلوکز، اسیدهای آمینه، ویتامین‌ها و غیره)، و همچنین تمام پروتئین‌ها، تنها به طور فعال از طریق BBB منتقل می‌شوند (یعنی با مصرف ATP): یا توسط اندوسیتوز با واسطه گیرنده، یا با کمک حمل و نقل خاص. تفاوت های اصلی بین سلول های اندوتلیال BBB و عروق محیطی در جدول ارائه شده است:
علاوه بر این ویژگی ها، ECM BBB موادی ترشح می کند که فعالیت عملکردی سلول های بنیادی سیستم عصبی مرکزی را در دوره پس از تولد تنظیم می کند: فاکتور مهارکننده لوسمی - LIF، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز - BDNF، مورفوژن استخوان - BMP، فاکتور رشد فیبروبلاست - FGF، و غیره. ECM همچنین به اصطلاح مقاومت الکتریکی transendothelial را تشکیل می دهد که مانعی در برابر مواد و یون های قطبی است.
پوسته ی مقر اصلی. ECM یک ماتریکس خارج سلولی را احاطه کرده و از آن پشتیبانی می کند که آنها را از ساختارهای اطراف اندوتلیال جدا می کند. نام دیگر این سازه غشای پایه (BM) است. فرآیندهای آستروسیت های احاطه کننده مویرگ ها و همچنین پری سیت ها در غشای پایه قرار می گیرند. ماتریکس خارج سلولی جزء غیر سلولی BBB است. ماتریکس حاوی لامینین، فیبرونکتین، انواع مختلف کلاژن، تناسین و پروتئوگلیکان است که توسط پری سیت ها و سلول های اندوتلیال بیان می شوند. BM از سلول های اطراف خود پشتیبانی مکانیکی می کند و سلول های اندوتلیال مویرگی را از سلول های بافت مغز جدا می کند. علاوه بر این، بستری برای مهاجرت سلولی فراهم می کند و همچنین به عنوان مانعی برای ماکرومولکول ها عمل می کند. چسبندگی سلول به BM توسط اینتگرین ها تعیین می شود - گیرنده های گذرنده که عناصر سیتوکسلتون سلولی را با ماتریکس خارج سلولی متصل می کنند. BM که سلول های اندوتلیال را با یک لایه پیوسته احاطه می کند، آخرین مانع فیزیکی برای انتقال مواد مولکولی بزرگ در داخل BBB است.
پری سیت ها. پری سیت ها سلول های کشیده ای هستند که در امتداد محور طولی مویرگ قرار دارند که با فرآیندهای متعدد خود مویرگ ها و ونول های پس مویرگی را می پوشانند و با سلول های اندوتلیال و همچنین آکسون های عصبی تماس می گیرند. پریسیت ها تکانه های عصبی را از نورون ها به سلول های اندوتلیال منتقل می کنند که منجر به تجمع یا از دست دادن مایع توسط سلول و در نتیجه تغییر در لومن رگ های خونی می شود. در حال حاضر، پری‌سیت‌ها به عنوان عناصر سلولی با تمایز ضعیف درگیر در رگ‌زایی، تکثیر اندوتلیال و واکنش‌های التهابی در نظر گرفته می‌شوند. آنها بر روی عروق تازه تشکیل شده اثر تثبیت کننده دارند و رشد آنها را متوقف می کنند، بر تکثیر و مهاجرت سلول های اندوتلیال تأثیر می گذارند.
آستروسیت ها. عملکرد تمام سیستم های انتقال BBB توسط آستروسیت ها کنترل می شود. این سلول‌ها رگ‌ها را با انتهای خود می‌پوشانند و مستقیماً با سلولهای اندوتلیال تماس می‌گیرند، تأثیر بسزایی در ایجاد اتصالات محکم بین سلولهای اندوتلیال دارند و خواص سلولهای اندوتلیال BBB را تعیین می‌کنند. در این حالت، سلولهای اندوتلیال توانایی افزایش اکستروژن بیگانه‌بیوتیک‌ها را از بافت مغز به دست می‌آورند. آستروسیت ها، و همچنین پری سیت ها، سیگنال های تنظیمی را از نورون ها به سلول های اندوتلیال عروقی از طریق فعل و انفعالات کلسیم و پورینرژیک واسطه می کنند.
نورون ها. مویرگ های مغز توسط نوراپی نفرین، سروتونین، کولین و نورون های GABAergic عصب دهی می شوند. در این مورد، نورون ها بخشی از واحد عصبی عروقی هستند و تأثیر قابل توجهی بر عملکرد BBB دارند. آنها بیان پروتئین های مرتبط با BBB را در سلول های اندوتلیال مغز القا می کنند، لومن عروق مغز را تنظیم می کنند و نفوذپذیری BBB را تنظیم می کنند.
توجه داشته باشید! ساختارهای ذکر شده در بالا (1 - 5) اولین را تشکیل می دهند، [ 1 ] جزء فیزیکی یا ساختاری BBB. دومین، [ 2 ] جزء بیوشیمیایی، که توسط سیستم های حمل و نقل که روی غشای مجرا (رو به لومن رگ) و آبلومینال (داخلی یا پایه) غشای سلول اندوتلیال قرار دارند، تشکیل می شود. سیستم‌های حمل و نقل می‌توانند هم انتقال مواد را از جریان خون به مغز (هجوم) و/یا انتقال معکوس از بافت مغز به جریان خون (تراوش) انجام دهند.
همچنین بخوانید:
مقاله «ایده‌های مدرن درباره نقش اختلال در مقاومت سد خونی مغزی در پاتوژنز بیماری‌های سیستم عصبی مرکزی. بخش 1: ساختار و تشکیل سد خونی مغزی" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. پیروگوف وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، مسکو (مجله "صرع و بیماری های پراکسیسمال" شماره 3، 2013) [خواندن]؛
مقاله «ایده‌های مدرن درباره نقش اختلال در مقاومت سد خونی مغزی در پاتوژنز بیماری‌های سیستم عصبی مرکزی. بخش 2: عملکردها و مکانیسم های آسیب به سد خونی مغزی "Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. وزارت بهداشت پیروگوف فدراسیون روسیه، مسکو (مجله "صرع و بیماری های پراکسیسمال" شماره 1، 2014) [خواندن]؛
مقاله “عملکردهای اساسی سد خونی مغزی” توسط A.V. مورگون، دانشگاه پزشکی دولتی کراسنویارسک به نام. پروفسور V.F. Voino-Yasenetsky (مجله پزشکی سیبری، شماره 2، 2012) [خواندن];
مقاله “جنبه های اساسی و کاربردی مطالعه سد خونی مغزی” توسط V.P. چخونین، V.P. باکلاوشف، جی.ام. یوسوبالیوا، N.E. ولژینا، O.I. گورینا; گروه نانوبیوتکنولوژی پزشکی، دانشگاه ملی تحقیقات پزشکی روسیه به نام. N.I. پیروگوف، مسکو؛ مرکز علمی ایالتی FSBI برای روانپزشکی اجتماعی و قانونی به نام. V.P. Serbsky" از وزارت بهداشت فدراسیون روسیه (مجله "بولتن آکادمی علوم پزشکی روسیه" شماره 8، 2012) [خواندن]؛
مقاله "نفوذپذیری سد خونی مغزی طبیعی است، با اختلال در رشد مغز و تخریب عصبی" N.V. کوواچوا و همکاران، دانشگاه پزشکی دولتی کراسنویارسک به نام. پروفسور V.F. Voino-Yasenetsky وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، کراسنویارسک (مجله نورولوژی و روانپزشکی، شماره 4، 2013) [خواندن]
پست رو هم بخون: واحد عصبی عروقی(به وب سایت)
© Laesus De Liro
نویسندگان محترم مطالب علمی که در پیام های خود استفاده می کنم! اگر این را به عنوان نقض "قانون کپی رایت فدراسیون روسیه" می بینید یا می خواهید ارائه مطالب خود را به شکل دیگری (یا در زمینه دیگری) مشاهده کنید، در این مورد، برای من بنویسید (در پست نشانی: [ایمیل محافظت شده]) و فوراً کلیه تخلفات و نادرستی ها را برطرف خواهم کرد. اما از آنجایی که وبلاگ من هیچ هدف تجاری (و مبنایی) [برای من شخصا] ندارد، بلکه هدفی صرفاً آموزشی دارد (و قاعدتاً همیشه پیوند فعالی با نویسنده و کار علمی او دارد)، بنابراین سپاسگزار خواهم بود. به شما برای این شانس استثناهایی برای پیام های من (برخلاف مقررات قانونی موجود). با احترام، لائسوس دی لیرو.
پست‌های این مجله توسط برچسب "نوروآناتومی".
عصب دهی پرینه
کتاب راهنمای متخصص مغز و اعصاب پرینه ناحیه بین [لبه پایینی] سمفیز شرمگاهی [به طور دقیق تر، رباط قوسی عانه] است…
شبکه کوروئید مغز... یکی از ساختارهای مغزی است که کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است و مشکلات دینامیک فیزیولوژیکی و پاتولوژیک مشروب، نشان دهنده ...
ذخیره شناختیشما نمی توانید برای بهبود عملکرد مغز خود خیلی پیر باشید. آخرین تحقیقات نشان می دهد که ذخیره مغز می تواند ...
