نظریه های پاتوژنز رشد تومور. مراحل سرطان زایی

دانشگاه دولتی پزشکی و دندانپزشکی مسکو به نام. A.I. اودوکیمووا

گروه انکولوژی و پرتودرمانی

رئیس بخش: دکترای علوم پزشکی، استادلئونید زینویویچ ولزی

معلم: کاندیدای علوم پزشکی، دانشیارجنس گلنا پترونا

چکیده با موضوع:

سرطان زایی

تکمیل شده توسط: دانشجوی سال پنجم،

دانشکده پزشکی (بخش)،

Menshchikova E.V.

مسکو 2013

طبق نظریه ویرچو، آسیب شناسی سلولی زمینه ساز هر بیماری است. سرطان‌زایی فرآیندی چند مرحله‌ای است که توسط سلولی از تغییرات در عملکردها و ویژگی‌های کلیدی تجمع می‌یابد که منجر به بدخیمی آن می‌شود. تغییرات سلولی شامل بی نظمی تکثیر، تمایز، آپوپتوز و واکنش های مورفوژنتیک است. در نتیجه، سلول ویژگی های جدیدی به دست می آورد: جاودانگی ("جاودانگی"، یعنی توانایی تقسیم نامحدود)، عدم مهار تماس و توانایی رشد تهاجمی. علاوه بر این، سلول های تومور توانایی اجتناب از عمل عوامل ایمنی ضد توموری خاص و غیر اختصاصی ارگانیسم میزبان را به دست می آورند. در حال حاضر نقش اصلی در القا و ترویج سرطان زایی مربوط به اختلالات ژنتیکی است. حدود 1 درصد از ژن های انسانی با سرطان زایی مرتبط هستند.

4 مرحله سرطان زایی:

مرحله شروع (تغییر در انکوژن های سلولی، خاموش کردن ژن های سرکوبگر)

فاز فعال سازی متابولیک (تبدیل مواد پروسرسینوژن به سرطان زا)

فاز برهمکنش DNA (اثر ژنوتوکسیک مستقیم و غیر مستقیم)

فاز تثبیت تغییرات القایی (آسیب DNA باید در نتاج سلول های هدف که قادر به تولید یک مخزن تکثیر هستند ظاهر شود.)

مرحله ارتقاء

فاز I (اوایل) بازسازی فنوتیپ است که در نتیجه تغییرات اپی ژنتیکی (یعنی بیان ژن) ناشی از پروموتر تومور رخ می دهد.

تغییر در بیان ژن، که به سلول اجازه می دهد تحت شرایط سنتز کاهش یافته محصولات ژنی عمل کند.

فاز II (اخر) - نشان دهنده تغییرات کمی و کیفی است که دوره عملکرد سلول را تحت شرایط تغییر فعالیت ژن پوشش می دهد و با تشکیل سلول های تبدیل شده به شکل نئوپلاستیک پایان می یابد (تبدیل نئوپلاستیک - تجلی علائمی که توانایی سلول ها را برای تکثیر نامحدود و بیشتر مشخص می کند. حرفه، یعنی تجمع پتانسیل بدخیم

مرحله پیشرفت: توسعه یافته توسط L. Foulds در سال 1969. رشد تدریجی و تدریجی تومور با عبور از تعدادی مراحل کیفی متفاوت در جهت افزایش بدخیمی وجود دارد. در طول پیشرفت تومور، کلون های جدید سلول های تومور در نتیجه جهش های ثانویه ظاهر می شود. تومور به طور مداوم در حال تغییر است: پیشرفت، به عنوان یک قاعده، به سمت افزایش بدخیمی آن رخ می دهد، که با رشد تهاجمی و ایجاد متاستاز آشکار می شود. مرحله تومور مهاجمبا وقوع رشد نفوذی مشخص می شود. یک شبکه عروقی توسعه یافته و استروما در تومور ظاهر می شود که به درجات مختلف بیان می شود. هیچ مرزی با بافت غیر توموری مجاور به دلیل رشد سلول های تومور در آن وجود ندارد. تهاجم تومور در سه مرحله رخ می دهد و با بازآرایی ژنتیکی خاصی تضمین می شود.مرحله اول تهاجم تومور با تضعیف تماس‌های بین سلول‌ها مشخص می‌شود، همانطور که با کاهش تعداد تماس‌های بین سلولی، کاهش غلظت برخی از مولکول‌های چسبنده از خانواده CD44 و سایرین مشهود است، و برعکس، افزایش بیان سایرین که تضمین می‌کنند. تحرک سلول های تومور و تماس آنها با ماتریکس خارج سلولی.غلظت یون های کلسیم در سطح سلول کاهش می یابد که منجر به افزایش بار منفی سلول های تومور می شود. بیان گیرنده های اینتگرین افزایش می یابد و از اتصال سلولی به اجزای ماتریکس خارج سلولی - لامینین، فیبرونکتین، کلاژن ها اطمینان می یابد. در فاز دومسلول تومور آنزیم های پروتئولیتیک و فعال کننده های آنها را ترشح می کند، که تخریب ماتریکس خارج سلولی را تضمین می کند و در نتیجه مسیر تهاجم را باز می کند.

مرحله متاستاز آخرین مرحله مورفوژنز تومور است که با تغییرات ژنوتیپی و فنوتیپی خاصی تومور همراه است. فرآیند متاستاز با گسترش سلول های تومور از تومور اولیه به سایر اندام ها از طریق رگ های لنفاوی و خونی، از راه عصبی و لانه گزینی همراه است که مبنایی برای تشخیص انواع متاستاز شد. فرآیند متاستاز با تئوری آبشار متاستاتیک توضیح داده می شود، که بر اساس آن یک سلول تومور تحت یک زنجیره (آبشار) از بازآرایی قرار می گیرد که پخش شدن به اندام های دور را تضمین می کند. در طول فرآیند متاستاز، یک سلول تومور باید دارای ویژگی های زیر باشد:

نفوذ به بافت های مجاور و لومن رگ های خونی (وریدهای کوچک و عروق لنفاوی)؛

جدا از لایه تومور به جریان خون (لنف) به شکل سلول های فردی یا گروه های کوچکی از آنها.

حفظ زنده ماندن پس از تماس در جریان خون (لنف) با عوامل دفاعی ایمنی خاص و غیر اختصاصی.

به ونول ها (رگ های لنفاوی) مهاجرت می کنند و در اندام های خاصی به اندوتلیوم آنها متصل می شوند.

به رگ های کوچک حمله کرده و در یک مکان جدید در یک محیط جدید رشد می کنند.

آبشار متاستاتیک تقریباً به چهار مرحله تقسیم می شود:

تشکیل یک ساب کلون تومور متاستاتیک؛

تهاجم به لومن رگ؛

گردش آمبولی تومور در جریان خون (جریان لنفاوی)؛

مستقر شدن در یک مکان جدید با تشکیل یک تومور ثانویه.

در حال حاضر مفاهیم متعددی از انکوژنز وجود دارد که هر یک عمدتاً بر مرحله 1 و (یا) مرحله 2 سرطان زایی تأثیر می گذارد.

نظریه جهش سرطانزایییک سلول طبیعی در نتیجه به سلول تومور تبدیل می شود تغییرات ساختاری در ماده ژنتیکی، به عنوان مثال. جهش هامفهوم یک فرآیند چند مرحله ای سرطان زایی، که پیش نیاز تعیین کننده آن بیان غیرقابل تنظیم یک ژن تبدیل کننده است - یک انکوژن، که از قبل در ژنوم وجود دارد، به یک اصل بدیهی تبدیل شده است.

تبدیل یک پروتوآنکوژن به یک انکوژن فعال فعال با مکانیسم های زیر تضمین می شود. 1. پیوست یک پروموتر به پروتوآنوکژن- بخشی از DNA که RNA پلیمراز به آن متصل می شود و رونویسی یک ژن را آغاز می کند، از جمله یک انکوژن که مستقیماً در پشت آن قرار دارد. این نوع مناطق (پروموترها) در تکرارهای بزرگ ترمینال (LTR)کپی DNA ویروس های RNA نقش یک پروموتور می تواند توسط انتقال عناصر ژنوم- عناصر ژنتیکی متحرک قادر به حرکت در سراسر ژنوم و ادغام در بخش های مختلف آن است

2. قرار دادن یک تقویت کننده در ژنوم سلول(افزایش دهنده - تقویت کننده) - بخشی از DNA که قادر به فعال کردن کار یک ژن ساختاری است که نه تنها در مجاورت آن، بلکه در فاصله هزاران جفت نوکلئوتیدی یا حتی در کروموزوم پس از آن قرار دارد. . ژن های متحرک دارای خواص تقویت کننده هستند، LTRکپی های DNA

3. انحرافات کروموزومی با پدیده جابجایی،نقش آن در مکانیسم های تبدیل تومور سلول ها را می توان با مثال زیر نشان داد. در لنفوم بورکیت، انتهای بازوی q کروموزوم 8، پس از جدا شدن از آن، به کروموزوم 14 منتقل می شود: یک قطعه همولوگ از کروموزوم دوم به کروموزوم 8 حرکت می کند. و یک ژن غیر فعال اینجا(پرتوآنکوژن)، واقع در قسمتی که روی کروموزوم 14 می افتد، پس از ژن های فعال که زنجیره های سنگین مولکول های ایمونوگلوبولین را کد می کنند، وارد شده و فعال می شود. پدیده جابجایی متقابل بین کروموزوم های 9 و 22 در 95 درصد موارد لوسمی میلوسیتیک رخ می دهد. کروموزوم 22، با یک بازوی کوتاه شده در نتیجه چنین جابه جایی، فیلادلفیا نامیده شد.

4. جهش های نقطه ای پروتوآنکوژن،برای مثال، C-H-raS،ظاهراً با ژن طبیعی متفاوت است (C-H-raS)تنها با یک اسید آمینه، اما با این وجود باعث کاهش فعالیت گوانوزین تری فسفاتاز در سلول می شود که می تواند باعث سرطان مثانه در انسان شود.

5. تقویت (تکثیر) پروتوآنکوژن ها،که به طور معمول فعالیت کمی دارند، باعث افزایش فعالیت کل آنها به سطح کافی برای شروع تبدیل تومور می شود. مشخص است که حدود 5 میلیون نسخه از این ژن در تخم قورباغه پنجه دار وجود دارد توسپس از لقاح و تقسیم بیشتر تخمک، تعداد آنها به تدریج کاهش می یابد. هر سلول قورباغه آینده در طول دوره رشد جنینی حاوی بیش از 20-50 نسخه از ژن myc نیست که تقسیم سلولی و رشد جنین سریع را تضمین می کند. در سلول های یک قورباغه بالغ، تنها چند ژن شناسایی می شود توس،در حالی که در سلول های سرطانی همان قورباغه تعداد آنها دوباره به 20-50 می رسد. 6. انتقال ژن های سلولی غیرفعال (پرتوآنکوژن ها) به ژنوم یک رتروویروس و بازگشت بعدی آنها به سلول: اعتقاد بر این است که انکوژن ویروس تومور منشأ سلولی دارد. هنگامی که حیوانات یا انسان ها با چنین ویروسی آلوده می شوند، ژن "دزدیده شده" توسط آن به قسمت دیگری از ژنوم ختم می شود که فعال شدن ژن زمانی "ساکت" را تضمین می کند.

