Χρήση: στην ιατρική. Η εφεύρεση αναφέρεται σε αναβράζοντα δισκία ή κόκκους που περιέχουν ένα υλικό πλαισίου, ένα βασικό αναβράζον συστατικό, ένα όξινο αναβράζον συστατικό, ένα γλυκαντικό, καθώς και μακρο- και μικροστοιχεία και πιθανώς βιταμίνες ως δραστικές ουσίες. Τα αναβράζοντα δισκία και οι κόκκοι περιέχουν 20-50 wt.% μαννιτόλη ως υλικό πλαισίου, 8-25 wt.% διττανθρακικό κάλιο ως κύριο συστατικό αναβρασμού, 9-27 wt.% μηλικό οξύ ως όξινο συστατικό αναβρασμού, 0.4-2.2 % κατά βάρος ασπαρτάμη ως γλυκαντικό. Περαιτέρω, η εφεύρεση σχετίζεται με μια μέθοδο για την παραγωγή τέτοιων αναβραζόντων δισκίων ή κόκκων. Τα δισκία ή οι κόκκοι έχουν αυξημένη χημική σταθερότητα και συμπιέζονται εύκολα. 2 δευτ. και 5 μισθό αρχεία, 3 πίνακες.

Η εφεύρεση αναφέρεται σε αναβράζοντα δισκία ή κόκκους που δεν περιέχουν ζάχαρη και νάτριο, καθώς και σε μια μέθοδο παραγωγής τους. Ειδικότερα, η εφεύρεση αναφέρεται σε αναβράζοντα δισκία και κόκκους που αποτελούνται από ένα υλικό πλαισίου, ένα βασικό συστατικό για την έκλυση και αποσάθρωση αερίου (στο εξής αναφερόμενο ως αναβρασμός), ένα όξινο συστατικό αναβρασμού, ένα γλυκαντικό, καθώς και μακρο- και μικροστοιχεία και πιθανώς βιταμίνες. Επιπλέον, η εφεύρεση αναφέρεται σε μια μέθοδο για την παραγωγή τέτοιων δισκίων και κόκκων. Είναι γνωστό ότι σήμερα μία από τις πιο δημοφιλείς φαρμακευτικές μορφές για την εισαγωγή φαρμάκων, βιταμινών και μετάλλων στον οργανισμό είναι το λεγόμενο αναβράζον δισκίο. Εκτός από εμπορικούς λόγους, στην εξάπλωση αυτής της μορφής συμβάλλουν και ορισμένοι παράγοντες από πλευράς φαρμακευτικής δράσης: μειωμένος γαστρικός ερεθισμός, βελτιωμένη απορρόφηση κ.λπ. Όταν τέτοια δισκία διαλύονται σε νερό, λαμβάνεται ένα ανθρακούχο ή ανθρακούχο ποτό που περιέχει διοξείδιο του άνθρακα. Η παρατηρούμενη αποσύνθεση των αναβραζόντων δισκίων οφείλεται στην παρουσία ενός μείγματος που περιέχει ένα οξύ και μια βάση. Όταν αλληλεπιδρά με το νερό, αυτό το μείγμα καταστρέφει το δισκίο, απελευθερώνοντας διοξείδιο του άνθρακα. Απαιτείται μεγάλη προσοχή στην παραγωγή και τη συσκευασία των αναβραζόντων δισκίων. Συνεπώς, στην πράξη, η μέθοδος άμεσης συμπίεσης είναι προτιμότερη από τις μεθόδους «υγρής». Τα περισσότερα αναβράζοντα δισκία περιέχουν, εκτός από τους δραστικούς παράγοντες, τρία κύρια συστατικά: ένα συνδετικό υλικό και ένα υλικό πλαισίου, ένα όξινο αναβράζον συστατικό και ένα βασικό αναβράζον συστατικό. Συνήθως, τα σάκχαρα (λακτόζη, σακχαρόζη, γλυκόζη), σορβιτόλη, ξυλιτόλη ή άμυλο χρησιμοποιούνται ως συνδετικό υλικό και υλικό πλαισίου, κιτρικό οξύ, τρυγικό οξύ, φουμαρικό οξύ ή αδιπικό οξύ χρησιμοποιούνται ως αναβράζον συστατικό οξύ και διττανθρακικό νάτριο χρησιμοποιείται ως το κύριο αναβράζον συστατικό, ανθρακικό νάτριο και ανθρακικό μαγνήσιο. Μεταξύ των άλλων συστατικών που χρησιμοποιούνται συνήθως σε αναβράζοντα δισκία είναι οι κατά προτίμηση χρησιμοποιούμενοι παράγοντες όπως γλυκαντικοί παράγοντες, για παράδειγμα σάκχαρα, σακχαρίνη, κυκλαμικό νάτριο και ασπαρτάμη. γευστικοί παράγοντες. λιπαντικά όπως πολυαιθυλενογλυκόλες, έλαια σιλικόνης, στεατικά και αδιπικό οξύ. Η βιβλιογραφία περιγράφει αναβράζοντα δισκία που περιέχουν λακτόζη ως υλικό πλαισίου, κιτρικό οξύ ως όξινο αναβράζον παράγοντα, μίγμα διττανθρακικών νατρίου και καλίου ως κύριο αναβράζον παράγοντα και ασπαρτάμη ως γλυκαντικό. Εκτός από το νερό και τις λιποδιαλυτές βιταμίνες, αυτά τα δισκία περιέχουν ανόργανες ουσίες ως δραστικές ουσίες, οι οποίες απορροφώνται καλύτερα βιολογικά σε χηλική μορφή. Ωστόσο, αυτή η σύνθεση των δισκίων δεν εξαλείφει τις ενώσεις νατρίου, το οποίο είναι ένα μειονέκτημα, αφού είναι ευρέως γνωστό ότι η εισαγωγή περίσσειας νατρίου στο σώμα προκαλεί έναν αριθμό ανεπιθύμητων φυσιολογικών επιδράσεων. Ένα άλλο μειονέκτημα της γνωστής σύνθεσης είναι η παρουσία κιτρικού οξέος σε ποσότητα 20 - 45 wt. %, το οποίο μπορεί επίσης να έχει επιβλαβείς φυσιολογικές επιδράσεις. Η βιβλιογραφία περιγράφει αναβράζοντα δισκία που περιέχουν ένα μείγμα ανθρακικών ασβεστίου και καλίου ως τον κύριο αναβράζοντα παράγοντα. Ένα σημαντικό μειονέκτημα αυτής της σύνθεσης είναι η δυσάρεστη σαπουνάδα του όξινου ανθρακικού καλίου. Επιπλέον, η χρήση ανθρακικού ασβεστίου επηρεάζει αρνητικά τον χρόνο διάλυσης του δισκίου. Η βιβλιογραφία περιγράφει αναβράζοντα δισκία που περιέχουν διττανθρακικό κάλιο ως κύριο συστατικό αναβρασμού, μηλικό οξύ και κιτρικό οξύ ως συστατικό αναβρασμού οξέος, μίγμα σορβιτόλης και μαλτοδεξτρίνης ως πλαίσιο και συνδετικό υλικό και σακχαρόζη ασβεστίου ως γλυκαντικό. Αυτή η σύνθεση χρησιμοποιείται ως αποοξινιστικό και αναλγητικό. Το μειονέκτημά του είναι η μη ικανοποιητικά χαμηλή διάρκεια ζωής λόγω της παρουσίας σορβιτόλης. Επιπλέον, η σορβιτόλη δεν συνιστάται για ευρεία χρήση σε αναψυκτικά, καθώς μερικοί άνθρωποι έχουν στομαχικά προβλήματα με αυτήν. Ο στόχος της εφεύρεσης είναι να ληφθούν χημικά σταθερά, εύκολα συμπιεσμένα αναβράζοντα δισκία και κόκκοι με βελτιωμένες φυσικές ιδιότητες, χωρίς νάτριο και ζάχαρη, που περιέχουν ομοιόμορφα κατανεμημένα μακρο- και μικροστοιχεία και, πιθανώς, βιταμίνες. Η εφεύρεση βασίζεται στο γεγονός ότι το πρόβλημα που τίθεται μπορεί να λυθεί πλήρως χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες βασικές ουσίες για τη λήψη αναβραζόντων δισκίων και κόκκων: μαννιτόλη ως υλικό πλαισίου, μηλικό οξύ ως συστατικό αναβρασμού οξέος, διττανθρακικό κάλιο ως κύριο συστατικό αναβρασμού και ασπαρτάμη ως γλυκαντικό. Η εφεύρεση βασίζεται επίσης στο γεγονός ότι η χρήση μαννιτόλης καθιστά δυνατή την συμπερίληψη αλάτων μακρο- και μικροστοιχείων με υψηλή περιεκτικότητα σε νερό κρυστάλλωσης στα δισκία. Ως εκ τούτου, η εφεύρεση καθιστά δυνατή την υπέρβαση τεχνικών δυσκολιών λόγω των οποίων, όπως είναι γνωστό, ήταν μέχρι τώρα αδύνατο να ληφθούν αναβράζοντα δισκία και κόκκοι με τέτοιες ουσίες, καθώς η υψηλή περιεκτικότητά τους σε νερό εμπόδιζε τη συμπίεσή τους και ταυτόχρονα προκάλεσε την πρόωρη συμπίεσή τους. διάλυση. Η εφεύρεση βασίζεται επίσης στο γεγονός ότι όταν η μαννιτόλη χρησιμοποιείται σε δισκία ή κόκκους, τα μακρο- και μικροστοιχεία σχηματίζουν σύμπλοκα με τη μαννιτόλη, λόγω των οποίων η ασυμβατότητα των συστατικών μπορεί να εξαλειφθεί κατά τη διάρκεια της τεχνολογικής διαδικασίας, το τελικό προϊόν θα είναι χημικά σταθερό και Τα προκύπτοντα σύμπλοκα με μαννιτόλη θα απορροφηθούν πιο εύκολα από τον οργανισμό, δηλαδή είναι καλύτερα να τα χρησιμοποιήσετε. Η εφεύρεση βασίζεται επίσης στο γεγονός ότι όταν χρησιμοποιούνται μαζί μαννιτόλη, μηλικό οξύ και ασπαρτάμη, είναι δυνατό να χρησιμοποιηθεί ένα διττανθρακικό κάλιο ως το κύριο αναβράζον συστατικό, ως αποτέλεσμα του οποίου καθίσταται δυνατός ο αποκλεισμός ιόντων νατρίου από τη σύνθεση του τα δισκία. Επιπλέον, αυτός ο συνδυασμός δεν έχει την εγγενή κακή συμπιεστότητα του διττανθρακικού καλίου, δηλαδή την υψηλή πρόσφυσή του στην επιφάνεια των καλουπιών και των καλουπιών, που δεν του επιτρέπει να συμπιεστεί σε σχετική υγρασία 45% ή μεγαλύτερη. Επομένως, ακόμη και από αυτή την άποψη η εφεύρεση βασίζεται στην υπέρβαση ενός τεχνικού στερεότυπου. Αυτό επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι στη βιβλιογραφία στη στήλη 1, γραμμές 27 - 32 αναφέρεται: «Η χρήση όξινου ανθρακικού καλίου και ανθρακικού καλίου από μόνα τους δεν οδηγεί στα επιθυμητά αποτελέσματα, αφού, πρώτον, οι ενώσεις του καλίου δίνουν στη σύνθεση δυσάρεστη γεύση σαπουνιού, και δεύτερον, η υψηλή ευαισθησία στην υγρασία κατά την εισαγωγή αλάτων καλίου προκαλεί μεγάλες τεχνικές δυσκολίες». Η εφεύρεση βασίζεται επίσης στο γεγονός ότι όταν το μηλικό οξύ χρησιμοποιείται μαζί ως όξινο αναβράζον συστατικό με μαννιτόλη, η προκύπτουσα σύνθεση μπορεί να συμπιεστεί αρκετά καλά. Το γεγονός αυτό είναι απροσδόκητο, αφού είναι γνωστό ότι το μηλικό οξύ από μόνο του είναι δύσκολο να πιεστεί και είναι τεχνολογικά δύσκολο να επεξεργαστεί, αφού λόγω του χαμηλού σημείου τήξης του λιώνει όταν αλέθεται. Από την άλλη πλευρά, το γεγονός που διαπιστώθηκε από τους συγγραφείς καθιστά δυνατή τη χρήση μηλικού οξέος σε σχετικά μεγάλες ποσότητες και ταυτόχρονα χρησιμοποιείται επίσης η ιδιότητα του μηλικού οξέος να βελτιώνει τη γεύση, καθώς και τη δυνατότητα βελτιστοποίησης της τιμή pH με τη βοήθειά του. Τέλος, η εφεύρεση βασίζεται στο γεγονός ότι όταν χρησιμοποιούνται μαζί μαννιτόλη, διττανθρακικό κάλιο, μηλικό οξύ και ασπαρτάμη, είναι δυνατό να ληφθεί μια σύνθεση με χαμηλή περιεκτικότητα σε ενέργεια που δεν προκαλεί γαστρεντερικές διαταραχές. Τα δισκία από αυτή τη σύνθεση έχουν πολύ υψηλή αντοχή στη θραύση, διαλύονται γρήγορα με το σχηματισμό αερίου και σχηματίζουν ένα διαφανές διάλυμα, αν και η σύνθεση περιέχει ασύμβατες βιταμίνες, μακρο- και μικροστοιχεία και συστατικά (όξινο ανθρακικό κάλιο, μηλικό οξύ, άλατα μακρο- και μικροστοιχείων με υψηλή περιεκτικότητα σε νερό κρυστάλλωσης), καθένα από τα οποία έχει κακή συμπιεστότητα. Η εφεύρεση που βασίζεται στα παραπάνω γεγονότα σχετίζεται με αναβράζοντα δισκία και κόκκους που περιέχουν ένα υλικό πλαισίου, ένα βασικό αναβράζον συστατικό, ένα όξινο αναβράζον συστατικό και ένα γλυκαντικό, καθώς και μακρο- και μικροστοιχεία και πιθανώς βιταμίνες ως δραστικές ουσίες. Σύμφωνα με την εφεύρεση, τα αναβράζοντα δισκία και οι κόκκοι περιέχουν 20 - 50 wt.%, κατά προτίμηση 30 - 40 wt.% μαννιτόλη ως υλικό πλαισίου, 8 - 25 wt. %, κατά προτίμηση 14 - 18 wt.% διττανθρακικό κάλιο ως το κύριο συστατικό αναβρασμού, 9 - 27 wt.%, κατά προτίμηση 15 - 21 wt.% μηλικό οξύ ως συστατικό όξινου αναβρασμού και 0.4 - 2.2 wt.%, κατά προτίμηση 0.6 έως 1.5 % κατά βάρος ασπαρτάμης ως γλυκαντικό, και επίσης, εάν είναι απαραίτητο, αρωματικά, διαβρεκτικά και άλλα πρόσθετα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην κατασκευή αναβραζόντων δισκίων, σε ποσότητες που είναι απαραίτητες για να γίνει το άθροισμα των συστατικών 100%. Η εφεύρεση αναφέρεται περαιτέρω σε μια μέθοδο για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων ή κόκκων. Σύμφωνα με την εφεύρεση, τέσσερις τύποι κόκκων παρασκευάζονται με ομογενοποίηση και κοκκοποίηση: κόκκοι που περιέχουν βιταμίνες, κόκκοι που περιέχουν το όξινο αναβράζον συστατικό, κόκκοι που περιέχουν το κύριο αναβράζον συστατικό, κόκκοι που περιέχουν μικροστοιχεία και ένα ομογενοποιημένο προϊόν που περιέχει ουσίες της εξωτερικής φάσης. ακολουθούμενη από κοινή ομογενοποίηση των κοκκίων τεσσάρων τύπων που προκύπτουν και ουσιών εξωτερικής φάσης και δισκιοποίηση των κοκκίων που προκύπτουν. Κατά την παρασκευή δισκίων, συνολικά 20 - 50 wt.%, κατά προτίμηση 30 - 40 wt.% μαννιτόλη, 8 - 25 wt.%, κατά προτίμηση 14 - 18 wt.% διττανθρακικό κάλιο, 9 - 24 wt.%, κατά προτίμηση Χρησιμοποιούνται 15 - 21 % κατά βάρος μηλικό οξύ, 0,4 - 2,2 % κατά βάρος ασπαρτάμη, κατά προτίμηση 0,6 - 1,5 % κατά βάρος ασπαρτάμη, καθώς και μακρο- και μικροστοιχεία και βιταμίνες που είναι απαραίτητα για τη χορήγηση, και πιθανώς αρωματικά, λιπαντικά και άλλα πρόσθετα συνήθως χρησιμοποιείται στην κατασκευή αναβραζόντων δισκίων. Τα αναβράζοντα δισκία ή κόκκοι που λαμβάνονται με την προτεινόμενη μέθοδο περιέχουν κατά προτίμηση κατιόντα μαγνησίου, ψευδαργύρου, σιδήρου (II), χαλκού (II), μαγγανίου (II), χρωμίου (III), καθώς και ανιόντα μολυβδαινίου (VI) και σεληνίου (IV ). Κατά προτίμηση, ιόντα σιδήρου στη σύνθεση δισκίου χρησιμοποιούνται με τη μορφή επταένυδρου θειικού σιδήρου (II), ιόντα ψευδαργύρου με τη μορφή επταένυδρου θειικού ψευδαργύρου, ιόντα χαλκού με τη μορφή πενταένυδρου θειικού χαλκού, ιόντα μαγγανίου με τη μορφή μονοένυδρου θειικού μαγγανίου , ιόντα μολυβδαινίου με τη μορφή επταμολυβδαινικού τετραένυδρου αμμωνίου, ιόντα σεληνίου - με τη μορφή σεληνικού οξέος, ιόντα μαγνησίου - με τη μορφή επταένυδρου θειικού μαγνησίου, ιόντα χρωμίου - με τη μορφή εξαένυδρου χλωριούχου χρωμίου (III). Οι βιταμίνες κατά προτίμηση προστίθενται στη σύνθεση στις ακόλουθες ποσότητες: 0,01 - 0,5% κ.β. βιταμίνη Β1, 0,01 - 0,25% κ.β. βιταμίνη Β2, 0,01 - 0,5 κ.β. % βιταμίνη B 6, 0,001 - 0,01 wt.% βιταμίνη B 12, 0,1 - 2 wt.% νικοτιναμίδιο, 0,01 - 0,5 wt.% βιταμίνη Α, 0,0015 - 0,015 wt.% βιταμίνη D , 0,1 - 5 wt.% βιταμίνη C 0,01 - 0,1 wt.% φολικό οξύ, 0.1 - 0.5 wt.% παντοθενικό οξύ, 0.01 - 7 wt.% βιταμίνη Ε και 0.001 - 0.01 wt.% βιταμίνη Η. Τα δισκία που λαμβάνονται με την προτεινόμενη μέθοδο, μαζί με μακρο- και μικροστοιχεία και βιταμίνες, μπορεί να περιέχουν αρωματικά και αρωματικά πρόσθετα, για παράδειγμα, αρώματα πορτοκαλιού, λεμονιού ή ανανά, διαβρεκτικά, για παράδειγμα, πολυαιθυλενογλυκόλες, έλαια σιλικόνης, στεατικά ή αδιπικό οξύ, παράγοντες ενίσχυσης της απορρόφησης όπως τρυγικό οξύ και γλυκερόλη και άλλα πρόσθετα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην κατασκευή αναβραζόντων δισκίων. Τα κύρια πλεονεκτήματα της εφεύρεσης είναι τα ακόλουθα. 1. Τα δισκία είναι χημικά σταθερά, συμπιέζονται εύκολα και έχουν εξαιρετικές φυσικές ιδιότητες. 2. Τα δισκία και οι κόκκοι περιέχουν δραστικές ουσίες ομοιόμορφα κατανεμημένες, δηλαδή μακρο- και μικροστοιχεία, καθώς και βιταμίνες. 3. Αφού διαλύσετε τα δισκία σε νερό, παίρνετε ένα διαυγές, ευχάριστης γεύσης ρόφημα που δεν περιέχει ίζημα. 4. Παρουσία μαννιτόλης, καθίσταται δυνατή η χρήση μηλικού οξέος ως όξινου συστατικού του αναβρασμού σε σχετικά μεγάλες ποσότητες, ενισχύοντας έτσι την ευεργετική δράση αυτού του οξέος ως αντιοξειδωτικού, αρωματικού παράγοντα και ουσίας βελτιστοποίησης του pH. 5. Όταν χρησιμοποιείτε μαννιτόλη, μπορείτε να πάρετε αναβράζοντα δισκία με χαμηλή περιεκτικότητα σε θερμίδες και εμπλουτισμένα με μακρο- και μικροστοιχεία και βιταμίνες· αυτά τα δισκία μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν από άτομα που πάσχουν από διαβήτη. 6. Σε παλαιότερα γνωστά αναβράζοντα δισκία που περιέχουν βιταμίνες και μέταλλα, τα μικροστοιχεία χρησιμοποιούνται σε μορφή που δεν περιέχει νερό κρυστάλλωσης ή σε μορφή με χαμηλή περιεκτικότητα σε αυτό. Από την άλλη πλευρά, η εφεύρεση παρουσιάζει τη δυνατότητα χρήσης ουσιών με υψηλή περιεκτικότητα σε νερό κρυστάλλωσης, οι οποίες έχουν χαμηλή συμπιεστότητα ή δεν μπορούν να συμπιεστούν καθόλου, αλλά είναι οι πιο σταθερές μορφές ανόργανων ενώσεων και μπορούν επομένως να ληφθούν. ή αγοράζονται σε χαμηλότερο κόστος και με υψηλό βαθμό καθαρότητας. 