Ασθένειες που προκαλούνται από παραβίαση της σύνθεσης της λειτουργίας των πρωτεϊνών. Χυμικές αλλαγές στην επιληψία

Είναι γνωστό ότι οι πρωτεΐνες υφίστανται υδρόλυση υπό την επίδραση ενδο- και εξωπεπτιδασών που σχηματίζονται στο στομάχι, το πάγκρεας και τα έντερα. Οι ενδοπεπτιδάσες (πεψίνη, θρυψίνη και χυμοθρυψίνη) προκαλούν διάσπαση πρωτεΐνης στο μεσαίο τμήμα της σε αλβουμόζη και πεπτόνες. Οι εξωπεπτιδάσες (καρβοπεπτιδάση, αμινοπεπτιδάση και διπεπτιδάση), που σχηματίζονται στο πάγκρεας και το λεπτό έντερο, εξασφαλίζουν τη διάσπαση των τελικών τμημάτων των πρωτεϊνικών μορίων και των προϊόντων διάσπασής τους σε αμινοξέα, η απορρόφηση των οποίων γίνεται στο λεπτό έντερο με τη συμμετοχή ATP.

Οι παραβιάσεις της υδρόλυσης πρωτεϊνών μπορούν να προκληθούν από πολλούς λόγους: φλεγμονή, όγκοι του στομάχου, των εντέρων, του παγκρέατος. εκτομή του στομάχου και των εντέρων. γενικές διεργασίες όπως πυρετός, υπερθέρμανση, υποθερμία. με αυξημένη περισταλτικότητα λόγω διαταραχών της νευροενδοκρινικής ρύθμισης. Όλες οι παραπάνω αιτίες οδηγούν σε ανεπάρκεια υδρολυτικών ενζύμων ή σε επιτάχυνση της περισταλτικής, όταν οι πεπτιδάσες δεν έχουν χρόνο να εξασφαλίσουν τη διάσπαση των πρωτεϊνών.

Οι αδιάσπαστες πρωτεΐνες εισέρχονται στο παχύ έντερο, όπου, υπό την επίδραση της μικροχλωρίδας, αρχίζουν οι διεργασίες σήψης, που οδηγούν στο σχηματισμό ενεργών αμινών (καδαβερίνη, τυραμίνη, πουτρεσκίνη, ισταμίνη) και αρωματικών ενώσεων όπως ινδόλη, σκατόλη, φαινόλη, κρεσόλη. Αυτές οι τοξικές ουσίες εξουδετερώνονται στο ήπαρ συνδυάζοντας με θειικό οξύ. Υπό συνθήκες απότομης αύξησης των διεργασιών αποσύνθεσης, είναι δυνατή η δηλητηρίαση του σώματος.

Οι διαταραχές απορρόφησης προκαλούνται όχι μόνο από διαταραχές διάσπασης, αλλά και από ανεπάρκεια ATP που σχετίζεται με αναστολή σύζευξης της αναπνοής και οξειδωτική φωσφορυλίωση και αποκλεισμό αυτής της διαδικασίας στο τοίχωμα του λεπτού εντέρου κατά την υποξία, δηλητηρίαση με χλωριδίνη, μονοιωδοοξικό.

Οι παραβιάσεις της διάσπασης και της απορρόφησης πρωτεϊνών, καθώς και η ανεπαρκής πρόσληψη πρωτεϊνών στο σώμα, οδηγούν σε λιμοκτονία πρωτεϊνών, διαταραχή της πρωτεϊνοσύνθεσης, αναιμία, υποπρωτεϊναιμία, τάση για οίδημα και ανεπάρκεια ανοσίας. Ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του φλοιού υποθάλαμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-θυρεοειδούς, αυξάνεται ο σχηματισμός γλυκοκορτικοειδών και θυροξίνης, τα οποία διεγείρουν τη διάσπαση πρωτεασών ιστών και πρωτεϊνών στους μύες, στο γαστρεντερικό σωλήνα και στο λεμφικό σύστημα. Σε αυτή την περίπτωση, τα αμινοξέα μπορούν να χρησιμεύσουν ως ενεργειακό υπόστρωμα και, επιπλέον, αποβάλλονται εντατικά από το σώμα, διασφαλίζοντας το σχηματισμό αρνητικού ισοζυγίου αζώτου. Η κινητοποίηση πρωτεϊνών είναι μία από τις αιτίες της δυστροφίας, συμπεριλαμβανομένων των μυών, των λεμφαδένων και του γαστρεντερικού σωλήνα, η οποία επιδεινώνει τη διάσπαση και την απορρόφηση των πρωτεϊνών.

Με την απορρόφηση της αδιάσπαστης πρωτεΐνης είναι δυνατή η αλλεργία του σώματος. Έτσι, η τεχνητή σίτιση των παιδιών συχνά οδηγεί σε αλλεργία του οργανισμού σε σχέση με την πρωτεΐνη αγελαδινού γάλακτος και άλλα πρωτεϊνικά προϊόντα. Οι αιτίες, οι μηχανισμοί και οι συνέπειες των παραβιάσεων της διάσπασης και της απορρόφησης των πρωτεϊνών παρουσιάζονται στο Σχήμα 8.

Σχήμα 8. Παραβιάσεις υδρόλυσης και απορρόφησης πρωτεϊνών
	Διαταραχές υδρόλυσης	Δυσαπορρόφηση
Οι λόγοι	Φλεγμονές, όγκοι, εκτομές στομάχου και εντέρων, αυξημένη περισταλτικότητα (νευρικές επιδράσεις, μειωμένη οξύτητα του στομάχου, κατανάλωση τροφής κακής ποιότητας)
Μηχανισμοί	Ανεπάρκεια ενδοπεπτιδασών (πεψίνη, θρυψίνη, χυμοθρυψίνη) και εξωπεπτιδασών (καρβο-, αμινο- και διπεπτιδάσες)	Ανεπάρκεια ATP (η απορρόφηση των αμινοξέων είναι μια ενεργή διαδικασία και εμφανίζεται με τη συμμετοχή του ATP)
Υπάρχοντα	Πρωτεϊνική πείνα -> υποπρωτεϊναιμία οίδημα, αναιμία; μειωμένη ανοσία -> ευαισθησία σε μολυσματικές διεργασίες. διάρροια, διαταραχή της μεταφοράς ορμονών. Ενεργοποίηση του καταβολισμού πρωτεϊνών -\u003e ατροφία των μυών, των λεμφαδένων, του γαστρεντερικού σωλήνα, ακολουθούμενη από επιδείνωση των παραβιάσεων των διαδικασιών υδρόλυσης και απορρόφησης όχι μόνο πρωτεϊνών, βιταμινών, αλλά και άλλων ουσιών. αρνητικό ισοζύγιο αζώτου. Απορρόφηση αδιάσπαστης πρωτεΐνης -> αλλεργία του οργανισμού. Όταν οι αδιάσπαστες πρωτεΐνες εισέρχονται στο παχύ έντερο, οι διεργασίες της βακτηριακής διάσπασης (αποσύνθεσης) αυξάνονται με το σχηματισμό αμινών (ισταμίνη, τυραμίνη, καδαβερίνη, πουτρεσίνη) και αρωματικών τοξικών ενώσεων (ινδόλη, φαινόλη, κρεσόλη, σκατόλη).

Αυτός ο τύπος παθολογικών διεργασιών περιλαμβάνει ανεπάρκεια σύνθεσης, αυξημένη διάσπαση πρωτεϊνών και διαταραχές στη μετατροπή των αμινοξέων στο σώμα.

• Παραβίαση της πρωτεϊνοσύνθεσης.

  Η βιοσύνθεση πρωτεϊνών λαμβάνει χώρα στα ριβοσώματα. Με τη συμμετοχή του RNA μεταφοράς και του ATP, σχηματίζεται ένα πρωτογενές πολυπεπτίδιο στα ριβοσώματα, στο οποίο η αλληλουχία εγκλεισμού αμινοξέων προσδιορίζεται από το DNA. Η σύνθεση λευκωματινών, ινωδογόνου, προθρομβίνης, άλφα και βήτα σφαιρινών λαμβάνει χώρα στο ήπαρ. Οι γ-σφαιρίνες παράγονται στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Διαταραχές πρωτεϊνοσύνθεσης παρατηρούνται κατά την ασιτία πρωτεϊνών (ως αποτέλεσμα ασιτίας ή μειωμένης διάσπασης και απορρόφησης), με ηπατική βλάβη (κυκλοφορικές διαταραχές, υποξία, κίρρωση, τοξικές-μολυσματικές αλλοιώσεις, ανεπάρκεια αναβολικών ορμονών). Ένας σημαντικός λόγος είναι η κληρονομική βλάβη του ανοσοποιητικού συστήματος Β, κατά την οποία παρεμποδίζεται ο σχηματισμός γ-σφαιρινών στα αγόρια (κληρονομική αγαμμασφαιριναιμία).

  Η έλλειψη πρωτεϊνικής σύνθεσης οδηγεί σε υποπρωτεϊναιμία, μειωμένη ανοσία, δυστροφικές διεργασίες στα κύτταρα, πιθανώς επιβράδυνση της πήξης του αίματος λόγω μείωσης του ινωδογόνου και της προθρομβίνης.

  Η αύξηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης οφείλεται στην υπερβολική παραγωγή ινσουλίνης, ανδρογόνων, σωματοτροπίνης. Έτσι, με έναν όγκο της υπόφυσης που περιλαμβάνει ηωσινόφιλα κύτταρα, σχηματίζεται περίσσεια σωματοτροπίνης, η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση της πρωτεϊνοσύνθεσης και στις αυξημένες διαδικασίες ανάπτυξης. Εάν εμφανιστεί υπερβολικός σχηματισμός σωματοτροπίνης σε έναν οργανισμό με ατελή ανάπτυξη, τότε ενισχύεται η ανάπτυξη του σώματος και των οργάνων, που εκδηλώνεται με τη μορφή γιγαντισμού και μακροσωμίας. Εάν παρατηρηθεί αύξηση της έκκρισης σωματοτροπίνης σε ενήλικες, τότε η αύξηση της πρωτεϊνοσύνθεσης οδηγεί στην ανάπτυξη προεξεχόντων τμημάτων του σώματος (χέρια, πόδια, μύτη, αυτιά, υπερκείμενα τόξα, κάτω γνάθο κ.λπ.). Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται ακρομεγαλία (από το ελληνικό acros - tip, megalos - large). Με έναν όγκο της δικτυωτής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων, ένα συγγενές ελάττωμα στο σχηματισμό υδροκορτιζόνης, καθώς και έναν όγκο των όρχεων, ενισχύεται ο σχηματισμός ανδρογόνων και ενεργοποιείται η πρωτεϊνική σύνθεση, η οποία εκδηλώνεται με αύξηση των μυών όγκο και πρώιμο σχηματισμό δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών. Η αύξηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης είναι η αιτία του θετικού ισοζυγίου αζώτου.

  Αύξηση της σύνθεσης ανοσοσφαιρινών εμφανίζεται κατά τη διάρκεια αλλεργικών και αυτοαλλεργικών διεργασιών.

  Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι δυνατή μια διαστροφή της πρωτεϊνικής σύνθεσης και ο σχηματισμός πρωτεϊνών που κανονικά δεν βρίσκονται στο αίμα. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται παραπρωτεϊναιμία. Παραπρωτεϊναιμία παρατηρείται σε πολλαπλό μυέλωμα, νόσο Waldenström, κάποια γαμμαπάθεια.

  Με ρευματισμούς, σοβαρές φλεγμονώδεις διεργασίες, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ηπατίτιδα, συντίθεται μια νέα, η λεγόμενη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Δεν είναι ανοσοσφαιρίνη, αν και η εμφάνισή της οφείλεται στην αντίδραση του οργανισμού στα προϊόντα της κυτταρικής βλάβης.

• Αυξημένη διάσπαση πρωτεϊνών.

  Με την πρωτεϊνική ασιτία, μια μεμονωμένη αύξηση του σχηματισμού θυροξίνης και γλυκοκορτικοειδών (υπερθυρεοειδισμός, σύνδρομο και νόσος Itsenko-Cushing), οι καθεψίνες ιστών και η διάσπαση πρωτεϊνών ενεργοποιούνται, κυρίως στα κύτταρα των γραμμωτών μυών, στους λεμφαδένες και στο γαστρεντερικό σωλήνα. Τα αμινοξέα που προκύπτουν απεκκρίνονται σε περίσσεια στα ούρα, γεγονός που συμβάλλει στο σχηματισμό αρνητικού ισοζυγίου αζώτου. Η υπερβολική παραγωγή θυροξίνης και γλυκοκορτικοειδών εκδηλώνεται επίσης με μειωμένη ανοσία και αυξημένη ευαισθησία σε μολυσματικές διεργασίες, δυστροφία διαφόρων οργάνων (γραμμωτοί μύες, καρδιά, λεμφαδένες, γαστρεντερική οδός).

  Οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι σε τρεις εβδομάδες στο σώμα ενός ενήλικα, οι πρωτεΐνες ανανεώνονται κατά το ήμισυ μέσω της χρήσης αμινοξέων από την τροφή και λόγω της αποσύνθεσης και της επανασύνθεσης. Σύμφωνα με τον McMurray (1980), με την ισορροπία αζώτου, συντίθενται 500 g πρωτεϊνών καθημερινά, δηλαδή 5 φορές περισσότερες από ό,τι παρέχεται με την τροφή. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσω της επαναχρησιμοποίησης αμινοξέων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που σχηματίζονται κατά τη διάσπαση των πρωτεϊνών στο σώμα.

  Οι διαδικασίες ενίσχυσης της σύνθεσης και της διάσπασης των πρωτεϊνών και οι συνέπειές τους στον οργανισμό παρουσιάζονται στα σχήματα 9 και 10.

  Σχήμα 10. Παραβίαση του ισοζυγίου αζώτου
  	θετικό ισοζύγιο αζώτου	Αρνητικό ισοζύγιο αζώτου
  Οι λόγοι	Αύξηση της σύνθεσης και, ως αποτέλεσμα, μείωση της απέκκρισης αζώτου από το σώμα (όγκοι της υπόφυσης, δικτυωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων).	Η κυριαρχία της διάσπασης των πρωτεϊνών στον οργανισμό και, ως εκ τούτου, η απελευθέρωση αζώτου σε μεγαλύτερη ποσότητα σε σύγκριση με την πρόσληψη.
  Μηχανισμοί	Αυξημένη παραγωγή και έκκριση ορμονών που παρέχουν πρωτεϊνοσύνθεση (ινσουλίνη, σωματοτροπίνη, ανδρογόνες ορμόνες).	Αύξηση της παραγωγής ορμονών που διεγείρουν τον καταβολισμό των πρωτεϊνών ενεργοποιώντας τις ιστικές κατεΐνες (θυροξίνη, γλυκοκορτικοειδή).
  Υπάρχοντα	Επιτάχυνση των διαδικασιών ανάπτυξης, πρόωρη εφηβεία.	Δυστροφία, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής οδού, εξασθενημένη ανοσία.

