مشکلات زنان یا اینکه چرا پزشک از شما می خواهد بیشتر غذا بخورید. مسمومیت دارویی - درمان با داروهای حاوی دی سدیم فولینات

دی سدیم فولینات – ماده فعال، پادزهر آنتاگونیست ها اسید فولیک، برای درمان مسمومیت توسط برخی استفاده می شود داروهابه عنوان مثال، متوترکسات.

عمل فارماکولوژیک

اسید فولیک فوق العاده است ماده مهمتنظیم فرآیندها مقدار قابل توجهی فرآیندهای بیوشیمیاییکه نقش متابولیکی مهمی دارند. به ویژه در واکنش های بیوسنتز شرکت می کند پایه های پورین، نوکلئوتیدهای پیریمیدین و سایر اجزای فعال بیولوژیکی که بدون آنها غیرممکن است تصور کنید کار معمولیاکثریت قریب به اتفاق موجودات زنده

آنتاگونیست های اسید فولیک اغلب اساس اثر درمانی بر روی بیمار را در حضور بیماری هایی مانند لوسمی حاد تشکیل می دهند. نئوپلاسم های بدخیماندام ها دستگاه گوارش، سرطان رحم و برخی بیماری های دیگر.

دی سدیم فولینات که از مشتقات اسید فولیک است، می تواند اثر آنتاگونیست های این ماده را بر بدن کاهش دهد، به بازگرداندن واکنش های سنتز اسید نوکلئیک کمک کرده و کمبود این ماده را از نظر بیولوژیکی جبران می کند. جزء فعالسرکوب اثرات سمی برخی از ترکیبات دارویی.

در تجویز داخل وریدیدی سدیم فولینات تحت تأثیر آنزیم های خاصی به اسید 5 متیل تتراهیدروفولیک تبدیل می شود که یک متابولیت فعال است.

در واکنش های بعدی، اسید 5 متیل تتراهیدروفولیک به اسید فولیک تبدیل می شود که در استخر مربوطه قرار می گیرد و برای رفع نیازهای فعلی بدن ارسال می شود.

در فرآیند تبدیل دی سدیم فولینات، متابولیت های دیگری سنتز می شوند که فعالیت بیوشیمیایی مشخصی ندارند، که از طریق اندام های سیستم دفعی دفع می شوند.

دی سدیم فولینات به سرعت در اکثر موانع بافتی نفوذ می کند. وجود این ماده در شیر مادر، مایع آمنیوتیک و هماتونسفالیک. این شرایط محدودیت های جدی در استفاده از داروهای حاوی این جزء اعمال می کند.

ماده دارویی مستعد تجمع (انباشتگی) نیست. به همین دلیل موارد مصرف بیش از حد دی سدیم فولینات ثبت نشده است. علاوه بر این، هیچ اطلاعاتی در مورد وجود اثرات سمی روی بدن بیمار وجود ندارد.

موارد مصرف

داروها در موارد زیر تجویز می شوند:

درمان مسمومیت بدن با متوترکسات، پیریمتامین و سایر آنتاگونیست های اسید فولیک؛
پیشگیری از مسمومیت بدن با آنتاگونیست های اسید فولیک؛
به عنوان بخشی درمان پیچیدهبیماری های انکولوژیک فردی

استفاده از داروهای حاوی دی سدیم فولینات تنها پس از معاینه جامع بیمار امکان پذیر است. استفاده از چنین وسایلی فقط باید با مشارکت انجام شود متخصص با تجربه.

موارد منع مصرف

تجویز دارو در صورت وجود شرایط زیر غیرقابل قبول است:

شرایط کم خونی ناشی از کمبود سیانوکوبالامین؛
بارداری و شیردهی.

علاوه بر این، این دارو منع مصرف دارد عدم تحمل فردی.

کاربرد و دوز

داروها به صورت محلول در دسترس هستند و باید به صورت بولوس یا انفوزیون داخل وریدی تجویز شوند. دوز باید بر اساس نشانه های استفاده و شدت وضعیت بیمار محاسبه شود. به عنوان یک قاعده، برای این منظور باید از جداول خاصی استفاده شود که محتوای متوترکسات در پلاسمای خون بیمار را در نظر بگیرد.

به طور معمول دوز توصیه شده از 100 تا 500 میلی گرم دارو در هر 1 متر مربع است. پوست. در موارد بسیار شدید، مقدار مصرف می تواند تا 15 گرم باشد. مدت زمان درمان توسط پزشک تعیین می شود.

عوارض جانبی

به دلیل عدم سمیت، آماده سازی فولینات دی سدیم تقریباً هیچ عارضه جانبی ندارد. در کاملا در موارد نادرتوسعه احتمالی واکنش های آلرژیکدر فرم بثورات پوستی، تظاهرات آنافیلاکسی و غیره.

حتی کمتر رخ می دهد اختلالات سوء هاضمهبه صورت اسهال، تهوع، استفراغ، نفخ، غرش در شکم و درد منتشر.

دستورالعمل های ویژه

تجویز دارو باید در اسرع وقت پس از تشخیص مسمومیت با آنتاگونیست های اسید فولیک انجام شود. با اثرات سمی طولانی مدت متوترکسات، اثربخشی داروها به طور قابل توجهی کاهش می یابد.

در بیمارانی که درمان ضد صرع دریافت می کنند، ممکن است دفعات تشنج افزایش یابد. این به دلیل کاهش تمرکز است داروهای ضد تشنجدر خون در صورت لزوم، پزشک معالج باید دوز داروهای مربوطه را به روز کند.

تجویز دارو باید با هیدراتاسیون بیمار همراه باشد. به طور معمول، تجویز سه لیتر مایع در روز توصیه می شود، که باید به از بین بردن اسیدی شدن ادرار و سرعت بخشیدن به دفع آنتاگونیست های اسید فولیک کمک کند.

فرآورده های حاوی دی سدیم فولینات

این ماده در موارد زیر یافت می شود عوامل دارویی: اسید فولینیک، .