انکوپروتئین ها می توانند:

تقلید از عملکرد فاکتورهای رشد مسیر (سندرم حلقه خود سفت شونده)

می تواند گیرنده های فاکتور رشد را تغییر دهد

روی فرآیندهای کلیدی درون سلولی عمل کنند

نظریه بافت سرطان زایی

سلول مستقل می شود، زیرا سیستم بافتی برای کنترل تکثیر سلول های کلونوژنیک با انکوژن های فعال مختل می شود. واقعیت اصلی که مکانیسم مبتنی بر اختلال هموستاز بافتی را تأیید می کند، توانایی سلول های تومور برای نرمال شدن در طول تمایز است. مطالعه کارسینوم کراتینه کننده مداوم موش با استفاده از تجزیه و تحلیل خودکار نشان داد (Pierce, Wallace, 1971) که سلول های سرطانی هنگام تقسیم می توانند تولید کنند. فرزندان طبیعی، یعنی بدخیمی از نظر ژنتیکی ثابت نیست و طبق فرضیه جهش و تئوری ژنتیک مولکولی توسط سلول های دختر به ارث نمی رسد. آزمایش‌های مربوط به پیوند هسته‌های سلول تومور به سلول‌های زایا که قبلاً هسته‌ای شده‌اند به خوبی شناخته شده‌اند: در این مورد، یک ارگانیسم موزاییکی سالم ایجاد می‌شود. بنابراین، برخلاف این ایده که گفته می شود انکوژن های تبدیل شده در سلول های تومور طبیعی در طول تمایز حفظ می شوند، دلیلی وجود دارد که ارتباط اختلالات ژنتیکی با مکانیسم تبدیل را به عنوان یک علت مستقیم زیر سوال ببریم.

نظریه سرطان زایی ویروسی

برای بدخیم شدن یک سلول باید حداقل 6 خاصیت را در نتیجه جهش ژن های مسئول تقسیم سلولی، آپوپتوز، ترمیم DNA، تماس های درون سلولی و غیره به دست آورد. به طور خاص، در راه دستیابی به بدخیمی، یک سلول، به عنوان یک قاعده،: 1) از نظر سیگنال های تکثیر خودکفا است (که می تواند با فعال سازی انکوژن های خاص، به عنوان مثال، H-Ras) به دست آید. 2) غیر حساس به سیگنال هایی که رشد آن را سرکوب می کنند (که زمانی رخ می دهد که ژن سرکوب کننده تومور Rb غیرفعال شود). 3) قادر به تضعیف یا جلوگیری از آپوپتوز (که در نتیجه فعال شدن ژن های کد کننده فاکتورهای رشد رخ می دهد) است. 4) تشکیل تومور با افزایش رگ زایی همراه است (که می تواند با فعال شدن ژن VEGF، کد کننده فاکتورهای رشد اندوتلیال عروقی به دست آید؛ 5) از نظر ژنتیکی ناپایدار. 6) تحت تمایز سلولی قرار نمی گیرد. 7) پیر نمی شود. 8) با تغییر در مورفولوژی و حرکت مشخص می شود که با کسب خواص برای تهاجم و متاستاز همراه است. از آنجایی که جهش‌های ژنی رویدادهای تصادفی و کاملاً نادری هستند، تجمع آنها برای شروع تبدیل سلولی می‌تواند برای دهه‌ها ادامه داشته باشد. دگرگونی سلولی می تواند در مورد بار جهش زایی بالا و/یا مکانیسم های حفاظتی ژنوم معیوب (ضعیف) (p53، Rb، ژن های ترمیم DNA و برخی دیگر) بسیار سریعتر رخ دهد. اگر سلولی به ویروس‌های انکوژن آلوده شود، پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژنوم ویروسی که پتانسیل تبدیل دارند، اتصالات سیگنالینگ سلولی طبیعی را مختل می‌کنند و شرایط را برای تکثیر سلولی فعال فراهم می‌کنند.

به خوبی شناخته شده است که تقریباً 15 تا 20 درصد نئوپلاسم های انسانی منشأ ویروسی دارند. در میان شایع ترین تومورهای ناشی از ویروس می توان به سرطان کبد، سرطان دهانه رحم، سرطان نازوفارنکس، لنفوم بورکیت، لنفوم هوچکین و بسیاری دیگر اشاره کرد. در حال حاضر، کارشناسان آژانس بین المللی تحقیقات سرطان (IARC) ویروس های زیر را برای انسان انکوژن می دانند:

ویروس هپاتیت B و ویروس هپاتیت C، HBV/HCVایجاد سرطان کبد؛ در نتیجه بازآرایی ژنتیکی، حذف ژن رخ می دهد X و برخی از ژن ها PreS2 ، در این صورت سلول های کبد HBsAg منفی می شوند و در نهایت از کنترل ایمونولوژیک فرار می کنند. در مرحله بعد، مجموعه ای از سلول ها وجود دارد که در آنها DNA HBV یکپارچه شده است و حاوی 3 فعال کننده ترانس اصلی هستند، یعنی: HBx، LHBs و/یا MHBs(t). فعال کننده های ترانس، ژن های سلولی مسئول تکثیر سلولی، سنتز سیتوکین (IL-6) و غیره را فعال می کنند. سیتوکین‌های ترشح شده توسط سلول‌های حاوی فعال‌کننده‌های ترانس، محیطی از فیبروبلاست‌های مجاور، سلول‌های اندوتلیال و غیره ایجاد می‌کنند که به نوبه خود فاکتورهای رشد دیگری را ترشح می‌کنند که تکثیر پاراکرین سلول‌های کبدی را تحریک می‌کنند. افزایش تکثیر سلول‌های کبدی می‌تواند منجر به آسیب ژنتیکی شود که به انتخاب سلول‌هایی با تکثیر سریع و کسب علائم تبدیل بدخیم کمک می‌کند. در سلول های تومور کبد، غیرفعال شدن سرکوبگرهای تومور p53، Rb، BRCA2 و E-cadherin اغلب رخ می دهد. فعال شدن تلومراز در سلول های کبدی در مرحله تبدیل آنها به سلول های بدخیم و اختلال در عملکرد تعدادی از سیستم های مهم سیگنالینگ نیز مورد توجه قرار گرفت.

انواع خاصی (16 و 18) ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)- عامل ایجاد کننده سرطان دهانه رحم و برخی از تومورهای ناحیه آنوژنیتال است. مشخص شده است که ژن های تبدیل کننده عمدتاً ژن هستند E6 و E7، به میزان کمتر E5. مکانیسم عملکرد ژن E6 و E7به برهمکنش محصولات این ژن ها با محصولات 2 ژن سرکوبگر p53 و Rb و متعاقب آن غیرفعال شدن دومی منجر می شود که منجر به رشد کنترل نشده سلول های آلوده می شود عفونت نهفته HPV، که دارای قدرت تبدیل است، به اختلال در مسیرهای سیگنال دهی سلولی، افزایش فعالیت تکثیری آن و تجمع تغییرات ژنتیکی اضافی کمک می کند. شایان ذکر است که واکسن های درمانی و پیشگیرانه علیه HPV ساخته شده است. که سیستم ایمنی را در برابر پروتئین های اولیه ویروسی E6 و/یا E7 (آنتی ژن های تومور) تحریک می کند، که از ورود سلول های آلوده به آپوپتوز و مرحله پیری جلوگیری می کند و همچنین آنتی بادی های خنثی کننده ویروس مخصوص کپسید HPV را تولید می کند.

ویروس اپشتین بار (EBV)شرکت در بروز تعدادی از نئوپلاسم های بدخیم مکانیسم سرطان زایی پیچیده و کمی مطالعه شده است. به طور خاص، پروتئین LMP1 که در غشاء قرار دارد، عملکرد گیرنده CD40 فعال شده را تقلید می کند و تا حدی جایگزین این عملکرد می شود. با به‌کارگیری مولکول‌های آداپتور TRAF از طریق حوزه‌های فعال‌سازی CTAR1 و CTAR2 فاکتورهای رونویسی AP-1 و NFkB را فعال می‌کند و بنابراین بیان ژن‌های تنظیم‌شده توسط این عوامل (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، EGFR، CD40، نشانگرهای فعال‌سازی سطح، مولکول‌های چسبندگی، و غیره را القا می‌کند. .) . علاوه بر این، LMP1 با Jak3 کیناز تعامل می کند و بنابراین مسیرهای سیگنالینگ STAT را فعال می کند که تکثیر و حرکت سلولی را تحریک می کند. LMP2A کیناز Akt/PBK را فعال می کند و باعث ایجاد تعدادی از اثرات می شود که برجسته ترین آنها سرکوب آپوپتوز است. EBNA2 عملکرد رونویسی شکل پردازش شده Notch (پروتئین گذرنده ای که تماس با سلول های اطراف را به برنامه های ژنتیکی که سرنوشت سلول را تنظیم می کند تبدیل می کند) تقلید می کند، فعالیت سازنده آن منجر به ایجاد تومورهای لنفاوی و اپیتلیال می شود. عملکرد اصلی EBNA1 اطمینان از تکثیر و حفظ وضعیت اپیزومی ژنوم EBV است.

ویروس هرپس انسانی نوع 8 (HHV-8)که نقش مهمی در بروز سارکوم کاپوزی، لنفوم افیوژن اولیه، بیماری کستلمن و برخی شرایط پاتولوژیک دیگر دارد.

ویروس لوسمی سلول T انسانی (HTLV-1)که عامل ایجاد لوسمی سلول T در بزرگسالان است و همچنین پاراپارزی اسپاستیک استوایی و تعدادی دیگر از بیماری های غیر سرطانی مکانیسم ترانس فعال سازی رونویسی تعدادی از ژن های ویروسی و سلولی (سیتوکین ها، گیرنده های آنها، سیکلین ها و غیره) با تکثیر سلولی و ترویج رشد سلول های HTLV-1 آلوده مرتبط هستند. پروتئین Tax همچنین می‌تواند رونویسی ژن‌های خاصی را سرکوب کند و از طریق فعال‌کننده رونویسی p300 عمل کند. Tach همچنین نقاط بازرسی چرخه سلولی و DNA پلیمراز (DNApol) را غیرفعال می کند و فعالیت هر 3 سیستم ترمیم DNA را کاهش می دهد و در نتیجه باعث بی ثباتی ژنتیکی می شود که در نهایت منجر به ظهور یک سلول تومور می شود.

ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)- ژن های تبدیل کننده ندارد، اما شرایط لازم (نقص ایمنی) را برای بروز سرطان ایجاد می کند.

علی‌رغم سازماندهی متفاوت ویروس‌های انکوژنیک انسانی و دامنه نابرابر سلول‌های هدف آنها، آنها دارای تعدادی ویژگی‌های بیولوژیکی مشترک هستند که عبارتند از: 1) ویروس‌ها فقط فرآیند پاتولوژیک را آغاز می‌کنند و تکثیر و بی‌ثباتی ژنتیکی سلول‌هایی را که آلوده می‌کنند افزایش می‌دهند. 2) در افراد آلوده به ویروس های انکوژنیک، وقوع تومور، به طور معمول، یک رویداد نادر است: یک مورد تومور در میان صدها، گاهی اوقات هزاران نفر از افراد آلوده رخ می دهد. 3) پس از عفونت، قبل از ظاهر شدن تومور، یک دوره نهفته طولانی وجود دارد، سالها، گاهی اوقات چندین دهه طول می کشد. 4) در اکثر افراد آلوده، بروز تومور ضروری نیست، اما ممکن است گروهی در معرض خطر با احتمال بالاتر بروز آن باشند. 5) برای تبدیل بدخیم سلول های آلوده، عوامل و شرایط اضافی مورد نیاز است که منجر به انتخاب تهاجمی ترین کلون تومور می شود.