• Παραβιάσεις του μετασχηματισμού αμινοξέων.

  Κατά την ενδιάμεση ανταλλαγή, τα αμινοξέα υφίστανται τρανσαμίνωση, απαμίνωση, αποκαρβοξυλίωση. Η τρανσαμίνωση στοχεύει στο σχηματισμό νέων αμινοξέων με τη μεταφορά μιας αμινομάδας σε ένα κετοξύ. Ο δέκτης των αμινομάδων των περισσότερων αμινοξέων είναι το άλφα-κετογλουταρικό οξύ, το οποίο μετατρέπεται σε γλουταμινικό οξύ. Οι τελευταίοι μπορούν και πάλι να δωρίσουν μια αμινομάδα. Αυτή η διαδικασία ελέγχεται από τρανσαμινάσες, το συνένζυμο της οποίας είναι η φωσφορική πυριδοξάλη, ένα παράγωγο της βιταμίνης Β 6 (πυριδοξίνη). Οι τρανσαμινάσες βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα και στα μιτοχόνδρια. Ο δότης των αμινομάδων είναι το γλουταμικό οξύ, το οποίο βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα. Από το κυτταρόπλασμα, το γλουταμινικό οξύ εισέρχεται στα μιτοχόνδρια.

  Η αναστολή των αντιδράσεων τρανσαμινοποίησης συμβαίνει κατά την υποξία, την ανεπάρκεια βιταμίνης Β6, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής της εντερικής μικροχλωρίδας, η οποία συνθέτει εν μέρει τη βιταμίνη Β6, με σουλφοναμίδες, φτιβαζίδη, καθώς και με τοξικές-μολυσματικές ηπατικές βλάβες.

  Με σοβαρή κυτταρική βλάβη με νέκρωση (καρδιακή προσβολή, ηπατίτιδα, παγκρεατίτιδα), οι τρανσαμινάσες από το κυτταρόπλασμα εισέρχονται στο αίμα σε μεγάλες ποσότητες. Έτσι, στην οξεία ηπατίτιδα, σύμφωνα με τον McMurray (1980), η δραστηριότητα της τρανσφεράσης γλουταμικού-αλλανίνης στον ορό του αίματος αυξάνεται 100 φορές.

  Η κύρια διαδικασία που οδηγεί στην καταστροφή των αμινοξέων (αποδόμησή τους) είναι η μη-αμίνωση, κατά την οποία, υπό την επίδραση των ενζύμων αμινοοξειδάσης, σχηματίζεται αμμωνία και κετοξύ, τα οποία υφίστανται περαιτέρω μετασχηματισμό στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος σε CO 2 και H 2 0. Η υποξία, η υποβιταμίνωση C, PP, B 2 , B 6 μπλοκάρουν τη διάσπαση των αμινοξέων κατά μήκος αυτής της οδού, η οποία συμβάλλει στην αύξηση τους στο αίμα (αμινοοξειδαιμία) και στην απέκκριση στα ούρα (αμινοξέα). Συνήθως, όταν μπλοκάρεται η απαμίνωση, μέρος των αμινοξέων υφίσταται αποκαρβοξυλίωση με το σχηματισμό ενός αριθμού βιολογικά ενεργών αμινών - ισταμίνη, σεροτονίνη, γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ, τυραμίνη, DOPA κ.λπ. Η αποκαρβοξυλίωση αναστέλλεται στον υπερθυρεοειδισμό και στην περίσσεια γλυκόζης.

Ως αποτέλεσμα της απαμίνωσης των αμινοξέων, σχηματίζεται αμμωνία, η οποία έχει έντονη κυτταροτοξική δράση, ειδικά για τα κύτταρα του νευρικού συστήματος. Στο σώμα έχει δημιουργηθεί μια σειρά από αντισταθμιστικές διεργασίες που διασφαλίζουν τη δέσμευση της αμμωνίας. Στο συκώτι, η ουρία συντίθεται από την αμμωνία, η οποία είναι ένα σχετικά αβλαβές προϊόν. Στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων, η αμμωνία συνδέεται με το γλουταμινικό οξύ για να σχηματίσει γλουταμίνη. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται αμίδωση. Στα νεφρά, η αμμωνία συνδυάζεται με ένα ιόν υδρογόνου και απεκκρίνεται με τη μορφή αλάτων αμμωνίου στα ούρα. Αυτή η διαδικασία, που ονομάζεται αμμωνιογένεση, είναι επίσης ένας σημαντικός φυσιολογικός μηχανισμός που στοχεύει στη διατήρηση της οξεοβασικής ισορροπίας.

Έτσι, ως αποτέλεσμα της απαμίνωσης και των συνθετικών διεργασιών στο ήπαρ, σχηματίζονται τελικά προϊόντα του μεταβολισμού του αζώτου όπως η αμμωνία και η ουρία. Κατά τη διάρκεια του μετασχηματισμού στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος των προϊόντων του ενδιάμεσου μεταβολισμού των πρωτεϊνών - ακετυλοκοένζυμο-Α, άλφα-κετογλουταρικό, ηλεκτρικό ένζυμο-Α, φουμαρικό και οξαλοξικό - σχηματίζονται ATP, νερό και CO 2.

Τα τελικά προϊόντα του μεταβολισμού του αζώτου απεκκρίνονται από το σώμα με διάφορους τρόπους: ουρία και αμμωνία - κυρίως με ούρα. νερό με ούρα, μέσω των πνευμόνων και εφίδρωση? CO 2 - κυρίως μέσω των πνευμόνων και με τη μορφή αλάτων με ούρα και ιδρώτα. Αυτές οι μη πρωτεϊνικές ουσίες που περιέχουν άζωτο συνθέτουν το υπολειπόμενο άζωτο. Φυσιολογικά, η περιεκτικότητά του στο αίμα είναι 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Το κύριο φαινόμενο των παραβιάσεων του σχηματισμού και της απέκκρισης των τελικών προϊόντων του μεταβολισμού των πρωτεϊνών είναι η αύξηση του μη πρωτεϊνικού αζώτου του αίματος (υπεραζωταιμία). Ανάλογα με την προέλευση, η υπεραζωταιμία χωρίζεται σε παραγωγή (ηπατική) και κατακράτηση (νεφρική).

Η υπεραζωταιμία παραγωγής προκαλείται από ηπατική βλάβη (φλεγμονή, μέθη, κίρρωση, κυκλοφορικές διαταραχές), υποπρωτεϊναιμία. Σε αυτή την περίπτωση, η σύνθεση της ουρίας διαταράσσεται και η αμμωνία συσσωρεύεται στο σώμα, παρέχοντας κυτταροτοξική δράση.

Η υπεραζωταιμία κατακράτησης εμφανίζεται με νεφρική βλάβη (φλεγμονή, κυκλοφορικές διαταραχές, υποξία), μειωμένη εκροή ούρων. Αυτό οδηγεί σε κατακράτηση και αύξηση του υπολειπόμενου αζώτου στο αίμα. Η διαδικασία αυτή συνδυάζεται με την ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών για την απέκκριση αζωτούχων προϊόντων (μέσω του δέρματος, του γαστρεντερικού σωλήνα, των πνευμόνων). Με την υπεραζωταιμία κατακράτησης, η αύξηση του υπολειπόμενου αζώτου συμβαίνει κυρίως λόγω της συσσώρευσης ουρίας.

Οι διαταραχές στον σχηματισμό ουρίας και την απέκκριση αζωτούχων προϊόντων συνοδεύονται από διαταραχές της ισορροπίας νερού και ηλεκτρολυτών, δυσλειτουργία οργάνων και συστημάτων του σώματος, ιδιαίτερα του νευρικού συστήματος. Ίσως η ανάπτυξη ηπατικού ή ουραιμικού κώματος.

Οι αιτίες της υπεραζωταιμίας, οι μηχανισμοί και οι αλλαγές στο σώμα παρουσιάζονται στο Σχήμα 11.

Σχήμα 11. Παραβιάσεις του σχηματισμού και της απέκκρισης των τελικών προϊόντων του μεταβολισμού των πρωτεϊνών
ΥΠΕΡΑΖΩΩΤΑΙΜΙΑ
	Ηπατικό (παραγωγικό)	Νεφρική (κατακράτηση)
Οι λόγοι	Ηπατική βλάβη (μέθη, κίρρωση, κυκλοφορικές διαταραχές), λιμοκτονία πρωτεϊνών	Παραβίαση του σχηματισμού ουρίας στο ήπαρ
Μηχανισμοί	Φλεγμονή των νεφρών, διαταραχές του κυκλοφορικού, διαταραχές της εκροής ούρων	Ανεπαρκής απέκκριση αζωτούχων προϊόντων στα ούρα
Αλλαγές στο σώμα	Υπάρχοντα- Δυσλειτουργία οργάνων και συστημάτων, ιδιαίτερα του νευρικού συστήματος. Ίσως η ανάπτυξη ηπατικού ή ουραιμικού κώματος. Μηχανισμοί αποζημίωσης- Αμίδωση στα κύτταρα, αμμωνιογένεση στα νεφρά, απέκκριση αζωτούχων προϊόντων με εναλλακτικούς τρόπους (μέσω του δέρματος, των βλεννογόνων, του γαστρεντερικού σωλήνα)

Πηγή: Ovsyannikov V.G. Παθολογική φυσιολογία, τυπικές παθολογικές διεργασίες. Φροντιστήριο. Εκδ. Πανεπιστήμιο Ροστόφ, 1987. - 192 σελ.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η αύξηση της παραγωγής μιας πρωτεΐνης που εμπλέκεται στον μηχανισμό του σχηματισμού μακροπρόθεσμης μνήμης αποτρέπει τις επιληπτικές κρίσεις. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι επιστήμονες κατάφεραν να αυξήσουν σημαντικά την πρωτεϊνική σύνθεση χρησιμοποιώντας γενετική μηχανική. eEF2σε ποντίκια εργαστηρίου. Η σχέση μεταξύ της δράσης αυτής της πρωτεΐνης και της επιληψίας δεν ήταν γνωστή στο παρελθόν, γεγονός που δίνει ελπίδες για την ανάπτυξη νέων δυνατοτήτων στη θεραπεία της νόσου.

Η μελέτη διεξήχθη στο Πανεπιστήμιο της Χάιφα (Ισραήλ) μαζί με επιστήμονες από το Μιλάνο και μια σειρά από άλλα ευρωπαϊκά πανεπιστήμια. Ο καθηγητής Κόμπι Ρόζενμπλουμ, επιστημονικός διευθυντής της μελέτης, λέει: «Με την αλλαγή του γενετικού κώδικα, μπορέσαμε να αποτρέψουμε την ανάπτυξη επιληψίας σε ποντίκια που υποτίθεται ότι είχαν γεννηθεί με αυτήν την ασθένεια, καθώς και να θεραπεύσουμε ποντίκια που ήδη υπέφεραν από αυτήν. νόσος."

Η επιληψία είναι μια νευρολογική νόσος κατά την οποία υπάρχει μια ξαφνική και ανεξέλεγκτη δραστηριότητα στα νευρικά κύτταρα του εγκεφαλικού φλοιού, η οποία εκφράζεται σε επιληπτικές κρίσεις ποικίλης συχνότητας και ισχύος. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία της επιληψίας μπορούν να εξαλείψουν ή να μειώσουν τον αριθμό των κρίσεων μόνο σε ένα υποσύνολο ασθενών. Σε ορισμένες περιπτώσεις καταφεύγουν σε ελάχιστα επεμβατικές νευροχειρουργικές επεμβάσεις, οι οποίες δίνουν καλά αποτελέσματα. Ωστόσο, μπορεί να μην είναι κατάλληλα ούτε για όλους τους ασθενείς.

Είναι ενδιαφέρον ότι αρχικά Ισραηλινοί επιστήμονες σχεδίαζαν να πραγματοποιήσουν μια μελέτη για να μελετήσουν τους μηχανισμούς που επηρεάζουν το σχηματισμό της μακροπρόθεσμης μνήμης. Στόχος των επιστημόνων ήταν να μελετήσουν τους μοριακούς μηχανισμούς που συμβάλλουν στο σχηματισμό της μακροπρόθεσμης μνήμης και βρίσκονται στον υποθάλαμο (τμήμα του εγκεφάλου). Για να γίνει αυτό, επικεντρώθηκαν στη μελέτη της πρωτεΐνης eEF2, που συμμετέχει στις διαδικασίες σχηματισμού μνήμης και σχηματισμού νέων κυττάρων του νευρικού συστήματος. Χρησιμοποιώντας μεθόδους γενετικής μηχανικής, οι επιστήμονες κατάφεραν να επιτύχουν αυξημένη παραγωγή πρωτεΐνης, η οποία οδήγησε σε αλλαγή στη δραστηριότητα των νευρικών κυττάρων που είναι υπεύθυνα για το σχηματισμό επιληπτικών κρίσεων.

Προκειμένου να δοκιμαστεί πώς η παραγωγή αυτής της πρωτεΐνης επηρεάζει την ανάπτυξη επιληπτικών κρίσεων, τα ποντίκια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Η πρώτη ομάδα είχε μια γονιδιακή μετάλλαξη και, κατά συνέπεια, παρήγαγε εντατικά πρωτεΐνη eEF2, και η δεύτερη ομάδα ελέγχου ποντικών ήταν χωρίς γενετικές αλλαγές. Στα ποντίκια και των δύο ομάδων έγινε ένεση με διάλυμα που προκαλεί επιληπτικές κρίσεις. Αυτό οδήγησε σε επιληπτικές κρίσεις σε ποντίκια από την ομάδα ελέγχου και τα ποντίκια με τη γενετική μετάλλαξη δεν ανέπτυξαν σημεία επιληψίας.

Ωστόσο, οι επιστήμονες δεν σταμάτησαν εκεί και αποφάσισαν να δοκιμάσουν την επίδραση της μετάλλαξης στην κληρονομική επιληψία. Για να γίνει αυτό, διασταύρωσαν ποντίκια με μια γονιδιακή μετάλλαξη eEF2με ποντίκια που είχαν ένα γονίδιο υπεύθυνο για την ανάπτυξη της επιληψίας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του πειράματος, ποντίκια με μετάλλαξη πρωτεΐνης δεν παρουσίασαν επιληπτικές κρίσεις. Καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης, τα ποντίκια εκτέθηκαν σε διάφορα κείμενα που καθορίζουν τις κινητικές, γνωστικές και συμπεριφορικές λειτουργίες. Όλα παρέμειναν φυσιολογικά σε ποντίκια που είχαν μετάλλαξη αυτής της πρωτεΐνης.

«Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δίνουν περισσότερη κατανόηση για τις διαδικασίες διέγερσης και αναστολής στον υποθάλαμο, η παραβίαση των οποίων σχετίζεται με διάφορες παθολογίες του νευρικού συστήματος», λέει ο καθηγητής Rosenblum, «συνεχίζουμε την έρευνα προς αυτή την κατεύθυνση προκειμένου να κατανοήσουν καλύτερα την αιτία της ανάπτυξης των επιληπτικών κρίσεων. Αυτό θα μας επιτρέψει να δημιουργήσουμε νέες μεθόδους θεραπείας της νόσου στο μέλλον».

Επιστροφή στο δωμάτιο

Επιληψία σε εγγενή σφάλματα μεταβολισμού στα παιδιά

Συγγραφείς: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Τμήμα Παιδιατρικής Νευρολογίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Παίδων, Χαϊδελβέργη, Γερμανία; Robert SURTES, Υποτροφία Νευρολογικής Έρευνας, Institute of Child Health, University College London, UK

Περίληψη

Αν και οι συγγενείς μεταβολικές διαταραχές είναι αρκετά σπάνιες ώστε να θεωρηθούν αιτία επιληψίας, οι κρίσεις είναι κοινά συμπτώματα μεταβολικών διαταραχών. Σε ορισμένες από αυτές τις διαταραχές, η επιληψία ανταποκρίνεται σε ειδική θεραπεία με δίαιτα ή συμπληρώματα. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις, μια τέτοια θεραπεία δεν λειτουργεί και είναι απαραίτητο να συνταγογραφηθεί συμβατική αντιεπιληπτική θεραπεία, η οποία επίσης συχνά είναι αναποτελεσματική. Σπάνια, οι τύποι των κρίσεων είναι ειδικοί για ορισμένες μεταβολικές διαταραχές και συνήθως δεν καταγράφονται στο ΗΕΓ. Για να τεθεί μια διάγνωση, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη άλλα συμπτώματα και σύνδρομα, και σε ορισμένες περιπτώσεις πρόσθετες μέθοδοι εξέτασης. Δίνουμε μια επισκόπηση των πιο σημαντικών συμπτωμάτων της επιληψίας λόγω συγγενών διαταραχών του μεταβολισμού, της μνήμης, της μέθης και των διαταραχών των συστημάτων νευροδιαβιβαστών. Λαμβάνουμε επίσης υπόψη την ευαίσθητη σε βιταμίνες επιληψία και μια ποικιλία άλλων μεταβολικών διαταραχών, πιθανώς παρόμοιες στην παθογένεση, καθώς και τη σημασία των συμπτωμάτων τους για τη διάγνωση και τη θεραπεία.

Λέξεις-κλειδιά

συγγενείς μεταβολικές διαταραχές, διαταραχές μνήμης, νευροδιαβιβαστές, ευαίσθητη σε βιταμίνες επιληψία, επιληψία.

Οι σπασμοί είναι ένα κοινό σύμπτωμα για μεγάλο αριθμό μεταβολικών διαταραχών που εμφανίζονται στη νεογνική περίοδο και στην παιδική ηλικία. Μερικές φορές οι κρίσεις συμβαίνουν μόνο έως ότου συνταγογραφηθεί επαρκής θεραπεία ή είναι το αποτέλεσμα μιας οξείας μη αντιρροπούμενης μεταβολικής διαταραχής, όπως, για παράδειγμα, η υπεραμμωναιμία ή η υπογλυκαιμία. Σε άλλες περιπτώσεις, οι κρίσεις είναι η κύρια εκδήλωση της νόσου και μπορεί να οδηγήσουν σε επιληψία ανθεκτική στα φάρμακα, όπως, για παράδειγμα, σε ένα από τα σύνδρομα ανεπάρκειας κρεατινίνης και ανεπάρκειας οξικής μεθυλτρανσφεράσης γουανιδίνης (GAMT). Σε ορισμένες περιπτώσεις μεταβολικών διαταραχών, η επιληψία μπορεί να προληφθεί με την έγκαιρη έναρξη εξατομικευμένης «μεταβολικής» θεραπείας, η οποία έχει υιοθετηθεί μετά από έλεγχο νεογνών με φαινυλκετονουρία (PKU) ή ανεπάρκεια βιοτινιδάσης σε ορισμένες χώρες. Για ορισμένες διαταραχές, όπως η κοιλιοκάκη τύπου 1 (GA 1), η "μεταβολική" θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με συμβατικά αντιεπιληπτικά φάρμακα. Ωστόσο, για πολλές μεταβολικές διαταραχές, η μονοθεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα είναι ο μόνος τρόπος εξομάλυνσης των κρίσεων.

Η επιληψία σε συγγενείς μεταβολικές διαταραχές μπορεί να ταξινομηθεί με διάφορους τρόπους. Μία από τις σωστές επιλογές είναι η χρήση παθογενετικών μηχανισμών για ταξινόμηση: οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να οφείλονται σε έλλειψη κατανάλωσης ενέργειας, δηλητηρίαση, εξασθένηση της μνήμης, βλάβη στα συστήματα νευροδιαβιβαστών με περιπτώσεις διέγερσης ή έλλειψης αναστολής ή μπορεί να σχετίζονται με δυσπλασίες του εγκεφάλου. σκάφη (Πίνακας 1). Άλλες ταξινομήσεις λαμβάνουν υπόψη τις κλινικές εκδηλώσεις με έμφαση στη σημειωτική επιληπτική κρίση, τα επιληπτικά σύνδρομα και τις εκδηλώσεις τους στο ΗΕΓ (Πίνακας 2) ή την ηλικία στην οποία εμφανίστηκε η νόσος (Πίνακας 3). Το να παραγγείλετε αυτούς τους τύπους επιληψίας σημαίνει να εντοπίσετε εκείνες που είναι και δεν επιδέχονται την ίδια θεραπεία με τις μεταβολικές διαταραχές (Πίνακας 4). Σε αυτή την ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε στην παθογένεση και τον ρόλο της στη διάγνωση και τη θεραπεία.

Επιληψία λόγω συγγενών διαταραχών του ενεργειακού μεταβολισμού

Μιτοχονδριακές διαταραχές

Οι μιτοχονδριακές διαταραχές συχνά συνυπάρχουν με την επιληψία, αν και υπάρχουν λίγα οριστικά δεδομένα σε αυτόν τον τομέα, με λίγες μόνο δημοσιεύσεις για το θέμα. Στη νεογνική περίοδο και στην παιδική ηλικία, η επιληψία ανιχνεύεται στο 20-60% των περιπτώσεων όλων των μιτοχονδριακών διαταραχών. Στη γενική υποομάδα, με το σύνδρομο Leig, η επιληψία ανιχνεύεται στους μισούς ασθενείς. Σύμφωνα με την εμπειρία μας, η επιληψία είναι μια κοινή ασθένεια με πρώιμη έναρξη και σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση, η οποία είναι λιγότερο συχνή σε ηπιότερες νόσους και στην οποία υπάρχουν κυρίως λευκά εγκλείσματα στην μαγνητική τομογραφία. Όλες οι κρίσεις εκδηλώνονται κλινικά.

Η μείωση της παραγωγής του ATP, του κύριου βιοχημικού διαδόχου της διαταραγμένης αναπνευστικής αλυσίδας, μπορεί να προκαλέσει ασταθές δυναμικό μεμβράνης και σπασμωδική ετοιμότητα του νευρικού συστήματος, επειδή περίπου το 40% των νευρώνων απαιτούν Na-K-ATPase στη διαδικασία παραγωγής ATP και να διατηρήσει το δυναμικό της μεμβράνης. Μία από τις μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) προκαλεί μυοκλονική επιληψία με διαλείποντα κόκκινα κύματα (MEPLE), με εξασθενημένο μεταβολισμό του ασβεστίου που οδηγεί σε αυξημένη ετοιμότητα για επιληπτικές κρίσεις. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός που συζητείται αυτή τη στιγμή έχει δείξει τη σημασία του μιτοχονδριακού γλουταμικού στην πρόκληση πρώιμης μυοκλονικής εγκεφαλοπάθειας (ΕΜΕ), η οποία μπορεί επίσης να οφείλεται σε ανισορροπία διεγερτικών νευροδιαβιβαστών. Μία από τις πρώτες μιτοχονδριακές διαταραχές που περιγράφονται, το MEPKV, οφείλεται σε μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό tRNA για λυσίνη που υπάρχει στη δεύτερη δεκαετία ή αργότερα ως προοδευτική μυοκλονική επιληψία με τυπικές αλλαγές ΗΕΓ υψηλού πλάτους σωματοαισθητηριακών δυνατοτήτων και φωτοευαισθησίας. Κλινικά, οι ασθενείς έχουν φλοιώδη μυόκλωνα, καθώς και άλλους τύπους κρίσεων. Μια άλλη μιτοχονδριακή διαταραχή που προκαλείται από μια μιτοχονδριακή μετάλλαξη tRNA για τη λευκίνη, η μιτοχονδριακή εγκεφαλοπάθεια με γαλακτική οξέωση και επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικό (MELIE), επίσης συχνά οδηγεί σε επιληπτικές κρίσεις, ειδικά κατά τη διάρκεια επεισοδίων οξέων εγκεφαλικών επεισοδίων, όταν εμφανίζονται εστιακές κρίσεις στις εμπλεκόμενες περιοχές του φλοιός (Εικ. 1) που οδηγεί σε εστιακή επίσταση. Αυτή η έντονη επιληπτική δραστηριότητα είναι επίσης υπεύθυνη για την εξάπλωση της βλάβης που σημειώνεται σε ορισμένα οξέα επεισόδια.

Με την έναρξη της μιτοχονδριακής εγκεφαλοπάθειας στη νεογνική περίοδο ή στην παιδική ηλικία, οι μυοκλονικές κρίσεις είναι συχνές, μερικές φορές με σπάνιες μεμονωμένες κλινικές εκδηλώσεις (βλεφαρικό τρόμο) και σοβαρή νοητική υστέρηση. Τα μοτίβα ΗΕΓ κυμαίνονται από κατασταλτικές εκρήξεις έως ακανόνιστα παροξυσμικά κύματος πολυακίδας κατά τη διάρκεια του μυόκλωνου. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστούν και άλλοι τύποι κρίσεων, όπως τονικοί, τονικοκλονικοί, μερικοί, υπο- και υπερκινητικοί σπασμοί ή βρεφικοί σπασμοί. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι το 8% όλων των παιδιών με βρεφικούς σπασμούς είχαν μιτοχονδριακές διαταραχές. Επιστάτους έχει επίσης παρατηρηθεί με ή χωρίς επιληπτικές κρίσεις. Η μακροχρόνια μερική επιληψία, όπως η εστιακή επιληψία, είναι συχνή στη νόσο Alpers, ορισμένες περιπτώσεις της οποίας οφείλονται σε μετάλλαξη της πολυμεράσης γάμμα του μιτοχονδριακού DNA που προκαλείται από μιτοχονδριακή εξάντληση. Η νόσος Alpers θα πρέπει να υπάρχει υποψία σε παιδιά με αυτό το σύμπτωμα και θα πρέπει να διαφοροποιείται από την εγκεφαλίτιδα του Ramussen.

Η μη σπασμωδική επίσταση ή η ανάπτυξη υποαρρυθμίας μπορεί να οδηγήσει σε σταδιακά αναπτυσσόμενη άνοια, η οποία μπορεί να εκληφθεί εσφαλμένα ως αμετάβλητη και μη θεραπεύσιμη εξέλιξη της υποκείμενης νόσου, αλλά πρέπει να αντιμετωπίζονται.

Διαταραχές του μεταβολισμού της κρεατίνης

Οι διαταραχές του μεταβολισμού της κρεατίνης περιλαμβάνουν τρία διαφορετικά ελαττώματα: εξασθενημένη μεταφορά κρεατίνης στον εγκέφαλο λόγω ελαττώματος στον συνδεδεμένο μεταφορέα κρεατίνης, μειωμένη σύνθεση κρεατίνης λόγω ελαττωμάτων στο GAMT (οξική γουανιδίνη μεθυλτρανσφεράση) και AGAT (αργινινογλυκίνη αμιδινοτρανσφεράση). Μόνο η ανεπάρκεια GAMT συνδέεται σταθερά με την επιληψία, η οποία είναι ανθεκτική στη συμβατική θεραπεία (Εικ. 2). Η συνταγογράφηση συμπληρωμάτων κρεατίνης συχνά οδηγεί σε βελτίωση. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, η μείωση των τοξικών συστατικών της γουανιδινοοξικής με τον περιορισμό της χρήσης αργινίνης και συμπληρωμάτων που περιέχουν ορνιθίνη κατέστησε δυνατή την επίτευξη της ικανότητας ελέγχου της επιληψίας. Επιπλέον, η προληπτική θεραπεία καθιστά δυνατή την πρόληψη της εμφάνισης νευρολογικών συμπτωμάτων. Υπάρχουν πολλά είδη επιληπτικών κρίσεων, είναι ποικίλα. Τα νεογνά χαρακτηρίζονται από σύνδρομο West με άτυπες απουσίες, αστατικές και γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις, ακολουθούμενες από γενική γενίκευση. Τέτοια ευρήματα μπορεί να είναι φυσιολογικά ακόμη και σε ενήλικες ασθενείς, αλλά σε ορισμένους ασθενείς ανιχνεύεται μη φυσιολογικό σήμα από τα βασικά γάγγλια. Η διάγνωση της ανεπάρκειας GAMT μπορεί να είναι αμφισβητήσιμη κατά την βιοχημική ανίχνευση αυξημένης απέκκρισης στα ούρα των συστατικών της γουανιδίνης. Και οι τρεις διαταραχές επιτρέπονται όταν η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού πρωτονίων του εγκεφάλου ή SMPS αποκαλύπτει την απουσία ελεύθερης κρεατίνης ή φωσφορικής κρεατίνης.

Ανεπάρκεια GLUT-1

Η παραβίαση της μεταφοράς γλυκόζης στον εγκέφαλο μέσω του αίματος προκαλείται από μια μετάλλαξη στο κυρίαρχο γονίδιο του μεταφορέα γλυκόζης 1 (GLUT-1). Η μετάλλαξη εμφανίζεται συνήθως de novo, αν και έχει περιγραφεί αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα σε ορισμένες οικογένειες. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ανθεκτικής στα φάρμακα επιληψίας ξεκινούν από τον πρώτο χρόνο της ζωής και συμπληρώνονται από την ανάπτυξη μικροκεφαλίας και νοητικής ανεπάρκειας. Η αταξία είναι ένα κοινό εύρημα και εμφανίζονται επίσης κινητικές διαταραχές όπως η δυστονία. Τα συμπτώματα μπορεί να αναπτυχθούν γρήγορα, το ΗΕΓ μπορεί να δείξει αυξημένες γενικευμένες ή εντοπισμένες επιληπτικές αλλαγές που υποχωρούν μετά το φαγητό. Η εγκεφαλική απεικόνιση είναι φυσιολογική. Αυτή η διάγνωση θα πρέπει να υποψιαστεί εάν βρεθεί χαμηλό επίπεδο γλυκόζης στο αίμα (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

υπογλυκαιμία

Η υπογλυκαιμία είναι μια συχνή και εύκολα διορθώσιμη μεταβολική διαταραχή που οδηγεί σε επιληπτικές κρίσεις και ως εκ τούτου θα πρέπει να αποκλείεται σε όλους τους ασθενείς με επιληπτικές κρίσεις. Οι παρατεταμένες κρίσεις που προκαλούνται από υπογλυκαιμία μπορεί να προκαλέσουν σκλήρυνση του ιππόκαμπου και στη συνέχεια επιληψία του βρεγματικού λοβού. στα νεογνά κυριαρχεί η βλάβη του κροταφικού λοβού. Η υπογλυκαιμία μπορεί επίσης να προκαλέσει ορισμένες μεταβολικές ασθένειες, όπως ελαττώματα στη γλυκονεογένεση, επομένως απαιτείται πρόσθετος έλεγχος. Κάθε παιδί με υπογλυκαιμία θα πρέπει να υποβάλλεται σε εξετάσεις για τη γλυκόζη του αίματος, το β-υδροξυβουτυρικό, τα αμινοξέα, την ακυλοκαρνιτίνη, το αμμώνιο, την ινσουλίνη, την αυξητική ορμόνη, την κορτιζόλη, τα κετονοσώματα του εγκεφάλου και τα οργανικά οξέα.

