Λόγοι για την αύξηση και τη μείωση των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων (CD4). Γιατί τα λεμφοκύτταρα στο αίμα είναι χαμηλά, τι σημαίνει αυτό; Το Cd3 cd8 αύξησε τα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα

Το κύριο καθήκον των Τ-λεμφοκυττάρων είναι να αναγνωρίζουν ξένα ή αλλοιωμένα αυτο-αντιγόνα ως μέρος ενός συμπλέγματος με μόρια MHC. Εάν υπάρχουν ξένα ή αλλοιωμένα μόρια στην επιφάνεια των κυττάρων του, το Τ-λεμφοκύτταρο πυροδοτεί την καταστροφή τους.

Σε αντίθεση με τα Β λεμφοκύτταρα, τα Τ λεμφοκύτταρα δεν παράγουν διαλυτές μορφές μορίων αναγνώρισης αντιγόνου. Επιπλέον, τα περισσότερα Τ λεμφοκύτταρα δεν είναι σε θέση να αναγνωρίσουν και να δεσμεύσουν διαλυτά αντιγόνα.

Προκειμένου ένα Τ-λεμφοκύτταρο να «δώσει προσοχή στο αντιγόνο», άλλα κύτταρα πρέπει με κάποιο τρόπο να «περάσουν» το αντιγόνο μέσα τους και να το εμφανίσουν στη μεμβράνη τους σε σύμπλεγμα με MHC-I ή MHC-II. Αυτό είναι το φαινόμενο της παρουσίασης αντιγόνου στο Τ λεμφοκύτταρο. Η αναγνώριση ενός τέτοιου συμπλόκου από τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι διπλή αναγνώριση, ή περιορισμός MHC των Τ-λεμφοκυττάρων.

ΥΠΟΔΟΧΟΣ Τ-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ

Οι υποδοχείς αναγνώρισης αντιγόνου Τ κυττάρων, TCRs, αποτελούνται από αλυσίδες που ανήκουν στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών (βλ. Εικόνα 5-1). Η περιοχή αναγνώρισης αντιγόνου TCR που προεξέχει πάνω από την κυτταρική επιφάνεια είναι ένα ετεροδιμερές, δηλ. αποτελείται από δύο διαφορετικές πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Υπάρχουν δύο γνωστές παραλλαγές TCR, που ονομάζονται αβTCR και γδTCR. Αυτές οι παραλλαγές διαφέρουν στη σύνθεση των πολυπεπτιδικών αλυσίδων της περιοχής αναγνώρισης αντιγόνου. Κάθε Τ λεμφοκύτταρο εκφράζει μόνο 1 παραλλαγή του υποδοχέα. Τα αβΤ κύτταρα ανακαλύφθηκαν νωρίτερα και μελετήθηκαν με μεγαλύτερη λεπτομέρεια από τα γδΤ λεμφοκύτταρα. Από αυτή την άποψη, είναι πιο βολικό να περιγραφεί η δομή του υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου των Τ λεμφοκυττάρων χρησιμοποιώντας το παράδειγμα του αβTCR. Το σύμπλοκο TCR που βρίσκεται στη διαμεμβράνη αποτελείται από 8 πολυπεπτίδια

Ρύζι. 6-1.Διάγραμμα του υποδοχέα των Τ κυττάρων και των σχετικών μορίων του

αλυσίδες (ένα ετεροδιμερές των α- και β-αλυσίδων του ίδιου του TCR, δύο βοηθητικές ζ αλυσίδες, καθώς και ένα ετεροδιμερές καθεμία από τις ε/δ- και ε/ γ-αλυσίδες του μορίου CD3) (Εικ. 6- 1).

. Διαμεμβρανικές αλυσίδεςα και β TCR. Αυτές είναι 2 πολυπεπτιδικές αλυσίδες περίπου του ίδιου μεγέθους -α (μοριακό βάρος 40-60 kDa, όξινη γλυκοπρωτεΐνη) καιβ (μοριακό βάρος 40-50 kDa, ουδέτερη ή βασική γλυκοπρωτεΐνη). Κάθε μία από αυτές τις αλυσίδες περιέχει 2 γλυκοζυλιωμένες περιοχές στο εξωκυτταρικό τμήμα του υποδοχέα, ένα υδρόφοβο (θετικά φορτισμένο λόγω υπολειμμάτων λυσίνης και αργινίνης) διαμεμβρανικό τμήμα και μια βραχεία (5-12 υπολείμματα αμινοξέων) κυτταροπλασματική περιοχή. Τα εξωκυτταρικά μέρη και των δύο αλυσίδων συνδέονται με έναν μόνο δισουλφιδικό δεσμό.

- V-περιοχή.Οι εξωτερικές εξωκυτταρικές (απώτερες) περιοχές και των δύο αλυσίδων έχουν μεταβλητή σύνθεση αμινοξέων. Είναι ομόλογα με την περιοχή V των μορίων ανοσοσφαιρίνης και αποτελούν την περιοχή V του TCR. Είναι οι περιοχές V των α και β αλυσίδων που αλληλεπιδρούν με το σύμπλεγμα MHC-πεπτιδίου.

-Γ-περιοχή.Οι εγγύς περιοχές και των δύο αλυσίδων είναι ομόλογες με τις σταθερές περιοχές των ανοσοσφαιρινών. Αυτές είναι οι περιοχές C του TCR.

Μια μικρή κυτταροπλασματική περιοχή (α- και β-αλυσίδες) δεν μπορεί ανεξάρτητα να εξασφαλίσει την αγωγή ενός σήματος στο κύτταρο. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται 6 επιπλέον πολυπεπτιδικές αλυσίδες: γ, δ, 2ε και 2ζ.

.Σύμπλεγμα CD3.Αλυσίδεςγ, δ, ε σχηματίζουν ετεροδιμερή μεταξύ τουςγε και δε (μαζί ονομάζονται σύμπλεγμα CD3). Αυτό το σύμπλεγμα απαιτείται για έκφρασηα- και β-αλυσίδες, τη σταθεροποίησή τους και τη μετάδοση σήματος στο κύτταρο. Αυτό το σύμπλεγμα αποτελείται από μια εξωκυτταρική, διαμεμβρανική (αρνητικά φορτισμένη και επομένως ηλεκτροστατικά συνδεδεμένη με διαμεμβρανικές περιοχέςα- και β-αλυσίδες) και κυτταροπλασματικά μέρη. Είναι σημαντικό να μην συγχέουμε τις αλυσίδες του συμπλέγματος CD3 μεγ δ αλυσίδες του διμερούς TCR.

.ζ - Αλυσίδεςσυνδέονται μεταξύ τους με μια δισουλφιδική γέφυρα. Οι περισσότερες από αυτές τις αλυσίδες βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα. Οι ζ-αλυσίδες μεταφέρουν το σήμα στο κελί.

.Ακολουθίες ITAM.Κυτοπλασματικές περιοχές πολυπεπτιδικών αλυσίδωνγ, δ, ε και ζ περιέχει 10 αλληλουχίες ITAM (1 αλληλουχία σε καθεμίαγ-, ε- και δ-αλυσίδες και 3 - σε κάθε ζ-αλυσίδα), αλληλεπιδρώντας με το Fyn, μια κυτοσολική τυροσινική κινάση, η ενεργοποίηση της οποίας ξεκινά την έναρξη βιοχημικών αντιδράσεων για τη διεξαγωγή ενός σήματος (βλ. Εικ. 6-1).

Η δέσμευση αντιγόνου περιλαμβάνει ιοντικές, υδρογόνο, van der Waals και υδρόφοβες δυνάμεις. η διαμόρφωση του υποδοχέα αλλάζει σημαντικά. Θεωρητικά, κάθε TCR είναι ικανό να δεσμεύει περίπου 105 διαφορετικά αντιγόνα, όχι μόνο σχετίζονται στη δομή (διασταυρούμενη αντίδραση), αλλά και όχι ομόλογα στη δομή. Ωστόσο, στην πραγματικότητα, η πολυειδικότητα TCR περιορίζεται στην αναγνώριση μόνο μερικών δομικά παρόμοιων αντιγονικών πεπτιδίων. Η δομική βάση αυτού του φαινομένου είναι το χαρακτηριστικό της ταυτόχρονης αναγνώρισης TCR του συμπλόκου MHC-πεπτιδίου.

Μόρια συνυποδοχέων CD4 και CD8

Εκτός από το ίδιο το TCR, κάθε ώριμο Τ λεμφοκύτταρο εκφράζει ένα από τα λεγόμενα μόρια συνυποδοχέα - CD4 ή CD8, τα οποία επίσης αλληλεπιδρούν με μόρια MHC σε APC ή κύτταρα στόχους. Κάθε ένα από αυτά έχει μια κυτταροπλασματική περιοχή που σχετίζεται

με την κινάση τυροσίνης Lck, και πιθανώς συμβάλλει στη μετάδοση του σήματος στο κύτταρο κατά την αναγνώριση αντιγόνου.

.CD4(β2 περιοχή) του μορίου MHC-II (ανήκει στην υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών, βλέπε Εικ. 5-1, β). Το CD4 έχει μοριακό βάρος 55 kDa και 4 τομείς στο εξωκυτταρικό τμήμα. Όταν ένα Τ-λεμφοκύτταρο ενεργοποιείται, ένα μόριο TCR «εξυπηρετείται» από 2 μόρια CD4: πιθανώς λαμβάνει χώρα διμερισμός των μορίων CD4.

.CD8σχετίζεται με το αμετάβλητο μέρος(α3-τομέας) του μορίου MHC-I (ανήκει στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών, βλέπε Εικ. 5-1, α). CD8 - ετεροδιμερές αλυσίδαςα και β, συνδέεται με δισουλφιδικό δεσμό. Σε ορισμένες περιπτώσεις, βρίσκεται ένα ομοδιμερές δύο α αλυσίδων, το οποίο μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με το MHC-I. Στο εξωκυτταρικό τμήμα, κάθε μία από τις αλυσίδες έχει έναν τομέα που μοιάζει με ανοσοσφαιρίνη.

Γονίδια υποδοχέα Τ κυττάρων

Γονίδια Οι α-, β-, γ- και δ-αλυσίδες (Εικ. 6-2, βλέπε επίσης Εικ. 5-4) είναι ομόλογες με τα γονίδια ανοσοσφαιρίνης και υφίστανται ανασυνδυασμό DNA κατά τη διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, που θεωρητικά διασφαλίζει τη δημιουργία περίπου 10 16 - 10 18 παραλλαγές υποδοχέων δέσμευσης αντιγόνου (στην πραγματικότητα, αυτή η ποικιλία περιορίζεται από τον αριθμό των λεμφοκυττάρων στο σώμα σε 10 9).

.Τα γονίδια α-αλυσίδας έχουν ~54 τμήματα V, 61 τμήματα J και 1 τμήμα C.

.Τα γονίδια β-αλυσίδας περιέχουν ~65 τμήματα V, 2 τμήματα D, 13 τμήματα J και 2 τμήματα C.

.γονίδια δ-αλυσίδας. Μεταξύ των τμημάτων V- και J της α-αλυσίδας βρίσκονται τα γονίδια των τμημάτων D-(3), J-(4) και C-(1) της δ-αλυσίδαςγ δTCR. Τα τμήματα V της δ αλυσίδας παρεμβάλλονται μεταξύ των τμημάτων V της αλυσίδας α.

.γονίδια γ-αλυσίδας γ Τα δTCR έχουν 2 τμήματα C, 3 τμήματα J πριν από το πρώτο τμήμα C και 2 τμήματα J πριν από το δεύτερο τμήμα C, τμήματα 15 V.

Γονιδιακή αναδιάταξη

.Ο ανασυνδυασμός DNA συμβαίνει όταν τα τμήματα V-, D- και J συνδυάζονται και καταλύεται από το ίδιο σύμπλοκο ανασυνδυάσης όπως κατά τη διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων.

.Μετά από αναδιάταξη του VJ σε γονίδια α-αλυσίδας και VDJ σε γονίδια β-αλυσίδας, καθώς και μετά την προσθήκη μη κωδικοποιητικών Ν- και Ρ-νουκλεοτιδίων στο DNA

Ρύζι. 6-2.Γονίδια α- και β-αλυσίδων ανθρώπινων Τ-λεμφοκυττάρων υποδοχέα αναγνώρισης αντιγόνου

μεταγράφεται από RNA. Η σύντηξη με το τμήμα C και η αφαίρεση της περίσσειας (αχρησιμοποίητων) τμημάτων J λαμβάνει χώρα κατά τη συναρμογή του πρωτεύοντος μεταγράφου.