نتیجه گیری

ما در مورد چگونگی و نحوه درمان مسمومیت با مواد مخدر صحبت کردیم - درمان با داروهای حاوی دی سدیم فولینات. درمان مسمومیت با متوترکسات همانطور که قبلا ذکر شد باید در اسرع وقت انجام شود. فقط در این مورد اثرات سمیحداقل بیان خواهد شد و در اکثر موارد امکان اجتناب وجود خواهد داشت عواقب شدیدمسمومیت

سلامت باشید!

تاتیانا، www.site
گوگل

- خوانندگان عزیز ما! لطفاً اشتباه تایپی که پیدا کردید را برجسته کنید و Ctrl+Enter را فشار دهید. برای ما بنویسید چه اشکالی دارد.
- لطفا نظر خود را در زیر بنویسید! ما از شما می پرسیم! برای ما مهم است که نظر شما را بدانیم! متشکرم متشکرم

آنتاگونیست های فولات

متوترکسات(متوترکسات) - آنالوگ اسید فولیک؛ به طور غیر قابل برگشت دی هیدروفولات ردوکتاز را مهار می کند و در نتیجه تبدیل دی هیدروفولیک اسید به تتراهیدروفولیک اسید را مختل می کند. در این راستا، تشکیل بازهای پورینی و تیمیدیلات و بر این اساس، سنتز DNA و تقسیم سلولی مختل می شود. متوترکسات دارای خواص ضد توموری، سرکوب کننده سیستم ایمنی و ضد التهابی است.

متوترکسات به صورت خوراکی، داخل وریدی و عضلانی برای سرطان تجویز می شود مثانهکوریون پیتلیوم رحم، حاد لوسمی لنفوبلاستیک. در دوزهای نسبتاً کم، متوترکسات برای آن استفاده می شود روماتیسم مفصلیبه عنوان یک عامل ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی.

عوارض جانبیمتوترکسات:

– استوماتیت اولسراتیو;

- ورم معده؛

- اسهال؛

- ظلم و ستم مغز استخوان(لکوپنی، ترومبوسیتوپنی)؛

- سمیت کلیوی

برای کاهش عوارض متوترکسات تجویز می شود فولینات کلسیم(فولینات کلسیم؛ کلسیم لوکوورین؛ فاکتور سیترووروم؛ اسید فولینیک؛ Ν-5-فرمیل تتراهیدروفولات) پادزهری برای آنتاگونیست های اسید فولیک است که در حضور متوترکسات می تواند بدون تبدیل اسید دی هیدروفولیک به تتراهیدروفولات به کوآنزیم تبدیل شود. از آنجایی که سلول‌های طبیعی، بر خلاف سلول‌های تومور، قادر به تغلیظ اسید فولینیک هستند، هدف از فولینات کلسیم جلوگیری از مرگ سلول‌های غیر توموری است. اثر سمیمتوترکسات؛ از اثر مهاری بر روی مغز استخوان جلوگیری می کند. در برابر پس زمینه فولینات کلسیم، افزایش دوز متوترکسات امکان پذیر است. فولینات کلسیم به صورت عضلانی یا داخل وریدی استفاده می شود.

آنالوگ های پورین

مرکاپتوپورین(Mercaptopurine؛ 6-mercaptopurine) یک تیوآنالوگ هیپوگزانتین است که پیش ساز آدنین و گوانین است. با هیپوگزانتین و گوانین برای هیپوکسادنین گوانین فسفریبوزیل ترانسفراز رقابت می کند و در نتیجه سنتز نوکلئوتید را مختل می کند. این دارو به صورت خوراکی برای لوسمی حاد, لوسمی میلوئید مزمنکوریونپیتلیومای رحم.

تیوگوانین(تیوگوانین) - آنتی متابولیت پورین؛ ساختار و مکانیسم اثر آن شبیه مرکاپتوپورین است. اثر انتخابی بر سلول های مغز استخوان دارد. به صورت خوراکی برای لوسمی حاد، اریترمی تجویز می شود.

عوارض جانبیمرکاپتوپورین و تیوگوانین - سرکوب مغز استخوان.

فلودارابین(Fludarabine) DNA پلیمراز را مهار می کند و سنتز DNA را مختل می کند. RNA پلیمراز را مهار می کند و سنتز پروتئین را مختل می کند. برای لوسمی لنفوسیتی مزمن به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

آنالوگ های پیریمیدین

فلوراوراسیل(Ftoruracil؛ 5-fluorouracil) در سلول های تومور به 5-fluorodeoxyuridine monophosphate تبدیل می شود که باعث مهار تیمیدیلات سنتتاز و در نتیجه اختلال در سنتز DNA می شود. فلوئورواوراسیل به صورت داخل وریدی برای سرطان مری، معده، لوزالمعده، کولون و رکتوم و دهانه رحم تجویز می شود.

عوارض جانبی: سرکوب مغز استخوان، زخم مخاط دهان و دستگاه گوارش.

تگافور(Tegafur; ftorafur) – prodrug; در بدن به 5-فلوئورواوراسیل تبدیل می شود که تیمیدیلات سنتتاز و اوراسیل سنتتاز را که در سنتز اسیدهای نوکلئیک دخیل هستند را مهار می کند. این دارو به صورت خوراکی برای سرطان معده، کولون و رکتوم تجویز می شود.

کاپسیتابین(کاپسیتابین) در بافت تومور تحت تأثیر تیمیدین فسفوریلاز به 5- فلوئورواوراسیل تبدیل می شود که فعالیت آن در تومور 4 برابر بیشتر از بافت های سالم است. برای سرطان سینه و روده بزرگ به صورت خوراکی تجویز می شود.

