Χαρακτηριστικά της χρήσης φαρμάκων σε θηλάζουσες μητέρες. Χαρακτηριστικά της κλινικής φαρμακολογίας των φαρμάκων σε έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες Χαρακτηριστικά της κλινικής φαρμακολογίας σε νεογνά και μικρά παιδιά
Τα φάρμακα που λαμβάνονται από τη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο και στο νεογνό. Κανένα φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων αυτών για τοπική χρήση, δεν μπορεί να θεωρηθεί απολύτως ασφαλές. Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία, τουλάχιστον το 5% όλων των συγγενών ανωμαλιών σχετίζονται με φάρμακα. Η διείσδυση των φαρμάκων μέσω του πλακούντα εξαρτάται από τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, την κατάσταση του πλακούντα και τη ροή του αίματος του πλακούντα. Εάν είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν φάρμακα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι τα περισσότερα από αυτά διεισδύουν στον φραγμό του πλακούντα και ο ρυθμός αδρανοποίησης και αποβολής τους στο έμβρυο και το έμβρυο δεν είναι αρκετά υψηλός, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο των δυσμενών επιπτώσεών τους στο το έμβρυο.
Στην ενδομήτρια ανάπτυξη του εμβρύου διακρίνονται τρεις κρίσιμες περίοδοι, οι οποίες διαφέρουν ως προς την ευαισθησία σε επιβλαβείς εξω- και ενδογενείς παράγοντες:
- 1η εβδομάδα εγκυμοσύνης– στάδιο προεμφυτευτικής ανάπτυξης. Αυτή τη στιγμή, η τοξική επίδραση των φαρμακευτικών παραγόντων εκδηλώνεται συχνότερα με το θάνατο του εμβρύου.
- Στάδιο οργανογένεσης, η οποία διαρκεί περίπου 8 εβδομάδες. Ο κίνδυνος εμβρυϊκής βλάβης είναι ιδιαίτερα υψηλός τις πρώτες 3-6 εβδομάδες μετά τη σύλληψη. Το φάρμακο που χρησιμοποιείται αυτή τη στιγμή στη θεραπεία μιας εγκύου γυναίκας μπορεί:
Δεν έχουν ορατή επίδραση στο έμβρυο.
Προκαλέστε αυθόρμητη αποβολή.
Προκαλέστε μια σοβαρή υποθανατηφόρα ανωμαλία στην ανάπτυξη του οργάνου που αναπτυσσόταν πιο εντατικά τη στιγμή που η μητέρα πήρε το φάρμακο (πραγματική τερατογένεση).
Προκαλούν μια όχι τόσο σημαντική, αλλά μη αναστρέψιμη μεταβολική ή λειτουργική διαταραχή (λανθάνουσα εμβρυοπάθεια), η οποία μπορεί να εκδηλωθεί αργότερα στη ζωή.
- 18-22 εβδομάδες εγκυμοσύνηςόταν η βιοηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου αλλάζει γρήγορα στο έμβρυο, το αιμοποιητικό και το ενδοκρινικό σύστημα σχηματίζονται ενεργά
Τα φάρμακα που συνταγογραφούνται σε έγκυο αμέσως πριν τον τοκετό μπορούν να επηρεάσουν την πορεία τους και να προκαλέσουν διάφορες διαταραχές στα βρέφη, ιδιαίτερα στα πρόωρα, τις πρώτες ώρες και ημέρες της ζωής τους. Μεταξύ των επιδράσεων των φαρμάκων σε μια έγκυο γυναίκα, διακρίνονται εμβρυοτοξικές, εμβρυολικές, τερατογόνες και εμβρυοτοξικές.
Ανάλογα με τον πιθανό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών, τα φάρμακα χωρίζονται σε ομάδες υψηλού, σημαντικού και μέτριου κινδύνου (Πίνακας 5.1).
Πίνακας 5.1. Κατανομή των φαρμάκων ανάλογα με τον βαθμό κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο.
| Φάρμακα υψηλού κινδύνου | Φαρμακευτικά προϊόντα ενδιάμεσου κινδύνου | Φαρμακευτικά προϊόντα μέτριου κινδύνου |
| Κυτταροστατικά Αντιμυκητιακά αντιβιοτικά Αντικαρκινικά αντιβιοτικά Ανοσοκατασταλτικά Ορμόνες του φύλου (ανδρογόνα, διαιθυλοστιλβεστρόλη) | Αντιβιοτικά Αντιπρωτοζωικά φάρμακα (παράγωγα αμινοκινολίνης) Αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) Αντιπαρκινσονικά φάρμακα Άλατα λιθίου Γλυκοκορτικοστεροειδή (συστημική δράση) ΜΣΑΦ Από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα Νευροληπτικά Αιθυλική αλκοόλη Έμμεσα αντιπηκτικά αντιθρομβωτικά, αντικαοδινοπιοειδικά φάρμακα | Σουλφοναμίδες Μετρονιδαζόλη Ηρεμιστικά Ορμόνες του φύλου (οιστρογόνα) Αρτικαϊνη Λιδοκαΐνη Προπρανολόλη Διουρητικά |
Σε πολλές χώρες, τα φάρμακα χωρίζονται σε κατηγορίες ανάλογα με τον πιθανό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο, εγκεκριμένα από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ - FDA (Food and Drug Administration).
| Κατηγορία φαρμάκων | Επίδραση στο έμβρυο |
| ΕΝΑ | ως αποτέλεσμα επαρκών και αυστηρά ελεγχόμενων μελετών, δεν υπάρχει κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και δεν υπάρχουν δεδομένα για παρόμοιο κίνδυνο σε επόμενα τρίμηνα |
| ΣΕ | μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν αποκαλύψει κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο και δεν έχουν διεξαχθεί επαρκείς και αυστηρά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες |
| ΜΕ | μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα έχουν αποκαλύψει ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο και δεν έχουν διεξαχθεί επαρκείς και αυστηρά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες, αλλά τα πιθανά οφέλη που σχετίζονται με τη χρήση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες μπορεί να δικαιολογούν τη χρήση του, παρά τους πιθανούς κινδύνους |
| ρε | Υπάρχουν ενδείξεις για τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων στο ανθρώπινο έμβρυο, που προέρχονται από έρευνα ή πρακτική, ωστόσο, τα πιθανά οφέλη που σχετίζονται με τη χρήση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες μπορεί να δικαιολογούν τη χρήση τους, παρά τον πιθανό κίνδυνο. |
| Χ | Δοκιμές σε ζώα ή κλινικές δοκιμές έχουν αποκαλύψει διαταραχές της εμβρυϊκής ανάπτυξης ή/και υπάρχουν ενδείξεις κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στο ανθρώπινο έμβρυο που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια της έρευνας ή στην πράξη. ο κίνδυνος που σχετίζεται με τη χρήση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες υπερτερεί των πιθανών οφελών. |
Μηχανισμοί ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο φαρμάκων που λαμβάνονται από τη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης:
Άμεσες επιδράσεις στο έμβρυο που προκαλούν θανατηφόρες, τοξικές ή τερατογόνες επιδράσεις.
Αλλαγές στη λειτουργική δραστηριότητα του πλακούντα (αγγειοσυστολή) με διαταραχή της ανταλλαγής αερίων και της ανταλλαγής θρεπτικών ουσιών μεταξύ μητέρας και εμβρύου.
Διαταραχή της δυναμικής των βιοχημικών διεργασιών στο μητρικό σώμα, η οποία επηρεάζει έμμεσα τη φυσιολογική κατάσταση του εμβρύου.
Διαταραχή των ισορροπιών ορμονών, βιταμινών, υδατανθράκων και μετάλλων στον οργανισμό μιας εγκύου, που επηρεάζει αρνητικά το έμβρυο.
Κατά τη συνταγογράφηση φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα σημεία:
Η επίδραση των φαρμάκων στην πορεία της εγκυμοσύνης.
Η επίδραση της εγκυμοσύνης στην επίδραση του φαρμάκου.
Τα περισσότερα φάρμακα μπορούν να διασχίσουν τον πλακούντα. Η ποσότητα της ουσίας που εισέρχεται στο έμβρυο είναι ανάλογη με τη συγκέντρωσή της στο αίμα της μητέρας και εξαρτάται από την κατάσταση του πλακούντα. Η διαπερατότητα του πλακούντα αυξάνεται μέχρι το τέλος της 32-35ης εβδομάδας. Τα λιπόφιλα φάρμακα με χαμηλό μοριακό βάρος διεισδύουν καλύτερα στον πλακούντα και κατανέμονται γρήγορα στον εμβρυϊκό ιστό. Η τερατογόνος δράση μπορεί να προκληθεί όχι μόνο από την άμεση επίδραση του φαρμάκου που εισέρχεται στο σώμα του εμβρύου, αλλά και από τις διαταραχές του μεταβολισμού και της παροχής αίματος στη μήτρα που προκάλεσε στο σώμα της μητέρας.
Ορισμένα φάρμακα μεταβολίζονται όταν περνούν από τον πλακούντα και μπορούν να σχηματιστούν τοξικά προϊόντα διάσπασης. Μόλις εισέλθουν στην ομφαλική φλέβα, εισέρχονται στο εμβρυϊκό ήπαρ, όπου επίσης μεταβολίζονται. Δεδομένου ότι η δραστηριότητα των οξειδωτικών ενζύμων στο έμβρυο είναι μειωμένη, ο μεταβολισμός του φαρμάκου είναι αργός.
Σε περίπτωση τοξίκωσης εγκύων, λόγω κατακράτησης υγρών στον εξωκυττάριο χώρο, αλλάζει η κατανομή των φαρμάκων. Η σπειραματική διήθηση μειώνεται, ο ηπατικός μεταβολισμός διαταράσσεται, ο χρόνος ημιζωής τους επιμηκύνεται, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και πιθανή ανάπτυξη τοξικών επιδράσεων (Πίνακας 5.3).
Πίνακας 5.3. Αλλαγές στη φαρμακοκινητική των φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
| Φαρμακοκινητική παράμετρος | Κατεύθυνση αλλαγής | Σημείωση |
| Απορρόφηση | Μείωση στην όψιμη εγκυμοσύνη λόγω βραδύτερου ρυθμού εκκένωσης από το στομάχι προς τα έντερα | |
| Επικοινωνία με πρωτεΐνες | επηρεάζει την ταχύτητα και την ποσότητα του φαρμάκου που εισέρχεται στον πλακούντα (όσο πιο στενή είναι η σύνδεση με τις πρωτεΐνες της μητέρας, τόσο μικρότερη είναι η ποσότητα που φτάνει στο έμβρυο) | Για υψηλά λιπόφιλα φάρμακα δεν είναι σημαντικό |
| Όγκος διανομής | Αύξηση του φαινομενικού όγκου κατανομής των φαρμάκων λόγω αύξησης του όγκου του αίματος και του συνολικού σωματικού βάρους | Δεν έχει κλινική σημασία, γιατί Ταυτόχρονα, η κάθαρση αυξάνεται και το δεσμευμένο κλάσμα του φαρμάκου μειώνεται |
| Μεταβολισμός | μειωμένη σύζευξη και οξείδωση αυξημένη θειοποίηση Η κάθαρση των φαρμάκων με υψηλό συντελεστή ηπατικής εκχύλισης δεν αλλάζει | |
| Επιλογή | Η σπειραματική διήθηση και η αποβολή φαρμάκων που απεκκρίνονται κυρίως από τα νεφρά αυξάνονται. Στο τέλος της εγκυμοσύνης, η νεφρική ροή αίματος μπορεί να επιβραδυνθεί και η απέκκριση του φαρμάκου μπορεί να μειωθεί. | Στο τέλος της εγκυμοσύνης, η αποβολή των φαρμάκων επηρεάζεται από τη θέση του σώματος της εγκύου. |
Παράγοντες που προδιαθέτουν στον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στη μητέρα, το έμβρυο και το νεογνό κατά την οδοντιατρική θεραπεία εγκύου ή θηλάζουσας ασθενούς:
Ι τρίμηνο εγκυμοσύνης?
Επαναλαμβανόμενη εγκυμοσύνη, ειδικά σε πολύτοκες γυναίκες.
Ηλικία της εγκύου (άνω των 25 ετών).
Σύνθετο μαιευτικό και γυναικολογικό ιστορικό.
Ανάμνηση που επιδεινώνεται από σωματική παθολογία, ειδικά ασθένειες των οργάνων αποβολής (ήπαρ, νεφρά, έντερα).
Εγκυμοσύνη που συμβαίνει με τοξίκωση.
Χρήση φαρμάκων που διασχίζουν τον πλακούντα και εισέρχονται στο μητρικό γάλα.
Μια σημαντική δόση του φαρμάκου.
Χαρακτηριστικά της νευροψυχικής κατάστασης της ασθενούς και η αρνητική στάση της ασθενούς απέναντι στην εγκυμοσύνη και τον επερχόμενο τοκετό.
Η ανάγκη συνταγογράφησης φαρμακευτικής θεραπείας σε γυναίκες που θηλάζουν δεν είναι καθόλου σπάνια κατάσταση στην εποχή μας. Και εάν σε περίπτωση οξείας ασθένειας ήπιας σοβαρότητας ή χρόνιας παθολογίας σε κατάσταση μερικής ύφεσης, μπορείτε να προσπαθήσετε να αντιμετωπίσετε χωρίς φάρμακα, τότε σε περιπτώσεις που απειλούν τη ζωή ή την υγεία της μητέρας δεν συζητείται καν αυτό το ενδεχόμενο. Κανένας γιατρός δεν θα αφήσει έναν ασθενή με πυώδη μαστίτιδα και την απειλή της σήψης χωρίς αντιβιοτική θεραπεία ή μια γυναίκα με προοδευτικό μακροπρολακτίνωμα χωρίς βρωμοκρυπτίνη. Σε τέτοιες περιπτώσεις, οι Ουκρανοί γιατροί συνήθως συνιστούν την αποφυγή του θηλασμού. Είναι πάντα δικαιολογημένη μια τέτοια σύσταση; Αποδεικνύεται ότι όχι. Στις ανεπτυγμένες χώρες, όπου η τεχνητή σίτιση δεν θεωρείται άξια εναλλακτική της φυσικής σίτισης, μια τέτοια επίσημη προσέγγιση έχει εγκαταλειφθεί εδώ και καιρό. Οι Ευρωπαίοι ειδικοί όχι μόνο επιτρέπουν, αλλά και συνιστούν ανεπιφύλακτα τη διατήρηση της γαλουχίας στις περισσότερες περιπτώσεις φαρμακευτικής θεραπείας για μια θηλάζουσα μητέρα. Για να γίνει αυτό, πρέπει να γνωρίζετε τις βασικές αρχές της συνταγογράφησης φαρμάκων κατά τη γαλουχία, καθώς και να είστε σε θέση να επιλέξετε το βέλτιστο φάρμακο.
Η Lyudmila Stackelberg (Κέντρο Φαρμακοεπαγρύπνησης του Βερολίνου) μίλησε για αυτό στην έκθεσή της στο XIV Ρωσικό Εθνικό Συνέδριο «Άνθρωπος και Ιατρική» (Μόσχα, 16 Απριλίου).
και εμβρυϊκή τοξικότητα).
Οι κύριες πηγές πληροφοριών για έναν γιατρό κατά την αξιολόγηση της ασφάλειας των φαρμάκων που συνταγογραφούνται κατά τη γαλουχία είναι οδηγίες χρήσης του φαρμάκου, φαρμακολογικά βιβλία αναφοράς, εγχειρίδια κλινικής φαρμακολογίας και θεραπείας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, αυτές οι πληροφορίες δεν επαρκούν για να δώσει ο γιατρός μια ολοκληρωμένη και ολοκληρωμένη συμβουλή στον ασθενή κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ως εκ τούτου, πριν από αρκετά χρόνια, δημιουργήθηκε ένα τηλεφωνικό κέντρο στο Κέντρο Φαρμακοεπαγρύπνησης και Εμβρυϊκής Τοξικότητας του Βερολίνου, έργο του οποίου είναι να παρέχει συμβουλές σε γιατρούς, καθώς και στις ίδιες τις έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες, για θέματα φαρμακευτικής θεραπείας. Ποιες ερωτήσεις ενδιαφέρουν συχνότερα τους ασθενείς μας;
Έχοντας αναλύσει τις κλήσεις που έλαβε το κέντρο το 2006 (συνολικά 11.286 κλήσεις), διαπιστώσαμε ότι περίπου το 63% των ερωτήσεων αφορούσαν τη λήψη φαρμάκων κατά την εγκυμοσύνη, το 35% κατά τη γαλουχία και το 2% σχετικά με τη λήψη φαρμάκων από τον πατέρα του παιδιού. Οι πιο συχνές ερωτήσεις αφορούσαν την ασφάλεια των ψυχοτρόπων, αντιισταμινικών, αντιφλεγμονωδών, ορμονικών, αντιβακτηριακών φαρμάκων και αναλγητικών.
Πώς να αξιολογήσετε την ασφάλεια ενός συγκεκριμένου φαρμάκου και τη δυνατότητα χρήσης του κατά τη γαλουχία; Φυσικά, αυτό καθορίζεται από τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου. Επιπλέον, σε αυτή την περίπτωση, η φαρμακοκινητική μελετάται από τη σκοπιά ενός μοντέλου τριών συστατικών: μητέρα - μαστικός αδένας - παιδί.
Πρώτα απ 'όλα, λαμβάνεται υπόψη η οδός εισόδου του φαρμάκου στο σώμα της μητέρας, η κατανομή, ο μεταβολισμός και η απέκκρισή του. Εξίσου σημαντικός παράγοντας είναι τα χαρακτηριστικά του μεταβολισμού στον μαστικό αδένα, ο βαθμός και ο μηχανισμός μετάβασης στο γάλα (παθητικά, με τη βοήθεια ενός φορέα, ενεργά). Η μεταφορά των φαρμάκων στο μητρικό γάλα διευκολύνεται από τις ακόλουθες ιδιότητες: χαμηλό μοριακό βάρος, χαμηλός βαθμός διάστασης, αλκαλικό περιβάλλον, καλή λιποδιαλυτότητα, χαμηλός βαθμός δέσμευσης πρωτεϊνών. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι τις πρώτες δύο έως τρεις ημέρες μετά τη γέννηση, η δομή των μαστικών αδένων είναι τέτοια ώστε ουσίες με μεγάλο μοριακό βάρος (ανοσοσφαιρίνες, λιπίδια κ.λπ.) μπορούν να διεισδύσουν στο γάλα, αν και αυτό δεν προκαλεί κίνδυνος λόγω της μικρής ποσότητας πρωτογάλακτος που παράγεται.
Πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η φαρμακοκινητική του φαρμάκου στο σώμα του παιδιού: βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, μεταβολισμός, κατανομή στο σώμα του παιδιού, δυνατότητα διείσδυσης μέσω αιματοϊστολογικών φραγμών και οδοί απέκκρισης.
Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα αναφέρεται στην ικανότητα ενός φαρμάκου να φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία μετά από χορήγηση από το στόμα. Τα φάρμακα με ασήμαντη από του στόματος απορρόφηση είτε πρακτικά δεν απορροφώνται από το γαστρεντερικό σωλήνα είτε εξουδετερώνονται στο ήπαρ πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία. Φάρμακα με σχεδόν μηδενική από του στόματος απορρόφηση είναι η ινσουλίνη, η ινφλιξιμάμπη, η γενταμικίνη, η ομεπραζόλη, η κεφτριαξόνη, η ηπαρίνη και η ενοξαπαρίνη.
Έτσι, μπορούμε να επισημάνουμε τις κύριες ιδιότητες των φαρμάκων χαμηλού κινδύνου κατά τη διάρκεια του θηλασμού:
- σύντομος χρόνος ημιζωής.
- ανενεργοί ή ταχέως απεκκρινόμενοι μεταβολίτες.
- χαμηλή σχετική δόση.
- χαμηλό τοξικό δυναμικό.
- χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα.
Οι δύο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενοι δείκτες βοηθούν στην αξιολόγηση του κινδύνου για το παιδί κατά τη διάρκεια της μητρικής φαρμακευτικής θεραπείας - η σχετική δόση κατά την παιδική ηλικία και η αναλογία της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο μητρικό γάλα και στο πλάσμα του παιδιού. Η σχετική δόση παιδιού νοείται ως μέρος της μητρικής ημερήσιας δόσης του φαρμάκου σε%, που υπολογίζεται ανά κιλό του σωματικού βάρους της μητέρας, την οποία θα λάβει το παιδί με πλήρη θηλασμό κατά τη διάρκεια της ημέρας, με βάση το σωματικό βάρος του παιδιού.
Η αναλογία των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο μητρικό γάλα προς το βρεφικό πλάσμα χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της συσσώρευσης ή της αραίωσης ενός φαρμάκου στο γάλα σε σχέση με το μητρικό πλάσμα.
Υπάρχουν διάφοροι τρόποι για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος φαρμακευτικής θεραπείας για μια θηλάζουσα μητέρα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι δυνατό να αναβληθεί η θεραπεία σε μεταγενέστερη ημερομηνία ή να διακοπεί εντελώς η λήψη φαρμάκων. Όταν δεν είναι δυνατό να σταματήσει η συνταγογράφηση φαρμάκων, ο γιατρός πρέπει φυσικά να επιλέξει φάρμακα με ελάχιστη διέλευση στο μητρικό γάλα. Για ορισμένες ασθένειες, η βέλτιστη λύση μπορεί να είναι η αλλαγή της μορφής ή της μεθόδου χορήγησης του φαρμάκου, για παράδειγμα, η εισπνοή αντί για τις μορφές δισκίων κ.λπ.
Μία από τις πιο σημαντικές αρχές της φαρμακευτικής θεραπείας κατά τη διάρκεια της γαλουχίας είναι η παύση μεταξύ των τροφών, ενώ η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα του αίματος και στο γάλα της μητέρας φτάνει στο αποκορύφωμά της. Εάν το θεραπευτικό σχήμα το επιτρέπει, το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται πριν από τη μεγαλύτερη περίοδο ύπνου του παιδιού, στις περισσότερες περιπτώσεις το βράδυ. Όταν είναι αδύνατο για τη μητέρα να αρνηθεί τη θεραπεία και ο κίνδυνος φαρμάκων για το παιδί υπερβαίνει τα οφέλη του θηλασμού, καταφεύγουν είτε σε προσωρινή παύση είτε σε άρνηση να ταΐσουν το παιδί με μητρικό γάλα.
Η μεγαλύτερη προσοχή όταν η φαρμακευτική θεραπεία για μια θηλάζουσα μητέρα πρέπει να τηρείται στις ακόλουθες περιπτώσεις: νεογνική περίοδος, πρόωρα μωρά, άρρωστα παιδιά, χρήση υψηλών δόσεων ή μακροχρόνια θεραπεία.
Θα ήθελα να επιστήσω την προσοχή σε καταστάσεις στις οποίες, παρά την επικρατούσα άποψη για την ανάγκη διακοπής του θηλασμού, ένα τόσο δραστικό βήμα δεν είναι απαραίτητο. Η εμπειρία μας δείχνει ότι η γαλουχία μπορεί να διατηρηθεί με τοπική αναισθησία, χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών, βρωμοκρυπτίνη, καβεργολίνη, τετρακυκλίνες, σουλφοναμίδες, κο-τριμοξαζόλη, γλυκοκορτικοστεροειδή, ηπαρίνη και χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες, αντιπηκτικά από του στόματος είναι απαραίτητο τις πρώτες 4 εβδομάδες της ζωής 1 mg 3 φορές την εβδομάδα).
Η ανάλυση των δεδομένων της βιβλιογραφίας και των στατιστικών δεικτών μας επιτρέπει να συμπεράνουμε ότι οι γιατροί τείνουν να υπερεκτιμούν τις παρενέργειες της μητρικής φαρμακευτικής θεραπείας στο σώμα του παιδιού. Έτσι, οι Ito et al. (1993), έχοντας μελετήσει την επίδραση στα παιδιά των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται από μια θηλάζουσα μητέρα (αριθμός ζευγών παιδιού-μητέρας - 838), διαπίστωσε ότι μόνο στο 11% των περιπτώσεων υπήρχαν ήπια συμπτώματα στο παιδί (στο πλαίσιο της αντιβιοτικής θεραπείας - «μαλακά κόπρανα», χρήση ψυχοτρόπων φαρμάκων - ηρεμιστική δράση, αντιισταμινικά - διεγερσιμότητα κ.λπ.). Κανένα από τα παιδιά δεν παρουσίασε σοβαρές παρενέργειες από τη μητρική φαρμακευτική θεραπεία.
Έχοντας αναλύσει εκατό αναφορές στη βιβλιογραφία σήμερα σχετικά με την εμφάνιση παρενεργειών σε παιδιά που θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας μητέρων, οι Anderson et al. διαπίστωσε ότι υπήρχε πιθανή σχέση μεταξύ συμπτωμάτων και φαρμακευτικής αγωγής σε 47 περιπτώσεις και πιθανή σύνδεση σε 53 περιπτώσεις. Υπήρξαν 3 θάνατοι, όλοι εκ των οποίων αφορούσαν τη χρήση ψυχοτρόπων φαρμάκων και τα παιδιά είχαν επιπλέον σημαντικούς παράγοντες κινδύνου. Θα ήθελα να επιστήσω την προσοχή σας στο γεγονός ότι 78 παιδιά από τα εκατό ήταν κάτω των 2 μηνών (63 ήταν νεογέννητα) και μόνο τέσσερα ήταν μεγαλύτερα των 6 μηνών.
Ένα από τα θανατηφόρα αποτελέσματα ενός παιδιού μετά από φαρμακευτική θεραπεία για τη μητέρα περιγράφηκε από τους Koren et al. (Lancet, 2006). Μετά από αναλγητική θεραπεία σε συνδυασμό με την επισιοτομή (παρακεταμόλη 1000 mg 2 φορές την ημέρα + κωδεΐνη 60 mg 2 φορές την ημέρα), η μητέρα παρουσίασε κατάσταση υπνηλία. Από τη 2η ημέρα, η δόση των φαρμάκων μειώθηκε στο μισό, αλλά το παιδί άρχισε να παρουσιάζει εξασθένηση του αντανακλαστικού πιπιλίσματος και από την 7η ημέρα - λήθαργο. Τη 12η ημέρα παρατηρήθηκε γκρίζο δέρμα και τη 13η ημέρα δηλώθηκε ο θάνατος του παιδιού. Μετά το θάνατο, προσδιορίστηκε η συγκέντρωση του ενεργού ως προς τη μορφίνη μεταβολίτη κωδεΐνη στο αίμα και στο γάλα, η οποία ήταν 70 και 87 ng/ml, αντίστοιχα. Στο παιδί και στη μητέρα, διαπιστώθηκε ο οικογενής πολυμορφισμός του ενζύμου CYP2D6 με την επακόλουθη ανάπτυξη έντονου εξαιρετικά γρήγορου μεταβολισμού της κωδεΐνης προς τη μορφίνη.
Η πιο προβληματική ομάδα φαρμάκων που χρησιμοποιούνται κατά τη γαλουχία είναι τα ψυχοφάρμακα. Ωστόσο, υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση, η γαλουχία μπορεί να διατηρηθεί σε πολλές νευροψυχιατρικές παθήσεις. Με βάση την εμπειρία μας, τα ασφαλέστερα αντιεπιληπτικά φάρμακα για ένα παιδί είναι η γκαμπαπεντίνη, το βαλπροϊκό, η λεβετιρακετάμη και η βιγκαμπατρίνη.
Πιστεύουμε ότι μια θηλάζουσα μητέρα μπορεί να πάρει αντικαταθλιπτικά αν χρειαστεί. Πολλά τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά και εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης έχουν χαμηλή σχετική δόση (οι εξαιρέσεις είναι η δοξεπίνη και η φλουοξετίνη, οι οποίες δεν πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας).
Τα δεδομένα που έχουμε συγκεντρώσει μας επιτρέπουν να συμπεράνουμε ότι μεταξύ των νευροληπτικών, οι φαινοθειαζίνες, η κλοζαπίνη, η ρισπεριδόνη, η κουετιαπίνη και η ολανζαπίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μονοθεραπεία. Μια μητέρα μπορεί να επιτρέπεται να ταΐζει ένα μωρό με μητρικό γάλα ενώ παίρνει φάρμακα λιθίου μόνο εάν οι γονείς επιμένουν, καθώς το λίθιο έχει μεγάλο χρόνο ημιζωής (17-24 ώρες, έως 96 ώρες στα νεογέννητα), χαμηλό μοριακό βάρος, μηδενική δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος και 100% βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα. Σε αυτή την περίπτωση, απαιτείται συνεχής ιατρική παρακολούθηση και τακτικός προσδιορισμός της συγκέντρωσης του λιθίου στο πλάσμα του παιδιού.
Κατά τη συνταγογράφηση βενζοδιαζεπινών, φάρμακα με μικρό χρόνο ημιζωής θα πρέπει να επιλέγονται και να χρησιμοποιούνται σε χαμηλές δόσεις για μικρό χρονικό διάστημα. Οι πιο ευνοϊκές ιδιότητες είναι αυτές των φαρμάκων όπως η οξαζεπάμη (χαμηλή λιποδιαλυτότητα, σχετική δόση μικρότερη από 1%) και η λορμεταζεπάμη (σχετική δόση 0,04%, βαθμός δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος 88%, ανενεργός μεταβολίτης).
Κατά τη συνταγογράφηση αντιεπιληπτικών και αντιψυχωσικών κατά τη γαλουχία, θα πρέπει να θυμάστε αρκετούς βασικούς κανόνες. Τυπικά, η μονοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα είναι καλά ανεκτή από τα παιδιά. Στην περίπτωση συνδυαστικής θεραπείας, πρέπει να ακολουθείται αυστηρά ατομική προσέγγιση με συνεχή παρακολούθηση της κατάστασης του παιδιού. Είναι απαραίτητο να προειδοποιήσετε τη μητέρα ότι εάν εμφανιστούν τα παραμικρά συμπτώματα, είναι απαραίτητο να συμβουλευτείτε έναν γιατρό και, εάν είναι δυνατόν, να προσδιορίσετε τη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στον ορό αίματος του παιδιού.
Εκτός από τη θεραπεία συνδυασμού με ψυχοφάρμακα, είναι αρκετά προβληματική η συνταγογράφηση φαρμάκων όπως κυτταροστατικά, ραδιονουκλεΐδια και σκιαγραφικά που περιέχουν ιώδιο κατά τη γαλουχία, καθώς και η χρήση αντισηπτικών που περιέχουν ιώδιο σε μεγάλη επιφάνεια του σώματος. Σε κάθε συγκεκριμένη περίπτωση, η απόφαση λαμβάνεται μεμονωμένα σε πολλές περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητη η προσωρινή ή οριστική διακοπή του θηλασμού.
Είναι σημαντικό για έναν ιατρό να γνωρίζει ποια φάρμακα από τις πιο συχνά συνταγογραφούμενες ομάδες φαρμάκων θα πρέπει να επιλέγει κατά τη θεραπεία μιας θηλάζουσας μητέρας. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: ιβουπροφαίνη, φλουρμπιπροφαίνη, δικλοφενάκη, μεφαιναμικό οξύ. Εισέρχονται στο γάλα σε μικρές ποσότητες, έχουν μικρό χρόνο ημιζωής και σχηματίζουν ανενεργούς μεταβολίτες. Η χρήση σαλικυλικών, κετοπροφαίνης, φενμπουφαίνης (ενεργοί μεταβολίτες), ναπροξένης, πιροξικάμης (μεγάλος χρόνος ημιζωής), ινδομεθακίνης (μεταβλητός χρόνος ημιζωής λόγω της εντεροηπατικής κυκλοφορίας) είναι ανεπιθύμητη.
Για το σύνδρομο πόνου, τα φάρμακα επιλογής κατά τη γαλουχία μπορεί να είναι η παρακεταμόλη (συνδυασμοί με κωδεΐνη, καφεΐνη), η ιβουπροφαίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (μεμονωμένες περιπτώσεις), για την ημικρανία - σουματριπτάνη. Για τους σκοπούς της αντιβακτηριακής θεραπείας, μπορούν να συνταγογραφηθούν πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, ερυθρομυκίνη, ροξιθρομυκίνη.
Μια ομάδα ερευνητών μελέτησε την ασφάλεια της μετρονιδαζόλης σε θηλάζουσες μητέρες. Η αναλογία της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας στο μητρικό γάλα και στο πλάσμα του μωρού είναι 0,9. Κατά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης 2 g per os ή μακροχρόνιας θεραπείας 1,2 mg/ημέρα, η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο γάλα που μετρήθηκε μετά από 2-4 ώρες ήταν κατά μέσο όρο 21 mcg/ml, η μέγιστη ήταν 46 mcg/ml (Erickson , 1981, Heisterberg, 1983, Passmore, 1988). Η σχετική δόση δεν ξεπερνούσε το 20% (μέσος όρος 12%) και αντιστοιχούσε στην παιδιατρική δόση της μετρονιδαζόλης. Μεταξύ των 60 ζευγών μητέρας-παιδιού που παρατηρήθηκαν, δεν σημειώθηκαν περιπτώσεις ειδικής τοξικότητας. Έτσι, οι μελέτες που διεξήχθησαν μας επιτρέπουν να προτείνουμε τη συνέχιση του θηλασμού με χρήση μετρονιδαζόλης το βράδυ μετά την τελευταία σίτιση.
Για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος σε μια θηλάζουσα μητέρα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, βήτα-2-αδρενεργικοί αγωνιστές, κρομόνες, θεοφυλλίνη για αλλεργικές ασθένειες - λοραταδίνη, σετιριζίνη.
Όταν συνταγογραφείται φαρμακευτική θεραπεία σε μια θηλάζουσα γυναίκα, θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η επίδραση των φαρμάκων στη γαλουχία. Ένας αριθμός φαρμάκων είναι ανταγωνιστές ντοπαμίνης και διεγείρουν την έκκριση προλακτίνης και τη γαλουχία. Αυτά περιλαμβάνουν αντιψυχωσικά (φαινοθειαζίνες, αλοπεριδόλη, ρισπεριδόνη, λεβοσουλπιρίδη), α-μεθυλντόπα, δομπεριδόνη, μετοκλοπραμίδη, ρεζερπίνη. Τα παράγωγα εργοταμίνης (βρωμοκρυπτίνη, καβεργολίνη, λισουρίδη, μεθυλεργομετρίνη), οι αμφεταμίνες, τα διουρητικά και τα οιστρογόνα έχουν το αντίθετο αποτέλεσμα.
Συνοψίζοντας όλα τα παραπάνω, μπορούμε να καθορίσουμε τις βασικές αρχές της φαρμακευτικής θεραπείας κατά τη γαλουχία. Πρώτον, πρέπει να θυμόμαστε ότι η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με την ανεκτικότητα ενός συγκεκριμένου φαρμάκου κατά τη γαλουχία δεν σημαίνει απουσία κινδύνου. Επιπλέον, τα αποτελέσματα νέων μελετών σχετικά με την ασφάλεια μιας τέτοιας θεραπείας εμφανίζονται τακτικά και οι συστάσεις για τη χρήση φαρμάκων σε γυναίκες που θηλάζουν μπορεί να αλλάξουν με την πάροδο του χρόνου.
Ωστόσο, δεν πρέπει να δραματοποιείτε υπερβολικά την κατάσταση. Οι τοξικές αντιδράσεις στα παιδιά κατά τη διάρκεια της μητρικής φαρμακευτικής αγωγής εμφανίζονται αρκετά σπάνια και στις περισσότερες περιπτώσεις είναι ήπιες. Επί του παρόντος, οι ειδικοί τονίζουν ότι η ανάγκη για παύση κατά τη γαλουχία εμφανίζεται σπάνια και η άρνηση του θηλασμού εμφανίζεται σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Για τις περισσότερες θεραπευτικές ενδείξεις, υπάρχουν φάρμακα εκλογής που είναι πρακτικά ασφαλή για ένα μωρό που θηλάζει. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να πραγματοποιείται μονοθεραπεία με μακρά πορεία θεραπείας, το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται το βράδυ, μετά την τελευταία σίτιση.
Περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με το έργο του Κέντρου Φαρμακοεπαγρύπνησης και Εμβρυϊκής Τοξικότητας του Βερολίνου μπορείτε να βρείτε στον ιστότοπο: www.embryotox.de.
L. Stackelberg
Προετοιμάστηκε από τη Natalya Mishchenko
Ακορντεόν
Φαρμακοθεραπεία κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία
Εισαγωγή:
Η χρήση φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης περιορίζεται από δυνητικά επιβλαβείς επιδράσεις στο έμβρυο. Η ιστορία της ιατρικής περιλαμβάνει πολλές καταστροφές μεγάλης κλίμακας που σχετίζονται με τη χρήση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες. Η χρήση φαρμάκων με μη αποδεδειγμένη ασφάλεια (θαλιδομίδη, διαιθυλοστιλβεστρόλη) έχει οδηγήσει σε τραγωδίες. Και επί του παρόντος, το 1/3 των νεογνών εμφανίζουν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη θεραπεία για τις μέλλουσες μητέρες και τις έγκυες γυναίκες.
Οι πιο αντικειμενικές συστάσεις που καθορίζουν τη δυνατότητα χρήσης φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι αυτές που αναπτύχθηκαν από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ. Σύμφωνα με αυτούς, όλα τα φάρμακα χωρίζονται σε 5 κατηγορίες - Α, Β, Γ, Δ και Χ.
