Consolidación de la remisión. Reglas para inducir la remisión en la leucemia mieloide aguda (LMA) Consolidación de la remisión
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Después de obtener la remisión clínica y hematológica completa, se lleva a cabo la consolidación de la remisión, logrando la máxima destrucción de las células leucémicas, principalmente de localización extramedular. Por lo general, se lleva a cabo un ciclo de terapia adicional con aquellos fármacos citostáticos con los que se obtuvo la remisión. El uso de otro conjunto de medicamentos de quimioterapia debido a una posible resistencia primaria puede resultar ineficaz. La elección del programa de consolidación de la remisión depende del tipo de leucemia aguda. Para la leucemia linfoblástica aguda, se pueden utilizar regímenes de tratamiento más suaves (regímenes VAMP de 8 a 10 días, L-asparaginasa). En casos graves de leucemia linfoblástica aguda, así como en leucemia mieloide aguda, están indicados programas estrictos de quimioterapia: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, regímenes con rubomicina. Durante el período de consolidación de la remisión, se lleva a cabo la prevención de la neuroleucemia.
Inmediatamente después de un ciclo que consolida la remisión, comienza la terapia de mantenimiento continuo para la remisión. Interrupción de la quimioterapia después de lograr la remisión después de 2 a 6 meses. conduce a una recaída de la enfermedad, así como a largas interrupciones en la terapia de mantenimiento. Los factores más importantes que determinan la duración de la remisión son la duración y la intensidad de la terapia de mantenimiento citostático. Por lo tanto, la terapia de mantenimiento debe realizarse de forma continua durante varios años. La intensidad de la quimioterapia, es decir, la elección de la combinación de fármacos quimioterapéuticos, está determinada por la agresividad y la forma de la leucemia aguda. Con un curso relativamente favorable de la leucemia linfoblástica aguda, la terapia de mantenimiento se puede realizar con 6-mercaptopurina y metotrexato de acuerdo con el siguiente esquema: captopurina 6-mer en una dosis diaria de 50 mg/m2 por vía oral, diariamente; metotrexato en una dosis diaria de 20 mg/m2 por vía oral, una vez a la semana (séptimo día de la semana).
Dado que la mayoría de las células leucémicas se encuentran en la fase Go de “reposo”, lo óptimo es introducir ciclofosfamida en el régimen de terapia de mantenimiento: 6-mercaptopurina en una dosis diaria de 50 mg/m2 por vía oral, diariamente; metotrexato: 20 mg/m2 por vía oral, una vez a la semana (sexto día de la semana); ciclofosfamida - 200 mg/m2 por vía intravenosa, una vez a la semana (el séptimo día de la semana). Las interrupciones en la terapia de mantenimiento se realizan únicamente en relación con la reinducción de la remisión. En el primer año de remisión, la reinducción se lleva a cabo cada 2-3 meses, en los años siguientes, una vez por trimestre. La terapia de reinducción es un efecto citostático breve e intenso sobre el proceso leucémico. Los cursos de reinducción se llevan a cabo según los mismos programas que los de inducción y consolidación de la remisión.
En casos graves de leucemia linfoblástica aguda, así como en leucemia mieloblástica aguda, la terapia de mantenimiento durante la remisión debe ser más estricta. Se puede utilizar una combinación: 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclofosfamida con ciclos de reinducción según el programa CVAMP, COAP, POMP, “7 + 3”. Varios autores recomiendan la terapia de mantenimiento, continuando la quimioterapia cíclica según los programas con los que se logró la remisión, solo con un intervalo prolongado entre ciclos de hasta 2-3 semanas.
Existe evidencia de la efectividad de los programas intermitentes de múltiples componentes L-2 y L-6. El programa L-2 se utiliza para la terapia de inducción y mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda, el programa L-6, para la leucemia mieloblástica aguda. En particular, para la terapia de mantenimiento, se utiliza un cambio secuencial de cursos de 8 fármacos citostáticos (tioguanina, ciclofosfamida, metotrexato, biscloroetilnitrosourea, hidroxiurea, rubomicina, citosar y vincristina).
Durante la terapia de mantenimiento del período de remisión, es necesaria una monitorización hematológica constante. Un requisito previo es un análisis de sangre ambulatorio semanal, incluido el recuento de plaquetas. El examen de punción de la médula ósea se realiza una vez cada 1 a 1,5 meses. en el primer año de remisión, posteriormente, una vez por trimestre. Las punciones espinales de control con la administración de fármacos citostáticos se llevan a cabo una vez por trimestre durante cada ciclo de reinducción (V.I. Kurmashov, 1985).
Si el nivel de leucocitos no es inferior a 2 X 10 9 /l, la terapia de mantenimiento se realiza en dosis completas. Si el nivel de leucocitos está dentro del rango de 1 X 10 9 / L - 2 X 10 9 / L, las dosis de medicamentos se reducen a la mitad y se suspenden cuando el número de leucocitos es de 1 X 10 9 / L o menos. Cuando el nivel de leucocitos aumenta a 3 X 10 9 /l, vuelven a las dosis originales.