نفوذ عوامل ضد میکروبی از طریق سد خونی مغزی
|
به خوبی نفوذ کند |
فقط در هنگام التهاب به خوبی نفوذ می کند |
حتی در هنگام التهاب نفوذ ضعیفی دارد |
نفوذ نکنید |
|
کلرامفنیکل سولفونامیدها: "کوتریموکسازول" نیترویمیدازول ها: مترونیدازول داروهای ضد سل: ایزونیازید، ریفامپیسین، اتامبوتول و غیره. داروهای ضد قارچ: فلوکونازول |
پنی سیلین ها: آمپی سیلین، آموکسی سیلین، پنی سیلین و غیره. سفالوسپورین های III، IV نسل کارباپنم ها: ایمی پنم آمینوگلیکوزیدها: آمیکاسین، کانامایسین تتراسایکلین ها: داکسی سایکلین، تتراسایکلین گلیکوپپتیدها: وانکومایسین فلوروکینولون ها: افلوکساسین، پفلوکساسین |
پنی سیلین ها: کاربانی سیلین آمینوگلیکوزیدها: جنتامایسین، نتیل مایسین، استرپتومایسین ماکرولیدها فلوروکینولون ها: نورفلوکساسین داروهای ضد قارچ: کتوکونازول |
لینکوزامیدها : کلیندامایسین، لینکومایسین پلی میکسین ها: پلی میکسین B داروهای ضد قارچ: آمفوتریسین B |
در عفونت های CNS، اثربخشی درمان اساساً به میزان نفوذ عامل ضد میکروبی از طریق BBB و سطح غلظت آن در مایع مغزی نخاعی بستگی دارد. در افراد سالم، اکثر عوامل ضد میکروبی به خوبی از طریق BBB نفوذ نمی کنند، اما با التهاب مننژها، میزان عبور بسیاری از داروها افزایش می یابد.
2. آماده سازی سولفونامید طولانی اثر.
به داروهای طولانی اثر مربوط بودن سولفاپیریدازین(سولفا متوکسی پیریدازین، اسپوفادازین) و سولفادیمتوکسین(مادریبون، مادروکسین). آنها به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شوند، اما به آرامی از بین می روند. حداکثر غلظت آنها در پلاسمای خون پس از 3-6 ساعت تعیین می شود.
ظاهراً حفظ طولانی مدت غلظت باکتریواستاتیک داروها در بدن به بازجذب مؤثر آنها در کلیه ها بستگی دارد. میزان بارز اتصال به پروتئین های پلاسما نیز ممکن است مهم باشد (به عنوان مثال، برای سولفاپیریدازین تقریباً 85٪ است).
بنابراین، هنگام استفاده از داروهای طولانی اثر، غلظت های پایداری از این ماده در بدن ایجاد می شود. این مزیت بدون شک داروها در درمان آنتی بیوتیکی است. با این حال، در صورت بروز عوارض جانبی، اثر طولانی مدت نقش منفی دارد، زیرا با قطع اجباری ماده، باید چندین روز بگذرد تا اثر آن تمام شود.
همچنین باید در نظر داشت که غلظت سولفاپیریدازین و سولفادیمتوکسین در مایع مغزی نخاعی کم است (5-10٪ غلظت پلاسما). در این مورد آنها با سولفونامیدهای متوسط اثر متفاوت هستند که در مقادیر نسبتاً زیادی (50-80٪ غلظت پلاسما) در مشروب تجمع می یابند.
سولفاپیریدازین و سولفادیمتوکسین را 2-1 بار در روز تجویز کنید.
داروی فوق العاده طولانی اثر است سولفالن(کلفیسین، سولفامتوکسی پیرازین) که در غلظت های باکتریواستاتیک تا 1 هفته در بدن باقی می ماند.
داروهای طولانی اثر برای عفونت های مزمن و برای پیشگیری از عفونت ها (به عنوان مثال، در دوره پس از عمل) مناسب ترین هستند.
M.I. ساولیوا، E.A. سوکووا
4.1. دیدگاه های کلی در مورد توزیع دارو و ارتباط با پروتئین های پلاسمای خون
بیگانه‌بیوتیک‌ها پس از دسترسی به جریان خون سیستمیک از طریق یکی از راه‌های تجویز، در اندام‌ها و بافت‌ها توزیع می‌شوند. مجموعه‌ای از فرآیندهای فیزیکی و فیزیولوژیکی که به طور همزمان اتفاق می‌افتند به ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی داروها بستگی دارد و در نتیجه راه‌های مختلفی برای توزیع آنها در بدن شکل می‌گیرد. نمونه هایی از فرآیندهای فیزیکی رقیق کردن یا انحلال ساده یک دارو در مایعات درون سلولی و خارج سلولی است. نمونه هایی از فرآیندهای فیزیولوژیکی اتصال به پروتئین های پلاسما، دسترسی به کانال های بافتی و نفوذ دارو از طریق موانع مختلف بدن است. عوامل زیر ممکن است بر توزیع دارو تأثیر بگذارد:
جریان خون؛
درجه اتصال به پروتئین های پلاسما؛
ویژگی های فیزیکوشیمیایی آماده سازی.
درجه (عمق) و میزان نفوذ داروها از طریق موانع فیزیولوژیکی.
درجه حذفی که توسط آن یک دارو به طور مداوم از بدن خارج می شود و با پدیده توزیع رقابت می کند.
جریان خون
جریان خون- حجم خونی که در واحد زمان به ناحیه خاصی از بدن می رسد. نسبت حجم به زمان و میزان جریان خون در نواحی مختلف بدن متفاوت است. جریان خون کل 5000 میلی لیتر در دقیقه است و مربوط به توان قلب در حالت استراحت است. ظرفیت قلبی(حجم دقیقه قلبی) - حجم خونی که توسط قلب در یک دقیقه پمپ می شود. علاوه بر برون ده قلبی، عامل مهمی مانند حجم خون در قسمت های مختلف گردش خون سیستمیک وجود دارد. به طور متوسط، قلب شامل 7٪ از کل حجم خون، سیستم ریوی - 9٪، شریان - 13٪، شریان ها و مویرگ ها - 7٪، و وریدها، وریدها و کل سیستم وریدی - 64٪ باقی مانده است. از طریق دیواره‌های نفوذپذیر مویرگ‌ها، داروها، مواد مغذی و سایر مواد با مایع میان بافتی اندام‌ها/بافت‌ها مبادله می‌شوند، پس از آن مویرگ‌ها با رگه‌ها ادغام می‌شوند، که به تدریج به رگ‌های بزرگ همگرا می‌شوند. در نتیجه تبادل ترانس مویرگی، دارو از طریق دیواره مویرگی به بافت منتقل می شود که دلیل آن اختلاف فشار (فشار اسمزی و هیدرواستاتیک) بین قسمت های داخلی و خارجی مویرگ یا گرادیان غلظت است. تحویل یک زنوبیوتیک به نواحی خاصی از بدن به سرعت جریان خون و محل تجویز دارو بستگی دارد.
جریان خون عامل اصلی در توزیع داروها در بدن انسان است، در حالی که گرادیان غلظت نقش کوچکی دارد (یا اصلاً شرکت نمی کند) در رساندن انبوه دارو به اندام ها و بافت ها. جریان خون به طور قابل توجهی سرعت تحویل دارو به ناحیه خاصی از بدن را تعیین می کند و منعکس کننده نرخ رشد نسبی غلظت بیگانه بیگانه است که در آن تعادل بین اندام/بافت و خون برقرار می شود. مقدار داروهای ذخیره شده یا توزیع شده در بافت بستگی به اندازه بافت و ویژگی های فیزیکوشیمیایی دارو، ضریب جداسازی بین اندام/بافت و خون دارد.
پدیده محدود کننده جریان خون(توزیع محدود شده توسط پرفیوژن؛ پدیده انتقال محدود؛ توزیع محدود شده توسط باز بودن) - وابستگی تبادل بین مویرگ
و نگهداری دارو در بافت بسته به خصوصیات فیزیکی و شیمیایی دارو.
تبادل داروی ترانس مویرگ با پرفیوژن محدود
برای تمایز بین دو نوع توزیع، فرض کنید که مویین یک استوانه توخالی با طول است. Lو شعاع r , که در آن خون با سرعت ν در جهت مثبت جریان دارد ایکس.غلظت دارو در بافت اطراف مویرگ است پارچه C، و غلظت آن در خون است خون C. دارو عبور می کند
غشای مویرگی به دلیل گرادیان غلظت بین خون و بافت. ناحیه یا بخش جهت بین را در نظر بگیرید ایکسو x+dxتفاوت در جرم جریان دارو بین ابتدا و انتهای بخش کجاست dxبرابر جرم جریان از دیواره مویرگ است. تساوی را به شکل زیر بنویسیم (4-1):
سپس معادله (4-4) به شکل زیر در می آید:
جریان جرم از طریق دیواره مویرگ به بافت - j پارچهبه لحاظ
تغییر در جرم خالص جریان خروجی از مویرگ در طول معینی L(4-6):
با تبدیل معادله (4-6) با استفاده از معادله (4-5)، به دست می آوریم:
بیایید فاصله مویرگی را پیدا کنیم:
کلیرانس مویرگی حجم خونی است که از آن یک زنوبیوتیک در بافت در واحد زمان توزیع می شود. توزیع نسبت استخراج (نسبت استخراج):
معادله (4-9) را می توان مجدداً مرتب کرد:
معادله (4-10) نشان می دهد که نسبت بازیابی، کسر متعادل کننده بین غلظت دارو در بافت، مویرگ های شریانی و سمت وریدی مویرگ ها را بیان می کند. با مقایسه معادلات (4-5) و (4-10) متوجه می شویم که پاکسازی مویرگی برابر است با جریان خون ضرب در نسبت استخراج.
