Dependencia de la acción de los fármacos de su estructura, propiedades fisicoquímicas, forma farmacéutica y vías de administración. Dependencia del efecto farmacológico de la dosis del fármaco Dependencia del efecto de los fármacos de la dosis
6. DEPENDENCIA DEL EFECTO FARMACOTÉUTICO DE LAS PROPIEDADES DE LOS MEDICAMENTOS Y LAS CONDICIONES DE SU APLICACIÓN
6. DEPENDENCIA DEL EFECTO FARMACOTÉUTICO DE LAS PROPIEDADES DE LOS MEDICAMENTOS Y LAS CONDICIONES DE SU APLICACIÓN
A) ESTRUCTURA QUÍMICA, FÍSICO-QUÍMICA Y PROPIEDADES FÍSICAS DE LOS MEDICAMENTOS
Las propiedades de los fármacos están determinadas en gran medida por su estructura química, la presencia de grupos funcionalmente activos, la forma y el tamaño de sus moléculas. Para una interacción eficaz de una sustancia con un receptor, es necesaria una estructura del fármaco que proporcione
su contacto más cercano con el receptor. La fuerza de los enlaces intermoleculares depende del grado de proximidad de la sustancia al receptor. Así, se sabe que en un enlace iónico, las fuerzas electrostáticas de atracción de dos cargas diferentes son inversamente proporcionales al cuadrado de la distancia entre ellas, y las fuerzas de Van der Waals son inversamente proporcionales a la 6-7 potencia de la distancia ( véase el cuadro II.3).
Para la interacción de una sustancia con un receptor, su correspondencia espacial es especialmente importante, es decir complementariedad. Esto se ve confirmado por diferencias en la actividad de los estereoisómeros. Por lo tanto, en términos de su efecto sobre la presión arterial, la actividad de la D(+)-adrenalina es significativamente inferior a la de la L(-)-adrenalina. Estos compuestos se diferencian en la disposición espacial de los elementos estructurales de la molécula, lo que es crucial para su interacción con los receptores adrenérgicos.
Si una sustancia tiene varios grupos funcionalmente activos, se debe tener en cuenta la distancia entre ellos. Entonces, ¿en la serie de compuestos de amonio biscuaternario (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - para el efecto de bloqueo ganglionar, I = 6 es óptimo, y para el bloqueo de la transmisión neuromuscular - norte=10 y 18. Esto indica una cierta distancia entre las estructuras aniónicas de los receptores n-colinérgicos, con las que se produce el enlace iónico de los átomos de nitrógeno cuaternarios. Para tales compuestos, también son de gran importancia los radicales que "protegen" los centros catiónicos, el tamaño del átomo cargado positivamente y la concentración de carga, así como la estructura de la molécula que conecta los grupos catiónicos.
Determinar la relación entre la estructura química de las sustancias y su actividad biológica es una de las áreas más importantes en la creación de nuevos fármacos. Además, la comparación de estructuras óptimas para diferentes grupos de compuestos con el mismo tipo de acción nos permite obtener una cierta comprensión de la organización de los receptores con los que interactúan estos fármacos.
Muchas características cuantitativas y cualitativas de la acción de las sustancias también dependen de propiedades fisicoquímicas y físicas como la solubilidad en agua, lípidos, para compuestos en polvo, del grado de trituración, para sustancias volátiles, del grado de volatilidad, etc. El grado de ionización es importante. Por ejemplo, los relajantes musculares, estructuralmente relacionados con las aminas secundarias y terciarias, están menos ionizados y menos activos que los compuestos de amonio cuaternario totalmente ionizados.
B) DOSIS Y CONCENTRACIONES
El efecto de las drogas está determinado en gran medida por su dosis. Dependiendo de la dosis (concentración), la velocidad de desarrollo del efecto, su gravedad, duración y, a veces, cambian de carácter. Normalmente, al aumentar la dosis (concentración), el período de latencia disminuye y la gravedad y duración del efecto aumentan.
Una dosis es la cantidad de una sustancia por dosis (generalmente denominada dosis única).
Es necesario centrarse no solo en la dosis calculada para una dosis única. (pro dosi), pero también en una dosis diaria (pro morir).
La dosis se indica en gramos o fracciones de gramo. Para una dosificación más precisa de los medicamentos, calcule su cantidad por 1 kg de peso corporal (por ejemplo, mg/kg, mcg/kg). En algunos casos, prefieren dosificar las sustancias en función del tamaño de la superficie corporal (por 1 m2).
Las dosis mínimas a las que los fármacos provocan el efecto biológico inicial se denominan umbral o mínima efectiva. En la medicina práctica, se utilizan con mayor frecuencia dosis terapéuticas medias, en las que los fármacos tienen el efecto farmacoterapéutico necesario en la gran mayoría de los pacientes. Si el efecto no es lo suficientemente pronunciado al prescribirlos, la dosis se aumenta hasta la dosis terapéutica más alta. Además, se distinguen las dosis tóxicas, en las que las sustancias provocan efectos tóxicos peligrosos para el organismo, y las dosis letales (Fig. II.12).
Arroz. II.12.Dosis, efectos farmacoterapéuticos y adversos de los fármacos (se dan como ejemplo los efectos principales, secundarios y tóxicos de la morfina).
En algunos casos, se indica la dosis del medicamento por ciclo de tratamiento (dosis del curso). Esto es especialmente importante cuando se utilizan agentes quimioterapéuticos antimicrobianos.
Si es necesario crear rápidamente una alta concentración de un fármaco en el cuerpo, la primera dosis (descarga) supera a las siguientes.
Para las sustancias administradas por inhalación (por ejemplo, anestésicos gaseosos y volátiles), su concentración en el aire inhalado (indicada como porcentaje de volumen) es de primordial importancia.