A - Τα αποτελέσματα ελεγχόμενων κλινικών μελετών δείχνουν ότι δεν υπάρχει κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων στο έμβρυο κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και δεν υπάρχουν δεδομένα για παρόμοιο κίνδυνο στα επόμενα τρίμηνα.
Β - Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα δεν έχουν αποκαλύψει ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου στο έμβρυο, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες.
Γ - Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα έχουν αποκαλύψει ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων στο έμβρυο, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη από τη χρήση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες μπορεί να δικαιολογούν τη χρήση τους, παρά τους πιθανούς κινδύνους.
Δ - Υπάρχουν ενδείξεις για τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στο ανθρώπινο έμβρυο, που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της έρευνας ή στην πράξη. Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη από τη χρήση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες μπορεί να δικαιολογούν τη χρήση τους, παρά τους πιθανούς κινδύνους.
X - Δοκιμές σε ζώα ή κλινικές μελέτες έχουν αποκαλύψει διαταραχές της εμβρυϊκής ανάπτυξης ή/και υπάρχουν ενδείξεις κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στο ανθρώπινο έμβρυο που ελήφθησαν κατά τη διάρκεια της έρευνας ή στην πράξη. Στην περίπτωση αυτή, ο κίνδυνος που σχετίζεται με τη χρήση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες υπερισχύει του πιθανού οφέλους.
Ελλείψει αντικειμενικών πληροφοριών που να επιβεβαιώνουν την ασφάλεια χρήσης φαρμάκων σε έγκυες ή/και θηλάζουσες γυναίκες, θα πρέπει να αποφύγετε τη συνταγογράφηση τους σε αυτές τις κατηγορίες ασθενών!!!
Σχεδόν κάθε φαρμακολογικό φάρμακο μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στο έμβρυο και επομένως η φαρμακοθεραπεία για μια έγκυο γυναίκα πρέπει να αιτιολογείται αυστηρά και ξεκάθαρα. Οποιαδήποτε παρέμβαση στη φυσική διαδικασία της εγκυμοσύνης και του τοκετού πρέπει να αιτιολογείται με βάση το ότι φέρνει περισσότερο όφελος παρά κακό.
Μια μελέτη των χαρακτηριστικών της φαρμακοθεραπείας σε εγκύους στην περιοχή του Κεμέροβο αποκάλυψε ότι το 100% των εγκύων γυναικών λαμβάνουν φαρμακευτική θεραπεία. Παρά τη μείωση του φαρμακευτικού φορτίου (κυρίως λόγω του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης), ο αριθμός των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης παραμένει υψηλός.
Σύμφωνα με τις οδηγίες του NICE, η συνταγογράφηση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν ελάχιστη και θα πρέπει να περιορίζεται σε περιπτώσεις όπου τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης τεκμηρίωσαν την ανάγκη ανάπτυξης και εφαρμογής κλινικών πρωτοκόλλων στην περιοχή, με βάση την τεκμηριωμένη ιατρική, που θα ρυθμίζουν τη συνταγογράφηση φαρμάκων σε εγκύους.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η θεραπεία της εξωγεννητικής παθολογίας σε έγκυες γυναίκες θα πρέπει να πραγματοποιείται από ειδικούς του σχετικού προφίλ (θεραπευτές, καρδιολόγους, ενδοκρινολόγους, αιματολόγους κ.λπ.) σε εξειδικευμένα τμήματα (εντολή του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσίας Ομοσπονδία με ημερομηνία 2 Οκτωβρίου 2009 Αρ. 808 n «Σχετικά με την έγκριση της Διαδικασίας παροχής μαιευτικής και γυναικολογικής περίθαλψης»), επομένως, αυτά τα πρωτόκολλα παρουσιάζουν μόνο εκείνα τα φάρμακα που συνταγογραφούνται από μαιευτήρες και γυναικολόγους και έχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για τη συνήθη χρήση σε πρακτική.
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
Από τη σκοπιά της τεκμηριωμένης ιατρικής, κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής πορείας της εγκυμοσύνης, δικαιολογείται η συνταγογράφηση των ακόλουθων φαρμάκων:
ΦΟΛΙΚΟ ΟΞΥ.
Ενδείξεις: Σημαντική μείωση του κινδύνου για ελαττώματα του νευρικού σωλήνα στο έμβρυο.
Φαρμακολογική δράση: Διέγερση της ερυθροποίησης, συμμετοχή στη σύνθεση αμινοξέων (συμπεριλαμβανομένης της γλυκίνης, μεθειονίνης), νουκλεϊκών οξέων, πουρινών, πυριμιδινών, στο μεταβολισμό της χολίνης, της ιστιδίνης.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 400 mcg/ημέρα από το στόμα πριν τη σύλληψη (2-3 μήνες) και τις πρώτες 12 εβδομάδες της εγκυμοσύνης.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία, μεγαλοβλαστική αναιμία.
ERGOCALCIFEROL (Εργοκαλσιφερόλη)
Ενδείξεις: Προγεννητική και μεταγεννητική πρόληψη της ραχίτιδας. Υποβιταμίνωση με βιταμίνη D.
Φαρμακολογική δράση: Ρύθμιση μεταβολισμού φωσφόρου-ασβεστίου. Αντιυποπαραθυρεοειδικές και αντιυποασβεστιαιμικές επιδράσεις.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 10 mg/ημέρα (500 IU) από το στόμα, ημερησίως.
Αντενδείξεις: Υπερασβεστιαιμία, υπερβιταμίνωση με βιταμίνη D.
ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΙΩΔΙΟΥ (Ιωδίου)
Ενδείξεις: Πρόληψη ασθενειών με έλλειψη ιωδίου σε όσους ζουν σε περιοχές με ανεπάρκεια ιωδίου.
Φαρμακολογική δράση: Αναπλήρωση ανεπάρκειας ιωδίου, αντιυπερθυρεοειδές, ακτινοπροστατευτικό. Όταν εισέρχεται στο σώμα σε φυσιολογικές ποσότητες, ομαλοποιεί τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών, η οποία είναι εξασθενημένη λόγω έλλειψης ιωδίου.
Δόση και οδός χορήγησης: 200 mcg/ημέρα από το στόμα κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία.
Αντενδείξεις: θυρεοτοξίκωση, ατομική δυσανεξία στο ιώδιο.
ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ
O10-O16 Οίδημα, πρωτεϊνουρία και υπερτασικές διαταραχές κατά την εγκυμοσύνη, τον τοκετό και την περίοδο μετά τον τοκετό
Ενδείξεις: Πρόληψη και θεραπεία σπασμωδικού συνδρόμου σε προεκλαμψία και εκλαμψία.
Φαρμακολογική δράση: όταν χορηγείται παρεντερικά - ηρεμιστικό, αντισπασμωδικό, υποτασικό, αντισπασμωδικό αποτέλεσμα.
Δόση και τρόπος χορήγησης: Αρχική δόση (φόρτωση) 4 g ξηρής ύλης (25% - 16 ml) χορηγούμενα ενδοφλεβίως αργά αραιωμένα σε 20 ml χλωριούχου νατρίου 0,9% σε διάστημα 10 λεπτών (2 ml/min). Εάν μια γυναίκα ζυγίζει περισσότερο από 80 kg, χορηγούνται 5 g ξηρής ουσίας (20 ml). Δόση συντήρησης 1-2 g την ώρα (κατά προτίμηση με αντλία έγχυσης) συνεχώς μέχρι τον τοκετό, κατά τον τοκετό και για 1 ημέρα της περιόδου μετά τον τοκετό. Κατά τον τοκετό ή κατά τη διάρκεια καισαρικής τομής, η χορήγηση μαγνησίας συνεχίζεται στον επιλεγμένο τρόπο. Η διάρκεια της χορήγησης εξαρτάται από τη σοβαρότητα της κατάστασης.
Αραίωση θειικού μαγνησίου για θεραπεία συντήρησης:
Αραιώστε 7,5 g ξηρής ουσίας (30 ml διαλύματος 25%) σε 220 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%. Παίρνουμε διάλυμα 3,33%.
Ρυθμός ένεσης:
1 g την ώρα = 10-11 σταγόνες/λεπτό
2 g την ώρα = 22 σταγόνες/λεπτό
Αντενδείξεις: υπερευαισθησία, αρτηριακή υπόταση, καταστολή του αναπνευστικού κέντρου, σοβαρή βραδυκαρδία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, νεφρική ανεπάρκεια, μυασθένεια gravis.
ΜΕΘΥΛΔΟΠΑ
Φαρμακολογική δράση: Εκλεκτικός αγωνιστής μετασυναπτικών άλφα-αδρενεργικών υποδοχέων του κοιλιακού πλάγιου μυελού, υπεύθυνος για τον τονωτικό και αντανακλαστικό έλεγχο του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Αναστολέας ρενίνης.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1-2 g/ημέρα από το στόμα σε 2-3 διηρημένες δόσεις. αρχική δόση 250 mg/ημέρα, κάθε 2 ημέρες η δόση αυξάνεται κατά 250 mg/ημέρα.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία, ηπατίτιδα, ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, φαιοχρωμοκύτωμα, κατάθλιψη, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, θηλασμός.
ΝΙΦΕΔΙΠΙΝΗ
Ενδείξεις: Αρτηριακή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες.
Φαρμακολογική δράση: Εκλεκτικός αναστολέας αργών καναλιών ασβεστίου τύπου L - προκαλεί μείωση της συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και έντονη αγγειοδιασταλτική δράση.
Δόση και τρόπος χορήγησης: για γρήγορη μείωση της αρτηριακής πίεσης - αρχική δόση 10 mg από το στόμα (μην βάζετε κάτω από τη γλώσσα ή μασάτε!), επαναλαμβάνεται μετά από 15 λεπτά τρεις φορές έως ότου η διαστολική αρτηριακή πίεση μειωθεί εντός 90 - 100 mm Hg (μέγιστο δόση 60 mg). Για προγραμματισμένη θεραπεία, προτιμώνται οι καθυστερημένες μορφές (30-40 mg/ημέρα).
Αντενδείξεις: I τρίμηνο κύησης, θηλασμός, σοβαρή αρτηριακή υπόταση, σύνδρομο νοσούντος κόλπου, σοβαρή ταχυκαρδία, στένωση αορτής και υποαορτής.
ΚΛΟΝΙΔΙΝΗ
Ενδείξεις: Αρτηριακή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες.
Φαρμακολογική δράση: αντιυπερτασικός παράγοντας κεντρικής δράσης, εκλεκτικός αγωνιστής μετασυναπτικών άλφα-2α-αδρενεργικών υποδοχέων του κοιλιακού πλάγιου προμήκη μυελού. Μερικός αγωνιστής των αγγειακών α2-αδρενεργικών υποδοχέων.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 0,15 mg από του στόματος 3 φορές την ημέρα.
Αντενδείξεις: Καρδιογενές σοκ, αρτηριακή υπόταση, σοβαρή εγκεφαλική αθηροσκλήρωση, βραδυκαρδία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός ΙΙ-ΙΙΙ βαθμού, εξουδετερωτικές παθήσεις των περιφερικών αγγείων, σοβαρή κατάθλιψη, εγκυμοσύνη (Ι τρίμηνο).
Ενδείξεις: Αρτηριακή υπέρταση σε εγκύους, για θεραπεία ρουτίνας υπέρτασης.
Φαρμακολογική δράση: Εκλεκτικός αναστολέας β1-αδρενεργικών υποδοχέων. Μειώνει την καρδιακή παροχή, μειώνει τη συμπαθητική διέγερση των περιφερικών αγγείων και καταστέλλει την απελευθέρωση ρενίνης.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 50-100 mg την ημέρα από το στόμα σε 1-2 δόσεις.
Αντενδείξεις: σοβαρή βραδυκαρδία, κολποκοιλιακό αποκλεισμό υψηλού βαθμού, σύνδρομο ασθενούς κόλπου, βρογχικό άσθμα, σοβαρές καταθλιπτικές καταστάσεις, περιφερική αγγειακή νόσο.
ATENOLOL (Ατενολόλη)
Ενδείξεις: Αρτηριακή υπέρταση σε εγκύους, για γρήγορη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για θεραπεία ρουτίνας λόγω του κινδύνου καθυστέρησης της εμβρυϊκής ανάπτυξης.
Φαρμακολογική δράση: Εκλεκτικός αναστολέας β1-αδρενεργικών υποδοχέων, δεν έχει σταθεροποιητική μεμβράνη και εσωτερική συμπαθομιμητική δράση. Αναστέλλει τα κεντρικά συμπαθητικά ερεθίσματα, αποδυναμώνει την ευαισθησία των περιφερειακών ιστών στις κατεχολαμίνες και αναστέλλει την έκκριση ρενίνης. Μειώνει τον καρδιακό ρυθμό σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια της σωματικής δραστηριότητας.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 50 mg από του στόματος 1-2 φορές την ημέρα.
Αντενδείξεις: σοβαρή βραδυκαρδία, κολποκοιλιακό αποκλεισμό υψηλού βαθμού, σύνδρομο ασθενούς κόλπου, βρογχικό άσθμα, σοβαρή κατάθλιψη και περιφερική αγγειακή νόσο, μυασθένεια gravis, ψωρίαση.
O20.0 Απειλούμενη άμβλωση
O26.2 Ιατρική περίθαλψη για γυναίκα με επαναλαμβανόμενες αποβολές
ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ (Προγεστερόνη)
Ενδείξεις: πρόληψη συνήθους και επαπειλούμενης αποβολής που προκαλείται από γεστογονική ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου. Δεν συνταγογραφείται τακτικά για επαπειλούμενη αποβολή.
Φαρμακολογική δράση: μετάβαση του ενδομητρίου στην εκκριτική φάση, μειωμένη διεγερσιμότητα και συσταλτικότητα της μήτρας και των σωλήνων, μειωμένη ανοσολογική απόκριση.
Δόση και τρόπος χορήγησης:
Παρεντερική χορήγηση: 5-25 mg IM ημερησίως μέχρι να εξαφανιστούν τελείως τα συμπτώματα επαπειλούμενης αποβολής.
Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στις προγεστίνες, κακοήθεις όγκοι των μαστικών αδένων, οξείες ηπατικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένων των όγκων), ηπατική ανεπάρκεια, θρομβοεμβολικές παθήσεις.
ΦΥΣΙΚΗ ΜΙΚΡΟΝΙΣΜΕΝΗ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ (Προγεστερόνη, Ουτρογεστάνη)
Ενδείξεις: πρόληψη συνήθους και επαπειλούμενης αποβολής που προκαλείται από γεστογονική ανεπάρκεια του ωχρού σωματίου, πρόληψη πρόωρου τοκετού. Δεν συνταγογραφείται τακτικά για επαπειλούμενη αποβολή.
Φαρμακολογική δράση: σχηματισμός φυσιολογικού εκκριτικού ενδομητρίου, μείωση της διεγερσιμότητας και συσταλτικότητας των μυών της μήτρας και των σαλπίγγων. Δεν έχει ανδρογόνο δράση.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 200-400 mg ενδοκολπικά ημερησίως σε 2 δόσεις στο πρώτο και το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού 100 mg ημερησίως ενδοκολπικά, σε γυναίκες με βραχυκύκλωμα του τραχήλου της μήτρας (λιγότερο από 1,5 cm με υπερηχογράφημα) - 200 mg ημερησίως ενδοκολπικά.
CRYNON (Προγεστερόνη)
Ενδείξεις: διατήρηση της ωχρινικής φάσης κατά τη χρήση τεχνολογιών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART).
Φαρμακολογική δράση: σχηματισμός φυσιολογικού εκκριτικού ενδομητρίου, μείωση της διεγερσιμότητας και συσταλτικότητας των μυών της μήτρας και των σαλπίγγων. Η προγεστερόνη αναστέλλει την έκκριση υποθαλαμικών παραγόντων απελευθέρωσης FSH και LH, αναστέλλει το σχηματισμό γοναδοτροπικών ορμονών στην υπόφυση και αναστέλλει την ωορρηξία.
Στο κολπικό πήκτωμα, η προγεστερόνη περιλαμβάνεται σε ένα σύστημα παροχής πολυμερούς που συνδέεται με τον κολπικό βλεννογόνο και παρέχει συνεχή απελευθέρωση προγεστερόνης για τουλάχιστον 3 ημέρες.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1 απλικατέρ (90 mg προγεστερόνης) ενδοκολπικά ημερησίως, ξεκινώντας από την ημέρα της εμβρυομεταφοράς, για 30 ημέρες από τη στιγμή της κλινικά επιβεβαιωμένης εγκυμοσύνης.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις προγεστίνες, κακοήθεις όγκοι των μαστικών αδένων, οξείες ηπατικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένων των όγκων), ηπατική ανεπάρκεια, θρομβοεμβολικές παθήσεις.
Το Crinon δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, με εξαίρεση τη χρήση στην αρχή της εγκυμοσύνης κατά τις μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.
Αντενδείκνυται για χρήση κατά τη γαλουχία (θηλασμός).
ΔΥΔΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ (Δυδρογεστερόνη)
Ενδείξεις: απειλούμενη ή συνήθης έκτρωση που σχετίζεται με αποδεδειγμένη ανεπάρκεια προγεστίνης. χρόνια ενδομητρίτιδα, παρουσία ρετροχωριακού αιματώματος, παρουσία αντισωμάτων στην προγεστερόνη. Αποβολή λόγω ασυμβατότητας συζύγων με αντιγόνα ιστοσυμβατότητας.
Δεν συνταγογραφείται τακτικά για επαπειλούμενη αποβολή.
Φαρμακολογική δράση: προγεστογόνο, έχει επιλεκτική δράση στο ενδομήτριο, προάγει το σχηματισμό φυσιολογικού εκκριτικού ενδομητρίου στις γυναίκες μετά από προκαταρκτική θεραπεία με οιστρογόνα. Μειώνει τη διεγερσιμότητα και τη συσταλτικότητα της μήτρας και των σωλήνων. Δεν προκαλεί αρρενωποποίηση του εμβρύου και αρρενωποποίηση της μητέρας.
Δόση και τρόπος χορήγησης: επαναλαμβανόμενες αποβολές 10 mg x 2 φορές την ημέρα από του στόματος μέχρι τις 16-20 εβδομάδες κύησης. επαπειλούμενη άμβλωση - 40 mg από το στόμα, στη συνέχεια 10 mg x 3 φορές την ημέρα μέχρι να εξαλειφθούν πλήρως τα συμπτώματα.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία, καρκίνος του μαστού, οξείες ηπατικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένων νεοπλασμάτων), ιστορικό χολοστατικού ίκτερου εγκύων γυναικών, ηπατική ανεπάρκεια, θρομβοεμβολικές παθήσεις.
O23 Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
ΑΜΟΞΙΚΙΛΙΝΗ
Ενδείξεις: ασυμπτωματική βακτηριουρία, οξεία κυστίτιδα.