.Τα γονίδια α-αλυσίδας μπορούν να αναδιαταχθούν επανειλημμένα ενώ τα γονίδια β-αλυσίδας έχουν ήδη αναδιαταχθεί και εκφραστεί σωστά. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο υπάρχει κάποια πιθανότητα ένα μεμονωμένο κύτταρο να μπορεί να φέρει περισσότερες από μία παραλλαγές TCR.

.Τα γονίδια TCR δεν υπόκεινται σε σωματική υπερμεταλλαξιγένεση.

ΑΓΩΓΗ ΣΗΜΑΤΩΝ ΑΠΟ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥΣ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΜΟΥΣ ΥΠΟΔΕΚΤΕΣ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

Το TCR και το BCR έχουν έναν αριθμό κοινών προτύπων εγγραφής και μετάδοσης σημάτων ενεργοποίησης στην κυψέλη (βλ. Εικ. 5-11).

. Ομαδοποίηση υποδοχέων.Για να ενεργοποιηθεί ένα λεμφοκύτταρο, είναι απαραίτητη η ομαδοποίηση των υποδοχέων αναγνώρισης αντιγόνου και των συνυποδοχέων, δηλ. «διασταυρούμενη σύνδεση» πολλών υποδοχέων με ένα αντιγόνο.

. Τυροσινικές κινάσες.Οι διαδικασίες φωσφορυλίωσης/αποφωσφορυλίωσης πρωτεϊνών στο υπόλειμμα τυροσίνης υπό τη δράση κινασών τυροσίνης και φωσφατάσης τυροσίνης παίζουν σημαντικό ρόλο στη μετάδοση σήματος.

που οδηγεί σε ενεργοποίηση ή αδρανοποίηση αυτών των πρωτεϊνών. Αυτές οι διαδικασίες είναι εύκολα αναστρέψιμες και «βολικές» για γρήγορες και ευέλικτες κυτταρικές αντιδράσεις σε εξωτερικά σήματα.

. Src κινάσες.Οι πλούσιες σε τυροσίνη αλληλουχίες ITAM των κυτταροπλασματικών περιοχών των ανοσοϋποδοχέων φωσφορυλιώνονται από μη υποδοχείς (κυτταροπλασματικές) κινάσες τυροσίνης της οικογένειας Src (Fyn, Blk, Lyn στα Β λεμφοκύτταρα, Lck και Fyn στα Τ λεμφοκύτταρα).

. ΖΑΡ-70 κινάσες(σε Τ λεμφοκύτταρα) ή Syk(σε Β-λεμφοκύτταρα), που συνδέονται με φωσφορυλιωμένες αλληλουχίες ITAM, ενεργοποιούνται οι πρωτεΐνες προσαρμογής και αρχίζουν να φωσφορυλιώνονται: LAT (Σύνδεσμος για ενεργοποίηση Τ κυττάρων)(ZAP-70 κινάση), SLP-76 (ZAP-70 κινάση) ή SLP-65 (Syk κινάση).

. Προσλαμβάνονται πρωτεΐνες προσαρμογέα φωσφοϊνοσιτιδική 3-κινάση(PI3K). Αυτή η κινάση με τη σειρά της ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης Akt, προκαλώντας αυξημένη βιοσύνθεση πρωτεϊνών, η οποία προάγει την επιτάχυνση της κυτταρικής ανάπτυξης.

. Φωσφολιπάση Cγ(βλ. Εικ. 4-8). Οι κινάσες της οικογένειας Tec (Btk - στα Β-λεμφοκύτταρα, Itk - στα Τ-λεμφοκύτταρα) δεσμεύουν τις πρωτεΐνες προσαρμογής και ενεργοποιούν τη φωσφολιπάση Cγ(PLCγ ).

Το PLCγ διασπά τη διφωσφορική φωσφατιδυλινοσιτόλη της κυτταρικής μεμβράνης (PIP 2) σε 1,4,5-τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP 3) και διακυλογλυκερόλη

(DAG).

Το DAG παραμένει στη μεμβράνη και ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C (PKC), μια κινάση σερίνης/θρεονίνης που ενεργοποιεί τον εξελικτικά «αρχαίο» μεταγραφικό παράγοντα NFκB.

Το IP 3 συνδέεται με τον υποδοχέα του στο ενδοπλασματικό δίκτυο και απελευθερώνει ιόντα ασβεστίου από τις αποθήκες στο κυτταρόπλασμα.

Το ελεύθερο ασβέστιο ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες που δεσμεύουν το ασβέστιο - καλμοδουλίνη, η οποία ρυθμίζει τη δραστηριότητα πολλών άλλων πρωτεϊνών, και καλσινευρίνη, η οποία αποφωσφορυλιώνει και έτσι ενεργοποιεί τον πυρηνικό παράγοντα των ενεργοποιημένων Τ-λεμφοκυττάρων NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells).

. Ras και άλλες μικρές πρωτεΐνες Gστην ανενεργή κατάσταση συνδέονται με το GDP, αλλά οι πρωτεΐνες προσαρμογής αντικαθιστούν το τελευταίο με GTP, μεταφέροντας έτσι το Ras στην ενεργό κατάσταση.

Το Ras έχει τη δική του δραστηριότητα GTPase και αποκόπτει γρήγορα το τρίτο φωσφορικό άλας, επιστρέφοντας έτσι σε μια ανενεργή κατάσταση (αυτο-απενεργοποίηση).

Σε μια κατάσταση βραχυπρόθεσμης ενεργοποίησης, ο Ras καταφέρνει να ενεργοποιήσει τον επόμενο καταρράκτη κινασών που ονομάζεται MAPK (Μιτογόνο ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση),που τελικά ενεργοποιούν τον μεταγραφικό παράγοντα AP-1 στον κυτταρικό πυρήνα. Στο Σχ. Το Σχήμα 6-3 παρέχει μια σχηματική αναπαράσταση των κύριων μονοπατιών σηματοδότησης TCR. Το σήμα ενεργοποίησης ενεργοποιείται όταν το TCR δεσμεύεται σε έναν συνδέτη (σύμπλεγμα πεπτιδίων MHC) με τη συμμετοχή ενός συνυποδοχέα (CD4 ή CD8) και του συν-διεγερτικού μορίου CD28. Αυτό οδηγεί σε ενεργοποίηση των κινασών Fyn και Lck. Οι περιοχές ITAM στα κυτταροπλασματικά μέρη των πολυπεπτιδικών αλυσίδων CD3 σημειώνονται με κόκκινο χρώμα. Ο ρόλος των κινασών Src που σχετίζονται με τον υποδοχέα στη φωσφορυλίωση των πρωτεϊνών: τόσο των υποδοχέων όσο και των σημάτων αντανακλάται. Αξιοσημείωτο είναι το εξαιρετικά ευρύ φάσμα επιδράσεων της Lck κινάσης που σχετίζεται με τους υποδοχείς. ο ρόλος της κινάσης Fyn είναι λιγότερο σίγουρος (αντανακλάται στην ασυνεχή φύση των γραμμών).

Ρύζι. 6-3.Πηγές και κατεύθυνση ενεργοποίησης σημάτων ενεργοποίησης κατά τη διέγερση των Τ-λεμφοκυττάρων. Ονομασίες: ZAP-70 (ζ -σχετιζόμενη πρωτεϊνική κινάση,λένε μάζα 70 kDa) - πρωτεϊνική κινάση ρ70 που σχετίζεται με την ζ-αλυσίδα. PLCγ (Φωσφολιπάση Cγ ) - φωσφολιπάση C, ισομορφή γ; PI3K (3-κινάση φωσφατιδυλ ινοσιτόλης)- 3-κινάση φωσφατιδυλινοσιτόλης; Lck, Fyn-τυροσινοκινάσες; LAT, Grb, SLP, GADD, Vav - πρωτεΐνες προσαρμογής

Η κινάση τυροσίνης ZAP-70 παίζει βασικό ρόλο στη μεσολάβηση μεταξύ των κινασών υποδοχέα και των μορίων και των ενζύμων προσαρμογής. Ενεργοποιεί (μέσω φωσφορυλίωσης) τα μόρια προσαρμογής SLP-76 και LAT, και το τελευταίο μεταδίδει ένα σήμα ενεργοποίησης σε άλλες πρωτεΐνες προσαρμογέα GADD, GRB και ενεργοποιεί την y-ισόμορφη της φωσφολιπάσης C (PLCy). Πριν από αυτό το στάδιο, η μεταγωγή σήματος περιλαμβάνει αποκλειστικά παράγοντες που σχετίζονται με την κυτταρική μεμβράνη. Σημαντική συμβολή στην ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης έχει το συνδιεγερτικό μόριο CD28, το οποίο πραγματοποιεί τη δράση του μέσω της σχετικής λιπιδικής κινάσης PI3K (Φωσφατιδυλο ινοσιτόλη 3-κινάση).Ο κύριος στόχος της κινάσης PI3K είναι ο παράγοντας Vav που σχετίζεται με τον κυτταροσκελετό.

Ως αποτέλεσμα του σχηματισμού ενός σήματος και της μετάδοσής του από τον υποδοχέα των Τ-κυττάρων στον πυρήνα, σχηματίζονται 3 μεταγραφικοί παράγοντες - NFAT, AP-1 και NF-kB, οι οποίοι επάγουν την έκφραση γονιδίων που ελέγχουν τη διαδικασία του T -λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση (Εικ. 6-4). Ο σχηματισμός του NFAT προκαλείται από μια οδό σηματοδότησης που δεν εξαρτάται από συνδιέγερση, η οποία ενεργοποιείται λόγω της ενεργοποίησης της φωσφολιπάσης C και πραγματοποιείται με τη συμμετοχή ιόντων

Ρύζι. 6-4.Σχέδιο μονοπατιών σηματοδότησης κατά την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. NFAT (Πυρηνικός παράγοντας ενεργοποιημένων Τ κυττάρων),ΑΠ-1 (Πρωτεΐνη ενεργοποίησης-1), NF-κB (Πυρηνικός παράγοντας τουΠρος την -γονίδιο των Β κυττάρων)- παράγοντες μεταγραφής

Ca 2+. Αυτή η οδός προκαλεί την ενεργοποίηση της καλσινευρίνης, η οποία, έχοντας δράση φωσφατάσης, αποφωσφορυλιώνει τον κυτταροπλασματικό παράγοντα NFAT-P. Χάρη σε αυτό, το NFAT-P αποκτά την ικανότητα να μεταναστεύει στον πυρήνα και να συνδέεται με τους υποκινητές των γονιδίων ενεργοποίησης. Ο παράγοντας AP-1 σχηματίζεται ως ετεροδιμερές των πρωτεϊνών c-Fos και c-Jun, ο σχηματισμός των οποίων προκαλείται λόγω της ενεργοποίησης των αντίστοιχων γονιδίων υπό την επίδραση παραγόντων που σχηματίζονται ως αποτέλεσμα της εφαρμογής των τριών στοιχεία του καταρράκτη MAP. Αυτές οι οδοί ενεργοποιούνται από τις βραχείες πρωτεΐνες δέσμευσης GTP Ras και Rac. Σημαντική συμβολή στην υλοποίηση του καταρράκτη MAP γίνεται από σήματα που εξαρτώνται από τη συνδιέγερση μέσω του μορίου CD28. Ο τρίτος μεταγραφικός παράγοντας, ο NF-kB, είναι γνωστός ως ο κύριος μεταγραφικός παράγοντας των έμφυτων κυττάρων του ανοσοποιητικού. Ενεργοποιείται με διάσπαση της υπομονάδας αποκλεισμού IκB από την κινάση ΙΚΚ, η οποία στα Τ κύτταρα ενεργοποιείται με σηματοδότηση εξαρτώμενη από ϴ ισομορφής πρωτεΐνης κινάσης C (PKC9). Η κύρια συμβολή στην ενεργοποίηση αυτής της οδού σηματοδότησης γίνεται από συνδιεγερτικά σήματα από το CD28. Οι σχηματιζόμενοι μεταγραφικοί παράγοντες συνδέονται με τις περιοχές προαγωγέα των γονιδίων και επάγουν την έκφρασή τους. Η γονιδιακή έκφραση είναι ιδιαίτερα σημαντική για τα αρχικά στάδια της απόκρισης των Τ κυττάρων στη διέγερση IL2Και IL2R,που καθορίζει την παραγωγή του αυξητικού παράγοντα IL-2 των Τ-κυττάρων και την έκφραση του υψηλής συγγένειας υποδοχέα του στα Τ-λεμφοκύτταρα. Ως αποτέλεσμα, η IL-2 δρα ως αυτοκρινής αυξητικός παράγοντας, προκαλώντας την πολλαπλασιαστική επέκταση των κλώνων Τ-κυττάρων που εμπλέκονται στην απόκριση στο αντιγόνο.

ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ Τ-ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΩΝ

Η βάση για τον προσδιορισμό των σταδίων ανάπτυξης των Τ-λεμφοκυττάρων είναι η κατάσταση των γονιδίων του υποδοχέα V και της έκφρασης του TCR, καθώς και των συνυποδοχέων και άλλων μορίων μεμβράνης. Το σχήμα διαφοροποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων (Εικ. 6-5) είναι παρόμοιο με το παραπάνω σχήμα για την ανάπτυξη των Β-λεμφοκυττάρων (βλ. Εικ. 5-13). Παρουσιάζονται βασικά χαρακτηριστικά του φαινοτύπου και των αυξητικών παραγόντων των αναπτυσσόμενων Τ κυττάρων. Οι αποδεκτοί χαρακτηρισμοί για τα στάδια ανάπτυξης των Τ-κυττάρων καθορίζονται από την έκφραση των συνυποδοχέων: DN (από Διπλό-Αρνητικό CD4CD8) - διπλό αρνητικό, DP (από Διπλό θετικό, CD4 + CD8 +) - διπλό θετικό, SP (από Μονοθετικό,Τα CD4 + CD8 - και CD4CD8 +) είναι μεμονωμένα θετικά. Η διαίρεση των DNthymocytes σε στάδια DN1, DN2, DN3 και DN4 βασίζεται στη φύση

Ρύζι. 6-5.Ανάπτυξη Τ λεμφοκυττάρων

έκφραση των μορίων CD44 και CD25. Άλλα σύμβολα: SCF (από παράγοντας βλαστοκυττάρων)- παράγοντας βλαστοκυττάρων, lo (χαμηλό, δείκτης) - χαμηλό επίπεδο έκφρασης. Στάδια αναδιάταξης: D-J - προκαταρκτικό στάδιο, σύνδεση των τμημάτων D και J (μόνο στα γονίδια των β- και δ-αλυσίδων του TCR, βλ. Εικ. 6-2), V-DJ - τελικό στάδιο, σύνδεση του βλαστικού γονιδίου V με το συνδυασμένο τμήμα DJ.

.Τα θυμοκύτταρα διαφοροποιούνται από ένα κοινό πρόδρομο κύτταρο, το οποίο, ενώ είναι ακόμα εκτός του θύμου, εκφράζει δείκτες μεμβράνης όπως CD7, CD2, CD34 και την κυτταροπλασματική μορφή του CD3.

.Τα πρόδρομα κύτταρα που έχουν δεσμευτεί για διαφοροποίηση σε Τ λεμφοκύτταρα μεταναστεύουν από τον μυελό των οστών στην υποκαψική ζώνη του θυμικού φλοιού, όπου πολλαπλασιάζονται αργά για περίπου μία εβδομάδα. Νέα μόρια μεμβράνης CD44 και CD25 εμφανίζονται στα θυμοκύτταρα.

.Στη συνέχεια τα κύτταρα κινούνται βαθύτερα στον θυμικό φλοιό και τα μόρια CD44 και CD25 εξαφανίζονται από τη μεμβράνη τους. Σε αυτό το στάδιο ξεκινά η αναδιάταξη των β γονιδίων-, γ- και δ αλυσίδες TCR. Αν τα γονίδιαγ- και οι δ-αλυσίδες έχουν χρόνο να είναι παραγωγικές, δηλ. χωρίς μετατόπιση πλαισίου, αναδιάταξη νωρίτερα από τα γονίδια της β-αλυσίδας, τότε το λεμφοκύτταρο διαφοροποιείται περαιτέρω ωςγ δT. Διαφορετικά, η β-αλυσίδα εκφράζεται στη μεμβράνη σε σύμπλοκο με ρΤα (μια αμετάβλητη υποκατάστατη αλυσίδα που αντικαθιστά την πραγματική αλυσίδα α σε αυτό το στάδιο) και CD3. Αυτό εξυπηρετεί

ένα σήμα για να σταματήσει η αναδιάταξη των γονιδίων γ- και δ-αλυσίδων. Τα κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται και εκφράζουν τόσο CD4 όσο και CD8 - διπλά θετικάθυμοκύτταρα. Σε αυτή την περίπτωση, μια μάζα κυττάρων συσσωρεύεται με μια έτοιμη β-αλυσίδα, αλλά με μη αναδιαταγμένα ακόμη γονίδια α-αλυσίδας, γεγονός που συμβάλλει στην ποικιλομορφία των αβ-ετεροδιμερών.

.Στο επόμενο στάδιο, τα κύτταρα σταματούν να διαιρούνται και αρχίζουν να αναδιατάσσουν τα γονίδια Vα, αρκετές φορές σε διάστημα 3-4 ημερών. Η αναδιάταξη των γονιδίων της α-αλυσίδας οδηγεί σε μη αναστρέψιμη διαγραφή του δ-θέσης που βρίσκεται μεταξύ των τμημάτων των γονιδίων της α-αλυσίδας.

.Έκφραση του TCR λαμβάνει χώρα με κάθε νέα παραλλαγή της α-αλυσίδας και επιλογή (επιλογή) θυμοκυττάρων με βάση την ισχύ σύνδεσης με το σύμπλοκο MHC-πεπτιδίου στις μεμβράνες των θυμικών επιθηλιακών κυττάρων.

Θετική επιλογή: τα θυμοκύτταρα που δεν έχουν δεσμεύσει κανένα από τα διαθέσιμα σύμπλοκα MHC-πεπτιδίου πεθαίνουν. Ως αποτέλεσμα της θετικής επιλογής, περίπου το 90% των θυμοκυττάρων πεθαίνουν στον θύμο.

Η αρνητική επιλογή εξαλείφει τους κλώνους θυμοκυττάρων που δεσμεύουν σύμπλοκα MHC-πεπτιδίου με πολύ υψηλή συγγένεια. Η αρνητική επιλογή εξαλείφει από 10 έως 70% των κυττάρων που έχουν υποστεί θετική επιλογή.

Θυμοκύτταρα που έχουν δεσμεύσει οποιοδήποτε από τα σύμπλοκα MHC-πεπτιδίου με το σωστό, δηλ. με μέση δύναμη και συγγένεια, λαμβάνουν σήμα για επιβίωση και συνεχίζουν τη διαφοροποίηση.

.Για σύντομο χρονικό διάστημα, και τα δύο μόρια υποδοχέα εξαφανίζονται από τη μεμβράνη του θυμοκυττάρου και στη συνέχεια εκφράζεται ένα από αυτά: τα θυμοκύτταρα που αναγνωρίζουν το πεπτίδιο σε σύμπλοκο με το MHC-I εκφράζουν τον υποδοχέα CD8 και με τον MHC-II, τον υποδοχέα CD4. Αντίστοιχα, δύο τύποι Τ-λεμφοκυττάρων φτάνουν στην περιφέρεια (σε αναλογία περίπου 2:1): CD8 + και CD4 +, των οποίων οι λειτουργίες στις επερχόμενες ανοσολογικές αποκρίσεις είναι διαφορετικές.

-CD8+ Τ κύτταραπαίζουν το ρόλο των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων (CTL) - αναγνωρίζουν και σκοτώνουν άμεσα κύτταρα που έχουν τροποποιηθεί από τον ιό, τον όγκο και άλλα «αλλοιωμένα» κύτταρα (Εικ. 6-6).

-CD4+ Τ κύτταρα.Η λειτουργική εξειδίκευση των CD4 + Τ λεμφοκυττάρων είναι πιο ποικίλη. Ένα σημαντικό μέρος των CD4 + Τ-λεμφοκυττάρων κατά την ανάπτυξη της ανοσολογικής απόκρισης γίνονται Τ-βοηθοί (βοηθοί), αλληλεπιδρώντας με τα Β-λεμφοκύτταρα, τα Τ-λεμφοκύτταρα και άλλα κύτταρα κατά τη διάρκεια

Ρύζι. 6-6.Ο μηχανισμός δράσης ενός κυτταροτοξικού Τ-λεμφοκυττάρου σε ένα κύτταρο στόχο. Στο φονικό Τ κύτταρο, ως απόκριση σε μια αύξηση της συγκέντρωσης Ca 2+, κόκκοι με περφορίνη (μωβ οβάλ) και γρανζύμα (κίτρινοι κύκλοι) συγχωνεύονται με την κυτταρική μεμβράνη. Η απελευθερωμένη περφορίνη ενσωματώνεται στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου με τον επακόλουθο σχηματισμό πόρων διαπερατών από τα γρανζύμα, το νερό και τα ιόντα. Ως αποτέλεσμα, το κύτταρο στόχος λύεται

άμεση επαφή ή μέσω διαλυτών παραγόντων (κυτοκίνες). Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να εξελιχθούν σε CD4 + CTL: συγκεκριμένα, τέτοια Τ λεμφοκύτταρα βρίσκονται σε σημαντικές ποσότητες στο δέρμα ασθενών με σύνδρομο Lyell.

T βοηθητικοί υποπληθυσμοί

Από τα τέλη της δεκαετίας του '80 του 20ου αιώνα, είναι συνηθισμένο να διακρίνουμε 2 υποπληθυσμούς Τ-βοηθών (ανάλογα με το σύνολο των κυτοκινών που παράγουν) - Th1 και Th2. Τα τελευταία χρόνια, το φάσμα των υποσυνόλων κυττάρων CD4 + Τ συνέχισε να επεκτείνεται. Ανακαλύφθηκαν υποπληθυσμοί όπως Th17, T-regulators, Tr1, Th3, Tfh κ.λπ.

Κύρια υποσύνολα Τ κυττάρων CD4+:

. Th0 -Τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης της ανοσολογικής απόκρισης, παράγουν μόνο IL-2 (ένα μιτογόνο για όλα τα λεμφοκύτταρα).

.Θ1- διαφοροποιημένος υποπληθυσμός CD4 + Τ-λεμφοκυττάρων, που ειδικεύεται στην παραγωγή IFNγ, TNF β και IL-2. Αυτός ο υποπληθυσμός ρυθμίζει πολλές κυτταρικές ανοσοαποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου (DTH) και της ενεργοποίησης CTL. Επιπλέον, το Th1 διεγείρει την παραγωγή οψωνοποιητικών αντισωμάτων IgG από τα Β λεμφοκύτταρα, τα οποία πυροδοτούν τον καταρράκτη ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Η ανάπτυξη υπερβολικής φλεγμονής με επακόλουθη βλάβη ιστού σχετίζεται άμεσα με τη δραστηριότητα του υποπληθυσμού Th1.

.Θ2- ένας διαφοροποιημένος υποπληθυσμός CD4 + Τ λεμφοκυττάρων εξειδικευμένων στην παραγωγή IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 και IL-13. Αυτός ο υποπληθυσμός εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των Β λεμφοκυττάρων και προάγει την έκκριση μεγάλων ποσοτήτων αντισωμάτων διαφορετικών τάξεων, ιδιαίτερα IgE. Επιπλέον, ο υποπληθυσμός Th2 εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των ηωσινόφιλων και στην ανάπτυξη αλλεργικών αντιδράσεων.

.Θ17- ένας υποπληθυσμός λεμφοκυττάρων CD4 + Τ εξειδικευμένων στην παραγωγή IL-17. Αυτά τα κύτταρα παρέχουν αντιμυκητιασική και αντιμικροβιακή προστασία των επιθηλιακών και βλεννογόνων φραγμών και επίσης παίζουν βασικό ρόλο στην παθολογία των αυτοάνοσων νοσημάτων.