توزیع محدود انتشار (یا توزیع محدود با نفوذپذیری) را در نظر بگیرید. در Q>PSیا شریان C≈ ورید C
این دارو کمی چربی دوست است و نسبت بازیابی کمتر از واحد است و توزیع دارو به انتشار بسیار سریع از طریق غشای مویرگی محدود می شود. اجازه دهید انتقال جرم دارو به بافت را تعیین کنیم:
نیروی محرکه برای انتقال بیگانه‌بیوتیک‌ها به بافت، گرادیان غلظت است. توزیع محدود پرفیوژن (یا توزیع محدود جریان) را در نظر بگیرید. در س
با دارو در سمت وریدی مویرگ ها متمرکز شده و دارو بسیار چربی دوست است. نسبت استخراج برابر یا نزدیک به واحد است و بنابراین جذب دارو در بافت از نظر ترمودینامیکی بسیار مطلوبتر از حضور آن در خون است و توزیع فقط با سرعت تحویل دارو به بافت محدود می شود. هنگامی که دارو به بافت می رسد، بلافاصله جذب می شود. اجازه دهید انتقال جرم دارو به بافت را تعیین کنیم:
اتصال داروها به پروتئین ها
اتصال داروها به پروتئین های پلاسما به طور قابل توجهی بر توزیع آنها در بدن تأثیر می گذارد. مولکول های دارویی کوچک متصل به پروتئین ها می توانند به راحتی به موانع نفوذ کنند. در این راستا، توزیع بیگانه‌بیوتیک متصل به پروتئین با توزیع داروی غیر متصل متفاوت خواهد بود. تعامل گروه های عاملی دارو با گیرنده های غشایی یا درون سلولی می تواند کوتاه باشد. اتصال به پروتئین نه تنها بر توزیع دارو در بدن تأثیر می گذارد، بلکه بر نتیجه درمانی نیز تأثیر می گذارد. بنابراین، استفاده از غلظت داروی آزاد در پلاسما برای آنالیز فارماکوکینتیک، تنظیم رژیم دوز و اثر درمانی بهینه ضروری است.
اتصال پروتئین داروهایی که همراه با سایر داروها استفاده می شوند ممکن است با داروهایی که جداگانه مصرف می شوند متفاوت باشد. تغییر در اتصال پروتئین نتیجه جایگزینی یک دارو با داروی دیگر در ترکیب با پروتئین های پلاسما است. جایگزینی مشابهی نیز می تواند در سطح سلولی با سایر پروتئین ها و آنزیم های بافتی رخ دهد. جایگزینی باعث افزایش کسر آزاد دارو در پلاسما و تجمع آن در مکان های گیرنده متناسب با غلظت دارو می شود. تنظیم رژیم دوز داروها زمانی که با هم تجویز می شوند بسیار مهم است. تغییر اتصال پروتئینی داروها به ویژه برای داروهایی با شاخص درمانی محدود موضوع مهمی است.
پروتئین های پلاسما که در تعامل بین پروتئین و دارو نقش دارند
آلبوم- پروتئین اصلی پلاسما و بافت مسئول اتصال به داروها است که منحصراً توسط سلولهای کبدی ساخته می شود. وزن مولکولی آلبومین - 69000 دا. نیمه عمر تقریباً 17-18 روز است. پروتئین عمدتاً در سیستم عروقی توزیع می شود و علیرغم اندازه مولکولی بزرگ آن، می تواند علاوه بر این در ناحیه خارج عروقی نیز توزیع شود. آلبومین دارای نواحی دارای بار منفی و مثبت است. این دارو به دلیل پیوندهای هیدروژنی (پیوند آبگریز) و نیروهای واندروالز با آلبومین تداخل دارد. برخی از عواملی که تأثیر قابل توجهی بر بدن دارند، مانند بارداری، جراحی، سن، تفاوت های قومیتی و نژادی می توانند بر تداخل داروها با آلبومین تأثیر بگذارند. کلیه ها آلبومین را فیلتر نمی کنند و بنابراین داروهایی که به آلبومین متصل هستند نیز فیلتر نمی شوند. درجه اتصال نه تنها بر توزیع دارو، بلکه بر دفع کلیوی و متابولیسم دارو نیز تأثیر می گذارد. فقط داروی رایگان می تواند توسط سلول های کبدی جذب شود. بنابراین، هر چه درصد داروی متصل به پروتئین بیشتر باشد، جذب کبدی و سرعت متابولیسم دارو کمتر می شود. همانطور که قبلاً ذکر شد، میزان اتصال دارو به آلبومین پلاسما نیز می تواند به طور قابل توجهی با تجویز داروهای دیگری که جایگزین داروی اولیه می شوند، تغییر یابد و در نتیجه غلظت داروی بدون پلاسما افزایش یابد.
سایر پروتئین های پلاسما فیبرینوژن، گلوبولین ها (γ- و β 1-گلوبولین - ترانسفرین)، سرولوپلاسمین و لیپوپروتئین های α و β هستند. فیبرینوژن و شکل پلیمریزه شده آن فیبرین در تشکیل لخته های خون نقش دارند. گلوبولین ها، یعنی γ-گلوبولین ها، آنتی بادی هایی هستند که با آنتی ژن های خاصی تعامل دارند. ترانسفرین در انتقال آهن نقش دارد، سرولوپلاسمین در انتقال مس و آلفا و بتا لیپوپروتئین ها پیک اجزای محلول در چربی هستند.
تخمین پارامترهای اتصال پروتئین
اتصال داروها به پروتئین های پلاسما معمولاً در شرایط آزمایشگاهی تحت شرایط فیزیولوژیکی pH و دمای بدن تعیین می شود. روش‌های تعیین - دیالیز تعادلی، دیالیز دینامیکی، اولترافیلتراسیون، کروماتوگرافی ژل فیلتراسیون، اولتراسانتری
همجوشی، میکرودیالیز، و چندین روش جدید و به سرعت در حال توسعه برای آزمایش‌های توان عملیاتی بالا. هدف ارزیابی غلظت داروی آزاد در حالت تعادل با کمپلکس پروتئین-دارو است. روش انتخابی و شرایط تجربی باید به گونه ای باشد که ثبات و تعادل کمپلکس حفظ شود و غلظت داروی آزاد به دلیل تجزیه خیلی سریع کمپلکس در طول اندازه گیری بیش از حد برآورد نشود. پس از این، بیشتر کمپلکس‌های دارو-پروتئین توسط برهمکنش‌های شیمیایی ضعیف، نوع الکترواستاتیک (نیروهای واندروالز) کنار هم نگه داشته می‌شوند و پیوند هیدروژنی در دماهای بالا، فشار اسمزی و PH غیر فیزیولوژیکی جدا می‌شود.
روش معمول دیالیز پلاسما، یا محلول پروتئین با pH 7.2-7.4، در غلظت های مختلف دارو موثر نیست. مخلوط پس از دیالیزاسیون با NaCl ایزوتونیک می شود [در دمای 37 درجه سانتی گراد از طریق غشای دیالیز با انقباضات مولکولی تقریباً 12000-14000 Da در برابر حجم معادل بافرهای فسفات (≈67، pH 7.2-7.4)]. یک غشای دیالیز کیسه ای حاوی پروتئین و دارو در محلول بافر قرار می گیرد. نسخه اصلاح شده کارخانه ای این کیف دارای دو محفظه است که توسط یک غشای دیالیز از هم جدا شده اند. تعادل داروی آزاد که از غشا عبور می کند معمولاً در عرض 2-3 ساعت به دست می آید. غلظت داروی آزاد در سمت بافر اندازه گیری می شود. خارج از کیسه یا محفظه جدا شده توسط غشایی که باید برابر با غلظت داروی آزاد در داخل کیسه یا محفظه باشد. غلظت داروی آزاد در کیسه باید با داروی متصل به پروتئین در تعادل باشد. در دیالیز از محلول آلبومین یا نمونه پلاسمای خالص حاوی آلبومین استفاده می شود. پارامترهای اتصال دارو - کسر آزاد یا ثابت مرتبط، که با استفاده از قانون عمل جرم قابل تعیین است:
جایی که K a- ثابت ارتباط سی دی- غلظت داروی آزاد در مولکول ها؛ سی پر- غلظت پروتئین با محل های اتصال آزاد؛ CDP- غلظت کمپلکس دارویی با پروتئین؛ k 1و k2 - ثابت های سطح واکنش های رو به جلو و معکوس،
به ترتیب. اتصالات متقابل ثابت هستند و به عنوان ثابت های تفکیک (4-14) شناخته می شوند:
مقدار ثابت مرتبط K aنشان دهنده میزان اتصال دارو به پروتئین است. داروهایی که به طور گسترده به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند، معمولاً یک ارتباط ثابت دارند. بر اساس رابطه (4-14)، غلظت کمپلکس دارو- پروتئین را می توان تعیین کرد:
اگر غلظت پروتئین کل (C) در ابتدای آزمایش در لوله مشخص باشد و غلظت کمپلکس دارو- پروتئین (C) به طور تجربی تخمین زده شود، آنگاه می توان غلظت پروتئین آزاد را تعیین کرد. (با Pr)،در تعادل با کمپلکس:
جایگزینی معادله (4-15) با معادله (4-16) برای با پرمنجر می شود:
بیایید معادله (4-18) را تبدیل کنیم:
هنگام نصب CDP/ با PT(تعداد مول داروی متصل به ازای هر مول پروتئین برای تعادل) برابر با r است، یعنی. r = CDP/ C PT، سپس معادله (4-19) تغییر خواهد کرد:
هنگام ضرب معادله (4-20) در n(n- تعداد محل های اتصال به ازای هر مول پروتئین) معادله لانگمور را به دست می آوریم:
معادله لانگمویر (4-21) و نمودار rدر برابر سی دیمنجر به ایزوترم هذلولی می شود (شکل 4-1). بیایید معادله (4-21) را ساده کنیم. بیایید معادله لانگمور (4-21) را به صورت معکوس در نظر بگیریم. معادله متقابل دوگانه (4-22) نشان می دهد که نمودار 1/r در مقابل 1/C D خطی با شیب برابر است. 1/nK aو نقطه تقاطع در امتداد محور منتخب 1/ n(شکل 4-2):
برنج. 4-1.ایزوترم لانگمور محور y تعداد مول های دارو متصل به هر مول پروتئین است. محور x - غلظت داروی آزاد
با تبدیل معادله (4-21)، دو نسخه از معادله خطی به دست می آید:
نمودار اسکاچارد رابطه بین r/C Dو rبه عنوان یک خط مستقیم با شیب برابر با ثابت انجمنی K a(شکل 4-3). نقطه تقاطع محور ایکسبرابر تعداد بخش های متصل n، نقطه تقاطع با محور درمساوی با pK a..