نظریه سرطان زایی شیمیایی.

بیشتر سرطان زاهای "قوی" هم خاصیت آغازگر و هم خاصیت محرک دارند و همه پروموترها، به استثنای نادر، اگر در دوزهای بالا و برای مدت کافی طولانی استفاده شوند، فعالیت سرطان زایی از خود نشان می دهند. تقسیم به آغازگر و محرک تا حد معینی با تقسیم مواد سرطان زا مطابقت دارد 1. ژنوتوکسیک

مواد سرطان زا اقدام مستقیمهنگام حل شدن حل می شود

تشکیل مشتقات بسیار فعال حاوی بار مثبت اضافی، که با گروه های بار منفی (هسته دوست) مولکول DNA برهمکنش می کند و یک پیوند کووالانسی پایدار را تشکیل می دهد. در حین تکثیر، یک نوکلئوتید متصل به یک باقیمانده سرطان زا ممکن است توسط DNA پلیمراز اشتباه خوانده شود و منجر به جهش شود (مثلاً: N-nitrosoalkyl اوره، نیتروژن خردل، دی اپوکسی بوتان، بتا پروپیولاکتون، اتیلن ایمین).

مواد سرطان زا اقدام غیر مستقیمترکیبات کم واکنشی هستند که با عمل آنزیم ها فعال می شوند.

سم زدایی از سرطان زاهای شیمیایی (اکسیداسیون پروکارسینوژن توسط ایزوفرم های سیتوکروم P-450)

فعال سازی متابولیک (برخی از پروسرسینوژن ها فعال می شوند و به مواد سرطان زا مستقیم تبدیل می شوند - مشتقات بسیار واکنش پذیر که به طور کووالانسی توسط پروتئین های سلولی و اسیدهای نوکلئیک متصل می شوند.

2. غیر ژنوتوکسیک

اینها شامل ترکیبات شیمیایی مختلف است

ساختار و مکانیسم اثر متفاوت: محرک‌های سرطان‌زایی دو مرحله‌ای، آفت‌کش‌ها، هورمون‌ها، مواد فیبری، سایر ترکیبات (لازم به ذکر است که هم آفت‌کش‌ها و هم هورمون‌ها می‌توانند محرک سرطان‌زایی باشند). سرطان زاهای غیر ژنوتوکسیک معمولاً پروموترهای سرطان زا نامیده می شوند، همانطور که قبلاً ذکر شد، باید در دوزهای بالا، برای مدت طولانی و، بسیار مهم، به طور مداوم عمل کنند. وقفه کم و بیش طولانی در استفاده از آنها همراه است

توقف سرطان زایی (تومورهای جدید دیگر ظاهر نمی شوند) یا حتی پسرفت تومورهای موجود. آنها باعث تکثیر سلولی می شوند، آپوپتوز را مهار می کنند و تعامل بین سلول ها را مختل می کنند. مکانیسم‌های زیر اثر سرطان‌زاهای غیر ژنوتوکسیک شناخته شده است:

الف) ترویج شروع خود به خود؛

ب) سمیت سلولی با تکثیر مداوم سلولی (اثر میتوژنیک).

ج) استرس اکسیداتیو؛

د) تشکیل یک مجتمع گیرنده سرطان زا.

ه) مهار آپوپتوز؛

ز) اختلال در اتصالات شکاف بین سلولی.

رده های سرطان زا از ترکیبات شیمیایی:

هیدروکربن های آروماتیک چند حلقه ای

آمین های معطر

ترکیبات آمینوآزو

نیتروآرن ها

ترکیبات نیتروزو

آفلاتوکسین ها

فلزات (نیکل، کروم، بریلیم، کادمیوم، کبالت، آرسنیک، سرب، جیوه).

سیلیکات های فیبری و غیر فیبری.

نظریه هورمونی سرطان زاییوجود مستقل سرطان زایی هورمونی در انسان برای مدت طولانی انکار شد. اعتقاد بر این بود که هورمون‌ها نقش عوامل خطر را ایفا می‌کنند که مستعد ابتلا به بیماری‌های غیرواگیر پیشرو، از جمله نئوپلاسم‌های بدخیم هستند.

با مطالعه به اصطلاح ترکیب های افزایشی - مجتمع های DNA با ترکیب مربوطه، از جمله مواردی که ماهیت هورمونی در آزمایشات دارند. in vivoماهیت نتایج به دست آمده و بر این اساس نتیجه گیری ها شروع به تغییر کردند. تحقیقات گروه I. Liir و J. Weiss، یکی از متخصصان برجسته در زمینه مطالعه متابولیت‌ها، نقش مهمی در شناخت توانایی برخی از هورمون‌ها (مانند دی اتیل استیل‌بسترول و استروژن‌های طبیعی) در ایجاد آسیب DNA داشتند. از استروژن های کلاسیک - استروژن های کاتکول، به ویژه 2- و 4-hydroxyestrone و 2- و 4-hydroxyestradiol. نتیجه این کار طولانی مدت یک مفهوم اصلی بود که ماهیت آن به شرح زیر است: استروژن های کلاسیک می توانند به یک درجه یا درجه دیگر به استروژن های کاتکول تبدیل شوند که در واکنش های چرخه کاهش متابولیک درگیر هستند. تشکیل کینون ها، نیمه کینون ها و سایر متابولیت های رادیکال آزاد که می توانند به DNA آسیب برسانند، ترکیبات افزایشی آن را تشکیل دهند، منجر به جهش شوند و در نتیجه تبدیل نئوپلاستیک را آغاز کنند. ایرادهای اصلی به این مفهوم این است که استروژن های کاتکول بسیار ناپایدار هستند، غلظت آنها در خون و بافت ها نسبتاً پایین است و مدل ذکر شده افزایش تکثیر ناشی از هورمون را در نظر نمی گیرد. با این وجود، آزمایش‌های مستقیم نشان داده‌اند که از بین تمام مشتقات استروژن مورد مطالعه، سرطان‌زاترین مشتقات 4-هیدروکسی هستند که بیشترین ژنوتوکسیک را نیز دارند. متابولیت های 2-هیدروکسی تقریباً هیچ اثر بلاستوموژنیک ندارند، اما می توانند فعالیت کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) را سرکوب کنند و بر این اساس، از غیرفعال شدن مشتقات 4-هیدروکسی جلوگیری کنند که از اهمیت عملی زیادی نیز برخوردار است. با توجه به داده های گروه H. Adlerkreutz که با کروماتوگرافی گازی و طیف سنجی جرمی به دست آمده است، سطح استروژن های کاتکول در خون و به ویژه دفع آنها در ادرار بسیار کم است. جالب توجه است که بر اساس این نتایج، تفاوت های قابل توجهی بین جمعیت آسیایی و قفقازی ایجاد شد که در فراوانی تشخیص سرطان دستگاه تناسلی نیز متفاوت است.

دلایل زیادی وجود دارد که باور کنیم دو نوع اصلی سرطان زایی هورمونی امکان پذیر است: پروموتر یا فیزیولوژیک، زمانی که اثر هورمون ها به نقش کوفاکتورهای عجیب و غریب کاهش می یابد که تقسیم سلولی را تقویت می کنند (مرحله ارتقا). و ژنوتوکسیک، زمانی که هورمون ها یا مشتقات آنها تأثیر مستقیمی بر DNA داشته باشند و باعث القای جهش و شروع رشد تومور شوند. واقعیت مورد اول با مشاهدات کلاسیک، ایده عوامل خطر و استعداد هورمونی-متابولیک برای ایجاد تومورها، و داده های اپیدمیولوژیک و آزمایشگاهی متعدد اثبات شده است. دومین مورد توسط تعداد فزاینده‌ای از مطالعات پشتیبانی می‌شود که توانایی هورمون‌ها (در حال حاضر - عمدتاً استروژن‌ها) را برای آسیب رساندن به DNA نشان می‌دهد: تشکیل ترکیب‌های افزایشی، افزایش باز کردن زنجیره‌های آن، شکسته شدن شکل و غیره، که می‌تواند منجر به موارد دیگر شود. تغییرات خاص (پروبلاستووژنیک) در سطح ژنوم سلولی.

مقاومت آنتی بلاستومامقاومت ضد بلاستوما مقاومت بدن در برابر رشد تومور است. سه گروه از مکانیسم های مقاومت آنتی بلاستوما وجود دارد.

مکانیسم های ضد سرطانعمل در مرحله تعامل یک عامل سرطان زا با سلول ها: غیرفعال کردن مواد سرطان زا شیمیایی در سیستم میکروزومی. حذف آنها از بدن در ترکیب صفرا، ادرار، مدفوع؛ تولید آنتی بادی برای مواد سرطان زا مربوطه؛ مهار فرآیندهای رادیکال آزاد و پراکسیداسیون لیپیدی (واکنش های ضد رادیکال و آنتی پراکسید)، ارائه شده توسط ویتامین E، سلنیوم، سوپراکسید دیسموتاز و غیره. تداخل با ویروس های انکوژن، اینترفرون، آنتی بادی ها و غیره مکانیسم های ضد تبدیل:حفظ هموستاز ژن از طریق فرآیندهای ترمیم DNA. سنتز مهارکننده های رشد تومور، که باعث سرکوب تکثیر سلولی و تحریک تمایز آنها (عملکرد آنتی انکوژن ها) می شود.

مکانیسم های ضد سلولیبا هدف مهار و از بین بردن سلول های تومور فردی، جلوگیری از تشکیل کلنی آنها، یعنی. تومورها اینها عبارتند از مکانیسم های ایمنی - غیر اختصاصی (واکنش EC) و اختصاصی (واکنش T-قاتل های ایمنی؛ ماکروفاژهای ایمنی)، - عوامل و مکانیسم های غیر ایمنی زا (فاکتور نکروز تومور، اینترلوکین-1، آلوژنیک، تماسی، مهار ke-lon - تنظیمی تأثیر نوروتروفیک و هورمونی - و غیره).

بنابراین، مطالعه فرآیندهای سرطان زایی هم برای درک ماهیت تومورها و هم برای یافتن روش های جدید و موثر برای درمان سرطان یک نکته کلیدی است.

1. القاء (شروع) شامل جهش در یکی از ژن هایی است که تولید مثل سلولی را تنظیم می کند (پرتوآنکوژن به انکوژن تبدیل می شود) → سلول تبدیل می شود. به طور بالقوهقابلیت تقسیم نامحدود؛ عوامل شروع کننده سرطان زاهای مختلف هستند .

2. ارتقاء (شتاب) - تحریک تقسیم سلولی توسط پروموترها، که به دلیل ایجاد توده بحرانی از سلول های آغاز شده، پروموترها مواد شیمیایی هستند که باعث آسیب DNA نمی شوند و سرطان زا نیستند. انکوژن ها فعالیت خود را آغاز می کنند - انکوپروتئین ها سنتز می شوند - تعداد سلول های شروع شده افزایش می یابد.

3. پیشرفت - همراه با افزایش توده تومور، دائماً خواص جدیدی به دست می آورد، "بدخیم می شود" - افزایش استقلال از تأثیرات تنظیمی بدن، رشد مخرب، تهاجمی، توانایی تشکیل متاستاز (معمولاً در مراحل اولیه وجود ندارد). ) و در نهایت سازگاری با شرایط متغیر.