Φαρμακολογική δράση: αντιβακτηριδιακό ευρέως φάσματος, βακτηριοκτόνο.
Αναστέλλει την τρανπεπτιδάση, διαταράσσει τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης (πρωτεΐνη υποστήριξης του κυτταρικού τοιχώματος) κατά τη διαίρεση και την ανάπτυξη και προκαλεί λύση μικροοργανισμών. Ημισυνθετικό αντιβιοτικό της ομάδας της πενικιλίνης με ευρύ φάσμα δράσης. Σταθερό σε οξύ. Καταστρέφεται από την πενικιλλινάση.
Δόση και οδός χορήγησης: 0,5 από του στόματος 3 φορές την ημέρα 7 ημέρες για ασυμπτωματική βακτηριουρία, οξεία κυστίτιδα.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις πενικιλίνες.
Αμοξικιλλίνη + κλαβουλανικό οξύ (Αμοξικιλλίνη + κλαβουλανικό οξύ)
Ενδείξεις: πυελονεφρίτιδα κύησης, ασυμπτωματική βακτηριουρία, οξεία κυστίτιδα.
Φαρμακολογική δράση: AMP. Η αμινοπενικιλλίνη που προστατεύεται από αναστολείς έχει βακτηριοκτόνο δράση και αναστέλλει τη σύνθεση του βακτηριακού τοιχώματος.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 625 mg από του στόματος 3 φορές την ημέρα ή 1 g 2 φορές την ημέρα. Για ασυμπτωματική βακτηριουρία, η κυστίτιδα συνταγογραφείται για 7 ημέρες. Για την πυελονεφρίτιδα, η διάρκεια της θεραπείας είναι 10-14 ημέρες στο νοσοκομείο. Εάν είναι απαραίτητο, 1,2 g 3 φορές την ημέρα IV.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις πενικιλίνες, προγεννητική ρήξη αμνιακού υγρού σε πρόωρη εγκυμοσύνη (προάγει το NEC στα νεογνά).
ΑΜΠΙΚΙΛΙΝΗ
Φαρμακολογική δράση: Το AMP, ανήκει στην ομάδα των ημισυνθετικών αμινοπενικιλλινών.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1g IV ή IM 4 φορές την ημέρα. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 10-14 ημέρες, ενδείκνυται νοσηλεία. Η ημερήσια δόση μπορεί να διπλασιαστεί εάν είναι απαραίτητο.
Αντενδείξεις: υπερευαισθησία στις πενικιλίνες.
ΑΜΠΙΚΙΛΙΝΗ + ΣΟΥΛΒΑΚΤΑΜΗ (Αμπικιλλίνη + Σουλβακτάμη)
Ενδείξεις: πυελονεφρίτιδα κύησης.
Φαρμακολογική δράση των ΑΜΡ. Ανήκει στην ομάδα των αμινοπενικιλλινών που προστατεύονται από αναστολείς.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1,5-3,0 IV ή IM 3-4 φορές την ημέρα. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 10-14 ημέρες Ενδείκνυται νοσηλεία.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις πενικιλίνες, λοιμώδης μονοπυρήνωση.
Κεφτριαξόνη
Ενδείξεις: πυελονεφρίτιδα κύησης.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1-2 g ΕΦ ή ΕΜ 1 φορά/ημέρα.
Κεφοταξίμη
Ενδείξεις: πυελονεφρίτιδα κύησης.
Φαρμακολογική δράση: Αντιβιοτικό κεφαλοσπορίνης III γενιάς για παρεντερική χρήση. Η βακτηριοκτόνος δράση οφείλεται στην καταστολή της σύνθεσης του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Έχει ευρύ φάσμα δράσης και είναι σταθερό παρουσία των περισσότερων β-λακταμάσες από gram-θετικά και gram-αρνητικά βακτήρια.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1-2 g IV ή IM 3 φορές την ημέρα.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις κεφαλοσπορίνες.
Χλωροεξιδίνη
Ενδείξεις: Διόρθωση διαταραχών της κολπικής βιοκένωσης.
Φαρμακολογική δράση: αντισηπτικό.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1 υπόθετο (0,016 g διγλυκονικής χλωρεξιδίνης) 2 φορές την ημέρα ενδοκολπικά για 7-10 ημέρες.
Αντενδείξεις: υπερευαισθησία στα συστατικά του φαρμάκου.
METRONIDAZOL (μετρονιδαζόλη)
Ενδείξεις: Ουρογεννητική τριχομονίαση, βακτηριακή κολπίτιδα, μη ειδική κολπίτιδα στο ΙΙ-ΙΙΙ τρίμηνο της κύησης.
Φαρμακολογικές επιδράσεις: αντιπρωτοζωικό, αντιβακτηριδιακό.
Δόση και τρόπος χορήγησης: από το στόμα 500 mg x 2 φορές την ημέρα για 7 ημέρες ή από το στόμα 2,0 g μία φορά. Ενδοκολπικά 500 mg x 2 φορές την ημέρα για 10 ημέρες.
Αντενδείξεις: I τρίμηνο κύησης, υπερευαισθησία, επιληψία, οργανικές παθήσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Κλινδαμυκίνη
Ενδείξεις: Βακτηριακή κολπίτιδα, μη ειδική κολπίτιδα στο ΙΙ-ΙΙΙ τρίμηνο της κύησης.
Φαρμακολογικές επιδράσεις: αντιβακτηριδιακό, συνδέεται με τη ριβοσωμική υπομονάδα 50S του μικροβιακού κυττάρου και αναστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση ευαίσθητων μικροοργανισμών.
Δόση και τρόπος χορήγησης: ενδοκολπικά 5 g (πλήρης εφαρμογή) κρέμα 2% τη νύχτα για 7 ημέρες, 100 mg υπόθετα, 1 υπόθετο 1 φορά την ημέρα ενδοκολπικά για 7 ημέρες.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στις λινκοσαμίδες, πρώτο τρίμηνο κύησης.
ΝΑΤΑΜΥΚΙΝΗ (Ναταμυκίνη)
Φαρμακολογική δράση: Αντιμυκητιακός παράγοντας ευρέος φάσματος.
Συνδέεται με τις στερόλες της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, διαταράσσει τη διαπερατότητά της, γεγονός που οδηγεί σε απώλεια βασικών κυτταρικών συστατικών και λύση των κυττάρων.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 100 mg (1 σ.σ.) για 6-9 ημέρες (τη νύχτα).
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία.
Νυστατίνη
Ενδείξεις: αιδοιοκολπική καντιντίαση.
Φαρμακολογική δράση: Αντιμυκητιακός παράγοντας. Ανήκει στην κατηγορία των πολυενίων
Δόση και τρόπος χορήγησης: Κολπικά δισκία, 100 χιλιάδες μονάδες. 1-2 κολπικά δισκία. Για την νύχτα. Μέσα σε 7-14 ημέρες
Αντενδείξεις Υπερευαισθησία
ΚΛΟΤΡΙΜΑΖΟΛΗ (κλοτριμαζόλη)
Ενδείξεις: αιδοιοκολπική καντιντίαση.
Φαρμακολογική δράση: ευρέως φάσματος αντιμυκητιακή, αντιβακτηριδιακή, αντιπρωτοζωική, τριχομονοξύ. Διαταράσσει τη σύνθεση της εργοστερόλης (το κύριο δομικό συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης του μύκητα), αλλάζει τη διαπερατότητα της μυκητιακής μεμβράνης, προάγει την απελευθέρωση καλίου και ενδοκυτταρικών ενώσεων φωσφόρου από το κύτταρο και τη διάσπαση των κυτταρικών νουκλεϊκών οξέων. Μειώνει τη δραστηριότητα των οξειδωτικών και των ενζύμων υπεροξειδάσης, με αποτέλεσμα η ενδοκυτταρική συγκέντρωση του υπεροξειδίου του υδρογόνου να αυξάνεται σε τοξικό επίπεδο, το οποίο συμβάλλει στην καταστροφή των κυτταρικών οργανιδίων και οδηγεί σε κυτταρική νέκρωση. Ανάλογα με τη συγκέντρωση, παρουσιάζει μυκητοκτόνο ή μυκητοστατικό αποτέλεσμα. Η κλοτριμαζόλη δρα κυρίως στους αναπτυσσόμενους και διαιρούμενους μικροοργανισμούς.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 500 mg ενδοκολπικά μία φορά ή 200 mg ενδοκολπικά μία φορά τη νύχτα για 3 ημέρες.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία, πρώτο τρίμηνο κύησης
ISOCONAZOL (Ισοκοναζόλη)
Ενδείξεις: αιδοιοκολπική καντιντίαση.
Φαρμακολογική δράση: Φάρμακο με αντιμυκητιακή δράση για τοπική χρήση, έχει μυκητοστατική δράση σε δερματόφυτα, μύκητες που μοιάζουν με ζυμομύκητες και μούχλα.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 1 κολπική μπάλα μία φορά το βράδυ.
Αντενδείξεις: υπερευαισθησία στην ισοκοναζόλη.
O26.4 Έρπης εγκύων γυναικών
ACICLOVIR
Φαρμακολογική δράση: αντιική.
Ενδείξεις: Ερπητική λοίμωξη σε έγκυες γυναίκες. Ο έρπης των γεννητικών οργάνων, εάν επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια του τοκετού, μπορεί να προκαλέσει μόλυνση του εμβρύου. Για την πρόληψη της υποτροπής πριν από τον τοκετό, το acyclovir χρησιμοποιείται από 34-36 εβδομάδες.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 0,4 g από του στόματος 3 φορές την ημέρα από την 34η έως την 36η εβδομάδα κύησης μέχρι τον τοκετό (4 εβδομάδες πριν από την αναμενόμενη ημερομηνία λήξης).
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία. Ανοσοποίηση O36.0 Rh που απαιτεί ιατρική φροντίδα της μητέρας
ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΙΝΗ ΑΝΤΙΡΗΣΟΥ Rho [D]
Ενδείξεις: Πρόληψη της σύγκρουσης Rh σε γυναίκες με αρνητικές Rh που δεν είναι ευαισθητοποιημένες στο αντιγόνο Rho(D).
Δόση και τρόπος χορήγησης: Η ανοσοσφαιρίνη Anti-Rhesus χορηγείται ενδομυϊκά σε όλες τις γυναίκες με αρνητικές Rh απουσία ΑΤ στις 28 και 34 εβδομάδες, μετά τον τοκετό προφύλαξη (εντός 72 ωρών). σε περίπτωση έκτοπης κύησης, αυτόματης αποβολής, μετά από επεμβατική διάγνωση. Η δόση του φαρμάκου είναι σύμφωνα με τις οδηγίες.
Αντενδείξεις: υπερευαισθησία, Rh-αρνητικές γυναίκες μετά τον τοκετό ευαισθητοποιημένες στο αντιγόνο Rh.
O48 Μεταβολική εγκυμοσύνη
ΔΙΝΟΠΡΟΣΤΟΝΗ (Δινοπροστόνη)
Ενδείξεις: προετοιμασία του τραχήλου της μήτρας για τοκετό, πρόκληση τοκετού.
Φαρμακολογική δράση: διέγερση της συστολής του μυομητρίου, μαλάκυνση του τραχήλου, εξομάλυνσή του, διαστολή του φάρυγγα της μήτρας.
Δόση και τρόπος χορήγησης: για την προετοιμασία του τραχήλου της μήτρας για τον τοκετό, 0,5 mg ενδοτραχηλικά, επαναλαμβανόμενη χορήγηση μετά από 3 ώρες μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα (συνολική δόση - 1,5 mg) ή 2 mg ενδοκολπικά.
Για πρόκληση τοκετού - 1 mg ενδοκολπικά.
Αντενδείξεις: υπερτονικότητα της μήτρας, ασυμφωνία μεταξύ του μεγέθους του εμβρύου και της λεκάνης της μητέρας, απουσία αμνιακού σάκου, ουλή της μήτρας, εμβρυϊκή δυσφορία.
Mifepriston
Ενδείξεις: προετοιμασία του τραχήλου της μήτρας και πρόκληση τοκετού.
Φαρμακολογική δράση: αναστολή των επιδράσεων της προγεστερόνης στο στάδιο δέσμευσης των υποδοχέων.
Δόση και τρόπος χορήγησης: 200 mg από το στόμα παρουσία ιατρού, επαναλαμβανόμενη δόση 200 mg μετά από 24 ώρες.
Αντενδείξεις: υπερευαισθησία, νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, σοβαρή προεκλαμψία, γυναίκες άνω των 35 ετών που καπνίζουν.
Στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, αυτό το φάρμακο δεν έχει εγκριθεί για χρήση για πρόκληση τοκετού παρουσία ζωντανού εμβρύου λόγω έλλειψης στοιχείων ασφάλειας για το έμβρυο. Περιλαμβάνεται στο σχέδιο διακοπής της εγκυμοσύνης σε περίπτωση προγεννητικού θανάτου (A-1b).
O60 Πρόωρος τοκετός
O42 Πρόωρη ρήξη μεμβρανών
Θειικό ΜΑΓΝΗΣΙΟ
Ενδείξεις: Πρόληψη της εγκεφαλικής παράλυσης σε νεογνά με απειλητικό πρόωρο τοκετό έως 30 εβδομάδων.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6. ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΣΕ ΕΓΚΥΟΥΣ, ΘΕΛΟΥΣΕΣ ΜΗΤΕΡΕΣ, ΝΕΟΓΕΝΝΗΤΕΣ ΚΑΙ ΗλικιωμένουςΚΕΦΑΛΑΙΟ 6. ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΣΕ ΕΓΚΥΟΥΣ, ΘΕΛΟΥΣΕΣ ΜΗΤΕΡΕΣ, ΝΕΟΓΕΝΝΗΤΕΣ ΚΑΙ Ηλικιωμένους
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΣΕ ΕΓΚΥΟΥΣΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ
Η ευρεία χρήση φαρμάκων στη θεραπεία εγκύων είναι μια αντικειμενική πραγματικότητα, η οποία καθορίζεται από την παρατηρούμενη επιδείνωση της υγείας των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία και την αύξηση του μέσου όρου ηλικίας των μητέρων που γεννούν για πρώτη φορά. Η πολυπλοκότητα του προβλήματος της ασφάλειας της χρήσης φαρμάκων για τη θεραπεία εγκύων καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από το γεγονός ότι τα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τόσο τις διαδικασίες σχηματισμού και λειτουργίας των γεννητικών κυττάρων όσο και την ίδια τη διαδικασία πολλαπλών σταδίων της εγκυμοσύνης (γονιμοποίηση, εμφύτευση, εμβρυογένεση, εμβρυογένεση). Παρά το γεγονός ότι κανένα φάρμακο δεν εισάγεται στην πράξη χωρίς πειραματική αξιολόγηση της τερατογένειάς του, τουλάχιστον το 3% όλων των συγγενών δυσπλασιών σχετίζονται με τη χρήση ναρκωτικών. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι τερατογόνες επιδράσεις των φαρμάκων στον άνθρωπο είναι δύσκολο να προβλεφθούν με βάση πειραματικά δεδομένα που ελήφθησαν σε ζώα (για παράδειγμα, τα πειράματα δεν αποκάλυψαν την τερατογένεση της πραγματικής τερατογένεσης θαλιδομίδης*). Επί του παρόντος, περίπου το 60-80% των εγκύων παίρνουν φάρμακα (αντιμετικά, αναλγητικά, υπνωτικά, ηρεμιστικά, διουρητικά, αντιβιοτικά, αντιόξινα, αντιισταμινικά, αποχρεμπτικά κ.λπ.). Σε ορισμένες περιπτώσεις, λόγω πολυφαρμακίας (κατά μέσο όρο, μια έγκυος παίρνει τέσσερα φάρμακα, χωρίς να υπολογίζονται οι πολυβιταμίνες και τα συμπληρώματα σιδήρου), δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί ο ένοχος των δυσπλασιών. Επιπλέον, ο εντοπισμός αυτών των σοβαρών επιπλοκών των φαρμάκων περιπλέκεται από την παρουσία άλλων πιθανών αιτιών ανωμαλιών στην ανάπτυξη του εμβρύου (για παράδειγμα, ιογενείς λοιμώξεις, επαγγελματικοί κίνδυνοι, αλκοολισμός κ.λπ.).
Με βάση δεδομένα από κλινικές και πειραματικές μελέτες, τα φάρμακα χωρίζονται ανάλογα με τον βαθμό κινδύνου για το έμβρυο (Πίνακας 6-1) σε κατηγορίες από Α (καμία ένδειξη κινδύνου) έως Δ (αποδεδειγμένος κίνδυνος) και διακρίνεται επίσης η κατηγορία Χ (αντενδείκνυται απολύτως για έγκυες γυναίκες). ΜΕΤΑ ΜΕΣΗΜΒΡΙΑΣ
Πίνακας 6-2.Φάρμακα που αντενδείκνυνται απολύτως κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατηγορία Χ)
Τα φάρμακα που ταξινομούνται στην κατηγορία D έχουν το απαραίτητο θεραπευτικό αποτέλεσμα, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις θα πρέπει να προτιμώνται άλλα φάρμακα με παρόμοιες φαρμακολογικές ιδιότητες (αλλά δεν περιλαμβάνονται στην κατηγορία D) και μόνο για λόγους υγείας μπορούν να συνταγογραφούνται σε έγκυες γυναίκες (Πίνακας 6- 3).
Πίνακας 6-3.Φάρμακα με τερατογόνο δράση (κατηγορία Δ)
Τέλος τραπεζιού. 6-3
Κρίσιμες περίοδοι εγκυμοσύνης
Στην ενδομήτρια ανάπτυξη, υπάρχουν κρίσιμες περίοδοι που χαρακτηρίζονται από αυξημένη ευαισθησία σε τερατογόνες επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων.
Η αρχική περίοδος της ενδομήτριας ανάπτυξης. Από τη στιγμή της γονιμοποίησης μέχρι την εμφύτευση της βλαστοκύστης (τέλος 1ης, αρχή 2ης εβδομάδας κύησης). Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, παρατηρείται ο μέγιστος κίνδυνος εμβρυοτοξικών επιδράσεων των φαρμάκων, ο οποίος εκδηλώνεται συχνότερα με το θάνατο του εμβρύου πριν από την εγκατάσταση της εγκυμοσύνης.
Η περίοδος εμβρυογένεσης (από τη 16η ημέρα μετά τη γονιμοποίηση έως το τέλος της 8ης εβδομάδας ενδομήτριας ανάπτυξης). Η δυσμενής επίδραση των φαρμάκων εκδηλώνεται με τερατογένεση και εμβρυοτοξικότητα, με πιθανή εμφάνιση συγγενών δυσπλασιών, θάνατο εμβρύου, αυθόρμητη αποβολή και πρόωρο τοκετό. Κατά την περίοδο της οργανογένεσης και του πλακούντα, η πιο ευαίσθητη φάση ανάπτυξης είναι οι πρώτες 3-6 εβδομάδες μετά τη γονιμοποίηση (η περίοδος σχηματισμού εμβρυϊκών οργάνων). Οι κρίσιμες περίοδοι βλάβης σε διαφορετικά όργανα διαφέρουν λόγω των χρονικών διαφορών στη διαφοροποίηση των ιστών.