Δυσλειτουργία του νευρικού συστήματος που προκαλείται από εξασθενημένη μνήμη

Πολλές διαταραχές μνήμης συνδέονται με την επιληψία και είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Η επιληψία είναι το κύριο σύμπτωμα της νόσου Tay-Sachs με μυόκλονο, άτυπες κρίσεις απουσίας και κινητικές κρίσεις.

Η σιαλίδωση τύπου 1 οδηγεί στην ανάπτυξη προοδευτικής μυοκλονικής επιληψίας, χαρακτηριστικό σύμπτωμα είναι το σύμπτωμα του αμφιβληστροειδούς του «κερασιού». Με διάφορες νευρωνικές σεροειδείς λιποφουσκινώσεις (NSL, νόσος του Batten), η επιληψία εμφανίζεται στις περισσότερες περιπτώσεις. Στις βρεφικές μορφές (NSL-1), οι κρίσεις αρχίζουν και τελειώνουν τον πρώτο χρόνο της ζωής και εκδηλώνονται ως μυοκλονικοί, ατοπικοί και τονικοκλονικοί σπασμοί. Μια πρώιμη βαθιά κατάθλιψη καταγράφεται στο ΗΕΓ. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από την ταχέως προοδευτική άνοια και την ανάπτυξη ενός συμπλέγματος κινητικών διαταραχών σχεδόν αμέσως μετά την έναρξη της επιληψίας. Η μαγνητική τομογραφία στο NSL αποκαλύπτει ατροφία του φλοιού, της παρεγκεφαλίδας και της λευκής ουσίας και ένα δευτερεύον παθολογικό σήμα από τη λευκή ουσία (Εικ. 3). Τα ηλεκτροαμφιβληστροειδογράμματα είναι πολύ αραιά και τα προκλητά δυναμικά εξαφανίζονται γρήγορα. Οι πιο ήπιες παραλλαγές είναι παρόμοιες με τις νεανικές μορφές της νόσου με όψιμη έναρξη.

Οι κλινικές εκδηλώσεις των όψιμων βρεφικών μορφών (LTS-2) εμφανίζονται συνήθως στο δεύτερο έτος της ζωής. Αναπτύσσεται μια παροδική επιβράδυνση στη λειτουργία της ομιλίας, αλλά αυτή η ανάπτυξη επιληπτικών κρίσεων έχει προκαλέσει περαιτέρω έρευνα. Οι κρίσεις μπορεί να είναι γενικευμένες, τονικοκλονικές, άτονες και μυοκλονικές. τα παιδιά μπορεί να έχουν κλινική μυοκλονικής-αστατικής επιληψίας. Το ΗΕΓ αποκαλύπτει αιχμές με αργή φωτοδιέγερση (Εικ. 4). Αποκαλύπτονται δυναμικά υψηλού πλάτους με οπτικά προκαλούμενες και σωματοαισθητηριακές αποκρίσεις. Οι κρίσεις είναι συχνά ανθεκτικές στη θεραπεία. Ένα πρώιμο κλινικό διαγνωστικό σύμπτωμα είναι η παρουσία ενεργού μυόκλωνου, ο οποίος μπορεί να εκληφθεί εσφαλμένα ως παρεγκεφαλιδική αταξία.

Η διάγνωση των HSL-1 και HSL-2 βασίζεται επί του παρόντος στον προσδιορισμό της δραστικότητας ενζύμων όπως η θειοεστεράση της παλμιτευλικής πρωτεΐνης (HSL-1) ή η τριπεπτιδυλική πεπτιδάση (NSL-2) σε σταγόνες αίματος ή λευκοκύτταρα ή σε προσδιορισμούς γονιδιακής μετάλλαξης. NSL-1, NSL-2 και σε παραλλαγές όψιμης βρεφικής ηλικίας SLN-5, SLN-6, SLN-8). Η νεανική μορφή (NSL-3) προκαλεί επίσης την ανάπτυξη επιληψίας, αν και δεν αναπτύσσεται αμέσως και δεν είναι ένα από τα πρώιμα κλινικά συμπτώματα.

Τοξικές επιδράσεις

Διαταραχή του κύκλου της ουρίας

Κατά την πρώιμη ανάπτυξη της υπεραμμωναιμίας, πριν εμφανιστεί βαθύ κώμα, συχνά αναπτύσσονται σπασμοί, ιδιαίτερα στα νεογνά. Με καλό μεταβολικό έλεγχο, η επιληψία είναι ένα σπάνιο σύμπτωμα σε αυτές τις διαταραχές.

Διαταραχές μεταβολισμού αμινοξέων

Με τη φαινυλκετονουρία χωρίς θεραπεία, η επιληψία αναπτύσσεται περίπου στο ένα τέταρτο ή το ήμισυ όλων των ασθενών. Το σύνδρομο West με υπεραρρυθμία και βρεφικές κρίσεις είναι το πιο συχνό σύνδρομο στα νεογνά, το οποίο υποχωρεί πλήρως με τη συμπτωματική θεραπεία. Οι κρίσεις μπορεί να συνοδεύονται από νόσο του σιροπιού σφενδάμου στη νεογνική περίοδο. το ΗΕΓ αποκαλύπτει έναν ρυθμό «όπως κορυφογραμμή», παρόμοιο με τον ρυθμό στις κεντρικές περιοχές του εγκεφάλου. Με τον διορισμό μιας κατάλληλης δίαιτας, η επιληψία δεν αναπτύσσεται. Σε ορισμένες σπάνιες διαταραχές του μεταβολισμού των αμινοξέων, η επιληψία μπορεί να είναι ένα από τα κύρια συμπτώματα.

Μεταβολικές διαταραχές οργανικών οξέων

Διάφορη οργανική οξέωση μπορεί να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις ή επεισόδια οξείας αντιρρόπησης. Οι πιο σημαντικές είναι η μεθυλομηλονική και η προπιονική οξειμία. Με επαρκή θεραπεία, οι κρίσεις είναι σπάνιες και αντανακλούν επίμονη εγκεφαλική βλάβη. Στη γλουταρική οξέωση τύπου 1, μπορεί να αναπτυχθούν κρίσεις σε οξεία περίπτωση, αλλά εξαφανίζονται μετά την έναρξη της κατάλληλης θεραπείας. Στην ανεπάρκεια αφυδρογονάσης 2-μεθυλ-3-υδροξυβουτυρικού-CoA, η οποία έχει πρόσφατα περιγραφεί ως συγγενής διαταραχή του οξέος που ευθύνεται για τη βραχιοκεφαλική παχυσαρκία και τη διαταραχή του μεταβολισμού της ισολευκίνης, είναι συχνή η σοβαρή επιληψία.

Διαταραχές μεταβολισμού πουρίνης και πυριμιδίνης

Με ανεπάρκεια ηλεκτρικού αδενυλεστέρα, του οποίου οι de novo επιδράσεις επάγουν τη σύνθεση πουρινών, η επιληψία αναπτύσσεται συχνά κατά το πρώτο έτος της ζωής ή στη νεογνική περίοδο. Οι ασθενείς εμφανίζουν επιπλέον σοβαρές ψυχοκινητικές διαταραχές και αυτισμό. Το τροποποιημένο τεστ Bratton-Marshall χρησιμοποιείται για τον έλεγχο ούρων. Δεν υπάρχει επαρκής θεραπεία για αυτή την ασθένεια, επομένως η πρόγνωση στις περισσότερες περιπτώσεις είναι κακή. Επιληπτικές κρίσεις αναπτύσσονται επίσης στους μισούς ασθενείς με ανεπάρκεια διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης.

Διαταραχές του νευροδιαβιβαστικού συστήματος

Μη κετωτική υπεργλυκαιμία

Τυπικά, αυτή η διαταραχή της ανεπαρκούς πέψης της γλυκίνης εκδηλώνεται νωρίς στη νεογνική περίοδο με λήθαργο, υπόταση, λόξυγγα (που υπάρχει πριν από τη γέννηση), οφθαλμοπληγία και διαταραχές του αυτόνομου συστήματος. Με επιδείνωση του κώματος, αναπτύσσεται άπνοια και συχνές εστιακές μυοκλονικές σπασμωδικές συσπάσεις. Τους επόμενους 5 μήνες (συνήθως περισσότερους από 3), αναπτύσσεται σοβαρή, δύσκολα θεραπεύσιμη επιληψία με μυοκλονικές κρίσεις, στις περισσότερες περιπτώσεις συμπεριλαμβανομένων βρεφικών σπασμών ή μερικών κινητικών κρίσεων. Έχει επίσης αποδειχθεί η ανάπτυξη σοβαρής νοητικής υστέρησης και τετραπληγίας. Τις πρώτες ημέρες και εβδομάδες, το ΗΕΓ δείχνει φυσιολογική δραστηριότητα στο υπόβαθρο, αλλά εμφανίζονται περιοχές με οξέα επιληπτικά κύματα (τα λεγόμενα αναβοσβήνεια κατάθλιψης), ακολουθούμενα από αργή δραστηριότητα υψηλού πλάτους και στη συνέχεια υψαρρυθμία για 3 μήνες εάν το νεογέννητο επιβιώσει. Η διάγνωση βασίζεται σε υψηλή συγκέντρωση γλυκίνης σε όλα τα σωματικά υγρά και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (> 0,08), η οποία επιβεβαιώνεται από τη μειωμένη δραστηριότητα του συστήματος διάσπασης της ηπατικής γλυκίνης. Μια μαγνητική τομογραφία μπορεί να δείξει μια φυσιολογική εικόνα ή αγενεσία ή υποπλασία του σκληρού σώματος. Η γλυκίνη είναι ένας από τους κύριους αναστολείς των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η υπερβολική αναστολή των δομών του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού δίνει την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων στην κλινική της νόσου. Ωστόσο, η γλυκίνη μπορεί επίσης να είναι συν-ανταγωνιστής του εξωτοξικού υποδοχέα γλουταμινικού NMDA. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο ανταγωνιστής δεν βρίσκεται πλήρως στον υποδοχέα NMDA και η δέσμευσή του αποτελεί προϋπόθεση για τη διέλευση του ιόντος μέσω του υποδοχέα. Η περίσσεια γλυκίνης υποτίθεται ότι κορεσμό της θέσης δέσμευσης του ανταγωνιστή του υποδοχέα NMDA, προκαλώντας υπερβολική διέγερση της νευροδιαβίβασης και μετασυναπτική τοξικότητα. Η διεγερτική τοξική δράση ενός υπερδραστικού υποδοχέα NMDA είναι προφανώς η αιτία της επιληψίας και, εν μέρει, της τετραπληγίας και της νοητικής υστέρησης. Δεν συνιστάται ειδική θεραπεία, αν και η μείωση των επιπέδων γλυκίνης με βενζοϊκό νάτριο παρέχει επιβίωση. Μερικοί ασθενείς έχουν παρουσιάσει θεραπευτικές δοκιμές ανταγωνιστών NMDA με ορισμένα ευρήματα ΗΕΓ και συχνές κρίσεις. Η σοβαρή επιληψία σε επιζώντες ασθενείς συνήθως αντιμετωπίζεται με συμβατικά αντιεπιληπτικά φάρμακα. Το βαλπροϊκό οξύ δεν χρησιμοποιείται θεωρητικά καθώς αναστέλλει το σύστημα διάσπασης της ηπατικής γλυκίνης.

Διαταραχές του μεταβολισμού GABA

Η ανεπάρκεια τρανσαμινάσης GABA είναι μια μάλλον σπάνια παθολογία, που περιγράφεται μόνο σε 3 ασθενείς. Οι επιληπτικές κρίσεις σημειώνονται από τη γέννηση. Το επίπεδο του GABA στο ΕΝΥ και στο πλάσμα αυξάνεται. Μόνο 2 ασθενείς επέζησαν μέχρι την ενηλικίωση. Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχει θεραπευτικό σχήμα για αυτή την ασθένεια. Η ανεπάρκεια της ηλεκτρικής ημιαλδεϋδης αφυδρογονάσης προκαλεί σοβαρή νοητική υστέρηση. Σχεδόν οι μισοί ασθενείς αναπτύσσουν επιληψία και άλλα νευρολογικά συμπτώματα, κυρίως αταξία. Ένα βιοχημικό σημάδι είναι η συσσώρευση 4-υδροξυβουτυρικού στα σωματικά υγρά. Το αντιεπιληπτικό φάρμακο vagabatrin, το οποίο αναστέλλει μη αναστρέψιμα την τρανσαμινάση GABA, είναι αποτελεσματικό σε πολλούς ασθενείς, αλλά μπορεί να επιδεινώσει την κατάσταση σε ορισμένους.

Δυσπλασίες στον εγκέφαλο

Μεταξύ των υπεροξισωμικών διαταραχών, το σοβαρό σύνδρομο Zellweger χαρακτηρίζεται από δυσπλασίες στον εγκεφαλικό φλοιό. Η πολυμικρογυρία της μετωπιαίας και της οφθαλμικής περιοχής είναι συχνή, ενώ περιστασιακά παρατηρείται και παχυγρία. Χαρακτηριστικές είναι οι συγγενείς κύστεις στους ουραιοθαλαμικούς κόμβους (Εικ. 5). Η επιληψία στο σύνδρομο Zellweger συνήθως περιλαμβάνει μερικές κινητικές κρίσεις που αντιμετωπίζονται με τυπικά αντιεπιληπτικά φάρμακα και υποδεικνύουν σε ποια περιοχή του εγκεφάλου υπάρχει η δυσπλασία. Η παραβίαση της Ο-γλυκοζυλίωσης (σύνδρομο Walker-Warburg, ασθένεια των μυών των ματιών, του εγκεφάλου, μυϊκή δυστροφία Fukuyama) οδηγεί σε δυσπλασίες του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της λισενεγκεφαλίας (Εικ. 6). Οι ασθενείς έχουν συχνά επιληπτικές κρίσεις που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν. Το ΗΕΓ δείχνει μη φυσιολογική βήτα δραστηριότητα.