تومور نتاج (کلون) یک سلول اولیه است که در نتیجه یک فرآیند چند مرحله ای، توانایی رشد بدون تنظیم را به دست آورده است. سلول تبدیل شده اولیه خواص خود را فقط به فرزندان خود منتقل می کند، یعنی. "عمودی". در این حالت، سلول های طبیعی اطراف تومور در روند انحطاط دخالت ندارند. این ایده را ارائه در نامیده می شود منشا کلونال تومور.

ناهمگنی کلونال توموربه دلیل بی ثباتی ژنتیکی سلول تومور ایجاد می شود. این منجر به ظهور کلون های جدید می شود که از نظر ژنوتیپی و فنوتیپی با هم تفاوت دارند. در نتیجه انتخاب، بدخیم ترین کلون ها انتخاب شده و زنده می مانند. پس از شیمی درمانی، تنها 0.1 درصد از سلول های تومور باقی می مانند، اما از آنجایی که چرخه سلولی 24 ساعت است، تومور می تواند پس از 10 روز بهبود یابد و به شیمی درمانی قبلی مقاوم شود.

خواص رشد تومور آتیپیسم ها تاثیر تومور بر بدن.

آتیپیسم(از a + یونانی typicos - نمونه، معمولی) - مجموعه ای از ویژگی هایی که بافت تومور را از بافت طبیعی متمایز می کند و ویژگی های بیولوژیکی رشد تومور را تشکیل می دهد.

آناپلازییا کاتاپلازی(از ana - معکوس، مخالف، کاتا - پایین + یونانی plasis - تشکیل) - تغییر در ساختار و خواص بیولوژیکی تومور، که آنها را شبیه به بافت تمایز نیافته می کند.

این اصطلاح به دلیل شباهت رسمی خاصی بین سلول های تومور و سلول های جنینی (تولید شدید، افزایش گلیکولیز بی هوازی) معرفی شد. در عین حال، سلول های تومور اساساً با سلول های جنینی متفاوت هستند. آنها بالغ نمی شوند، قادر به مهاجرت و رشد تهاجمی به بافت های مجاور، تخریب آنها و غیره هستند.

سخنرانی در مورد فیزیولوژی پاتولوژیک

موضوع سرطان زایی

سرطان زایی فرآیند ایجاد تومورها از هر نوع است. آخرین مرحله رشد تومور با تظاهرات قابل مشاهده، بدخیمی (بدخیم) نامیده می شود. علائم عمومی بدخیمی:

1. سلول توانایی تولید مثل و تقسیم کنترل نشده و بی بند و بار را به دست می آورد.

2. هیپرپلازی به موازات تقسیم سلولی کنترل نشده، نقض تمایز مشاهده می شود، نابالغ، جوان باقی می ماند (این خاصیت آناپلازی نامیده می شود).

3. خودمختاری (مستقل از بدن)، از محرک هایی که فرآیندهای حیاتی را کنترل و تنظیم می کنند. هرچه تومور سریع‌تر رشد کند، سلول‌ها معمولاً تمایز کمتری دارند و استقلال تومور بارزتر است.

4. یک تومور خوش خیم با نقض تکثیر مشخص می شود، با رشد یک تومور خوش خیم، هیچ گونه نقض تمایز وجود ندارد، تعداد سلول ها به سادگی افزایش می یابد، از هم جدا می شوند یا بافت های اطراف را فشرده می کنند. و تومورهای بدخیم با رشد به اصطلاح نفوذی مشخص می شوند، سلول های تومور جوانه می زنند (مانند سلول های سرطانی) و بافت های اطراف را از بین می برند.

5. توانایی متاستاز دادن. متاستازها سلول هایی هستند که می توانند از طریق مسیرهای هماتوژن و لنفوژن در سراسر بدن پخش شوند و کانون های فرآیند تومور را تشکیل دهند. متاستازها نشانه یک تومور بدخیم هستند.

6. بافت تومور تأثیر منفی بر بدن به طور کلی دارد: مسمومیت ناشی از محصولات متابولیسم تومور و پوسیدگی تومور. علاوه بر این، تومور بدن را از مواد مغذی لازم، بسترهای انرژی و اجزای پلاستیکی محروم می کند. ترکیب این عوامل را کاشکسی سرطانی (فرسودگی تمام سیستم های حمایت از زندگی) می نامند. فرآیند تومور با تکثیر پاتولوژیک (تقسیم سلولی کنترل نشده)، اختلال در تمایز سلولی و آتیپی مورفولوژیکی، بیوشیمیایی و عملکردی مشخص می شود.

آتیپی سلول های تومور به عنوان بازگشت به گذشته مشخص می شود، یعنی انتقال به مسیرهای متابولیکی قدیمی تر و ساده تر. ویژگی های زیادی وجود دارد که سلول های طبیعی را از سلول های تومور متمایز می کند:

1. آتیپی مورفولوژیکی. نکته اصلی تغییر در غشای سلولی است:

در سلول های تومور، سطح تماس کاهش می یابد، تعداد پیوندها - تماس هایی که چسبندگی غشاهای سلولی را تضمین می کنند - کاهش می یابد، ترکیب گلیکوپروتئین های غشایی تغییر می کند - زنجیره های کربوهیدرات کوتاه می شوند. پروتئین های جنینی که برای سلول های بالغ غیرمعمول هستند در سلول شروع به سنتز می کنند و مقدار فسفوتیروزین ها افزایش می یابد. همه اینها منجر به نقض خواص مهار تماس، افزایش پایداری و سیالیت غشاء می شود. به طور معمول، سلول هایی که در تماس با یکدیگر قرار می گیرند، تقسیم را متوقف می کنند (خود تنظیمی فرآیند تقسیم انجام می شود). در سلول های تومور، عدم مهار تماس منجر به تکثیر کنترل نشده می شود.

آتیپی بیوشیمیایی آتیپی متابولیسم انرژی در غلبه گلیکولیز، یک مسیر متابولیک قدیمی تر، آشکار می شود. در سلول های تومور، یک اثر پاستور منفی مشاهده می شود، یعنی گلیکولیز بی هوازی شدید هنگام تغییر شرایط بی هوازی به هوازی کاهش نمی یابد، اما باقی می ماند (افزایش گلیکولیز در سلول های تومور میزان بقای بالای آنها را در شرایط هیپوکسیک تعیین می کند). تومور به طور فعال مواد مغذی را جذب می کند. پدیده تله های سوبسترا مشاهده می شود که شامل افزایش میل ترکیبی آنزیم برای سوبسترا (گلوکز) است، در سلول های تومور فعالیت هگزوکینازها 1000 برابر افزایش می یابد. سلول های تومور نیز تله های پروتئینی هستند که منجر به کاشکسی نیز می شود.

غلبه گلیکولیز منجر به افزایش غلظت اسید لاکتیک در سلول های تومور می شود.

آتیپی در تنظیم رشد و تمایز سلول های تومور. فرآیندهای رشد و تمایز تقسیم معمولاً تحت کنترل تنظیم مرکزی غدد درون ریز است که توسط هورمون سوماتوتروپیک، هورمون های تیروئید و انسولین انجام می شود. علاوه بر این عوامل کلی، هر بافتی فاکتورهای رشد و تمایز خاص خود را دارد (فاکتور رشد اپیدرمی، فاکتور پلاکتی، اینترلوکین). القای رشد و تمایز با تعامل یک فاکتور رشد با یک گیرنده فاکتور رشد بر روی غشای سلولی آغاز می شود (این مرحله ممکن است در یک سلول تومور مختل شود). در مرحله بعدی، پیام رسان های ثانویه تشکیل می شوند - آدنوزین حلقوی و گوانوزین مونوفسفات، و رشد طبیعی و تمایز با غلبه آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) مشخص می شود. تشکیل گوانوزین مونوفسفات حلقوی با افزایش تکثیر ترکیب می شود. این یک علامت معمولی در سلول های تومور است. در مرحله بعد پروتئین کینازهای فعال تشکیل می شود که عملکرد آنها فسفوریلاسیون پروتئین های سلولی است. به طور معمول، پروتئین کینازها پروتئین ها را در سرین، ترئونین و هیستیدین فسفریله می کنند. در بافت تومور، پروتئین کینازها وابسته به تیروزین هستند، یعنی فسفوریلاسیون پروتئین روی تیروزین اتفاق می افتد. تحریک تکثیر با تشکیل پروتئین های فسفریله شده در تیروزین همراه است.

تنظیم رشد و تمایز سلول های تومور نیز با پروتئین کیناز وابسته به کلسیم همراه است. به طور معمول، پروتئین کیناز وابسته به کلسیم به عنوان تعدیل کننده عمل می کند و فرآیندهای رشد و تمایز را متعادل می کند. سلول تومور همیشه با واکنش بیش از حد پروتئین کیناز وابسته به کلسیم مشخص می شود، در حالی که به عنوان یک محرک تکثیر عمل می کند، تشکیل فسفوتیروزین را تحریک می کند و تکثیر کنترل نشده سلولی را افزایش می دهد.

نظریه های توسعه فرآیند تومور.

در سال 1755، دانشمندان انگلیسی مطالعه ای را با عنوان "در مورد سرطان پوست کیسه بیضه در دودکش ها" منتشر کردند. سرطان در این کار به عنوان یک بیماری شغلی در نظر گرفته شد که دودکش‌ها را در سن 30-35 سالگی تحت تأثیر قرار می‌دهد (مسئله موضع‌گیری تومور در کیسه بیضه هنوز نامشخص است در حالی که دودکش‌ها دودکش‌ها را به پوست آنها می‌مالیدند). و بعد از 10-15 سال به سرطان پوست مبتلا شدند. توضیح مکانیسم های ایجاد این شکل از سرطان، آغاز عصر جدیدی در مطالعه فرآیند تومور بود. 2 عامل اصلی ایجاد سرطان شناسایی شد - تحریک مداوم، آسیب. اثر برخی از مواد (دوده) که سرطان زا نامیده شده اند. در حال حاضر بسیاری از مواد سرطان زا شناخته شده اند. این مدل از بیماری توسط دانشمندان ژاپنی که دوده را به مدت یک سال به گوش خرگوش مالیدند و ابتدا یک تومور خوش خیم (پاپیلوما) و سپس یک تومور بدخیم به دست آوردند، تکرار شد.

مواد سرطان زا که در محیط خارجی یافت می شوند، سرطان زا نامیده می شوند: بنزپیرن ها، فنانترن ها، هیدروکربن های چند حلقه ای، ترکیبات آمینوآزو، رنگ های آنیلین، ترکیبات معطر، آزبست، عوامل جنگ شیمیایی، و بسیاری دیگر از مواد سرطان زا هستند موادی که عملکرد مفید خاصی را در بدن انجام می دهند، اما تحت شرایط خاصی می توانند باعث سرطان شوند. اینها هورمون های استروئیدی (به ویژه استروژن ها)، کلسترول، ویتامین D و محصولات تبدیل تریپتوفان هستند. سرطان حتی با استفاده از موادی مانند گلوکز و آب مقطر در شرایط خاص به دست آمده است. فرآیندهای تومور به گروه بیماری های پلی اتیلولوژیک تعلق دارند، یعنی هیچ عامل اصلی وجود ندارد که به توسعه تومور کمک کند. از طریق ترکیبی از شرایط و عوامل متعدد، از جمله استعداد ارثی یا مقاومت طبیعی رخ می دهد. خطوطی از حیوانات تهی تولید شده است که هرگز سرطان نمی گیرند.