سیتارابین(سیتارابین) - سیتوزین آرابینوزید. DNA پلیمراز را مهار می کند. این اثر برجسته بر روی لکوسیت ها دارد (فسفوریلاسیون سیتارابین به شدت در میلوبلاست ها، لنفوبلاست ها و لنفوسیت ها رخ می دهد). برای لوسمی حاد و لنفوگرانولوماتوز به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

آنتاگونیست های بیوسنتز و استفاده از اسید فولیک شناخته شده اند. درباره تاریخچه کشف سولفونامیدهای ضد باکتری - نمایندگان معمولیآنتاگونیست های بیوسنتز آن که قبلاً در بخش ذکر شد. 2.1 و 6.3.1.

در سال 1940، وودز نشان داد که اثر ضد باکتریایی استرپتوسید با رقابت آن با متابولیت طبیعی، پارا آمینو بنزوئیک اسید (PAB) تعیین می شود (9.7). متعاقباً مشخص شد که این فرآیند در محل آنزیم دی هیدروفولات سنتتاز رخ می دهد که از PAB برای ساخت مولکول اسید دی هیدروفولیک استفاده می کند (2.14).

این آنزیم به دلیل شباهت زیاد ساختار الکترونیکی و فضایی آنها، استرپتوسید را به دلیل بستر طبیعی خود اشتباه می گیرد. PAB دارای pKa=4.9 است و اینطور نیست

یک یون دوقطبی آمفوتر، مانند گلیسین؛ ظاهراً از نظر بیولوژیکی فرم فعال- آنیون آن (9.7). استرپتوسید - به طور قابل توجهی بیشتر اسید ضعیف(pKa=10.3) و بنابراین کمی یونیزه می شود ارزش های فیزیولوژیکی pH گروه های آمینه اولیه هر دو ماده ضعیف بازی هستند (به ترتیب pKa 2.5 و 2.6) و در شرایط فیزیولوژیکی غیریونیزه می شوند. مقادیر فعال pH اندازه آنیون PAB (2.12) و مولکول استرپتوسید غیریونیزه (2.13) تقریباً یکسان است. هر دو مولکول در هر دو مسطح هستند. بنابراین، حقایق ذکر شده نشان دهنده درجه بالایی از شباهت بین دو مولکول و در نتیجه امکان تجلی است. فعالیت بیولوژیکیمولکول آنالوگ اندازه های مشخص شده مواد مورد بحث در طول یونیزاسیون کمی تغییر می کند.

پارا آمیوبنزوئیک اسید (PAB)

پس از معرفی استرپتوسید (9.2) به عمل بالینیتلاش هایی برای اصلاح مولکول آن به منظور ایجاد بیشتر صورت گرفته است آنالوگ های فعال. مشخص شد که مناسب ترین برای این منظور آن دسته از سولفونامیدهایی هستند که در آنها رادیکال R در مولکول (9.8) یک حلقه هتروسیکلیک است. بل و رابلین (1942) نشان دادند که این باعث افزایش درجه یونیزاسیون اسید می شود و سولفونامیدها که در pH 7 کاملاً یونیزه می شوند و بنابراین شبیه به PAB هستند، قوی ترین عوامل ضد باکتری هستند (بخش 10.5). سولفونامیدهایی که قادر به یونیزاسیون اسید نیستند نیز می توانند اثر ضد باکتریایی داشته باشند (به عنوان مثال، دی فنیل سولفون، سولگین)، اما همیشه بسیار ضعیف تر از سولفونامیدهایی است که به راحتی یونیزه می شوند. بنابراین حداقل غلظت بازدارنده سولفازین در رابطه با E.coli 1.02 میکرومول در لیتر است که تقریباً می باشد. 100 برابر کمتر از استرپتوسید. این با سهولت بیشتر یونیزاسیون سولفازین مطابقت دارد (pKa = 6.5)، که 75٪ آن در pH 7 به آنیون تبدیل می شود. در همه این سولفونامیدهای جایگزین N، رادیکال R مرتبط با اتم نیتروژن به بیرون منتقل می شود. از سطح بقیه مولکول است و بنابراین، نمی تواند به عنوان مانعی برای جذب آن در گیرنده، که معمولاً توسط آنیون PAB اشغال می شود، عمل کند (9.7).

گزینش پذیری عمل ضد باکتریسولفونامیدها به این دلیل است که پستانداران قادر به سنتز دی هیدروفولیک اسید و دریافت آن از غذا نیستند. در عین حال باکتری های بیماری زانمی توانند دی هیدروفولیک اسید اگزوژن را جذب کنند و بنابراین در برابر عملکرد سولفونامیدها که سنتز آن را مهار می کنند آسیب پذیر هستند.

سولفاپیریدین، اولین سولفونامید با یک جایگزین هتروسیکلیک، به زودی با سولفاتیازول جایگزین شد، که به نوبه خود با سه سولفوپیریمیدین انتخابی دیگر که در جدول ارائه شده است جایگزین شد. 2.5 (جلد 1). این داروهای خوراکی به طور گسترده در درمان استفاده می شود تعداد زیادیعفونت های باکتریایی

در حال حاضر، سولفونامیدهای ضد باکتری معمولاً به عنوان ضد عفونی کننده ادرار استفاده می شوند، به عنوان مثال، برای بیماری های ناشی از E. coli و پروتئوس میرابیلیس. آنها همچنین برای نوکاردیوز ریه ها یا پاها، تراخم چشم، لنفوگرانولوم ونروم و درماتیت هرپتیک تجویز می شوند. اهمیت آنها برای پیشگیری بسیار زیاد است عفونت های استرپتوکوکیدر بیماران مستعد ابتلا به آنها، و همچنین برای جلوگیری از عود التهاب روماتیسمی.