C) USO REPETIDO DE MEDICAMENTOS
Con el uso repetido de drogas, su efecto puede cambiar en la dirección de aumentar o disminuir el efecto.
El aumento del efecto de una serie de sustancias está asociado con su capacidad para acumular 1. Bajo acumulación de material Se refieren a la acumulación de una sustancia farmacológica en el organismo. Esto es típico de los fármacos de acción prolongada que se liberan lentamente o se unen de forma persistente en el cuerpo (por ejemplo, algunos glucósidos cardíacos del grupo de los digitálicos). La acumulación de la sustancia durante la administración repetida puede provocar efectos tóxicos. En este sentido, dichos fármacos deben dosificarse teniendo en cuenta la acumulación, reduciendo gradualmente la dosis o aumentando los intervalos entre dosis del fármaco.
Se conocen ejemplos de los llamados acumulación funcional, en el que se “acumula” el efecto, no la sustancia. Así, en el caso del alcoholismo, los cambios crecientes en la función del sistema nervioso central pueden conducir al desarrollo de delirium tremens. En este caso, la sustancia (alcohol etílico) se oxida rápidamente y no permanece en los tejidos. Sólo se resumen sus efectos neurotrópicos. La acumulación funcional también ocurre con el uso de inhibidores de la MAO.
Se observa una disminución en la efectividad de las sustancias con su uso repetido (adicción (tolerancia 2)) cuando se usan una variedad de medicamentos (analgésicos, antihipertensivos, laxantes, etc.). Puede estar asociado con una disminución en la absorción de la sustancia, un aumento en la tasa de inactivación y (o) un aumento en la intensidad de excreción. Es posible que la adicción a varias sustancias se deba a una disminución de la sensibilidad de las formaciones receptoras a ellas o a una disminución de su densidad en los tejidos.
En caso de adicción, para obtener el efecto inicial, se debe aumentar la dosis del fármaco o sustituir una sustancia por otra. Con esta última opción se debe tener en cuenta que existe adicción cruzada a sustancias que interactúan con los mismos receptores (sustratos).
Un tipo especial de adicción es taquifilaxia 3- adicción que se produce muy rápidamente, a veces después de la primera administración de una sustancia. Así, la efedrina, cuando se repite a intervalos de 10 a 20 minutos, provoca un menor aumento de la presión arterial que con la primera inyección.
Para algunas sustancias (generalmente neurotrópicas), la farmacodependencia se desarrolla tras su administración repetida (cuadro II.5). Se manifiesta por un deseo irresistible de ingerir una sustancia, generalmente con el objetivo de mejorar el estado de ánimo, mejorar el bienestar, eliminar experiencias y sensaciones desagradables, incluidas las que surgen al abstenerse de sustancias que provocan drogodependencia. Hay dependencia de drogas física y mental. En caso dependencia de drogas mentales Dejar de tomar drogas (por ejemplo, cocaína, alucinógenos) solo provoca problemas emocionales.
1 De lat. acumulación- aumento, acumulación.
2 De lat. tolerancia- paciencia.
3 Del griego taquis- rápido, filaxia- vigilancia, seguridad.
Cuadro II.5.Ejemplos de sustancias que causan drogodependencia
malestar. Al tomar determinadas sustancias (morfina, heroína), se desarrolla. dependencia física de drogas. Este es un grado de dependencia más pronunciado. La retirada del fármaco en este caso provoca una afección grave que, además de cambios mentales repentinos, se manifiesta por diversos trastornos somáticos, a menudo graves, asociados con la disfunción de muchos sistemas del cuerpo, incluida la muerte. Este es el llamado síndrome de abstinencia 1, o fenómenos de privación.
La prevención y el tratamiento de la drogadicción son un grave problema médico y social.
D) INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS
En la práctica médica, a menudo se utilizan varios medicamentos simultáneamente. Al mismo tiempo, pueden interactuar entre sí, cambiando la gravedad y la naturaleza del efecto principal, su duración, así como fortaleciendo o debilitando los efectos secundarios y tóxicos.
Las interacciones medicamentosas se pueden clasificar de la siguiente manera.
I. Interacción farmacológica:
1) basado en cambios en la farmacocinética de los fármacos;
2) basado en cambios en la farmacodinamia de los fármacos;
3) basado en la interacción química y fisicoquímica de las drogas en el ambiente del cuerpo.
II. Interacción farmacéutica.
A menudo se utilizan combinaciones de varios fármacos para potenciar o combinar efectos útiles para la práctica médica. Por ejemplo, el uso de algunos psicofármacos junto con analgésicos opioides puede aumentar significativamente el efecto analgésico de estos últimos. Existen medicamentos que contienen agentes antibacterianos o antifúngicos con sustancias antiinflamatorias esteroides, que también son aconsejables en combinación. Hay muchos ejemplos de este tipo. Sin embargo, al combinar sustancias, puede producirse una interacción desfavorable, que se denomina incompatibilidad de medicamentos. La incompatibilidad se manifiesta por un debilitamiento, pérdida completa o cambio en la naturaleza del fármaco.
1 De lat. abstinencia- abstinencia.
efecto terapéutico o aumento de los efectos secundarios o tóxicos (los llamados incompatibilidad farmacológica). Esto puede ocurrir cuando se usan dos o más medicamentos juntos. Por ejemplo, la incompatibilidad de fármacos puede provocar hemorragias, coma hipoglucémico, convulsiones, crisis hipertensivas, pancitopenia, etc. La incompatibilidad también es posible durante la fabricación y almacenamiento de fármacos combinados. (incompatibilidad farmacéutica).