عمل مواد سرطان زا اغلب با اثر عوامل فیزیکی ترکیب می شود - تحریک مکانیکی، عوامل دما (در هند، سرطان پوست در بین باربرهای زغال سنگ داغ، در بین مردم شمالی به دلیل مصرف بیشتر سرطان مری وجود دارد. از غذای بسیار داغ: در افراد سیگاری، عوامل زیر در ایجاد سرطان ریه نقش دارند - درجه حرارت بالا که در اثر سیگار کشیدن ایجاد می شود، برونشیت مزمن - که باعث تکثیر فعال می شود، و تنباکو حاوی متیل کولانترن ها - یک ماده سرطان زا است بیماری در میان ملوانان سرطان پوست صورت است (قرار گرفتن در معرض باد، آب، اشعه ماوراء بنفش خورشید، رادیولوژیست ها شیوع سرطان خون را افزایش می دهند).

سومین گروه عاملی ویروس ها هستند. یکی از تأییدهای اصلی نظریه ویروسی سرطان، تلقیح فیلتر غیر سلولی حیوان با تومور به یک حیوان سالم است. فیلتر غیر سلولی حاوی ویروس بود و حیوان سالم بیمار شد. لوسمی از جوجه های بیمار به مرغ های سالم منتقل شد و تقریباً در 100 درصد جوجه ها امکان ایجاد سرطان خون وجود داشت. بیش از 20 درصد از ویروس‌های مختلف توصیف شده‌اند که می‌توانند اشکال مختلفی از فرآیند تومور را در تقریباً همه حیوانات آزمایشی ایجاد کنند. انتقال ویروس های سرطان زا از طریق شیر کشف شده است. فرزندان موش‌های کم‌سرطان با یک ماده با سرطان بالا قرار گرفتند (موش‌ها متعلق به لاین‌های کم‌سرطان و پرسرطان بودند. لاین‌های کم‌سرطان خودبه‌خود به سرطان مبتلا نشدند، در حالی که لاین‌های با سرطان بالا تقریباً 100٪ سرطان را ایجاد کردند. از موارد). به این ترتیب فاکتور شیر با ماهیت ویروسی کشف شد، ویروسی کشف شد که باعث بیماری در انسان می شود - ویروس اپشتین بار (ما باعث لنفوم می شویم).

بنابراین، 3 نظریه اصلی سرطان زایی فرموله شده است که مربوط به سه گروه علت اصلی است:

1. مواد سرطان زا

2. عوامل فیزیکی

3. عوامل بیولوژیکی - ویروس ها.

تئوری های اصلی که پاتوژنز سرطان را توضیح می دهند عبارتند از:

· نظریه جهش سرطان زایی، که توسعه فرآیند تومور را در نتیجه جهش توضیح می دهد. مواد سرطان زا و تشعشعات باعث ایجاد یک فرآیند جهش می شوند - ژنوم تغییر می کند، ساختار سلول ها تغییر می کند و بدخیمی رخ می دهد.

· نظریه اپی ژنومیک سرطان زایی. ساختارهای ارثی تغییر نمی کند، عملکرد ژنوم مختل می شود. مکانیسم اپی ژنومیک مبتنی بر کاهش فشار ژن‌های غیرفعال طبیعی و افسردگی ژن‌های فعال است. اساس فرآیند تومور، طبق این نظریه، سرکوب ژن‌های باستانی است.

· نظریه ویروسی. ویروس‌ها می‌توانند برای مدت طولانی در سلول‌ها باقی بمانند، زیرا در حالت نهفته تحت تأثیر عوامل سرطان‌زا و فیزیکی فعال می‌شوند. این ویروس در ژنوم سلولی ادغام می شود و اطلاعات اضافی را به سلول وارد می کند و باعث اختلال در ژنوم و اختلال در عملکردهای حیاتی سلول می شود.

همه این نظریه ها اساس مفهوم مدرن انکوژن ها را تشکیل دادند. این نظریه بیان انکوژن است. انکوژن ها ژن هایی هستند که به توسعه فرآیند تومور کمک می کنند. انکوژن ها در ویروس ها - انکوژن های ویروسی، و موارد مشابه کشف شده در سلول ها - انکوژن های سلولی (src، myc، sis، ha-ras) کشف شدند. انکوژن ها ژن های ساختاری هستند که پروتئین ها را کد می کنند. به طور معمول، آنها غیر فعال و سرکوب شده هستند، به همین دلیل آنها را پروتونکوژن می نامند. تحت شرایط خاصی، فعال شدن یا بیان انکوژن ها رخ می دهد، انکوپروتئین ها سنتز می شوند که فرآیند تبدیل یک سلول طبیعی به سلول تومور (بدخیم شدن) را انجام می دهند. انکوژن ها با حرف P و به دنبال آن نام ژن، مثلاً ras، و یک عدد - وزن مولکولی پروتئین در میکرودالتون ها (مثلاً Pras21) مشخص می شوند.

سخنرانی در مورد فیزیولوژی پاتولوژیک.

موضوع سخنرانی: سرطان زایی (قسمت 2).

طبقه بندی انکوپروتئین ها

انکوپروتئین ها بر اساس محلی سازی به گروه های زیر طبقه بندی می شوند: 1. هسته ای، 2. غشایی، 3. پروتئین های سیتوپلاسمی.

محلی سازی پایدار فقط انکوپروتئین های هسته ای، در حالی که غشاء و سیتوپلاسمی می توانند تغییر کنند: غشاء به داخل سیتوپلاسم حرکت می کند و بالعکس. بر اساس عملکرد آنها، 5 گروه از انکوپروتئین ها وجود دارد:

1. پروتئین های متصل شونده به DNA هسته ای - میتوژن ها. آنها عملکرد تحریک تقسیم سلولی را انجام می دهند. این گروه شامل محصولات oncogenes myc، myt است.

2. انکوپروتئین های متصل شونده به گوانوزین تری فسفات. این گروه شامل محصولاتی از خانواده انکوژن های ras است. انکوپروتئین های متصل شونده به گوانوزین فسفات باعث تجمع گوانوزین مونوفسفات حلقوی در سلول می شوند که به جهت گیری سلول به سمت رشد تومور کمک می کند.

3. پروتئین کینازهای وابسته به تیروزین. ترویج فسفوریلاسیون تیروزین پروتئین ها، افزایش محتوای فسفوتیروزین ها در سلول. اهداف انکوپروتئین ها وینکولین و فیبرینوژن هستند. هنگامی که انکوپروتئین روی این اهداف اثر می گذارد، محتوای فسفوتیروزین در آنها 6-8 برابر افزایش می یابد. با افزایش فسفوتیروزین ها در این پروتئین های غشایی، خواص غشای سلولی تغییر می کند. اول از همه، خاصیت چسبندگی کاهش می یابد و مهار تماس مختل می شود.

4. همولوگ فاکتورهای رشد و گیرنده های فاکتور رشد. فاکتورهای رشد در خارج از سلول تشکیل می شوند، به صورت هماتوژن منتقل می شوند و با گیرنده های خاص تعامل دارند. اگر یک انکوپروتئین تشکیل شود که عملکرد یک فاکتور رشد را انجام دهد، در نتیجه بیان انکوژن در خود سلول تشکیل می شود، سپس با گیرنده ها تعامل می کند و منجر به تحریک رشد می شود (مکانیسم تحریک رشد اتوکرین). نمونه ای از چنین انکوپروتئینی محصول انکوژن sis است. انکوپروتئین P28sis چیزی بیش از یک فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت نیست، یعنی در بافت های طبیعی باعث تحریک تشکیل پلاکت ها می شود. در این حالت، ژن sis ضعیف بیان می شود، اما اگر بیان انکوژن رخ دهد، فاکتور رشد مشتق از پلاکت در داخل سلول ها شروع به تشکیل می کند و رشد سلول را تحریک می کند.

انکوپروتئین ها می توانند به عنوان گیرنده های رشد عمل کنند، آنها همچنین در نتیجه بیان انکوژن در سلول تشکیل می شوند و در غشای سلولی موضعی می شوند، اما بر خلاف یک گیرنده طبیعی. گیرنده انکوپروتئین شروع به تعامل با هر عامل رشد می کند، ویژگی خود را از دست می دهد و تکثیر سلولی را تحریک می کند.

5. گیرنده های غشایی اصلاح شده (شبه گیرنده). این گروه حاوی پروتئین های متعلق به گروه پروتئین کینازهای وابسته به تیروزین است، اما موارد دیگری نیز وجود دارد. گیرنده کاذب دو عملکرد را ترکیب می کند - عملکرد فاکتور رشد و گیرنده فاکتور رشد. برای اینکه پروتئین ها شروع به انجام عملکرد خود کنند، بیان پروتوآنکوژن ها به انکوژن ها ضروری است.

مکانیسم بیان پروتوآنکوژن

بیان پروتوآنکوژن ها با عملکرد عوامل سرطان زا مختلف - پرتوهای یونیزان، سرطان زاهای شیمیایی، ویروس ها همراه است. 2 نوع تأثیر ویروس ها وجود دارد:

1. در ساختار ویروس، انکوژن معمولاً هیچ عملکردی را انجام نمی دهد. هنگامی که یک انکوژن ویروسی به ژنوم سلولی وارد می شود، فعال می شود (مکانیسم درج خود انکوژن را فعال می کند) و انکوپروتئین سنتز می شود.

2. ویروس می تواند نه یک انکوژن، بلکه یک ژن پروموتر را وارد سلول کند. پروموتر عاملی است که اثر سرطان زایی ندارد، اما تحت شرایط خاصی می تواند این فرآیند را تقویت کند. در این مورد، پروموتر باید در نزدیکی پروتوآنکوژن سلولی تعبیه شود.

عوامل سرطان زا شیمیایی و فیزیکی مکانیسم جهشی بیان انکوژن را تحریک می کنند. مکانیسم جهش بر اساس جهش های سوماتیکی است، یعنی جهش هایی که در بافت ها و اندام هایی اتفاق می افتد که ارثی نیستند. از نظر ماهیت آنها می توانند کروموزومی یا ژنتیکی باشند. جهش‌های کروموزومی شامل ناهنجاری‌های کروموزومی، حذف، جابه‌جایی، وارونگی هستند - همه گزینه‌ها زمانی که شکست کروموزوم رخ می‌دهد، که منجر به بیان انکوژن‌ها در محل شکستگی می‌شود، زیرا انکوژن از تأثیر جبران‌کننده ژنوم آزاد می‌شود. در فرآیند انحرافات کروموزومی، تأثیر یک ژن پروموتر را می توان آشکار کرد که می تواند از یک کروموزوم به کروموزوم دیگر به قسمت دیگری از کروموزوم منتقل شود. در لوسمی میلوئیدی مزمن، کروموزوم 22 فیلادلفیا تغییر یافته با ثبات زیادی در لکوسیت ها یافت می شود. با از دست دادن بخشی از شانه مشخص می شود. مشخص شده است که این جهش نتیجه جابجایی متقابل کروموزوم های 9 و 22 است که کروموزوم نهم مقدار زیادی ماده دریافت می کند و 22 قسمتی از بازو را از دست می دهد. در طی فرآیند انتقال متقابل از کروموزوم 9 به 22، یک پروموتر منتقل می شود که در کنار انکوژن قرار می گیرد. نتیجه تحریک انکوژن myc است که یک انکوپروتئین متصل به DNA - میتوژن تولید می کند.