Βιταμινοεξαρτώμενη επιληψία

Επιληψία εξαρτώμενη από πυριδοξίνη και ανεπάρκεια pyridox(am)inphosphate-oxygenase

Το φαινόμενο της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψίας είναι γνωστό από το 1954, αλλά η μοριακή του βάση έπρεπε ακόμη να διευκρινιστεί. Ένας πιθανός μεταβολικός δείκτης για αυτή τη νόσο φαίνεται να ήταν το πιπεκολικό οξύ στο πλάσμα και το ΕΝΥ, το οποίο αυξήθηκε πριν από τη χορήγηση πυριδοξίνης και μειώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αν και δεν έφθασε ακόμα σε φυσιολογικά επίπεδα. Κατά τη μελέτη της γενετικής σε ορισμένες οικογένειες, εντοπίστηκε μια αλυσίδα που περιλαμβάνει το χρωμόσωμα 5q-31.

Στην ταξινόμηση της πυριδοξινοεξαρτώμενης επιληψίας διακρίνεται η τυπική, πρώιμη έναρξη, που εμφανίζεται στις πρώτες ημέρες της ζωής και η άτυπη, όψιμη έναρξη, που εκδηλώνεται στην ηλικία των 34 ετών. Με την πρώιμη έναρξη, μπορεί να υπάρξουν προγεννητικές κρίσεις που εμφανίζονται περίπου στην 20η εβδομάδα κύησης. Συχνά ανευρίσκεται (στο 1/3 των περιπτώσεων) νεογνική εγκεφαλοπάθεια με αυξημένο άγχος, ευερεθιστότητα και ευαισθησία σε εξωτερικά ερεθίσματα. Μπορεί να συνοδεύεται από συστηματική συμμετοχή, όπως σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, ναυτία, κοιλιακές διαταραχές και μεταβολική οξέωση. Πολλές κρίσεις ξεκινούν τις πρώτες ημέρες της ζωής και δεν υπόκεινται σε καθιερωμένη θεραπεία. Μπορεί να υπάρχουν δομικές διαταραχές του εγκεφάλου όπως υποπλασία του οπίσθιου κάλους του σώματος, εγκεφαλική υποπλασία ή υδροκεφαλία και άλλες διαταραχές όπως αιμορραγίες ή οργανικές βλάβες της λευκής ουσίας του εγκεφάλου. Καθορίζεται μια διαυγής (έως και λεπτά) αντίδραση με τη μορφή διακοπής της σπασμωδικής δραστηριότητας με την ενδοφλέβια χορήγηση 100 mg πυριδοξίνης. Ωστόσο, στο 20% των νεογνών με επιληψία εξαρτώμενη από πυριδοξίνη, η πρώτη δόση πυριδοξίνης μπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη: τα νεογνά γίνονται υποτονικά και κοιμούνται για αρκετές ώρες, λιγότερο συχνά αναπτύσσουν άπνοια, δυσλειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος και ισοηλεκτρική εικόνα στο ΗΕΓ. Η εγκεφαλική κατάθλιψη από την πρώτη δόση πυριδοξίνης είναι πιο συχνή όταν χορηγούνται αντισπασμωδικά σε νεογνά.

Αντίθετα, με την όψιμη έναρξη της πυριδοξινοεξαρτώμενης επιληψίας, δεν αναπτύσσονται εγκεφαλοπάθεια και δομικές διαταραχές του εγκεφάλου. Σε παιδιά ηλικίας άνω των 3 ετών, οι κρίσεις αναπτύσσονται σε οποιοδήποτε έτος της ζωής τους. Συχνά αναπτύσσονται στο πλαίσιο εμπύρετων καταστάσεων και μπορούν να μετατραπούν σε επίσταση. Συνήθως, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν θετική επίδραση, αλλά στη συνέχεια εξακολουθεί να γίνεται δύσκολος ο έλεγχος αυτών των κρίσεων. Η πυριδοξίνη σε ημερήσια δόση 100 mg per os εξασφαλίζει τη διακοπή της σπασμωδικής δραστηριότητας για 2 ημέρες. Με την όψιμη έναρξη της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψία, δεν παρατηρείται εγκεφαλική κατάθλιψη.

Επί του παρόντος, η μόνη επιβεβαίωση της διάγνωσης της πυριδοξινοεξαρτώμενης επιληψίας είναι η διακοπή των επιληπτικών κρίσεων με τη χορήγηση πυριδοξίνης. Η θεραπεία είναι δια βίου, και η ημερήσια δόση πυριδοξίνης είναι 15-500 mg/kg. Ένα σταθερό σύμπτωμα της εξαρτώμενης από πυριδοξίνη επιληψίας είναι οι μαθησιακές δυσκολίες, ειδικά κατά την εκμάθηση γλωσσών. Η διακοπή της θεραπείας για αρκετούς μήνες ή χρόνια προκαλεί την ανάπτυξη σοβαρών κινητικών διαταραχών, μαθησιακών δυσκολιών και αισθητηριακών διαταραχών. Σε κάθε νεογέννητο με επιληπτικές κρίσεις, ακόμη και με διαγνωσμένη περιγεννητική ασφυξία ή σήψη, θα πρέπει να συνταγογραφείται πυριδοξίνη.

Η πυριδοξ(αμ)ινφωσφορική οξειδάση (PPO) καταλύει τη μετατροπή της φωσφορικής πυριδοξίνης στον ενεργό συμπαράγοντα, τη φωσφορική πυριδοξάλη. Η ανεπάρκεια PFO προκαλεί νεογνικούς σπασμούς παρόμοιους με αυτούς στην πρώιμη έναρξη επιληψίας με έλλειψη πυριδοξίνης, αλλά δεν αντιμετωπίζονται με πυριδοξίνη, αλλά αντιμετωπίζονται με φωσφορική πυριδοξάλη σε ημερήσια δόση 10-50 mg/kg. Η φωσφορική πυριδοξάλη είναι ένας συμπαράγοντας για διάφορα ένζυμα στη διαδικασία της σύνθεσης νευροδιαβιβαστών και της διάσπασης της θρεονίνης και της γλυκίνης. Ο βιοχημικός δείκτης της νόσου είναι η μείωση της συγκέντρωσης του ομοβανιλικού οξέος και της οξικής 5-υδροξυινδόλης (το προϊόν διάσπασης της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης) και η αύξηση της συγκέντρωσης της 3-μεθοξυτυροσίνης, της γλυκίνης και της θρεονίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η πρόγνωση για τη θεραπεία της ανεπάρκειας PFO δεν έχει διευκρινιστεί. Θεωρείται ότι εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, επέρχεται θάνατος.

Επιληπτικές κρίσεις εξαρτώμενες από φυλλικό οξύ

Πρόκειται για μια σπάνια ασθένεια που αντιμετωπίζεται με φολικό οξύ. Η μοριακή βάση αυτής της παθολογίας δεν είναι σαφής. Σε όλες τις περιπτώσεις, μέχρι στιγμής έχει βρεθεί μια άγνωστη ουσία στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Τα νεογνά με επιληψία που εξαρτάται από το φολικό οξύ χρειάζονται δοκιμαστικό φολικό οξύ εάν η πυριδοξίνη και η φωσφορική πυριδοξάλη αποτύχουν.

Ανεπάρκεια βιοτινιδάσης και συνθάσης ολοκαρβοξυλάσης

Η βιοτινιδάση είναι συμπαράγοντας για διάφορες καρβοξυλάσες. Διάφοροι μεταβολίτες συσσωρεύονται στα ούρα και συχνά αναπτύσσεται γαλακτική οξέωση. Με ανεπάρκεια βιοτινιδάσης, αναπτύσσονται ενδογενείς διαταραχές του μεταβολισμού της βιοτίνης. Η επιληψία ξεκινά συνήθως μετά την ηλικία των 3-4 μηνών και οι βρεφικοί σπασμοί, η ατροφία του οπτικού νεύρου και η απώλεια ακοής είναι κοινά. Το κλειδί για τη διάγνωση είναι η παρουσία αλωπεκίας και δερματίτιδας. Οι επιθέσεις συνήθως διακόπτονται με τη χορήγηση βιοτίνης σε δόση 5-20 mg / ημέρα. Με ανεπάρκεια συνθάσης ολοκαρβοξυλάσης, τα συμπτώματα εμφανίζονται στη νεογνική περίοδο. Επιληπτικές κρίσεις παρατηρούνται μόνο στο 25-50% των ασθενών. Η βιοτίνη είναι αποτελεσματική στη δοσολογία που περιγράφεται παραπάνω, αν και μπορεί να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις σε ορισμένα παιδιά.

Μικτές παραβάσεις

Ανεπάρκεια συμπαράγοντα μολυβδαινίου και θειώδη οξειδάση

Αυτά τα σπάνια εγγενή σφάλματα μεταβολισμού εμφανίζονται συνήθως στη νεογνική περίοδο με εγκεφαλοπάθεια, ανίατες κρίσεις (συχνά μυοκλονικές) και μετατόπιση του φακού. Η μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει κύστεις στη λευκή ουσία του εγκεφάλου και σοβαρή ατροφία. Το τεστ ανίχνευσης φωτός είναι μια απλή δοκιμή με τη χρήση λωρίδων θειώδους άλατος ρίχνοντάς τες σε δείγμα ούρων που έχουν συλλεχθεί πρόσφατα. Οι ινοβλάστες έχουν έλλειψη σε διάφορα ένζυμα. Δεν υπάρχουν ακόμη θεραπευτικά σχήματα για αυτήν την παθολογία.

Νόσος Menkes

Τα παιδιά με αυτό το υπολειπόμενο ελάττωμα Χ υποφέρουν πάντα από επιληψία, συχνά με βρεφικούς σπασμούς ανθεκτικούς στη θεραπεία. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση χαμηλών επιπέδων χαλκού και σερουλοπλασμίνης στον ορό του αίματος. Ο διορισμός της υποδόριας χορήγησης ιστιδινικού χαλκού μπορεί να προκαλέσει τη διακοπή των επιληπτικών κρίσεων και να σταματήσει την ανάπτυξη της νόσου.

Ανεπάρκεια βιοσύνθεσης σερίνης

Η βιοσύνθεση της σερίνης βλάπτεται από ανεπάρκεια δύο ενζύμων: της 3-φωσφορικής γλυκερικής αφυδρογονάσης και της 3-φωσφοσερίνης φωσφατάσης. Έχει περιγραφεί μόνο μία περίπτωση αυτής της παθολογίας στην ηλικιακή ομάδα. Γενικά, αυτή είναι μια μάλλον σπάνια ασθένεια. Τα παιδιά με αυτή την παθολογία γεννιούνται με μικροκεφαλία. Εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις τον πρώτο χρόνο της ζωής τους, πιο συχνά είναι το σύνδρομο West. Οι κρίσεις υποχωρούν όταν συνταγογραφούνται συμπληρώματα με σερίνη per os. Το κλειδί για τη σωστή διάγνωση είναι η ανίχνευση χαμηλών επιπέδων σερίνης στο ΕΝΥ. Η μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει ατροφία λευκής ουσίας και απομυελίνωση.

Συγγενείς διαταραχές της διαδικασίας γλυκοζυλίωσης (CNG)

Σε παιδιά με CNH τύπου 1a (ανεπάρκεια φωσφομανμουτάσης), η επιληψία είναι σπάνια, μερικές φορές μόνο με τη μορφή επεισοδίων οξέων εγκεφαλικών επεισοδίων. Ωστόσο, είναι ένα συχνό σύνδρομο στην CNH τύπου 1. Ασθενείς με άλλους υποτύπους CNH τύπου 1 έχουν περιγραφεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων. Η κλινική εικόνα των επιληπτικών κρίσεων ποικίλλει ανάλογα με τις υποομάδες. Η θεραπεία με τυπικά αντιεπιληπτικά φάρμακα πραγματοποιείται ανάλογα με την κλινική εικόνα των κρίσεων. Η διάγνωση γίνεται με βάση την ισοηλεκτρική εστίαση της τρανσφερρίνης, η οποία περιλαμβάνεται στη σύνθετη εξέταση παιδιών με απροσδιόριστη επιληψία και νοητική υστέρηση.

Συγγενείς διαταραχές της διεγερσιμότητας του εγκεφάλου

Η έννοια των εγγενών μεταβολικών διαταραχών είναι ότι αυτό το όνομα υποδηλώνει παραβίαση της ροής ουσιών μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Η νευρωνική διεγερσιμότητα τελειώνει με την εμφάνιση ενός δυναμικού μεμβράνης, το οποίο διατηρείται από μια ενεργειακά εξαρτώμενη αντλία ιόντων (Na-K-ATPase και K/Cl-μεταφορέας) και διαμορφώνεται από τη ροή ιόντων μέσω των πρωτεϊνικών καναλιών. Είναι συνεχώς κλειστά και ανοιχτά (και έτσι επιτρέπουν τη ροή ιόντων κατά μήκος της μεμβράνης) ως απόκριση στη δράση των προσδεμάτων (όπως οι νευροδιαβιβαστές) ή στις αλλαγές στο δυναμικό της μεμβράνης. Γενετικά ελαττώματα στα κανάλια ιόντων μπορεί να είναι η αιτία διαφόρων επιληπτικών συνδρόμων. Έτσι, σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως συνέπεια μεταβολικών διαταραχών, μπορεί να αναπτυχθεί πρωτοπαθής επιληψία.

Τα γενετικά ελαττώματα στην άλφα-2 υπομονάδα της Na-K-ATPase 1 είναι μία από τις αιτίες της οικογενούς μεταναστευτικής ημιπληγίας στα παιδιά. Και στις δύο περιπτώσεις, η πιθανότητα επιληψίας είναι υψηλή. Μια οικογένεια προσπάθησε να ανακαλύψει εάν οι οικογενειακοί σπασμοί ήταν μια μεμονωμένη ασθένεια ή αν σχετίζονταν με μεταναστευτική ημιπληγία. Τα γενετικά ελαττώματα στον μεταφορέα K/Cl 3 είναι μία από τις αιτίες του συνδρόμου Andermann (νόσος του Charlevox, ή αγένεση του σκληρού σώματος σε συνδυασμό με περιφερική νευροπάθεια). Με αυτή την ασθένεια, η επιληψία αναπτύσσεται επίσης συχνά.