علاوه بر این، معادله (4-21) را می توان برای ارائه یک رابطه خطی از نظر غلظت داروی آزاد و محدود بازآرایی کرد:
برنج. 4-2.طرح کلوتز دوطرفه متقابل
معادله (4-21) رابطه بین متقابل را نشان می دهد r(مول داروی متصل در هر مول پروتئین) و سی دی
برنج. 4-3.نمودار خطی CDP/CD (نسبت محل های متصل به داروی آزاد) در مقابل CDP (غلظت داروی متصل)
(غلظت داروی رایگان). نقطه تقاطع محور درمتقابل تعداد محل های متصل شده به ازای هر مول پروتئین و نسبت شیب به فاصله است. در- ثابت تعادل انجمنی
برنامه c dp/c dدر برابر c dp -
خط با شیب برابر با -K a و y-برق nKC PT.اگر غلظت پروتئین ناشناخته باشد از این معادله استفاده می شود. برآورد K a بر اساس غلظت دارو اندازه گیری شده در محفظه بافر است. تعیین داروی متصل به پروتئین بر اساس ارزیابی کسر آزاد است
نمودار Scatchard (شکل 4-4) - یک خط مستقیم (برای یک نوع از بخش های متصل).
معادله لانگمور برای چندین نوع بخش متصل:
که در آن n 1 و K a1 پارامترهای یک نوع از بخش‌های متصل به هم هستند. n 2 و K a2 پارامترهای نوع دوم از بخش های یکسان متصل هستند و غیره. به عنوان مثال، باقیمانده اسید آسپارتیک یا گلوتامیک، -COO-، ممکن است یک نوع محل متصل باشد، و -S - یک باقیمانده سیستئین یا -NH 2 ± یک باقیمانده هیستیدین نوع دوم محل اتصال است. هنگامی که یک دارو میل ترکیبی به دو نوع محل متصل دارد، نمودار
برنج. 4-4.نمودار اسکاچارد
Scatchard r/Dدر برابر rنشان دهنده یک خط مستقیم نیست، بلکه یک منحنی است (شکل 4-5). برون یابی قسمت های خطی اولیه و نهایی منحنی منجر به ایجاد خطوط مستقیمی می شود که مطابق با معادلات:
برنج. 4-5.نمودار اسکاچارد
نمودار Scatchard نشان دهنده اتصال دو کلاس مختلف محل به یک پروتئین است. منحنی نشان دهنده دو عنصر اول است
معادلات (4-26) که به عنوان خطوط مستقیم تعریف می شوند - ادامه بخش های خطی قسمت های اولیه و نهایی منحنی. خط 1 نشان دهنده مکان های اتصال با میل ترکیبی بالا و ظرفیت کم، و خط 2 نشان دهنده مکان های اتصال کم و ظرفیت بالا است.
وقتی میل و ظرفیت دو محل اتصال متفاوت است، خط با نقطه تقاطع بزرگتر درو نقطه تقاطع کوچکتر ایکسمناطق با میل ترکیبی بالا و ظرفیت کم را تعریف می کند، در حالی که خط با رهگیری پایین تر درو نقطه تقاطع بزرگتر ایکسمیل ترکیبی کم و ظرفیت بالای محل های اتصال را تعیین می کند.
4.2. نفوذ داروها از طریق موانع هیستوژماتیک
اکثر داروها پس از جذب و ورود به خون، به طور ناموزون در اندام ها و بافت های مختلف توزیع می شوند و همیشه نمی توان به غلظت مطلوب دارو در اندام مورد نظر دست یافت. ماهیت توزیع داروها به طور قابل توجهی تحت تأثیر موانع هیستوهماتیک است که در طول مسیر توزیع آنها رخ می دهد. در سال 1929، آکادمیک L.S. استرن برای اولین بار در کنگره بین المللی فیزیولوژی در بوستون در مورد وجود
بدن از موانع فیزیولوژیکی محافظتی و تنظیم کننده هیستوهماتیک (HGB). ثابت شده است که سد فیزیولوژیکی هیستوهماتیک مجموعه ای از پیچیده ترین فرآیندهای فیزیولوژیکی است که بین خون و مایع بافتی رخ می دهد. GGB جریان مواد لازم برای فعالیت آنها را از خون به اندام ها و بافت ها و دفع به موقع محصولات نهایی متابولیسم سلولی تنظیم می کند و ثبات ترکیب بهینه مایع بافت (خارج سلولی) را تضمین می کند. در عین حال HGB از ورود مواد خارجی از خون به اندام ها و بافت ها جلوگیری می کند. یکی از ویژگی های HGB نفوذ پذیری انتخابی آن است، یعنی. توانایی دفع برخی از مواد و حفظ برخی دیگر. اکثر محققان وجود GGB های فیزیولوژیکی تخصصی را تشخیص می دهند که برای عملکرد طبیعی اندام ها و ساختارهای تشریحی مهم هستند. این موارد عبارتند از: هماتونسفالیک (بین خون و سیستم عصبی مرکزی)، هماتوفتالمیک (بین خون و مایع داخل چشم)، هماتولابیرینتین (بین خون و اندولنف هزارتو)، سد بین خون و غدد جنسی (هماتوواری، هماتو بیضه) . جفت همچنین دارای خواص "مانعی" است که از جنین در حال رشد محافظت می کند. عناصر ساختاری اصلی موانع هیستوهماتیک اندوتلیوم عروق خونی، غشای پایه است که شامل مقدار زیادی موکوپلی ساکارید خنثی، ماده آمورف اصلی، الیاف و غیره است. ساختار HGB تا حد زیادی توسط ویژگی های ساختاری اندام تعیین می شود و بسته به ویژگی های مورفولوژیکی و فیزیولوژیکی اندام و بافت متفاوت است.
نفوذ داروها از طریق سد خونی مغزی
رابط اصلی بین سیستم عصبی مرکزی و گردش خون محیطی سد خونی مغزی (BBB) و سدهای خونی CSF است. مساحت سطح BBB تقریباً 20 متر مربع است و هزاران بار بیشتر از سطح سد خونی-CSF است، بنابراین BBB مانع اصلی بین سیستم عصبی مرکزی و گردش خون سیستمیک است. وجود BBB در ساختارهای مغز، جداسازی گردش خون از فضای بینابینی و جلوگیری از ورود تعدادی از ترکیبات قطبی به طور مستقیم به پارانشیم مغز، ویژگی های درمان دارویی را تعیین می کند.
PI بیماری های عصبی. نفوذپذیری BBB توسط سلولهای اندوتلیال مویرگ‌های مغز تعیین می‌شود که دارای اتصالات محکم شبیه اپیتلیال و بسیار مقاوم هستند، که مسیرهای پاراسلولی نوسان مواد از طریق BBB را حذف می‌کند و نفوذ داروها به مغز بستگی به انتقال بین سلولی دارد. حمل و نقل عناصر گلیالی که سطح بیرونی اندوتلیوم را پوشانده اند و بدیهی است که نقش یک غشای چربی اضافی را بازی می کنند نیز از اهمیت خاصی برخوردار هستند. داروهای لیپوفیل به طور کلی به راحتی در سراسر BBB منتشر می شوند، برخلاف داروهای هیدروفیل، که انتقال غیرفعال آنها توسط اتصالات محکم سلول های اندوتلیال با مقاومت بسیار محدود می شود. ضریب حلالیت در چربی ها در نفوذ از سد خونی مغزی اهمیت تعیین کننده ای دارد. یک مثال معمولی بیهوشی های عمومی است - سرعت اثر مخدر آنها مستقیماً با ضریب حلالیت در چربی ها متناسب است. دی اکسید کربن، اکسیژن و مواد چربی دوست (که بیشتر داروهای بیهوشی را شامل می شود) به راحتی از BBB عبور می کنند، در حالی که برای اکثر یون ها، پروتئین ها و مولکول های بزرگ (مثلا مانیتول) عملاً غیر قابل نفوذ است. در مویرگ های مغز عملا پینوسیتوز وجود ندارد. راه های دیگری برای نفوذ ترکیبات از طریق BBB، به طور غیر مستقیم از طریق گیرنده، با مشارکت حامل های خاص وجود دارد. نشان داده شده است که گیرنده های خاصی برای برخی از پپتیدها و پروتئین های پلاسما در گردش در اندوتلیوم مویرگی مغز بیان می شوند. سیستم گیرنده پپتیدی BBB شامل گیرنده هایی برای انسولین، ترانسفرین، لیپوپروتئین ها و غیره است. انتقال مولکول های پروتئینی بزرگ با جذب فعال آنها تضمین می شود. ثابت شده است که نفوذ داروها و ترکیبات به مغز را می توان با حمل و نقل فعال با مشارکت سیستم های انتقال فعال "پمپ به داخل" و "پمپ کردن" انجام داد (شکل 4.6). این امر امکان کنترل حمل و نقل انتخابی داروها از طریق BBB و محدود کردن توزیع غیرانتخابی آنها را فراهم می کند. کشف ناقل‌های پمپاژ - گلیکوپروتئین-P (MDR1)، ناقل‌های خانواده پروتئین‌های مرتبط با مقاومت دارویی چندگانه (MRP)، پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) سهم قابل توجهی در درک انتقال داروها از طریق BBB. نشان داده شده است که P-گلیکوپروتئین انتقال تعدادی از مواد به مغز را محدود می کند. در قسمت آپیکال سلول های اندوتلیال قرار دارد و کاتیون های عمدتاً آبدوست را از مغز به داخل مجرای عروق دفع می کند.