سولفونامیدهای ضد باکتری را می توان به دو دسته اصلی تقسیم کرد: (الف) به سرعت از بدن دفع می شود و (ب) برای مدت طولانی در جریان خون گردش می کند. متداول ترین ترکیبات مورد استفاده کلاس (a): 1) سولفازین، M"-(پیریمیدین-2-ایل) سولفونامید (9.9)، در واقع ترکیب استانداردی است که سایر ترکیبات با آن مقایسه می شوند (دامنه کاربرد آن با گسترش یافته است. توانایی آن برای نفوذ به غلظت های درمانی در مایع مغزی نخاعی) 2) داروی سولفافورازول (9.10)-N"-(3،4-dimethylisoxazol-5-yl)sulfanilamide طیف گسترده ایعملکرد، که با غلظت بالاتر در ادرار در مقایسه با سولفادیازین مشخص می شود. 3) سولفامتوکسازول (9.11) که نیمه عمر نسبتاً طولانی برای این کلاس دارد، یکی از بهترین داروهابه دلیل هم افزایی آن با تری متوپریم (بخش 9.6)؛ 4) سولفاسیتین (9.12) و 5) سولفامتیزول (9.13) به دلیل نیمه عمر کوتاه آنها در جریان خون و فقدان توانایی انباشتگی خاص، بیشتر به عنوان ضد عفونی کننده ادرار ترجیح داده می شوند.

سولفونامیدهای کلاس (a) و همچنین مشتقات استیل آنها، که همیشه حداقل تا حدی به آنها تبدیل می شوند، باید به سرعت از بدن حذف شوند و بر این اساس، حلالیت بالایی در ادرار دارند. استفاده از داروهایی که این الزامات را برآورده نمی کنند می تواند جان بیماران را تهدید کند. بنابراین، در دهه 40، مرگ و میرهای زیادی به دلیل انسداد کلیه ناشی از مصرف سولفاتیازول گزارش شد. مشکلاتی از این دست با سولفونامیدهای کلاس (b) یعنی آنهایی که وجود دارد، ایجاد نمی شود غلظت بالاکه برای مدت طولانی در خون باقی می مانند که یک دوز واحد اغلب برای رسیدن به اثر کافی است. عیب اصلی این داروها طول مدت علائمی است که ایجاد می کنند. واکنش های نامطلوب، گاهی تا چند روز. خطرناک ترین واکنش های منفی به این داروها سندرم استیونز جونز و اریترمی متعدد است که اگرچه نادر است اما می تواند کشنده باشد. پرکاربردترین داروهای زیراین کلاس: 1) سولفاپیریدازین (9.14)-N"- (6-methoxypyridazine-3-

yl) سولفانیل آمید؛ 2) سولفامتوکسی دیازین، N"-(5-methoxypyrimidin-2-yl) sulfanilamide؛ 3) سولفامتوپیرازین، N"-(3-Methoxypyrimidin-2-yl)sulfanilamide (9.15). 4) سولفادیمتوکسین، 1M"-(3،6-dimethoxypyrimidin-4-yl) سولفونامید؛ 5) سولفادوکسین، N"-(5،6-dimethoxypyrimidin-4-yl) سولفونامید - یکی از کم سمی ترین سولفونامیدها، به طور گسترده با هم استفاده می شود. با یک دی آمینوپیریمیدین برای رسیدن به انسداد متوالی (بخش 9.6). علاوه بر این، در موارد خاصمورد استفاده: سولفازین نقره (خارجی برای سوختگی های شدید)، سدیم سولفاستامید (9.16) ( عفونت های چشمیسولفاپیریدین ( درماتیت هرپتیکسولفاسالازین (کولیت) و فتالیل سولفاتیازول (قبل از عمل برای سرکوب فلور روده).

عوامل تعیین کننده توزیع داروهای سولفونامید در بخش بحث شده است. 10.5.

بسیاری از آنالوگ های شناخته شده PAB وجود دارد که سولفونامید نیستند. از این میان، پرمصرف ترین داروی دیافنیل سولفون (9.17)، داروی اصلی برای درمان جذام است. برخی از داروهای این نوع حاوی اتم گوگرد نیستند، اما شباهت مکانی و الکترونیکی لازم را با PAB دارند. به عنوان مثال، ورود یک اتم کلر به موقعیت 2 یا 3 PAB منجر به تشکیل یک آنتاگونیست فعال PAB می شود. Diaminobenzyl (2.15) چند برابر داروی ضد باکتری فعال تر از استرپتوسید است، اما اثر آن تحت تأثیر PAB برگشت پذیر است. علاوه بر این، پارا آمینو بنزولارسونیک اسید - آتوکسیل (6.2) دارای اثر سولفونامید معمولی است. اگرچه به طور کلی اسیدهای آرسنیک داروهای ضد باکتریایی نیستند، آتوکسیل یک استثنا است، زیرا از نظر پارامترهای هندسی و الکترونیکی کاملاً به PAB نزدیک است و می تواند رقیب آن باشد.

o=s=o

دیافنیل سولفون

برای تعامل یک ماده با دی هیدروفولات سنتتاز به جای PAB، دو شرط لازم است. اولین و بسیار ضروری ماده باید دارای یک گروه آمینه معطر اولیه باشد. در موقعیت para، به جای یک گروه N، فقط می توان آنهایی را معرفی کرد که به راحتی در بدن متلاشی شده و گروه آمینه اولیه را آزاد می کنند. بدیهی است که گروه های آزو یا گروه های آزومتین، بر خلاف گروه های آسیلامین یا آلکیلامین، به این ترتیب، به عنوان مثال، در سولفاهریزوئیدین شکافته می شوند (3.30). شرط دوم این است که مولکول باید دارای یک گروه با بار منفی باشد که در موقعیت پارا نسبت به گروه آمینه و در فاصله مشابه در PAB قرار دارد. اهمیت فاصله بین گروه آمینو و الکترونگاتیو برای تجلی خواص آنتاگونیستی را می توان با مثال 4-amino-4"-sulfonamidodiphenyl (9.18) نشان داد که این ویژگی ها را ندارد.

Mafenide (4-aminomethylbenzenesulfonamide) (9.19)، با توجه به فرمول ساختاریشبیه استرپتوسید، یک ماده بسیار اساسی است فعالیت خاصتوسط
در رابطه با کلستریدیا (باعث گانگرن گازی). این دارو آنتاگونیست PAB نیست و به نظر نمی رسد که هیچ نقشی در متابولیسم اسید فولیک بازی کند.