Tratamiento de la recaída de la leucemia aguda. El desarrollo de una recaída de la leucemia aguda de cualquier localización (médula ósea o extramedular) requiere la interrupción inmediata de la terapia de mantenimiento y el inicio de efectos citostáticos activos. Si el estado de hemocitopoyesis lo permite, el tratamiento comienza con programas estrictos que no se han utilizado previamente. Como regla general, las remisiones repetidas solo se pueden obtener en la leucemia linfoblástica aguda y en un porcentaje significativamente menor que en la fase activa primaria. Los programas con rubomicina, ciclofosfamida y L-asparaginasa pueden tener efecto. Si las tácticas citostáticas estrictas destinadas a suprimir el proceso leucémico son imposibles, se utilizan tácticas para limitar el proceso patológico. Para estos fines, la prednisolona se utiliza sola o en combinación con vincristina o 6-mercaptopurina.
Salir del estado de neutropenia le permite realizar un nuevo intento de realizar un ataque citostático. Los componentes necesarios de la terapia durante este período, así como durante la inducción de la remisión, son la lucha contra las infecciones, la terapia sintomática y la terapia de reemplazo sanguíneo.
Consolidación de la remisión (6 - 10 días).
Aquellos fármacos y sus combinaciones que no se utilizaron durante el período de inducción de la remisión se utilizan según uno de los siguientes regímenes:
I. L-asparaginasa 10.000 UI/m2 por vía intravenosa del 1º al 6º día.
II. Citarabina 80 - 100 mg/m2 por vía intravenosa del 1.º al 3.º o del 1.º al 5.º día. L-asparaginasa 10.000 UI/m2 por vía intravenosa del 4º al 7º o del 6º al 9º día.
III. Citarabina 80 - 100 mg/m2 por vía intravenosa del 1.º al 3.º o del 1.º al 5.º día. Ciclofosfamida 400 mg/m2 por vía intravenosa el 4.º o 6.º día.
IV. Metotrexato 20 mg/m2 por vía intravenosa los días 1, 2, 3. Rubomicina 30 mg/m2 por vía intravenosa los días 4, 5, 6. Ciclofosfamida 400 mg/m2 por vía intravenosa los días 7, 14, 21.
Para prevenir la neuroleucemia durante el período de inducción de la remisión, el metotrexato se administra por vía endolumbar a 12 mg/m2 (dosis máxima 12 mg) sólo 5 veces con un intervalo entre administraciones de 5 a 7 días. Después de un ciclo de consolidación de citostáticos, se realiza gammaterapia remota en el área del cerebro (dosis focal total para niños menores de 2 años - 20 g, mayores de 2 años - 24 - 25 g) durante 3 semanas.
Durante la profilaxis con radiación de la neuroleucemia, el paciente recibe:
Mercaptopurina 50 mg/m2 por vía oral al día. Prednisolona 20 mg/m2 por vía oral (en la primera semana), luego 10 mg/m2 (en la segunda semana) al día. Se prescribe tratamiento de mantenimiento (durante 3 a 5 años) por vía oral, 2 a 3 medicamentos de acuerdo con uno de los siguientes regímenes.
I. Mercaptopurina 50 mg/m2 por vía oral al día. Metotrexato 20 mg/m2 por vía oral una vez a la semana. Ciclofosfamida 200 mg/m2 por vía intravenosa una vez a la semana.
II. Mercaptopurina 50 mg/m2 por vía oral al día. Metotrexato 20 mg/m2 por vía oral una vez a la semana.
La reinducción de la remisión (dentro de los 14 días) se lleva a cabo una vez cada 2 meses (los primeros 2 años), luego una vez cada 3 meses (tercer año) y una vez cada 4 meses (cuarto - quinto año) según el esquema:
Prednisolona 40 mg/m2 por vía oral al día. Vincristina 1,5 mg/m2 por vía intravenosa 2 veces por semana. Rubomicina 30 mg/m2 por vía intravenosa 2 veces por semana.
Para potenciar el tratamiento de la leucemia durante los primeros 3 años, se puede realizar una reinducción de la remisión una vez cada 6 meses según los regímenes que se utilizaron para consolidarla.
La radioterapia se utiliza para prevenir y tratar focos extramedulares de hematopoyesis patológica. Para la prevención (2 a 3 meses desde el inicio de la enfermedad) y el tratamiento de la neuroleucemia, se realiza gammaterapia remota en el área del cerebro (24 a 30 g en total). Para la infiltración leucémica de los testículos, la gammaterapia se realiza en una dosis de 10 a 25 g por zona afectada.
Principios generales para el tratamiento de las recaídas.
Aplique uno de los regímenes de tratamiento anteriores (6 semanas):
Prednisolona, vincristina y rubomicina o VAMP o CVAMP.
En casos de ineficacia de estos regímenes de tratamiento, se pueden utilizar citarabina, L-asparaginasa y metotrexato en dosis altas.
"Quimioterapia antitumoral"
N.I.Perevodchikova
La incidencia es de 1,5 casos por 100 mil habitantes y corresponde aproximadamente a la de Estados Unidos y los países europeos. Los hombres se ven afectados con cierta mayor frecuencia que las mujeres en una proporción de 1,2/1,0. La incidencia máxima se produce en niños menores de 10 años, edad en la que la leucemia linfoblástica aguda representa hasta el 30% de todos los tumores malignos. Se observa un segundo ligero aumento de la incidencia después de 55 años; sin embargo, debido a la disminución natural de la población, el número de estos pacientes no es tan grande. No existen datos precisos sobre la mortalidad por esta enfermedad en nuestro país.
