5505 0

فارماکودینامیک

فارماکودینامیک اثرات بیوشیمیایی و فیزیولوژیکی داروها بر بدن انسان، مکانیسم اثر آنها و رابطه بین غلظت دارو و اثر آن را مطالعه می کند.

فعالیت بیشتر داروهای قلبی عروقی عمدتاً به دلیل تعامل با آنزیم ها، پروتئین های ساختاری یا حمل و نقل، کانال های یونی، لیگاندهای گیرنده هورمون، تعدیل کننده های عصبی و انتقال دهنده های عصبی و همچنین پارگی غشای سلولی (بیهوش کننده های عمومی) یا واکنش های شیمیایی (کلستیرامین، مواد متصل شونده به کلسترول) است. فعال به عنوان ترکیبات کلات). اتصال به آنزیم تولید یا متابولیسم مواد درون زا کلیدی را تغییر می دهد: اسید استیل سالیسیلیک به طور غیر قابل برگشتی آنزیم پروستاگلاندین سنتاز (سیکلواکسیژناز) را مهار می کند و در نتیجه از ایجاد یک پاسخ التهابی جلوگیری می کند. مهارکننده های ACE از تولید آنژیوتانسین II جلوگیری می کنند و در عین حال تخریب برادی کینین را سرکوب می کنند، بنابراین غلظت آن افزایش می یابد و اثر گشادکننده عروق افزایش می یابد. گلیکوزیدهای قلبی فعالیت H+، K+-ATPase را مهار می کنند.

آگونیسم و ​​تضاد

بیشتر داروها به عنوان لیگاندهایی عمل می کنند که به گیرنده های مسئول اثرات سلولی متصل می شوند. اتصال به گیرنده می تواند باعث فعال شدن طبیعی آن (آگونیست، آگونیست جزئی)، محاصره (آنتاگونیست)، یا حتی عمل معکوس (آگونیست معکوس یا معکوس) شود. اتصال لیگاند (LG) به گیرنده بر اساس قانون عمل جرم اتفاق می افتد و نسبت اتصال-تفکیک می تواند برای تعیین غلظت تعادل گیرنده های متصل استفاده شود. پاسخ به دارو به تعداد گیرنده های متصل (شغل) بستگی دارد. رابطه بین تعداد گیرنده های اشغال شده و اثر فارماکولوژیک معمولاً غیرخطی است.

اصول اولیه تداخل دارو و گیرنده بر این فرض استوار است که آگونیست به طور برگشت پذیر با گیرنده تعامل می کند و بنابراین اثر آن را القا می کند. آنتاگونیست‌ها به گیرنده‌های مشابه آگونیست‌ها متصل می‌شوند، اما معمولاً هیچ اثری جز تداخل در اتصال مولکول‌های آگونیست به گیرنده و بر این اساس، سرکوب اثرات ناشی از دومی ندارند. آنتاگونیست های رقابتی به طور برگشت پذیر به گیرنده ها متصل می شوند. اگر آنتاگونیست ها بتوانند حداکثر اثرات آگونیست ها را کاهش دهند، آنتاگونیسم غیررقابتی یا غیرقابل برگشت در نظر گرفته می شود. فارماکولوژی تجربی نشان داده است که برخی از مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (ARBs) اثرات برگشت ناپذیری از خود نشان می دهند، اما اهمیت بالینی این یافته قابل بحث است زیرا، در محدوده دوز توصیه شده برای استفاده بالینی، اثرات برگشت ناپذیر ARB ها کوچک یا ناچیز است. غلظت آگونیست ها و آنتاگونیست ها در انسان هرگز به اندازه آزمایش بالا نیست و اثرات همه آنتاگونیست ها عمدتاً ماهیت رقابتی دارند، به عنوان مثال. برگشت پذیر

اختصاصی بودن (انتخابی) داروهای قلبی عروقی

ویژگی یک مولکول با فعالیت آن در یک گیرنده، زیرگروه گیرنده یا آنزیم تعیین می شود. بسته به هدف درمانی، ویژگی عملکرد دارو در سیستم قلبی عروقی قابل دستیابی است. به عنوان مثال، از آنجایی که کانال‌های کلسیمی دارای ولتاژ تنها تأثیر جزئی بر تن سلول‌های عضله صاف وریدی دارند، مسدودکننده‌های کانال کلسیم آهسته به‌عنوان گشادکننده انتخابی شریانی عمل می‌کنند.