جهش های نقطه ای همچنین می توانند منجر به بیان انکوژن ها شوند و برای برخی از انکوژن ها جهش های نقطه ای معمول هستند (انکوژن های خانواده ras). ممکن است یک جهش در خود انکوژن یا در ژن تنظیم کننده با تغییر در سرکوب کننده که فعالیت انکوژن را تنظیم می کند وجود داشته باشد و انکوژن فعال شود. مکانیسم بعدی بیان انکوژن با عمل ترانسپوزون ها مرتبط است. ترانسپوزون ها ژن های متحرک، سرگردان یا پرش هستند. آنها در امتداد DNA حرکت می کنند و می توانند در هر مکانی قرار بگیرند. عملکرد فیزیولوژیکی آنها افزایش فعالیت یک ژن خاص است. ترانسپوزون ها می توانند با ایفای نقش به عنوان پروموتور عمل کنند و انکوژن ها را بیان کنند. اشاره شده است که در طول سرطان زایی، فعالیت فرآیند جهش، فعالیت ترانسپوزون ها به شدت افزایش می یابد و مکانیسم های ترمیم به شدت کاهش می یابد.

تقویت همچنین یک مکانیسم فیزیولوژیکی برای تنظیم فعالیت ژنوم است. این افزایش در نسخه های ژنی به دست آمده برای افزایش فعالیت ژن، تا 5 تا حداکثر 10 نسخه است. در شرایط سرطان زا، تعداد نسخه های انکوژن به صدها (500-700 یا بیشتر) می رسد؛ این مکانیسم اپی ژنومیک بیان انکوژن است.

مکانیسم اپی ژنومیک دیگر دمتیلاسیون DNA است. تحت تأثیر مواد شیمیایی سرطان زا و رادیکال های فعال، فرآیند دی متیلاسیون DNA رخ می دهد. سایت دی متیل شده فعال می شود.

برای اینکه یک سلول طبیعی به یک سلول تومور تبدیل شود، باید گروهی از انکوژن ها فعال شوند (از 2 تا 6-8 یا بیشتر انکوژن. مکانیسم های برهمکنش انکوژن ها در حال حاضر در حال مطالعه است. مشخص شده است که فعال شدن متقابل انکوژن ها انکوژن ها یک واکنش زنجیره ای است، یعنی محصول یک انکوژن یک انکوژن جدید و غیره را فعال می کند.

مراحل سرطان زایی:

1. شروع

2. دگرگونی

3. پرخاشگری تومور

تحت تأثیر مواد سرطان زا، گروه خاصی از انکوژن ها در سلول فعال می شوند. در مرحله شروع، بیان انکوژن‌های myc و mut اغلب مشاهده می‌شود (محصولات این انکوژن‌ها میتوژن‌های متصل شونده به DNA هستند)، و تکثیر کنترل‌نشده تحریک می‌شود. تمایز رخ نمی دهد، تابع حفظ می شود. این یک فاز پنهان - نهفته طولانی است. مدت زمان مرحله شروع تقریباً 5٪ از طول عمر گونه است (در انسان بسته به نوع تومور - 5، 10، 12 سال، گاهی اوقات بسیار کوتاهتر). در مرحله شروع، محدودیت هایفلیک حذف می شود. برای یک سلول در حال رشد معمولی است که بیش از 30-50 میتوز انجام ندهد، سپس تقسیم متوقف شده و سلول می میرد. این محدودیت در تعداد میتوزها حد هیفلیک نامیده می شود. این مورد در سلول تومور نیست. یک سلول در مرحله آغازین نامیرا (جاودانه) نامیده می شود زیرا به طور مداوم خود را بازتولید می کند. یک سلول در این مرحله می تواند به مسیر رشد طبیعی بازگردد، یا می تواند به مرحله بعدی رشد - مرحله تبدیل - حرکت کند.

اگر سلول آغاز شده همچنان تحت تأثیر یک عامل سرطان زا قرار گیرد و بیان گروه جدیدی از انکوژن ها رخ دهد، تبدیل رخ می دهد. در کشت سلولی، بیان انکوژن های خانواده ras مشخصه این فاز با بیشترین ثبات محصولات این انکوژن ها به گوانوزین تری فسفات متصل می شود. بیان انکوژن sis نیز در این مرحله رخ می دهد. بیان این انکوژن ها منجر به بدخیمی نهایی سلول می شود - تمایز و تکثیر مختل می شود. تشکیل سلول های تومور منفرد هنوز منجر به فرآیند تومور نمی شود. سلول های تومور دارای خاصیت خارجی بودن (آنتی ژن) برای بدن هستند. اعتقاد بر این است که سلول های تومور به طور مداوم تشکیل می شوند، اما با کنترل ایمنی کافی آنها از بین می روند. انتقال به مرحله پیشرفت تومور به وضعیت واکنش ایمنی بستگی دارد.

خواص آنتی ژنیک سلول تومور با مکانیسم های مختلفی آشکار می شود:

1. ساده سازی آنتی ژنی. تغییر کیفی در گلیکوپروتئین ها به ویژه مهم است - زنجیره های کربوهیدرات کوتاه می شوند.

2. عارضه آنتی ژنی - ظهور اجزای غیر معمول - افزایش فسفوتیروزین ها.

3. بازگشت (بازگشت به گذشته) - ظهور پروتئین های جنینی در غشای سلول تومور. پروتئین های جنینی - آلفا کتوپروتئین و غیره.

4. واگرایی.

اجزای آنتی ژنی در بافت هایی ظاهر می شوند که برای بافت غیرمعمول هستند. واگرایی مانند تبادل قطعات آنتی ژنی است. بنابراین، هیچ آنتی ژن کاملاً خارجی وجود ندارد.

چندین سطح محافظت در برابر آنتی ژن تومور وجود دارد:

1. عملکرد سلول های کشنده طبیعی (سلول های کشنده طبیعی) - آنها محافظ اصلی ضد تومور را ایجاد می کنند. آنها یک سلول تومور را با اطلاعات منفی - عدم وجود گلیکوپروتئین های طولانی و غیره - تشخیص می دهند. قاتل با سلول تومور تماس می گیرد و آن را از بین می برد.

2. سلول های T کشنده حساس شده سلول های خارجی را نیز از بین می برند. نقش ایمنی هومورال بحث برانگیز است. اعتقاد بر این است که مجموعه ای از آنتی بادی ها در سطح سلول های تومور از اثر کشنده جلوگیری می کند.

نشان داده شده است که با نقص ایمنی، خطر ابتلا به تومورها 1000 برابر و گاهی اوقات 10000 برابر و همچنین با استفاده طولانی مدت از داروهای سرکوب کننده ایمنی، گلیوکورتیکوئیدها افزایش می یابد.

مرحله پیشرفت تومور قبلاً با تظاهرات بالینی مشخص می شود - توده تومور افزایش می یابد ، رشد نفوذی و متاستاز مشاهده می شود و با کاشکسی سرطان به پایان می رسد.

روند رشد عروقی در تومور توسط انکوپروتئین آنژیوژنین کنترل می شود (آنها اکنون در تلاشند از مسدود کننده های این پروتئین برای درمان تومور استفاده کنند).

نشانه ثابت رشد تومور، افزایش تعداد سرکوبگرهای T در رابطه با T-helpers است (مشخص نیست که آیا این یک مکانیسم اولیه یا ثانویه است).

مشخص است که تومورها قادر به رشد مجدد هستند. در مارمولک ها و نیوت ها، تومورها اغلب در منطقه بازسازی فعال (دم) تشکیل می شوند که قادر به رفع خود هستند. مواردی از تحلیل تومور در انسان شرح داده شده است، اما مکانیسم این پدیده هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است.

اکنون مشخص شده است که سرطان یا نئوپلاسم بدخیم یک بیماری دستگاه ژنتیکی سلولی است که با فرآیندهای پاتولوژیک مزمن طولانی مدت یا به عبارت ساده تر سرطان زایی که برای چندین دهه در بدن ایجاد می شود مشخص می شود. ایده های منسوخ در مورد گذرا بودن فرآیند تومور جای خود را به نظریه های مدرن تر داده است.

فرآیند تبدیل یک سلول طبیعی به سلول تومور به دلیل تجمع جهش های ناشی از آسیب در ژنوم ایجاد می شود. وقوع این آسیب ها هم در نتیجه علل درون زا مانند خطاهای همانندسازی، ناپایداری شیمیایی بازهای DNA و تغییر آنها تحت تأثیر رادیکال های آزاد و هم تحت تأثیر عوامل خارجی با ماهیت شیمیایی و فیزیکی رخ می دهد.

نظریه های سرطان زایی

مطالعه مکانیسم های تبدیل سلول های تومور دارای سابقه طولانی است. تاکنون مفاهیم زیادی ارائه شده است که سعی در توضیح سرطان زایی و مکانیسم های تبدیل یک سلول طبیعی به سلول سرطانی دارد. بیشتر این تئوری ها فقط دارای علاقه تاریخی هستند یا به عنوان بخشی جدایی ناپذیر از نظریه جهانی سرطان زایی هستند که در حال حاضر توسط اکثر آسیب شناسان - نظریه انکوژن ها - پذیرفته شده است. نظریه انکوژنیک سرطان زایی این امکان را فراهم کرده است که به درک اینکه چرا عوامل مختلف باعث ایجاد یک بیماری می شوند، نزدیکتر شویم. این اولین نظریه یکپارچه در مورد منشاء تومورها بود که شامل پیشرفت هایی در زمینه سرطان زایی شیمیایی، تشعشعات و ویروس ها بود.

مفاد اصلی نظریه انکوژن در اوایل دهه 1970 تدوین شد. R. Huebner و G. Todaro، که پیشنهاد کردند که دستگاه ژنتیکی هر سلول طبیعی حاوی ژن هایی است که اگر به موقع فعال شوند یا در عملکردشان اختلال ایجاد شود، می توانند یک سلول طبیعی را به یک سلول سرطانی تبدیل کنند.

در طول ده سال گذشته، نظریه انکوژنیک سرطان زایی و سرطان شکل مدرنی پیدا کرده است و می توان آن را به چندین اصل اساسی تقلیل داد:

• انکوژن ها - ژن هایی که در تومورها فعال می شوند و باعث افزایش تکثیر و تولید مثل و سرکوب مرگ سلولی می شوند. انکوژن‌ها خواص تبدیلی را در آزمایش‌های ترانسفکشن نشان می‌دهند.
• انکوژن های غیر جهش یافته در مراحل کلیدی فرآیندهای تکثیر، تمایز و مرگ برنامه ریزی شده سلولی عمل می کنند و تحت کنترل سیستم های پیام رسانی بدن هستند.
• آسیب ژنتیکی (جهش) در انکوژن ها منجر به آزاد شدن سلول از تأثیرات تنظیمی خارجی می شود که زمینه ساز تقسیم کنترل نشده آن است.
• جهش در یک انکوژن تقریباً همیشه جبران می شود، بنابراین فرآیند تبدیل بدخیم به اختلالات ترکیبی در چندین انکوژن نیاز دارد.