برنج. 4.6.ناقلین درگیر در حمل و نقل مواد مخدر از طریق BBB (Ho R.H.، Kim R.B.، 2005)
داروهای جدید، به عنوان مثال، داروهای سیتواستاتیک، داروهای ضد رتروویروسی، و غیره. اهمیت گلیکوپروتئین-P در محدود کردن انتقال داروها از طریق BBB را می توان با مثال لوپرامید نشان داد که با مکانیسم اثر آن بر گیرنده های دستگاه گوارش tract، یک داروی مخدر بالقوه است. با این حال، هیچ اثری بر روی سیستم عصبی مرکزی (سرخوشی، افسردگی تنفسی) وجود ندارد، زیرا لوپرامید، که سوبسترای گلیکوپروتئین-P است، به سیستم عصبی مرکزی نفوذ نمی کند. در حضور یک مهار کننده mdrlکینیدین، اثرات مرکزی لوپرامید افزایش می یابد. انتقال دهنده های خانواده MRP یا در قسمت پایه یا آپیکال سلول های اندوتلیال قرار دارند. این انتقال دهنده ها ترکیبات دارویی گلوکورونید، سولفاته یا گلوتاتیون دار را حذف می کنند. این آزمایش نشان داد که پروتئین مقاومت چند دارویی MRP2 در عملکرد BBB نقش دارد و فعالیت داروهای ضد صرع را محدود می‌کند.
سلول های اندوتلیال مویرگ های مغز برخی از اعضای خانواده ناقل آنیون آلی (OAT3) را بیان می کنند که نقش مهمی در توزیع تعدادی از داروها در سیستم عصبی مرکزی دارند. سوبستراهای دارویی این ناقل ها برای مثال فکسوفنادین و ایندومتاسین هستند. بیان ایزوفرم های پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون های آلی (OATP1A2) به BBB برای نفوذ داروها به مغز مهم است. با این حال، اعتقاد بر این است که بیان حامل های پمپ خارج (MDR1، MRP، BCRP) دلیل دسترسی دارویی محدود داروها به مغز و سایر بافت ها است، زمانی که غلظت ممکن است کمتر از مقدار مورد نیاز برای دستیابی به مطلوب باشد. اثر قابل توجه
تعداد میتوکندری ها در اندوتلیوم مویرگ های مغز نشان دهنده توانایی حفظ فرآیندهای وابسته به انرژی و متابولیک موجود برای انتقال فعال داروها در سراسر BBB است. در سلولهای اندوتلیال مویرگ‌های مغز، آنزیم‌هایی کشف شد که قادر به اکسید کردن و ترکیب ترکیبات برای محافظت از خود سلول‌ها و بر این اساس از مغز در برابر اثرات سمی احتمالی بودند. بنابراین، حداقل دو دلیل وجود دارد که ورود داروها به سیستم عصبی مرکزی را محدود می کند. اول، اینها ویژگی های ساختاری BBB هستند. ثانیا، BBB شامل یک سیستم آنزیم متابولیک فعال و یک سیستم انتقال دهنده پمپ خارج می شود که یک سد بیوشیمیایی برای اکثر بیگانه بیوتیک ها تشکیل می دهد. این ترکیب از خواص فیزیکی و بیوشیمیایی اندوتلیوم BBB از ورود بیش از 98 درصد داروهای نوروتروپیک بالقوه به مغز جلوگیری می کند.
عوامل موثر بر انتقال دارو به مغز
اثرات فارماکودینامیک مواد و بیماری‌های درون‌زا بر عملکرد BBB تأثیر می‌گذارد و منجر به تغییر در انتقال داروها به مغز می‌شود. شرایط پاتولوژیک مختلف می تواند نفوذپذیری سد خونی مغزی را مختل کند، به عنوان مثال، با مننژوانسفالیت، نفوذپذیری سد خونی مغزی به شدت افزایش می یابد، که باعث انواع مختلف نقض یکپارچگی بافت های اطراف می شود. افزایش نفوذپذیری BBB در مولتیپل اسکلروزیس، بیماری آلزایمر، زوال عقل در بیماران آلوده به HIV، آنسفالیت و مننژیت، فشار خون بالا و اختلالات روانی مشاهده می شود. تعداد قابل توجهی از انتقال دهنده های عصبی، سیتوکین ها، کموکاین ها، هورمون های محیطی و اثرات اشکال فعال O2 می توانند عملکرد و نفوذپذیری BBB را تغییر دهند. به عنوان مثال، هیستامین، که بر روی گیرنده های H2 رو به لومن بخشی از سلول های اندوتلیال عمل می کند، نفوذپذیری سد را در برابر مواد با وزن مولکولی کم افزایش می دهد، که با اختلال در اتصالات محکم بین سلول های اپیتلیال همراه است. نفوذپذیری موانع هیستوهماتیک را می توان به صورت هدفمند تغییر داد که در کلینیک استفاده می شود (مثلاً برای افزایش اثربخشی داروهای شیمی درمانی). کاهش عملکرد سد BBB به دلیل اختلال در ساختار اتصالات محکم برای رساندن داروها به مغز، به عنوان مثال، استفاده از مانیتول، اوره استفاده می شود. "باز شدن" اسمزی BBB این امکان را فراهم می کند
مغز و گلیوبلاستوما، افزایش انتقال سیتواستاتیک به مغز برای مدت محدودی (به عنوان مثال، متوترکسات، پروکاربازین). یک روش ملایم‌تر برای تأثیرگذاری بر BBB، باز شدن «بیوشیمیایی» آن است که بر اساس توانایی پروستاگلاندین‌ها، واسطه‌های التهابی، برای افزایش تخلخل عروق مغزی است. یک امکان اساسی متفاوت برای افزایش ارسال دارو به مغز، استفاده از پیش داروها است. وجود سیستم‌های حمل‌ونقل خاص در مغز برای تحویل اجزای حیاتی آن (اسیدهای آمینه، گلوکز، آمین‌ها، پپتیدها) به آنها اجازه می‌دهد تا برای انتقال هدفمند داروهای آبدوست به مغز استفاده شوند. جستجو برای وسیله ای برای انتقال ترکیبات قطبی که با نفوذپذیری کم در سراسر BBB مشخص می شود، به طور مداوم در حال گسترش است. ایجاد سیستم های حمل و نقل مبتنی بر پروتئین های کاتیونی طبیعی، هیستون ها، ممکن است در این زمینه امیدوارکننده باشد. اعتقاد بر این است که پیشرفت در توسعه داروهای مؤثر جدید با بهبود روش‌های انتخاب ترکیبات شیمیایی امیدوارکننده و بهینه‌سازی مسیرهای تحویل برای داروهای دارای طبیعت پپتیدی و پروتئینی و همچنین مواد ژنتیکی حاصل می‌شود. مطالعات نشان داده است که نانوذرات خاصی قادر به انتقال ترکیبات ساختار پپتیدی (دلارژین)، مواد آبدوست (توبوکورارین) و داروهایی هستند که توسط گلیکوپروتئین-P (لوپرامید، دوکسوروبیسین) از مغز خارج می شوند. یکی از جهت‌گیری‌های امیدوارکننده در ایجاد داروهایی که به موانع هیستاژما نفوذ می‌کنند، توسعه نانوکره‌هایی مبتنی بر دی‌اکسید سیلیکون اصلاح‌شده است که می‌تواند از تحویل مؤثر مواد ژنتیکی به سلولهای هدف اطمینان حاصل کند.
انتقال دارو از سد هماتو جفتی
این فرض که قبلاً وجود داشت مبنی بر اینکه سد جفتی محافظت طبیعی از جنین در برابر تأثیرات مواد برون زا از جمله داروها را فراهم می کند، تنها تا حد محدودی صادق است. جفت انسان یک سیستم حمل و نقل پیچیده است که به عنوان یک مانع نیمه تراوا عمل می کند و بدن مادر را از جنین جدا می کند. در دوران بارداری، جفت متابولیسم مواد، گازها، مولکول های درون زا و برون زا از جمله داروها را در مجموعه جنین-مادر تنظیم می کند. تعدادی از مطالعات نشان داده اند که جفت از نظر مورفولوژیکی و عملکردی نقش عضوی را ایفا می کند که مسئول حمل و نقل داروها است.
جفت انسان از بافت های جنینی (صفحه کوریونی و پرزهای کوریونی) و بافت های مادری (دسیدوآ) تشکیل شده است. سپتوم های دسیدوال اندام را به 20-40 لپه تقسیم می کنند که نشان دهنده واحدهای عروقی ساختاری و عملکردی جفت هستند. هر لپه با یک درخت پرز، متشکل از اندوتلیوم مویرگ های جنین، استرومای پرز و لایه تروفوبلاست، که توسط خون مادر واقع در فضای بین پرز شسته می شود، نشان داده می شود. لایه بیرونی هر درخت پرز توسط یک سینسیتیوتروفوبلاست چند هسته ای تشکیل شده است. لایه سینسیتیوتروفوبلاست قطبی شده، متشکل از یک غشای آپیکال میکروویلوز رو به خون مادر و یک غشای پایه (جنین)، یک سد همو جفتی برای انتقال بیشتر مواد از طریق جفت است. در دوران بارداری، ضخامت سد جفت کاهش می یابد که عمدتاً به دلیل ناپدید شدن لایه سیتوتروفوبلاستیک است.
عملکرد انتقال جفت عمدتاً توسط غشای جفت (سد خونی-جفتی) تعیین می شود که ضخامتی در حدود 0.025 میلی متر دارد که سیستم گردش خون مادر و سیستم گردش خون جنین را از هم جدا می کند.
تحت شرایط فیزیولوژیکی و پاتولوژیک، متابولیسم جفت باید به عنوان یک عملکرد فعال از غشای جفت در نظر گرفته شود، که کنترل انتخابی بر عبور بیگانه‌بیوتیک‌ها از آن را اعمال می‌کند. انتقال داروها از جفت را می توان بر اساس مطالعه مکانیسم های مشابهی که در طول عبور مواد از غشاهای بیولوژیکی دیگر عمل می کنند در نظر گرفت.
به خوبی شناخته شده است که جفت وظایف متعددی مانند تبادل گاز، انتقال مواد مغذی و مواد زائد و تولید هورمون ها را انجام می دهد و به عنوان یک اندام غدد درون ریز فعال برای بارداری موفق عمل می کند. مواد مغذی مانند گلوکز، اسیدهای آمینه و ویتامین ها از طریق مکانیسم های انتقال ویژه ای که در قسمت مادری غشای آپیکال و قسمت جنینی غشای پایه سینسیتیوتروفوبلاست رخ می دهد، از جفت عبور می کنند. در عین حال، حذف محصولات متابولیک از سیستم گردش خون جنین از طریق جفت به سیستم گردش خون مادر نیز از طریق مکانیسم های حمل و نقل ویژه انجام می شود. برای برخی از ترکیبات، جفت به عنوان یک سد محافظ برای جنین در حال رشد عمل می کند و از ورود آن جلوگیری می کند.