Interacción farmacológica
La interacción farmacológica se debe al hecho de que una sustancia cambia la farmacocinética y/o farmacodinamia de otra sustancia. Tipo de interacción farmacocinética. puede estar asociado con una absorción, biotransformación, transporte, depósito y excreción deficiente de una de las sustancias. Tipo de interacción farmacodinámica. es el resultado de la interacción directa o indirecta de sustancias a nivel de receptores, canales iónicos, células, enzimas, órganos o sistemas fisiológicos. En este caso, el efecto principal puede cambiar cuantitativamente (fortalecer, debilitar) o cualitativamente. Además, es posible interacción química y fisicoquímica sustancias cuando se usan juntas.
El tipo de interacción farmacocinética (Tabla II.6) puede aparecer ya en la etapa succión sustancias, que pueden cambiar por diversas razones. Así, en el tracto digestivo, es posible unir sustancias con agentes adsorbentes (carbón activado, arcilla blanca) o resinas de intercambio aniónico (por ejemplo, el fármaco hipolipemiante colestiramina), la formación de compuestos quelatos inactivos o complexonas (en En particular, los antibióticos del grupo de las tetraciclinas interactúan según este principio con los iones de hierro y calcio (magnesio). Todas estas opciones de interacción interfieren con la absorción de los fármacos y, en consecuencia, reducen sus efectos farmacoterapéuticos. Para la absorción de una serie de sustancias del tracto digestivo, el pH del medio ambiente es fundamental. Por lo tanto, al cambiar la reacción de los jugos digestivos, se puede influir significativamente en la velocidad y la integridad de la absorción de compuestos débilmente ácidos y débilmente alcalinos. Anteriormente se observó que con una disminución en el grado de ionización aumenta la lipofilicidad de tales sustancias, lo que facilita su absorción.
Los cambios en la peristalsis del tracto digestivo también afectan la absorción de sustancias. Así, un aumento de la motilidad intestinal por colinomiméticos reduce la absorción del glucósido cardíaco digoxina, mientras que el bloqueador anticolinérgico atropina, que reduce el peristaltismo, favorece la absorción de digoxina. Se conocen ejemplos de interacción de sustancias a nivel de su paso a través de la mucosa intestinal (por ejemplo, los barbitúricos reducen la absorción del agente antifúngico griseofulvina).
La inhibición de la actividad enzimática también puede afectar la absorción. Por tanto, el fármaco antiepiléptico difenina inhibe la folato desconjugasa e interfiere con la absorción de ácido fólico de los alimentos. Como resultado, se desarrolla una deficiencia de ácido fólico.
Algunas sustancias (almagel, vaselina) forman una capa en la superficie de la membrana mucosa del tracto digestivo, lo que puede complicar un poco la absorción de los fármacos.
La interacción de sustancias es posible en la etapa de su unión a proteínas sanguíneas. En este caso, una sustancia puede desplazar a otra del complejo con las proteínas del plasma sanguíneo. Así, los fármacos antiinflamatorios indometacina y butadiona
Cuadro II.6.Ejemplos de interacciones farmacocinéticas con medicamentos.
Grupo de drogas combinadas. | El resultado de la interacción de fármacos de los grupos I y II. |
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efecto | mecanismo |
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Almagel | Almagel impide la absorción de sustancias del grupo I en el tracto gastrointestinal. |
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Anticoagulantes indirectos (warfarina, neodicoumarina, etc.) | colestiramina | Debilitamiento del efecto anticoagulante de las sustancias del grupo I. | La colestiramina se une a sustancias del grupo I en la luz intestinal y reduce su absorción. |
Salicilatos (ácido acetilsalicílico, etc.) | fenobarbital | Debilitación comportamiento salicilatos | El fenobarbital mejora la biotransformación de salicilatos en el hígado. |
Analgésicos opioides (morfina, etc.) | Inhibidores de la MAO no selectivos | Fortalecimiento y prolongación del efecto de sustancias del grupo I con posible depresión respiratoria. | Los inhibidores de la MAO no selectivos inhiben la inactivación de sustancias del grupo I en el hígado. |
Agentes antidiabéticos sintéticos (clorpropamida, etc.) | butadión | Aumento del efecto hipoglucemiante hasta el coma. | La butadiona desplaza las sustancias del grupo I de su conexión con las proteínas del plasma sanguíneo, aumentando su concentración en la sangre. |
Salicilatos (ácido acetilsalicílico) | Antiácidos fondos, siempre que sistémico acción | Cierto debilitamiento del efecto de los salicilatos. | Los antiácidos reducen la reabsorción de salicilatos en los riñones (en un ambiente alcalino), aumentando su excreción en la orina. La concentración de salicilatos en la sangre disminuye. |
Libera anticoagulantes indirectos (grupo cumarínico) del complejo con las proteínas del plasma sanguíneo. Esto aumenta la concentración de la fracción libre de anticoagulantes y puede provocar hemorragia. Según un principio similar, la butadiona y los salicilatos aumentan la concentración en sangre de la fracción libre de agentes hipoglucemiantes (como la clorpropamida) y pueden provocar un coma hipoglucémico.
Algunas drogas pueden interactuar a nivel biotransformación sustancias.
Existen fármacos que aumentan (inducen) la actividad de las enzimas hepáticas microsomales (fenobarbital, difenina, griseofulvina, etc.). En el contexto de la acción de este último, la biotransformación de muchas sustancias se produce con mayor intensidad, lo que reduce la gravedad y la duración de su efecto (así como los propios inductores enzimáticos). Sin embargo, en condiciones clínicas esto se manifiesta con bastante claridad sólo cuando los inductores enzimáticos se utilizan en grandes dosis y durante un tiempo suficientemente largo.