Οι διαταραχές του προσδέματος διαύλων κλειστού ιόντος μπορεί επίσης να παρουσιαστούν με επισύνδρομο. Γενετικά ελαττώματα στους νευρωνικούς υποδοχείς νικοτινικής ακετυλοχολίνης (άλφα-4 ή βήτα-2 υπομονάδες) είναι μία από τις αιτίες της αυτοσωμικής επικρατούσας μετωπιαίας επιληψίας. Κληρονομικά ελαττώματα στην άλφα-1 υπομονάδα του υποδοχέα GABA-A είναι μία από τις αιτίες της νεανικής μυοκλονικής επιληψίας. Μεταλλάξεις στον γονιδιακό κώδικα για την υπομονάδα γάμμα-2 αυτού του υποδοχέα προκαλούν γενικευμένους επιληπτικούς εμπύρετους συν σπασμούς (GEFS+), σοβαρή μυοκλονική επιληψία του νεογνού (SMEN) και επιληπτικές κρίσεις απουσίας στα παιδιά.

Άλλες συγγενείς διαύλους μπορεί επίσης να εμφανιστούν με επισύνδρομα. Τα ελαττώματα στα κανάλια καλίου που καλύπτονται από τάση είναι μία από τις αιτίες των οικογενών νεογνικών σπασμών. Οι διαταραχές στα κανάλια χλωρίου που καλύπτονται από τάση είναι μία από τις αιτίες των νεανικών κρίσεων απουσίας, της νεανικής μυοκλονικής επιληψίας και της γενικευμένης επιληψίας με επιληπτικές κρίσεις grand-mal. Μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν διάφορες υπομονάδες άλφα καναλιών καλίου του εγκεφάλου που καλύπτονται από τάση προκαλούν βρεφικούς σπασμούς νεογνών (άλφα υπομονάδα τύπου II), GEPS+ και TMEN. Δεδομένου ότι το HEPS+ και το TMEN είναι αλληλικές διαταραχές σε δύο διαφορετικούς τόπους και και οι δύο μορφές επιληψίας μπορούν να εμφανιστούν σε μέλη της ίδιας οικογένειας, το TMEN θεωρείται ο πιο σοβαρός φαινότυπος στο φάσμα της επιληψίας HEPS+.

συμπέρασμα

Οι συγγενείς μεταβολικές διαταραχές σπάνια εκδηλώνονται με επιληψία. Ωστόσο, το επιληπτικό σύνδρομο είναι συχνά χαρακτηριστικό άλλων μεταβολικών διαταραχών. Τι είδους ασθενείς χρειάζονται προληπτικό έλεγχο και σε ποιες μεταβολικές διαταραχές; Η απάντηση σε αυτό το ερώτημα, φυσικά, δεν είναι απλή. Θα πρέπει να υπάρχουν υποψίες για μεταβολικές διαταραχές εάν η επιληψία είναι ανθεκτική στην καθιερωμένη θεραπεία και εάν υπάρχουν συμπτώματα όπως νοητική υστέρηση και κινητικές διαταραχές. Περιστασιακά, τα ευρήματα από τις εξετάσεις ασθενών είναι χαρακτηριστικά μιας συγκεκριμένης μεταβολικής διαταραχής, όπως το τυπικό πρότυπο MRI σε μιτοχονδριακές διαταραχές. Εάν η πρώτη προσβολή συμβεί στην ενήλικη ηλικία του ασθενούς, το φάσμα των μεταβολικών διαταραχών είναι στενότερο σε σύγκριση με αυτό στα παιδιά.

Στα παιδιά χρησιμοποιούνται ορισμένες διαγνωστικές μέθοδοι ανάλογα με την ηλικία. Στη νεογνική περίοδο, η πυριδοξίνη ή η φωσφορική πυριδοξάλη θα πρέπει να χορηγείται σε όλους για διαγνωστικούς σκοπούς, ακόμη και αν οι κρίσεις οφείλονται σε σήψη ή περιγεννητική ασφυξία. Εάν οι επιληπτικές κρίσεις δεν ανταποκρίνονται στα τυπικά αντιεπιληπτικά φάρμακα, θα πρέπει να δοκιμαστεί το φολικό οξύ. Με την παρουσία συγγενούς μυοκλονικής εγκεφαλοπάθειας, θεωρείται συχνά μια συγγενής μεταβολική διαταραχή, αν και μερικές φορές δεν είναι δυνατό να διευκρινιστεί η φύση της. Συνταγογραφούνται πρόσθετες εξετάσεις εάν εντοπιστεί επιδείνωση στο ΗΕΓ πριν από το γεύμα (ανεπάρκεια GLUT-1), κινητικές διαταραχές (ανεπάρκεια κρεατίνης), αλλαγές στο δέρμα και τα μαλλιά (νόσος Menkes και ανεπάρκεια βιοτινιδάσης), δυσμορφολογικά συμπτώματα (σύνδρομο Zelweger), άλλα διαταραχές (μιτοχονδριακά νοσήματα). Ασθενείς με μερική επιληψία (εκτός εάν πρόκειται για σύνδρομο Ramussen) και επιληψία ανθεκτική στα αντιεπιληπτικά φάρμακα θα πρέπει να αξιολογούνται για μιτοχονδριακές διαταραχές, ιδιαίτερα μείωση του μιτοχονδριακού DNA, η οποία είναι συχνή στη νόσο του Alpers. Οι βασικές μεταβολικές εξετάσεις θα πρέπει να περιλαμβάνουν εξετάσεις όπως τα επίπεδα γλυκόζης στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, το γαλακτικό αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, τα επίπεδα αμμωνίου και αμινοξέων και επίπεδα ουρικού οξέος.

Η διάγνωση μιας μεταβολικής διαταραχής σε έναν ασθενή με επιληπτικές κρίσεις καθιστά δυνατή την επιλογή της σωστής θεραπείας και ως εκ τούτου τη βελτίωση της κατάστασης του ασθενούς. Συχνά, παρ' όλα αυτά, πρέπει να συνταγογραφούνται και αντιεπιληπτικά φάρμακα. Εάν δεν είναι δυνατό να συνταγογραφηθεί μια συγκεκριμένη θεραπεία, συνταγογραφούνται μη ειδικά αντιεπιληπτικά φάρμακα. σε ορισμένες παραλλαγές επιληπτικών κρίσεων, συνιστάται η συνταγογράφηση οποιουδήποτε από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, εκτός από το βαλπροϊκό οξύ. Δεν χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις μιτοχονδριακών διαταραχών, διαταραχών στον κύκλο της ουρίας και συνταγογραφείται με προσοχή σε πολλές άλλες μεταβολικές διαταραχές. Η αποσαφήνιση της διάγνωσης βοηθά όχι μόνο στον καθορισμό της τακτικής της θεραπείας, αλλά καθιστά επίσης δυνατό να πούμε στα μέλη της οικογένειας του ασθενούς τι είναι πιο σημαντικό για την αλλαγή της κατάστασης του ασθενούς.

Βιβλιογραφία

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Εγκεφαλοπάθεια γλυκίνης (μη κετωτική υπεργλυκιναιμία): ανασκόπηση και ενημέρωση // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR του συνδρόμου Zellweger // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Epidemiology of pyridoxine pending and pyridoxin responseisures in the UK // Arch. Dis. Child., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Επιληπτικές κρίσεις που εξαρτώνται από την πυριδοξίνη: δημογραφικά, κλινικά, μαγνητική τομογραφία και ψυχομετρικά χαρακτηριστικά, και επίδραση της δόσης στο πηλίκο νοημοσύνης // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Καλοήθεις οικογενείς κρίσεις νεογνών-βρεφών: χαρακτηρισμός μιας νέας διαύλου νατρίου // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland Κ., Wevers R. et al. Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα σε δίδυμα με νεογνική επιληπτική εγκεφαλοπάθεια που μιμείται την ανεπάρκεια αρωματικής αποκαρβοξυλάσης L-αμινοξέος // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. A calcium signaling defect in the pathogenesis of a mitochondrial DNA inherited oxidative phosphorylation deficiency // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann Κ., Wang D., Korenke C.G. et al. Σύνδρομο ανεπάρκειας αυτοσωμικού επικρατούντος γλουτ-1 και οικογενής επιληψία // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Έλεγχος για ανεπάρκεια αδενυλοηλεκτρικής λυάσης: κλινικά, βιοχημικά και μοριακά ευρήματα σε τέσσερις ασθενείς // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Μια μετάλλαξη πόρων σε ένα νέο γονίδιο καναλιού καλίου τύπου KQT σε μια οικογένεια ιδιοπαθούς επιληψίας // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans Β., Audenaert D. et al. Οι de novo μεταλλάξεις SCN1A είναι μια κύρια αιτία σοβαρής μυοκλονικής επιληψίας στη βρεφική ηλικία // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo μεταλλάξεις στο γονίδιο του καναλιού νατρίου SCN1A προκαλούν σοβαρή μυοκλονική επιληψία στη βρεφική ηλικία // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton Ρ.Τ., Surtees R.A., DeVile C., Hyland Κ., Heales S.J. Νεογνική επιληπτική εγκεφαλοπάθεια // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton Ν., Leonard J.V. Ανεπάρκεια βιοτινιδάσης: πρώιμη νευρολογική παρουσίαση // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Πρόοδος προς την κατανόηση της νευροβιολογίας της νόσου Batten ή της νευρωνικής κεροειδής λιποφουσκίνωσης // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau Ν., Nabbout R. et al. Ένα γονίδιο για την εξαρτώμενη από πυριδοξίνη επιληψία χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette Ρ., Liu L., Brisebois Κ. et al. Μετάλλαξη του GABRA1 σε μια αυτοσωματική επικρατούσα μορφή νεανικής μυοκλονικής επιληψίας // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Η συχνότητα εμφάνισης των μιτοχονδριακών εγκεφαλομυοπαθειών στην παιδική ηλικία: κλινικά χαρακτηριστικά και μορφολογικές, βιοχημικές και ανωμαλίες του DNA // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco Μ., Becchetti Α., Patrignani Α. et al. Η υπομονάδα του νικοτινικού υποδοχέα βήτα 2 είναι μεταλλαγμένη στη νυχτερινή επιληψία μετωπιαίου λοβού // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Σύνδρομα ανεπάρκειας σερίνης // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Κληρονομική κινητική και αισθητηριακή νευροπάθεια με αγένεση του corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg Α., MacDonald B.T., Meisler Μ.Η. et al. Μεταλλάξεις του SCN1A, που κωδικοποιεί ένα νευρωνικό κανάλι νατρίου, σε δύο οικογένειες με GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Βρεφικά ηπατοεγκεφαλικά σύνδρομα που σχετίζονται με μεταλλάξεις στη μιτοχονδριακή πολυμεράση DNA-σολA // Brain, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Άτυπες παρουσιάσεις επιληπτικών κρίσεων που εξαρτώνται από την πυριδοξίνη: μια θεραπεύσιμη αιτία ανίατης επιληψίας σε βρέφη // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal Ρ.Κ., Hewitt J.E. Ελαττώματα γλυκοζυλίωσης: νέος μηχανισμός για μυϊκή δυστροφία; // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin και νεότερες παρεμβάσεις στην ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της ηλεκτρικής ημιαλδεΰδης // Ann Neurol, 2003; 54(Suppl 6):S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach Τ., Huijben Κ. et al. Κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά της συγγενούς διαταραχής της γλυκοζυλίωσης τύπου Ic, το πρώτο αναγνωρισμένο ελάττωμα του ενδοπλασματικού δικτύου στη σύνθεση της Ν-γλυκάνης // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh Α., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Μακροχρόνια χρήση βενζοϊκού και δεξτρομεθορφάνης υψηλής δόσης για τη θεραπεία της μη κετωτικής υπεργλυκιναιμίας // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Περικοπή της υπομονάδας γ2 του υποδοχέα GABA(A) σε μια οικογένεια με γενικευμένη επιληψία με εμπύρετους κρίσεις συν // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Οι μεταλλάξεις στο CLCN2 που κωδικοποιεί ένα κανάλι χλωρίου με πύλη τάσης σχετίζονται με ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. Ο συν-μεταφορέας K-CI KCC3 είναι μεταλλαγμένος σε μια σοβαρή περιφερική νευροπάθεια που σχετίζεται με αγένεση του σκληρού σώματος // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Χαντ Τζούνιορ. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Εξάρτηση από πυριδοξίνη: αναφορά μιας περίπτωσης ανίατων σπασμών σε βρέφος που ελέγχεται από πυριδοξίνη // Pediatrics, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Αργά προοδευτική εξάπλωση των βλαβών που μοιάζουν με εγκεφαλικό στο MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka Τ., Sakai F., Suzuki Ν. et al. Νευρική υπερδιέγερση σε επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικό του συνδρόμου MELAS // Neurology, 2002; 59:816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Ανεπάρκεια αργινίνης: gly-cine amidinotransferase: το τρίτο εγγενές σφάλμα του μεταβολισμού της κρεατίνης στον άνθρωπο // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Γενετικές διαταραχές του γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος, της γλυκίνης και της σερίνης ως αιτίες της επιληψίας // J Child Neurol, 2002; 17(Suppl 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Διάλεξη. Συγγενείς διαταραχές της γλυκοζυλίωσης (CDC): όλα είναι μέσα! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropylacetate (valproate) and glycine metabolism // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Ανεπάρκεια GLUT1: τα βαρβιτουρικά ενισχύουν την απλοανεπάρκεια in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Ο ρόλος των μιτοχονδρίων στην επιληπτογένεση // Curr. Γνώμη. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Επιληψία που ανταποκρίνεται στη φωσφορική πυριδοξάλη με αντοχή στην πυριδοξίνη // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot Κ., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Το βαλπροϊκό σε μη κετωτική υπεργλυκιναιμία // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Μεταλλάξεις στο γονίδιο θειοεστεράσης της παλμιτοϋλο-πρωτεΐνης (PPT; CLN1) που προκαλούν νεανική νευρωνική κεροειδής λιποφουσκίνωση με κοκκώδεις οσμιόφιλες εναποθέσεις // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild Α., Rio M. et al. Διαταραχή μεταφοράς γλουταμικού μιτοχονδριακού άλατος στην αυτοσωμική υπολειπόμενη νεογνική μυοκλονική επιληψία // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Μεταλλάξεις POLC που σχετίζονται με το σύνδρομο Alp-ers και την εξάντληση του μιτοχονδριακού DNA // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Clinical spectrum of suc-cinic semialdehyde dehydrogenase deficiency // Neurology, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Αύξηση του πιπεκολικού οξέος στο πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό δύο ασθενών με εξαρτώμενη από πυριδοξίνη επιληψία // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl Η.Η. et al. Σύνδρομο Leigh: κλινικά χαρακτηριστικά και βιοχημικές και ανωμαλίες του DNA // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly Μ.Β., Applegarth D. et al. Σπασμοί σε παιδιά με σαφή και πιθανή μιτοχονδριακή νόσο // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Χαρακτηρισμός επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με ανεπάρκεια βιοτινιδάσης // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Ελάττωμα γονιδίου μεταφορέα κρεατίνης που συνδέεται με Χ (SLC6A8): ένα νέο σύνδρομο ανεπάρκειας κρεατίνης // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze Α., Bachert Ρ., Schlemmer Η. et αϊ. Έλλειψη κρεατίνης σε μυ και εγκέφαλο σε ενήλικα με ανεπάρκεια GAMT // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Βελτίωση της θεραπείας της ανεπάρκειας γουανιδινοοξικής μεθυλτρανσφεράσης: μείωση του γουανιδινοοξικού οξέος στα σωματικά υγρά με περιορισμό αργινίνης και συμπλήρωμα ορνιθίνης // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Σύνδρομο ανεπάρκειας GLUT-1 που προκαλείται από απλοανεπάρκεια του φορέα εξόζης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantile spasms and Menkes disease // Epileptic Disord, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Ένα νέο γονίδιο διαύλου καλίου, το KCNQ2, μεταλλάσσεται σε μια κληρονομική επιληψία νεογνών // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann Ε., Whitehouse W.P. et al. Σοβαρή μυοκλονική επιληψία βρεφικής ηλικίας: εκτεταμένο φάσμα GEFS+; // Epilepsia, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Μυοκλονική επιληψία και κουρελιασμένες-κόκκινες ίνες (MERRF). 2. Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες και σύγκριση με άλλες προοδευτικές επιληψίες μυόκλωνου // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein Ο.Κ., Mulley J.C., Propping Ρ. et αϊ. Μια εσφαλμένη μετάλλαξη στη νευρωνική υπομονάδα νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης άλφα 4 σχετίζεται με αυτοσωμική επικρατούσα νυχτερινή επιληψία μετωπιαίου λοβού // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Ανεπάρκεια μεθυλοτρανσφεράσης Cuanidinoacetate: το πρώτο εγγενές σφάλμα μεταβολισμού κρεατίνης στον άνθρωπο // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Εναλλασσόμενη ημιπληγία παιδικής ηλικίας ή οικογενής ημιπληγία ημικρανία; Μια νέα μετάλλαξη ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki Κ. et al. επιληψία σε υπεροξεισωμική. Diseases // Epilepsia, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Μοναδικό μοτίβο EEC (ρυθμός που μοιάζει με χτένα) στη νόσο των ούρων νεογνικού σιρόπι σφενδάμου // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Η γλυκίνη είναι συναγωνιστής στο σύμπλεγμα υποδοχέα/κανάλι NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinic acid-responsive neonatal επιληπτικές κρίσεις // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Inborn errors of the purine nucleotide cycle: deficiency adenylosuccinase // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Γονότυπος και φαινότυπος σε ασθενείς με ανεπάρκεια διυδροπυριμιδίνης αφυδρογονάσης // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο αντλίας Na+, K+-ATPase ATP1A2 που σχετίζονται με οικογενή ημιπληγική ημικρανία και καλοήθεις οικογενείς βρεφικούς σπασμούς // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers Α., Brockmann Κ., Wang D. et al. EEC χαρακτηριστικά του συνδρόμου ανεπάρκειας glut-1 // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Μεταλλαγμένος υποδοχέας GABA(A) γ2-υπομονάδα σε παιδική απουσία επιληψία και εμπύρετοι κρίσεις // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Μιτοχονδριακές διαταραχές: πρόταση για συναινετικά διαγνωστικά κριτήρια σε βρέφη και παιδιά // Neurology, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Μια κλινική έρευνα 228 ασθενών με φαινυλκετονουρία στην ηπειρωτική Κίνα // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (Suppl 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Προοδευτικός βρεφικός νευροεκφυλισμός που προκαλείται από ανεπάρκεια αφυδρογονάσης 2-μεθυλ-3-υδροξυβουτυρυλ-CoA: ένα νέο εγγενές σφάλμα μεταβολισμού λιπαρών οξέων διακλαδισμένης αλυσίδας και ισολευκίνης // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progressive myoclonic epilepsy // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Οι πρωτεΐνες είναι εκείνες οι χημικές ενώσεις των οποίων η δραστηριότητα οδηγεί στο σχηματισμό φυσιολογικών ενδείξεων ενός υγιούς σώματος. Η διακοπή της σύνθεσης μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης ή μια αλλαγή στη δομή της οδηγεί στον σχηματισμό παθολογικών σημείων και στην ανάπτυξη ασθενειών. Ας αναφέρουμε πολλές ασθένειες που προκαλούνται από παραβίαση της δομής ή της έντασης της πρωτεϊνοσύνθεσης.