به طور مشابه، آگونیست های وازوپرسین عمدتاً روی عروق اندام های داخلی اثر منقبض کننده عروق دارند، بنابراین در درمان پرفشاری خون پورتال استفاده می شود. سیلدنافیل (مهارکننده فسفودی استراز نوع V) اثر گشادکننده ای بر بستر عروق آلت تناسلی و ریه دارد که ممکن است بیان این آنزیم را در این بستر عروقی منعکس کند. گیرنده هایی با ساختار مشابه همراه با حضور آنها در اندام های هدف در سایر سلول ها و بافت ها نیز یافت می شوند.

هنگامی که فعال می شوند، منجر به ایجاد عوارض جانبی شناخته شده می شوند: آگونیست های گیرنده های 5-HT1 و وازوپرسین باعث اسپاسم عروق کرونر می شوند، مهارکننده های فسفودی استراز نوع V باعث افت فشار خون سیستمیک می شوند. علاوه بر این، با افزایش دوز، معمولاً ویژگی از دست دادن رخ می دهد. در شکل شکل 1 منحنی دوز-پاسخ دارویی را نشان می دهد که روی دو گیرنده، اما با قدرت های متفاوت، عمل می کند. تحت تأثیر دوزهای کوچک دارو، گیرنده A به طور خاص فعال می شود، اما هنگامی که از دوزهای بالا استفاده می شود (نقطه ای که منحنی ها همگرا می شوند)، گیرنده های A و B به طور مساوی فعال می شوند. گزینش پذیری داروها نسبی است نه مطلق.

انتظار می‌رود که آنتاگونیست‌های گیرنده β-آدرنرژیک انتخابی قلبی (بتابلوکرها) فقط بر روی گیرنده‌های β1-آدرنرژیک قلبی اثر کنند، اما در دوزهای بالا می‌توانند گیرنده‌های β2-آدرنرژیک در برونش‌ها و عروق خونی را نیز تحت تأثیر قرار دهند و در نتیجه انقباض برونش و عروق را تحریک کنند. گزینش پذیری یک دارو را می توان به عنوان نسبت قدرت اتصال نسبی آنتاگونیست های مختلف بیان کرد. بدیهی است که درمان هدفمند به داروهایی با درجه انتخاب بالا نیاز دارد.

هنگام تداخل داروها، شرایط زیر ممکن است ایجاد شود: الف) افزایش اثرات ترکیبی از داروها ب) اثرات ضعیف ترکیبی از داروها ج) ناسازگاری دارویی

تقویت اثرات یک ترکیب دارویی در سه گزینه انجام می شود:

1) جمع اثرات یا برهمکنش افزایشی– نوعی تداخل دارویی که در آن اثر ترکیبی برابر با مجموع ساده اثرات هر دارو به طور جداگانه است. آن ها 1+1=2 . مشخصه داروهای یک گروه دارویی که دارای یک هدف عمل مشترک هستند (فعالیت خنثی کننده اسید ترکیبی از آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم برابر است با مجموع توانایی های خنثی کننده اسید آنها به طور جداگانه)

2) هم افزایی - نوعی تعامل که در آن اثر ترکیب از مجموع اثرات هر یک از مواد جداگانه گرفته شده بیشتر است. آن ها 1+1=3 . سینرژیسم می تواند هم به اثرات مطلوب (درمانی) و هم به اثرات نامطلوب داروها مربوط باشد. تجویز ترکیبی دی کلروتیازید دیورتیک تیازید و مهارکننده ACE انالاپریل منجر به افزایش اثر کاهش فشار خون هر دارو می شود که در درمان فشار خون بالا استفاده می شود. با این حال، تجویز همزمان آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید (جنتامایسین) و فوروزماید دیورتیک حلقه باعث افزایش شدید خطر سمیت گوش و ایجاد ناشنوایی می شود.