.Τ-ρυθμιστές- CD4 + Τ λεμφοκύτταρα που καταστέλλουν τη δραστηριότητα άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της έκκρισης ανοσοκατασταλτικών κυτοκινών - IL-10 (αναστολέας της δραστηριότητας των μακροφάγων και των κυττάρων Th1) και TGFβ - αναστολέας του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων. Το ανασταλτικό αποτέλεσμα μπορεί επίσης να επιτευχθεί μέσω άμεσης διακυτταρικής αλληλεπίδρασης, καθώς οι επαγωγείς απόπτωσης ενεργοποιημένων και «εξαντλημένων» λεμφοκυττάρων - FasL (Fas πρόσδεμα) - εκφράζονται στη μεμβράνη ορισμένων Τ-ρυθμιστών. Υπάρχουν διάφοροι πληθυσμοί CD4 + ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων: φυσικά (Treg), που ωριμάζουν στον θύμο αδένα (CD4 + CD25 +, που εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγοντα Foxp3) και επαγόμενα - εντοπισμένα κυρίως στους βλεννογόνους του πεπτικού συστήματος και μετάβαση στο σχηματισμός TGFβ (Th3) ή IL-10 (Tr1). Η φυσιολογική λειτουργία των ρυθμιστών Τ είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού συστήματος και την πρόληψη της ανάπτυξης αυτοάνοσων νοσημάτων.

.Πρόσθετοι βοηθητικοί πληθυσμοί.Πρόσφατα, έχει γίνει περιγραφή ολοένα καινούργιων πληθυσμών CD4 + Τ λεμφοκυττάρων, κατηγορίας

ταξινομούνται ανάλογα με τον τύπο της κυτοκίνης που παράγουν κυρίως. Έτσι, όπως αποδείχθηκε, ένας από τους πιο σημαντικούς πληθυσμούς είναι ο Tfh (από τους Άγγλους. ωοθυλακιώδης βοηθός- ωοθυλακιώδης βοηθός). Αυτός ο πληθυσμός λεμφοκυττάρων CD4 + Τ εντοπίζεται κυρίως σε λεμφοειδή ωοθυλάκια και ασκεί μια βοηθητική λειτουργία για τα Β λεμφοκύτταρα μέσω της παραγωγής της IL-21, προκαλώντας την ωρίμανση και την τελική διαφοροποίησή τους σε πλασματοκύτταρα. Εκτός από την IL-21, η Tfh μπορεί επίσης να παράγει IL-6 και IL-10, οι οποίες είναι απαραίτητες για τη διαφοροποίηση των Β λεμφοκυττάρων. Η δυσλειτουργία αυτού του πληθυσμού οδηγεί στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων ή ανοσοανεπάρκειας. Ένας άλλος «νεοεμφανιζόμενος» πληθυσμός είναι οι παραγωγοί Th9 - IL-9. Προφανώς, πρόκειται για το Th2, το οποίο άλλαξε στην έκκριση της IL-9, η οποία είναι ικανή να προκαλέσει τον πολλαπλασιασμό των Τ βοηθητικών κυττάρων απουσία αντιγονικής διέγερσης, καθώς και να ενισχύσει την έκκριση IgM, IgG και IgE από τα Β λεμφοκύτταρα.

Οι κύριοι υποπληθυσμοί των Τ βοηθητικών κυττάρων παρουσιάζονται στο Σχ. 6-7. Το σχήμα συνοψίζει τις τρέχουσες ιδέες σχετικά με τους προσαρμοστικούς υποπληθυσμούς των CD4 + Τ κυττάρων, δηλ. σχηματισμός υποπληθυσμών-

Ρύζι. 6-7.Προσαρμοστικές υποομάδες Τ κυττάρων CD4+ (κυτοκίνες, παράγοντες διαφοροποίησης, υποδοχείς χημειοκίνης)

εμφανίζεται κατά τη διάρκεια μιας ανοσολογικής απόκρισης και όχι κατά τη φυσική ανάπτυξη των κυττάρων. Για όλους τους τύπους βοηθητικών κυττάρων Τ, υποδεικνύονται επαγωγικές κυτοκίνες (στα βέλη που οδηγούν στους κύκλους που συμβολίζουν τα κύτταρα), παράγοντες μεταγραφής (μέσα στους κύκλους), υποδοχείς χημειοκινών που κατευθύνουν τη μετανάστευση (κοντά στις γραμμές που εκτείνονται από την «επιφάνεια του κυττάρου»), και οι κυτοκίνες που παράγονται (στα ορθογώνια προς τα οποία κατευθύνονται τα βέλη που εκτείνονται από τους κύκλους).

Η επέκταση της οικογένειας των προσαρμοστικών υποπληθυσμών των CD4 + Τ κυττάρων απαιτούσε μια λύση στο ερώτημα της φύσης των κυττάρων με τα οποία αλληλεπιδρούν αυτοί οι υποπληθυσμοί (σε ποιους παρέχουν «βοήθεια» σύμφωνα με τη βοηθητική τους λειτουργία). Αυτές οι ιδέες αντικατοπτρίζονται στο Σχ. 6-8. Παρέχει επίσης μια ενημερωμένη ματιά στις λειτουργίες αυτών των υποπληθυσμών (συμμετοχή στην προστασία έναντι ορισμένων ομάδων παθογόνων), καθώς και στις παθολογικές συνέπειες μιας μη ισορροπημένης αύξησης της δραστηριότητας αυτών των κυττάρων.

Ρύζι. 6-8.Προσαρμοστικά υποσύνολα Τ κυττάρων (συνεργαζόμενα κύτταρα, φυσιολογικές και παθολογικές επιδράσεις)

γ δΤ λεμφοκύτταρα

Η συντριπτική πλειοψηφία (99%) των Τ λεμφοκυττάρων που υφίστανται λεμφοποίηση στον θύμο είναι αβΤ κύτταρα. λιγότερο από 1% είναι γδΤ κύτταρα. Τα τελευταία διαφοροποιούνται κυρίως εκτός του θύμου αδένα, κυρίως στους βλεννογόνους του πεπτικού συστήματος. Στο δέρμα, τους πνεύμονες, τις πεπτικές και αναπαραγωγικές οδούς, αποτελούν τον κυρίαρχο υποπληθυσμό των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων. Μεταξύ όλων των Τ λεμφοκυττάρων στο σώμα, τα γδΤ κύτταρα αποτελούν από 10 έως 50%. Στην εμβρυογένεση, τα γδΤ κύτταρα εμφανίζονται νωρίτερα από τα αβΤ κύτταρα.

.γδ Τα Τ κύτταρα δεν εκφράζουν CD4.Το μόριο CD8 εκφράζεται σε ορισμένα κύτταρα γδΤ, αλλά όχι ως απ-ετεροδιμερές, όπως στα κύτταρα CD8 + apT, αλλά ως ομοδιμερές δύο α-αλυσίδων.

.Ιδιότητες αναγνώρισης αντιγόνου:Τα γδTCR θυμίζουν περισσότερο ανοσοσφαιρίνες από τα αβTCR, δηλ. ικανό να δεσμεύει φυσικά αντιγόνα ανεξάρτητα από τα κλασικά μόρια MHC - για τα κύτταρα γδΤ, η προκαταρκτική επεξεργασία του αντιγόνου από το APC δεν είναι απαραίτητη ή δεν είναι καθόλου απαραίτητη.

.Ποικιλίαγδ TCRλιγότερο από το αβTCR ή τις ανοσοσφαιρίνες, αν και γενικά τα γδΤ κύτταρα είναι σε θέση να αναγνωρίσουν ένα ευρύ φάσμα αντιγόνων (κυρίως φωσφολιπιδικά αντιγόνα μυκοβακτηρίων, υδατάνθρακες, πρωτεΐνες θερμικού σοκ).

.Λειτουργίεςγδ Τ κύτταραδεν έχουν ακόμη μελετηθεί πλήρως, αν και η επικρατούσα άποψη είναι ότι χρησιμεύουν ως ένα από τα συνδετικά συστατικά μεταξύ της έμφυτης και της επίκτητης ανοσίας. Τα γδΤ κύτταρα είναι ένα από τα πρώτα εμπόδια στα παθογόνα. Επιπλέον, αυτά τα κύτταρα, εκκρίνοντας κυτοκίνες, παίζουν σημαντικό ανοσορυθμιστικό ρόλο και είναι σε θέση να διαφοροποιούνται σε CTL.

ΝΚΤ λεμφοκύτταρα

Τα φυσικά φονικά Τ κύτταρα (κύτταρα ΝΚΤ) αντιπροσωπεύουν έναν ειδικό υποπληθυσμό λεμφοκυττάρων που καταλαμβάνουν μια ενδιάμεση θέση μεταξύ των εγγενών και προσαρμοστικών κυττάρων του ανοσοποιητικού. Αυτά τα κύτταρα έχουν χαρακτηριστικά τόσο των ΝΚ όσο και των Τ λεμφοκυττάρων. Τα κύτταρα ΝΚΤ εκφράζουν το αβTCR και τον ειδικό για τα κύτταρα ΝΚ υποδοχέα NK1.1, που ανήκει στην υπεροικογένεια των γλυκοπρωτεϊνών λεκτίνης τύπου C. Ωστόσο, ο υποδοχέας TCR των κυττάρων ΝΚΤ έχει σημαντικές διαφορές από τον υποδοχέα TCR των συνηθισμένων κυττάρων. Στα ποντίκια, τα περισσότερα κύτταρα ΝΚΤ εκφράζουν μια αμετάβλητη περιοχή V α-αλυσίδας, που αποτελείται από

τμήματα Vα14-Ja18, που μερικές φορές αναφέρονται ως Ja281. Στους ανθρώπους, η περιοχή V της αλυσίδας α αποτελείται από τμήματα Vα24-JaQ. Στα ποντίκια, η α αλυσίδα του αμετάβλητου TCR είναι κυρίως συμπλεγμένη με το Vβ8.2 και στους ανθρώπους με το Vβ11. Λόγω των δομικών χαρακτηριστικών των αλυσίδων TCR, τα κύτταρα ΝΚΤ ονομάζονται αμετάβλητα - iTCR. Η ανάπτυξη των κυττάρων ΝΚΤ εξαρτάται από το μόριο CD1d, το οποίο είναι παρόμοιο με τα μόρια MHC-I. Σε αντίθεση με τα κλασικά μόρια MHC-I που παρουσιάζουν πεπτίδια στα Τ κύτταρα, το CD1d παρουσιάζει μόνο γλυκολιπίδια στα Τ κύτταρα. Αν και πιστεύεται ότι το ήπαρ είναι ο τόπος ανάπτυξης των κυττάρων ΝΚΤ, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για το ρόλο του θύμου αδένα στην ανάπτυξή τους. Τα κύτταρα ΝΚΤ παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ανοσίας. Σε ποντίκια και ανθρώπους με διάφορες αυτοάνοσες διεργασίες, η λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων ΝΚΤ είναι σοβαρά εξασθενημένη. Δεν υπάρχει πλήρης εικόνα της σημασίας τέτοιων διαταραχών στην παθογένεση των αυτοάνοσων διεργασιών. Σε ορισμένες αυτοάνοσες διεργασίες, τα κύτταρα ΝΚΤ μπορούν να παίξουν έναν κατασταλτικό ρόλο.

Εκτός από τον έλεγχο των αυτοάνοσων και αλλεργικών αντιδράσεων, τα κύτταρα ΝΚΤ συμμετέχουν στην ανοσολογική επιτήρηση, προκαλώντας απόρριψη όγκου όταν αυξάνεται η λειτουργική τους δραστηριότητα. Ο ρόλος τους στην αντιμικροβιακή προστασία είναι μεγάλος, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια ανάπτυξης της μολυσματικής διαδικασίας. Τα κύτταρα ΝΚΤ εμπλέκονται σε διάφορες φλεγμονώδεις μολυσματικές διεργασίες, ιδιαίτερα σε ιογενείς ηπατικές βλάβες. Γενικά, τα κύτταρα ΝΚΤ είναι ένας πολυλειτουργικός πληθυσμός λεμφοκυττάρων που εξακολουθούν να φέρουν πολλά επιστημονικά μυστήρια.