Los avances de las últimas décadas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños se basan, por un lado, en el descubrimiento, allá por los años 1950-80, de varios fármacos antitumorales eficaces con actividad antileucémica y, por otro lado, en la desarrollo de protocolos terapéuticos adaptados al riesgo que regulen los modos óptimos de dosis y tiempo de su uso combinado.
La oncohematología se ha convertido en la rama de la medicina donde un enfoque como un ensayo controlado aleatorio ha demostrado su innegable ventaja. En la década de 1940 existía cierta preocupación de que, en el caso de un paciente en particular, no pudiera abandonar la “doctrina de la experiencia personal” y aceptar la necesidad de aleatorizar diferentes opciones de tratamiento. Sin embargo, ya en los primeros trabajos se demostró que la terapia protocolaria en el marco de un estudio controlado tiene beneficios objetivos para el paciente en comparación con el tratamiento individualizado sin protocolo. Una serie de ensayos controlados consecutivos en la década de 1990 dieron como resultado una supervivencia libre de eventos (SSC) a 5 años de 70-83% para niños con leucemia linfoblástica aguda en países desarrollados. En Rusia, durante estudios multicéntricos desde Moscú hasta Berlín, esta cifra en niños alcanzó el 73%.
Desafortunadamente, los resultados del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos son menos alentadores: menos del 40% se recupera, incluso a pesar del uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en muchos casos. El mal pronóstico en adultos con leucemia linfoblástica aguda se asocia con un gran número de casos de resistencia a los citostáticos, peor tolerabilidad del tratamiento y complicaciones graves. También es posible que los protocolos para adultos sean simplemente menos efectivos en comparación con los pediátricos, ya que tienen una serie de diferencias que pueden ser de fundamental importancia.
Determinación de grupos de riesgo de leucemia linfoblástica aguda.
Las clasificaciones modernas de grupos de riesgo se basan en parámetros clínicos y de laboratorio fácilmente determinables que caracterizan las características tanto del propio paciente como de las propias células tumorales.
La mayoría de los grupos pediátricos clasifican a los pacientes en riesgo estándar, alto (intermedio o moderado) y muy alto. El Grupo de Oncología Infantil (CCG, EE. UU.) sugiere identificar a los pacientes con un riesgo muy bajo de recaída. En los protocolos para adultos, los pacientes generalmente se dividen solo en grupos estándar y de alto riesgo.
Factores pronósticos clínicos en la leucemia linfoblástica aguda.
Los factores pronósticos importantes son la edad, el inmunofenotipo y el recuento de leucocitos en el momento del inicio de la enfermedad. El sexo masculino suele considerarse un factor de mal pronóstico. En los estudios CCG, para nivelar su importancia negativa, los pacientes masculinos recibieron terapia de mantenimiento durante hasta 3 años de duración total del tratamiento, frente a 2 años para las pacientes femeninas. El daño inicial del SNC también se considera un predictor de resultado desfavorable y sugiere tratamiento al menos en el grupo de riesgo intermedio.
Genética de las células tumorales.
Las anomalías cromosómicas cuantitativas y estructurales detectadas en las células leucémicas tienen una importancia pronóstica importante. Cambios como la hiperdiploidía (más de 50 cromosomas) y la translocación de TEL-AML1 t(12;21) ocurren en el 50% de los casos de leucemia linfoblástica aguda de linaje B en niños y en el 10% en adultos y son marcadores de un pronóstico favorable. Tabla 3 ). Los casos de trisomía de los cromosomas 4, 10 y 17 también tienen un pronóstico relativamente favorable. La hipodiploidía (menos de 45 cromosomas) se encuentra en menos del 2% de los casos tanto en niños como en adultos y se asocia con un pronóstico muy malo, que es incluso peor que en los casos con hipodiploidía muy baja (33-39 cromosomas) o cercana a Conjunto haploide de cromosomas (23-29 cromosomas). Un pronóstico extremadamente malo es típico de situaciones con aberraciones como MLL-AF4 t(4;11) y BCR-ABL t(9;22). En el caso de la leucemia linfoblástica aguda T, la presencia de t(11;19) con el transcrito MLL-ENL y la sobreexpresión del gen HOX11 se considera un marcador con valor pronóstico favorable. Más de la mitad de los casos de leucemia linfoblástica aguda T tienen mutaciones en el gen NOTCH1, pero la importancia pronóstica de este hallazgo aún no está clara.
Farmacocinética y farmacogenética.
La eficacia de la terapia puede verse influenciada por las características individuales del paciente. Se ha establecido que el perfil de sensibilidad de los blastos a los fármacos antitumorales in vitro difiere en niños menores de 10 años y adolescentes mayores de 10 años. Un análisis de casos de leucemia linfoblástica aguda de linaje B mostró que la resistencia a la prednisolona, 4 veces a la dexametasona, 13 veces a la L-asparaginasa y 2,6 veces a la 6-mercaptopurina es 7 veces más común en los adolescentes.
A la misma dosis de metotrexato o 6-mercaptopurina, la mala acumulación de metabolitos activos en las células tumorales debido a su alto aclaramiento, inactivación u otros mecanismos se asocia con un mal pronóstico. El uso concomitante de ciertos anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital y carbamazepina) aumenta significativamente la eliminación sistémica de los fármacos antineoplásicos mediante la activación del complejo enzimático citocromo P-450 y puede afectar negativamente la actividad de los fármacos citotóxicos. Ya en los adolescentes mayores el metabolismo de algunos fármacos clave difiere del de los niños, lo que se asocia con el riesgo de una toxicidad excesiva. En particular, en el estudio estadounidense C-10403, que incluyó a 112 jóvenes de 16 a 39 años, se observó una mayor incidencia de eventos adversos graves asociados con el uso de la forma pegilada de L-asparaginasa: reacciones de hipersensibilidad (11%). , coagulopatía (20%) y pancreatitis (3%).