7. Όταν χρησιμοποιείτε μαννιτόλη, μηλικό οξύ και ασπαρτάμη μαζί, είναι δυνατό να επιτευχθεί ομοιόμορφη κατανομή μακρο- και μικροστοιχείων και βιταμινών, ακόμη και αν η ποσότητα τους είναι πολύ μικρή σε σχέση με το βάρος του τελικού δισκίου. Εξασφαλίζεται ομοιόμορφη κατανομή βιταμινών χωρίς να επηρεάζονται αρνητικά οι ιδιότητες αυτών των ασταθών ουσιών κατά τη διάρκεια τεχνολογικών εργασιών. 8. Η εφεύρεση καθιστά δυνατή τη λήψη αναβραζόντων δισκίων που περιέχουν μη συμβατές δραστικές ουσίες, για παράδειγμα βιταμίνες, καθώς και μακρο- και μικροστοιχεία. 9. Κατά την παραγωγή δισκίων, μακρο- και μικροστοιχεία σχηματίζουν σύμπλοκα με μαννιτόλη, τα οποία είναι προτιμότερα από την άποψη της χημικής σταθερότητας του δισκίου, καθώς και της απορρόφησης και της βιολογικής επίδρασης των δραστικών ουσιών. 10. Η εφεύρεση καθιστά δυνατή την παραγωγή δισκίων χρησιμοποιώντας αναβράζοντες παράγοντες (όξινο ανθρακικό κάλιο και μηλικό οξύ) και ανόργανες ουσίες με υψηλή περιεκτικότητα σε νερό κρυστάλλωσης (πηγές μακρο- και μικροστοιχείων), τα οποία, λόγω των ιδιοτήτων τους, δεν μπορούσαν προηγουμένως να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων. Επιπλέον, τα αναβράζοντα δισκία που προκύπτουν έχουν υψηλή μηχανική αντοχή και όταν διαλύονται, εμφανίζεται ταχεία έκλυση αερίου και σχηματίζεται ένα διαφανές διάλυμα. Η εφεύρεση επεξηγείται περαιτέρω με μη περιοριστικά παραδείγματα. Παράδειγμα 1: Οι έτοιμοι προς έκθλιψη κόκκοι αποτελούνται από τέσσερις τύπους κόκκων και μια λεγόμενη εξωτερική φάση. Κόκκοι I Βιταμίνη Β 1 - 7,29 g Βιταμίνη Β 2 - 7,50 g Βιταμίνη Β 6 - 10,94 g Παντοθενικό Ca - 38,215 g Νικοτιναμίδιο - 85,00 g Μαννιτόλη - 500,00 g Μετά το κοσκίνισμα, οι ουσίες ομογενοποιούνται και αναμιγνύονται με χανόλη. υγροί κόκκοι ξηραίνονται και κοκκοποιούνται ξανά. Granules II Επταένυδρος θειικός σίδηρος (II) - 99,55 g Μηλικό οξύ - 1500,00 g
Μαννιτόλη - 1500,00 g
Μετά το κοσκίνισμα, οι ουσίες ομογενοποιούνται, αναμιγνύονται με αιθανόλη, κοκκοποιούνται, ξηραίνονται, στη συνέχεια επανακοκκοποιούνται και ξηραίνονται. Κοκκία III
Διττανθρακικό κάλιο - 3800,00 g
Μαννιτόλη - 3800,00 g
Μετά το κοσκίνισμα και την ομογενοποίηση, η μάζα αναμειγνύεται με μείγμα νερού-αιθανόλης και στη συνέχεια μετά την ξήρανση κοκκοποιείται εκ νέου. IV κόκκοι
Μαννιτόλη - 3925,00 g
Επταένυδρο θειικό μαγνήσιο - 1571,50 g
Γλυκίνη - 150,00 g
Ηλεκτρικό οξύ - 250,00 g
Μαννιτόλη - 75,00 g
Σεληνώδες οξύ - 0,1635 g
Τετραένυδρο επταμολυβδαινικό αμμώνιο - 0,690 g
Μονοϋδρικό θειικό μαγγάνιο (II) - 15,38 g
Πενταένυδρος θειικός χαλκός (II) - 29,47 g
Επταένυδρος θειικός ψευδάργυρος - 219,95 g
Μετά την άλεση, την ομογενοποίηση και το πλύσιμο της μάζας, κοκκοποιείται με απεσταγμένο νερό, στη συνέχεια ξηραίνεται, ξανακοκκοποιείται και τέλος στεγνώνει. Ουσίες εξωτερικής φάσης
Βιταμίνη C - 300,00 γρ
Μηλικό οξύ - 3000,00 g
Πολυαιθυλενογλυκόλη - 710,00 g
Ασπαρτάμη - 200,00 γρ
Άρωμα λεμονιού - 1000,00 g
Μετά το κοσκίνισμα και το τρίψιμο, οι ουσίες της εξωτερικής φάσης ομογενοποιούνται. Αυτό το μίγμα αναμιγνύεται περαιτέρω με τους κόκκους Ι, II, III και IV και ομογενοποιείται ξανά. Από τους κόκκους που ελήφθησαν με αυτόν τον τρόπο, συμπιέστηκαν περίπου 5000 δισκία με διάμετρο 32 mm, βάρους περίπου 4,5 g. Παράδειγμα 2. Οι ίδιες λειτουργίες επαναλήφθηκαν όπως στο παράδειγμα 1, με τη διαφορά ότι η βιταμίνη Ε προστέθηκε στις βιταμίνες, και οι ποσότητες των συστατικών άλλαξαν ως εξής:
Συστατικό - Ποσότητα (g)
Θειικός σίδηρος (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 99,56
Θειικός ψευδάργυρος (II) (ZnSO 4 7H 2 O) - 109,97
Θειικός χαλκός (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 14,74
Θειικό μαγγάνιο (II) (MnSO 4 H 2 O) - 7,69
Μολυβδαινικό αμμώνιο [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Σεληνώδες οξύ (H2SeO3) - 0,082
Θειικό μαγνήσιο (MgS04 7H2O) - 608,34
Βιταμίνη Β 1 (θειαμίνη HCl) - 3
Βιταμίνη Β 2 (ριβοφλαβίνη) - 3,5
Βιταμίνη Β 6 (πυριδοξίνη HCl) - 4
Νικοτιναμίδη - 40
Βιταμίνη C - 175
Παντοθενικό οξύ (Ca-παντοθενικό) - 15
Βιταμίνη Ε (DL-άλφα τοκοφερόλη) - 25
Ηλεκτρικό οξύ - 100
Γλυκίνη - 75
Μηλικό οξύ - 2750
Διττανθρακικό κάλιο (KHCO 3) - 2300
Μαννιτόλη - 6500
Ασπαρτάμη - 200
Γεύση ανανά - 1000
Πολυαιθυλενογλυκόλη - 750
Από κοκκία έτοιμα για συμπίεση ελήφθησαν περίπου 5.000 δισκία με διάμετρο 25 mm, βάρους περίπου 3 g. Παράδειγμα 3. Οι λειτουργίες που περιγράφονται στο παράδειγμα 1 επαναλήφθηκαν, με τη διαφορά ότι στα μικροστοιχεία προστέθηκε χρώμιο και βιταμίνες Β 12, Α, D προστέθηκαν στις βιταμίνες, Η και φολικό οξύ και οι ποσότητες των συστατικών άλλαξαν ως εξής:
Συστατικό - Ποσότητα (g)
Θειικός σίδηρος (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Θειικός ψευδάργυρος (II) (ZnSO t4 7H 2 O) - 329,97
Θειικός χαλκός (II) (CuSO 4 5H 2 O) - 39,29
Θειικό μαγγάνιο (II) (MnSO 4 H 2 O) - 38,46
Μολυβδαινικό αμμώνιο [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Σεληνώδες οξύ (H 2 SeO 3) - 0,2
Θειικό μαγνήσιο (MgS04 7H2O) - 5069,5
Χλωριούχο χρώμιο (III) (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Βιταμίνη Β 1 (θειαμίνη HCl) - 7,5
Βιταμίνη Β2 (ριβοφλαβίνη) - 8,5
Βιταμίνη Β 6 (πυριδοξίνη HCl) - 10
Βιταμίνη Β 12 (κυανοκοβαλαμίνη) - 0,01
Νικοτιναμίδη - 95
Βιταμίνη Α - 5
Βιταμίνη D - 0,05
Βιταμίνη C - 450
Φολικό οξύ - 1
Παντοθενικό οξύ (Ca-παντοθενικό) - 35
Βιταμίνη Ε (DL-άλφα τοκοφερόλη) - 50
Βιταμίνη Η (βιοτίνη) - 325
Ηλεκτρικό οξύ - 300
Γλυκίνη - 180
Μηλικό οξύ - 6000
Διττανθρακικό κάλιο (KHCO 3) - 5000
Μαννιτόλη - 11500
Ασπαρτάμη - 300
Γεύση πορτοκαλιού - 1500
Πολυαιθυλενογλυκόλη - 2000
Από κοκκία έτοιμα για συμπίεση ελήφθησαν περίπου 5.000 δισκία με διάμετρο 35 mm και βάρος 6,6 g. Παράδειγμα 4. Οι λειτουργίες που περιγράφονται στο παράδειγμα 3 επαναλήφθηκαν, με τη διαφορά ότι η ποσότητα μηλικού οξέος μειώθηκε στα 3500 g, διττανθρακικό κάλιο - σε 2800 g, ασπαρτάμη - έως 150 g, και η ποσότητα μαννιτόλης αυξήθηκε στα 16.000 g. Από κοκκία έτοιμα για συμπίεση ελήφθησαν περίπου 5.000 δισκία με διάμετρο 32 mm, βάρους 6,6 g. Παράδειγμα 5. οι λειτουργίες που περιγράφονται στο παράδειγμα 3 επαναλήφθηκαν, με τη διαφορά ότι η ποσότητα μηλικού οξέος αυξήθηκε στα 10.000 g, το διττανθρακικό κάλιο σε 9.000 g, η ασπαρτάμη σε 800 g και η ποσότητα της μαννιτόλης μειώθηκε στα 8.000 g. Περίπου 5.000 δισκία με διάμετρο 32 mm, βάρους περίπου 7,7 g ελήφθησαν από τους έτοιμους προς έκθλιψη κόκκους Δοκιμές σταθερότητας σύνθεση και ιδιότητες κατά την αποθήκευση. Τρεις παρτίδες δισκίων (1, 2 και 3) δοκιμάστηκαν για σταθερότητα της σύνθεσης και των ιδιοτήτων κατά την αποθήκευση για 3 μήνες υπό τις ακόλουθες συνθήκες, που ονομάζονται (Α), (Β) και (C):
(Α) θερμοκρασία 25 o C2 o C, σχ. υγρασία 605%;
(Β) θερμοκρασία 25 o C2 o C, σχ. υγρασία 855%;
(Β) θερμοκρασία 30 o C2 o C, σχ. υγρασία 605%. Βιβλιογραφία
1. Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, Vol.1, 2nd edition, A.Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Pat. ΗΠΑ 4725427. 3. Πατ. ΗΠΑ 4678661. 4. Πατ. ΗΠΑ 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 19th ed, London, 1989, p. 1274.