Η περίοδος εμβρυογένεσης (από την 9η εβδομάδα της ενδομήτριας ανάπτυξης μέχρι τη γέννηση), κατά την οποία η δράση των φαρμάκων μπορεί να προκαλέσει επιβράδυνση της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Ωστόσο, δεν μπορούν να αποκλειστούν εντελώς συγκεκριμένες επιδράσεις, καθώς η ανάπτυξη των ματιών, των αυτιών, των δοντιών και του κεντρικού νευρικού συστήματος
καταλαμβάνει σημαντικό μέρος της εμβρυϊκής περιόδου. Η έκθεση σε φάρμακα ή άλλες ουσίες κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής περιόδου μπορεί να έχει μακροπρόθεσμη επίδραση στις αντιδράσεις συμπεριφοράς και στη νοητική ανάπτυξη του παιδιού.
Χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής των φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες
Χαρακτηριστικά αναρρόφησης.Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι συσταλτικές και εκκριτικές λειτουργίες του στομάχου μειώνονται, γεγονός που οδηγεί σε βραδύτερη απορρόφηση των κακώς διαλυτών φαρμάκων. Ταυτόχρονα, η απορρόφηση άλλων φαρμάκων μπορεί να αυξηθεί ως αποτέλεσμα της αύξησης του χρόνου παραμονής στο έντερο που προκαλείται από τη μείωση της κινητικότητάς του. Οι ατομικές διαφορές στην απορρόφηση του φαρμάκου στις έγκυες γυναίκες εξαρτώνται από τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, την κατάσταση του καρδιαγγειακού συστήματος, του γαστρεντερικού σωλήνα και τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου.
Χαρακτηριστικά διανομής.Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι αλλαγές στον όγκο του κυκλοφορούντος αίματος, στην ποσότητα του νερού, του λίπους, της σπειραματικής διήθησης και της περιεκτικότητας σε πρωτεΐνη στο πλάσμα επηρεάζουν την ταχύτητα και την αποτελεσματικότητα της διανομής του φαρμάκου.
Η αύξηση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού, του κυκλοφορούντος όγκου αίματος, της νεφρικής ροής του αίματος και της σπειραματικής διήθησης σε έγκυο γυναίκα, καθώς και η είσοδος φαρμάκων στο έμβρυο και στο αμνιακό υγρό οδηγούν σε μείωση της συγκέντρωσης ορισμένων φαρμάκων στο αίμα πλάσμα εγκύων γυναικών (σε σύγκριση με μη εγκύους).
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και στην πρώιμη περίοδο μετά τον τοκετό (από τη 15η εβδομάδα της εγκυμοσύνης έως τις 2 εβδομάδες μετά τη γέννηση), σημειώθηκε μείωση της δέσμευσης των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως τις λευκωματίνες, η οποία οφείλεται σε μείωση της ποσότητας τους (15 -30%), ανταγωνισμός για δέσμευση με πρωτεΐνες μεταξύ φαρμάκων και ακόρεστων λιπαρών οξέων, η συγκέντρωση των οποίων αυξάνεται σημαντικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η μείωση του βαθμού δέσμευσης με πρωτεΐνες οδηγεί στο γεγονός ότι η συγκέντρωση του ελεύθερου κλάσματος των φαρμάκων αυξάνεται σημαντικά (για παράδειγμα, διαζεπάμη - περισσότερο από 3 φορές).
Χαρακτηριστικά του μεταβολισμού.Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, παρατηρούνται πολυκατευθυντικές αλλαγές στη δραστηριότητα πολλών ηπατικών ενζύμων που εμπλέκονται στις φάσεις I και II του μεταβολισμού του φαρμάκου και για ορισμένα ένζυμα αυτή η δραστηριότητα ποικίλλει ανάλογα με τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (για παράδειγμα, η δραστηριότητα του κυτοχρώματος P- 450 Το ισοένζυμο 3A4 αυξάνεται καθ' όλη την περίοδο της εγκυμοσύνης). Η μείωση της δραστηριότητας του ισοενζύμου του κυτοχρώματος P-450 1A2 οδηγεί σε προοδευτική αύξηση του χρόνου ημιζωής της καφεΐνης (στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης αυξάνεται
φλέβες 5,3 ώρες, σε II - 12 ώρες και σε III - 18 ώρες). Η ένταση του ηπατικού μεταβολισμού επηρεάζεται από αλλαγές στην ορμονική ρύθμιση, την αναλογία της καρδιακής παροχής και την ηπατική ροή αίματος.
Χαρακτηριστικά της αναπαραγωγής.Ως αποτέλεσμα της σημαντικής αύξησης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε έγκυες γυναίκες (70%) και της μείωσης του βαθμού δέσμευσης με τις πρωτεΐνες, η αποβολή του φαρμάκου αυξάνεται. Στο τέλος της εγκυμοσύνης, ο ρυθμός νεφρικής αποβολής επηρεάζεται σημαντικά από τη θέση του σώματος. Η παθολογική εγκυμοσύνη εισάγει πρόσθετες αλλαγές στη φαρμακοκινητική
Χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής των φαρμάκων στον πλακούντα
Η κύρια ανταλλαγή ξενοβιοτικών μεταξύ μητέρας και εμβρύου γίνεται κυρίως μέσω του πλακούντα. Η ανάπτυξη του πλακούντα ξεκινά την πρώτη εβδομάδα της εγκυμοσύνης μέσω της διαφοροποίησης της τροφοβλάστης, η οποία προέρχεται από την επιφανειακή κυτταρική στιβάδα του γονιμοποιημένου ωαρίου. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ο πλακούντας υφίσταται λειτουργικές αλλαγές, οι οποίες επιτρέπουν την ανταλλαγή ουσιών μεταξύ του εμβρύου και της μητέρας. Έχει αποδειχθεί ότι ο πλακούντας μορφολογικά και λειτουργικά παίζει το ρόλο ενός οργάνου υπεύθυνου για τη μεταφορά, το μεταβολισμό και την απέκκριση φαρμάκων για το έμβρυο (λόγω της ανωριμότητας αυτών των συστημάτων κατά την ενδομήτρια ανάπτυξη του εμβρύου). Η προηγούμενη υπόθεση ότι ο φραγμός του πλακούντα παρέχει φυσική προστασία στο έμβρυο από την έκθεση σε εξωγενείς ουσίες ισχύει μόνο σε περιορισμένο βαθμό. Υπό φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες, ο μεταβολισμός του πλακούντα είναι μια ενεργή λειτουργία της μεμβράνης του πλακούντα, η οποία ασκεί επιλεκτικό έλεγχο στη διέλευση των ξενοβιοτικών μέσω αυτής.
Ο πλακούντας εκτελεί πολυάριθμες λειτουργίες, όπως ανταλλαγή αερίων, μεταφορά θρεπτικών ουσιών και άχρηστων προϊόντων και παραγωγή ορμονών, λειτουργώντας ως ενεργό ενδοκρινικό όργανο ζωτικής σημασίας για μια επιτυχημένη εγκυμοσύνη. Θρεπτικά συστατικά όπως η γλυκόζη, τα αμινοξέα και οι βιταμίνες περνούν μέσω του πλακούντα μέσω ειδικών μηχανισμών μεταφοράς που εμφανίζονται στο μητρικό τμήμα της κορυφαίας μεμβράνης και στο εμβρυϊκό τμήμα της βασικής μεμβράνης του συγκυτιοτροφοβλάστη. Ταυτόχρονα, η απομάκρυνση των μεταβολικών προϊόντων από το κυκλοφορικό σύστημα του εμβρύου μέσω του πλακούντα στο μητρικό κυκλοφορικό σύστημα γίνεται επίσης μέσω ειδικών μηχανισμών μεταφοράς. Για ορισμένες ενώσεις, ο πλακούντας χρησιμεύει ως προστατευτικό φράγμα για το αναπτυσσόμενο έμβρυο, εμποδίζοντας τη διέλευση διαφόρων ξενοβιοτικών από τη μητέρα στο έμβρυο, ενώ για
Για άλλους, διευκολύνει τη μετάβασή τους τόσο προς και από το έμβρυο, λειτουργώντας γενικά ως ξενοβιοτικό σύστημα αποτοξίνωσης.
Μεταφορά φαρμάκων στον πλακούντα
Υπάρχουν 5 γνωστοί μηχανισμοί διαπλακουντιακής ανταλλαγής: παθητική μεταφορά, ενεργητική μεταφορά, διευκολυνόμενη διάχυση, φαγοκυττάρωση και πινοκύττωση. Οι δύο τελευταίοι μηχανισμοί έχουν σχετική σημασία στη μεταφορά των φαρμάκων στον πλακούντα και τα περισσότερα φάρμακα χαρακτηρίζονται από ενεργή μεταφορά.
Παθητική διάχυση- μια μορφή μεταβολισμού στον πλακούντα που επιτρέπει στο μόριο του φαρμάκου να κινείται κατά μήκος μιας βαθμίδας συγκέντρωσης. Η ποσότητα των φαρμάκων που μεταφέρονται μέσω του πλακούντα με παθητική διάχυση εξαρτάται από τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα του αίματος της μητέρας, τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου και τον πλακούντα. Η παθητική διάχυση είναι χαρακτηριστική των χαμηλών μοριακών, λιποδιαλυτών, κυρίως μη ιονισμένων μορφών φαρμάκων. Ωστόσο, ο ρυθμός παθητικής διάχυσης είναι τόσο χαμηλός που οι συγκεντρώσεις ισορροπίας στο αίμα της μητέρας και του εμβρύου δεν καθορίζονται. Μόνο το κλάσμα των φαρμάκων που δεν είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνη μπορεί να διαχέεται ελεύθερα στον πλακούντα. Η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος αλλάζει τη συνολική συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος του εμβρύου και της μητέρας. Σε μια σειρά από ασθένειες της μητέρας (για παράδειγμα, προεκλαμψία), ο αριθμός των πρωτεϊνών που δεσμεύουν τα φάρμακα μειώνεται, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της μεταφοράς φαρμάκων στο έμβρυο. Ο ρυθμός μεταφοράς μέσω του πλακούντα εξαρτάται κυρίως από τη συγκέντρωση της μη ιονισμένης μορφής ενός συγκεκριμένου φαρμάκου σε δεδομένο pH του αίματος, τη διαλυτότητα των λιπιδίων και το μοριακό μέγεθος. Οι λιποδιαλυτές ουσίες σε μη ιονισμένη μορφή διαχέονται εύκολα μέσω του πλακούντα στο εμβρυϊκό αίμα (φαιναζόνη, θειοπεντάλη). Φάρμακα με μοριακό βάρος άνω των 500 Dalton συχνά δεν περνούν πλήρως από τον πλακούντα (για παράδειγμα, διάφορες ηπαρίνες). Η διαφορά μεταξύ του εμβρυϊκού και του μητρικού pH επηρεάζει την αναλογία συγκέντρωσης εμβρύου/μητρικής για το κλάσμα ελεύθερου φαρμάκου. Υπό κανονικές συνθήκες, το pH του εμβρύου πρακτικά δεν διαφέρει από το pH της μητέρας. Κατά τη διάρκεια του τοκετού, το εμβρυϊκό pH μπορεί να μειωθεί σημαντικά, με αποτέλεσμα τη μειωμένη αποβολή βασικών φαρμάκων από το έμβρυο στη μητέρα (π.χ. οι συγκεντρώσεις της εμβρυϊκής λιδοκαΐνης είναι υψηλότερες, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο ή στο νεογνό).
Ενεργή μεταφοράΗ χορήγηση φαρμάκου μέσω της μεμβράνης του πλακούντα είναι τυπική για φάρμακα που είναι δομικά παρόμοια με ενδογενείς ουσίες και εξαρτάται όχι μόνο από το μέγεθος του μορίου, αλλά και από την παρουσία μιας ουσίας φορέα (μεταφορέα). Οι ενεργοί μεταφορείς φαρμάκων βρίσκονται είτε στο μητρικό τμήμα της κορυφαίας μεμβράνης είτε στην εμβρυϊκή μεμβράνη
μέρη της βασικής μεμβράνης όπου μεταφέρουν φάρμακα μέσα ή έξω από τη συγκυτιοτροφοβλάστη.
Ο πλακούντας περιέχει διάφορους μεταφορείς που απομακρύνουν τα φάρμακα από τον πλακούντα στο μητρικό ή εμβρυϊκό κυκλοφορικό σύστημα, καθώς και μεταφορείς που μετακινούν υποστρώματα τόσο μέσα όσο και έξω από τον πλακούντα. Υπάρχουν μεταφορείς που ρυθμίζουν την κίνηση των φαρμάκων μόνο στον πλακούντα. Πιστεύεται ότι ο τύπος των μεταφορέων στον πλακούντα και οι αλλαγές στη δραστηριότητα και την έκφρασή τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να είναι σημαντικά για τη ρύθμιση της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας των επιδράσεων των φαρμάκων στο έμβρυο.
Μεταφορείς που εξαλείφουν τα φάρμακα από τον πλακούντα είναι η γλυκοπρωτεΐνη P, μια οικογένεια πρωτεϊνών που σχετίζεται με την ανθεκτικότητα σε πολλά φάρμακα και την πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού. Το υπόστρωμα αυτών των μεταφορέων είναι ένα ευρύ φάσμα φαρμάκων: ορισμένα κυτταροστατικά, αντιιικά φάρμακα, φάρμακα που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα, καρδιαγγειακά φάρμακα.
Έχει πλέον αποδειχθεί ότι το γονίδιο που κωδικοποιεί τη γλυκοπρωτεΐνη P έχει πολυμορφισμό, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγές στη δραστηριότητά της, οδηγώντας σε αύξηση του βαθμού έκθεσης του εμβρύου στο φάρμακο.
Μεταβολισμός φαρμάκων στον πλακούντα
Το κυτόχρωμα P-450 αντιπροσωπεύει μια ομάδα ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεση και τον καταβολισμό στεροειδών ορμονών, στο μεταβολισμό μεγάλου αριθμού φαρμάκων και τοξικών ουσιών. Τα ισοένζυμα του πλακούντα του κυτοχρώματος P-450 περιέχονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο των τροφοβλαστικών κυττάρων. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, παρατηρούνται πολυκατευθυντικές αλλαγές στη δραστηριότητα των ισοενζύμων φάσης Ι (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 και 4B1) και των ενζύμων φάσης II (UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράση, κ.λπ.) του μεταβολισμού του φαρμάκου στον πλακούντα. Ο τύπος, η ποσότητα και η δραστηριότητα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 ποικίλλουν ανάλογα με την περίοδο κύησης και την υγεία της μητέρας. Τα περισσότερα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 εκφράζονται στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, όταν υπάρχει η μεγαλύτερη πιθανότητα έκθεσης σε τερατογόνα. Μια ποικιλία μητρικών και περιβαλλοντικών παραγόντων μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα των ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα στον πλακούντα (για παράδειγμα, ο μεταβολισμός των φαρμάκων μειώνεται στον πλακούντα των μητέρων που παίρνουν φάρμακα, αλκοόλ ή καπνίζουν).
Χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής των φαρμάκων στο έμβρυο
Χαρακτηριστικά αναρρόφησης.Η ανταλλαγή ξενοβιοτικών μεταξύ μητέρας και εμβρύου γίνεται κυρίως μέσω του πλακούντα. Επιπλέον, ο Π.Μ
απορροφάται μέσω του δέρματος του εμβρύου ή μέσω της πεπτικής οδού από το αμνιακό υγρό που καταπίνεται. Η ποσότητα του απορροφούμενου φαρμάκου θα εξαρτηθεί από τον όγκο του αμνιακού υγρού που απορροφάται (στο τέλος της εγκυμοσύνης είναι 5-7 ml/h). Λόγω της πρώιμης εμφάνισης της δραστηριότητας της γλυκουρονυλ τρανσφεράσης στον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, τα συζεύγματα που εκκρίνονται από τους νεφρούς του εμβρύου μπορούν να επαναπορροφηθούν, γεγονός που οδηγεί σε επανακυκλοφορία ορισμένων φαρμάκων και παράταση της δράσης τους στο έμβρυο.
Χαρακτηριστικά διανομής.Τυπικά, στα αρχικά στάδια της εγκυμοσύνης, η κατανομή των φαρμάκων τείνει να είναι πιο ομοιόμορφη από ό,τι σε μεταγενέστερα στάδια.
Τα υδρόφιλα φάρμακα έχουν μεγαλύτερο όγκο κατανομής, ενώ τα λιπόφιλα συσσωρεύονται κυρίως στο τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης.
Τα φάρμακα συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος σε μικρότερο βαθμό, καθώς η περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες στο πλάσμα του αίματος του εμβρύου είναι χαμηλότερη από ό,τι στο αίμα μιας εγκύου γυναίκας και ενός νεογνού. Επιπλέον, η μείωση της ικανότητας δέσμευσης πρωτεϊνών του πλάσματος του αίματος μιας εγκύου (ανταγωνιστικές σχέσεις με ενδογενή υποστρώματα - ορμόνες, ελεύθερα λιπαρά οξέα) μπορεί να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην κατανομή των φαρμάκων στο σύστημα έγκυο-πλακούντα-έμβρυο . Αυτό οδηγεί σε αύξηση της περιεκτικότητας του ελεύθερου κλάσματος των φαρμάκων και αυξάνει τον κίνδυνο έκθεσής τους στο έμβρυο, που επιδεινώνεται από τις ιδιαιτερότητες της κυκλοφορίας του αίματος του. Μετά τη διέλευση από τον πλακούντα, τα φάρμακα εισέρχονται στην ομφαλική φλέβα, το 60-80% του αίματος από το οποίο περνά στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας και περίπου το 20-40% εισέρχεται μέσω του φλεβικού πόρου στην κάτω κοίλη φλέβα και φτάνει στην καρδιά και τον εγκέφαλο, παρακάμπτοντας το συκώτι. Το BBB στο έμβρυο δεν έχει αναπτυχθεί πλήρως, επομένως η συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στον εγκέφαλο μπορεί να φτάσει τις ίδιες τιμές με τη συγκέντρωση αυτού του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος.