Los pacientes con deficiencia hereditaria homocigótica o heterocigótica de la enzima tiopurina metiltransferasa, que cataliza la S-metilación (inactivación) de la 6-mercaptopurina, tienen un alto riesgo de toxicidad hematológica. Al mismo tiempo, los resultados de su tratamiento son mejores en comparación con los de pacientes sin este trastorno enzimático debido al tratamiento más intensivo con este fármaco. La amplificación de la región potenciadora del gen de la timidilato sintetasa, uno de los principales objetivos del metotrexato, se asocia con una mayor expresión de esta enzima y un alto riesgo de recaída.
Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda
La aparición de nuevos regímenes terapéuticos a menudo elimina la importancia pronóstica de factores individuales que fueron importantes en el pasado. Así, los pacientes con un inmunofenotipo de células B maduras (leucemia de Burkitt) tenían un pronóstico extremadamente desfavorable en el caso del tratamiento según los protocolos estándar para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que el tratamiento según los protocolos para los linfomas no Hodgkin (LNH) de células B puede curar hasta el 70-80 % de los pacientes. En muchos estudios, la variante de células T y el género masculino perdieron su significado pronóstico desfavorable.
No menos interesante es el hecho de que estudios retrospectivos han demostrado que la SSC de adolescentes de 15 a 20 años tratados según protocolos pediátricos es significativamente mayor que la de pacientes de la misma edad tratados según protocolos para adultos. Se desconoce si estas diferencias en los resultados reflejan las características de los regímenes terapéuticos mismos, la comodidad de los protocolos para pacientes y médicos, la mayor capacitación de los hematólogos pediátricos para realizar terapias complejas u otros factores.
Respuesta a la terapia
La respuesta temprana a la terapia refleja las características genéticas de las células blásticas, las características farmacogenéticas y farmacodinámicas del cuerpo del paciente y tiene un valor pronóstico mayor que cualquier otra característica biológica o clínica estudiada por separado. En este sentido, cobra especial importancia la medición de la enfermedad residual mínima (ERM) mediante citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con un alto nivel de sensibilidad y especificidad, que no se puede obtener mediante el diagnóstico morfológico tradicional. En particular, los pacientes con niveles de MRB del 1% o más al final de la terapia de inducción o más del 0,1% durante el período de seguimiento tienen un riesgo muy alto de recaída.
La L-asparaginasa es una enzima que cataliza una reacción bioquímica que convierte el aminoácido asparagina en aspartato y amoníaco. En las células normales existe otra enzima, la asparagina sintetasa, que cataliza la reacción en dirección opuesta, restableciendo los niveles de L-asparagina. La sensibilidad de los linfoblastos a la L-asparaginasa se debe a la baja actividad de la asparagina sintetasa en estas células.
Principios de la terapia
El reconocimiento de que la leucemia linfoblástica aguda es un grupo de enfermedades heterogéneas ha llevado al desarrollo de un tratamiento diferenciado según el inmunofenotipo, los hallazgos citogenéticos y el grupo de riesgo. Actualmente, la leucemia de Burkitt es el único subtipo de leucemia linfoblástica aguda que se trata con programas cortos e intensivos utilizados para el tratamiento del LNH de células B. Para todas las demás opciones, los enfoques terapéuticos específicos varían, pero necesariamente incluyen la inducción de la remisión, seguida de una terapia de consolidación (intensificación) y luego una terapia de mantenimiento a largo plazo destinada a eliminar el conjunto residual de células leucémicas.
La prevención de la neuroleucemia es de fundamental importancia. Comienza desde el primer día de terapia con una intensidad y duración determinada por el grado de riesgo de recaída, el volumen de tratamiento sistémico y si se pretende utilizar o no irradiación craneal.
Inducción de la remisión en la leucemia linfoblástica aguda
El objetivo de la inducción de la remisión es erradicar al menos el 99% de la masa inicial de células leucémicas, restaurar la hematopoyesis normal y el estado somático general del paciente. Esta fase del tratamiento casi siempre incluye corticosteroides (prednisolona o dexametasona), vincristina y al menos otro fármaco (generalmente L-asparaginasa y/o una antraciclina). Los niños tienen un riesgo alto o muy alto de recaída y casi siempre todos los adultos reciben 4 o más medicamentos. La terapia moderna permite remisiones completas en el 98% de los niños y el 85% de los adultos.
La literatura describe intentos de intensificar la terapia de inducción con la esperanza de que una reducción más rápida del tumor pueda prevenir el desarrollo de resistencia a los medicamentos y mejorar el resultado final. Al final resultó que, la inducción intensiva es completamente innecesaria para los niños con leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar, si reciben una terapia post-inducción adecuada. Además, una terapia de inducción muy agresiva puede provocar un aumento de la muerte tóxica en los pacientes. No está claro si es apropiada la adición de ciclofosfamida, citarabina en dosis altas o antraciclinas.