Απαίτηση

1. Ένα αναβράζον δισκίο ή κόκκος που περιέχει ένα υλικό πλαισίου, ένα βασικό αναβράζον συστατικό, ένα όξινο αναβράζον συστατικό, ένα γλυκαντικό, καθώς και μακρο- και μικροστοιχεία και πιθανώς βιταμίνες ως δραστικές ουσίες, που χαρακτηρίζεται από το ότι περιέχει 20 - 50% κ.β. μαννιτόλη ως υλικό πλαισίου, 8 - 25 wt.% διττανθρακικό κάλιο ως κύριο αναβράζον συστατικό, 9 - 27 wt. % μηλικό οξύ ως όξινο αναβράζον συστατικό, 0,4 - 2,2 wt.% ασπαρτάμη ως γλυκαντικό και, πιθανώς αρωματικό, λιπαντικά και άλλα πρόσθετα που χρησιμοποιούνται συνήθως για την κατασκευή αναβραζόντων δισκίων, σε ποσότητες που είναι απαραίτητες για να φτάσει το άθροισμα των συστατικών στο 100%. 2. Αναβράζον δισκίο ή κόκκος σύμφωνα με την αξίωση 1, που χαρακτηρίζεται από το ότι περιέχει 30 - 40 wt.% μαννιτόλη, 14 - 18 wt.% διττανθρακικό κάλιο, 15 - 21 wt.% μηλικό οξύ και 0.6 - 1.5 wt.% ασπαρτάμη. 3. Ένα αναβράζον δισκίο ή κόκκος σύμφωνα με την αξίωση 1, που χαρακτηρίζεται από το ότι περιέχει κατιόντα μαγνησίου, ψευδαργύρου, σιδήρου (II), χαλκού (II), μαγγανίου (II), χρωμίου ((III) και ανιόντα ως μακρο- και μικροστοιχεία μολυβδαίνιο (VI) και σελήνιο (IV) 4. Αναβράζον δισκίο ή κόκκος σύμφωνα με την αξίωση 1, που χαρακτηρίζεται από το ότι περιέχει ιόντα σιδήρου με τη μορφή επταένυδρου θειικού σιδήρου, ιόντα ψευδαργύρου με τη μορφή επταένυδρου θειικού ψευδαργύρου, ιόντα χαλκού σε μορφή από πενταένυδρο θειικό χαλκό, ιόντα μαγγανίου - με τη μορφή μονοένυδρου θειικού μαγγανίου, ιόντα μολυβδαινίου - με τη μορφή τετραένυδρου επταμολυβδαινικού αμμωνίου, ιόντα σεληνίου - με τη μορφή σεληνικού οξέος, ιόντα μαγνησίου - με τη μορφή επταϋδρικών θειικών μαγνησίου, - με τη μορφή εξαένυδρου χλωριούχου χρωμίου (III) 5. Ένα αναβράζον δισκίο ή κόκκος σύμφωνα με την αξίωση 1, που χαρακτηρίζεται από το ότι περιέχει βιταμίνες στις ακόλουθες ποσότητες σε σχέση με το βάρος της σύνθεσης: 0,01 - 0,5% κ.β. βιταμίνη Β 1, 0,01 - 0,25 wt % βιταμίνη B 2 , 0,01 - 0,5 wt % βιταμίνη B 6 , 0,001 - 0,01 wt % βιταμίνη B 12 , 0,1 - 2 wt % νικοτιναμίδιο, 0,01 - 0,5 wt % 0 βιταμίνη A , 0,5 1 - 0,5 % wt % 0 βιταμίνη A .% βιταμίνη D, 0,1 - 5 wt.% βιταμίνη C, 0,01 - 0,1 wt.% φολικό οξύ, 0,1 - 0,5 wt.% παντοθενικό οξύ, 0,01 - 7 wt.% βιταμίνη Ε και 0,001 - 0,01 wt.% βιταμίνη H 6. Μια μέθοδος για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων ή κόκκων, που χαρακτηρίζεται από το ότι τέσσερις τύποι κόκκων παρασκευάζονται με ομογενοποίηση και κοκκοποίηση: κοκκία που περιέχουν βιταμίνες που περιέχουν όξινο αναβράζον συστατικό, κόκκοι που περιέχουν το κύριο αναβράζον συστατικό, κόκκοι που περιέχουν ιχνοστοιχεία και ένα προϊόν ομογενοποίησης που περιέχει ουσίες εξωτερικής φάσης, ακολουθούμενη από κοινή ομογενοποίηση των τεσσάρων τύπων κόκκων που προκύπτουν και ουσιών εξωτερικής φάσης και δισκιοποίηση των κοκκίων που προκύπτουν. 7. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 6, που χαρακτηρίζεται από το ότι κατά την παρασκευή δισκίων, συνολικά 20 - 50 wt.%, κατά προτίμηση 30 - 40 wt.%, μαννιτόλη, 8 - 25 wt.%, κατά προτίμηση 14 - 18 wt.% χρησιμοποιούνται, διττανθρακικό κάλιο, 9 - 24 wt. %, κατά προτίμηση 15 - 21 wt.%, μηλικό οξύ, 0.4 - 2.2 wt.%, κατά προτίμηση 0.6 - 1.5 wt.%, ασπαρτάμη, καθώς και εισαγόμενα μακρο- και μικροστοιχεία, βιταμίνες και, πιθανώς, αρωματικά, λιπαντικά και άλλα πρόσθετα που χρησιμοποιούνται συνήθως στην κατασκευή αναβραζόντων δισκίων.

Ο σημαντικός ρόλος των εκδόχων στην υλοποίηση της πιθανής δράσης των δραστικών ουσιών σε δοσολογικές μορφές, καθώς και στην τεχνολογική διαδικασία, καθορίζει μια σειρά από απαιτήσεις για αυτά. Πρέπει να έχουν την απαραίτητη χημική καθαρότητα, σταθερότητα φυσικών χαρακτηριστικών και φαρμακολογική αδιαφορία. Συνολικά, πρέπει να διασφαλίζουν τη βέλτιστη τεχνολογική διαδικασία, να έχουν υπολειπόμενη παραγωγική βάση και προσιτό κόστος. Κάθε περίπτωση χρήσης συγκεκριμένων εκδόχων και της ποσότητας τους απαιτεί ειδική έρευνα και επιστημονική αιτιολόγηση, αφού πρέπει να διασφαλίζουν επαρκή σταθερότητα του φαρμάκου, μέγιστη βιοδιαθεσιμότητα και το εγγενές φάσμα φαρμακολογικής δράσης του.

δοσολογική μορφή αναβράζον δισκίο

Όλες οι πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων πρέπει να έχουν καλή διαλυτότητα στο νερό.

Διανθιστικοί παράγοντες.

Οργανικά οξέα.

Η ποσότητα των οργανικών οξέων που είναι κατάλληλα για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων είναι περιορισμένη. Η καλύτερη επιλογή είναι το κιτρικό οξύ: ένα καρβοξυλικό οξύ που περιέχει τρεις λειτουργικές καρβοξυλικές ομάδες που απαιτούν τυπικά τρία ισοδύναμα διττανθρακικού νατρίου. Το άνυδρο κιτρικό οξύ χρησιμοποιείται συνήθως στην παραγωγή αναβραζόντων δισκίων. Ωστόσο, ο συνδυασμός κιτρικού οξέος και διττανθρακικού νατρίου είναι πολύ υγροσκοπικός και τείνει να απορροφά νερό και να χάνει την αντιδραστικότητα, επομένως είναι απαραίτητος ο αυστηρός έλεγχος του επιπέδου υγρασίας στον χώρο εργασίας. Εναλλακτικά οργανικά οξέα είναι το τρυγικό, το φουμαρικό και το αδιπικό, αλλά αυτά δεν είναι τόσο δημοφιλή και χρησιμοποιούνται όταν το κιτρικό οξύ δεν είναι κατάλληλο.

Υδρογονανθρακικά

Το διττανθρακικό νάτριο (NaHCO 3) μπορεί να βρεθεί στο 90% των σκευασμάτων αναβράζοντος δισκίου. Στην περίπτωση χρήσης NaHC03, η στοιχειομετρία πρέπει να προσδιορίζεται επακριβώς ανάλογα με τη φύση της δραστικής ουσίας και άλλων οξέων ή βάσεων στη σύνθεση. Για παράδειγμα, εάν η δραστική ουσία σχηματίζει οξύ, τότε μπορεί να ξεπεραστεί ο κανόνας NaHC0 3 για να βελτιωθεί η διαλυτότητα του δισκίου. Ωστόσο, το πραγματικό πρόβλημα με το NaHCO 3 είναι η υψηλή περιεκτικότητά του σε νάτριο, το οποίο αντενδείκνυται για άτομα με υψηλή αρτηριακή πίεση και νεφρική νόσο.

Ιδιαίτερα αποτελεσματικά αποσαθρωτικά, όπως διασταυρούμενη πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP, κροσποβιδόνη) των εμπορικών σημάτων Kolidon CL, Poliplasdon XL, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη νατρίου (NaCMC) των εμπορικών σημάτων Ac - Di-Sol, Primellose, χρησιμοποιούνται ευρέως ως αποσαθρωτικά. γλυκολικό άμυλο νατρίου, που αντιπροσωπεύεται από τις μάρκες Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Αυτά τα υπερπυκνωτικά μπορούν να προστεθούν πριν από την κοκκοποίηση (μέσα στους κόκκους) ή μετά την κοκκοποίηση (σκόνισμα). Προστίθενται σε μικρές ποσότητες 0,5-5%.

Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα πληρωτικά (για την παραγωγή δισκίων με δόση της δραστικής ουσίας έως 10 mg) είναι άμυλο πατάτας που εισάγεται στο κόκκο, καθώς και σακχαρόζη, λακτόζη, γλυκόζη, ανθρακικό μαγνήσιο, ανθρακικό ασβέστιο, ουρία, μαννιτόλη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη , και τα λοιπά.

Κατά τη συμπίεση σύνθετων σκονών και κόκκων, τα συνδετικά έχουν ιδιαίτερη σημασία· χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση της ρευστότητας, την αύξηση της ακρίβειας της δοσολογίας του κονιοποιημένου υλικού και τη διασφάλιση των απαραίτητων ιδιοτήτων των κόκκων και των δισκίων. Η επιλογή των συνδετικών και η ποσότητα τους εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των υλικών που συμπιέζονται, γεγονός που αποκλείει τη χρήση μικροκρυσταλλικής ή σκόνης κυτταρίνης, διβασικού φωσφορικού ασβεστίου κ.λπ. Κυρίως, μόνο δύο υδατοδιαλυτά συνδετικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παραγωγή - σάκχαρα (δεξρατικά ή γλυκόζη) και πολυόλες (σορβιτόλη, μαννιτόλη). Δεδομένου ότι το μέγεθος ενός αναβράζοντος δισκίου είναι σχετικά μεγάλο (2-4 g), το καθοριστικό σημείο στην παραγωγή του δισκίου είναι η επιλογή του πληρωτικού. Απαιτείται ένα πληρωτικό με καλά χαρακτηριστικά δέσμευσης προκειμένου να απλοποιηθεί η σύνθεση και να μειωθεί η ποσότητα των εκδόχων. Τα δεξρατικά και η σορβιτόλη είναι ευρέως χρησιμοποιούμενα έκδοχα. Ο πίνακας συγκρίνει και τα δύο έκδοχα.

Σύγκριση δεξρατικών και σορβιτόλης για αναβράζοντα δισκία

Η σορβιτόλη είναι κατάλληλη για την παραγωγή δισκίων χωρίς ζάχαρη, αν και αυτή η πολυόλη μπορεί να προκαλέσει φούσκωμα και δυσφορία σε υψηλά επίπεδα. Η πρόσφυση σε διατρήσεις πρέσας δισκίων είναι μια πρόκληση που σχετίζεται με τη χρήση σορβιτόλης, αλλά η καλή συμπιεστότητα καθιστά αυτό το έκδοχο κατάλληλο για σκευάσματα που είναι δύσκολο να κατασκευαστούν. Η υγροσκοπικότητα της σορβιτόλης μπορεί να περιορίσει τη χρήση της σε αναβράζοντα δισκία λόγω της υψηλής ευαισθησίας αυτών των δισκίων στην υγρασία. Ωστόσο, παρά το γεγονός αυτό, η σορβιτόλη παραμένει μία από τις πιο χρησιμοποιούμενες μεταξύ των πολυολών για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων.

Οι δεξτρικές ενώσεις είναι δεξτρόζη που κρυσταλλώνεται με ψεκασμό και περιέχει μικρές ποσότητες ολιγοσακχαριτών. Τα Dexrates είναι ένα εξαιρετικά καθαρό προϊόν που αποτελείται από λευκές, ελεύθερα ρέουσες, μεγάλες-πορώδεις σφαίρες (Εικ. 1).

Ρύζι. 1.

Αυτό το υλικό έχει καλή ρευστότητα, συμπιεστότητα και ικανότητα θρυμματισμού. Η εξαιρετική υδατοδιαλυτότητα εξασφαλίζει ταχεία αποσύνθεση και απαιτεί τη χρήση λιγότερου λιπαντικού. Τα δεξτρικά έχουν καλή ρευστότητα, η οποία επιτρέπει την παραγωγή χαραγμένων ταμπλετών, εξαλείφοντας το πρόβλημα της προσκόλλησης υλικού στις διατρήσεις.

Για να εξασφαλιστεί η παραγωγή δισκίων υψηλής ποιότητας, να αυξηθεί η ικανότητα ροής του κόκκου, να αποτραπεί το κόλλημα της μάζας του δισκίου, να διευκολυνθεί η εκτόξευση του δισκίου από τη μήτρα, να μειωθεί η κατανάλωση ενέργειας της διαδικασίας συμπίεσης και να αυξηθεί η αντίσταση στη φθορά της συμπίεσης εργαλείο, μια ομάδα βοηθητικών ουσιών κατά της τριβής χρησιμοποιείται ευρέως. Χωρίζονται σε τρεις υποομάδες:

• · συρόμενο (άμυλο, τάλκης, καολίνη, αεροζίλ, αποβουτυρωμένο γάλα σε σκόνη, πολυαιθυλενοξείδιο-4000).
• λιπαντικά (στεατικό οξύ και τα άλατά του, λάδι βαζελίνης, Tween, πολυαιθυλενοξείδιο-400, άνθρακες πυριτίου).
• · ουσίες που εμποδίζουν το κόλλημα (ταλκ, άμυλο, στεατικό οξύ και τα άλατά του).