Χαρακτηριστικά του μεταβολισμού.Ο μεταβολισμός των φαρμάκων στο έμβρυο είναι πιο αργός από ότι στους ενήλικες. Η δραστηριότητα των ενζύμων που εμπλέκονται στη μικροσωμική οξείδωση των φαρμάκων ανιχνεύεται ήδη στο τέλος του πρώτου τριμήνου, ωστόσο, είναι πιο ενεργά σε σχέση με ενδογενείς ουσίες. Τα όργανα βιομετατροπής των ξενοβιοτικών στο έμβρυο (κατά φθίνουσα σειρά σπουδαιότητας) είναι τα επινεφρίδια, το ήπαρ, το πάγκρεας και οι γονάδες. Κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού, ορισμένα φάρμακα οξειδώνονται σε εποξείδια, τα οποία στις περισσότερες περιπτώσεις προκαλούν την τερατογόνο δράση των φαρμάκων. Η συγκέντρωση του κυτοχρώματος P-450 στα επινεφρίδια είναι υψηλότερη από ότι στο ήπαρ. Διαφορετικά ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 αποκτούν λειτουργική δραστηριότητα σε διαφορετικούς χρόνους της ενδομήτριας ανάπτυξης του εμβρύου, η οποία προκαλεί διαφορετική οξειδωτική ικανότητα σε σχέση με
τη χρήση διαφόρων φαρμάκων, που μερικές φορές ταξινομούνται ως μία ομάδα ουσιών. Για παράδειγμα, η θεοφυλλίνη υφίσταται μεταβολικούς μετασχηματισμούς νωρίτερα και γρηγορότερα από την καφεΐνη. Ανακαλύφθηκε μια μοναδική ικανότητα του εμβρυϊκού ηπατικού ιστού να μεθυλιώνει τη θεοφυλλίνη, μετατρέποντάς την σε καφεΐνη. Άλλα ένζυμα και ενζυματικές διεργασίες στο έμβρυο υστερούν σε λειτουργική δραστηριότητα. Ο επιπολασμός της σύζευξης θειικών στην προγεννητική περίοδο μπορεί να είναι συνέπεια ορμονικών επιδράσεων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο βιομετασχηματισμός των φαρμάκων με τη σύνδεση με το γλυκουρονικό οξύ είναι περιορισμένος.
Χαρακτηριστικά της αναπαραγωγής.Ο χαμηλός βαθμός λειτουργικής ωριμότητας των νεφρών στην εμβρυϊκή περίοδο οδηγεί σε διαφορές τους από τη νεφρική λειτουργία των ενηλίκων σε σχέση με την απέκκριση των περισσότερων φαρμάκων. Λόγω της σημαντικά μειωμένης ροής αίματος στο έμβρυο, ο ρυθμός διήθησης και η ενεργή σωληναριακή έκκριση είναι χαμηλές.
Τα φάρμακα που εισέρχονται στο αμνιακό υγρό μπορούν να εισέλθουν στον γαστρεντερικό σωλήνα του εμβρύου και να απορροφηθούν εκ νέου στο έντερο. Το κύριο απεκκριτικό όργανο για τα περισσότερα εμβρυϊκά μεταβολικά προϊόντα και φάρμακα είναι ο πλακούντας.
Χαρακτηριστικά της φαρμακοδυναμικής των φαρμάκων στο έμβρυο
Το ζήτημα της ευαισθησίας των υποδοχέων του σώματος του εμβρύου στα φάρμακα δεν έχει μελετηθεί αρκετά. Υπάρχει η άποψη ότι ήδη στα πολύ πρώιμα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, εμφανίζονται υποδοχείς ευαίσθητοι στη δράση των φαρμάκων. Η σοβαρότητα της επίδρασης ενός φαρμάκου στο έμβρυο καθορίζει την ταχύτητα της διαπλακουντιακής κίνησης του φαρμάκου, τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τα χαρακτηριστικά του μεταβολισμού στη μητέρα, το έμβρυο και τον πλακούντα.
Η ωρίμανση των υποδοχέων στα εμβρυϊκά όργανα συμβαίνει σε διαφορετικά στάδια της ενδομήτριας ανάπτυξης. Για παράδειγμα, σε μια περίοδο κύησης 12-24 εβδομάδων, οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς λειτουργούν, ενώ οι α-αδρενεργικοί υποδοχείς εξακολουθούν να είναι ανενεργοί.
Ιδιαίτερα θέματα χρήσης φαρμάκων σε εγκύους
Αντιμικροβιακά φάρμακα.Πραγματοποιημένες φαρμακοεπιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η μέση συχνότητα συνταγογράφησης αντιμικροβιακών φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες είναι 12,3%. Η ανάγκη συνταγογράφησης αντιμικροβιακών φαρμάκων μπορεί να προκύψει ακόμη και αν δεν υπάρχουν μολυσματικές ασθένειες στη μητέρα και σε περίπτωση ανάπτυξης μολυσματικών ασθενειών στο έμβρυο ή υψηλού κινδύνου εμφάνισής τους. Για παράδειγμα, πρόληψη και θεραπεία τοξοπλάσμωσης στο έμβρυο με σπιραμυκίνη, πρόληψη μόλυνσης από τον ιό HIV με αντιρετροϊκά φάρμακα.
Τα περισσότερα αντιμικροβιακά φάρμακα έχουν χαμηλό μοριακό βάρος και διαπερνούν εύκολα τον πλακούντα, δημιουργώντας θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο αίμα του εμβρύου που είναι συγκρίσιμες με τις συγκεντρώσεις φαρμάκου της μητέρας. Η ταξινόμηση των αντιμικροβιακών φαρμάκων ανάλογα με το βαθμό ασφάλειας για το έμβρυο παρουσιάζεται στον Πίνακα. 6-4.
Πίνακας 6-4.Ταξινόμηση αντιμικροβιακών φαρμάκων σύμφωνα με κατηγορίες ασφαλείας για χρήση σε έγκυες γυναίκες
Οι πενικιλίνες (ιδιαίτερα οι ημισυνθετικές) και οι κεφαλοσπορίνες διεισδύουν στον πλακούντα, δημιουργώντας μια θεραπευτική συγκέντρωση στους ιστούς του εμβρύου (συνήθως δεν έχουν τοξική επίδραση στο έμβρυο). Η ικανότητα των πενικιλλινών να διεισδύουν στον φραγμό του πλακούντα σχετίζεται αντιστρόφως με το βαθμό δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Τα μακρολίδια (ερυθρομυκίνη, ροξιθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη) διεισδύουν ελάχιστα στον πλακούντα και δημιουργούν χαμηλές συγκεντρώσεις στο κυκλοφορικό σύστημα του εμβρύου. Όσον αφορά τις μακρολίδες που μελετήθηκαν, δεν υπήρξε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης εμβρυϊκών ανωμαλιών όταν χρησιμοποιούνται σε έγκυες γυναίκες.
Η στρεπτομυκίνη περνά γρήγορα από τον πλακούντα (η συγκέντρωσή της στο αίμα του εμβρύου είναι περίπου το 50% της περιεκτικότητας στο αίμα της εγκύου) και μπορεί να έχει νευροτοξική (συμπεριλαμβανομένης της ωτοτοξικής) επίδραση και να προκαλέσει διάφορες διαταραχές στη δομή των οστών σκελετός.
Στο τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, δεν πρέπει να συνταγογραφούνται σουλφοναμίδες (ιδιαίτερα μακράς δράσης), καθώς συνδέονται εντατικά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, εκτοπίζουν τη χολερυθρίνη και μπορεί να προκαλέσουν ίκτερο στα νεογνά. Επιπλέον, οι σουλφοναμίδες (καθώς και τα νιτροφουράνια) μπορούν να προκαλέσουν αιμολυτική αναιμία σε παιδιά με ανεπάρκεια αφυδρογονάσης 6-φωσφορικής γλυκόζης. Η κο-τριμοξαζόλη μπορεί να διαταράξει το μεταβολισμό του φολικού οξέος τόσο στη μητέρα όσο και στο παιδί.
Η μετρονιδαζόλη και η τριμεθοπρίμη δεν χρησιμοποιούνται στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης λόγω του υψηλού κινδύνου εμβρυοτοξικότητας.
Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα, εάν είναι απαραίτητο, συνιστώνται να χρησιμοποιούνται σε μικρές δόσεις και για μικρό χρονικό διάστημα. Χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος (40-150 mg/ημέρα) θεωρούνται σχετικά ασφαλείς. Κατά τη χρήση ΜΣΑΦ στο τέλος της εγκυμοσύνης, λόγω της αναστολής της σύνθεσης προσταγλανδινών και, κατά συνέπεια, της εξασθένησης του τοκετού, είναι πιθανές επιπλοκές με τη μορφή μεταγενέστερης εγκυμοσύνης, αιμορραγίας στο έμβρυο και την έγκυο γυναίκα, πρόωρο κλείσιμο του αρτηριακού πόρου με σχηματισμός πνευμονικής υπέρτασης. Το τελευταίο συχνά προκαλείται από ισχυρά ΜΣΑΦ, όπως η ινδομεθακίνη και η δικλοφενάκη (Πίνακας 6-5).
Πίνακας 6-5.Παρενέργειες και χρήση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων κατά την εγκυμοσύνη
Αντιεμετικά φάρμακα.Τα συμπτώματα της πρώιμης κύησης εντοπίζονται στο 80% των εγκύων με τη μορφή ναυτίας και εμέτου το πρωί. Αυτά τα συμπτώματα εμφανίζονται την 4η εβδομάδα της εγκυμοσύνης και εξαφανίζονται (τις περισσότερες φορές αυθόρμητα) την 12η-14η εβδομάδα. Περίπου το 20% των εγκύων συνεχίζει
Μπορεί να εμφανίσετε ναυτία και έμετο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Συνήθως δεν υπάρχει ανάγκη για φαρμακευτική θεραπεία για αυτήν την πάθηση. Εάν ο έμετος οδηγεί σε σοβαρή αφυδάτωση, απώλεια βάρους και ανάπτυξη μεταβολικής οξέωσης, η φαρμακοθεραπεία είναι ασφαλέστερη για την έγκυο γυναίκα και το έμβρυο. Μετά τον αποκλεισμό οργανικών παθήσεων του κεντρικού νευρικού συστήματος και του γαστρεντερικού συστήματος, συνταγογραφείται πυριδοξίνη (50-100 mg/ημέρα), συχνά σε συνδυασμό με προμεθαζίνη (10-25 mg/ημέρα), μετοκλοπραμίδη (10 mg ΕΜ ή 5 mg ΕΦ κάθε 6 ώρες). Η μετοκλοπραμίδη συνταγογραφείται κυρίως για ανίατους εμετούς και, κατά κανόνα, μόνο στην όψιμη εγκυμοσύνη.
Νευροληπτικά και ηρεμιστικά.Η χλωροπρομαζίνη, σε ορισμένες περιπτώσεις που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κύησης, διεισδύει στον φραγμό του πλακούντα (η συγκέντρωσή της στο εμβρυϊκό αίμα είναι περίπου το 50% της περιεκτικότητας στο αίμα της μητέρας), δεν έχει τερατογόνο δράση, αλλά μπορεί να έχει ηπατοτοξική δράση και να προκαλέσει αμφιβληστροειδοπάθεια . Για διαταραχές ύπνου, οι έγκυες γυναίκες μπορούν να συνταγογραφήσουν διαζεπάμη σε μέτριες δόσεις, αλλά δεν χρησιμοποιείται τις τελευταίες εβδομάδες της εγκυμοσύνης (μπορεί να προκαλέσει αναπνευστική καταστολή στο νεογνό).
Αντιυπερτασικά φάρμακασυνταγογραφείται όταν η διαστολική αρτηριακή πίεση αυξάνεται πάνω από 90 mm Hg. Η μεθυλντόπα και ορισμένοι εκλεκτικοί β-αναστολείς (μετοπρολόλη) μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μικρές δόσεις. Σε μια έγκυο γυναίκα, η προπρανολόλη μπορεί να αυξήσει τον τόνο της μήτρας, να μειώσει την καρδιακή παροχή, να προκαλέσει υποτροφία του πλακούντα και στο έμβρυο, περνώντας αμετάβλητη από τον πλακούντα, να προκαλέσει βραδυκαρδία, υποξία, υπογλυκαιμία, υπερχολερυθριναιμία και να μειώσει την αντισταθμιστική ταχυκαρδία ως απάντηση στην υποξία. Η παρεντερική χορήγηση θειικού μαγνησίου σε μια έγκυο πριν από τον τοκετό μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του τόνου των σκελετικών μυών και σοβαρό λήθαργο στο νεογνό. Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να προκαλέσουν θρομβοπενία και ηλεκτρολυτική ανισορροπία.
Ορμονικά φάρμακα.Τα οιστρογόνα και οι προγεστίνες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται τους πρώτους 4 μήνες της εγκυμοσύνης λόγω του κινδύνου διαταραχής της ανάπτυξης της καρδιάς και των άκρων και της πιθανότητας ψευδοερμαφροδιτισμού σε αρσενικά έμβρυα. Η τερατογόνος δράση των ορμονικών αντισυλληπτικών περιγράφεται ως σύνδρομο VACTERL (σπονδυλικές, πρωκτικές, καρδιακές, τραχειακές, οισοφαγικές, νεφρικές ανωμαλίες και ανώμαλη δομή των άκρων). Η τερατογόνος δράση των γλυκοκορτικοειδών εκδηλώνεται με την ανάπτυξη καταρράκτη και υποπλασίας των επινεφριδίων, αλλά ο κίνδυνος των παρενεργειών τους για το έμβρυο είναι ασύγκριτα μικρότερος από το όφελος για μια έγκυο γυναίκα με σοβαρές συστηματικές ασθένειες του συνδετικού ιστού ή βρογχικό άσθμα.
Φάρμακα αναισθησίας, ναρκωτικά αναλγητικά, υπνωτικά χάπια.
Ο διαιθυλαιθέρας, το χλωροφόρμιο, το υποξείδιο του αζώτου*, που διεισδύουν στον πλακούντα, μπορούν να προκαλέσουν καταστολή του αναπνευστικού κέντρου στο έμβρυο και ως εκ τούτου δεν συνιστώνται για χρήση για ανακούφιση από τον πόνο κατά τον τοκετό και την καισαρική τομή. Η μορφίνη, τα βαρβιτουρικά και οι βενζοδιαζεπίνες περνούν επίσης γρήγορα μέσω του φραγμού του πλακούντα και καταστέλλουν το αναπνευστικό κέντρο του εμβρύου (η συγκέντρωσή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα του εμβρύου είναι υψηλότερη από ό,τι στις έγκυες γυναίκες). Εάν μια έγκυος κάνει κατάχρηση αυτών των φαρμάκων, μπορεί να προκαλέσουν στερητικό σύνδρομο στο νεογέννητο.
Αντιπηκτικά.Η νατριούχος ηπαρίνη δεν διαπερνά τον πλακούντα και συνιστάται για χρήση σε έγκυες γυναίκες εάν είναι απαραίτητο. Τα έμμεσα αντιπηκτικά διεισδύουν στον πλακούντα αμετάβλητα και μπορούν να προκαλέσουν αιμορραγία στο έμβρυο ακόμη και αν δεν υπάρχουν εκδηλώσεις αιμορραγικού συνδρόμου στην έγκυο. Στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, τα έμμεσα αντιπηκτικά μπορεί να προκαλέσουν εμβρυοτοξικές και τερατογόνες επιδράσεις (ρινική υποπλασία, βράχυνση των χεριών, κοντά δάκτυλα, ατροφία των ματιών, καταρράκτης, ανωμαλίες ανάπτυξης οστών).
Βιταμίνες και φυτικά σκευάσματα.Η υπο- και η υπερβιταμίνωση μπορεί να οδηγήσουν σε αναπτυξιακές διαταραχές του εμβρύου. Η έλλειψη βιταμίνης Β2 προκαλεί ανώμαλη ανάπτυξη των άκρων, σχιστία υπερώας. βιταμίνη Α - σχιστία υπερώας και ανεγκεφαλία. φολικό οξύ - δυσπλασίες του καρδιαγγειακού συστήματος, οπτικά όργανα (μικρο- και ανοφθαλμία, καταρράκτης). βιταμίνη C (καθώς και η περίσσεια της) - τερματισμός της εγκυμοσύνης (η ανεπάρκεια βιταμίνης C οδηγεί επίσης σε αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών και εξασθενημένη αναπνοή των ιστών). ανεπάρκεια βιταμίνης Ε - διαταραχή της ανάπτυξης του εμβρύου και ο θάνατός του (στα νεογνά διαπιστώνονται ανωμαλίες του εγκεφάλου, των ματιών και των σκελετικών οστών).
Φαρμακευτικά φυτά.Τα φαρμακευτικά φυτά των οποίων τα παρασκευάσματα δεν συνιστώνται για χρήση από έγκυες γυναίκες λόγω της περιεκτικότητας σε αλκαλοειδή πυρρολιζιδίνης, τα οποία έχουν τερατογόνο δράση, περιλαμβάνουν το βαρμπερό, το μαύρο cohosh, το fumaria, τον κοινό άρκευθο, το θαλάσσιο φύκι, την αψιθιά και το φλιτζάνι.
Αντιεπιληπτικά φάρμακα.Η χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αυξάνει τη συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο κατά 2-3 φορές σε σύγκριση με τον πληθυσμό συνολικά (ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος, της καρδιάς και των γεννητικών οργάνων, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, διάφορες δομικές ανωμαλίες του κρανίο προσώπου - κοντή, σέλα μύτη). Η αντιεπιληπτική θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να πραγματοποιείται με ένα φάρμακο, σε ελάχιστα αποτελεσματικές δόσεις, υπό τον έλεγχο της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό.
ροή αίματος και προγεννητικές διαγνωστικές εξετάσεις (υπερηχογράφημα, αμνιοπαρακέντηση, α-εμβρυοπρωτεΐνη κ.λπ.). Συνιστάται η προσυγκέντρωση φυλλικού οξέος (πρόληψη ελαττωμάτων του νευρικού σωλήνα στο έμβρυο) και βιταμίνης Κ* κατά τον μήνα πριν από τη γέννηση (πρόληψη αιμορραγικού συνδρόμου στο νεογνό).
Υπογλυκαιμικά φάρμακα.Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, προτιμώνται τα σκευάσματα ινσουλίνης. Τα παράγωγα σουλφονυλουρίας είναι ασφαλέστερα από τα διγουανίδια. Η χρήση τους όμως θα πρέπει να διακόπτεται 4 ημέρες πριν τον αναμενόμενο τοκετό για να αποφευχθεί η ανάπτυξη υπογλυκαιμίας στο νεογνό. Τα υπογλυκαιμικά φάρμακα για από του στόματος χορήγηση σε έγκυες γυναίκες χρησιμοποιούνται εάν ήταν αποτελεσματικά πριν από την εγκυμοσύνη, εάν εμφανίστηκε υπεργλυκαιμία κατά τη διάρκεια του σακχαρώδους διαβήτη, ελεγχόμενη προηγουμένως με δίαιτα, εάν η υπεργλυκαιμία ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και δεν ελέγχεται από τη διατροφή.
Αρχές φαρμακοθεραπείας για εγκύους
Κατά τη συνταγογράφηση φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθοι παράγοντες.