Se sugiere que la mayor penetración de la barrera hematoencefálica y la vida media más larga de la dexametasona cuando se usa en la terapia de inducción y postinducción proporcionan un mejor control de la neuroleucemia y el efecto sistémico en comparación con la prednisolona. Varios estudios pediátricos han demostrado de manera confiable una mejora en la SSC cuando se usa dexametasona en lugar de prednisolona. Esta posición no es inequívoca. Durante el estudio multicéntrico ALL-MB-91/ALL-BFM-90 en Rusia, se demostró que en adolescentes de 10 a 18 años la sensibilidad de las células blásticas a la dexametasona es peor que a la prednisolona, a diferencia de los niños de 1 a 9 años. años, que tienen sensibilidad similar a ambos esteroides.
El descubrimiento de un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa, el mesilato de imatinib (Gleevec), ofrece cierta promesa en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda positiva para BCR-ABL, especialmente en pacientes de edad avanzada. El uso de imatinib como monoterapia o como parte de un régimen combinado ha tenido bastante éxito, sin embargo, es demasiado pronto para sacar conclusiones definitivas.
Consolidación de la remisión
Después de la restauración de la hematopoyesis normal, los pacientes que han logrado la remisión reciben terapia de consolidación. Por lo general, en los niños se utiliza 6-mercaptopurina más metotrexato en dosis altas o terapia con L-asparaginasa a largo plazo y terapia de reinducción. El uso de un régimen excluye el uso del otro, y en pacientes de alto riesgo se utiliza una combinación de ambos.
Las dosis altas de metotrexato mejoran los resultados del tratamiento en pacientes con leucemia linfoblástica aguda T. Estos hallazgos son consistentes con la baja acumulación de poliglutamatos de metotrexato (metabolitos activos) en células blásticas en casos de leucemia linfoblástica aguda T en comparación con la leucemia linfoblástica aguda B y, por lo tanto, se requieren concentraciones más altas del fármaco para lograr un efecto terapéutico adecuado en la leucemia linfoblástica aguda T. leucemia. Los blastos con genes quiméricos TEL-AML1 o E2A-PBX1 acumulan poliglutamatos peor que en el caso de otros defectos genéticos, lo que confirma que es aconsejable aumentar la dosis de metotrexato para estos genotipos.
Nivel mínimo de enfermedad residual (ERM)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Un fármaco único para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda es la L-asparaginasa (Fig. 2). El uso intensivo de L-asparaginasa en consolidación produce excelentes resultados con una mortalidad terapéutica relativamente baja. El uso de esta enzima en la inducción en paralelo con glucocorticosteroides es menos deseable, ya que en algunos pacientes se asocia con complicaciones trombóticas e hiperglucemia. Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles con fines terapéuticos, cada una con un perfil farmacocinético individual y diferentes regímenes de dosificación. Con respecto al control de la leucemia, la intensidad de la dosis y la duración del tratamiento con L-asparaginasa son más importantes que el tipo de fármaco utilizado. El estudio Dana Farber 91-01 no encontró diferencias en los resultados del tratamiento entre los pacientes que recibieron una de dos formas de L-asparaginasa (E. coli o Erwinia chrysanthemi). Al mismo tiempo, el pronóstico empeoró cuando la duración del tratamiento con L-asparaginasa se redujo a menos de 26-30 semanas.
La reinducción es la repetición de la terapia de inducción durante los primeros meses de remisión, un componente obligatorio de varios protocolos para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para la leucemia linfoblástica aguda
El TCMH alogénico es una opción de tratamiento necesaria. Sólo entre el 30 y el 40 % de los adultos con leucemia linfoblástica aguda obtienen una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo con la quimioterapia estándar, frente al 45-75 % con el TCMH alogénico. La interpretación de estos resultados se complica por la selección de pacientes para el trasplante y su pequeño número.
El TCMH alogénico es eficaz en niños y adultos con alto riesgo de recaída, como aquellos con leucemia linfoblástica aguda Ph positiva o mala respuesta temprana al tratamiento. El TCMH parece mejorar los resultados clínicos en adultos con leucemia linfoblástica aguda con la translocación t(4;11), pero aún no está claro si los bebés con este genotipo se benefician del trasplante. Estudios recientes han demostrado que en adultos, el trasplante de un donante no emparentado o de células madre de sangre de cordón umbilical produce resultados similares a los obtenidos con un trasplante emparentado.
Terapia de mantenimiento para la leucemia linfoblástica aguda
Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda suelen requerir una terapia de mantenimiento a largo plazo. Se intenta reducir su duración de 18 a 12 meses. o limitar su intensidad mostró peores resultados tanto en niños como en adultos. ¿A pesar de que al menos? Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda pueden curarse en 12 meses. tratamiento, actualmente es imposible identificarlos prospectivamente. Por tanto, todos los pacientes se ven obligados a recibir al menos 2 años de terapia de mantenimiento.
La combinación de metotrexato una vez a la semana y 6-mercaptopurina diaria constituye la base de la mayoría de los regímenes de mantenimiento. La dosificación de metotrexato y 6-mercaptopurina está limitada por la tolerabilidad hematológica de los fármacos. La mayoría de los protocolos recomiendan mantener el recuento de leucocitos en sangre periférica por debajo de 3,0 x 109/l durante todo el tratamiento. El uso excesivo de 6-mercaptopurina es contraproducente ya que puede provocar neutropenia grave, interrupciones del tratamiento y disminución de la intensidad general de la dosis.