بیگانه‌بیوتیک‌های شخصی از مادر به جنین، در حالی که برای دیگران عبور آنها را هم به جنین و هم از محفظه جنین تسهیل می‌کند.
انتقال دارو در جفت
پنج مکانیسم شناخته شده برای تبادل جفتی وجود دارد: انتشار غیرفعال، انتشار تسهیل شده، انتقال فعال، فاگوسیتوز و پینوسیتوز. دو مکانیسم آخر در انتقال داروها در جفت اهمیت نسبی دارند و بیشتر داروها با انتقال فعال مشخص می شوند.
انتشار غیرفعال شکل غالب متابولیسم در جفت است که به مولکول اجازه می دهد تا یک گرادیان غلظت به سمت پایین حرکت کند. مقدار دارویی که در هر زمان از طریق انتشار غیرفعال در سراسر جفت حرکت می کند به غلظت آن در پلاسمای خون مادر، خواص فیزیکوشیمیایی آن و ویژگی های جفت بستگی دارد که تعیین می کند چقدر سریع این اتفاق می افتد.
روند این انتشار توسط قانون فیک کنترل می شود.
با این حال، سرعت انتشار غیرفعال آنقدر کم است که غلظت تعادل در خون مادر و جنین برقرار نمی شود.
جفت شبیه یک غشای لیپیدی دو لایه است و بنابراین، تنها بخش دارویی که به پروتئین متصل نیست می تواند آزادانه از طریق آن پخش شود.
انتشار غیرفعال مشخصه انواع داروها با مولکولی کم، محلول در چربی و عمدتاً غیریونیزه است. مواد لیپوفیل به شکل غیر یونیزه به راحتی از طریق جفت به خون جنین (آنتی پیرین، تیوپنتال) منتشر می شوند. سرعت انتقال در جفت عمدتاً به غلظت شکل غیریونیزه یک داروی خاص در مقدار pH خون معین، حلالیت چربی و اندازه مولکولی بستگی دارد. داروهای با وزن مولکولی بیش از 500 دا اغلب به طور کامل از جفت عبور نمی کنند و داروهایی با وزن مولکولی بیش از 1000 دالتون کندتر از غشای جفت عبور می کنند. به عنوان مثال، هپارین های مختلف (3000-15000 دا) به دلیل وزن مولکولی نسبتا بالا از جفت عبور نمی کنند. اکثر داروها وزن مولکولی بیش از 500 دا دارند، بنابراین اندازه مولکول به ندرت عبور آنها را از جفت محدود می کند.
اساساً داروها اسیدها یا بازهای ضعیفی هستند و تفکیک آنها در یک مقدار PH فیزیولوژیکی رخ می دهد. در شکل یونیزه، دارو معمولاً نمی تواند از غشای لیپیدی عبور کند
جفت تفاوت بین pH جنین و مادر بر نسبت غلظت جنین به مادر برای کسر داروی آزاد تأثیر می گذارد. در شرایط عادی، pH جنین عملاً با pH مادر تفاوتی ندارد. با این حال، تحت شرایط خاص، مقدار pH جنین می تواند به طور قابل توجهی کاهش یابد، که منجر به کاهش انتقال داروهای ضروری از جنین به بخش مادر می شود. به عنوان مثال، مطالعه انتقال لیدوکائین جفتی با استفاده از تست MEGX نشان داد که غلظت لیدوکائین در جنین بیشتر از مادر در حین زایمان است که ممکن است اثرات نامطلوبی در جنین یا نوزاد ایجاد کند.
انتشار تسهیل شده
این مکانیسم انتقال برای مقدار کمی از داروها معمول است. اغلب این مکانیسم تکمیل کننده انتشار غیرفعال است، به عنوان مثال، در مورد گانسیکلوویر. انتشار تسهیل شده به انرژی نیاز ندارد، بلکه به یک ماده حامل نیاز دارد. به طور معمول، نتیجه این نوع انتقال دارو از طریق جفت، غلظت یکسان در پلاسمای خون مادر و جنین است. این مکانیسم انتقال عمدتاً برای سوبستراهای درون زا (به عنوان مثال، هورمون ها، اسیدهای نوکلئیک) خاص است.
حمل و نقل فعال مواد مخدر
مطالعات مکانیسم‌های مولکولی انتقال فعال داروها از طریق غشای جفت نقش مهم آن را در عملکرد سد خونی-جفتی نشان داده‌اند. این مکانیسم انتقال برای داروهایی که از نظر ساختاری شبیه به مواد درون زا هستند، معمول است. در این حالت، فرآیند انتقال مواد نه تنها به اندازه مولکول، بلکه به وجود یک ماده حامل (ناقل کننده) نیز بستگی دارد.
انتقال فعال داروها از طریق غشای جفت توسط یک پمپ پروتئینی مستلزم صرف انرژی است که معمولاً به دلیل هیدرولیز ATP یا انرژی گرادیان الکتروشیمیایی گذرنده کاتیون‌های Na+، Cl+ یا H+ است. همه انتقال دهنده های فعال می توانند در برابر گرادیان غلظت کار کنند، اما می توانند خنثی شوند.
انتقال دهنده های فعال دارو یا در قسمت مادری غشای آپیکال یا در قسمت جنینی غشای پایه قرار دارند، جایی که داروها را به داخل سینسیتیوتروفوبلاست منتقل می کنند.
یا از آن جفت حاوی ناقل‌هایی است که حرکت سوبستراها از جفت را به گردش خون مادر یا جنین تسهیل می‌کنند (پمپ‌کننده‌ها)، و همچنین ناقل‌هایی است که بسترها را هم به داخل و هم از جفت خارج می‌کنند و در نتیجه انتقال بیگانه‌بیوتیک‌ها به داخل و خارج را تسهیل می‌کنند. محفظه های جنین و مادر ("پمبرها"). پمپاژ"/"پمپ کردن"). انتقال دهنده هایی وجود دارند که حرکت بسترها را فقط به داخل جفت تنظیم می کنند ("پمپ زدن").
تحقیقات در دهه گذشته به مطالعه "انتقال دهنده های جریان" به عنوان "جزء فعال" "سد جفت" اختصاص یافته است. این P-گلیکوپروتئین (MDR1)، خانواده ای از پروتئین های مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. کشف این ناقل ها کمک قابل توجهی به درک فارماکوکینتیک ترانس جفتی کرده است.
گلیکوپروتئین-P یک گلیکوپروتئین گذرنده است که توسط ژن مقاومت چند دارویی انسانی MDR1 کدگذاری می شود، که در سمت مادری غشای جفتی سینسیتیوتروفوبلاست بیان می شود، جایی که به دلیل انرژی هیدرولیز ATP به طور فعال داروهای لیپوفیل را از محفظه جنین حذف می کند. Glycoprotein-P یک انتقال دهنده پمپ خارج است که به طور فعال بیگانه بیوتیک ها را از سیستم گردش خون جنین به سیستم گردش خون مادر خارج می کند. گلیکوپروتئین-P دارای طیف بستر گسترده ای است، داروهای چربی دوست، کاتیون های خنثی و باردار را که به گروه های دارویی مختلف تعلق دارند، از جمله ضد میکروبی (به عنوان مثال، ریفامپیسین)، ضد ویروسی (به عنوان مثال، مهارکننده های پروتئاز HIV)، داروهای ضد آریتمی (به عنوان مثال، وراپامیل) حمل می کند. ) ، ضد تومور (مثلاً وین کریستین).
در غشای آپیکال سینسیتیوتروفوبلاست، بیان سه نوع انتقال دهنده "پمپ کننده" از خانواده MRP (MRP1-MRP3) شناسایی شد که در حمل و نقل بسیاری از سوبستراهای دارویی و متابولیت های آنها نقش دارند: متاترکسات، وین کریستین، وینبلاستین، سیس پلاتین. ، داروهای ضد ویروسی، پاراستامول، آمپی سیلین و غیره.
فعالیت بالای پروتئین مقاوم به سرطان پستان وابسته به ATP (BCRP) در جفت مشاهده شد. BCRP می تواند مقاومت سلول های تومور را به داروهای ضد تومور - توپوتکان، دوکسوروبیسین و غیره فعال کند. نشان داده شده است که
BCRP جفتی انتقال توپوتکان و میتوکسانترون به جنین را در موش های باردار محدود می کند.
انتقال دهنده های کاتیون های آلی
ناقل کاتیون آلی (OCT2) در غشای پایه سینتیوتروفوبلاست بیان می شود و کارنیتین را از گردش خون مادر به گردش خون جنین در سراسر جفت منتقل می کند. سوبستراهای دارویی OCT2 جفت متامفتامین، کینیدین، وراپامیل و پیریلامین هستند که با کارنیتین رقابت می کنند و عبور آن از جفت را محدود می کنند.
ناقل مونوکربوکسیلات و دی کربوکسیلات
مونو کربوکسیلات ها (لاکتات) و دی کربوکسیلات ها (سوکسینات) به طور فعال در جفت منتقل می شوند. ناقل مونوکربوکسیلات (MCTs) و ناقل دی کربوکسیلات (NaDC3) در غشای آپیکال جفت بیان می شوند، اگرچه MCT ها ممکن است در غشای پایه نیز وجود داشته باشند. این انتقال دهنده ها از طریق یک گرادیان الکتروشیمیایی حرکت می کنند. MCT ها با حرکت کاتیون های H + و NaDC3 - با Na + همراه هستند. با این حال، اطلاعات محدودی در مورد تأثیر بالقوه این انتقال دهنده ها بر حرکت داروها در سراسر جفت وجود دارد. بنابراین، اسید والپروئیک، با وجود خطر آشکار اثرات سمی روی جنین، از جمله تراتوژنیسیته، اغلب برای درمان صرع در دوران بارداری استفاده می شود. در pH فیزیولوژیکی، اسید والپروئیک به راحتی از جفت عبور می کند و نسبت غلظت جنین به مادر 1.71 است. مطالعات تعدادی از نویسندگان نشان داده است که یک سیستم انتقال فعال برای والپروئیک اسید وجود دارد. این سیستم انتقال شامل کاتیون‌های MCT متصل به H + است که باعث سرعت بالای حرکت اسید والپروئیک به جنین از طریق سد جفت می‌شود. اگرچه والپروئیک اسید با لاکتات رقابت می کند، اما مشخص شد که این ماده بستری برای سایر ناقلان نیز می باشد.