Στο Σχ. 6-9 συνοψίζει δεδομένα σχετικά με τη διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων σε λειτουργικούς υποπληθυσμούς. Παρουσιάζονται διάφορα επίπεδα διακλάδωσης: γ δΤ/ αβΤ, στη συνέχεια για τα κύτταρα αβΤ - NKT/ άλλα Τ λεμφοκύτταρα, για τα τελευταία - CD4 + / CD8 +, για CD4 + Τ κύτταρα - Th/Treg, για CD8 + Τ λεμφοκύτταρα - CD8αβ /CD8αα. Δείχνονται επίσης οι παράγοντες μεταγραφής διαφοροποίησης που είναι υπεύθυνοι για όλες τις αναπτυξιακές γραμμές.

Ρύζι. 6-9.Φυσικοί υποπληθυσμοί Τ-λεμφοκυττάρων και παράγοντες διαφοροποίησής τους

Ο συνολικός αριθμός των Τ-λεμφοκυττάρων στο αίμα των ενηλίκων είναι φυσιολογικός - 58-76%, απόλυτος αριθμός - 1,1-1,7-10"/l.

Τα ώριμα Τ-λεμφοκύτταρα είναι «υπεύθυνα» για τις κυτταρικές ανοσοποιητικές αντιδράσεις και πραγματοποιούν ανοσολογική επιτήρηση της αντιγονικής ομοιόστασης στο σώμα. Σχηματίζονται στο μυελό των οστών και υφίστανται διαφοροποίηση στον θύμο αδένα, όπου διακρίνονται σε τελεστές (φονικά Τ-λεμφοκύτταρα, καθυστερημένου τύπου υπερευαισθησίας Τ-λεμφοκύτταρα) και ρυθμιστικά (βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα, κατασταλτικά Τ-λεμφοκύτταρα). Σύμφωνα με αυτό, τα Τ-λεμφοκύτταρα εκτελούν δύο σημαντικές λειτουργίες στο σώμα: τελεστές και ρυθμιστικές. Η τελεστική λειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων είναι η ειδική κυτταροτοξικότητα προς ξένα κύτταρα. Η ρυθμιστική λειτουργία (T-helper - T-suppressor system) είναι ο έλεγχος της έντασης της ανάπτυξης μιας συγκεκριμένης αντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος σε ξένα αντιγόνα. Η μείωση του απόλυτου αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων στο αίμα υποδηλώνει έλλειψη κυτταρικής ανοσίας, η αύξηση υποδηλώνει υπερδραστηριότητα του ανοσοποιητικού και την παρουσία ανοσοπολλαπλασιαστικών νόσων.

Η ανάπτυξη οποιασδήποτε φλεγμονώδους διαδικασίας συνοδεύεται σχεδόν σε όλη τη διάρκειά της από μείωση της περιεκτικότητας των Τ-λεμφοκυττάρων. Αυτό παρατηρείται σε φλεγμονές μεγάλης ποικιλίας αιτιολογιών: διάφορες λοιμώξεις, μη ειδικές φλεγμονώδεις διεργασίες, καταστροφή κατεστραμμένων ιστών και κυττάρων μετά από χειρουργική επέμβαση, τραύμα, εγκαύματα, καρδιακή προσβολή, καταστροφή κυττάρων κακοήθων όγκου, καταστροφή τροφικών κ.λπ. Η μείωση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων καθορίζεται από την ένταση της φλεγμονώδους διαδικασίας, αλλά αυτό το μοτίβο δεν παρατηρείται πάντα. Τα Τ-λεμφοκύτταρα αντιδρούν πιο γρήγορα από όλα τα ανοσοεπαρκή κύτταρα στην έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας. Αυτή η αντίδραση εκδηλώνεται ακόμη και πριν από την ανάπτυξη της κλινικής εικόνας της νόσου. Η αύξηση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους διαδικασίας είναι ένα ευνοϊκό σημάδι και ένα υψηλό επίπεδο Τ-λεμφοκυττάρων με έντονες κλινικές εκδηλώσεις μιας τέτοιας διαδικασίας, αντίθετα, είναι ένα δυσμενές σημάδι, που δείχνει μια αργή πορεία της φλεγμονώδης διαδικασία με τάση να γίνει χρόνια. Η πλήρης ολοκλήρωση της φλεγμονώδους διαδικασίας συνοδεύεται από ομαλοποίηση του αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων. Η αύξηση του σχετικού αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων δεν έχει μεγάλη κλινική σημασία. Ωστόσο, η αύξηση του απόλυτου αριθμού των Τ-λεμφοκυττάρων στο αίμα είναι πολύ σημαντική για τη διάγνωση της λευχαιμίας. Ασθένειες και καταστάσεις που οδηγούν σε αλλαγές στον αριθμό των Τ-λεμφοκυττάρων στο αίμα παρουσιάζονται στον πίνακα. 7.19.

Πίνακας 7.19. Ασθένειες και καταστάσεις που οδηγούν σε αλλαγές στην ποσότητα

Τ λεμφοκύτταρα (CD3) στο αίμα

Συνέχεια του Πίνακα 7.19

Βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα (CD4) στο αίμα

Ο αριθμός των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων στο αίμα των ενηλίκων είναι φυσιολογικός - 36-55%, απόλυτη

Ποσότητα - 0,4-1,110"/l-

Τα Τ-λεμφοκύτταρα είναι βοηθοί (επαγωγείς) της ανοσολογικής απόκρισης, κύτταρα που ρυθμίζουν την ισχύ της ανοσολογικής απόκρισης του οργανισμού σε ένα ξένο αντιγόνο, ελέγχουν τη σταθερότητα του εσωτερικού περιβάλλοντος του σώματος (αντιγονική ομοιόσταση) και προκαλούν αυξημένη παραγωγή αντισωμάτων. Η αύξηση του αριθμού των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων υποδηλώνει υπερδραστηριότητα του ανοσοποιητικού, ενώ η μείωση δείχνει ανοσολογική ανεπάρκεια.

Η αναλογία Τ-βοηθών και Τ-κατασταλτών στο περιφερικό αίμα είναι καθοριστικής σημασίας για την αξιολόγηση της κατάστασης του ανοσοποιητικού συστήματος, αφού από αυτό εξαρτάται η ένταση της ανοσολογικής απόκρισης. Κανονικά, τα κυτταροτοξικά κύτταρα και τα αντισώματα θα πρέπει να παράγονται όσο είναι απαραίτητα για την απομάκρυνση ενός συγκεκριμένου αντιγόνου. Η ανεπαρκής δραστηριότητα των Τ-κατασταλτών οδηγεί στην επικράτηση της επιρροής των Τ-βοηθών, η οποία συμβάλλει σε μια ισχυρότερη ανοσοαπόκριση (έντονη παραγωγή αντισωμάτων και/ή παρατεταμένη ενεργοποίηση των τελεστών Τ). Η υπερβολική δραστηριότητα των καταστολέων Τ, αντίθετα, οδηγεί σε ταχεία καταστολή και αποτυχημένη πορεία της ανοσολογικής απόκρισης και ακόμη και σε φαινόμενα ανοσολογικής ανοχής (ανοσολογική απόκριση στο αντιγόνο δεν αναπτύσσεται). Με μια ισχυρή ανοσολογική απόκριση, είναι δυνατή η ανάπτυξη αυτοάνοσων και αλλεργικών διεργασιών. Η υψηλή λειτουργική δραστηριότητα των Τ-κατασταλτών σε μια τέτοια απόκριση δεν επιτρέπει την ανάπτυξη επαρκούς ανοσολογικής απόκρισης, και επομένως η κλινική εικόνα της ανοσοανεπάρκειας κυριαρχείται από λοιμώξεις και μια προδιάθεση για κακοήθη ανάπτυξη. Ο δείκτης CD4/CD8 1,5-2,5 αντιστοιχεί σε κανονική κατάσταση, πάνω από 2,5 - υπερκινητικότητα, λιγότερο από 1,0 - ανοσοανεπάρκεια. Σε σοβαρές περιπτώσεις της φλεγμονώδους διαδικασίας, η αναλογία CD4/CD8 μπορεί να είναι μικρότερη από 1. Αυτή η αναλογία έχει θεμελιώδη σημασία κατά την αξιολόγηση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς με AIDS. Σε αυτή τη νόσο, ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας μολύνει επιλεκτικά και καταστρέφει τα λεμφοκύτταρα CO4, με αποτέλεσμα να μειώνεται η αναλογία CD4/CD8 πριντιμές σημαντικά μικρότερες από 1.

Αύξηση της αναλογίας CD4/CD8 (έως 3) παρατηρείται συχνά στην οξεία φάση διαφόρων φλεγμονωδών ασθενειών λόγω αύξησης του επιπέδου των βοηθητικών Τ κυττάρων και μείωσης των Τ-κατασταλτικών κυττάρων. Στη μέση μιας φλεγμονώδους νόσου, υπάρχει μια αργή μείωση στα Τ-βοηθητικά κύτταρα και μια αύξηση στα Τ-κατασταλτικά κύτταρα. Όταν η φλεγμονώδης διαδικασία υποχωρεί, αυτοί οι δείκτες και η αναλογία τους ομαλοποιούνται. Η αύξηση της αναλογίας CD4/CD8 είναι χαρακτηριστική σχεδόν όλων των αυτοάνοσων νοσημάτων: αιμολυτική αναιμία, ανοσοθρομβοπενία, θυρεοειδίτιδα Hashimoto, κακοήθης αναιμία, σύνδρομο Goodpasture, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ρευματοειδής αρθρίτιδα. Αύξηση της αναλογίας CD4/CD8 λόγω μείωσης του επιπέδου του CD8 στις αναφερόμενες ασθένειες συνήθως ανιχνεύεται στο ύψος μιας έξαρσης με υψηλή δραστηριότητα της διαδικασίας. Η μείωση της αναλογίας CD4/CD8 λόγω αύξησης των επιπέδων CD8 είναι χαρακτηριστική για έναν αριθμό όγκων, ιδιαίτερα για το σάρκωμα Kaposi. Ασθένειες και καταστάσεις που οδηγούν σε αλλαγές στον αριθμό των CD4 στο αίμα παρουσιάζονται στον πίνακα. 7.20.

Πίνακας 7.20. Ασθένειες και καταστάσεις που οδηγούν σε αλλαγές στον αριθμό των CD4 στο αίμα

Η συνέχεια του πίνακα. 7.20

Τα λεμφοκύτταρα είναι κύτταρα της μονάδας λευκοκυττάρων του αίματος που εκτελούν μια σειρά από σημαντικές λειτουργίες. Μια μείωση ή αύξηση του επιπέδου αυτών των κυττάρων μπορεί να υποδηλώνει την ανάπτυξη μιας παθολογικής διαδικασίας στο σώμα.

Η διαδικασία σχηματισμού και λειτουργίας των λεμφοκυττάρων

Τα λεμφοκύτταρα παράγονται στο μυελό των οστών, στη συνέχεια μεταναστεύουν στον θύμο αδένα (θύμος), όπου, υπό την επίδραση ορμονών και επιθηλιακών κυττάρων, υφίστανται αλλαγές και διαφοροποιούνται σε υποομάδες με διαφορετικές λειτουργίες. Το ανθρώπινο σώμα έχει επίσης δευτερεύοντα λεμφοειδή όργανα, αυτά περιλαμβάνουν τους λεμφαδένες και τη σπλήνα. Ο σπλήνας είναι επίσης ο τόπος θανάτου των λεμφοκυττάρων.

Υπάρχουν Τ και Β λεμφοκύτταρα. Το 10-15% όλων των λεμφοκυττάρων στους λεμφαδένες μετατρέπονται σε Β λεμφοκύτταρα. Χάρη σε αυτά τα κύτταρα, το ανθρώπινο σώμα αποκτά δια βίου ανοσία σε προηγούμενες ασθένειες - κατά την πρώτη επαφή με έναν ξένο παράγοντα (ιό, βακτήρια, χημική ένωση), τα Β-λεμφοκύτταρα παράγουν αντισώματα σε αυτό, θυμούνται το παθογόνο στοιχείο και, με επαναλαμβανόμενη αλληλεπίδραση, κινητοποιούνται ασυλία για να το καταστρέψει. Επίσης, λόγω της παρουσίας Β-λεμφοκυττάρων στο πλάσμα του αίματος, επιτυγχάνεται η επίδραση του εμβολιασμού.