También son posibles interacciones medicamentosas debido a efectos inhibidores sobre enzimas microsomales y no microsomales. Así, un conocido inhibidor de la xantina oxidasa es el fármaco antigota alopurinol, que aumenta la toxicidad del fármaco antitumoral mercaptopurina (aumenta su efecto inhibidor sobre la hematopoyesis). Teturam, en-
modificado en el tratamiento del alcoholismo, inhibe la aldehído deshidrogenasa y, al alterar el metabolismo del alcohol etílico, aumenta sus efectos tóxicos.Los medicamentos también pueden cambiar significativamente cuando las sustancias se usan en combinación. Anteriormente se observó que la reabsorción de compuestos débilmente ácidos y débilmente alcalinos en los túbulos renales depende de los valores de pH de la orina primaria. Al cambiar su reacción, se puede aumentar o disminuir el grado de ionización de una sustancia. Cuanto menor es la ionización, mayor es la lipofilicidad de la sustancia y más intensa su reabsorción en los túbulos renales. Naturalmente, las sustancias más ionizadas se reabsorben mal y se excretan en mayor medida con la orina. El bicarbonato de sodio se utiliza para alcalinizar la orina y el cloruro de amonio para acidificarla (existen otros fármacos con un efecto similar). Con el uso combinado de fármacos, su secreción en los túbulos renales puede verse afectada. Por tanto, el probenecid inhibe la secreción de penicilinas en los túbulos renales y prolonga así su efecto antibacteriano.
Debe tenerse en cuenta que cuando las sustancias interactúan, su farmacocinética puede cambiar en varias etapas simultáneamente (por ejemplo, los barbitúricos afectan la absorción y biotransformación de la neodicoumarina).
El tipo de interacción farmacodinámica refleja la interacción de sustancias en función de las características de su farmacodinámica (Tabla II.7). Si la interacción ocurre a nivel de receptor, entonces se trata principalmente de agonistas y antagonistas de varios tipos de receptores (ver arriba). En este caso, un compuesto puede potenciar o debilitar el efecto de otro. En caso sinergia 1 la interacción de sustancias va acompañada de un aumento del efecto final.
Cuadro II.7.Ejemplos de interacciones farmacodinámicas entre medicamentos.
1 Del griego sinergos- actuando juntos.
Continuación de la mesa.
El sinergismo farmacológico puede manifestarse mediante una simple suma o potenciación de efectos. El efecto sumado (aditivo 1) se observa simplemente sumando los efectos de cada uno de los componentes (por ejemplo, así es como interactúan los anestésicos). Si, cuando se administran dos sustancias, el efecto total excede (a veces significativamente) la suma de los efectos de ambas sustancias, esto indica potenciación (por ejemplo, los fármacos antipsicóticos potencian el efecto de los fármacos anestésicos).
La sinergia puede ser directa (si ambos compuestos actúan sobre el mismo sustrato) o indirecta (si la localización de su acción es diferente).
La capacidad de una sustancia para reducir el efecto de otra en un grado u otro se llama antagonismo. Por analogía con la sinergia, directa.
1 De lat. adicional- suma.
o antagonismo indirecto (ver arriba para conocer la naturaleza de la interacción a nivel del receptor).
Además, existe el llamado antagonismo sinérgico, en el que algunos efectos de las sustancias combinadas se potencian y otros se debilitan. Por lo tanto, en el contexto de los bloqueadores α-adrenérgicos, el efecto estimulante de la adrenalina sobre los receptores α-adrenérgicos vasculares disminuye y se vuelve más pronunciado sobre los receptores β-adrenérgicos.
La interacción química y fisicoquímica de sustancias en el entorno del cuerpo se utiliza con mayor frecuencia en casos de sobredosis o intoxicación aguda por drogas. Así, ya se ha mencionado la capacidad de los adsorbentes para complicar la absorción de sustancias del tracto digestivo. En caso de sobredosis del anticoagulante heparina, se prescribe su antídoto: sulfato de protamina, que inactiva la heparina debido a la interacción electrostática con ella. Estos son ejemplos de interacciones fisicoquímicas.
Un ejemplo de interacción química es la formación de complexonas. Así, los iones de calcio están unidos por la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (Trilon B; Na 2 EDTA), iones de plomo, mercurio, cadmio, cobalto, uranio - tetacina-calcio (CaNa 2 EDTA), iones de cobre, mercurio, plomo. , hierro, calcio - penicilamina .
Por tanto, las posibilidades de interacción farmacológica de sustancias son muy diversas (véanse los cuadros II.6 y II.7).
Interacciones farmacéuticas
Puede haber casos de incompatibilidad farmacéutica en los que durante el proceso de fabricación de medicamentos y (o) su almacenamiento, así como cuando se mezclan en una jeringa, los componentes de la mezcla interactúan y se producen cambios como resultado de los cuales el medicamento se vuelve inadecuado para uso práctico. En este caso, la actividad farmacoterapéutica previamente presente en los componentes originales disminuye o desaparece. En algunos casos, aparecen propiedades nuevas, a veces desfavorables (tóxicas).
estructura química El medicamento determina las siguientes características de su acción:
La configuración espacial de las moléculas de fármacos y su capacidad para activar o bloquear receptores. Por ejemplo, el enantiómero L del propranolol es capaz de bloquear los receptores adrenérgicos 1 y 2, mientras que su enantiómero D es varias veces un bloqueador adrenérgico más débil.
El tipo de biosustrato con el que la sustancia es capaz de interactuar. Por ejemplo, las moléculas de esteroides con un anillo aromatizado de los esteroides de clase C 18 activan los receptores de estrógeno y, cuando el anillo está saturado, adquieren la capacidad de estimular los receptores de andrógenos.
La naturaleza de las conexiones que se establecen con el biosustrato y la duración de la acción. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico forma un enlace covalente con la ciclooxigenasa, acetila el sitio activo de la enzima y la priva irreversiblemente de actividad.