3) تقویت - نوعی تداخل دارویی که در آن یکی از داروها که به خودی خود این اثر را ندارد، می تواند منجر به افزایش شدید اثر داروی دیگر شود. آن ها 1+0=3 (اسید کلاولانیک اثر ضد میکروبی ندارد، اما می تواند اثر آنتی بیوتیک بتالاکتام آموکسی سیلین را تقویت کند، زیرا بتا-لاکتاماز را مسدود می کند؛ آدرنالین اثر بی حس کننده موضعی ندارد، اما زمانی که به محلول اولتراکائین اضافه شود، با کاهش سرعت جذب بی حس کننده از محل تزریق، اثر بی حسی خود را به شدت طولانی می کند.

کاهش اثراتزمانی که داروها با هم استفاده شوند آنتاگونیسم نامیده می شوند:

1) آنتاگونیسم شیمیایی یا آنتی دوتیسم- برهمکنش شیمیایی مواد با یکدیگر با تشکیل محصولات غیر فعال (آنتاگونیست شیمیایی یون های آهن دفروکسامین، که آنها را به کمپلکس های غیر فعال متصل می کند؛ سولفات پروتامین که مولکول آن دارای بار مثبت اضافی است - آنتاگونیست شیمیایی هپارین، مولکولی که دارای بار منفی اضافی است). آنتاگونیسم شیمیایی زمینه ساز عمل پادزهرها (پادزهر) است.

2) آنتاگونیسم دارویی (مستقیم).- تضاد ناشی از اثر چند جهته 2 دارو بر روی گیرنده های مشابه در بافت ها. آنتاگونیسم دارویی می تواند رقابتی (برگشت پذیر) یا غیر رقابتی (غیر قابل برگشت) باشد:

الف) آنتاگونیسم رقابتی: یک آنتاگونیست رقابتی به طور برگشت پذیر به محل فعال گیرنده متصل می شود، یعنی. آن را از عمل آگونیست محافظت می کند. زیرا میزان اتصال یک ماده به گیرنده متناسب با غلظت این ماده است، سپس با افزایش غلظت آگونیست می توان بر اثر آنتاگونیست رقابتی غلبه کرد. آنتاگونیست را از مرکز فعال گیرنده جابجا می کند و باعث پاسخ کامل بافت می شود. که یک آنتاگونیست رقابتی حداکثر اثر آگونیست را تغییر نمی دهد، اما غلظت بالاتری از آگونیست برای تعامل آگونیست با گیرنده مورد نیاز است. آنتاگونیست رقابتی منحنی دوز-پاسخ آگونیست را نسبت به مقادیر اولیه به سمت راست تغییر می دهد و EC را افزایش می دهد. 50 برای آگونیست، بدون تاثیر بر مقدار E حداکثر .

در عمل پزشکی، تضاد رقابتی اغلب استفاده می شود. از آنجایی که می توان بر اثر آنتاگونیست رقابتی غلبه کرد اگر غلظت آن کمتر از سطح آگونیست باشد، در طول درمان با آنتاگونیست های رقابتی لازم است که سطح آن به اندازه کافی بالا باشد. به عبارت دیگر، اثر بالینی یک آنتاگونیست رقابتی به نیمه عمر آن و غلظت آگونیست کامل بستگی دارد.

ب) آنتاگونیسم غیر رقابتی: یک آنتاگونیست غیررقابتی تقریباً غیرقابل برگشت به مرکز فعال گیرنده متصل می شود یا به طور کلی با مرکز آلوستریک آن تعامل دارد. بنابراین، هر چقدر غلظت آگونیست افزایش یابد، نمی تواند آنتاگونیست را از اتصال خود با گیرنده جابجا کند. از آنجایی که برخی از گیرنده های مرتبط با یک آنتاگونیست غیررقابتی دیگر قادر به فعال شدن نیستند. ، مقدار E حداکثر کاهش می یابد، اما میل ترکیبی گیرنده برای آگونیست تغییر نمی کند، بنابراین مقدار EC 50 به همان شکل باقی می ماند. در منحنی دوز-پاسخ، اثر یک آنتاگونیست غیررقابتی به صورت فشرده‌سازی منحنی نسبت به محور عمودی بدون جابجایی آن به سمت راست ظاهر می‌شود.