Στον θύμο, περίπου το 80% των λεμφοκυττάρων μετατρέπονται σε Τ λεμφοκύτταρα (το CD3 είναι ένας κοινός κυτταρικός δείκτης). Οι υποδοχείς Τ-λεμφοκυττάρων ανιχνεύουν και δεσμεύουν αντιγόνα. Τα Τ κύτταρα, με τη σειρά τους, χωρίζονται σε τρεις υποτύπους: φονικά Τ κύτταρα, βοηθητικά Τ κύτταρα και κατασταλτικά Τ κύτταρα. Κάθε τύπος Τ-λεμφοκυττάρων εμπλέκεται άμεσα στην εξάλειψη ενός ξένου παράγοντα.

Τα φονικά Τ κύτταρα καταστρέφουν και διασπούν κύτταρα που έχουν μολυνθεί από βακτήρια και ιούς, καθώς και καρκινικά κύτταρα. Τα Killer T κύτταρα είναι το κύριο στοιχείο της αντιϊκής ανοσίας. Η λειτουργία των Τ-βοηθών κυττάρων είναι να ενισχύουν την προσαρμοστική ανοσοαπόκριση· τέτοια Τ-κύτταρα εκκρίνουν ειδικές ουσίες που ενεργοποιούν την απόκριση Τ-φονέα.

Τα φονικά Τ κύτταρα και τα βοηθητικά Τ κύτταρα είναι δραστικά Τ λεμφοκύτταρα των οποίων η λειτουργία είναι να παρέχουν μια ανοσολογική απόκριση. Υπάρχουν επίσης κατασταλτικά Τ κύτταρα - ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα που ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των τελεστών Τ κυττάρων. Ελέγχοντας την ένταση της ανοσολογικής απόκρισης, τα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα εμποδίζουν την καταστροφή υγιών κυττάρων στο σώμα και αποτρέπουν την εμφάνιση αυτοάνοσων διεργασιών.

Φυσιολογικός αριθμός λεμφοκυττάρων

Οι φυσιολογικές τιμές των λεμφοκυττάρων είναι διαφορετικές για κάθε ηλικία - αυτό οφείλεται στις ιδιαιτερότητες της ανάπτυξης του ανοσοποιητικού συστήματος.

Με την ηλικία, ο όγκος του θύμου αδένα, στον οποίο ωριμάζει ο κύριος όγκος των λεμφοκυττάρων, μειώνεται. Μέχρι την ηλικία των 6 ετών, τα λεμφοκύτταρα κυριαρχούν στο αίμα· καθώς το άτομο μεγαλώνει, κυριαρχούν τα ουδετερόφιλα.

• νεογέννητα παιδιά - 12-36% του συνολικού αριθμού λευκοκυττάρων.
• 1 μήνας ζωής - 40-76%;
• στους 6 μήνες - 42-74%;
• στους 12 μήνες - 38-72%
• έως 6 χρόνια - 26-60%
• έως 12 ετών - 24-54%
• 13-15 ετών - 22-50%;
• ενήλικας - 19-37%.

Για τον προσδιορισμό του αριθμού των λεμφοκυττάρων, πραγματοποιείται γενική (κλινική) εξέταση αίματος. Με τη βοήθεια μιας τέτοιας μελέτης, είναι δυνατό να προσδιοριστεί ο συνολικός αριθμός λεμφοκυττάρων στο αίμα (ο δείκτης αυτός συνήθως εκφράζεται ως ποσοστό). Για να ληφθούν απόλυτες τιμές, ο υπολογισμός πρέπει να λαμβάνει υπόψη τη συνολική περιεκτικότητα σε λευκοκύτταρα.

Ένας λεπτομερής προσδιορισμός της συγκέντρωσης των λεμφοκυττάρων πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια μιας ανοσολογικής μελέτης. Το ανοσογράφημα αντανακλά τους δείκτες των Β και Τ λεμφοκυττάρων. Το φυσιολογικό ποσοστό των Τ-λεμφοκυττάρων είναι 50-70%, (50,4±3,14)*0,6-2,5 χιλ. Το φυσιολογικό ποσοστό των Β-λεμφοκυττάρων είναι 6-20%, 0,1-0,9 χιλιάδες Αναλογία μεταξύ Τ-βοηθών και Τ- Οι καταστολείς είναι συνήθως 1,5-2,0.

Αύξηση και μείωση των επιπέδων των Τ-λεμφοκυττάρων

Η αύξηση των Τ-λεμφοκυττάρων στο ανοσογράφημα υποδηλώνει υπερδραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος και παρουσία ανοσοπολλαπλασιαστικών διαταραχών. Η μείωση του επιπέδου των Τ-λεμφοκυττάρων υποδηλώνει έλλειψη κυτταρικής ανοσίας.

Σε οποιαδήποτε φλεγμονώδη διαδικασία, το επίπεδο των Τ-λεμφοκυττάρων μειώνεται. Ο βαθμός μείωσης της συγκέντρωσης των Τ κυττάρων επηρεάζεται από την ένταση της φλεγμονής, αλλά αυτό το μοτίβο δεν παρατηρείται σε όλες τις περιπτώσεις. Εάν τα Τ-λεμφοκύτταρα αυξηθούν στη δυναμική της φλεγμονώδους διαδικασίας, αυτό είναι ένα ευνοϊκό σημάδι. Ωστόσο, ένα αυξημένο επίπεδο Τ-κυττάρων σε φόντο σοβαρών κλινικών συμπτωμάτων, αντίθετα, είναι ένα δυσμενές σημάδι που υποδηλώνει τη μετάβαση της νόσου σε χρόνια μορφή. Μετά την πλήρη εξάλειψη της φλεγμονής, το επίπεδο των Τ-λεμφοκυττάρων φτάνει σε φυσιολογικές τιμές.

Η αιτία της αύξησης του επιπέδου των Τ-λεμφοκυττάρων μπορεί να είναι διαταραχές όπως:

• λεμφοκυτταρική λευχαιμία (οξεία, χρόνια).
• Σύνδρομο Sézary;
• υπερδραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος.

Τα Τ-λεμφοκύτταρα μπορούν να μειωθούν στις ακόλουθες παθολογίες:

• χρόνιες μολυσματικές ασθένειες (HIV, φυματίωση, πυώδεις διεργασίες).
• μειωμένη παραγωγή λεμφοκυττάρων.
• γενετικές διαταραχές που προκαλούν ανοσοανεπάρκεια.
• όγκοι λεμφοειδούς ιστού (λεμφοσάρκωμα, λεμφοκοκκιωμάτωση).
• νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια του τελευταίου σταδίου.
• καταστροφή λεμφοκυττάρων υπό την επίδραση ορισμένων φαρμάκων (κορτικοστεροειδή, κυτταροστατικά) ή ακτινοθεραπεία.
• Λέμφωμα Τ-κυττάρων.

Το επίπεδο των Τ-λεμφοκυττάρων πρέπει να αξιολογείται σε συνδυασμό με άλλα στοιχεία του αίματος, λαμβάνοντας υπόψη τα συμπτώματα και τα παράπονα του ασθενούς. Επομένως, μόνο ένας εξειδικευμένος ειδικός θα πρέπει να ερμηνεύει τα αποτελέσματα μιας εξέτασης αίματος.

Τα κύτταρα που εκφράζουν το αντιγόνο CD8 αντιπροσωπεύονται από δύο κύριους υποπληθυσμούς - κυτταροτοξικά Τ κύτταρα και Τ λεμφοκύτταρα με κατασταλτική δράση.

Με την πάροδο του χρόνου, έγινε γνωστό ότι το CD8 εκφράζεται όχι μόνο από αυτούς τους υποπληθυσμούς λεμφοκυττάρων, αλλά και από μεμονωμένους κλώνους άλλων κυττάρων: μακροφάγα, φυσικά κύτταρα φονείς (NK), μαστοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα (DC); Οι κύριοι συνδέτες του CD8 είναι οι περιοχές a2 και a3 των αντιγόνων τάξης Ι κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC).

Από αυτό προκύπτει ότι το CD8 είναι ένας μη ειδικός δείκτης κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (CTL)και Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα, αλλά θεωρείται ως ένα από τα κύρια φαινοτυπικά χαρακτηριστικά αυτών των κυττάρων.

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο, κατά την αντικειμενική αξιολόγηση του επιπέδου καταστολής των Τ-λεμφοκυττάρων, είναι απαραίτητο να μελετηθεί η κατασταλτική δραστηριότητα των κυττάρων που εκφράζουν CD8 χρησιμοποιώντας μια μέθοδο που αναπτύχθηκε για το σκοπό αυτό, καθώς μόνο ο προσδιορισμός του CD8 δεν δίνει λόγους να μιλήσουμε για κυτταροτοξική ή κατασταλτική δραστηριότητα των Τ-λεμφοκυττάρων που έχουν κοινό δείκτη CD8.

Γενική κατανόηση των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων

Μια γενική ιδέα των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων άρχισε να σχηματίζεται ήδη από τη δεκαετία του '70 του περασμένου αιώνα και από τα μέσα της δεκαετίας του '80 έγινε γνωστό ότι αυτά τα κύτταρα αντιπροσωπεύονται από διάφορους κλώνους, που διαφέρουν στις συνθήκες εμφάνισής τους, κινητικές σχηματισμός, χαρακτηριστικά δράσης, ποικιλία ιδιοτήτων, εκκρινόμενοι μεσολαβητές κ.λπ.

Παρόλα αυτά και τότε ο Β.Δ. Ο Brondz διατύπωσε ότι έχουν κοινά χαρακτηριστικά, τα οποία συνίστανται στην ικανότητα να εμποδίζουν τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα άλλων λεμφοειδών κυττάρων και αυτό τα διακρίνει θεμελιωδώς από τα CTL. Οι διαφορές μεταξύ των καταστολέων Τ και άλλων Τ-λεμφοκυττάρων θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνουν την αστάθειά τους, την υψηλή ευαισθησία σε διάφορες επιδράσεις, τη σύντομη διάρκεια ζωής κ.λπ.

Χάρη στην έρευνα πολλών διάσημων ανοσολόγων εκείνης της εποχής, εντοπίστηκαν κάποιοι επιφανειακοί δείκτες αυτών των κυττάρων (με τη βοήθεια των μεθοδολογικών δυνατοτήτων εκείνης της περιόδου), διαπιστώθηκαν οι διαφορές τους από άλλα κύτταρα και ορισμένα στάδια και μηχανισμοί ενεργοποίησης του Τ. -εντοπίστηκαν καταστολείς.

Ως αποτέλεσμα, συνήχθη το συμπέρασμα ότι οι Τ-κατασταλτές και οι διάφοροι κλώνοι τους είναι ρυθμιστικά κύτταρα που ελέγχουν τη σχέση μεταξύ κυτταρικής και χυμικής ανοσίας και καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό την ένταση της απόκρισης σε όγκους, μεταμοσχεύσεις και ιούς. Πρέπει να προστεθεί ότι αυτή η ιδέα δεν έχει υποστεί θεμελιώδεις αλλαγές μέχρι σήμερα.

Με την πάροδο του χρόνου, η μελέτη των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων κατέστησε δυνατό να διαπιστωθεί ότι τα CD8+ Τ λεμφοκύτταρα με κατασταλτική δράση χαρακτηρίζονται από την απουσία έκφρασης των μορίων CD28, επομένως ο φαινότυπος τους ορίστηκε ως CD8+CD28-.

Κατά τη μελέτη αυτών των κυττάρων σε διάφορα συστήματα (μια μικτή καλλιέργεια λεμφοκυττάρων χρησιμοποιήθηκε ιδιαίτερα συχνά), αποδείχθηκε ότι έχουν πολλά ανασταλτικά αποτελέσματα: αναστολή του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων CD4 + Τ που διεγείρονται από αλλογενή κύτταρα, αναστολή υποδοχέων που σχετίζονται κυρίως με τα κύτταρα ενεργοποίηση (υποδοχείς IL-2 και τρανσφερρίνη), καταστολή της έκφρασης συνδιεγερτικών μορίων από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, που εμποδίζει τη βέλτιστη αλληλεπίδρασή τους με τα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα, αδυναμία διατήρησης της έκκρισης κυτοκινών κ.λπ.

Επιβεβαιώθηκε ότι όταν πραγματοποιούν τις ανασταλτικές τους επιδράσεις, τα CD8+CD28 Τ-λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν τα σύνθετα MHC τάξης I αντιγόνα - πεπτίδια με τη συμμετοχή του TCR αυτών των κυττάρων. Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι τα CD8+CD28 Τ-λεμφοκύτταρα είναι ένας ετερογενής υποπληθυσμός.