1. 
   Η κλασική αιμορροφιλία προκαλείται από την απουσία στο πλάσμα του αίματος μιας από τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην πήξη του αίματος. Τα άρρωστα άτομα έχουν αυξημένη αιμορραγία
2. 
   Η δρεπανοκυτταρική αναιμία προκαλείται από μια αλλαγή στην πρωτογενή δομή της αιμοσφαιρίνης: σε άρρωστους ανθρώπους, τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν σχήμα δρεπανιού, ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων μειώνεται ως αποτέλεσμα της επιταχυνόμενης διαδικασίας καταστροφής τους. Η αιμοσφαιρίνη δεσμεύεται και μεταφέρει λιγότερη από την κανονική ποσότητα οξυγόνου.
3. 
   Ο γιγαντισμός οφείλεται σε αυξημένη ποσότητα αυξητικής ορμόνης. οι ασθενείς είναι υπερβολικά ψηλοί.
4. 
   Η αχρωματοψία προκαλείται από την απουσία χρωστικής του κώνου του αμφιβληστροειδούς, η οποία εμπλέκεται στο σχηματισμό της αντίληψης του χρώματος. οι αχρωματοψίες δεν μπορούν να διακρίνουν κάποια χρώματα.
5. 
   Ο διαβήτης σχετίζεται με τη λεγόμενη ανεπάρκεια της ορμόνης ινσουλίνης, η οποία μπορεί να οφείλεται σε διάφορους λόγους: μείωση της ποσότητας ή αλλαγή στη δομή της εκκρινόμενης ινσουλίνης, μείωση της ποσότητας ή αλλαγή στη δομή της υποδοχέα ινσουλίνης. Σε άρρωστα άτομα, παρατηρείται αυξημένη ποσότητα γλυκόζης στο αίμα και αναπτύσσονται παθολογικά σημεία που το συνοδεύουν.
6. 
   Η κακοήθης χοληστερολαιμία οφείλεται στην απουσία μιας φυσιολογικής πρωτεΐνης υποδοχέα στην κυτταροπλασματική μεμβράνη των κυττάρων που αναγνωρίζει μια πρωτεΐνη μεταφοράς που μεταφέρει μόρια χοληστερόλης. στο σώμα των ασθενών, η απαραίτητη για τα κύτταρα χοληστερόλη δεν διεισδύει στα κύτταρα, αλλά συσσωρεύεται σε μεγάλες ποσότητες στο αίμα, εναποτίθεται στο τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων, γεγονός που οδηγεί στη στένωση τους και στην ταχεία ανάπτυξη υπέρτασης σε μια μικρή ηλικία.

Η προοδευτική ξηροδερμία προκαλείται από δυσλειτουργία των ενζύμων που κανονικά πραγματοποιούν την αποκατάσταση του DNA που έχει καταστραφεί από τις ακτίνες UV στα κύτταρα του δέρματος. Οι ασθενείς δεν μπορούν να είναι στο φως, καθώς σε αυτές τις συνθήκες αναπτύσσουν πολυάριθμα δερματικά έλκη και φλεγμονές.

8. Η κυστική ίνωση προκαλείται από μια αλλαγή στην πρωτογενή δομή της πρωτεΐνης που σχηματίζει ένα κανάλι για ιόντα SG στην εξωτερική πλασματική μεμβράνη. στους ασθενείς, μεγάλη ποσότητα βλέννας συσσωρεύεται στους αεραγωγούς, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη αναπνευστικών ασθενειών.

2. Πρωτεομική

Ο περασμένος 20ός αιώνας χαρακτηρίστηκε από την εμφάνιση και την ταχεία ανάπτυξη επιστημονικών κλάδων που ανατέμναν ένα βιολογικό φαινόμενο στα συστατικά του και προσπάθησαν να εξηγήσουν τα φαινόμενα της ζωής μέσω μιας περιγραφής των ιδιοτήτων των μορίων, κυρίως των βιοπολυμερών που συνθέτουν τους ζωντανούς οργανισμούς. Αυτές οι επιστήμες ήταν η βιοχημεία, η βιοφυσική, η μοριακή βιολογία, η μοριακή γενετική, η ιολογία, η κυτταρική βιολογία, η βιοοργανική χημεία. Επί του παρόντος, αναπτύσσονται επιστημονικοί τομείς που προσπαθούν, με βάση τις ιδιότητες των συστατικών, να δώσουν μια πλήρη εικόνα ολόκληρου του βιολογικού φαινομένου. Αυτή η νέα, ολοκληρωμένη στρατηγική για την κατανόηση της ζωής απαιτεί τεράστιο όγκο πρόσθετων πληροφοριών. Οι επιστήμες του νέου αιώνα - η γονιδιωματική, η πρωτεϊνωματική και η βιοπληροφορική έχουν ήδη αρχίσει να παρέχουν το πηγαίο υλικό για αυτό.

Η γονιδιωματική είναι ένας βιολογικός κλάδος που μελετά τη δομή και τον μηχανισμό

λειτουργία του γονιδιώματος σε ζωντανά συστήματα. Γονιδίωμα- το σύνολο όλων των γονιδίων και των διαγονιδιακών περιοχών οποιουδήποτε οργανισμού. Η δομική γονιδιωματική μελετά τη δομή των γονιδίων και των διαγονιδιακών περιοχών, που έχουν μεγάλη σημασία στη ρύθμιση της γονιδιακής δραστηριότητας. Η λειτουργική γονιδιωματική μελετά τις λειτουργίες των γονιδίων, τις λειτουργίες των πρωτεϊνικών προϊόντων τους. Το αντικείμενο της συγκριτικής γονιδιωματικής είναι τα γονιδιώματα διαφορετικών οργανισμών, η σύγκριση των οποίων θα καταστήσει δυνατή την κατανόηση των μηχανισμών εξέλιξης των οργανισμών, τις άγνωστες λειτουργίες των γονιδίων. Η γονιδιωματική εμφανίστηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1990 με το Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος. Ο στόχος αυτού του έργου ήταν να προσδιοριστεί η αλληλουχία όλων των νουκλεοτιδίων στο ανθρώπινο γονιδίωμα με ακρίβεια 0,01%. Μέχρι το τέλος του 1999, αποκαλύφθηκε πλήρως η δομή του γονιδιώματος πολλών δεκάδων ειδών βακτηρίων, ζυμομυκήτων, σκουληκιών, Drosophila, Arabidopsis. Το 2003, το ανθρώπινο γονιδίωμα αποκρυπτογραφήθηκε. Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει περίπου 30.000 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Μόνο το 42% εξ αυτών γνωρίζει τη μοριακή τους λειτουργία. Αποδείχθηκε ότι μόνο το 2% όλων των κληρονομικών ασθενειών σχετίζονται με ελαττώματα στα γονίδια και τα χρωμοσώματα. Το 98% των ασθενειών σχετίζονται με απορρύθμιση ενός φυσιολογικού γονιδίου. Τα γονίδια δείχνουν τη δραστηριότητά τους σε συντιθέμενες πρωτεΐνες που εκτελούν διάφορες λειτουργίες στο κύτταρο και τον οργανισμό.

Σε κάθε συγκεκριμένο κύτταρο σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή, ένα συγκεκριμένο σύνολο πρωτεϊνών λειτουργεί - πρωτεόμα. Proteomics- μια επιστήμη που μελετά το σύνολο των πρωτεϊνών στα κύτταρα υπό διαφορετικές φυσιολογικές συνθήκες και σε διαφορετικές περιόδους ανάπτυξης, καθώς και τις λειτουργίες αυτών των πρωτεϊνών. Υπάρχει μια σημαντική διαφορά μεταξύ γονιδιωματικής και πρωτεομικής - το γονιδίωμα είναι σταθερό για ένα δεδομένο είδος, ενώ το πρωτείωμα είναι ατομικό όχι μόνο για διαφορετικά κύτταρα του ίδιου οργανισμού, αλλά και για ένα κύτταρο, ανάλογα με την κατάστασή του (διαίρεση, λήθαργος, διαφοροποίηση , και τα λοιπά.). Το πλήθος των πρωτεωμάτων που είναι χαρακτηριστικά των πολυκύτταρων οργανισμών καθιστά εξαιρετικά δύσκολη τη μελέτη τους. Μέχρι στιγμής, ο ακριβής αριθμός πρωτεϊνών στο ανθρώπινο σώμα δεν είναι καν γνωστός. Σύμφωνα με ορισμένες εκτιμήσεις, υπάρχουν εκατοντάδες χιλιάδες. μόνο μερικές χιλιάδες πρωτεΐνες έχουν ήδη απομονωθεί και ακόμη λιγότερες έχουν μελετηθεί λεπτομερώς. Η ταυτοποίηση και ο χαρακτηρισμός των πρωτεϊνών είναι μια εξαιρετικά πολύπλοκη τεχνικά διαδικασία που απαιτεί συνδυασμό βιολογικών και μεθόδων ανάλυσης μέσω υπολογιστή. Ωστόσο, οι μέθοδοι που αναπτύχθηκαν τα τελευταία χρόνια για την ανίχνευση προϊόντων γονιδιακής δραστηριότητας - μόρια mRNA και πρωτεΐνες - δίνουν ελπίδες για ταχεία πρόοδο σε αυτόν τον τομέα. Έχουν ήδη δημιουργηθεί μέθοδοι που επιτρέπουν σε κάποιον να ανιχνεύει ταυτόχρονα εκατοντάδες κυτταρικές πρωτεΐνες και να συγκρίνει σετ πρωτεϊνών σε διαφορετικά κύτταρα και ιστούς σε φυσιολογικές συνθήκες και σε διάφορες παθολογίες. Μια τέτοια μέθοδος είναι η χρήση βιολογικά τσιπεπιτρέποντας την ταυτόχρονη ανίχνευση χιλιάδων διαφορετικών ουσιών στο υπό μελέτη αντικείμενο: νουκλεϊκά οξέα και πρωτεΐνες. Ανοίγονται μεγάλες ευκαιρίες για την πρακτική ιατρική: έχοντας έναν πρωτεομικό χάρτη, έναν λεπτομερή άτλαντα ολόκληρου του πρωτεϊνικού συμπλέγματος, οι γιατροί θα έχουν επιτέλους την πολυαναμενόμενη ευκαιρία να θεραπεύσουν την ίδια την ασθένεια και όχι τα συμπτώματα.