طرح 9. انواع تضاد.

A - یک آنتاگونیست رقابتی منحنی دوز-اثر را به سمت راست تغییر می دهد، یعنی. حساسیت بافت به آگونیست را بدون تغییر اثر آن کاهش می دهد.ب - یک آنتاگونیست غیررقابتی میزان پاسخ بافتی (اثر) را کاهش می دهد، اما بر حساسیت آن به آگونیست تأثیر نمی گذارد. ج – گزینه استفاده از آگونیست جزئی در پس زمینه آگونیست کامل. با افزایش غلظت، آگونیست جزئی، آگونیست کامل را از گیرنده ها جابجا می کند و در نتیجه، پاسخ بافت از حداکثر پاسخ به آگونیست کامل به حداکثر پاسخ به آگونیست جزئی کاهش می یابد.

آنتاگونیست های غیررقابتی کمتر در عمل پزشکی استفاده می شوند. از یک طرف، آنها یک مزیت بدون شک دارند، زیرا پس از اتصال به گیرنده نمی توان بر اثر آنها غلبه کرد و بنابراین به نیمه عمر آنتاگونیست یا سطح آگونیست در بدن بستگی ندارد. اثر یک آنتاگونیست غیررقابتی تنها با سرعت سنتز گیرنده های جدید تعیین می شود. اما از سوی دیگر، در صورت مصرف بیش از حد این دارو، از بین بردن اثر آن بسیار دشوار خواهد بود.

لوزارتان یک آنتاگونیست رقابتی برای گیرنده های آنژیوتانسین AT 1 است؛ برهمکنش آنژیوتانسین II با گیرنده ها را مختل می کند و به کاهش فشار خون کمک می کند. با تجویز دوز بالای آنژیوتانسین II می توان بر اثر لوزارتان غلبه کرد. والزارتان یک آنتاگونیست غیر رقابتی برای همین گیرنده های AT 1 است. حتی با تجویز دوزهای بالای آنژیوتانسین II نمی توان بر اثر آن غلبه کرد.

جالب توجه تعاملی است که بین آگونیست های گیرنده کامل و جزئی انجام می شود. اگر غلظت آگونیست کامل از سطح آگونیست جزئی بیشتر شود، حداکثر پاسخ در بافت مشاهده می شود. اگر سطح آگونیست نسبی شروع به افزایش کند، آگونیست کامل را از اتصال به گیرنده جابجا می کند و پاسخ بافت شروع به کاهش از حداکثر برای آگونیست کامل به حداکثر برای آگونیست جزئی می کند (یعنی سطحی که در آن وجود دارد. تمام گیرنده ها را اشغال می کند).

3) تضاد فیزیولوژیکی (غیر مستقیم).- تضاد همراه با تأثیر 2 دارو بر گیرنده های مختلف (هدف) در بافت ها، که منجر به تضعیف اثر متقابل آنها می شود. به عنوان مثال، تضاد فیزیولوژیکی بین انسولین و آدرنالین مشاهده می شود. انسولین گیرنده های انسولین را فعال می کند، در نتیجه انتقال گلوکز به داخل سلول افزایش می یابد و سطح گلیسمی کاهش می یابد. آدرنالین گیرنده های  2-آدرنرژیک را در کبد و ماهیچه های اسکلتی فعال می کند و تجزیه گلیکوژن را تحریک می کند که در نهایت منجر به افزایش سطح گلوکز می شود. این نوع آنتاگونیسم اغلب در مراقبت های اورژانسی بیماران مبتلا به مصرف بیش از حد انسولین که منجر به کمای هیپوگلیسمی شده است، استفاده می شود.