سرطان‌زایی جنبه دیگری نیز به این مشکل دارد که مربوط به مکانیسم‌های مهار تبدیل بدخیم است و با عملکرد به اصطلاح آنتی‌انکوژن‌ها (ژن‌های سرکوب‌کننده) مرتبط است که معمولاً اثر غیرفعال‌کننده بر تکثیر دارند و به القای آپوپتوز کمک می‌کنند. آنتی انکوژن ها می توانند باعث برگشت فنوتیپ بدخیم در آزمایشات ترانسفکشن شوند. تقریباً هر تومور حاوی جهش در آنتی انکوژن ها است، هم به صورت حذف و هم به صورت میکروجهت، و غیرفعال کردن آسیب به ژن های سرکوبگر بسیار شایع تر از فعال کردن جهش در انکوژن ها است.

سرطان زایی دارای تغییرات ژنتیکی مولکولی است که سه جزء اصلی زیر را تشکیل می دهد: فعال کردن جهش در انکوژن ها، غیرفعال کردن جهش در آنتی انکوژن ها و ناپایداری ژنتیکی.

به طور کلی، سرطان زایی در سطح مدرن به عنوان یک نتیجه از نقض هموستاز سلولی طبیعی در نظر گرفته می شود که در از دست دادن کنترل بر تولید مثل و در تقویت مکانیسم های محافظت از سلول از عملکرد سیگنال های آپوپتوز، یعنی مرگ برنامه ریزی شده سلولی بیان می شود. . در نتیجه فعال شدن انکوژن ها و خاموش کردن عملکرد ژن های سرکوبگر، یک سلول سرطانی خواص غیرعادی به دست می آورد که در جاودانگی (جاودانگی) و توانایی غلبه بر پیری به اصطلاح تکراری آشکار می شود. اختلالات جهشی در یک سلول سرطانی مربوط به گروه‌هایی از ژن‌هایی است که مسئول کنترل تکثیر، آپوپتوز، رگ‌زایی، چسبندگی، سیگنال‌های غشایی، ترمیم DNA و پایداری ژنوم هستند.

مراحل سرطان زایی چیست؟

سرطان زایی، یعنی ایجاد سرطان، در چند مرحله رخ می دهد.

سرطان زایی مرحله اول - مرحله تبدیل (شروع) - فرآیند تبدیل یک سلول طبیعی به یک تومور (سرطانی). تبدیل نتیجه برهمکنش یک سلول طبیعی با یک عامل تبدیل کننده (سرطان زا) است. در مرحله اول سرطان زایی، آسیب غیر قابل برگشت به ژنوتیپ یک سلول طبیعی رخ می دهد، در نتیجه به حالت مستعد تبدیل (سلول نهفته) می رسد. در مرحله شروع، ماده سرطان زا یا متابولیت فعال آن با اسیدهای نوکلئیک (DNA و RNA) و پروتئین ها برهم کنش می کند. آسیب به یک سلول می تواند ماهیت ژنتیکی یا اپی ژنتیکی داشته باشد. تغییرات ژنتیکی به هرگونه تغییر در توالی های DNA یا تعداد کروموزوم ها اشاره دارد. اینها شامل آسیب یا بازآرایی ساختار اولیه DNA (به عنوان مثال، جهش های ژنی یا ناهنجاری های کروموزومی)، یا تغییر در تعداد نسخه های ژن یا یکپارچگی کروموزوم است.

سرطان زایی مرحله دوم مرحله فعال سازی یا ارتقاء است که ماهیت آن تکثیر سلول تبدیل شده، تشکیل کلون سلول های سرطانی و تومور است. این مرحله از سرطان زایی، بر خلاف مرحله شروع، حداقل در مرحله اولیه فرآیند نئوپلاستیک برگشت پذیر است. در طی ارتقاء، سلول آغاز شده خواص فنوتیپی یک سلول تبدیل شده را در نتیجه بیان ژن تغییر یافته (مکانیسم اپی ژنتیک) به دست می آورد. ظهور یک سلول سرطانی در بدن به طور اجتناب ناپذیری منجر به ایجاد بیماری تومور و مرگ بدن نمی شود. القای تومور مستلزم مواجهه طولانی مدت و نسبتاً مداوم با پروموتر است.

پروموترها اثرات مختلفی روی سلول ها دارند. آنها بر وضعیت غشای سلولی تأثیر می گذارند که گیرنده های خاصی برای پروموترها دارند، به ویژه، آنها پروتئین کیناز غشایی را فعال می کنند، بر تمایز سلولی تأثیر می گذارند و ارتباطات بین سلولی را مسدود می کنند.

تومور در حال رشد یک تشکیل منجمد و ثابت با خواص بدون تغییر نیست. در طول روند رشد، خواص آن دائما تغییر می کند: برخی از ویژگی ها از بین می روند، برخی دیگر ظاهر می شوند. این تکامل خواص تومور "پیشرفت تومور" نامیده می شود. پیشرفت مرحله سوم رشد تومور است. در نهایت، مرحله چهارم نتیجه فرآیند تومور است.

سرطان زایی نه تنها باعث تغییرات مداوم در ژنوتیپ سلولی می شود، بلکه تأثیرات متنوعی در سطوح بافت، اندام و ارگانیسم دارد و در برخی موارد شرایطی را ایجاد می کند که بقای سلول تبدیل شده و همچنین رشد و پیشرفت بعدی تومورها را افزایش می دهد. . به گفته برخی از دانشمندان، این شرایط ناشی از اختلالات عمیق در سیستم عصبی غدد درون ریز و سیستم ایمنی است. برخی از این تغییرات ممکن است بسته به ویژگی های عوامل سرطان زا متفاوت باشد، که ممکن است به ویژه به دلیل تفاوت در خواص دارویی آنها باشد. شایع‌ترین واکنش‌ها به سرطان‌زایی، که برای بروز و توسعه تومور ضروری است، تغییر در سطح و نسبت آمین‌های بیوژنیک در سیستم عصبی مرکزی، به‌ویژه در هیپوتالاموس است که از جمله بر افزایش هورمونی با واسطه در سیستم عصبی مرکزی تأثیر می‌گذارد. تکثیر سلولی و همچنین اختلال در تبادل کربوهیدرات و چربی، تغییر در عملکرد بخش‌های مختلف سیستم ایمنی بدن.

سوال

تومور -این یک اختلال رشد بافت معمولی است که در تکثیر کنترل نشده سلول‌ها که با آتیپی یا آناپلازی مشخص می‌شوند، آشکار می‌شود.

زیر آتیپیسم هامجموعه ویژگی هایی را که بافت تومور را از بافت طبیعی متمایز می کند و ویژگی های بیولوژیکی رشد تومور را تشکیل می دهد، درک کنید.

آناپلازی -اصطلاحی که بر شباهت یک سلول تومور با یک سلول جنینی تأکید می کند (افزایش تولید مثل، فرآیند فشرده گلیکولیز و غیره). اما سلول های تومور با سلول های جنینی یکسان نیستند: آنها رشد می کنند، اما بالغ نمی شوند (متمایز نمی شوند)، قادر به رشد تهاجمی به بافت های اطراف با تخریب دومی هستند و غیره.

علل ایجاد تومور عوامل مختلفی هستند که می توانند باعث تبدیل یک سلول طبیعی به سلول تومور شوند. به آنها سرطان زا یا بلاستوموژن می گویند. اینها عواملی از طبیعت شیمیایی، فیزیکی و بیولوژیکی هستند و شرط اصلی تسهیل اجرای عمل آنها (عامل خطر) کاهش اثربخشی مکانیسم های دفاعی ضد تومور بدن است. این تا حد زیادی توسط استعداد ژنتیکی تعیین می شود. ویژگی‌های عوامل سرطان‌زایی که تبدیل سلول‌ها را تضمین می‌کنند عبارتند از جهش‌زایی (قابلیت تأثیر مستقیم یا غیرمستقیم روی ژنوم سلول، که در نهایت منجر به جهش می‌شود)، توانایی نفوذ از موانع خارجی و داخلی و دوز اثر، که جزئی را فراهم می‌کند. آسیب به سلول، که به آن اجازه زنده ماندن می دهد.

همراه با عوامل سرطان زا، تعدادی از مواد وجود دارد که بدون ایجاد جهش، در سرطان زایی شرکت می کنند - کوسرسینوژن هاو همزمان سرطان زا. کوکارسینوژن ها عوامل غیر جهش زا (محرک) هستند که اثر عوامل سرطان زا را افزایش می دهند. کوکارسینوژنز افزایش اثر جهش زایی یک سرطان زا توسط ترکیباتی است که با غیرفعال کردن محصولات پروتئینی آنتی انکوژن ها یا افزایش انتقال سیگنال های محرک رشد، تکثیر سلولی را تحریک می کند. Syncarcinogens عوامل سرطان زا هستند که باعث افزایش تشکیل تومور از طریق عملکرد ترکیبی چندین سرطان‌زای شناخته شده می‌شوند.

سرطان زاهای شیمیایی

بر اساس گزارش سازمان جهانی بهداشت، بیش از 75 درصد تومورهای بدخیم انسان در اثر قرار گرفتن در معرض عوامل شیمیایی محیطی ایجاد می شوند. مواد بالقوه سرطان زا به خودی خود باعث رشد تومور نمی شوند. بنابراین، آنها را پروسرطان زا یا پیش سرطان زا می نامند. آنها در بدن دچار دگرگونی های فیزیکی و شیمیایی می شوند که در نتیجه تبدیل به مواد سرطان زا واقعی و نهایی می شوند. سرطان زاهای نهایی ترکیبات آلکیله کننده، اپوکسیدها، دیولپوکسیدها، اشکال رادیکال آزاد تعدادی از مواد هستند.

تومورها عمدتاً توسط عوامل احتراق تنباکو ایجاد می شوند (تقریباً 40٪). عوامل شیمیایی موجود در مواد غذایی (25-30%) و ترکیبات مورد استفاده در مناطق مختلف تولید (حدود 10%). بیش از 1500 ترکیب شیمیایی دارای اثر سرطان زا هستند. از این تعداد، حداقل 20 مورد به طور قطع عامل ایجاد تومور در انسان هستند. خطرناک ترین مواد سرطان زا متعلق به چندین کلاس از مواد شیمیایی است (شکل 1).

برنج. 1 طبقه های اصلی سرطان زاهای شیمیایی.

سرطان زاهای شیمیایی آلی

هیدروکربن های آروماتیک چند حلقه ای

در این میان، 3،4-بنزپیرن، 20-متیل کولانترن و دی متیل بنزانتراسن بیشترین فعالیت سرطان زا را دارند. هر ساله صدها تن از این مواد و مواد مشابه در جو شهرهای صنعتی منتشر می شود.

هیدروکربن های آروماتیک هتروسیکلیک

این گروه شامل دی بنزاکریدین، دی بنزکاربازول و سایر ترکیبات است.

آمین ها و آمیدهای معطر.

اینها عبارتند از 2-نفتیلامین، 2-آمینو فلورن، بنزیدین و غیره.

ترکیبات نیتروزو خطرناک ترین آنها دی اتیل نیتروزامین، دی متیل نیتروزامین و نیتروزومتیل اوره هستند.

ترکیبات آمینوآزو

در میان آنها، 4-dimethylaminoazobenzene و orthoaminoazotoluene مواد سرطان زا بسیار موثر در نظر گرفته می شوند.