Ωστόσο, ορισμένες ευρέως χρησιμοποιούμενες ουσίες κατά της τριβής, όπως ο τάλκης, το στεατικό οξύ και τα άλατά του, χρησιμοποιούνται μόνο σε διασπειρόμενους αναβράζοντες κόκκους και ταμπλέτες, καθώς είναι αδιάλυτες στο νερό και δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην τεχνολογία παρασκευής φαρμάκων που προορίζονται για τη λήψη διαυγών λύσεις .

Τα συντηρητικά που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή και αποθήκευση κόκκων και δισκίων περιλαμβάνουν βενζοϊκά, άλατα σορβικού οξέος και εστέρες π-υδροξυβενζοϊκού οξέος. Η αντιμικροβιακή δράση των βενζοϊκών και των αλάτων του σορβικού οξέος εξαρτάται από την τιμή του pH και μειώνεται γρήγορα σε pH πάνω από 4,0. Τα ρ-υδροξυβενζοϊκά δεν έχουν αυτό το μειονέκτημα. Η δράση των parabens επηρεάζεται από τη μέθοδο εισαγωγής τους σε ταμπλέτες: ξηρή ανάμειξη με κόκκους, υγρή ανάμειξη ενός διαλύματος συντηρητικού με κόκκους, ψεκασμός υδατικού διαλύματος συντηρητικού σε κόκκο, ψεκασμός ενός διαλύματος αλκοόλης ενός συντηρητικού (το τελευταίο δύο μέθοδοι δίνουν τα καλύτερα αποτελέσματα).

Σύμφωνα με την ταξινόμηση των εκδόχων, διακρίνονται οι ακόλουθοι τύποι αρωματικών παραγόντων: χρώμα, γεύση και οσμή. Οι χρωστικές και οι χρωστικές στην παραγωγή στερεών μορφών δοσολογίας, συμπεριλαμβανομένων των δισκίων, χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση της παρουσίασης του τελικού προϊόντος, καθώς και ως δείκτες που υποδεικνύουν τις ειδικές ιδιότητες ενός δεδομένου φαρμάκου: ανήκει σε μια συγκεκριμένη φαρμακοθεραπευτική ομάδα (υπνωτικά, ναρκωτικά) ; υψηλό επίπεδο τοξικότητας (δηλητηριώδες) και άλλα. Μεταξύ των εγχώριων φαρμακευτικών χρωστικών, χρησιμοποιείται η καρμίνη indigo (μπλε). τροπεολίνη 0 (κίτρινο); οξύ κόκκινο 2C (κόκκινο); διοξείδιο του τιτανίου (λευκό) κ.λπ. Στο εξωτερικό χρησιμοποιούνται βαφές που ανήκουν στην ομάδα των χρωστικών για το χρωματισμό των στερεών δοσολογικών μορφών.

Οι συνθέσεις μπορεί να περιλαμβάνουν ουσίες που διορθώνουν τη γεύση και τη μυρωδιά του «ανθρακούχου» ποτού: έλαια κανέλας, μέντας, γλυκάνισου, δάφνης, ευκάλυπτος, γαρύφαλλο, θυμάρι, εσπεριδοειδή (λεμόνι, πορτοκάλι, γκρέιπφρουτ), κέδρος, μοσχοκάρυδο, φασκόμηλο κ.λπ. Η βανιλίνη και τα αποστάγματα φρούτων χρησιμοποιούνται επίσης ως αρώματα.

Απαιτήσεις για έκδοχα:

• 1. Χημική καθαρότητα.
• 2. Σταθερότητα.
• 3. Φαρμακολογική αδιαφορία.
• 4. Πρέπει να διασφαλίζει τη βέλτιστη τεχνολογική διαδικασία.
• 5. Πρέπει να έχει υπολειπόμενη παραγωγική βάση.
• 6. Προσιτή τιμή.

Τεχνολογία για την κατασκευή αναβράζοντα δισκία.

Η τεχνολογία των αναβράζοντων δισκίων καθορίζεται από τις ιδιαιτερότητες της σύνθεσής τους, καθώς και από τις φυσικοχημικές και τεχνολογικές ιδιότητες των συστατικών. Κατά κανόνα, πρόκειται για μη επικαλυμμένα δισκία πολλαπλών συστατικών μεγάλης διαμέτρου (έως 50 mm) και μεγάλου βάρους (έως 5.000 mg), η περιεκτικότητα σε υγρασία σε αυτά δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1% και ο χρόνος αποσύνθεσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 λεπτά. σε 200 ml νερό.

Η κύρια δυσκολία στη δημιουργία αναβράζουσες δοσολογικές μορφές είναι να αποτραπεί η χημική αλληλεπίδραση των συστατικών οργανικών οξέων και των αλάτων αλκαλιμετάλλων κατά την παραγωγή και αποθήκευση φαρμάκων. Ακόμη και μικρές ποσότητες υγρασίας στη μάζα του δισκίου μπορούν να προκαλέσουν αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των συστατικών. Κατά τη χημική αντίδραση σχηματίζεται νερό, το οποίο μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ποιότητα των δισκίων, οδηγώντας στην περαιτέρω καταστροφή τους. Για να ληφθούν τυπικά δισκία που πληρούν τις απαιτήσεις σταθερότητας, οι μάζες δισκίων παράγονται συχνά με υγρή ή ξηρή κοκκοποίηση ή με άμεση συμπίεση.

Η παραγωγή αναβραζόντων δισκίων με άμεση συμπίεση των συστατικών της μάζας ταμπλέτας καταλήγει στο γεγονός ότι το μίγμα ξηρής σκόνης συμπιέζεται σε πρέσα δισκίων χωρίς κοκκοποίηση. Σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, όταν παράγονται αναβράζοντα δισκία με άμεση συμπίεση, οι μηχανές δισκίων υψηλής ταχύτητας θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με διατρήσεις και μήτρες που έχουν κονιοποιηθεί με λεπτή σκόνη στεατικού μαγνησίου. Η τεχνολογία άμεσης συμπίεσης είναι η σύγχρονη, πιο αποδεκτή τεχνολογία για την παραγωγή στερεών δοσολογικών μορφών. Η σκόνη αναβράζοντος δισκίου είναι πολύ ευαίσθητη στην υγρασία και η παρουσία ακόμη και μικρής ποσότητας νερού μπορεί να προκαλέσει χημική αντίδραση. Η άμεση πίεση είναι μια οικονομικά αποδοτική τεχνολογία που εξοικονομεί χρόνο παραγωγής και μειώνει τον αριθμό των κύκλων παραγωγής. Η τεχνολογία άμεσης συμπίεσης δεν απαιτεί ειδικό εξοπλισμό και είναι κατάλληλη για ευαίσθητα στο νερό υλικά. Τα κύρια πλεονεκτήματα της άμεσης πίεσης είναι η απλότητα και το χαμηλό κόστος της τεχνολογίας. Ο εξοπλισμός για άμεση συμπίεση αποτελείται από λιγότερα στοιχεία, απαιτεί λιγότερο χώρο και η συντήρησή του είναι λιγότερο δαπανηρή από οικονομική και χρονική άποψη. Η μείωση του αριθμού των βημάτων της ίδιας της διαδικασίας οδηγεί σε πιο οικονομική παραγωγή.

Το κλάσμα μάζας του μίγματος που σχηματίζει αέριο σε αναβράζοντα δισκία είναι 25-95%. Κατά τη διαδικασία προετοιμασίας για συμπίεση, είναι απαραίτητο να αποκλειστεί η επαφή της μάζας του δισκίου με νερό, ώστε να μην προκληθεί αντίδραση σχηματισμού αερίου και απώλεια διοξειδίου του άνθρακα. Η άμεση συμπίεση του μείγματος σκόνης θεωρείται λοιπόν η τεχνολογία πρώτης επιλογής, αφού δεν απαιτεί τη χρήση υγρής κοκκοποίησης. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι στη στερεά φάση, κατά την επιφανειακή επαφή όξινων και αλκαλικών συστατικών, εμφανίζεται η αλληλεπίδρασή τους και η απώλεια διοξειδίου του άνθρακα. Για παράδειγμα, κατά την αποθήκευση ενός μείγματος ανύδρου κιτρικού οξέος και διττανθρακικού νατρίου για 50 ώρες, η απώλεια έφτασε το 1% της μάζας και ήταν αντιστρόφως ανάλογη με το μέγεθος των σωματιδίων των σκονών. Για να μειώσετε αυτές τις απώλειες, πριν πιέσετε, στεγνώστε τα εξαρτήματα σε αποδεκτές ήπιες θερμοκρασίες και ξεκινήστε τη δισκιοποίηση αμέσως μετά την ξηρή ανάμειξη, αποφεύγοντας το χρόνο διακοπής της διαδικασίας.

Στην άμεση συμπίεση, το βήμα ανάμιξης σκόνης είναι κρίσιμο για την ποιότητα του δισκίου. Για να επιτευχθεί ομοιόμορφη κατανομή όλων των συστατικών στο μείγμα, για να αποφευχθεί η ελαττωματική εμφάνιση των δισκίων (μαρμάρισμα ή μωσαϊκό) και ομοιόμορφη δοσολογία της δραστικής ουσίας, είναι απαραίτητο να καταφύγετε στη λεπτή άλεση των σκονών. Αυτό επηρεάζει αρνητικά τις τεχνολογικές ιδιότητες των μειγμάτων δισκίων που είναι απαραίτητες για την συμπίεση, όπως η ρευστότητα, η συμπιεστότητα και η ολίσθηση. Μια σύγχρονη σειρά εκδόχων και μοντέρνα σχέδια πιεστηρίων δισκίων μερικές φορές καθιστούν δυνατή την επίλυση αναδυόμενων τεχνολογικών και τεχνικών προβλημάτων, αλλά σε άλλες περιπτώσεις είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί προκαταρκτική υγρή κοκκοποίηση του μείγματος σκόνης. Στην τεχνολογία των αναβραζόντων δισκίων, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί η σταθερότητα τόσο του μείγματος που σχηματίζει αέριο όσο και της δραστικής ουσίας. Σε ποιες περιπτώσεις δεν εφαρμόζεται η τεχνολογία άμεσης πίεσης;

• * στην περίπτωση που υπάρχει μεγάλη διαφορά μεταξύ της χύδην πυκνότητας των χρησιμοποιούμενων υλικών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αποσύνθεση της σκόνης σε ταμπλέτες·
• * Οι δραστικές ουσίες που έχουν μικρό μέγεθος σωματιδίων χρησιμοποιούνται σε μικρές δόσεις. Σε αυτήν την περίπτωση, μπορεί να προκύψει ένα πρόβλημα που σχετίζεται με την ομοιομορφία της σύνθεσης, αλλά αυτό μπορεί να αποφευχθεί με άλεση μέρους του πληρωτικού και προ-ανάμειξή του με τη δραστική ουσία.
• * Οι κολλώδεις ή ευαίσθητες στο οξυγόνο ουσίες απαιτούν έκδοχα με πολύ καλή ροή, υδατοδιαλυτότητα και ιδιότητες απορρόφησης, όπως δεξτράτες με τα πορώδη, στρογγυλά σωματίδια τους. Αυτό το έκδοχο, που χρησιμοποιείται στην τεχνολογία άμεσης συμπίεσης, είναι κατάλληλο για σύνθετα σκευάσματα και δεν απαιτεί πρόσθετα συνδετικά ή αντι-συνδετικά.

Προφανώς, η τεχνολογία άμεσης συμπίεσης δεν μπορεί να εφαρμοστεί σε κάθε περίπτωση, αλλά θα πρέπει να είναι η νούμερο ένα επιλογή στην παραγωγή αναβραζόντων δισκίων, αλλά σε άλλες περιπτώσεις θα πρέπει να χρησιμοποιείται η μέθοδος υγρής κοκκοποίησης.