بسیاری از داروهای متداول استفاده شده حاوی گروه های سولفونامید به عنوان دسته بندی نمی شوند عوامل ضد باکتری، زیرا در طول ایجاد خود برای قیاس با PAB تلاش نکردند; برخی از آنها دیورتیک هستند (بخش 9.4.7)، برخی دیگر داروهای ضد دیابت هستند (بخش 12.4).

آنتاگونیست های بیوسنتز و استفاده از اسید فولیک شناخته شده است. تاریخچه کشف سولفونامیدهای ضد باکتری، نمایندگان معمولی آنتاگونیست های بیوسنتز آن، قبلاً در بخش مورد بحث قرار گرفته است. 2.1 و 6.3.1.

در سال 1940، وودز نشان داد که اثر ضد باکتریایی استرپتوسید با رقابت آن با متابولیت طبیعی، پارا آمینو بنزوئیک اسید (PAB) تعیین می شود (9.7). متعاقباً مشخص شد که این فرآیند در محل آنزیم دی هیدروفولات سنتتاز رخ می دهد که از PAB برای ساخت مولکول اسید دی هیدروفولیک استفاده می کند (2.14).

این آنزیم به دلیل شباهت زیاد ساختار الکترونیکی و فضایی آنها، استرپتوسید را به دلیل بستر طبیعی خود اشتباه می گیرد. PAB دارای pKa = 4.9 است و مانند گلیسین یک یون دوقطبی آمفوتریک نیست. ظاهراً شکل فعال بیولوژیکی آنیون آن است (9.7). استرپتوسید یک اسید به طور قابل توجهی ضعیف تر است (pKa = 10.3) و بنابراین در مقادیر pH فیزیولوژیکی ضعیف یونیزه می شود. گروه‌های آمینه اولیه هر دو ماده ضعیف بازی هستند (به ترتیب pKa 2.5 و 2.6) و در مقادیر pH فعال فیزیولوژیکی نئویونیزه می‌شوند. اندازه آنیون PAB (2.12) و مولکول استرپتوسید غیریونیزه (2.13) تقریباً یکسان است. هر دو مولکول در هر دو مسطح هستند. بنابراین، حقایق ذکر شده نشان دهنده درجه بالایی از شباهت بین دو مولکول و بنابراین، امکان فعالیت بیولوژیکی مولکول آنالوگ است. اندازه های مشخص شده مواد مورد بحث در طول یونیزاسیون کمی تغییر می کند.

پس از معرفی استرپتوسید (9.2) به عمل بالینی، تلاش هایی برای اصلاح مولکول آن به منظور ایجاد آنالوگ های فعال تر انجام شد. مشخص شد که مناسب ترین برای این منظور آن دسته از سولفونامیدهایی هستند که رادیکال R در مولکول (9.8) یک حلقه هتروسیکلیک 7 است. بل و رابلین (1942) نشان دادند که این باعث افزایش درجه یونیزاسیون اسید می شود و سولفونامیدها که در pH 7 کاملاً یونیزه می شوند و بنابراین شبیه به PAB هستند، قوی ترین عوامل ضد باکتری هستند (بخش 10.5). سولفونامیدهایی که قادر به یونیزاسیون اسید نیستند نیز می توانند اثر ضد باکتریایی داشته باشند (به عنوان مثال، دی فنیل سولفون، سولگین)، اما همیشه بسیار ضعیف تر از سولفونامیدهایی است که به راحتی یونیزه می شوند. بنابراین حداقل غلظت بازدارنده سولفازین در رابطه با E.coli 1.02 میکرومول در لیتر است که تقریباً می باشد. 100 برابر کمتر از استرپتوسید. این با سهولت بیشتر یونیزاسیون سولفازین مطابقت دارد (pKa = 6.5)، که 75٪ آن در pH 7 به آنیون تبدیل می شود. در همه این سولفونامیدهای جایگزین N، رادیکال R مرتبط با اتم نیتروژن به بیرون منتقل می شود. از سطح بقیه مولکول است و بنابراین، نمی تواند به عنوان مانعی برای جذب آن در گیرنده، که معمولاً توسط آنیون PAB اشغال می شود، عمل کند (9.7).

انتخابی بودن اثر ضد باکتریایی سولفونامیدها به این دلیل است که پستانداران قادر به سنتز دی هیدروفولیک اسید و دریافت آن از غذا نیستند. در عین حال، باکتری های بیماری زا نمی توانند اسید دی هیدروفولیک اگزوژن را جذب کنند و بنابراین، در برابر عملکرد سولفونامیدها که سنتز آن را مهار می کنند، آسیب پذیر هستند.

سولفاپیریدین، اولین سولفونامید با یک جایگزین هتروسیکلیک، به زودی با سولفاتیازول جایگزین شد، که به نوبه خود با سه سولفوپیریمیدین انتخابی دیگر که در جدول ارائه شده است جایگزین شد. 2.5 (جلد 1). این داروهای خوراکی به طور گسترده در درمان تعداد زیادی از عفونت های باکتریایی مورد استفاده قرار گرفته اند.

در حال حاضر، سولفونامیدهای ضد باکتری معمولاً به عنوان ضد عفونی کننده ادرار استفاده می شوند، به عنوان مثال، برای بیماری های ناشی از E. coli و Proteus mirabilis. آنها همچنین برای نوکاردیوز ریه ها یا پاها، تراخم چشم، لنفوگرانولوم ونروم و درماتیت هرپتیک تجویز می شوند. اهمیت آنها برای پیشگیری از عفونت های استرپتوکوک در بیماران مستعد ابتلا به آنها و همچنین برای جلوگیری از عود التهاب روماتیسمی بسیار زیاد است.