Por el contrario, el salicilato de sodio forma un enlace iónico con el centro activo de la enzima y sólo la priva temporalmente de actividad. Propiedades fisicoquímicas de la droga.
Este grupo de propiedades determina principalmente la cinética del fármaco y su concentración en la zona del sustrato biológico. El papel principal aquí lo desempeña el grado de polaridad de la molécula de la sustancia, la combinación de propiedades lipófilas e hidrófilas. Todos estos factores ya han sido discutidos anteriormente. Forma de dosificación.
La forma de dosificación determina la velocidad a la que el fármaco ingresa a la circulación sistémica y la duración de su acción. Así, en la serie solución acuosa > suspensión > polvo > comprimido, la velocidad de entrada al torrente sanguíneo disminuye. Este efecto está asociado, en parte, con el área de superficie de la forma farmacéutica: cuanto más grande es, más rápida se produce la absorción, porque la mayor parte del fármaco entra en contacto con la membrana biológica. Esta relación se puede ilustrar con el siguiente ejemplo: el área de superficie de un cubo con una arista de 1 cm es 6 cm 2, y si este cubo se divide en cubos más pequeños con una arista de 1 mm, entonces el área de la superficie será ser de 60 cm 2 con el mismo volumen total.
En ocasiones, el tamaño de partícula o el tipo de forma farmacéutica son factores determinantes para la realización del efecto farmacológico de un fármaco. Por ejemplo, la absorción de griseofulvina o sales de litio sólo es posible si se encuentran en forma de partículas diminutas, por lo que todas las formas farmacéuticas de estos fármacos son suspensiones, tabletas o polvos microcristalinos. Vías de administración.
La vía de administración también determina la velocidad a la que el fármaco ingresa a la circulación sistémica. En la serie de administración intravenosa > intramuscular > subcutánea, la velocidad de entrada del fármaco al organismo disminuye y el tiempo de desarrollo del efecto del fármaco se ralentiza. A veces, la vía de administración puede determinar cómo actúa el fármaco. Por ejemplo, una solución de sulfato de magnesio cuando se administra por vía oral tiene un efecto laxante, cuando se administra en un músculo tiene un efecto hipotensor y cuando se administra por vía intravenosa tiene un efecto narcótico.
Ya se mencionó anteriormente que cada medicamento puede presentarse en el mercado tanto de marca como genérico, y los medicamentos genéricos pueden tener varias variantes de nombres comerciales. Por ejemplo, el tranquilizante diazepam está representado en el mercado por 10 medicamentos genéricos, el antiinflamatorio diclofenaco, 14. Toda esta variedad de medicamentos a menudo difiere no solo en apariencia, sino también en costo (y la diferencia de precio a veces puede ser bastante notorio).
Naturalmente, el médico y el paciente suponen que toda esta variedad de fármacos debería proporcionar la misma eficacia en el tratamiento de la enfermedad. Aquellos. se basan en el supuesto de que diferentes preparados del mismo fármaco producidos por diferentes empresas son equivalentes.
Hay 3 tipos de equivalencia:
Equivalencia química (farmacéutica) significa que 2 medicamentos contienen la misma sustancia medicinal en cantidades iguales y de acuerdo con las normas vigentes (monografías de la farmacopea). Sin embargo, los ingredientes inactivos de los medicamentos pueden variar. Por ejemplo, los comprimidos de Renitec y Enam de 10 mg son químicamente equivalentes, porque Contiene 10 mg de maleato de enalapril (inhibidor de la ECA).
La bioequivalencia significa que dos fármacos químicamente equivalentes de diferentes fabricantes, cuando se introducen en el cuerpo humano en dosis iguales y según el mismo esquema, se absorben y entran en la circulación sistémica en igual medida, es decir, tienen indicadores de biodisponibilidad comparables.
La prueba de la bioequivalencia de un medicamento genérico con su análogo de marca es una condición necesaria para el registro de cualquier medicamento genérico.
El criterio principal para la bioequivalencia es la relación de las áreas bajo la curva farmacocinética de los dos fármacos en estudio, así como la relación de las concentraciones máximas de estos fármacos en la sangre del paciente: 
Y
Si un medicamento genérico no es bioequivalente a su contraparte de marca, entonces este medicamento no puede registrarse ni aprobarse para su uso. Un ejemplo indicativo son los fármacos carbamato de piridinol. Este remedio se presentó en el mercado en forma de tabletas Parmidin (Rusia), Prodectin (Hungría) y Anginin (Japón) 2 . La diferencia en biodisponibilidad entre parmidina y anginina fue del 7,1%, mientras que la misma diferencia para Prodectina y anginina fue del 46,4%. No es sorprendente que la dosis de prodectina tuviera que ser 2 veces mayor que la dosis de angina para tener un efecto terapéutico comparable.
No se requiere evidencia de bioequivalencia para ciertos medicamentos: digoxina, fenitoína, anticonceptivos orales. Esto se debe al hecho de que es difícil garantizar la misma biodisponibilidad de estos productos incluso dentro del mismo fabricante; a veces, diferentes lotes del medicamento fabricado en la misma planta pueden tener fluctuaciones significativas en los indicadores de biodisponibilidad.
Cabe recordar que la bioequivalencia de los fármacos no significa nada sobre su equivalencia terapéutica. A continuación se muestra un ejemplo de tal situación.
Equivalencia terapéutica. Este concepto significa que 2 fármacos que contienen el mismo fármaco, utilizados en dosis iguales y según el mismo esquema, provocan un efecto terapéutico comparable.