Τρεις μέθοδοι χρησιμοποιούνται συνήθως:

Ξεχωριστή κοκκοποίηση. Το μείγμα σκόνης χωρίζεται σε δύο μέρη, με τα όξινα και αλκαλικά συστατικά να εισάγονται σε διαφορετικά μέρη. Ως υγρά κοκκοποίησης χρησιμοποιούνται υδατικά διαλύματα ουσιών υψηλού μοριακού βάρους. Αυτή η μέθοδος είναι βολική για την εισαγωγή ADV που περιέχουν υγρασία (κρυσταλλικές ένυδρες ενώσεις, υγροσκοπικές ουσίες, υγρά, παχύρρευστα, ξηρά φυτικά εκχυλίσματα κ.λπ.) στη σύνθεση του ST. Οι ξηροί κόκκοι συνδυάζονται, κονιοποιούνται και δισκιοποιούνται.

Κοκκοποίηση αρμών.Το μείγμα σκόνης των συστατικών κοκκοποιείται χρησιμοποιώντας διαλύματα 96% αιθυλικής αλκοόλης ή αλκοόλης των IUD (collicut, collidons, povidone, shellac, κ.λπ.) ως κοκκοποιητικό υγρό. Ο ξηρός κόκκος κονιοποιείται και δισκιοποιείται.

Συνδυασμένη κοκκοποίηση.Το μίγμα που σχηματίζει αέριο κοκκοποιείται χρησιμοποιώντας 96% αιθυλική αλκοόλη ή αλκοολικό διάλυμα IUD ως κοκκοποιητικό υγρό. Το μίγμα των υπολοίπων συστατικών κοκκοποιείται με ένα υδατικό διάλυμα του IUD. Οι ξηροί κόκκοι συνδυάζονται, κονιοποιούνται και δισκιοποιούνται.

Χάρη στην πρώτη μέθοδο, επιτυγχάνεται κατακερματισμός των συστατικών, μείωση της ειδικής επιφάνειας επαφής και αντιδραστικότητα. η χρήση της δεύτερης και τρίτης μεθόδου μειώνει επίσης την αντιδραστικότητα των δραστικών και των εκδόχων του φαρμάκου. Από την άποψη της απλότητας της τεχνολογίας και της σταθερότητας των φαρμάκων που προκύπτουν, προτιμάται περισσότερο η μέθοδος κοκκοποίησης αρθρώσεων. Ωστόσο, το μίγμα αντίδρασης των συστατικών που σχηματίζουν αέριο μπορεί να επηρεάσει τη σταθερότητα της φαρμακευτικής ουσίας. Επομένως, αυτή η μέθοδος μπορεί να συνιστάται μόνο για ουδέτερες ξηρές ουσίες που είναι σταθερές όταν εκτίθενται σε ασθενή οξέα και αλκάλια. Η ξεχωριστή μέθοδος κοκκοποίησης είναι πιο ευέλικτη και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εισαγωγή στη σύνθεση αναβραζόντων δισκίων ή κόκκων συστατικών που περιέχουν υγρασία (υγρά, παχύρρευστα και ξηρά φυτικά εκχυλίσματα, κρυσταλλικά ένυδρα, υγροσκοπικές ουσίες), καθώς και ουσίες που είναι σταθερές σε όξινο ή αλκαλικό περιβάλλον. Επιπλέον, τα χωριστά παρασκευασμένα κοκκία δεν απαιτούν ειδικές συνθήκες αποθήκευσης (χαμηλή υγρασία αέρα) πριν από την ανάμειξη. Οι αρνητικές πτυχές της ξεχωριστής κοκκοποίησης είναι: σχήμα διπλής ροής, διάρκεια διεργασίας, μικρότερη σταθερότητα των κόκκων μετά την ανάμειξη, πιθανό μωσαϊκό ή μαρμάρωμα της επιφάνειας των δισκίων.

Υπάρχουν 2 κύρια προβλήματα στην τεχνολογία παραγωγής αναβράζοντος δισκίου.

• 1. Κατά τη λήψη κόκκων συστατικών που σχηματίζουν αέριο και την επακόλουθη ξήρανση τους, επιλύεται το ζήτημα της επιτρεπόμενης υπολειμματικής υγρασίας των κόκκων. Από τη μία πλευρά, οι κόκκοι με χαμηλή περιεκτικότητα σε υγρασία συμπιέζονται ελάχιστα, από την άλλη πλευρά, η υψηλή υγρασία κόκκων ή δισκίων ενεργοποιεί την αλληλεπίδραση των συστατικών που σχηματίζουν αέριο κατά την αποθήκευση και, επομένως, συμβάλλει στην αποσύνθεση του φαρμάκου. Κατά κανόνα, η τιμή αυτού του δείκτη θεωρείται βέλτιστη εντός του εύρους 0,5-2%. Ωστόσο, μια αύξηση της υπολειμματικής υγρασίας πάνω από 1,5-2% δεν αποκλείει την πιθανότητα αντίδρασης μεταξύ των συστατικών κατά την αποθήκευση. Η υγρασία που μπορεί να απελευθερωθεί από το αναβράζον μέρος κατά την αποθήκευση κόκκων ή δισκίων μπορεί να απορροφηθεί από ένα ειδικό προσροφητικό που τοποθετείται στη συσκευασία, για παράδειγμα σιλικαζέλ. Από την άποψη αυτή, σημαντικό μέρος των παραγόμενων αναβράζοντων φαρμάκων συσκευάζεται σε ειδικά δοχεία πολυπροπυλενίου, τα καπάκια των οποίων περιέχουν πυριτική πηκτή. Η τεχνολογία των αναβράζοντων δισκίων χρησιμοποιεί επίσης ουσίες (υδατοαπωθητικά), οι οποίες, όταν κατανέμονται ομοιόμορφα μεταξύ των σωματιδίων του συμπιεσμένου υλικού, μπορούν σε κάποιο βαθμό να αποτρέψουν την αλληλεπίδραση μεταξύ μη συμβατών συστατικών σε περιβάλλον με υψηλή υγρασία, καθώς και να εντοπίσουν εν μέρει περιοχές του μάζα στην οποία έχει συμβεί η χημική αντίδραση. Εφαρμόζονται σε σωματίδια κοκκοποίησης, για παράδειγμα, με τη μορφή διαλύματος σε μη υδατικούς, εξαιρετικά πτητικούς διαλύτες, αυτές οι ουσίες σχηματίζουν φιλμ πάχους πολλών μορίων στην επιφάνεια των σωματιδίων κόκκων, αποτρέποντας τη διείσδυση υγρασίας και την αντίδραση μεταξύ των συστατικών που σχηματίζουν αέριο . Για παράδειγμα, παράγωγα κυτταρίνης, παραφίνη και άλλα χρησιμοποιούνται σε αυτή την ιδιότητα.
• 2. Οι αναβράζοντες κόκκοι και τα δισκία απαιτούν ταχεία διάλυση ή διασπορά κατά την προσθήκη νερού. Αντίστοιχα, τα έκδοχα (συνδετικά, αραιωτικά, ολισθητικά κ.λπ.) δεν πρέπει να παρεμβαίνουν στην ταχεία διαβροχή, στη διείσδυση νερού βαθιά μέσα στο δισκίο και στην αναβράζουσα αντίδραση σε όλο τον όγκο του φαρμάκου.

Μεταξύ των δυσκολιών στην απόκτηση αναβραζουσών μορφών δοσολογίας, αναφέρεται μερικές φορές η πρόσφυση των συστατικών τους και η πρόσφυση στις μεταλλικές επιφάνειες του καλουπιού, που οδηγεί στην παραγωγή δισκίων χαμηλής ποιότητας. Η εξάλειψη τέτοιων φαινομένων επιτυγχάνεται με την εισαγωγή μικρών ποσοτήτων αντιτριβικών ουσιών που εμποδίζουν το κόλλημα των υλικών στην επιφάνεια των μπουνιών.

Παρά τις αναφερόμενες δυσκολίες στη δημιουργία αναβραζόντων κόκκων και δισκίων, αυτές οι δοσολογικές μορφές είναι αποτελεσματικές και εύκολες στη χρήση, γεγονός που δείχνει ξεκάθαρα το ευρύ και συνεχώς αυξανόμενο εύρος τους στη σύγχρονη φαρμακευτική αγορά.

Εικόνα 2 - Κύρια στάδια στην ανάπτυξη της τεχνολογίας για αναβράζοντα δισκία και κόκκους (block diagram).

Τυποποίηση.

Ο ποιοτικός έλεγχος των δισκίων πραγματοποιείται συνήθως σύμφωνα με τους ακόλουθους δείκτες: περιγραφή, αυθεντικότητα. Προσδιορισμός της μηχανικής αντοχής των δισκίων. περιεκτικότητα σε διοξείδιο του άνθρακα· υπολειμματική υγρασία? Μικροβιολογική καθαρότητα; ποσοτικοποίηση? μέσο βάρος και απόκλιση στο μέσο βάρος των δισκίων. χρόνος διάλυσης.

Περιγραφή. Η εμφάνιση των δισκίων αξιολογείται με εξέταση 20 δισκίων με γυμνό μάτι. Παρέχεται περιγραφή του σχήματος και του χρώματος των δισκίων. Η επιφάνεια του δισκίου πρέπει να είναι λεία και ομοιόμορφη, εκτός εάν δικαιολογείται διαφορετικά. Οι πινελιές, τα σημάδια διαίρεσης, οι επιγραφές και άλλες σημάνσεις μπορούν να εφαρμοστούν στην επιφάνεια του tablet. Τα δισκία με διάμετρο 9 mm ή μεγαλύτερη πρέπει να έχουν κίνδυνο.

Αυθεντικότητα, ξένη ουσία. Οι δοκιμές πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις απαιτήσεις μιας ιδιωτικής μονογραφίας φαρμακοποιίας.

Προσδιορισμός της μηχανικής αντοχής των δισκίων. Ο προσδιορισμός της μηχανικής αντοχής των δισκίων πραγματοποιείται με τη χρήση οργάνων, μερικά από τα οποία επιτρέπουν τον προσδιορισμό της αντοχής σε θλίψη (σχίσιμο), άλλα - αντοχή σε τριβή. Μια αντικειμενική αξιολόγηση των μηχανικών ιδιοτήτων των δισκίων μπορεί να επιτευχθεί με τον προσδιορισμό της αντοχής τους χρησιμοποιώντας και τις δύο μεθόδους. Αυτό εξηγείται από το γεγονός ότι ορισμένα παρασκευάσματα δισκίων, ενώ πληρούν τις απαιτήσεις για συμπίεση, έχουν εύκολα τριβές άκρες και για το λόγο αυτό είναι κακής ποιότητας. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο προσδιορισμός της θλιπτικής αντοχής δεν είναι μέθοδος φαρμακοποιίας.

Μέσο βάρος και αποκλίσεις στο βάρος μεμονωμένων δισκίων. Ζυγίστε 20 δισκία με ακρίβεια 0,001 g και το προκύπτον αποτέλεσμα διαιρείται με 20. Η μάζα των μεμονωμένων δισκίων προσδιορίζεται ζυγίζοντας 20 δισκία χωριστά με ακρίβεια 0,001 g· αποκλίσεις στη μάζα μεμονωμένων δισκίων (εκτός από δισκία επικαλυμμένα με η μέθοδος δημιουργίας) επιτρέπονται εντός των ακόλουθων ορίων:

• · για δισκία βάρους 0,1 g και λιγότερο ±10%.
• · με βάρος μεγαλύτερο από 0,1 g και λιγότερο από 0,3 g ±7,5%·
• · με βάρος 0,3 ή περισσότερο ±5%·
• · το βάρος των μεμονωμένων επικαλυμμένων δισκίων που λαμβάνονται με τη μέθοδο επέκτασης δεν πρέπει να διαφέρει από το μέσο βάρος περισσότερο από ±15%.

Μόνο δύο δισκία μπορεί να έχουν αποκλίσεις από το μέσο βάρος που υπερβαίνουν τα καθορισμένα όρια, αλλά όχι περισσότερες από δύο φορές.