سولفونامیدهای ضد باکتری را می توان به دو دسته اصلی تقسیم کرد: (الف) به سرعت از بدن دفع می شود و (ب) برای مدت طولانی در جریان خون گردش می کند. متداول ترین ترکیبات مورد استفاده کلاس (a): 1) سولفازین، N"-(pyrimidin-2-yl) سولفونامید (9.9)، در واقع ترکیب استانداردی است که سایر ترکیبات با آن مقایسه می شوند (دامنه کاربرد آن با گسترش یافته است. توانایی آن برای نفوذ به غلظت های درمانی در مایع مغزی نخاعی 2) داروی سولفافورازول (9.10) -N"-(3،4-dimethylisoxazol-5-yl) سولفانیلامید با طیف اثر گسترده ای که با غلظت بالاتر در مایع مغزی مشخص می شود. ادرار در مقایسه با سولفادیازین؛ 3) سولفامتوکسازول (9.11) که نیمه عمر نسبتاً طولانی برای این دسته دارد، به دلیل هم افزایی با تری متوپریم یکی از بهترین داروها است (بخش.

9.6)؛ 4) سولفاسیتین (9.12) و 5) سولفامتیزول (9.13) به دلیل نیمه عمر کوتاه آنها در جریان خون و فقدان توانایی انباشتگی خاص، بیشتر به عنوان ضد عفونی کننده ادرار ترجیح داده می شوند.

استرپتوسید (آنیون) (R=H)

در فرمول (9.8):

سولفونامیدهای کلاس (a) و همچنین مشتقات استیل آنها، که همیشه حداقل تا حدی به آنها تبدیل می شوند، باید به سرعت از بدن حذف شوند و بر این اساس، حلالیت بالایی در ادرار دارند. استفاده از داروهایی که این الزامات را برآورده نمی کنند می تواند جان بیماران را تهدید کند. بنابراین، در دهه 40، مرگ و میرهای زیادی به دلیل انسداد کلیه ناشی از مصرف سولفاتیازول گزارش شد. مشکلاتی از این دست در مورد سولفونامیدهای کلاس (b) به وجود نمی‌آیند، یعنی در مورد آنهایی که غلظت بالای آنها در خون برای مدت طولانی باقی می‌ماند که یک دوز واحد اغلب برای رسیدن به اثر کافی است. عیب اصلی این داروها طول مدت عوارض جانبی است که گاهی اوقات تا چند روز می رسد. خطرناک ترین واکنش های منفی به این داروها سندرم استیونز جونز و اریترمی متعدد است که اگرچه نادر است اما می تواند کشنده باشد. پرمصرف ترین داروهای این دسته عبارتند از: 1) سولفاپیریدازین (9.14) - N"-(6-methoxypyridazin-3-yl) sulfonamide؛ 2) سولفا متوکسی دیازین، N"- (5-methoxypyrimidin-2-yl) سولفونامید ; 3) سولفامتوپیرازین، N"-(3-Me-thoxypyrazin-2-yl) سولفونامید (9.15)؛ 4) سولفادیمتوک

syn، N"-(3،6-dimethoxypyrimidin-4-yl) سولفونامید؛ 5) سولفادوکسین، N"-(5،6-dimethoxypyrimidin-4-yl) سولفونامید - یکی از کم سمی ترین سولفونامیدها، که به طور گسترده در ارتباط با دی آمینوپیریمیدین برای رسیدن به انسداد متوالی (بخش 9.6). علاوه بر این، در موارد خاص، از موارد زیر استفاده می شود: سولفازین نقره (خارجی برای سوختگی های شدید)، سولفاستامید سدیم (9.16) (عفونت های چشم)، سولفاپیریدین (درماتیت هرپتیک)، سولفاسالازین (کولیت) و فتالیل سولفاتیازول (قبل از انجام عمل برای سرکوب کردن تست فلورآزول). ).

عوامل تعیین کننده توزیع داروهای سولفونامید در بخش بحث شده است. 10.5.

بسیاری از آنالوگ های شناخته شده PAB وجود دارد که سولفونامید نیستند. از این میان، پرمصرف ترین داروی دیافنیل سولفون (9.17)، داروی اصلی برای درمان جذام است. برخی از داروهای این نوع حاوی اتم گوگرد نیستند، اما شباهت مکانی و الکترونیکی لازم را با PAB دارند. به عنوان مثال، ورود یک اتم کلر به موقعیت 2 یا 3 PAB منجر به تشکیل یک آنتاگونیست فعال PAB می شود. Diaminobenzyl (2.15) چند برابر داروی ضد باکتری فعال تر از استرپتوسید است، اما اثر آن تحت تأثیر PAB برگشت پذیر است. علاوه بر این، پارا آمینو بنزولارسونیک اسید - آتوکسیل (6.2) دارای اثر سولفونامید معمولی است. اگرچه به طور کلی اسیدهای آرسنیک داروهای ضد باکتریایی نیستند، آتوکسیل یک استثنا است، زیرا از نظر پارامترهای هندسی و الکترونیکی کاملاً به PAB نزدیک است و می تواند رقیب آن باشد.

برای تعامل یک ماده با دی هیدروفولات سنتتاز به جای PAB، دو شرط لازم است. اولین و بسیار ضروری ماده باید دارای یک گروه آمینه معطر اولیه باشد. در موقعیت para، به جای یک گروه N، فقط می توان آنهایی را معرفی کرد که به راحتی در بدن متلاشی شده و گروه آمینه اولیه را آزاد می کنند. بدیهی است که گروه های آزو یا گروه های آزومتین، بر خلاف گروه های آسیلامین یا آلکیلامین، به این ترتیب، به عنوان مثال، در سولفاهریزوئیدین شکافته می شوند (3.30). شرط دوم این است که مولکول باید دارای یک گروه با بار منفی باشد که در موقعیت پارا نسبت به گروه آمینه و در فاصله مشابه در PAB قرار دارد. اهمیت فاصله بین گروه آمینو و الکترونگاتیو برای تجلی خواص آنتاگونیستی را می توان با مثال 4-amino-4"-sulfonamidodiphenyl (9.18) نشان داد که این ویژگی ها را ندارد.