Otra situación es posible cuando dos fármacos biológicamente no equivalentes resultan ser terapéuticamente equivalentes. En particular, dos anticonceptivos orales, Novinet (GedeonRichter) y Mercilon (Organon), contienen cada uno 150 mg de desogestrel y 20 mcg de etinilestradiol. A pesar de la misma composición, son bioequivalentes, pero al mismo tiempo son igualmente eficaces para prevenir el embarazo.
Para que un fármaco tenga su efecto en el organismo, debe poder disolverse. La velocidad de absorción y la aparición de un efecto terapéutico particular están influenciadas por la forma de los fármacos administrados. Los medicamentos administrados en forma de soluciones se absorben más rápidamente que los administrados en forma de dosificaciones sólidas (polvos, tabletas, píldoras). La velocidad de absorción de las soluciones dependerá del disolvente; Por tanto, las soluciones alcohólicas se absorben más rápidamente que las soluciones acuosas. La absorción de los polvos, y especialmente de las tabletas, se produce mucho más lentamente y depende del grado de trituración y de la solubilidad de sus componentes. Las pastillas se absorben aún más lenta y gradualmente. Cuando las sustancias medicinales se administran por vía oral, la absorción también se ve influenciada por el grado de llenado del estómago: las sustancias que se introducen en el estómago vacío se absorben y ejercen su efecto mucho más rápido que las que se introducen en el estómago lleno.
También cabe señalar que las sustancias solubles en lipoides (grasas) de nuestro organismo tienen una buena capacidad de absorción.
La absorción depende de la sustancia administrada, de su capacidad para penetrar profundamente en los tejidos y de si contiene iones que se difunden con facilidad o dificultad. La velocidad de absorción también depende de la concentración de las soluciones: cuanto más concentrada sea la solución, más lentamente se absorberá y ejercerá su efecto en el organismo.
Dependencia del efecto de las drogas sobre la dosis.. El efecto de una sustancia cambia cuantitativa y, a veces, cualitativamente según la cantidad de fármaco administrada. Del tamaño de la dosis (dosis-porción, ingesta) depende no sólo la naturaleza del efecto obtenido, sino también a menudo la velocidad de aparición del efecto y la potencia. Al aumentar, por ejemplo, la dosis de adrenalina administrada por vía intravenosa, se puede observar un aumento de su efecto en el aumento de la presión arterial.
Los siguientes ejemplos pueden demostrar el cambio en la naturaleza de la acción dependiendo de la cantidad. Los eméticos utilizados en pequeñas dosis provocan únicamente un efecto expectorante, mientras que en grandes dosis provocan vómitos. Las sales de metales pesados en concentraciones débiles tienen un efecto astringente, en concentraciones más fuertes tienen un efecto irritante y en concentraciones aún más fuertes tienen un efecto cauterizante.
Los hipnóticos en pequeñas dosis se utilizan para calmar el sistema nervioso central, en grandes dosis, como pastillas para dormir, etc.
La administración de pequeñas dosis del fármaco puede no tener ningún efecto visible en el organismo. La fracción más pequeña que comienza a ejercer el efecto inherente de una sustancia determinada se llama umbral. Las dosis utilizadas para el tratamiento se denominan terapéuticas o terapéuticas. Además, como se mencionó anteriormente, también existen dosis más altas (máxima), luego venenosas (tóxicas) y letales (letales). La distancia entre la dosis terapéutica y la tóxica se llama latitud terapéutica. Cuanto mayor sea esta distancia, más seguro será el uso de dicho medicamento y viceversa. Por ejemplo, la distancia entre la dosis terapéutica de cafeína (0,1-0,2) y la dosis tóxica (más de 1,0) es muy grande, y en este caso estamos ante un amplio margen terapéutico. Algunas sustancias medicinales, por ejemplo, el hexenal y el sulfato de magnesio, tienen un rango terapéutico muy pequeño y, por lo tanto, deben usarse con mucho cuidado, ya que de lo contrario se produce un paro respiratorio debido a la depresión del centro respiratorio.
Una dosis destinada a una dosis se llama dosis única. A veces es necesario crear inmediatamente una concentración suficientemente grande de un medicamento en el cuerpo con una sola dosis. Para ello, desde el principio se administra una dosis aumentada del fármaco, 2 o 3 veces más que una dosis única, y a esta dosis se le llama dosis de carga. Estas dosis se prescriben, por ejemplo, para las sulfonamidas y la quinina. La cantidad de sustancia que se pretende tomar durante el día se denomina dosis diaria. No se recomienda administrar algunas sustancias medicinales, por ejemplo, el extracto de helecho macho, de inmediato, sino que se administran fraccionadamente, en pequeñas cantidades separadas. Estas dosis se denominan fraccionarias. Las dosis de sustancias destinadas a un ciclo completo de tratamiento, como la quinina para la malaria, las sulfonamidas para la neumonía lobular, el novarsenol y el bioquinol para la sífilis, se denominan generales.
Dependencia del efecto de una sustancia medicinal sobre el estado del cuerpo.. En la infancia y la adolescencia (menores de 25 años), las dosis se reducen correspondientemente. Esto se aplica no sólo a las plantas medicinales, sino también a los efectos físicos en el cuerpo. Por ejemplo, como deportes, estiramientos, masajes y otros procedimientos ortopédicos. Arriba se muestra una tabla de la Farmacopea de cambios de dosis según la edad. Pero resulta que el cuerpo del niño es especialmente sensible a determinadas sustancias medicinales, que no tolera bien ni siquiera en dosis muy pequeñas. Esto se aplica principalmente a sustancias que deprimen los sistemas nervioso y cardiovascular. Entre ellos se incluyen, por ejemplo, el alcohol, la morfina, el opio y muchos otros. Además, se debe tener mucho cuidado al prescribir expectorantes, eméticos, estricnina, etc. a los niños. Esto se explica por el hecho de que en la infancia algunos sistemas y centros no están bien desarrollados ni son estables (músculos, centro respiratorio, etc.). Además de esto, los niños toleran bastante bien las sulfonamidas, los medicamentos para el corazón, la quinina, los laxantes, etc. Por lo tanto, en cuanto a la dosificación de algunas sustancias, es necesario desviarse de las normas dadas en la Farmacopea, tanto en una dirección como. el otro.