Σχηματισμός αερίου και συντελεστές κορεσμού αερίου. Ο συντελεστής σχηματισμού αερίου είναι ο λόγος του κλάσματος μάζας του απελευθερωμένου διοξειδίου του άνθρακα M E προς το θεωρητικά δυνατό M T:, χαρακτηρίζει τον βαθμό αντίδρασης του μείγματος που σχηματίζει αέριο κατά την παραγωγή και την αποθήκευση. Συντελεστής κορεσμού αερίου - ο λόγος του κλάσματος μάζας του διοξειδίου του άνθρακα στο προκύπτον διάλυμα M P προς το κλάσμα μάζας του στο αναβράζον δισκίο M e: χαρακτηρίζει τον πραγματικό κορεσμό του διαλύματος με διοξείδιο του άνθρακα. Για να προσδιορίσετε το διοξείδιο του άνθρακα σε αναβράζουσες δοσολογικές μορφές, μπορείτε να χρησιμοποιήσετε τη μέθοδο Chittick, σύμφωνα με την οποία καταγράφεται ο όγκος του που μετατοπίζεται από τη δοσολογική μορφή υπό την επίδραση ενός διαλύματος θειικού οξέος και, στη συνέχεια, υπολογίζεται το κλάσμα μάζας του διοξειδίου του άνθρακα στη μορφή δοσολογίας χρησιμοποιώντας ειδικούς πίνακες.

Διάλυση. Απαιτείται δοκιμή διάλυσης. Πραγματοποιείται σε 200-400 ml νερού σε θερμοκρασία 37°C χωρίς ανάδευση. Ο μέγιστος επιτρεπόμενος χρόνος διάλυσης είναι 3 λεπτά.

Υπολειμματική υγρασία. Αυτή η δοκιμή είναι υποχρεωτική, καθώς η περιεκτικότητα σε νερό μπορεί να επηρεάσει τις ιδιότητες της δραστικής ουσίας, τη σταθερότητα του φαρμάκου κ.λπ. Ο προσδιορισμός πραγματοποιείται σύμφωνα με τις απαιτήσεις των γενικών άρθρων φαρμακοποιίας «Απώλεια βάρους κατά την ξήρανση» ή «Προσδιορισμός νερού»

Μικροβιολογική καθαρότητα. Η δοκιμή καθαρότητας πραγματοποιείται σύμφωνα με τη Μονογραφία της Γενικής Φαρμακοποιίας «Μικροβιολογική καθαρότητα».

Ποσοτικοποίηση. Για ανάλυση, πάρτε ένα δείγμα θρυμματισμένων δισκίων (τουλάχιστον 20 δισκία). Εάν η σύνθλιψη του δισκίου μπορεί να οδηγήσει σε αποσύνθεση της δραστικής ουσίας ή να δυσκολέψει τη λήψη ομοιόμορφα θρυμματισμένης σκόνης, δοκιμάστε ολόκληρο το δισκίο ή τα δισκία. Σε αυτή την περίπτωση, συνιστάται η χρήση τουλάχιστον 10 ταμπλετών.

Η μέση τιμή που λαμβάνεται στη δοκιμή ομοιομορφίας δοσολογίας μπορεί να ληφθεί ως αποτέλεσμα του ποσοτικού προσδιορισμού.

Βαθμολόγηση. Η συσκευασία των διαλυτών, αναβραζόντων και διασπειρόμενων δισκίων πρέπει να περιέχει μια προειδοποίηση που να αναφέρει την ανάγκη προδιάλυσης των δισκίων πριν από τη χρήση.

Συσκευασία αναβράζοντος δισκίου.

Λόγω των φυσικών ιδιοτήτων των βοηθητικών υλικών, η συσκευασία των αναβραζόντων δισκίων πρέπει να τα προστατεύει όσο το δυνατόν αποτελεσματικότερα από την εξωτερική υγρασία και από την υπολειμματική υγρασία που μπορεί να απελευθερωθεί κατά την αποθήκευση. Οι πιο συνηθισμένοι τύποι συσκευασίας είναι οι συσκευασίες σε λωρίδες που χρησιμοποιούν πλαστικοποιημένο χαρτί ή σύνθετες μεμβράνες (buflen, polyflene, multifol) και μολυβοθήκες. Ο όγκος της συσκευασίας ταινιών θα πρέπει να είναι αρκετά μεγάλος ώστε να συγκρατεί τα δισκία χωρίς να ασκείται πίεση στο φύλλο και όσο το δυνατόν μικρότερος για να ελαχιστοποιείται η ποσότητα αέρα «δωμάτιου» που μπορεί να λειτουργήσει ως παγίδα για τα δισκία. Δεδομένης της πολύ χαμηλής υγρασίας αέρα κατά τις εργασίες με αναβράζοντα δισκία, η υπολειμματική υγρασία σε αυτά είναι τόσο χαμηλή που ακόμη και η σχετική υγρασία 10% είναι αρκετά υψηλή για στενή επαφή σε κλειστή συσκευασία. Οι μολυβοθήκες είναι κατασκευασμένες από πλαστικό, γυαλί ή εξωθημένο αλουμίνιο με ενσωματωμένα καπάκια που περιέχουν ξηραντικά (κοκκοποιημένη γέλη πυριτίου, άνυδρο θειικό νάτριο) που μπορούν να συγκρατήσουν αυτή την υγρασία.

Μια σύγχρονη μηχανή συσκευασίας αναβράζοντος δισκίου είναι η Romaco Siebler HM 1E/240, όπου τα προϊόντα που τροφοδοτούνται στην οριζόντια γραμμή για τη συσκευασία των αναβραζόντων διαλυτών δισκίων μπορούν να ελεγχθούν στο ύψος των ματιών. Η όλη διαδικασία δημιουργίας συσκευασίας ταινιών λαμβάνει χώρα σε οριζόντιο επίπεδο σε βολικό ύψος εργασίας 90 εκ. Το έξυπνο σύστημα διαχωρισμού τοποθετεί τα προϊόντα με ακρίβεια στα τμήματα σφράγισης της μηχανής θερμοσφράγισης.

Τα αναβράζοντα δισκία τροφοδοτούνται κατά μήκος μεταφορικών ταινιών ειδικά σχεδιασμένων για το σκοπό αυτό σε τέσσερα οριζόντια κανάλια τροφοδοσίας. Στο επόμενο βήμα, τα προϊόντα τοποθετούνται στις φωλιές μέσω κινήσεων που ελέγχονται από τους σερβομηχανισμούς. Η ταχύτητα συσκευασίας αυξάνεται σημαντικά λόγω της άμεσης τροφοδοσίας των δισκίων στο οριζόντιο τμήμα σφράγισης.

Ένα άλλο πλεονέκτημα είναι ότι τα αναβράζοντα δισκία, τα οποία είναι ευαίσθητα στις μεταβολές της υγρασίας και της θερμοκρασίας, δεν εκτίθενται πλέον στη θερμότητα και τους αναθυμιάσεις που παράγονται από το τμήμα θερμοσφράγισης όταν συσκευάζονται οριζόντια. Ως αποτέλεσμα, η ποσότητα των απορριμμάτων μειώνεται σημαντικά. Η ενσωμάτωση ενός οριζόντιου τμήματος θερμοσφράγισης σε σειρά έχει το πλεονέκτημα ότι το προϊόν δεν χρειάζεται πλέον να μεταφέρεται από την πρέσα ταμπλέτας στο πάνω μέρος του μηχανήματος, όπως συμβαίνει με την κάθετη τροφοδοσία. Αντίστοιχα, τα τμήματα οριζόντιας γραμμής της Romaco Siebler γίνονται μικρότερα, εξοικονομώντας χρόνο, χώρο και χρήματα.

Οριζόντια γραμμή συσκευασίας αναβράζοντα διαλυτά δισκία Romaco Siebler HM 1E/240.

Ο ρομποτικός σταθμός μεταφοράς μπορεί γρήγορα να προσαρμοστεί σε νέες μορφές συσκευασίας. Μόλις τα αναβράζοντα δισκία σφραγιστούν σε επικαλυμμένο φύλλο αλουμινίου, η συσκευασία της ταινίας τρυπιέται και κόβεται στο μέγεθος. Ο σταθμός μεταφοράς Siebler FlexTrans FT 400 μεταφέρει τις έτοιμες συσκευασίες tablet στη διακοπτόμενη μηχανή Romaco Promatic P 91 για την τοποθέτηση των προϊόντων σε χαρτοκιβώτια. Τα ρομπότ φόρτωσης μεταφέρουν σφραγισμένες συσκευασίες από τον μεταφορικό ιμάντα σε ειδικούς δίσκους με ταχύτητες έως και 400 συσκευασίες ανά λεπτό. Οι στοιβαγμένες συσκευασίες μεταφέρονται απευθείας στο μηχάνημα χαρτοκιβωτίου. Ο ρομποτικός σταθμός μεταφοράς εξαλείφει έτσι πολύπλοκα τμήματα στοίβαξης.

Με βάση την αρχή του ελέγχου σερβοκινητήρα, οι ρομποτικές λαβές μπορούν να χειριστούν συσκευασία λωρίδων σε διάφορα μεγέθη και μορφές - από ταινίες των δέκα για κλινική χρήση έως μεμονωμένες συσκευασίες που προορίζονται για την ασιατική αγορά. Για πρώτη φορά σε μια σειρά συσκευασίας αναβράζων διαλυτών δισκίων, είναι δυνατές οι γρήγορες αλλαγές μορφής χάρη στη ρομποτική ενσωματωμένη στη σειρά. Τα ίδια τα ρομποτικά συστήματα δεν απαιτούν ουσιαστικά καμία συντήρηση και λειτουργούν χωρίς εργαλεία για αλλαγές μορφής, με αποτέλεσμα χαμηλότερο λειτουργικό κόστος. Αυτή η καινοτόμος τεχνολογία Siebler φέρνει ένα νέο επίπεδο ευελιξίας και προσιτότητας της γραμμής συσκευασίας, ικανοποιώντας τις βασικές απαιτήσεις των συμβατικών κατασκευαστών συσκευασιών.

Η εξαιρετικά αυτοματοποιημένη σειρά Romaco Siebler διευκολύνει τη συνεχή παρακολούθηση της παραγωγικής διαδικασίας. Τα πακέτα με ελαττώματα εντοπίζονται άμεσα και αφαιρούνται από τη γραμμή σε μεμονωμένη βάση. Ο υποχρεωτικός διαχωρισμός πλήρων κύκλων κοπής ανήκει στο παρελθόν. Περισσότεροι από είκοσι σερβομηχανισμοί εγγυώνται την ακρίβεια και την αποτελεσματικότητα της διαδικασίας. Η σειρά τεσσάρων σειρών Siebler HM 1E/240 για συσκευασία αναβράζοντα διαλυτά δισκία παρέχει μέγιστη ταχύτητα συσκευασίας 1500 τεμ. σε ένα λεπτό. Αυτό αντιστοιχεί περίπου στην παραγωγικότητα μιας μηχανής κάθετης θερμοσφράγισης οκτώ σειρών για αναβράζοντα δισκία. Με μήκος μόλις 14 m και πλάτος 2,5 m, αυτή η γραμμή είναι συμπαγής. Συνολικά, η οριζόντια γραμμή συσκευασίας παρέχει υψηλό επίπεδο συνολικής απόδοσης εξοπλισμού.

Ένας από τους μεγαλύτερους κατασκευαστές γενόσημων φαρμάκων της Ινδίας έχει βασιστεί στην τεχνολογία Romaco Siebler. Σε αυτή τη φαρμακευτική εταιρεία λειτουργούν αυτή τη στιγμή δύο οριζόντιες γραμμές συσκευασίας για αναβράζοντα δισκία.