La 6-mercaptopurina es más eficaz cuando se usa por la noche que por la mañana y no debe administrarse con leche o productos lácteos que contengan xantina oxidasa, ya que esta enzima descompone el fármaco. La identificación de la deficiencia congénita de tiopurina metiltransferasa en pacientes con toxicidad hematológica excesiva permite reducir selectivamente la dosis de 6-mercaptopurina sin limitar la dosis de metotrexato. Aumento de los niveles de ALT y AST en sangre, un problema típico durante la terapia de mantenimiento asociado con la acumulación de metabolitos metilados de 6-mercaptopurina. La complicación se resuelve rápidamente una vez finalizado el tratamiento y se correlaciona con un pronóstico favorable. En ausencia de signos de toxicidad hepática grave o actividad de hepatitis viral, normalmente no es necesario reducir las dosis del fármaco.
Prevención y tratamiento de la neuroleucemia.
Los factores asociados con el riesgo de neurorecaída incluyen cambios genéticos, inmunofenotipo de células T y la presencia de células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo (incluso debido a la entrada iatrogénica de células durante una punción lumbar traumática). Debido a que la irradiación craneal puede causar complicaciones agudas y a largo plazo, incluidos tumores secundarios, problemas neurocognitivos a largo plazo y endocrinopatías, a menudo se reemplaza por quimioterapia intratecal y sistémica. En la mayoría de los protocolos, la irradiación todavía se recomienda para pacientes de alto riesgo, en particular en casos de afectación del sistema nervioso central o leucemia linfoblástica aguda T, especialmente en combinación con una hiperleucocitosis inicial de más de 100 mil/μl. Algunos estudios han demostrado que la SOD se puede reducir a 12 Gy para pacientes con leucemia linfoblástica aguda T y a 18 Gy para pacientes con neuroleucemia, lo que implica que se utiliza una terapia sistémica eficaz. Sin embargo, ya sea que se utilice radiación o no, es necesaria una terapia intratecal óptima. Deben evitarse las punciones lumbares traumáticas, especialmente durante la primera punción, cuando la mayoría de los pacientes tienen células blásticas circulantes en la sangre periférica. Los pacientes con lesiones testiculares generalmente no se someten a irradiación gonadal.
La estrategia pediátrica para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, que probamos en adolescentes y adultos jóvenes, resultó ser bastante exitosa, como lo demuestra la alta incidencia de RC (87%), en general a 6 años (73%) y eventos -supervivencia libre (64%), así como un perfil relativamente favorable de complicaciones tóxicas.
En 1988, el CCG estadounidense propuso utilizar una versión modificada del protocolo alemán ALL-BFM-76/79, al que denominaron “BFM mejorado”, en el tratamiento de adolescentes con leucemia linfoblástica aguda de entre 16 y 21 años. En comparación con el protocolo original, en el primer año de tratamiento se aumentó el número de administraciones de vincristina, L-asparaginasa y dosis totales de corticosteroides, y se utilizó la tecnología de administración sistémica de dosis cada vez mayores de metotrexato (hasta que aparecieron signos de toxicidad). ) sin el uso del antídoto leucovarina. Un análisis comparativo retrospectivo de la efectividad de este protocolo (CCG-1800) con los resultados de los estudios simultáneos en adultos de EE. UU. CALGB 8811 y 9511 mostró una clara ventaja del régimen pediátrico: SSC a 6 años 64% versus 38% (p.< 0,05) .
Casi simultáneamente, grupos europeos publicaron trabajos similares. En Francia, se demostró el tratamiento de adolescentes utilizando el protocolo pediátrico FRALLE-93 en comparación con el protocolo para adultos LALA-94: SSC a 5 años 67 % frente a 41 % (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
A partir de la experiencia exitosa del uso de protocolos pediátricos en el tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes, en los últimos años se han iniciado varios estudios prospectivos relevantes. En particular, en el Centro Oncológico Dana-Farber, el protocolo DFCI-ALL 00-01 comenzó a incluir a todos los pacientes con leucemia linfoblástica aguda Ph-negativa de 1 a 50 años, en el GRAALL francés 2003, de 15 a 60 años.
En este trabajo, por primera vez en Rusia, se estudió la eficacia clínica de los protocolos pediátricos para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda mayores de 18 años y se obtuvo una justificación científica de la racionalidad del uso de estas tecnologías terapéuticas en relación a la práctica de los servicios de hematología para adultos. Nuestros resultados son consistentes con la experiencia internacional acumulada y confirman que el tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda utilizando protocolos pediátricos es más efectivo que los protocolos para adultos. No existe una explicación definitiva para este hecho. Se supone que el beneficio obtenido se debe a la mayor intensidad y variedad de fármacos antileucémicos utilizados. Los protocolos para adultos se centran en la tolerancia óptima al tratamiento para pacientes de diferentes edades, incluidas las personas mayores que son potencialmente intolerantes a la quimioterapia intensiva. Es posible que los pacientes jóvenes simplemente no reciban la cantidad de tratamiento necesaria.
En resumen, nuestros datos confirman que los protocolos pediátricos Moscú-Berlín son una opción eficaz y tolerable para pacientes jóvenes, al menos menores de 40 años. Es necesario continuar la investigación en el campo de la edad para acumular datos sobre la biología de la leucemia linfoblástica aguda en adolescentes y adultos jóvenes, y para buscar métodos de terapia "dirigida" menos tóxica.