El organismo de las personas mayores de 60 años, y en ocasiones antes, debido a los cambios que se han producido en él, no es capaz de tolerar las dosis previstas según la Farmacopea para adultos. Las personas mayores toleran especialmente mal los laxantes, eméticos y sustancias que aumentan la presión arterial.
La dosificación de medicamentos en función del peso es muy difícil y puede no ser siempre correcta (presencia de tumores grandes, edema, gran cantidad de tejido adiposo), ya que el cálculo debe realizarse únicamente según el peso de los tejidos activos. Solo se prescriben algunas sustancias por unidad de peso del paciente, por ejemplo, Narcolan.
La dosis de una sustancia medicinal, la naturaleza de su acción o las contraindicaciones de uso también pueden cambiar debido a determinadas condiciones fisiológicas y patológicas.
Por ejemplo, en los primeros meses de embarazo, los laxantes fuertes y los eméticos están contraindicados. Durante la alimentación, es peligroso prescribir determinadas sustancias que pasan al organismo del niño con la leche materna y pueden provocar intoxicaciones (antipirina, morfina, estricnina, etc.). La capacidad de las sustancias para pasar a la leche materna se utiliza a menudo para tratar al niño.
Durante diversos procesos patológicos que ocurren en el cuerpo, el efecto de las sustancias medicinales a menudo cambia, y en la acción de algunas de ellas existe una diferencia significativa dependiendo de si afectan a un organismo sano o enfermo. Este grupo de sustancias incluye antipiréticos, alcanfor, valeriana, etc. También cabe señalar que normalmente los órganos o sistemas del cuerpo que se encuentran en estado de opresión se exponen más fácilmente a sustancias estimulantes, y viceversa.
El efecto de las sustancias también puede verse influido por la hora del día, el año y el estado del cuerpo.
Así, los somníferos tomados en dosis medicinales por la noche, a la hora habitual, en un ambiente tranquilo y tranquilo, inducen un estado de sueño, pero cuando se toman por la mañana no tienen tal efecto. En la calurosa temporada de verano, el efecto de las sustancias diaforéticas que dilatan los vasos sanguíneos periféricos, etc., es especialmente fácil de manifestar.
Para obtener un buen efecto terapéutico en pacientes exhaustos y débiles, son suficientes dosis más pequeñas de lo habitual; Se debe evitar prescribir dosis grandes a estos pacientes debido a la posibilidad de efectos extremadamente fuertes, a menudo indeseables y peligrosos para el paciente (laxantes, eméticos, etc.).
Ocasionalmente se observa una reacción inusual a la administración de ciertos medicamentos. Este fenómeno se llama idiosincrasia (idios - propio, peculiar y synkrasis - mezcla, fusión). Las dosis terapéuticas medias o incluso más pequeñas de determinadas sustancias medicinales (quinina, antipirina, aspirina, yodo, bromo, arsénico) provocan en estos individuos un efecto inusualmente fuerte, a menudo acompañado de fenómenos de irritación de la piel, mucosas, etc. expresado por la aparición de edema, diversas erupciones y espasmos de los músculos lisos, especialmente los bronquios y otros órganos. A veces se observan fenómenos idiosincrásicos con la introducción de sustancias alimenticias como requesón, miel, manzanas, fresas, tomates, pescado y cangrejos de río. En este caso, generalmente se observan fenómenos del tracto gastrointestinal (diarrea, vómitos), fiebre, erupciones cutáneas, mala salud general y, en ocasiones, fenómenos de colapso.
La sensibilidad del cuerpo a sustancias medicinales varía dependiendo de la edad. Para diferentes agentes farmacologicos Los patrones a este respecto son diferentes. Sin embargo, en general, los niños y las personas mayores (mayores de 60 años) son más sensibles a los efectos de las drogas en comparación con las personas de mediana edad.
Sustancias medicinales para niños. prescrito en dosis más bajas en comparación con los adultos. En primer lugar, esto se debe al hecho de que los niños tienen menos peso corporal que los adultos. En segundo lugar, los niños son más sensibles que los adultos a muchas sustancias farmacológicas. Los niños son especialmente sensibles a las drogas del grupo de la morfina: morfina, etilmorfina, codeína, así como a la estricnina, proserina y algunas otras drogas y, por lo tanto, en el primer período de la vida de un niño, estos medicamentos no se le recetan en absoluto, y si se prescriben, en dosis significativamente reducidas.
Con la edad, el peso corporal aumenta y al mismo tiempo cambia la sensibilidad del cuerpo del niño a las drogas y a las diferentes sustancias de diferentes maneras. Por tanto, es difícil dar recomendaciones generales sobre la dosis de medicamentos para niños. Para determinar la dosis terapéutica de cada fármaco venenoso o potente, se debe utilizar Farmacopea estatal.
Al recetar medicamentos personas mayores(mayores de 60 años) se tiene en cuenta su diferente sensibilidad hacia diferentes grupos medicamentos. “Las dosis de fármacos que deprimen el sistema nervioso central (hipnóticos, antipsicóticos, fármacos del grupo de la morfina, bromuros), así como de glucósidos cardíacos y diuréticos, se reducen a la mitad de la dosis de un adulto. Las dosis de otras drogas potentes y venenosas son 2/3 de la dosis para adultos. Las dosis de antibióticos, sulfonamidas y vitaminas suelen ser iguales a las de un adulto”.
peso corporal
Acción de la droga en una determinada dosis depende del peso corporal de la persona a quien se administra. Naturalmente, cuanto mayor sea el peso corporal, mayor debe ser la dosis del fármaco. En algunos casos, para una dosificación más precisa de sustancias medicinales, sus dosis se calculan por 1 kg de peso corporal del paciente.