Edmont V. Stoyanov, Reinhard Vollmer

Η αρχή δράσης των αναβραζόντων δισκίων είναι η ταχεία απελευθέρωση δραστικών και βοηθητικών ουσιών λόγω της αντίδρασης μεταξύ οργανικών καρβοξυλικών οξέων (κιτρικό οξύ, τρυγικό οξύ, αδιπικό οξύ) και μαγειρικής σόδας (NaHCO 3) κατά την επαφή με το νερό. Ως αποτέλεσμα αυτής της αντίδρασης, σχηματίζεται ασταθές ανθρακικό οξύ (H 2 CO 3), το οποίο διασπάται αμέσως σε νερό και διοξείδιο του άνθρακα (CO 2). Το αέριο σχηματίζει φυσαλίδες που δρουν ως υπερδιογκωτικός παράγοντας. Αυτή η αντίδραση είναι δυνατή μόνο στο νερό. Τα ανόργανα ανθρακικά είναι πρακτικά αδιάλυτα σε οργανικούς διαλύτες, καθιστώντας την αντίδραση αδύνατη σε άλλα μέσα. Τεχνολογικά, λαμβάνει χώρα μια αντίδραση ταχείας διάλυσης μεταξύ της στερεάς και της υγρής μορφής δοσολογίας. Ένα τέτοιο σύστημα χορήγησης φαρμάκου είναι ο καλύτερος τρόπος για να αποφευχθούν τα μειονεκτήματα των στερεών μορφών δοσολογίας (αργή διάλυση και απελευθέρωση της δραστικής ουσίας στο στομάχι) και των υγρών μορφών δόσης (χημική και μικροβιολογική αστάθεια στο νερό). Τα αναβράζοντα δισκία διαλυμένα σε νερό χαρακτηρίζονται από ταχεία απορρόφηση και θεραπευτικό αποτέλεσμα, δεν βλάπτουν το πεπτικό σύστημα και βελτιώνουν τη γεύση των δραστικών συστατικών. Ποια έκδοχα είναι καταλληλότερα για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων; Είναι δυνατόν να αποφευχθεί η χρονοβόρα και δαπανηρή εργαστηριακή έρευνα για την ανάπτυξη μιας κατάλληλης μορφής δοσολογίας; Ποια τεχνολογία παραγωγής μπορεί να χρησιμοποιηθεί: άμεση συμπίεση ή υγρή κοκκοποίηση; Αυτές είναι οι ερωτήσεις στις οποίες θα θέλαμε να απαντήσουμε σε αυτό το άρθρο παρουσιάζοντας αποτελεσματικές μεθόδους για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων.

Έκδοχα

Όλες οι πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων πρέπει να έχουν καλή υδατοδιαλυτότητα, η οποία αποκλείει τη χρήση μικροκρυσταλλικής ή κονιοποιημένης κυτταρίνης, διβασικού φωσφορικού ασβεστίου κ.λπ. Κυρίως, μόνο δύο υδατοδιαλυτά συνδετικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παραγωγή - σάκχαρα (δεξρατικά ή γλυκόζη) και πολυόλες (σορβιτόλη, μαννιτόλη). Δεδομένου ότι το μέγεθος ενός αναβράζοντος δισκίου είναι σχετικά μεγάλο (2-4 g), το καθοριστικό σημείο στην παραγωγή του δισκίου είναι η επιλογή του πληρωτικού. Απαιτείται ένα πληρωτικό με καλά χαρακτηριστικά δέσμευσης προκειμένου να απλοποιηθεί η σύνθεση και να μειωθεί η ποσότητα των εκδόχων. Τα δεξρατικά και η σορβιτόλη είναι ευρέως χρησιμοποιούμενα έκδοχα. Ο Πίνακας 1 συγκρίνει και τα δύο έκδοχα.

Η σορβιτόλη είναι κατάλληλη για την παραγωγή δισκίων χωρίς ζάχαρη, αν και αυτή η πολυόλη μπορεί να προκαλέσει φούσκωμα και δυσφορία σε υψηλά επίπεδα. Η πρόσφυση σε διατρήσεις πρέσας δισκίων είναι μια πρόκληση που σχετίζεται με τη χρήση σορβιτόλης, αλλά η καλή συμπιεστότητα καθιστά αυτό το έκδοχο κατάλληλο για σκευάσματα που είναι δύσκολο να κατασκευαστούν. Η υγροσκοπικότητα της σορβιτόλης μπορεί να περιορίσει τη χρήση της σε αναβράζοντα δισκία λόγω της υψηλής ευαισθησίας αυτών των δισκίων στην υγρασία. Ωστόσο, παρά το γεγονός αυτό, η σορβιτόλη παραμένει μία από τις πιο χρησιμοποιούμενες μεταξύ των πολυολών για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων.

Οι δεξτρικές ενώσεις είναι δεξτρόζη που κρυσταλλώνεται με ψεκασμό και περιέχει μικρές ποσότητες ολιγοσακχαριτών. Δεξτράτες Emdex® είναι ένα εξαιρετικά καθαρό προϊόν που αποτελείται από λευκές, ελεύθερα ρέουσες, μεγάλες-πορώδεις σφαίρες (Εικ. 1).

Αυτό το υλικό έχει καλή ρευστότητα, συμπιεστότητα και ικανότητα θρυμματισμού. Η εξαιρετική υδατοδιαλυτότητα εξασφαλίζει ταχεία αποσύνθεση και απαιτεί τη χρήση λιγότερου λιπαντικού. Τα δεξτρικά έχουν καλή ρευστότητα, η οποία επιτρέπει την παραγωγή χαραγμένων ταμπλετών, εξαλείφοντας το πρόβλημα της προσκόλλησης υλικού στις διατρήσεις.

Οργανικά οξέα
Η ποσότητα των οργανικών οξέων που είναι κατάλληλα για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων είναι περιορισμένη. Η καλύτερη επιλογή είναι το κιτρικό οξύ: ένα καρβοξυλικό οξύ που περιέχει τρεις λειτουργικές καρβοξυλικές ομάδες που απαιτούν τυπικά τρία ισοδύναμα διττανθρακικού νατρίου. Το άνυδρο κιτρικό οξύ χρησιμοποιείται συνήθως στην παραγωγή αναβραζόντων δισκίων. Ωστόσο, ο συνδυασμός κιτρικού οξέος και διττανθρακικού νατρίου είναι πολύ υγροσκοπικός και τείνει να απορροφά νερό και να χάνει την αντιδραστικότητα, επομένως είναι απαραίτητος ο αυστηρός έλεγχος του επιπέδου υγρασίας στον χώρο εργασίας. Εναλλακτικά οργανικά οξέα είναι το τρυγικό, το φουμαρικό και το αδιπικό, αλλά αυτά δεν είναι τόσο δημοφιλή και χρησιμοποιούνται όταν το κιτρικό οξύ δεν είναι κατάλληλο.

Υδρογονανθρακικά
Το διττανθρακικό νάτριο (NaHCO 3) μπορεί να βρεθεί στο 90% των σκευασμάτων αναβράζοντος δισκίου. Στην περίπτωση χρήσης NaHC03, η στοιχειομετρία πρέπει να προσδιορίζεται επακριβώς ανάλογα με τη φύση της δραστικής ουσίας και άλλων οξέων ή βάσεων στη σύνθεση. Για παράδειγμα, εάν η δραστική ουσία σχηματίζει οξύ, τότε μπορεί να ξεπεραστεί ο κανόνας NaHC0 3 για να βελτιωθεί η διαλυτότητα του δισκίου. Ωστόσο, το πραγματικό πρόβλημα με το NaHCO 3 είναι η υψηλή περιεκτικότητά του σε νάτριο, το οποίο αντενδείκνυται για άτομα με υψηλή αρτηριακή πίεση και νεφρική νόσο.

Τεχνολογία απευθείας συμπίεσης ή υγρής κοκκοποίησης;
Η τεχνολογία άμεσης συμπίεσης είναι η σύγχρονη, πιο αποδεκτή τεχνολογία για την παραγωγή στερεών δοσολογικών μορφών. Εάν αυτή η τεχνολογία δεν είναι εφαρμόσιμη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η τεχνολογία υγρής κοκκοποίησης. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η σκόνη αναβράζοντος δισκίου είναι πολύ ευαίσθητη στην υγρασία και η παρουσία ακόμη και μικρής ποσότητας νερού μπορεί να προκαλέσει χημική αντίδραση. Η άμεση πίεση είναι μια οικονομικά αποδοτική τεχνολογία που εξοικονομεί χρόνο παραγωγής και μειώνει τον αριθμό των κύκλων παραγωγής. Από την άποψή μας, αυτή η τεχνολογία θα πρέπει να προτιμάται. Η τεχνολογία άμεσης συμπίεσης δεν απαιτεί ειδικό εξοπλισμό και είναι κατάλληλη για ευαίσθητα στο νερό υλικά.
Σε ποιες περιπτώσεις δεν εφαρμόζεται η τεχνολογία άμεσης πίεσης;

• Στην περίπτωση που υπάρχει μεγάλη διαφορά μεταξύ της χύδην πυκνότητας των χρησιμοποιούμενων υλικών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αφαίρεση του διαχωρισμού της σκόνης σε ταμπλέτες.
• Οι δραστικές ουσίες που έχουν μικρό μέγεθος σωματιδίων χρησιμοποιούνται σε μικρές δόσεις. Σε αυτήν την περίπτωση, μπορεί να προκύψει ένα πρόβλημα που σχετίζεται με την ομοιομορφία της σύνθεσης, αλλά αυτό μπορεί να αποφευχθεί με άλεση μέρους του πληρωτικού και προ-ανάμειξή του με τη δραστική ουσία.
• κολλώδεις ή ευαίσθητες στο οξυγόνο ουσίες απαιτούν πληρωτικό με πολύ καλές ιδιότητες ροής,υδατοδιαλυτότητα και απορρόφηση, όπως δεξτράτες μετα πορώδη, στρογγυλά σωματίδια τους (βλ. Εικ. 1). Δεδομένοςέκδοχο που χρησιμοποιείται στην τεχνολογίαάμεσο πάτημα, κατάλληλο για σύνθετες συνταγές, όχιαπαιτεί πρόσθετα συνδετικά ή αντισυνδετικάουσίες.

Προφανώς, η τεχνολογία άμεσης συμπίεσης δεν μπορείμπορεί να εφαρμοστεί σε κάθε περίπτωση, αλλά θα πρέπει να είναι η νούμερο ένα επιλογή στην παραγωγή αναβραζόντων δισκίων.

Λιπαντικά
Η παραδοσιακή εσωτερική λίπανση ενός αναβράζοντος δισκίου είναι προβληματική λόγω της λιποφιλικότητας του λιπαντικού. Αδιάλυτα σωματίδια εμφανίζονται στην επιφάνεια του νερού μετά την αποσύνθεση με τη μορφή λεπτού στρώματος που μοιάζει με αφρό. Πώς να αποτρέψετε ένα τέτοιο φαινόμενο; Ένας τρόπος για να αποφευχθεί αυτό το πρόβλημα μπορεί να είναι η χρήση υδατοδιαλυτών λιπαντικών - προσθέτοντας το αμινοξύ L-λευκίνη απευθείας στη μάζα δισκιοποίησης. Ένας άλλος τρόπος είναι να αντικαταστήσετε το λιπόφιλο στεατικό μαγνήσιο με το πιο υδρόφιλο στεαρυλοφουμαρικό νάτριο PRUV®ως εσωτερικό λιπαντικό.

συμπέρασμα
Η σωστή επιλογή εκδόχου και τεχνολογίας για την παραγωγή αναβράζοντων δισκίων θα εξοικονομήσει χρόνο, θα μειώσει το κόστος παραγωγής και θα επιτρέψει τη χρήση διαφόρων γλυκαντικών και ουσιών κάλυψης γεύσης στην παραγωγή. Σας παρουσιάζουμε ορισμένες συνταγές για την παραγωγή αναβραζόντων δισκίων με τη μέθοδο της άμεσης συμπίεσης.