بنابراین، برای برخی از ترکیبات، جفت به عنوان یک سد محافظ برای جنین در حال رشد عمل می کند، و از عبور بیگانه بیگانه های مختلف از مادر به جنین جلوگیری می کند، در حالی که برای برخی دیگر، عبور آنها را هم به جنین و هم از محفظه جنین تسهیل می کند، و به طور کلی کار می کند. به عنوان یک سیستم سم زدایی زنوبیوتیک. نقش پیشرو در فرآیند ترانس فعال
درگاه دارو از طریق جفت توسط ناقل های جفتی انجام می شود که دارای ویژگی سوبسترا هستند.
اکنون کاملاً بدیهی است که درک و آگاهی از نقش ناقلین مختلف در حرکت داروها از سد خونی جفتی برای ارزیابی اثرات احتمالی داروها بر جنین و همچنین ارزیابی نسبت سود به خطر برای جنین ضروری است. مادر و جنین هنگام انجام دارودرمانی در دوران بارداری.
انتقال داروها از سد خونی چشمی
سد خونی چشمی (BOB) یک عملکرد مانع را در رابطه با رسانه شفاف چشم انجام می دهد، ترکیب مایع داخل چشم را تنظیم می کند و از تامین انتخابی مواد مغذی لازم به عدسی و قرنیه اطمینان می دهد. مطالعات بالینی این امکان را به وجود آورده است که مفهوم سد خونی-چشمی، از جمله سیستم هیستاژماتیکی، و همچنین در مورد وجود سه جزء آن در سلامت و پاتولوژی: iridociliary، chorioretinal و papillary روشن و گسترش یابد (جدول 4.1. ).
جدول 4.1.سد خونی چشمی
مویرگ های خونی در چشم در تماس مستقیم با سلول ها و بافت ها نیستند. کل تبادل پیچیده بین مویرگ ها و سلول ها از طریق مایع بینابینی در سطح فراساختاری انجام می شود و به عنوان مکانیسم های نفوذپذیری مویرگی، سلولی و غشایی مشخص می شود.
انتقال دارو از سد خونی بیضه
عملکرد طبیعی سلول های اسپرماتوژن تنها به دلیل وجود یک سد خونی ویژه و انتخابی قابل نفوذ بیضه (BTB) بین خون و محتویات لوله های اسپرم ساز امکان پذیر است. GTB توسط سلول های اندوتلیال مویرگی، غشای پایه، تونیکا پروپریا لوله های اسپرم ساز، سیتوپلاسم سلول های سرتولی، بافت بینابینی و تونیکا آلبوژینه بیضه ها تشکیل می شود. داروهای لیپوفیل از طریق انتشار به GTB نفوذ می کنند. مطالعات اخیر نشان داده است که نفوذ داروها و ترکیبات به بیضه ها می تواند از طریق انتقال فعال با مشارکت گلیکوپروتئین-P (MDR1)، ناقل خانواده پروتئین های مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP1، MRP2)، سرطان سینه انجام شود. پروتئین مقاومتی BCRP (ABCG2)، که برای تعدادی از داروها، از جمله داروهای سمی (به عنوان مثال، سیکلوسپورین) نقش خروجی را در بیضه ها انجام می دهد.
نفوذ داروها از طریق سد هماتوفولیکولار تخمدان
عناصر ساختاری اصلی سد خونی-فولیکولی تخمدان (HFB) سلولهای theca فولیکول در حال بلوغ، اپیتلیوم فولیکولی و غشای پایه آن هستند که نفوذپذیری و خواص انتخابی آن را در رابطه با ترکیبات آبدوست تعیین می‌کنند. در حال حاضر نقش گلیکوپروتئین-P (MDR1) به عنوان یک جزء فعال GFB نشان داده شده است که با جلوگیری از نفوذ بیگانه‌بیوتیک‌ها به تخمدان‌ها، نقش محافظتی ایفا می‌کند.
ادبیات
علی الدین ر.ن.مکانیسم های مولکولی انتقال هدفمند داروها به مغز // RMJ. - 2001. - ? 2. - ص 3-7.
بردبری ام.مفهوم سد خونی مغزی: ترانس. از انگلیسی - م.، 1983.
گوریوخینا O.A.چشم انداز استفاده از پروتئین های کاتیونی برای انتقال داروها به بافت مغز مبانی بیوشیمیایی و بیولوژیکی مولکولی توابع فیزیولوژیکی: شنبه. هنر - سن پترزبورگ، 2004. - صص 168-175.
کوکس وی.جی.متابولیسم داروها: جنبه های بالینی و فارماکولوژیک. - م.، 2004.
موروزوف V.I.، یاکولف A.A.سد خونی چشمی (مشاهدات بالینی و عملکردی) // جراحی چشم. -
2002. - ? 2. - ص 45-49.
استرن ال.فیزیولوژی و آسیب شناسی موانع هیستوهماتیک. -
آلن J.D.، Brinkhuis R.F.، Wijnholds J. و همکاران.ژن Bcrp1/Mxr/Abcp موش: تقویت و بیان بیش از حد در رده های سلولی انتخاب شده برای مقاومت به توپوتکان، میتوکسانترون، یا دوکسوروبیسین // Cancer Res. - 1999. - جلد. 59. -
آلیکمتس R، Schriml L.M.، Hutchinson A. و همکاران.یک ژن کاست اتصال دهنده ATP اختصاصی جفت انسانی (ABCP) روی کروموزوم 4q22 که در مقاومت چند دارویی دخیل است // Cancer Res. - 1998. - جلد. 58. - ص 5337-53379.
Balkovetz D.F.، Leibach F.H.، Mahesh V.B. و همکارانشیب پروتون نیروی محرکه برای انتقال لاکتات در سربالایی در وزیکول های غشایی مرز جفت انسان است // J. Biol. شیمی. - 1988. - جلد. 263. -
سیاه K.L.باز کردن بیوشیمیایی سد خونی مغزی // Adv. دارو تحویل. کشیش - 1995. - جلد. 15. - ص 37-52.
Blamire A.M.، Anthony D.C.، Rajagopalan B. و همکاران.تغییرات ناشی از اینترلوکین-1بتا در نفوذپذیری سد خونی مغزی، ضریب انتشار ظاهری و حجم خون مغزی در مغز موش: مطالعه رزونانس مغناطیسی // J. Neurosci. - 2000. - جلد. 20. -؟ 21. - ص 8153-8159.
Borst P.، Evers R، Kool M. و همکاران.خانواده پروتئین های مقاوم به چند دارو //
بیوشیم. بیوفیز. Acta. - 1999. - جلد. 1461 - ? 2. - ص 347-357.
Cavalli R. de، Lanchote V. L.، Duarte G. و همکاران.فارماکوکینتیک و انتقال بین جفتی لیدوکائین و متوبولیت آن برای کمک به مسکن پرینه به زنان باردار // Eur. جی کلین. فارماکول. - 2004. - جلد. - 60. -؟ 8. -
Collier A.C.، Tingle M.D.، Keelan J.A. و همکارانیک روش میکروپلیت فلورسنت بسیار حساس برای تعیین فعالیت UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز در بافت ها و رده های سلولی جفت // Drug Metab. دور ریختن - 2000. -
جلد 28. - ص 1184-1186.
دی بوئر ای.جی.، گیلارد پی.جی.سد خونی مغزی و انتقال دارو به مغز // STP Pharmasci. - 2002. - جلد. 12. -؟ 4. - ص 229-234.
Evseenko D.، Paxton J W.W.، Keelan J.A.انتقال فعال در سراسر جفت انسان: تأثیر بر اثربخشی و سمیت دارو // Exp. نظر. متاب. سموم - 2006. - جلد. 2. -؟ 1. - ص 51-69.
Forestier F، Daffos F، Capella-Pavlovsky M.هپارین با وزن مولکولی کم (PK 10169) در مطالعه سه ماهه دوم بارداری با نمونه گیری مستقیم خون جنین تحت سونوگرافی از جفت عبور نمی کند // Thromb.
Res. - 1984. - جلد. 34. - ص 557-560.
Forestier F.، Daffos F.، Rainaut M. و همکاران.هپارین با وزن مولکولی کم (CY 216) در سه ماهه سوم بارداری از جفت عبور نمی کند // ترومب. هموست. - 1987. - جلد. 57. - ص 234.
فروم M.F.اهمیت P-گلیکوپروتئین در سدهای بافت خونی //
Ganapathy V.، Ganapathy M.E.، Tiruppathi C. و همکاران.انتقال سوکسینات بر پایه سدیم، میل ترکیبی بالا، در سربالایی در وزیکول های غشایی مرزی برس جفت انسان // Biochem. J. - 1988. - جلد. 249. - ص 179-184
Ganapathy V.، Prasad P.D.، Ganapathy M.E. و همکارانناقلان جفت مربوط به توزیع دارو در سطح رابط مادر و جنین // J. Pharmacol.
انقضا آنجا - 2000. - جلد. 294. - ص 413-420.
گارلند ام.فارماکولوژی انتقال دارو از طریق جفت // Obstet. ژنیکول. کلین. شمال آم. - 1998. - جلد. 25. - ص 21-42.