Mafenide (4-aminomethylbenzenesulfonamide) (9.19)، که فرمول ساختاری آن شبیه استرپتوسید است، یک ماده بسیار اساسی با فعالیت خاص در

در برابر کلستریدیا (باعث گانگرن گازی). این دارو آنتاگونیست PAB نیست و به نظر نمی رسد که هیچ نقشی در متابولیسم اسید فولیک بازی کند.

بسیاری از داروهای پرمصرف حاوی گروه های سولفونامید، عوامل ضد باکتریایی نیستند، زیرا در طول ساخت آنها برای قیاس با PAB تلاش نکردند. برخی از آنها دیورتیک هستند (بخش 9.4.7)، برخی دیگر داروهای ضد دیابت هستند (بخش 12.4).

متوترکسات(متوترکسات) - آنالوگ اسید فولیک؛ به طور غیر قابل برگشت دی هیدروفولات ردوکتاز را مهار می کند و در نتیجه تبدیل دی هیدروفولیک اسید به تتراهیدروفولیک اسید را مختل می کند. در این راستا، تشکیل بازهای پورینی و تیمیدیلات و بر این اساس، سنتز DNA و تقسیم سلولی مختل می شود. متوترکسات دارای خواص ضد توموری، سرکوب کننده سیستم ایمنی و ضد التهابی است.

متوترکسات به صورت خوراکی، داخل وریدی و عضلانی برای سرطان مثانه، کوریونپیتلیومای رحم و لوسمی لنفوبلاستیک حاد تجویز می شود. در دوزهای نسبتا کم، متوترکسات برای آرتریت روماتوئید به عنوان یک عامل ضد التهابی و سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده می شود.

عوارض جانبی متوترکسات:

- استوماتیت اولسراتیو؛

- ورم معده؛

- اسهال؛

- سرکوب مغز استخوان (لکوپنی، ترومبوسیتوپنی)؛

- سمیت کلیوی

برای کاهش عوارض متوترکسات تجویز می شود فولینات کلسیم(فولینات کلسیم؛ کلسیم لوکوورین؛ فاکتور سیترووروم؛ اسید فولینیک؛ Ν-5-فرمیل تتراهیدروفولات) پادزهری برای آنتاگونیست های اسید فولیک است که در حضور متوترکسات می تواند بدون تبدیل اسید دی هیدروفولیک به تتراهیدروفولات به کوآنزیم تبدیل شود. از آنجایی که سلول‌های طبیعی، بر خلاف سلول‌های تومور، قادر به تغلیظ اسید فولینیک هستند، هدف از فولینات کلسیم جلوگیری از مرگ سلول‌های غیر توموری در اثر اثرات سمی متوترکسات است. از اثر مهاری بر روی مغز استخوان جلوگیری می کند. در برابر پس زمینه فولینات کلسیم، افزایش دوز متوترکسات امکان پذیر است. فولینات کلسیم به صورت عضلانی یا داخل وریدی استفاده می شود.

آنالوگ های پورین

مرکاپتوپورین(Mercaptopurine؛ 6-mercaptopurine) یک تیوآنالوگ هیپوگزانتین است که پیش ساز آدنین و گوانین است. با هیپوگزانتین و گوانین برای هیپوکسادنین گوانین فسفریبوزیل ترانسفراز رقابت می کند و در نتیجه سنتز نوکلئوتید را مختل می کند. این دارو به صورت خوراکی برای لوسمی حاد، لوسمی میلوئیدی مزمن و کوریونپیتلیومای رحم تجویز می شود.

تیوگوانین(تیوگوانین) - آنتی متابولیت پورین؛ ساختار و مکانیسم اثر آن شبیه مرکاپتوپورین است. اثر انتخابی بر سلول های مغز استخوان دارد. به صورت خوراکی برای لوسمی حاد، اریترمی تجویز می شود.

یکی از عوارض مرکاپتوپورین و تیوگوانین سرکوب مغز استخوان است.

فلودارابین(Fludarabine) DNA پلیمراز را مهار می کند و سنتز DNA را مختل می کند. RNA پلیمراز را مهار می کند و سنتز پروتئین را مختل می کند. برای لوسمی لنفوسیتی مزمن به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

آنالوگ های پیریمیدین

فلوراوراسیل(Ftoruracil؛ 5-fluorouracil) در سلول های تومور به 5-fluorodeoxyuridine monophosphate تبدیل می شود که باعث مهار تیمیدیلات سنتتاز و در نتیجه اختلال در سنتز DNA می شود. فلوئورواوراسیل به صورت داخل وریدی برای سرطان مری، معده، لوزالمعده، کولون و رکتوم و دهانه رحم تجویز می شود.

عوارض جانبی: سرکوب مغز استخوان، زخم مخاط دهان و دستگاه گوارش.

تگافور(Tegafur; ftorafur) – prodrug; در بدن به 5-فلوئورواوراسیل تبدیل می شود که تیمیدیلات سنتتاز و اوراسیل سنتتاز را که در سنتز اسیدهای نوکلئیک دخیل هستند را مهار می کند. این دارو به صورت خوراکی برای سرطان معده، کولون و رکتوم تجویز می شود.

کاپسیتابین(کاپسیتابین) در بافت تومور تحت تأثیر تیمیدین فسفوریلاز به 5- فلوئورواوراسیل تبدیل می شود که فعالیت آن در تومور 4 برابر بیشتر از بافت های سالم است. برای سرطان سینه و روده بزرگ به صورت خوراکی تجویز می شود.

سیتارابین(سیتارابین) - سیتوزین آرابینوزید. DNA پلیمراز را مهار می کند. این اثر برجسته بر روی لکوسیت ها دارد (فسفوریلاسیون سیتارابین به شدت در میلوبلاست ها، لنفوبلاست ها و لنفوسیت ها رخ می دهد). برای لوسمی حاد و لنفوگرانولوماتوز به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

عوارض جانبی سرکوب مغز استخوان است.