El artículo fue preparado y editado por: cirujanoActualmente, se utilizan dos estrategias principales para la terapia posremisión: quimioterapia y una combinación de quimioterapia con trasplante de células madre hematopoyéticas, teniendo el alotrasplante la ventaja.
El gran estudio CALGB demostró el beneficio de 4 ciclos de HiDAC (3 g/m2 cada 12 horas los días 1, 3, 5) en comparación con el intermedio (400 mg/m2 los días 1-5 como infusión prolongada) y el estándar (100 mg /m2 m 2 IV los días 1-5) en pacientes con anomalías del gen CBF y, en menor medida, en pacientes con un cariotipo normal. La supervivencia libre de enfermedad a 5 años en el grupo de pacientes con anomalías del FSC (inv(16); t(8;21) con consolidación de dosis altas fue del 78 % en comparación con el 16 % con el tratamiento estándar. Con un cariotipo normal, las diferencias fueron del 40% y el 20%, respectivamente. El mismo grupo demostró la ventaja de 3 ciclos de HiDAC en comparación con un ciclo en pacientes con anomalías del FSC. En este grupo de pacientes, no se realizaron otras intervenciones en forma de prolongación de la consolidación intensiva de 3 a 8 ciclos. , agregar otros agentes quimioterapéuticos y el trasplante de CMH autólogo o alogénico no son superiores a la monoterapia con dosis altas de Cytosar.
Sin embargo, el grupo CBF es heterogéneo y en presencia de otras anomalías genéticas, como mutaciones de c-kit o EVI1, existe riesgo de recaída.
En pacientes sin anomalías del FSC en presencia de un donante compatible, el método óptimo de terapia posremisión es el trasplante alogénico de CMH, que generalmente se realiza después del primer ciclo de consolidación. En ausencia de un donante, los pacientes se someten a quimioterapia destinada a consolidar la remisión. Actualmente no existe consenso sobre qué régimen y cuántos ciclos son óptimos para la consolidación en pacientes menores de 45 años.
El estudio AML 8B demostró que en pacientes de 46 a 60 años, la consolidación de dosis altas no produjo un aumento en la supervivencia a 4 años, que fue del 32% en el grupo intensivo y del 34% en el grupo estándar (p = 0,29). . En el grupo intensivo, la tasa de recaída fue menor en comparación con el grupo estándar (75% frente a 55%), pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue mayor (22% frente a 3%). Esta es la razón por la que la reducción de las tasas de recaída no condujo a un aumento de la supervivencia general en el grupo de consolidación intensiva.
En pacientes jóvenes, especialmente con un cariotipo normal y sin marcadores genéticos moleculares desfavorables, la mayoría de los grupos cooperativos utilizan la consolidación de dosis altas, especialmente con el uso de dosis altas de Cytosar, pero sus resultados siguen siendo insatisfactorios y persiste un alto riesgo de recaída. .
Los resultados de los protocolos que no utilizan dosis altas de citarabina son bastante comparables a los de los estudios que sí lo hacen. Según un estudio japonés, después de cuatro ciclos de consolidación estándar sin terapia de mantenimiento, la tasa de supervivencia general a 5 años fue del 52,4%. En un estudio alemán que utilizó consolidación de dosis altas, la tasa de supervivencia general a 5 años fue del 44,3%. Los resultados de los estudios no están influenciados tanto por las dosis y los medicamentos utilizados en la consolidación, o el número de ciclos, sino por la actividad del trasplante.
Un estudio del grupo finlandés demostró que la supervivencia global y libre de enfermedad a 5 años era comparable después de dos o seis ciclos de consolidación intensiva.
Por lo tanto, en pacientes del grupo de riesgo alto e intermedio, en ausencia de la posibilidad de un trasplante alogénico de CMH, la consolidación se realiza en al menos dos ciclos. En la mayoría de los casos, a excepción de pacientes jóvenes con cariotipo normal y sin marcadores moleculares adicionales de mal pronóstico, se pueden utilizar regímenes de dosis estándar.
El autotrasplante de GCS puede utilizarse como elemento de consolidación en pacientes del grupo de riesgo citogenético intermedio en ausencia de un donante compatible o como “puente al alotrasplante”. En caso de baja quimiosensibilidad del tumor (falta de remisión después de completar la inducción) y la presencia de anomalías citogenéticas desfavorables, los resultados del autotrasplante de GCS no difieren de la quimioterapia estándar.
En el estudio AML96 se obtuvieron datos interesantes. La supervivencia en pacientes del grupo de riesgo intermedio (grupos de puntuación de tratamientos posteriores a la remisión) después del autotrasplante fue del 62% y superó significativamente no sólo al grupo de quimioterapia (41%), sino también al grupo de pacientes con trasplante alogénico de HSC (44%).
En pacientes de edad avanzada, según el ensayo aleatorizado CancerandLeukemiaGroupB, aumentar la dosis de Cytosar no mejora la respuesta y aumenta la incidencia de efectos secundarios, especialmente los neurotóxicos. Actualmente no existe consenso sobre la terapia posremisión en pacientes de edad avanzada. La cuestión se decide principalmente de forma individual según el estado general y el estado comórbido, y la elección puede variar desde el trasplante alogénico de CMH con acondicionamiento de intensidad reducida hasta la terapia paliativa o la atención adecuada sin tratamiento específico.
Es imposible iniciar el tratamiento con medicamentos quimioterapéuticos hasta que se haya establecido el tipo (linfoblástico, mieloblástico) y la variante de leucemia aguda.