Στα γενικά χαρακτηριστικά των κυττάρων αυτού του τύπου, είναι σημαντικό ότι χαρακτηρίζονται από μείωση του πολλαπλασιασμού ως απόκριση σε ερεθίσματα, αναστέλλουν την κυτταροτοξικότητα, έχουν υψηλό επίπεδο έκφρασης CD11b, CD29, CD57, CD94 με χαμηλό επίπεδο CD25. σε σύγκριση με CD8+CD28+T λεμφοκύτταρα. Τα CD8+CD28 Τ-λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος έχουν σημαντικά μειωμένη φωσφορυλίωση της αλυσίδας TCR-zeta και υψηλό επίπεδο του εξαρτώμενου από κυκλίνη αναστολέα κινάσης p16.

Η παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων που αλληλεπιδρούν αυστηρά με τα CD8+CD28 Τ-λεμφοκύτταρα κατέστησε δυνατή την επιβεβαίωση ότι αντιπροσωπεύουν έναν ανεξάρτητο κυτταρικό κλώνο, διαφορετικό από τα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα. Η χρήση αυτών των αντισωμάτων τερμάτισε τις ανασταλτικές επιδράσεις των λεμφοκυττάρων CD8+CD28-T τόσο in vivo όσο και in vitro, αλλά δεν επηρέασε τις λειτουργίες των CTL.

Χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα, ένας από τους γαγγλιοσιδικούς επιτόπους, CD75s, αναγνωρίστηκε σε αυτά τα κύτταρα, ο οποίος δεν ανιχνεύθηκε σε άλλα κύτταρα, το οποίο χρησίμευσε ως βάση για την επέκταση των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών, τα οποία ορίστηκαν ως CD8+CD28-CD75s+.

Από την άποψη της κατανόησης της γενικής βιολογικής σημασίας των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων, η ικανότητά τους να αλληλεπιδρούν με τα επιθηλιακά κύτταρα της βλεννογόνου μεμβράνης είναι σημαντική. Τα CD8+CD28-T κύτταρα με αυτή την ικανότητα εκφράζουν τα CD101 και CD103, αλληλεπιδρούν με τα επιθηλιακά κύτταρα μέσω της πρωτεΐνης p180 και εκτελούν ρυθμιστικές λειτουργίες.

Οι συγγραφείς σωστά συμπεραίνουν ότι στη βλεννογόνο μεμβράνη υπάρχουν CD8+CD28-CD101+CD103+T λεμφοκύτταρα που ασκούν τοπικό ανοσολογικό έλεγχο. Από αυτά τα δεδομένα προκύπτει ότι οι ρυθμιστικές επιδράσεις των CD8 + CD28 Τ λεμφοκυττάρων δεν περιορίζονται στα Th1 λεμφοκύτταρα και έχουν ευρύτερο φάσμα δράσης.

Η αλληλεπίδραση των λεμφοκυττάρων CD8+CD28-T με επιθηλιακά κύτταρα παρουσιάζεται στην Εικ. 58.

Ρύζι. 58. Αλληλεπίδραση μεταξύ των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων και των επιθηλιακών κυττάρων:
Το CD101 είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που εμπλέκεται στη συνδιέγερση. CD103 - αντιγόνο βλεννογόνων λεμφοκυττάρων

Αυτές οι γενικές ιδέες για τα CD8+CD28 Τ λεμφοκύτταρα έχουν πρόσφατα συμπληρωθεί με νέα δεδομένα που αποκαλύπτουν τόσο τις προηγουμένως άγνωστες ανασταλτικές τους επιδράσεις όσο και ορισμένες οδούς και μηχανισμούς για την εφαρμογή τους. Τέτοια δεδομένα ελήφθησαν τόσο σε πειραματικές μελέτες όσο και στη μελέτη των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα υγιών ατόμων, καθώς και σε ορισμένες παθολογίες.

Σημαντικό ενδιαφέρον παρουσιάζει η πληροφορία ότι το προαναφερθέν γεγονός της ετερογένειας αυτού του κυτταρικού κλώνου λαμβάνει νέο φως. Κατά τη μελέτη των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων του ανθρώπινου περιφερικού αίματος, ταυτοποιήθηκαν τρεις τύποι, οι οποίοι ενώνονται με την ικανότητα αναστολής της ειδικής για το αντιγόνο απόκρισης των Τ-λεμφοκυττάρων.

Ο πρώτος τύπος χαρακτηρίζεται από την ικανότητα να βλάπτει την έκφραση συνδιεγερτικών μορίων στα DCs, μια επίδραση που απαιτεί άμεση διακυτταρική αλληλεπίδραση. Το δεύτερο έχει μια έντονη ικανότητα να αναστέλλει την έκκριση κυτοκινών όπως η IFNy και η IL-6, η οποία συμβαίνει χωρίς υποχρεωτική μεσοκυτταρική επαφή. Το τρίτο διαμεσολαβεί τα αποτελέσματά του εκκρίνοντας IL-10.

Σημαντικά ευρήματα προέκυψαν από τη μελέτη τόσο των λεμφοκυττάρων Τ που εκφράζουν CD28 όσο και των μη εκφραζόμενων στο περιφερικό αίμα ατόμων διαφορετικών ηλικιακών ομάδων. Πρώτον, έχει αποδειχθεί ότι με την ηλικία ο αριθμός των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων μειώνεται· δεύτερον, η διέγερση φυτοαιμοσυγκολλητίνη(FGA)αυξάνει την αναλογία αυτών των κυτταρικών κλώνων σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και ενισχύει τον πολλαπλασιασμό όχι μόνο CD8+CD28+-, αλλά και CD8+CD28-T κυττάρων με υψηλότερο επίπεδο πολλαπλασιασμού των τελευταίων σε ηλικιωμένα άτομα.

Τέλος, διαπιστώθηκε ότι η θεραπεία των λεμφοκυττάρων με PHA οδηγεί σε απόπτωση όλων των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων και ο αριθμός των νεκρών κυττάρων ήταν ίδιος και στους δύο κλώνους - απόδειξη ότι η ικανότητα απόπτωσης δεν εξαρτιόταν από την ηλικία. Σε αυτό θα πρέπει να προστεθούν τα δεδομένα ότι μια αύξηση στον αριθμό των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων σε ηλικιωμένα άτομα χωρίς αναγνωρισμένη παθολογία μπορεί να εξηγήσει τη μείωση του πολλαπλασιασμού, συνοδευόμενη από αύξηση της δραστηριότητας της εξαρτώμενης από κυκλίνη πρωτεϊνικής κινάσης p16.

Είναι πολύ λογικό να πιστεύουμε ότι αυτά τα νέα δεδομένα, με περαιτέρω μελέτη των σχετιζόμενων με την ηλικία αλλαγών στα Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα, μπορεί να είναι σημαντικά για την αποσαφήνιση του ρόλου τους στα σχετιζόμενα με την ηλικία χαρακτηριστικά της ρύθμισης της ανοσολογικής ομοιόστασης.

Μέχρι σήμερα, έχουν γίνει γνωστά τα κύρια στάδια της ανασταλτικής δράσης των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων, η ενεργοποίηση των οποίων μπορεί να συμβεί υπό την επίδραση αλλογενών, ξενογενών, καθώς και ετερογενών αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων φορτωμένων με αντιγόνα. Οι κύριοι συμμετέχοντες στην εφαρμογή της ανασταλτικής δράσης των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων είναι: CD8 + CD28 + Τ-λεμφοκύτταρα, κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο και CD4 + T-βοηθοί.

Σε αυτή την περίπτωση, τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα λειτουργούν ως ένα είδος γέφυρας μεταξύ των Τ-κατασταλτών και των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων. Ο γενικός μηχανισμός της ανασταλτικής δράσης των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων μπορεί να αναπαρασταθεί ως εξής: ενεργοποίηση ανθρώπινων CD8+CD28-T-λεμφοκυττάρων ως αποτέλεσμα της αναγνώρισής τους των σύνθετων αντιγόνων του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας - πεπτιδίου (η διαδικασία συμβαίνει με η συμμετοχή των TCR κατασταλτικών κυττάρων) στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, που τους στερεί την ικανότητα να εκφράζουν συνδιεγερτικά μόρια και επομένως, μετά την αναγνώριση του συμπλέγματος MHC κατηγορίας ΙΙ αντιγόνων - πεπτιδίου από τα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα, δεν λαμβάνουν την απαραίτητη συνδιεγερτική σηματοδοτούν, γίνονται ενεργητικοί και ανίκανοι για ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό. Αυτή η διαδικασία φαίνεται σχηματικά στο Σχ. 59.

Ρύζι. 59. Στάδια της ανασταλτικής δράσης των CD8+CD28~T-λεμφοκυττάρων σε CD4+T-λεμφοκύτταρα (βοηθοί): APC - αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο

Για να κατανοήσουμε τον μηχανισμό δράσης των κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων, είναι επίσης σημαντικό να μην απαιτούν ούτε πολλαπλασιασμό ούτε πρωτεϊνοσύνθεση για να πραγματοποιήσουν την ανασταλτική τους δράση. Όταν τα ανασταλτικά σήματα από τα Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα εφαρμόζονται σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο, η δραστηριότητα του NF-kappaB αναστέλλεται, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στην αδυναμία τους να στείλουν συν-διεγερτικά σήματα στα Th λεμφοκύτταρα.

Όπως έχει ήδη σημειωθεί, δίνεται σημαντική προσοχή στο ερώτημα εάν η άμεση επαφή με κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο είναι απαραίτητη για τα CD8+CD28-T λεμφοκύτταρα να ασκήσουν ανασταλτική δράση. Επί του παρόντος, οι περισσότεροι συγγραφείς τείνουν να πιστεύουν ότι μια τέτοια διακυτταρική επαφή είναι απαραίτητη.

Πολλά στοιχεία που μας επιτρέπουν να επεκτείνουμε την κατανόησή μας για τις ρυθμιστικές ικανότητες των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων ελήφθησαν μελετώντας τα σε συνθήκες μεταμόσχευσης ιστών, καθώς και σε αυτοάνοση παθολογία. Σύμφωνα με τα δεδομένα που ελήφθησαν, η παρουσία των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων καθορίζει σε μεγάλο βαθμό την τύχη του μοσχεύματος.

Μια συγκριτική μελέτη αυτών των περιφερικών κυττάρων αίματος υγιών ατόμων και ατόμων με μεταμοσχευμένη καρδιά έδειξε σημαντικά πιο έντονη ενεργοποίηση σε ασθενείς από ό,τι σε υγιή άτομα με παράλληλη ενεργή έκφραση CD38, λευκοκυττάρου αντιγόνου DR και υψηλότερη περιεκτικότητα σε θετικά σε περφορίνη κύτταρα.

Σημειώθηκε ότι η έκφραση του CD27 ήταν πιο έντονη στα κύτταρα ασθενών με CD8+CD28- που δεν είχαν απόρριψη μοσχεύματος, σε σύγκριση με ασθενείς που εμφάνισαν σημεία απόρριψης. Σε σχέση με αυτά τα δεδομένα, εντοπίζεται μια άλλη πτυχή της σημασίας των Τ-κατασταλτικών κυττάρων: υπάρχει ένας κλώνος ρυθμιστικών κυττάρων CD8+CD28-CD27+ που παίζουν ρόλο στην προστασία του μοσχεύματος.

Βρέθηκε επίσης ότι αυτά τα κύτταρα που απομονώθηκαν από μοσχεύματα δεν εμφανίζουν κυτταροτοξική δράση έναντι των κυττάρων δότη και έχουν υψηλότερο επίπεδο έκφρασης KIR94 - γεγονότα που υποδεικνύουν ότι η μεταμόσχευση προκαλεί φαινοτυπικές αλλαγές στα Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα.

Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα υπάρχουν στο αίμα μετά τη μεταμόσχευση, καθώς και η ικανότητά τους να καταστέλλουν την έκφραση συνδιεγερτικών μορίων (CD80, CD86) στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα του δότη, συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη μεταμόσχευση.