Κανένα φάρμακο (ακόμα και για τοπική χρήση) δεν πρέπει να θεωρείται απολύτως ασφαλές για το έμβρυο, καθώς τα περισσότερα φάρμακα με μοριακό βάρος έως 1 kDa περνούν από τον πλακούντα, και σε ορισμένες περιπτώσεις αυτά με μεγάλο μοριακό βάρος, λόγω πινοκυττάρωσης και άλλων μηχανισμούς μεταφοράς. Η διαπερατότητα του πλακούντα αυξάνεται κατά 32-35 εβδομάδες κύησης. Οι αγχωτικές καταστάσεις και η κύηση μπορούν να αυξήσουν τη διαπερατότητα του πλακούντα. Με τον σακχαρώδη διαβήτη, την προεκλαμψία και την αρτηριακή υπέρταση στα τέλη της εγκυμοσύνης, υπάρχει σχετική μείωση της ταχύτητας της ροής του αίματος στον πλακούντα, η οποία αφενός περιορίζει τη ροή των φαρμάκων στο έμβρυο και αφετέρου μειώνει περιεχόμενο στο αίμα που εκρέει.
Το πιθανό όφελος από τη χρήση φαρμάκων πρέπει να υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο για την έγκυο γυναίκα και το έμβρυο από τις παρενέργειές τους.
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των φαρμάκων σε έγκυες γυναίκες και στο έμβρυο μπορεί να ποικίλλουν σημαντικά.
Υπάρχει σχέση μεταξύ του σταδίου της εγκυμοσύνης και της επίδρασης των φαρμάκων.
Ορισμένα φάρμακα μπορεί να έχουν καθυστερημένες δυσμενείς επιπτώσεις στο έμβρυο.
Οι αλλαγές στη φαρμακοκινητική των φαρμάκων στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθορίζουν την ανάγκη για κατάλληλη προσαρμογή της εφάπαξ δόσης, τη συχνότητα χορήγησης και την οδό χορήγησης.
Η διάρκεια δράσης των φαρμάκων σε ένα έμβρυο (συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών) είναι σημαντικά μεγαλύτερη από ό,τι σε μια γυναίκα, γεγονός που οφείλεται στο χαμηλό ποσοστό αδρανοποίησης και αποβολής τους.
Η συγκέντρωση των φαρμάκων στο έμβρυο επηρεάζεται από:
Σχέδιο δοσολογίας φαρμάκου - εφάπαξ δόση, συχνότητα χορήγησης, οδός χορήγησης, σκοπός, διάρκεια θεραπείας.
Λειτουργική κατάσταση της γαστρεντερικής οδού, του καρδιαγγειακού συστήματος, του ήπατος, των νεφρών της εγκύου και του εμβρύου, του πλακούντα.
Φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων - μοριακό βάρος, λιποφιλικότητα, ιονισμός, δέσμευση με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, κατανομή.
Χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής των φαρμάκων στο έμβρυο.
Χαρακτηριστικά της κλινικής φαρμακολογίας σε θηλάζουσες γυναίκες
Τα περισσότερα φάρμακα που λαμβάνονται από μια θηλάζουσα μητέρα απεκκρίνονται στο γάλα. Συχνά, όταν χρησιμοποιούνται νοσηλευτικά φάρμακα, ειδικά για μεγάλο χρονικό διάστημα, με στενό θεραπευτικό εύρος, μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα παιδιά (Πίνακας 6-6). Ορισμένα φάρμακα (για παράδειγμα, αυτά που επηρεάζουν την έκκριση προλακτίνης, την ένταση της παροχής αίματος στον μαστικό αδένα) μπορούν να μειώσουν ή ακόμα και να σταματήσουν τη γαλουχία, κάτι που, φυσικά, είναι επίσης δυσμενές στις περισσότερες περιπτώσεις. Η διέλευση του φαρμάκου στο γάλα συνοδεύεται από τη δέσμευσή του με πρωτεΐνες και σταγονίδια λίπους. Οι κύριοι μηχανισμοί για τη μεταφορά φαρμάκων από το πλάσμα του μητρικού αίματος στο γάλα είναι η διάχυση, η πινοκυττάρωση και η κορυφαία έκκριση. Τα μη ιονισμένα μόρια, ειδικά αυτά με μικρό μοριακό βάρος (έως 200 Da), περνούν εύκολα στο γάλα, αλλά ιονίζονται εύκολα, συνδέονται στενά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος - κακώς. Τα αδύναμα αλκάλια, σε μεγαλύτερο βαθμό από τα αδύναμα οξέα, συσσωρεύονται στο γάλα, το οποίο έχει χαμηλότερο pH από το πλάσμα του αίματος. Για να μειωθεί η πρόσληψη φαρμάκων στο σώμα του παιδιού μέσω του μητρικού γάλακτος, συνιστάται να κάνετε ένα μεγάλο διάλειμμα μεταξύ της λήψης φαρμάκων και του θηλασμού. Η ποσότητα των φαρμάκων που εισέρχονται στον οργανισμό του νεογέννητου μαζί με το γάλα είναι συνήθως 1-2% της δόσης που λαμβάνει η μητέρα. Επομένως, τα περισσότερα από αυτά είναι σχετικά ασφαλή για τα παιδιά (δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα ευαισθητοποίησης των φαρμάκων). Ωστόσο, υπάρχουν φάρμακα που αντενδείκνυνται για χρήση σε θηλάζουσες μητέρες και εάν η χρήση τους είναι απαραίτητη, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται (Πίνακας 6-7). Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η ατομική ευαισθησία των νεογνών σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο. Για παράδειγμα, ορισμένα σουλφοναμιδικά φάρμακα απεκκρίνονται στο γάλα σε μικρές ποσότητες, αλλά μπορεί να προκαλέσουν αιμολυτική αναιμία σε νεογνά με ανεπάρκεια αφυδρογονάσης 6-φωσφορικής γλυκόζης. Φάρμακα που εισέρχονται στο γάλα σε ποσότητες
Σε συνθήκες στις οποίες είναι σχετικά ασφαλείς για το νεογέννητο, εάν η ηπατική ή η νεφρική λειτουργία είναι μειωμένη, συσσωρεύονται στο σώμα της μητέρας και η συγκέντρωσή τους στο μητρικό γάλα αυξάνεται. Για παράδειγμα, με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (CRF) στη μητέρα, η συγκέντρωση του κύριου μεταβολίτη της στρεπτομυκίνης, της διυδροστρεπτομυκίνης, στο μητρικό γάλα αυξάνεται 25 φορές.
Πίνακας 6-6.Παρενέργειες των φαρμάκων σε ένα παιδί όταν λαμβάνονται από θηλάζουσα μητέρα
Τέλος τραπεζιού. 6-6
Πίνακας 6-7.Φαρμακευτική θεραπεία σε γυναίκες που θηλάζουν
Τέλος τραπεζιού. 6-7
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΑ ΝΕΟΓΝΗΤΑ
Στην εμβρυϊκή περίοδο, τα συστήματα μεταβολισμού και αποβολής των φαρμάκων δεν είναι επαρκώς τέλεια, φτάνοντας στο ενήλικο επίπεδο λειτουργίας μόνο σε ορισμένους μήνες μετά τη γέννηση (Πίνακας 6-8).
Πίνακας 6-8.Ο βαθμός ωριμότητας διαφόρων συστημάτων του σώματος του νεογνού ανάλογα με την ηλικία
Αναρρόφηση.Στα νεογνά, ιδιαίτερα στα πρόωρα, η έκκριση υδροχλωρικού οξέος μειώνεται σημαντικά, ο ρυθμός γαστρικής εκκένωσης είναι συνήθως αργός και ωριμάζει μόνο στους 6-8 μήνες.
Η ένταση της περισταλτικής και, κατά συνέπεια, η ταχύτητα διέλευσης της τροφής από τα έντερα είναι στις περισσότερες περιπτώσεις απρόβλεπτη και μόνο σε ένα μικρό ποσοστό των νεογνών εξαρτάται από τη φύση της σίτισης. Όλα τα παραπάνω προκαλούν σημαντικές διαφορές στον βαθμό και το ρυθμό απορρόφησης του φαρμάκου σε παιδιά διαφορετικών ηλικιακών περιόδων. Για παράδειγμα, σε νεογνά έως 15 ημερών, παρατηρείται καθυστέρηση στην απορρόφηση της φαινυτοΐνης, της ριφαμπικίνης, της αμπικιλλίνης και της κεφαλεξίνης. Η απορρόφηση της διγοξίνης και της διαζεπάμης δεν εξαρτάται σημαντικά από την ηλικία. Η βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκων με υψηλή ηπατική κάθαρση (για παράδειγμα, προπρανολόλη) στα νεογνά μπορεί να είναι μικρότερη από ό,τι στα μεγαλύτερα παιδιά, με σημαντικές ατομικές διαφορές να σημειώνονται.
Εκτός από φυσιολογικούς παράγοντες, η απορρόφηση του φαρμάκου μπορεί επίσης να επηρεαστεί από διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Με τη διάρροια, η απορρόφηση της αμπικιλλίνης είναι μειωμένη και με τη στεατόρροια, η απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών είναι μειωμένη. Η απορρόφηση των φαρμάκων μετά από ενδομυϊκή χορήγηση εξαρτάται κυρίως από την παροχή αίματος στους μύες και την παρουσία ορισμένων παθολογικών καταστάσεων (για παράδειγμα, οίδημα) και επομένως ποικίλλει ευρέως.
Κατά τη διαδερμική χορήγηση φαρμάκων σε νεογνά, η απορρόφησή τους θα πρέπει να είναι πιο έντονη από ότι στους ενήλικες. Επομένως, για παράδειγμα, εάν είναι απαραίτητη η τοπική χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, επιλέγεται το λιγότερο τοξικό φάρμακο. Το βορικό οξύ, το οποίο είναι μέρος πολλών σκονών, μπορεί να απορροφηθεί από το δέρμα και να προκαλέσει διάρροια, να επιδεινώσει τη θερμότητα και ορισμένες άλλες δερματικές παθήσεις. Ακόμη και μέσω του ανέπαφου δέρματος των νεογνών, τα παράγωγα ανιλίνης (που βρίσκονται σε βαφές σε λινό) μπορούν να απορροφηθούν, προκαλώντας μεθαιμοσφαιριναιμία.
Διανομή φαρμάκων.Οι διαφορές στην κατανομή των φαρμάκων σε παιδιά διαφορετικών ηλικιακών ομάδων εξαρτώνται από τη σχετική περιεκτικότητα σε νερό (σε πρόωρα βρέφη - 86% του σωματικού βάρους, σε τελειόμηνα - 75%, έως το τέλος του 1ου έτους της ζωής - περίπου 65 %), σχετικά με την ικανότητα του φαρμάκου να δεσμεύεται με πρωτεΐνες και υποδοχείς ιστών, κυκλοφορικές συνθήκες, τον βαθμό διαπερατότητας των φραγμών ισταγήματος (για παράδειγμα, η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού για τα περισσότερα λιπόφιλα φάρμακα είναι σημαντικά αυξημένη). Έτσι, στον εγκέφαλο των νεογνών, η συγκέντρωση της μορφίνης είναι υψηλότερη από ότι στα μεγαλύτερα παιδιά. Η οξέωση, η υποξία και η υποθερμία συμβάλλουν επίσης στην ταχύτερη διείσδυση αυτών των φαρμάκων στο κεντρικό νευρικό σύστημα και ως εκ τούτου δεν χρησιμοποιούνται σχεδόν ποτέ στην αναισθησιολογική πρακτική σε νεογνά και σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως ενός έτους χρησιμοποιούνται σε χαμηλότερες δόσεις.
Με την οξέωση (πολύ τυπική για άρρωστα παιδιά), η κατανομή των φαρμάκων γενικά αλλάζει σημαντικά: η απορρόφηση όξινων φαρμάκων από τους ιστούς αυξάνεται και τα αλκαλικά φάρμακα μειώνονται (η επίδραση του pH στον βαθμό ιονισμού των ασθενών ηλεκτρολυτών). Οι τοξικές επιδράσεις του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα παιδιά σημειώνονται συχνότερα από ό,τι στους ενήλικες, καθώς με μείωση του pH του αίματος, ο βαθμός ιονισμού των σαλικυλικών μειώνεται, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της διείσδυσής τους μέσω των ιστικών φραγμών. Η νεφρική κάθαρση των σαλικυλικών αυξάνεται με την αύξηση του pH των ούρων.
Στα νεογνά, ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού είναι περίπου 45% (σε πρόωρα βρέφη - έως και 50%) του σωματικού βάρους, ενώ σε παιδιά ηλικίας 4-6 μηνών - 30%, 1 έτους - 25%. Σημειώνεται επίσης η εντατική καθημερινή ανταλλαγή του (σε ένα βρέφος, το 56% του εξωκυττάριου υγρού ανταλλάσσεται, σε έναν ενήλικα - μόνο το 14%). Αυτό διευκολύνει την ταχεία διείσδυση υδρόφιλων φαρμάκων στο εξωκυττάριο υγρό και την εξίσου γρήγορη αποβολή τους. Ταυτόχρονα, τα νεογνά έχουν μειωμένη ποσότητα λίπους: αντιπροσωπεύει περίπου το 3% του συνολικού σωματικού βάρους στα πρόωρα βρέφη, το 12% στα τελειόμηνα (έναντι 30% στα παιδιά ηλικίας 1 έτους και 18% στα νεαρά υγιή Ανθρωποι). Δεδομένου ότι η κατανομή των φαρμάκων μεταξύ του εξωκυττάριου υγρού και της αποθήκης λίπους γίνεται σύμφωνα με τη λιπο- και υδροφιλικότητα τους, αυτές οι ιδιότητες των φαρμάκων παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στη διανομή των φαρμάκων. Φάρμακα που είναι πολύ διαλυτά στο νερό και δεσμεύονται ελαφρώς με πρωτεΐνες διεισδύουν εντατικά στο εξωκυττάριο υγρό και η συγκέντρωσή τους στο αίμα μειώνεται. Ως εκ τούτου, μερικές φορές συνιστάται η δόση φαρμάκων (για παράδειγμα, σουλφοναμίδες, βενζυλοπενικιλλίνη, αμοξικιλλίνη) με βάση το εξωκυτταρικό υγρό και όχι το συνολικό σωματικό βάρος. Με αφυδάτωση ή σοκ, ο όγκος του εξωκυττάριου υγρού μειώνεται και η συγκέντρωση των υδατοδιαλυτών φαρμάκων στο πλάσμα του αίματος αυξάνεται και ως εκ τούτου αυξάνεται η πιθανότητα παρενεργειών.
Ο όγκος κατανομής πολλών φαρμάκων (διγοξίνη, αντισπασμωδικά, ηρεμιστικά, ηρεμιστικά) στα παιδιά είναι υψηλότερος από ό,τι στους ενήλικες. Ο όγκος κατανομής (σε αντίθεση με τον χρόνο ημιζωής) δεν έχει την ίδια σαφή εξάρτηση από την ηλικία και αυτός ο δείκτης φτάνει τις τιμές των ενηλίκων πιο γρήγορα από τον χρόνο ημιζωής.
Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.Στα νεογέννητα, σε σύγκριση με τους ενήλικες, η δέσμευση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος είναι μικρότερη (επομένως, η συγκέντρωση του ελεύθερου κλάσματος των φαρμάκων είναι υψηλότερη), δεδομένου ότι έχουν λιγότερες πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος (ιδίως αλβουμίνες), υπάρχουν ποιοτικές διαφορές η δεσμευτική ικανότητα των πρωτεϊνών, καθώς και οι υψηλές συγκεντρώσεις ελεύθερων λιπαρών οξέων, χολερυθρίνης και ορμονών (που εισήλθαν στον οργανισμό κατά την προγεννητική περίοδο)
Riode), που ανταγωνίζεται τα φάρμακα για τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η περιεκτικότητα σε αλβουμίνες, η δεσμευτική τους ικανότητα, καθώς και η συνολική ποσότητα πρωτεϊνών φτάνουν σε επίπεδα ενηλίκων μέχρι το τέλος του 1ου έτους ζωής. Διαταραγμένη δέσμευση φαρμάκων με πρωτεΐνες παρατηρείται συχνά σε νεογνά και παιδιά με οξέωση, ουραιμία, νεφρωσικό σύνδρομο, με ανεπαρκή πρόσληψη πρωτεΐνης από τα τρόφιμα, καθώς και σε περίπτωση δηλητηρίασης με ορισμένα φάρμακα. Τα ίδια τα φάρμακα μπορούν επίσης να διαταράξουν τη σύνδεση ενδογενών ουσιών με πρωτεΐνες. Έτσι, τα σαλικυλικά και τα περισσότερα σουλφοναμίδια, τα οποία συνδέονται ενεργά με τη λευκωματίνη του πλάσματος, εκτοπίζουν τη χολερυθρίνη. Όταν η συγκέντρωση της μη συζευγμένης χολερυθρίνης στο πλάσμα του αίματος αυξάνεται, εμφανίζεται ίκτερος η χολερυθρίνη διεισδύει εύκολα στο BBB (ειδικά σε φόντο οξέωσης, υποθερμίας, υπογλυκαιμίας). Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εγκεφαλοπάθειας της χολερυθρίνης στο νεογνό. Τα υδατοδιαλυτά παράγωγα της βιταμίνης Κ έχουν παρόμοια επίδραση στη σύνδεση της χολερυθρίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Μεταβολισμός φαρμάκων
Όπως και στους ενήλικες, το κύριο όργανο που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό των φαρμάκων στα νεογνά είναι το ήπαρ. Δεδομένου ότι το σύστημα του κυτοχρώματος P-450 αναπτύσσεται πλήρως μόνο τη στιγμή της γέννησης, λειτουργεί πιο αργά από ότι στους ενήλικες. Οι αντιδράσεις φάσης Ι, καθώς και η μεθυλίωση, μειώνονται κατά τη γέννηση. Αυτό οδηγεί στο σχηματισμό διαφόρων μεταβολιτών στα νεογνά. Για παράδειγμα, τα νεογνά μεταβολίζουν περίπου το 30% της θεοφυλλίνης σε καφεΐνη σε σύγκριση με τους ενήλικες. Τα περισσότερα ένζυμα αντίδρασης φάσης Ι φτάνουν τα επίπεδα των ενηλίκων στους 6 μήνες και η δραστηριότητα της αλκοολικής αφυδρογονάσης εμφανίζεται στους 2 μήνες, φτάνοντας τα επίπεδα των ενηλίκων στα 5 χρόνια (Πίνακας 6-8).