آفلاتوکسین ها محصولات متابولیکی (مشتقات کومارین) کپک ها، عمدتاً آسپرژیلوس فلاووس (از این رو نام موادی که تولید می کنند) هستند.

سایر مواد آلی با فعالیت سرطان زا: اپوکسیدها، پلاستیک ها، یورتان، تتراکلرید کربن، کلروتیل آمین ها و غیره.

مواد سرطان زا غیر آلی

اگزوژن: کرومات ها، آرسنیک و ترکیبات آن، کبالت، اکسید بریلیم، آزبست و تعدادی دیگر.

درون زا. این ترکیبات در نتیجه اصلاح فیزیکوشیمیایی محصولات متابولیک طبیعی در بدن ایجاد می شوند. اعتقاد بر این است که چنین مواد بالقوه سرطان زا اسیدهای صفراوی، استروژن ها، برخی از اسیدهای آمینه (تیروزین، تریپتوفان)، ترکیبات لیپوپراکسید هستند.

سوال

فاکتورهای سرطان زا فیزیکی

عوامل سرطان زا اصلی طبیعت فیزیکی عبارتند از:

1. اشعه یونیزان

الف). تابش α-، β- و γ، که منبع آن ایزوتوپ های رادیواکتیو هستند (P 32، I 131، Sr 90، و غیره)،

ب). تابش اشعه ایکس،

V). شار نوترون،

1. اشعه ماوراء بنفش

افرادی که به صورت مزمن، دوره ای یا یک بار در معرض این عوامل قرار می گیرند، اغلب دچار نئوپلاسم های بدخیم مختلفی می شوند. در بیمارانی که با داروهای حاوی مواد رادیواکتیو درمان می‌شوند، نئوپلاسم‌ها با فرکانس بالاتری نسبت به جمعیت عمومی رخ می‌دهند (به عنوان مثال، تومورهای کبدی در بیمارانی که به طور مکرر با ماده حاجب رادیواکتیو Thorotrast تزریق شده‌اند). بروز سرطان تیروئید در افرادی که در طی حادثه نیروگاه هسته ای چرنوبیل در معرض ید رادیواکتیو قرار گرفتند به شدت افزایش یافت.

سوال

انواع ویروس های انکوژنیک

بر اساس نوع اسید نوکلئیک ویروسی، ویروس های انکوژن به دو دسته حاوی DNA و حاوی RNA تقسیم می شوند.

ویروس های DNA

ژن‌های انکوویروس DNA قادرند مستقیماً در ژنوم سلول هدف وارد شوند. بخشی از DNA oncovirus (خود انکوژن)، که با ژنوم سلولی ادغام شده است، می تواند تبدیل تومور سلول را انجام دهد. همچنین ممکن است یکی از ژن های انکوویروس نقش یک پروموتور پروتوآنکوژن سلولی را ایفا کند.

انکوژن های ویروسی و ژن های سلولی که چرخه سلولی و تکثیر را کنترل می کنند، هم شباهت ها و هم تفاوت های مهمی دارند. در این رابطه از پروتوآنکوژن ها و انکوژن ها صحبت می کنند.

پروتوآنکوژن- ژن ژنوم طبیعی انسان؛ در تنظیم تکثیر سلولی شرکت می کند. محصولات بیان پروتوآنکوژن ها در بسیاری از موارد برای تمایز سلولی طبیعی و برهمکنش سلول-سلول مهم هستند. در نتیجه جهش های سوماتیک، یک پروتوآنکوژن می تواند انکوژن شود. در این مورد، پیشوند c- (از سلولی) را می توان به نام پروتوآنکوژن اضافه کرد که همولوگ های ویروسی با پیشوند v- (از ویروسی) مشخص می شوند.

انکوژن- یکی از ژن هایی که در شرایط عادی (یعنی به عنوان یک پروتوآنکوژن)، پروتئینی را کد می کند که تکثیر و تمایز جمعیت های سلولی (پروتئین کینازها، پروتئین های هسته ای، فاکتورهای رشد) را تضمین می کند. در ویروس های DNA تومور، انکوژن ها پروتئین های ویروسی طبیعی را کد می کنند. با این حال، انکوژن ها می توانند رشد بدخیم را تحریک کنند - اگر جهش یافته یا توسط رتروویروس ها فعال شوند. انکوژن های متعددی شناسایی شده اند (به عنوان مثال، ras [تومورهای مثانه]). p53، یک ژن جهش یافته در کروموزوم 17 (به طور معمول در ترمیم نقایص ژنی ناشی از اشعه ماوراء بنفش نقش دارد). جهش p53 مسئول ایجاد سرطان سینه، دهانه رحم، تخمدان و ریه است. اثرات بدخیم انکوژن ها را می توان با رتروویروس ها، به اصطلاح ژن های پرش، جهش، افزایش داد. انکوژن ها در برخی از ویروس های تومور DNA یافت می شوند. آنها برای تکثیر ویروس (تبدیل ژن) ضروری هستند. انکوژن ها همچنین شامل ژن های ویروسی یا رتروویروسی هستند که باعث تخریب بدخیم سلول میزبان می شوند، اما برای تکثیر ویروس ضروری نیستند.

سرکوب کننده های تومور

سلول های تبدیل شده (تومور) به طور غیرقابل کنترل و نامحدود تقسیم می شوند. سرکوبگرهای سرطانی یا آنتی انکوژن ها (به عنوان مثال p53) از تکثیر آنها جلوگیری می کنند. توسط این ژن رمزگذاری شده است پروتئین p53- یکی از مهم ترین تنظیم کننده های چرخه سلولی. این پروتئین به طور خاص به DNA متصل می شود و رشد سلولی را در فاز G1 مهار می کند.

پروتئین p53 سیگنال های مختلفی را تحت تأثیر سلول (عفونت ویروسی، هیپوکسی) و وضعیت ژنوم آن (فعال شدن انکوژن ها، آسیب DNA) ثبت می کند. هنگامی که اطلاعات نامطلوبی در مورد وضعیت سلول وجود دارد، p53 چرخه سلولی را مسدود می کند تا زمانی که اختلال اصلاح شود. در سلول های آسیب دیده، محتوای p53 افزایش می یابد. این به سلول فرصتی برای ترمیم DNA با مسدود کردن چرخه سلولی می دهد. هنگامی که به شدت آسیب می بیند، p53 شروع به خودکشی سلولی - آپوپتوز می کند. تومورها (تقریباً 50٪) با جهش در ژن p53 همراه هستند. علاوه بر این، با وجود اختلالات ژنومی احتمالی (از جمله تغییر در تعداد کروموزوم ها)، سلول ها وارد آپوپتوز نمی شوند، بلکه وارد یک چرخه سلولی پیوسته می شوند. رپرتوار جهش های ژن p53 گسترده است. آنها منجر به تکثیر کنترل نشده سلول ها در سرطان روده بزرگ، کبد، ریه، مری، سینه، تومورهای گلیال مغز، تومورهای سیستم لنفاوی می شوند. در سندرم Li-Fromeny، نقص مادرزادی در p53 مسئول بروز بالای سرطان است.

همچنین نقش نظارتی مهمی دارد پروتئین p27به سیکلین و پروتئین های پروتئین کیناز وابسته به سیکلین متصل می شود و از ورود سلول به فاز S چرخه جلوگیری می کند. کاهش سطح p27 یک علامت پیش آگهی نامطلوب است. تعیین p27 در تشخیص سرطان پستان استفاده می شود.

مراحل سرطان زایی شیمیاییمواد بالقوه سرطان زا خود باعث رشد تومور نمی شوند. بنابراین، آنها را پروسرطان زا یا پیش سرطان زا می نامند. آنها در بدن دچار دگرگونی های فیزیکی و شیمیایی می شوند که در نتیجه تبدیل به مواد سرطان زا واقعی و نهایی می شوند.
سرطان زاهای نهایی عبارتند از:
♦ ترکیبات آلکیله کننده؛
♦ اپوکسیدها؛
♦ دیولپوکسیدها؛
♦ اشکال رادیکال آزاد تعدادی از مواد.
ظاهراً آنها تغییراتی در ژنوم یک سلول طبیعی ایجاد می کنند که منجر به تبدیل آن به سلول تومور می شود.
2 مرحله مرتبط با سرطان زایی شیمیایی وجود دارد:
1) شروع؛
2) تبلیغات
مرحله شروع.در این مرحله، سرطان‌زای نهایی با جایگاه‌های DNA حاوی ژن‌هایی که تقسیم و بلوغ سلولی را کنترل می‌کنند، تعامل می‌کند (به این مکان‌ها، پروتوآنکوژن‌ها نیز گفته می‌شود).
2 گزینه تعامل وجود دارد:
1) مکانیسم ژنومی شامل جهش نقطه ای پروتوآنکوژن است.
2) مکانیسم اپی ژنومیک با کاهش فشار یک پروتوآنکوژن غیرفعال مشخص می شود. تحت تأثیر مواد سرطان‌زای شیمیایی، پروتوآنکوژن به یک انکوژن تبدیل می‌شود که متعاقباً فرآیند تبدیل تومور سلول را تضمین می‌کند. و اگرچه چنین سلولی هنوز فنوتیپ توموری ندارد (به آن سلول تومور نهفته می گویند)، روند شروع در حال حاضر غیر قابل برگشت است.
سلول آغاز شده جاودانه می شود (جاودانه، از جاودانگی انگلیسی - ابدیت، جاودانگی). از حد به اصطلاح هایفلیک محروم است: تعداد بسیار محدودی از تقسیمات (معمولاً حدود 50 در کشت سلولی پستانداران).
مرحله ارتقاءفرآیند ارتقاء توسط عوامل سرطان زا مختلف و همچنین عوامل رشد سلولی القا می شود. در مرحله ارتقاء:
1) بیان انکوژن رخ می دهد.
2) تکثیر نامحدود سلول رخ می دهد که از نظر ژنوتیپی و فنوتیپی تومور شده است.
3) یک نئوپلاسم تشکیل می شود.
سرطان زاهای بیولوژیکیاینها شامل ویروس های انکوژنیک (مرتبط با تومور) است. نقش ویروس ها در سرطان زایی از یک سو به عنوان یک مشکل مستقل توجه را به خود جلب می کند و از سوی دیگر به این دلیل که تعداد زیادی از پروتوآنکوژن های سلولی مشابه انکوژن های رتروویروسی هستند.

مراحل سرطان زایی فیزیکی

هدف عوامل سرطان زا با ماهیت فیزیکی نیز DNA است. یا تأثیر مستقیم آنها بر DNA مجاز است یا از طریق واسطه ها - واسطه های منحصر به فرد سرطان زایی. دومی شامل رادیکال های آزاد اکسیژن، لیپیدها و سایر مواد آلی و معدنی است.

اولین مرحله سرطان زایی فیزیکی، شروع رشد تومور است. این شامل تأثیر مستقیم یا غیرمستقیم عوامل طبیعت فیزیکی بر DNA است. این باعث آسیب به ساختار آن (جهش ژنی، انحرافات کروموزومی) یا تغییرات اپی ژنومیک می شود. هر دو مورد اول و دوم می توانند به فعال شدن پروتوآنکوژن ها و متعاقب آن تبدیل تومور سلولی منجر شوند.

مرحله دوم تبلیغات است. در این مرحله از سرطان زایی، بیان انکوژن و تغییر یک سلول طبیعی به یک سلول سرطانی رخ می دهد. در نتیجه چرخه های متوالی تکثیر، یک تومور تشکیل می شود.