Όπως αναφέρθηκε ήδη, η μελέτη των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων στην αυτοάνοση παθολογία παρέχει επίσης πληροφορίες για τις ιδιότητες αυτών των κυττάρων. Συγκεκριμένα, βρέθηκε ότι σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο στην ενεργό φάση, τα CD8+CD28 Τ-λεμφοκύτταρα δεν είχαν ανασταλτική δράση, η οποία συνδυάστηκε με μια ανισορροπία μεταξύ των ανασταλτικών επιδράσεων της IL-6 και των διεγερτικών επιδράσεων της IL-6. -12.

Η ικανότητα των Τ-κατασταλτικών λεμφοκυττάρων να καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ειδικών για αντιγόνο CD4+T λεμφοκυττάρων σχετίζεται με την εμφάνιση ύφεσης σε ασθενείς με αυτοάνοση παθολογία. Σε συστήματα in vitro, ήταν δυνατό να χαρακτηριστούν οι πρόδρομοι των λεμφοκυττάρων CD8+CD28-T και να φανεί ότι βασικό ρόλο στη δημιουργία τους παίζουν τα μονοκύτταρα, τα οποία εκκρίνουν IL-10 μετά από διέγερση με GM-CSF (σε αυτές τις περιπτώσεις, άμεση η επαφή από κύτταρο σε κύτταρο δεν παίζει σημαντικό ρόλο).

Οι πρόγονοι έχουν τον φαινότυπο CD8+CD45RA-CD27-CCR-IL10Ra-. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα καταστέλλουν τη δραστηριότητα των αντιγονοειδικών κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, μειώνοντας την έκφραση των αντιγόνων κατηγορίας Ι του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας.

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται δεν αφήνουν καμία αμφιβολία ότι τα CD8+CD28 Τ λεμφοκύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ανοσολογικής ομοιόστασης μαζί με τα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα CD4+.

Υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να πιστεύουμε ότι μία από τις κύριες λειτουργίες αυτών των κυττάρων είναι η ρύθμιση μιας συγκεκριμένης απόκρισης των Τ-κυττάρων. Η ενεργοποίηση των κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων μέσω ειδικής αναγνώρισης υπό φυσιολογικές συνθήκες προστατεύει τα λεμφοκύτταρα Th από υπερβολική ενεργοποίηση, και επομένως από υπερβολική ανοσολογική απόκριση υπό ορισμένες συνθήκες, ιδιαίτερα όταν αυξάνεται ο αριθμός των αντιδρώντων Τ βοηθητικών κυττάρων.

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι ανασταλτικές επιδράσεις των Τ-κατασταλτικών λεμφοκυττάρων είναι ένας από τους σημαντικούς συμμετέχοντες στην επαγωγή περιφερικής ανοχής και η απορρύθμιση του ελέγχου που ασκούν αυτά τα κύτταρα έναντι των αυτοαντιδραστικών κλώνων άλλων Τ-λεμφοκυττάρων μπορεί να είναι η αιτία της ανάπτυξης αυτοάνοση παθολογία.

Μαζί με αυτό, κανείς δεν μπορεί παρά να συμφωνήσει ότι η κατανόηση της φυσιολογικής σημασίας του ρόλου των CD8 + CD28 Τ-λεμφοκυττάρων απαιτεί περαιτέρω μελέτη, η οποία θα παρέχει νέα δεδομένα για τους μηχανισμούς δράσης τους στην παθολογία όγκου και αυτοάνοσης.

Μια γενική ιδέα των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων δίνεται στο Σχ. 60.

Ρύζι. 60. Φαινοτυπικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των λεμφοκυττάρων CD8+CD28-T

Ρυθμιστικές λειτουργίες των κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων

Τα αποτελέσματα της μελέτης των κατασταλτικών CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων δεν αφήνουν καμία αμφιβολία ότι επιτελούν σημαντικές ρυθμιστικές λειτουργίες που είναι σαφώς καθορισμένες υπό κανονικές συνθήκες.

Είναι επίσης πολύ λογικό να ισχυριστεί κανείς ότι τόσο τα κατασταλτικά Τ-λεμφοκύτταρα (CD8+CD28-) όσο και τα ρυθμιστικά CD4+CD25+T-λεμφοκύτταρα (Th3/Trl) συμμετέχουν από κοινού στη ρύθμιση της ανοσολογικής ομοιόστασης σε όλα τα στάδια του σχηματισμού της.

Μαζί με αυτό, είναι επίσης προφανές ότι εάν ο ρόλος των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων υπό φυσιολογικές συνθήκες είναι αρκετά σαφής, τότε ο ρόλος αυτών των κυττάρων κατά την κακοήθη ανάπτυξη μένει να διευκρινιστεί στο μέλλον. Από αυτή την άποψη, το ερώτημα έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον: υπό ποιες συνθήκες οι καταστολείς CD8+CD28-T αποκτούν την ικανότητα να έχουν κυτταροτοξικά αποτελέσματα - γεγονός που παρατηρήθηκε μόνο όταν καλλιεργήθηκαν με κύτταρα όγκου.

Λεπτομέρεια αυτού του ζητήματος (σε όλες τις περιπτώσεις είναι δυνατή η ικανότητα να γίνει κυτταροτοξική, σε ποιο βαθμό αυτό σχετίζεται με τα βιολογικά χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων, ποια είναι η αναλογία αυτών των κυττάρων στην εφαρμογή της κυτταροτοξικότητας και ποιος είναι ο μηχανισμός η επίδραση των καρκινικών κυττάρων στα λεμφοκύτταρα CD8+CD28-T) είναι αναμφίβολα, θα δώσει νέα εικόνα για το ρόλο των Τ-κατασταλτικών λεμφοκυττάρων στη διαδικασία του όγκου.

Δεν είναι λιγότερο σημαντική η περαιτέρω μελέτη των χαρακτηριστικών της αλληλεπίδρασης των Τ-κατασταλτικών λεμφοκυττάρων με τα ενδοθηλιακά κύτταρα κατά την ανάπτυξη του όγκου. Το ενδιαφέρον για την αποσαφήνιση αυτού του ζητήματος είναι κατανοητό λόγω του γεγονότος ότι η αλληλεπίδραση των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων με τα ενδοθηλιακά κύτταρα οδηγεί σε έντονες εκδηλώσεις της δραστηριότητας των τελευταίων, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν τη διαδικασία κακοήθους μετασχηματισμού.

Συνοψίζοντας τα υλικά που παρουσιάστηκαν, μπορούμε να βγάλουμε τα ακόλουθα συμπεράσματα:

Πρώτα

Τα Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα - CD8+CD28- είναι ένας ξεχωριστός κλώνος Τ-λεμφοκυττάρων που εκφράζουν το CD8, έχουν έντονη ανασταλτική δράση στα CD4+T-λεμφοκύτταρα και είναι σε θέση να αλληλεπιδρούν με τα ενδοθηλιακά κύτταρα. παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ανοσολογικής ομοιόστασης υπό φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες.

Δεύτερος

Οι ανασταλτικές επιδράσεις των κατασταλτικών Τ-λεμφοκυττάρων οφείλονται σε ενδοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις, στις οποίες, μαζί με τα CD8+CD28-T-λεμφοκύτταρα, συμμετέχουν και τα δενδριτικά κύτταρα και τα CD4+T-λεμφοκύτταρα.

Τρίτος

Στις περισσότερες περιπτώσεις, με διάφορες ογκολογικές ασθένειες, ο αριθμός των CD8 + CD28 Τ-λεμφοκυττάρων στο αίμα αυξάνεται, κάτι που συχνά συνδυάζεται με κακή πρόγνωση. Τα λεμφοκύτταρα που διεισδύουν στον όγκο περιέχουν επίσης σημαντικό αριθμό αυτών των κυττάρων.

Τέταρτος

Όταν τα Τ-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα συγκαλλιεργούνται με αυτόλογα καρκινικά κύτταρα, εμφανίζονται λεμφοκύτταρα CD8+CD28-T που μπορεί να έχουν κυτταροτοξική δράση.

Πέμπτος

Ο προσδιορισμός του αριθμού των CD8+CD28 Τ-λεμφοκυττάρων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της επίδρασης

Για διαταραχή ενεργοποίησης Τ λεμφοκύτταραχαρακτηρίζεται από την παρουσία φυσιολογικού ή αυξημένου αριθμού Τ κυττάρων στο αίμα. Αυτά τα κύτταρα διατηρούν έναν φυσιολογικό φαινότυπο, αλλά η μετάδοση του σήματος από τους υποδοχείς στο κύτταρο είναι μειωμένη. Επομένως, δεν πολλαπλασιάζονται ούτε παράγουν κυτοκίνες όταν διεγείρονται από μιτογόνα, αντιγόνα ή άλλα σήματα από το TCR.

Σύμφωνα με κλινικές εκδηλώσεις, τέτοια ελαττώματα είναι παρόμοια με άλλα είδη ανεπάρκειας και σε ορισμένες περιπτώσεις δεν διακρίνονται από τη σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια.

CD8 λεμφοπενία λόγω μετάλλαξης του γονιδίου πρωτεΐνης 70 που σχετίζεται με ζήτα

Σε ασθενείς με διαταραχή Ενεργοποίηση Τ κυττάρωνΣοβαρές, επαναλαμβανόμενες και συχνά θανατηφόρες λοιμώξεις αναπτύσσονται κατά τη βρεφική ηλικία. Τα περισσότερα κρούσματα έχουν εντοπιστεί μεταξύ των Μεννονιτών. Ο αριθμός των Β λεμφοκυττάρων στο αίμα είναι φυσιολογικός ή αυξημένος. η συγκέντρωση των ανοσοσφαιρινών στον ορό είναι μεταβλητή. Η έκφραση των επιφανειακών αντιγόνων CD3 και CD4 στα Τ λεμφοκύτταρα διατηρείται, αλλά τα κύτταρα CD8 απουσιάζουν σχεδόν εντελώς.

Δεν ανταποκρίνονται σε μιτογόνα ή αλλογενή κύτταρα in vitro και δεν παράγουν κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα. Η δραστηριότητα των ΝΚ κυττάρων διατηρείται. Ο θύμος αδένας ενός από τους ασθενείς είχε φυσιολογική δομή και υπήρχαν κύτταρα με τους δύο επιφανειακούς δείκτες - CD4 και CD8. Ωστόσο, τα CD8 κύτταρα απουσίαζαν. Αυτή η κατάσταση προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη συνδεδεμένη με ζήτα πρωτεΐνη 70 (ZAP-70), μια κινάση τυροσίνης που δεν ανήκει στην οικογένεια Src και παίζει σημαντικό ρόλο στη μετάδοση σήματος στα Τ λεμφοκύτταρα.

Γονίδιο ZAP-70που βρίσκεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 2 (τμήμα ql2). Ο φυσιολογικός αριθμός Τ λεμφοκυττάρων και με τους δύο δείκτες (CD4 και CD8) εξηγείται από τη δυνατότητα χρήσης μιας άλλης κινάσης τυροσίνης, της Syk, για θετική επιλογή. Το επίπεδο του Syk στα θυμοκύτταρα είναι 4 φορές υψηλότερο από την περιεκτικότητά του στα περιφερικά Τ-λεμφοκύτταρα, γεγονός που προφανώς καθορίζει την απουσία φυσιολογικής αντίδρασης των κυττάρων CD4 του αίματος.

p56-Έλλειψη Isk. Ένα αγοράκι 2 μηνών που έπασχε από βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις βρέθηκε να έχει λεμφοπενία και υπογαμμασφαιριναιμία. Β και ΝΚ κύτταρα υπήρχαν στο αίμα, αλλά ο αριθμός των CD4 Τ λεμφοκυττάρων ήταν χαμηλός. Οι αποκρίσεις στα μιτογόνα ήταν ασυνεπείς. Η διέγερση TCR δεν οδήγησε σε έκφραση CD69. Ωστόσο, όταν διεγέρθηκε με οξική μυριστική φορβόλη και το ιονοφόρο ασβέστιο CD69 (που είναι δείκτης ενεργοποίησης), εμφανίστηκε στα Τ λεμφοκύτταρα, υποδεικνύοντας ένα ελάττωμα στα εγγύς τμήματα της οδού σήματος στα κύτταρα.

Μοριακός έρευνααποκάλυψε εναλλακτικό μάτισμα του μεταγράφου, με αποτέλεσμα την απουσία μιας περιοχής κινάσης στο p56-lck.