Οι αντιδράσεις συνθετικής φάσης ΙΙ είναι υπεύθυνες για την απομάκρυνση ενδογενών ουσιών και πολλών εξωγενών. Η ανωριμότητα της οδού γλυκουρονιδίωσης μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη του συνδρόμου Gray σε νεογνά που λαμβάνουν χλωραμφενικόλη. Τα πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά πεθαίνουν από αυτό το σύνδρομο λόγω της ανάπτυξης αναιμίας και αγγειακής κατάρρευσης λόγω υψηλών συγκεντρώσεων μη συζευγμένης χλωραμφενικόλης, ο χρόνος ημιζωής της οποίας είναι 26 ώρες σε αυτούς τους ασθενείς, σε σύγκριση με 4 ώρες στα μεγαλύτερα παιδιά.
Στα νεογνά, οι αντιδράσεις σύζευξης είναι πιο έντονες από ό,τι στους ενήλικες. Για παράδειγμα, στα παιδιά, η παρακεταμόλη απεκκρίνεται κυρίως ως θειικό συζυγές και στους ενήλικες ως γλυκουρονίδιο. Τα ένζυμα αντίδρασης φάσης ΙΙ φτάνουν σε επίπεδα ενηλίκων μεταξύ 3 και 6 μηνών ζωής.
Η οξειδωτική υδροξυλίωση στα νεογνά (ιδιαίτερα τα πρόωρα βρέφη) προχωρά αργά και επομένως η απέκκριση της φαινοβαρβιτάλης, της λιδοκαΐνης, της φαινυτοΐνης και της διαζεπάμης μειώνεται απότομα. Έτσι, ο χρόνος ημιζωής της διαζεπάμης μειώνεται με την ηλικία (38-120 ώρες στα πρόωρα βρέφη, 22-46 ώρες στα τελειόμηνα νεογνά και 15-21 ώρες στα παιδιά ηλικίας 1-2 ετών). Λόγω αυτών των φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών, παρατηρείται σημαντική συσσώρευση του φαρμάκου και των μεταβολιτών του στα νεογνά όταν η διαζεπάμη συνταγογραφείται σε έγκυες γυναίκες λίγο πριν τη γέννηση. Η ένταση της υδρόλυσης των εστέρων μειώνεται επίσης στα νεογνά, καθώς η δραστηριότητα των εστεράσης εξαρτάται από την ηλικία. Αυτό εξηγεί την αναπνευστική καταστολή και τη βραδυκαρδία στα νεογνά όταν χρησιμοποιούνται τοπικά αναισθητικά για την αναισθησία του τοκετού.
Εκτός από τα σχετιζόμενα με την ηλικία φυσιολογικά χαρακτηριστικά του μεταβολισμού, υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τον ρυθμό βιομετατροπής των φαρμάκων στα νεογνά.
Ο ρυθμός μεταβολισμού των φαρμάκων εξαρτάται επίσης από τη σύνδεσή τους με τις πρωτεΐνες του πλάσματος: για παράδειγμα, η ασθενής σύνδεση της φαινυτοΐνης οδηγεί σε αύξηση του ρυθμού του μεταβολισμού της.
Ορισμένες ασθένειες και παθολογικές καταστάσεις έχουν πρόσθετο αντίκτυπο στον βιομετασχηματισμό των φαρμάκων και, κατά συνέπεια, επηρεάζουν τη δύναμη ή ακόμη και τροποποιούν τα φαρμακοδυναμικά τους αποτελέσματα, γεγονός που περιπλέκει την ορθολογική φαρμακοθεραπεία των νεογνών. Ο χρόνος ημιζωής των περισσότερων φαρμάκων παρατείνεται στην πρώιμη παιδική ηλικία, γεγονός που καθορίζει την ανάγκη μείωσης της δόσης του φαρμάκου ή αύξησης του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων. Η μέγιστη αύξηση του χρόνου ημιζωής των φαρμάκων παρατηρείται στα πρόωρα νεογνά, στη συνέχεια μειώνεται σταδιακά, φτάνοντας στο 50% της τιμής στους ενήλικες μετά από 1-2 μήνες.
Απέκκριση.Ο ρυθμός νεφρικής ροής αίματος, η σπειραματική διήθηση και η σωληναριακή έκκριση μειώνονται σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη. Επομένως, η συχνότητα του δοσολογικού σχήματος, ειδικά σε νεογνά ηλικίας μικρότερης των 3-4 εβδομάδων, θα πρέπει να μειωθεί. Έτσι, οι αμινογλυκοσίδες συνταγογραφούνται κάθε 8 ώρες για τα μεγαλύτερα παιδιά, κάθε 12 ώρες για τα τελειόμηνα και κάθε 24 ώρες για τα πρόωρα νεογνά. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης των τελειόμηνων βρεφών είναι περίπου το 50% του επιπέδου των ενηλίκων, φθάνοντάς το μέχρι το 1 έτος της ζωής τους. Η νεφρική ροή αίματος φτάνει τα επίπεδα των ενηλίκων μεταξύ 5 και 12 μηνών. Η ωριμότητα της λειτουργίας της σωληναριακής έκκρισης έρχεται αργότερα από τη σπειραματική διήθηση. Στα νεογνά, η απέκκριση οργανικών ανιόντων, όπως η βενζυλοπενικιλλίνη, η φουροσεμίδη και η ινδομεθακίνη, είναι μειωμένη. Η σωληναριακή έκκριση και η επαναρρόφηση φτάνουν τα επίπεδα των ενηλίκων στα 7 χρόνια ζωής.
κανενα απο τα δυο. Υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ της απέκκρισης ηλεκτρολυτών και της μεταγεννητικής ανάπτυξης ορμονικής ρύθμισης αυτής της διαδικασίας. Ο λόγος για τη χαμηλή συγκέντρωση ούρων στα νεογνά δεν θεωρείται η έλλειψη αντιδιουρητικής ορμόνης, αλλά η χαμηλή ευαισθησία των υποδοχέων σε αυτήν. Τα υψηλά επίπεδα αλδοστερόνης και ρενίνης στο αίμα των νεογνών είναι μια αντισταθμιστική αντίδραση στη μείωση της ευαισθησίας των υποδοχέων σε αυτές τις ορμόνες. Τα χαρακτηριστικά της απέκκρισης νερού και ηλεκτρολυτών στη νεογνική περίοδο πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη διεξαγωγή θεραπείας έγχυσης και τη χορήγηση διουρητικών. Η χρήση ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα διττανθρακικού νατρίου, θα πρέπει να περιοριστεί καθώς η απέκκριση νατρίου μειώνεται στα νεογνά. Συνιστάται η αποφυγή της χορήγησης νατρίου τις πρώτες 3 ημέρες της ζωής και η χορήγηση καλίου επιτρέπεται μόνο εάν οι νεφροί λειτουργούν κανονικά. Δεδομένης της τάσης για κατακράτηση νερού και ηλεκτρολυτών, ενδείκνυται η χορήγηση διουρητικών στα νεογνά, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με έγχυση. Ωστόσο, δεδομένης της ανωριμότητας των συστημάτων νεφρικής μεταφοράς και της ανεπαρκούς παροχής φαρμάκων στα νεφρικά σωληνάρια, για την παροχή διουρητικής δράσης, η δόση των θειαζιδικών διουρητικών πρέπει να αυξηθεί σε σύγκριση με τις δόσεις σε ενήλικες. Η επίδραση της φουροσεμίδης ή άλλων διουρητικών βρόχου δεν σχετίζεται με τη συσσώρευση του φαρμάκου στα σωληναριακά κύτταρα. Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι σε ένα νεογέννητο, λόγω μειωμένης διήθησης και σωληναριακής έκκρισης, ο χρόνος ημιζωής της φουροσεμίδης είναι 8 φορές μεγαλύτερος από ό,τι στους ενήλικες και είναι 4-9 ώρες (σε ενήλικες 30-70 λεπτά).
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ
ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΕ Ηλικιωμένους
Η γηριατρική φαρμακολογία είναι ένα τμήμα της κλινικής φαρμακολογίας που μελετά τις αρχές της δοσολογίας και τα χαρακτηριστικά της αλληλεπίδρασης των φαρμάκων σε ηλικιωμένους και γεροντικούς ασθενείς, καθώς και τρόπους αύξησης της αντίστασης του σώματός τους στις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων. Η φαρμακοθεραπεία ασθενών αυτής της ηλικιακής ομάδας περιπλέκεται από την παρουσία πολλών ασθενειών και, κατά συνέπεια, τη χρήση διαφόρων φαρμάκων, τον αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων (σε ασθενείς άνω των 60 ετών παρατηρούνται 1,5 φορές συχνότερα από ό,τι σε νέοι), αλλαγές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των φαρμάκων σε ηλικιωμένους. Η εμφάνιση ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αντιδράσεων μπορεί επίσης να οφείλεται στο γεγονός ότι ο ασθενής ανακάτεψε το φάρμακο, πήρε μια επιπλέον δόση κ.λπ.
Χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής των φαρμάκων σε ηλικιωμένους
Αναρρόφηση.Οι ηλικιωμένοι χαρακτηρίζονται από προοδευτική υποκινησία του στομάχου και των εντέρων. Η μείωση της λειτουργίας εκκένωσης του στομάχου οδηγεί σε βραδύτερη είσοδο φαρμάκων στο λεπτό έντερο. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα με μικρό χρόνο ημιζωής και ανθεκτικά στα οξέα φάρμακα. Η μείωση του ρυθμού απορρόφησης μπορεί επίσης να οφείλεται σε ατροφικές αλλαγές στη βλεννογόνο μεμβράνη του στομάχου και των εντέρων και σε μείωση της ροής του αίματος στο γαστρεντερικό σωλήνα. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, εμφανίζεται συχνά αχλωδρία, η οποία μπορεί να προκαλέσει μείωση της διαλυτότητας ορισμένων φαρμάκων, όπως οι τετρακυκλίνες, και έμμεσα να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητά τους. Η απορρόφηση των περισσότερων φαρμάκων που απορροφώνται με διάχυση παραμένει ουσιαστικά αμετάβλητη, ενώ το επίπεδο απορρόφησης των φαρμάκων που απορροφώνται από την ενεργό μεταφορά (για παράδειγμα, ασβέστιο, σίδηρος, βιταμίνες κ.λπ.) μπορεί να μειωθεί.
Μείωση της απορρόφησης του φαρμάκου παρατηρείται επίσης με ενδομυϊκή χορήγηση, η οποία μπορεί να προκαλέσει μείωση του ρυθμού έναρξης του θεραπευτικού αποτελέσματος. Οι λόγοι για αυτό μπορεί να περιλαμβάνουν μειωμένη ροή αίματος στους σκελετικούς μύες και μειωμένη σωματική δραστηριότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Διανομή.Η υπολευκωματιναιμία, η μείωση της ποσότητας των πρωτεϊνών που δεσμεύουν τα φάρμακα, η μείωση της μυϊκής μάζας, η αύξηση της λιπώδους μάζας και η μείωση του νερού στους ιστούς αλλάζουν την κατανομή των φαρμάκων στους ηλικιωμένους και, κατά συνέπεια, τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων (Πίνακας 6-9). Είναι γνωστή μια μείωση που σχετίζεται με την ηλικία (περίπου 20%) στη συγκέντρωση της λευκωματίνης λόγω της μείωσης του ρυθμού της ηπατικής τους σύνθεσης. Αυτές οι αλλαγές επηρεάζουν τη συγκέντρωση του κλάσματος ελεύθερου φαρμάκου για έναν αριθμό φαρμάκων με υψηλή ικανότητα δέσμευσης (φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη, προμεδόλη*), γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη παρενεργειών κατά τη συνταγογράφηση τυπικών δόσεων.
Η μείωση του ρυθμού κατανομής των περισσότερων φαρμάκων οφείλεται σε επιδείνωση της ταχύτητας ροής του αίματος, μείωση της παροχής αίματος σε διάφορα όργανα και ιστούς λόγω σκλήρυνσης των αιμοφόρων αγγείων και μείωση της καρδιακής παροχής.
Μεταβολισμός.Η μείωση της παροχής αίματος στο ήπαρ, οι λειτουργίες πρωτεϊνοσύνθεσης και αποτοξίνωσης προκαλούν χαμηλότερη ένταση του μεταβολισμού του φαρμάκου στους ηλικιωμένους. Ένταση αντιδράσεων
Ο μεταβολισμός της φάσης Ι μειώνεται με την ηλικία, οι αντιδράσεις σύζευξης
Η Φάση ΙΙ δεν αλλάζει. Σε μια προσεκτικά ελεγχόμενη μελέτη, υπήρξε σημαντική εξάρτηση του χρόνου ημιζωής
διαζεπάμη από την ηλικία. Στην ηλικία των 20 ετών, ο χρόνος ημιζωής ήταν 20 ώρες. Αυτή η τιμή αυξήθηκε γραμμικά και ανήλθε σε 90 ώρες σε ασθενείς ηλικίας 80 ετών (Πίνακας 6-10). αριθμός φαρμάκων, που οφείλεται σε μείωση του μεταβολισμού και της κάθαρσης LS ή και στα δύο μαζί (βλ. Πίνακα 6-10).
Πίνακας 6-9.Ορισμένες αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων
Πίνακας 6-10.Χρόνος ημιζωής ορισμένων φαρμάκων σε νέους και ηλικιωμένους
Απέκκριση.Η απεκκριτική λειτουργία των νεφρών επιδεινώνεται με την ηλικία. Αυτό σχετίζεται με μείωση της νεφρικής ροής αίματος, σπειραματική διήθηση, σωληναριακή έκκριση, καθώς και μείωση της ποσότητας
νεφρώνες. Έχει βρεθεί ότι σε άτομα που ξεκινούν από την ηλικία των 20 ετών, η νεφρική λειτουργία μειώνεται κατά 10% για κάθε επόμενο 10 έτος ζωής. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή ενός δοσολογικού σχήματος για φάρμακα που απεκκρίνονται κυρίως από τα νεφρά (για παράδειγμα, πενικιλίνη, διγοξίνη). Στους ηλικιωμένους, ακόμη και μια φυσιολογική συγκέντρωση κρεατινίνης δεν υποδηλώνει πάντα φυσιολογική νεφρική απεκκριτική λειτουργία. Λαμβάνοντας υπόψη την κατωτερότητα του ηπατικού μεταβολισμού και τη μειωμένη απεκκριτική λειτουργία των νεφρών, οι αρχικές δόσεις των φαρμάκων στους ηλικιωμένους θα πρέπει να μειωθούν κατά 30-50%.
Χαρακτηριστικά της φαρμακοδυναμικής των φαρμάκων σε ηλικιωμένους
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, είναι δυνατόν να αναπτυχθούν δύσκολα προβλέψιμες, άτυπες, ανεπαρκείς στην ποσότητα των χορηγούμενων φαρμάκων και ακόμη και παράδοξες αντιδράσεις όταν χρησιμοποιούνται, για παράδειγμα, καρδιακές γλυκοσίδες, γλυκοκορτικοειδή, νιτρικά, αδρονομιμητικά και αδρενεργικοί αποκλειστές, ορισμένα αντιυπερτασικά φάρμακα, αναλγητικά, βαρβιτουρικά, ηρεμιστικά βενζοδιαζεπίνης, αντιπαρκινσονικά και αντιεπιληπτικά φάρμακα. Αυτό διευκολύνεται από αλλαγές στην πυκνότητα ή την ευαισθησία των υποδοχέων, τη μειωμένη φυσική δραστηριότητα, τη δυσλειτουργία του γαστρεντερικού σωλήνα, την υποβιταμίνωση, την επιδείνωση της παροχής αίματος στους ιστούς κ.λπ. Ως αποτέλεσμα, τα βαρβιτουρικά, για παράδειγμα, συχνά προκαλούν μειωμένη συνείδηση ή παράδοξη διέγερση, νιτρικά άλατα και προκαϊναμίδη - ισχυρότερη μείωση της αρτηριακής πίεσης και πιθανή επιδείνωση της εγκεφαλικής κυκλοφορίας από ό,τι σε μεσήλικες ασθενείς, ναρκωτικά αναλγητικά - πιο γρήγορη καταστολή του αναπνευστικού και διέγερση των κέντρων εμετού.
Το παραλήρημα και η γνωστική εξασθένηση είναι κοινά σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας όταν συνταγογραφούνται ψυχοφάρμακα. Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων αυξάνεται όταν ένας ασθενής λαμβάνει πολλά φάρμακα και όταν συνταγογραφούνται περισσότεροι από 6 τύποι φαρμάκων, αυξάνεται 14 φορές.
Αρχές φαρμακοθεραπείας στους ηλικιωμένους
Το ζήτημα της συνταγογράφησης ενός συγκεκριμένου φαρμάκου θα πρέπει να αποφασιστεί μόνο μετά από μια ολοκληρωμένη ανάλυση της επίδρασής του στο σώμα ενός ηλικιωμένου ασθενούς, με γνώμονα τις ακόλουθες αρχές.
Είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η αυξημένη ευαισθησία των ηλικιωμένων σε φάρμακα (ιδιαίτερα σε καρδιακές γλυκοσίδες, αντιυπερτασικά φάρμακα, ηρεμιστικά, αντικαταθλιπτικά), καθώς και η ψυχική κατάσταση του ασθενούς και κοινωνικοί παράγοντες.
Το δοσολογικό σχήμα του φαρμάκου πρέπει να είναι αυστηρά ατομικό. Στην αρχή της θεραπείας, τα φάρμακα συνταγογραφούνται σε δόσεις περίπου 2 φορές χαμηλότερες από
παρά για μεσήλικες ασθενείς. Στη συνέχεια, αυξάνοντας σταδιακά τη δόση, καθιερώνεται η ατομική ανοχή του φαρμάκου. Μόλις επιτευχθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα, η δόση μειώνεται σε δόση συντήρησης (κατά κανόνα είναι χαμηλότερη από τη δόση που συνταγογραφείται σε μεσήλικες ασθενείς).
Εάν είναι δυνατόν, η από του στόματος χορήγηση υγρών δοσολογικών μορφών θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς λόγω της μειωμένης οπτικής οξύτητας και του τρόμου των χεριών, οι ηλικιωμένοι ασθενείς δυσκολεύονται να τις δοσολογήσουν.
Σε περιβάλλοντα εσωτερικού νοσοκομείου, το ιατρικό προσωπικό θα πρέπει να δίνει ιδιαίτερη προσοχή στην παρακολούθηση της έγκαιρης λήψης των συνταγογραφούμενων φαρμάκων, καθώς οι ασθενείς μπορεί να ξεχάσουν να πάρουν την επόμενη δόση του φαρμάκου ή να το ξαναπάρουν.
Κατά τη συνταγογράφηση πολλών φαρμάκων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η μεγάλη ηλικία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για επικίνδυνες αλληλεπιδράσεις με φάρμακα. Το δοσολογικό σχήμα πρέπει να βασίζεται στην εμπειρία, στη γνώση των αλλαγών στη φαρμακοκινητική, στη φύση της νόσου και στη φυσιολογική κατάσταση των οργάνων και των ιστών που εμπλέκονται στην προσρόφηση, την κατανομή, το μεταβολισμό και την απέκκριση των φαρμάκων.