جمسیتابین(جمسیتابین) آنالوگ سیتارابین است. متابولیت های جمسیتابین در DNA گنجانده شده و سنتز آن را مختل می کنند. این دارو به صورت داخل وریدی برای سرطان پانکراس (داروی انتخابی) تجویز می شود. نه سرطان سلول کوچکسرطان ریه، مثانه. .

آلترتامین(آلترتامین؛ هگزالن) دارویی است که متابولیت های آن با DNA پیوند کووالانسی ایجاد می کنند. برای سرطان تخمدان به صورت خوراکی تجویز می شود.

مواد منشا گیاهیو مشتقات مصنوعی آنها

مواد منشا گیاهی عبارتند از:

1) آلکالوئیدهای وینکا رزا- وینبلاستین، وین کریستین، وینورلبین؛

2) آلکالوئیدهای تیروئید پودوفیلوم- پودوفیلوتوکسین، اتوپوزید، تنیپوزید؛

3) تاکسان ها(به دست آمده از محصولات پردازش سوزن سرخدار) - پاکلیتاکسل، دوستاکسل؛

4) Camptotheceps (مشتقات آلکالوئیدی Campotheca acuminata)– توپوتکان، ایرینوتکان.

آلکالوئیدهای وینکا رزا

آلکالوئیدهای وینکا رزا(آلکالوئیدهای وینکا) - وینبلاستین، وین کریستین، وینورلبین - از پلیمریزاسیون توبولین جلوگیری می کند و باعث عدم پلیمریزاسیون آن می شود. در این راستا تشکیل و عملکرد میکروتوبول ها را در سلول های تومور مختل می کنند و در نتیجه از تقسیم سلولی جلوگیری می کنند.

وین بلاستین(وین بلاستین؛ روزوین) برای لنفوم، سرطان بیضه و همچنین برای لنفوگرانولوماتوز به صورت داخل وریدی تجویز می شود. لوسمی مزمنسرطان ریه، کلیه، مثانه، تخمدان، کوریونپیتلیومای رحم، سارکوم کاپوزی.

عوارض جانبی: سرکوب میلو، پارستزی.

وینورلبین(Vinorelbine؛ navelbine) یک مشتق نیمه مصنوعی از وینبلاستین است. برای سرطان ریه سلول غیر کوچک و سرطان سینه به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

وین کریستین(وینکریستین) به صورت داخل وریدی برای سرطان ریه، مثانه، تخمدان، کوریونپیتلیوم رحم، لوسمی حاد، لنفوم تجویز می شود.

عوارض جانبی: نوروپاتی های محیطی (اختلال در عملکرد میکروتوبول ها در رشته های عصبی محیطی).

آلکالوئیدهای پودوفیل تیروئید

آلکالوئیدهای تیروئید پودوفیل و مشتقات آنها توپیزومراز II (DNA gyrase) را مهار می کنند و در نتیجه با تکثیر DNA و میتوز تداخل می کنند.

پودوفیلوتوکسین(پودوفیلوتوکسین) یک آلکالوئید پودوفیل است. برای خارجی استفاده می شود زگیل تناسلی. محلول دارویی روی کندیلوم ها اعمال می شود.

اتوپوزید(اتوپوزید) یک مشتق نیمه مصنوعی از پودوفیلوتوکسین است. این دارو به صورت داخل وریدی برای سرطان ریه، معده، تخمدان، بیضه تجویز می شود. لنفوگرانولوماتوز

عوارض جانبی:

- سرکوب مغز استخوان؛

- آلوپسی؛

- واکنش های آلرژیک

تنیپوزید(Teniposide) از مشتقات پودوفیلوتوکسین است. برای سرطان ریه و مثانه به صورت داخل وریدی تجویز می شود. لنفوگرانولوماتوز، لوسمی حاد.

تاکسان ها

پاکلی تاکسل(Paclitaxel؛ تاکسول) از پوست درخت سرخدار اقیانوس آرام (Taxus baccata) به دست می آید. مونتاژ میکروتوبول های معیوب را از دایمرهای توبولین تحریک می کند، از پلیمریزاسیون توبولین جلوگیری می کند (ساختار میکروتوبول ها را تثبیت می کند) و در نتیجه از میتوز جلوگیری می کند.

پاکلیتاکسل برای سرطان ریه سلول غیر کوچک، سرطان تخمدان، سرطان سینه و سارکوم کاپوزی در بیماران مبتلا به ایدز به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

عوارض جانبی: نوتروپنی.

دوستاکسل(Docetaxel؛ taxotere) مشتق نیمه مصنوعی ترکیبی است که از سوزن سرخدار اروپایی به دست می آید. ساختار و عملکرد مشابه پاکلی تاکسل است.

Docetaxel به صورت داخل وریدی برای سرطان سینه، سرطان ریه سلول غیر کوچک و سرطان تخمدان تجویز می شود.

عوارض جانبی:

- سرکوب مغز استخوان؛

- سمیت عصبی؛

- واکنش های حساسیت مفرط

کمپتوتسین ها

Camptothecin یک آلکالوئید از درخت Campotheca acuminata است. مهارکننده توپیزومراز-1 (آنزیمی که در ابرپیچ شدن DNA نقش دارد).

توپوتکان(Topotecan) آنالوگ نیمه مصنوعی کمپتوتسین است. این دارو به صورت داخل وریدی برای سرطان ریه سلول کوچک و سرطان تخمدان تجویز می شود.

ایرینوتکان(Irinotecan؛ campto) مشتق نیمه مصنوعی کمپتوتسین است. برای سرطان معده، پانکراس، کولون و رکتوم به صورت داخل وریدی تجویز می شود.

عوارض جانبی کپتوسین ها:

- سرکوب مغز استخوان؛