Leucemia linfoblástica aguda
Hay grupos de LLA estándar y de alto riesgo (con la excepción de la variante de LLA de células B, que se trata según un programa diferente).
El grupo de riesgo estándar incluye pacientes con LLA general pre-pre-B, pre-B y de células T de edades comprendidas entre 15 y 35 años y entre 51 y 65 años que no hayan sido tratados previamente por esta enfermedad; con un recuento de leucocitos inferior a 30.109/l; al recibir la remisión dentro de los 28 días posteriores a la terapia.
El grupo de alto riesgo incluye pacientes con LLA pre-pre-B de células tempranas, leucemia linfoblástica aguda bilineal (linfoblástica y Ph+) de 15 a 50 años; LLA general pre-pre-B, pre-B y T de células de 35 a 50 años; tras la detección de t(9;22), expresión de marcadores mieloides en linfoblastos; con un recuento de leucocitos superior a 30.109/l; en ausencia de remisión el día 28 de terapia.
Riesgo estándar
- Inducción de la remisión.
- La consolidación (consolidación) de la remisión se lleva a cabo durante 5 días los días 13, 17 y, después de la reinducción, las semanas 31, 35 de tratamiento.
- La reinducción de la remisión se lleva a cabo desde la semana 21 a la 26 de tratamiento y luego 3 meses después del último ciclo de consolidación con un intervalo de 3 meses durante 2 años. Los fármacos y sus dosis son similares a los utilizados para la inducción de la remisión.
- La terapia de mantenimiento se lleva a cabo con metotrexato y mercaptopurina por vía oral 3-4 semanas después del último ciclo de consolidación durante 2 años.
Alto riesgo
El tratamiento del grupo de alto riesgo se diferencia en que después de la inducción estándar de la remisión, se lleva a cabo una consolidación estricta con dos ciclos de RACOP de 7 días con un intervalo de 4 a 5 semanas. Una vez finalizada la consolidación y evaluación de los resultados, según la recepción (A) o la ausencia (B) de remisión, se lleva a cabo una terapia posconsolidación, que incluye:
(A). Un protocolo de tratamiento de riesgo estándar que comienza con una reinducción de 6 semanas seguida de dos ciclos de consolidación tardía con Vepezid y citarabina, terapia de mantenimiento continua con mercaptopurina y metotrexato, interrumpida por ciclos de reinducción de 6 semanas administrados a intervalos de 3 meses durante 2 años. .
(EN). Cursos rotativos RACOP, COAP y COMP. No se proporciona terapia de mantenimiento.
La poliquimioterapia para la LLA de células B, pre-B, de células T y el linfosarcoma se diferencia en que el tratamiento de estas formas utiliza altas dosis de metotrexato (1500 mg/m2), ciclofosfamida (1000 y 1500 mg/m2), L- asparaginasa ( 10.000 ME). Para la LLA de células T y el linfosarcoma, el mediastino se irradia con una dosis total de 20 Gy.
Leucemia mieloblástica aguda
El programa "7+3" es el "estándar de oro" de la poliquimioterapia para la leucemia mieloblástica aguda.
- Inducción de la remisión. Se realizan dos cursos.
- Consolidación de la remisión - dos cursos "7+3".
- Terapia de mantenimiento con ciclos “7+3” a intervalos de 6 semanas durante un año, reemplazando rubomicina por tioguanina a dosis de 60 mg/m2 2 veces al día por vía oral.
Para hiperleucocitosis superior a 100-109/l, antes de iniciar los cursos de inducción, está indicada la terapia con hidroxicarbamida en una dosis de 100-150 mg/kg hasta que el recuento de leucocitos disminuya por debajo de 50-109/l. Si, en el contexto de hiperleucocitosis, se desarrolla confusión y dificultad para respirar, y en la radiografía se revela un aumento en el patrón vascular de los pulmones (un signo de "estasis de leucocitos"), se necesitan de 2 a 4 sesiones de leucoféresis. .
La remisión completa se declara cuando hay menos del 5% de células blásticas en el aspirado de médula ósea y el número de neutrófilos en la sangre periférica es de al menos 1,5-109/l y de plaquetas de al menos 100-109/l. La primera punción de control se realiza entre los días 14 y 21 después del primer curso de inducción.
La prevención de la neuroleucemia se lleva a cabo solo en la leucemia linfoblástica, mielomonoblástica y monoblástica aguda, así como en todas las formas de leucemia mieloide aguda con hiperleucocitosis. Incluye la administración intratecal periódica de tres fármacos (consulte más arriba el protocolo de tratamiento de LLA) e irradiación craneal con una dosis total de 2,4 Gy.
Leucemia promieloblástica aguda. Uno de los logros más importantes en hematología en la última década ha sido el descubrimiento del efecto diferenciador de los derivados del ácido retinoico sobre los blastos de la leucemia promieloblástica aguda. La llegada del fármaco disponible comercialmente ácido transretinoico (ATRA) cambió radicalmente el destino de los pacientes con esta forma de leucemia mieloblástica: del pronóstico menos favorable pasó a ser el más curable. ATRA en la leucemia promieloblástica aguda se utiliza sólo cuando se detecta la detección citogenética de translocaciones t(15;17) y, en menor medida, t(l 1;17). En su ausencia u otras variantes de translocaciones, el ácido todo-trans-retinoico no es eficaz.