Sensibilidad individual
Lo mismo para diferentes personas. medicamentos en las mismas dosis pueden actuar en diferentes grados. La diferencia en el tamaño del efecto puede deberse a características individuales determinadas genéticamente. Para algunas personas, ciertos medicamentos pueden actuar de maneras que son inusuales para ellas. Así, el fármaco antituberculoso isoniazida causa polineuritis en aproximadamente el 10-15% de los pacientes, el fármaco ditilina, similar al curare, suele actuar durante 5 a 10 minutos y, en algunas personas, 5 a 6 horas, el fármaco antipalúdico primaquina provoca la destrucción del rojo. células sanguíneas (hemólisis) en varios pacientes, peróxido de hidrógeno cuando se aplica a la superficie de la herida, en algunos pacientes no forma espuma, etc.
Este tipo de reacción inusual a la acción de las drogas se designa con el término "idiosincrasia" (idios - peculiar; synkrasis - confusión). Normalmente, la idiosincrasia se asocia con una deficiencia genética de determinadas enzimas.
Dependencia de la acción de las sustancias medicinales del estado del cuerpo.
Las drogas pueden afectar al cuerpo de manera diferente dependiendo de su estado funcional. Como regla general, las sustancias de tipo estimulante muestran su efecto con mayor fuerza cuando inhiben las funciones del órgano sobre el que actúan y, por el contrario, las sustancias inhibidoras actúan con más fuerza en el contexto de la excitación.
El efecto de las drogas puede variar dependiendo de condición patológica cuerpo. Algunas sustancias farmacológicas muestran sus efectos sólo en condiciones patológicas. Así, las sustancias antipiréticas (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico) reducen la temperatura corporal sólo si ésta aumenta; Los glucósidos cardíacos estimulan claramente la actividad cardíaca sólo en la insuficiencia cardíaca.
Las condiciones patológicas del cuerpo pueden cambiar el efecto de las drogas: mejorar (por ejemplo, el efecto de los barbitúricos en enfermedades hepáticas) o, por el contrario, debilitar (por ejemplo, las sustancias anestésicas locales en condiciones de inflamación de los tejidos reducen su actividad).
Química y farmacología.
Umbral es la dosis mínima que provoca cualquier efecto biológico. La dosis terapéutica promedio que causa el efecto terapéutico óptimo. La dosis terapéutica más alta que causa el mayor efecto. La amplitud de la acción terapéutica es el intervalo entre el umbral y las dosis terapéuticas más altas.
Dependencia del efecto farmacológico de la dosis del principio activo. Tipos de dosis. La amplitud de la acción terapéutica de los fármacos. Estandarización biológica.
Dosis de sustancia farmacológica.
El efecto de cada sustancia farmacológica depende de su cantidad, dosis (o concentración). A medida que aumenta la dosis, aumenta el efecto de la sustancia. Lo mas caracteristico S Dependencia en forma de la magnitud del efecto sobre la dosis. En otras palabras, al principio, cuando se aumenta la dosis, el efecto aumenta lentamente, luego más rápido, luego el aumento del efecto se ralentiza y se logra el efecto máximo, después de lo cual aumentar la dosis ya no conduce a un aumento del efecto. . Al comparar dos sustancias igualmente activas, se comparan sus dosis, en las que las sustancias causan efectos de la misma magnitud y la actividad de las sustancias se juzga por este indicador. Entonces, si la sustancia A aumenta la presión arterial en 40 mmHg. Arte. en una dosis de 0,25 gy la sustancia B en una dosis de 0,025 g, se cree que la sustancia B es 10 veces más activa que la sustancia A. La comparación de los efectos máximos de dos sustancias permite juzgar su eficacia comparativa. Entonces, si con la ayuda de la sustancia A se puede aumentar la producción de orina en un máximo de 6 litros por día, y con la ayuda de la sustancia B solo en 2 litros, se considera que la sustancia A es 3 veces más eficaz que la sustancia B.
Tipos de dosis.
Umbral es la dosis mínima que provoca cualquier efecto biológico.
Dosis terapéutica media, que provoca el efecto terapéutico óptimo.
La dosis terapéutica más alta que produce el mayor efecto.
La amplitud de la acción terapéutica es el intervalo entre el umbral y las dosis terapéuticas más altas.
Tóxico: la dosis a la que ocurren los síntomas de intoxicación.
Dosis letal que causa la muerte.
Pro dosi único dosis por dosis.
Dosis del curso para el curso del tratamiento.
Se prescribe una dosis de choque al comienzo del tratamiento, que excede la dosis terapéutica promedio de 2 a 3 veces y se prescribe para alcanzar rápidamente la concentración del fármaco en la sangre.
La dosis de mantenimiento se prescribe después de la dosis de choque y, por regla general, corresponde a la dosis terapéutica media.
Efecto de las drogas tras la administración repetida.
Con el uso repetido, la eficacia de los medicamentos puede cambiar tanto hacia arriba como hacia abajo, es decir, se producen efectos indeseables. La acumulación es de dos tipos: material (física) y funcional. La acumulación de material es un aumento del efecto terapéutico debido a la acumulación de fármacos en el organismo. Acumulación funcional: un aumento del efecto terapéutico y la aparición de síntomas de sobredosis se produce más rápido que la acumulación del fármaco en el organismo.
La adicción es una disminución de la actividad farmacológica de una droga con su administración constante.
La adicción cruzada es una adicción a una droga que tiene una estructura química similar.
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