گودوین جی تی، کلارک دی.در پیش‌بینی‌های سیلیکونی نفوذ سد خونی-مغزی: ملاحظاتی برای "به خاطر داشته باشید" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - جلد. 315. - ص 477-483.
گوردون-کاردو سی.، او براین جی پی، کازال دی و همکاران.ژن مقاومت به چند دارو (P-glycoprotein) توسط سلول های اندوتلیال در مکان های سد خونی مغزی بیان می شود // Proc. Natl Acad. علمی - 1989. - جلد. 86. - ص 695-698.
گراف سی.ال.، پولاک جی.ام.انتقال دارو در سد خونی مغزی و
شبکه مشیمیه // Curr. متاب دارو. - 2004. - جلد. 5. - ص 95-108.
هان تی، دسویه جی.انتوژنز سیستم های انتقال گلوکز در جفت و بافت های پیش ساز آن // بارداری اولیه. - 1996. - جلد. 2. -
هایدرون پی، مارن اف.، ولفگانگ ال.پروتئین مقاومت چند دارویی MRP2 به عملکرد سد خونی مغزی کمک می کند و ضد صرع را محدود می کند
فعالیت دارویی // J. Pharmacol. انقضا آنجا - 2003. - جلد. 306. - ? 1. - ص 124-131.
هندرسون G.I.، Hu Z.Q.، Yang Y. و همکاران.انتقال گانسیکلوویر توسط جفت انسان و اثرات آن بر سلول های جنین موش // Am. جی. مد. علمی - 1993. -
جلد 306. - ص 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P.اهمیت اتصال پروتئین پلاسما بر توزیع جنینی / مادری داروها در حالت پایدار // Clin. فارماکوکینیت. -
1988. - جلد. 14. - ص 156-170.
هو آر.اچ، کیم آر.بی.حمل و نقل و درمان دارویی: پیامدهای مربوط به وضعیت دارو و بیماری // Clin. فارماکول. آنجا - 2005. - جلد. 78. -
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. و همکاراننقش پروتئین مقاوم به سرطان پستان در فراهمی زیستی و نفوذ جنینی توپوتکان // J. Natl
Cancer Inst. - 2000. - جلد. 92. - ص 1651-1656.
Konig J.، Nies A.T.، Cui Y. و همکاران.پمپ های صادراتی مزدوج خانواده پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP): محلی سازی، ویژگی بستر و مقاومت دارویی با واسطه MRP2 // Biochim. بیوفیز. Acta. - 1999. -
جلد 1461. - ص 377-394.
Lagrange P.، Romero I.A.، Minn A. و همکاران.تغییرات نفوذپذیری ترانس اندوتلیال ناشی از رادیکال های آزاد در یک درونکشتگاهیمدل سد خونی// رادیک آزاد. Biol. پزشکی - 1999. - جلد. 27،؟ 5-6. -
لی جی، دالاس اس.، هونگ ام و همکاران.ناقلان دارو در سیستم عصبی مرکزی: موانع مغزی و ملاحظات پارانشیم مغزی // Pharmacol. کشیش - 2001. - جلد. 53. -؟ 4. - ص 569-596.
Lehr C.-M.حمل و نقل دارو در موانع بیولوژیکی: مکانیسم ها، مدل ها و روش ها در پیشبرد تحویل دارو // فارم. Res. - 2003. - جلد. 54.-
Leslie E.M.، Deeley R.G.، Cole S.P.پروتئین های مقاوم به چند دارو: نقش P-گلیکوپروتئین، MRP1، MRP2، و BCRP (ABCG2) در دفاع بافت // Toxicol. Appl. فارماکول. - 2005، 1 می. - جلد. 204.-؟ 3. -
مالون F.D.، D"Alton M.E.داروها در بارداری: داروهای ضد تشنج // Semin. پریناتول. - 1997. - جلد. 21. - ص 114-123.
Mattila K.M.، Pirtila T.، Blennow K. و همکاران.تغییر عملکرد سد خونی مغزی در بیماری آلزایمر؟ // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
جلد 89. - ص 192-198.
مولر N.سایکونوروایمونولوژی: پیامدهایی برای درمان دارویی اختلالات روانپزشکی // داروهای CNS. - 1995. - جلد. 4. -؟ 2. - ص 125-140.
ناکامورا H، Ushigome F، Koyabu N. و همکاران.انتقال وابسته به شیب پروتون اسید والپروئیک در وزیکول های غشای مرزی برس جفت انسان //
فارم. Res. - 2002. - جلد. 19. - ص 154-161.
ناو اچ.خواص فیزیکوشیمیایی و ساختاری تنظیم کننده انتقال داروی جفتی // انتقال داروی جفت جنینی / Eds R.A. پولین، دبلیو. فاکس // فیزیولوژی جنین و نوزاد / Eds R.A. پولین، دبلیو. روباه - فیلادلفیا: W.B. ساندرز، 1992. - ص 130-141.
Pacifici G.M.، Nottoli R.انتقال جفتی داروهای تجویز شده به
مادر // کلین. فارماکوکینیت. - 1995. - جلد. 28. -؟ 3. - ص 235-269.
پردریج دبلیو ام.تحویل سد خونی مغزی // Drug Discov. امروز. - 2007، ژانویه. - جلد 12. -؟ 1-2. - ص 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B.محصولات PS و در مدل های سیلیکونی مغز دارو
نفوذ // Drug Discov. امروز. - 2004. - جلد. 9. - ص 392-393.
Pienimaki P.، Lampela E.، Hakkola J. و همکاران.فارماکوکینتیک اکسکاربازپین و کاربامازپین در جفت انسان // صرع. - 1997. -
جلد 38. - ص 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al.افزایش تحویل دارو به مغز با مهار P-گلیکوپروتئین // Clin. فارماکول. آنجا - 2000. - جلد. 68.-
Schinkel A.H., Borst P.مقاومت چند دارویی با واسطه P-گلیکوپروتئین ها // Semin. بیول سرطان - 1991. - جلد. 2. - ص 213-226.
Schinkel A.H.، Wagenaar E.، Mol C.A. و همکاران P-گلیکوپروتئین در سد خونی مغز موش ها بر نفوذ مغز و فعالیت فارماکولوژی بسیاری از حفاری ها تأثیر می گذارد // J. Clin. سرمایه گذاری. - 1996. - جلد. 97. - ص 2517-2524.
Seeds A.E.انتقال جفت // توسعه داخل رحمی / اد. A.C. بارنز. - Philadelphia: Lea and Febiger, 1968. - P. 103-128.
اسمیت سی اچ، مو ای جی، گاناپاتی وی.مسیرهای انتقال مواد مغذی در سراسر اپیتلیوم جفت // Annu. کشیش Nutr. - 1992. - جلد. 12. -
Syme M.R.، Paxton J.W.، Keelan J.A.انتقال دارو و متابولیسم توسط جفت انسان // Clin. فارماکوکینیت. - 2004. - جلد. 43. -؟ 8. - ص 487-514.
تامای آی.، تسوجی آ.نفوذ مواد مخدر به واسطه انتقال دهنده در سراسر
سد خونی مغزی // جی فارم. علمی - 2000. - جلد. 89. -؟ 11. - ص 1371-1388.
تاکدا ام.، خمدانگ اس.، ناریکاوا اس. و همکاران.ویژگی های انتقال متوترکسات و تداخلات دارویی آن با ناقلان آنیون آلی انسانی //
J. Pharmacol. انقضا آنجا - 2002. - جلد. 302. - ص 666-671.
Thiebaut F.، Tsuruo T.، Yamada H. و همکاران.محلی سازی سلولی محصول ژن مقاومت چند دارویی در بافت های طبیعی انسان // Proc. Natl Acad. علمی USA- 1987. - Vol. 84. - ص 7735-7738.
Thuerauf N.، Fromm M.F.نقش ناقل P-گلیکوپروتئین برای قرارگیری و اثرات داروهای با اثر مرکزی و پاتوژنز بیماری های CNS // Eur. قوس. کلین روانپزشکی. نوروسک. - 2006، اوت. -
جلد 256. - ? 5. - ص 281-286.
Tsao N.، Hsu H.P.، Wu C.M. و همکارانفاکتور نکروز تومور آلفا باعث افزایش نفوذپذیری سد خونی مغزی در طول سپسیس می شود // J. Med. میکروبیول. - 2001. - جلد. 50. -؟ 9. - ص 812-821.
تسوجی آ.سد خونی مغزی و تحویل دارو به CNS // -
تونکلا ا.، شلد دبلیو ام.پاتوژنز و پاتوفیزیولوژی مننژیت باکتریایی // Ann. کشیش پزشکی - 1993. - جلد. 44. - ص 103-120.
Ushigome F.، Takanaga H.، Matsuo H. و همکاران.مکانیسم جذب والپروئیک اسید در رده سلولی کوریوکارسینومای جفت انسانی (BeWo) // Eur. جی.
فارماکول. - 2001. - جلد. 417. - ص 169-176.
Utoguchi N.، Audus K.L.انتقال والپروئیک اسید با واسطه در سلول های BeWo، یک رده سلولی تروفوبلاست انسانی // Int. جی فارم. - 2000. - جلد. 195. - ص 115-124.
بخش R.M.درمان دارویی جنین // J. Clin. فارماکول. - 1993. -
جلد 33. - ص 780-789.
ویلیامز کی.اس.، هیکی دبلیو.اف.ایمونولوژی مولتیپل اسکلروزیس // کلین. عصب شناسی - 1994. - جلد. 2. - ص 229-245.
وو ایکس، هوانگ دبلیو، پراساد پی.د.ویژگی های عملکردی و الگوی توزیع بافت ناقل کاتیون آلی 2 (OCT2)، یک ناقل کاتیون آلی/کارنیتین // J. Pharmacol. انقضا آنجا - 1999. - جلد. 290. -
ژانگ ی.، هان اچ.، المکوئیست دبلیو.اف.بیان همولوگ های پروتئین های مرتبط با مقاومت چند دارویی مختلف (MRP) در اندوتلیال ریزرگ های مغز