Η γονιδιωματική και η πρωτεομική λειτουργούν με τόσο τεράστιες ποσότητες πληροφοριών που υπάρχει επείγουσα ανάγκη βιοπληροφορική- μια επιστήμη που συλλέγει, ταξινομεί, περιγράφει, αναλύει και επεξεργάζεται νέες πληροφορίες σχετικά με γονίδια και πρωτεΐνες. Χρησιμοποιώντας μαθηματικές μεθόδους και τεχνολογία υπολογιστών, οι επιστήμονες δημιουργούν δίκτυα γονιδίων, μοντελοποιούν βιοχημικές και άλλες κυτταρικές διεργασίες. Σε 10-15 χρόνια, η γονιδιωματική και η πρωτεϊνωματική θα φτάσουν σε τέτοιο επίπεδο που θα είναι δυνατή η μελέτη μεταβολισμό- ένα σύνθετο σχήμα αλληλεπιδράσεων όλων των πρωτεϊνών σε ένα ζωντανό κύτταρο. Τα πειράματα στα κύτταρα και το σώμα θα αντικατασταθούν από πειράματα με μοντέλα υπολογιστών. Θα είναι δυνατή η δημιουργία και χρήση μεμονωμένων φαρμάκων, η ανάπτυξη ατομικών προληπτικών μέτρων. Η νέα γνώση θα έχει ιδιαίτερα ισχυρό αντίκτυπο στην αναπτυξιακή βιολογία. Θα καταστεί δυνατή η απόκτηση μιας ολιστικής και ταυτόχρονα επαρκώς λεπτομερούς ιδέας για μεμονωμένα κύτταρα, ξεκινώντας από το ωάριο και τα σπερματοζωάρια και μέχρι τα διαφοροποιημένα κύτταρα. Αυτό θα επιτρέψει για πρώτη φορά να παρακολουθήσουμε σε ποσοτική βάση την αλληλεπίδραση μεμονωμένων κυττάρων σε διαφορετικά στάδια εμβρυογένεσης, που ήταν πάντα το αγαπημένο όνειρο των επιστημόνων που μελετούν την αναπτυξιακή βιολογία. Νέοι ορίζοντες ανοίγονται για την επίλυση προβλημάτων όπως η καρκινογένεση και η γήρανση. Η πρόοδος στη γονιδιωματική, την πρωτεϊνική και τη βιοπληροφορική θα έχει καθοριστική επίδραση στη θεωρία της εξέλιξης και στη συστηματική των οργανισμών.
3. Μηχανική πρωτεϊνών
Οι φυσικές και χημικές ιδιότητες των φυσικών πρωτεϊνών συχνά δεν ικανοποιούν τις συνθήκες υπό τις οποίες αυτές οι πρωτεΐνες θα χρησιμοποιηθούν από τον άνθρωπο. Απαιτείται μια αλλαγή στην πρωτογενή δομή της, η οποία θα εξασφαλίσει το σχηματισμό μιας πρωτεΐνης με διαφορετική από πριν, χωρική δομή και νέες φυσικοχημικές ιδιότητες, που καθιστούν δυνατή την εκτέλεση των λειτουργιών που είναι εγγενείς σε μια φυσική πρωτεΐνη υπό άλλες συνθήκες. Ασχολείται με την κατασκευή πρωτεϊνών πρωτεϊνική μηχανική.Χρησιμοποιούνται μέθοδοι για τη λήψη μιας τροποποιημένης πρωτεΐνης. συνδυαστική χημείακαι πραγματοποιήστε τοποκατευθυνόμενη μεταλλαξιογένεση- την εισαγωγή συγκεκριμένων αλλαγών στις κωδικοποιητικές αλληλουχίες DNA, που οδηγούν σε ορισμένες αλλαγές στις αλληλουχίες αμινοξέων. Για τον αποτελεσματικό σχεδιασμό μιας πρωτεΐνης με επιθυμητές ιδιότητες, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε τα πρότυπα σχηματισμού της χωρικής δομής της πρωτεΐνης, από τα οποία εξαρτώνται οι φυσικοχημικές ιδιότητες και λειτουργίες της, δηλαδή είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε πώς η πρωταρχική δομή της η πρωτεΐνη, καθένα από τα κατάλοιπα αμινοξέων του επηρεάζει τις ιδιότητες και τις λειτουργίες της πρωτεΐνης. Δυστυχώς, για τις περισσότερες πρωτεΐνες, η τριτοταγής δομή είναι άγνωστη, δεν είναι πάντα γνωστό ποιο αμινοξύ ή αλληλουχία αμινοξέων πρέπει να αλλάξει για να ληφθεί μια πρωτεΐνη με τις επιθυμητές ιδιότητες. Ήδη, οι επιστήμονες που χρησιμοποιούν ανάλυση υπολογιστή μπορούν να προβλέψουν τις ιδιότητες πολλών πρωτεϊνών με βάση την αλληλουχία των υπολειμμάτων αμινοξέων τους. Μια τέτοια ανάλυση θα απλοποιήσει πολύ τη διαδικασία για τη δημιουργία των επιθυμητών πρωτεϊνών. Εν τω μεταξύ, για να αποκτήσουν μια τροποποιημένη πρωτεΐνη με τις επιθυμητές ιδιότητες, πηγαίνουν βασικά με διαφορετικό τρόπο: παίρνουν πολλά μεταλλαγμένα γονίδια και βρίσκουν το πρωτεϊνικό προϊόν ενός από αυτά που έχει τις επιθυμητές ιδιότητες.

Για την κατευθυνόμενη μεταλλαξιογένεση, χρησιμοποιούνται διαφορετικές πειραματικές προσεγγίσεις. Έχοντας λάβει ένα τροποποιημένο γονίδιο, ενσωματώνεται σε ένα γενετικό κατασκεύασμα και εισάγεται σε προκαρυωτικά ή ευκαρυωτικά κύτταρα που συνθέτουν την πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτό το γενετικό κατασκεύασμα. Πιθανές ευκαιρίες της μηχανικής πρωτεϊνώνέχουν ως εξής.

1. 
   Αλλάζοντας την ισχύ δέσμευσης της μετατρεπόμενης ουσίας - του υποστρώματος - με το ένζυμο, είναι δυνατό να αυξηθεί η συνολική καταλυτική απόδοση της ενζυματικής αντίδρασης.
2. 
   Αυξάνοντας τη σταθερότητα της πρωτεΐνης σε ένα ευρύ φάσμα θερμοκρασιών και οξύτητας του μέσου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί υπό συνθήκες υπό τις οποίες η αρχική πρωτεΐνη μετουσιώνεται και χάνει τη δραστηριότητά της.
3. 
   Δημιουργώντας πρωτεΐνες που μπορούν να λειτουργήσουν σε άνυδρους διαλύτες, είναι δυνατό να πραγματοποιηθούν καταλυτικές αντιδράσεις κάτω από μη φυσιολογικές συνθήκες.

4. Με την αλλαγή του καταλυτικού κέντρου του ενζύμου, είναι δυνατό να αυξηθεί η ειδικότητά του και να μειωθεί ο αριθμός των ανεπιθύμητων παρενεργειών

5. Αυξάνοντας την αντίσταση της πρωτεΐνης στα ένζυμα που τη διασπούν, είναι δυνατό να απλοποιηθεί η διαδικασία για τον καθαρισμό της.

β) Αλλάζοντας την πρωτεΐνη ώστε να μπορεί να λειτουργεί χωρίς το συνηθισμένο μη αμινοξικό συστατικό της (βιταμίνη, άτομο μετάλλου κ.λπ.), μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ορισμένες συνεχείς τεχνολογικές διεργασίες.

7. Με την αλλαγή της δομής των ρυθμιστικών περιοχών του ενζύμου, είναι δυνατό να μειωθεί ο βαθμός αναστολής του από το προϊόν της ενζυματικής αντίδρασης κατά τον τύπο της αρνητικής ανάδρασης και έτσι να αυξηθεί η απόδοση του προϊόντος.

8. Μπορείτε να δημιουργήσετε μια υβριδική πρωτεΐνη που έχει τις λειτουργίες δύο ή περισσότερων πρωτεϊνών. 9. Είναι δυνατή η δημιουργία μιας υβριδικής πρωτεΐνης, ένα από τα τμήματα της οποίας διευκολύνει την απελευθέρωση της υβριδικής πρωτεΐνης από το καλλιεργημένο κύτταρο ή την εκχύλισή της από το μείγμα.

Ας γνωρίσουμε μερικούς πρόοδος στη γενετική μηχανική των πρωτεϊνών.

1. Με την αντικατάσταση αρκετών υπολειμμάτων αμινοξέων της λυσοζύμης του βακτηριοφάγου Τ4 με κυστεΐνη, προέκυψε ένα ένζυμο με μεγάλο αριθμό δισουλφιδικών δεσμών, λόγω του οποίου το ένζυμο αυτό διατήρησε τη δραστηριότητά του σε υψηλότερη θερμοκρασία.

2. Η αντικατάσταση ενός υπολείμματος κυστεΐνης με ένα υπόλειμμα σερίνης στο μόριο ανθρώπινης p-ιντερφερόνης που συντίθεται από το Escherichia coli απέτρεψε το σχηματισμό διαμοριακών συμπλεγμάτων, στα οποία η αντιική δράση αυτού του φαρμάκου μειώθηκε κατά περίπου 10 φορές.

3. Η αντικατάσταση του υπολείμματος θρεονίνης στη θέση 51 με ένα υπόλειμμα προλίνης στο μόριο του ενζύμου συνθετάσης τυροσυλ-tRNA αύξησε την καταλυτική δράση αυτού του ενζύμου: άρχισε να προσαρτά γρήγορα τυροσίνη στο tRNA που μεταφέρει αυτό το αμινοξύ στο ριβόσωμα κατά τη διάρκεια μετάφραση.

4. Σουμπτιλισίνες - ένζυμα πλούσια σε σερίνη που διασπούν τις πρωτεΐνες. Εκκρίνονται από πολλά βακτήρια και χρησιμοποιούνται ευρέως από τον άνθρωπο για βιοαποικοδόμηση. Συνδέουν έντονα τα άτομα ασβεστίου, τα οποία αυξάνουν τη σταθερότητά τους. Ωστόσο, στις βιομηχανικές διεργασίες, υπάρχουν χημικές ενώσεις που δεσμεύουν το ασβέστιο, μετά από τις οποίες οι σουμπτιλισίνες χάνουν τη δραστηριότητά τους. Με την αλλαγή του γονιδίου, οι επιστήμονες αφαίρεσαν τα αμινοξέα που εμπλέκονται στη σύνδεση του ασβεστίου από το ένζυμο και αντικατέστησαν ένα αμινοξύ με ένα άλλο προκειμένου να αυξήσουν τη σταθερότητα της σουμπτιλισίνης. Το τροποποιημένο ένζυμο αποδείχθηκε σταθερό και λειτουργικά ενεργό υπό συνθήκες κοντά στις βιομηχανικές.

5. Αποδείχθηκε ότι είναι δυνατό να δημιουργηθεί ένα ένζυμο που λειτουργεί σαν ένζυμα περιορισμού που διασπούν το DNA σε αυστηρά καθορισμένα σημεία. Οι επιστήμονες δημιούργησαν μια υβριδική πρωτεΐνη, το ένα τμήμα της οποίας αναγνωρίζει μια συγκεκριμένη αλληλουχία υπολειμμάτων νουκλεοτιδίων στο μόριο του DNA και το άλλο διασπά το DNA σε αυτήν την περιοχή.

6. Ενεργοποιητής πλασμινογόνου ιστού - ένα ένζυμο που χρησιμοποιείται στην κλινική για τη διάλυση θρόμβων αίματος. Δυστυχώς, απομακρύνεται γρήγορα από το κυκλοφορικό σύστημα και πρέπει να χορηγείται επανειλημμένα ή σε μεγάλες δόσεις, με αποτέλεσμα παρενέργειες. Με την εισαγωγή τριών κατευθυνόμενων μεταλλάξεων στο γονίδιο αυτού του ενζύμου, ελήφθη ένα ένζυμο μακράς διάρκειας με αυξημένη συγγένεια για αποικοδομήσιμη φιμπρίνη και με την ίδια ινωδολυτική δράση με το αρχικό ένζυμο.

7. Αντικαθιστώντας ένα αμινοξύ στο μόριο της ινσουλίνης, οι επιστήμονες εξασφάλισαν ότι όταν αυτή η ορμόνη χορηγείται υποδόρια σε διαβητικούς ασθενείς, η αλλαγή στη συγκέντρωση αυτής της ορμόνης στο αίμα ήταν κοντά στη φυσιολογική που συμβαίνει μετά το φαγητό.

8. Υπάρχουν τρεις κατηγορίες ιντερφερονών με αντιική και αντικαρκινική δράση, αλλά παρουσιάζουν διαφορετική ειδικότητα. Ήταν δελεαστικό να δημιουργηθεί μια υβριδική ιντερφερόνη με τις ιδιότητες τριών τύπων ιντερφερονών. Έχουν δημιουργηθεί υβριδικά γονίδια που περιλαμβάνουν θραύσματα φυσικών γονιδίων ιντερφερόνης διαφόρων τύπων. Μερικά από αυτά τα γονίδια, ενσωματωμένα σε βακτηριακά κύτταρα, εξασφάλισαν τη σύνθεση υβριδικών ιντερφερονών με μεγαλύτερη αντικαρκινική δράση από αυτή των μητρικών μορίων.

9. Η φυσική ανθρώπινη αυξητική ορμόνη συνδέεται όχι μόνο με τον υποδοχέα αυτής της ορμόνης, αλλά και με τον υποδοχέα μιας άλλης ορμόνης - της προλακτίνης. Προκειμένου να αποφευχθούν ανεπιθύμητες παρενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι επιστήμονες αποφάσισαν να εξαλείψουν την πιθανότητα σύνδεσης της αυξητικής ορμόνης στον υποδοχέα προλακτίνης. Το πέτυχαν αντικαθιστώντας ορισμένα από τα αμινοξέα στην πρωτογενή δομή της αυξητικής ορμόνης μέσω γενετικής μηχανικής.

10. Κατά την ανάπτυξη φαρμάκων κατά της λοίμωξης HIV, οι επιστήμονες έλαβαν μια υβριδική πρωτεΐνη, ένα τμήμα της οποίας παρείχε ειδική δέσμευση αυτής της πρωτεΐνης μόνο σε λεμφοκύτταρα προσβεβλημένα από τον ιό, ένα άλλο θραύσμα διείσδυσε την υβριδική πρωτεΐνη στο προσβεβλημένο κύτταρο και ένα άλλο θραύσμα διέκοψε την πρωτεϊνοσύνθεση στο το προσβεβλημένο κύτταρο, το οποίο οδήγησε στον θάνατό της.

Έτσι, ήμασταν πεπεισμένοι ότι αλλάζοντας συγκεκριμένα μέρη του μορίου πρωτεΐνης, είναι δυνατό να προσδοθούν νέες ιδιότητες σε ήδη υπάρχουσες πρωτεΐνες και να δημιουργηθούν μοναδικά ένζυμα.

Οι πρωτεΐνες είναι οι κύριες στόχοςγια φάρμακα. Είναι πλέον γνωστοί περίπου 500 στόχοι ναρκωτικών. Τα επόμενα χρόνια ο αριθμός τους θα αυξηθεί σε 10.000, γεγονός που θα επιτρέψει τη δημιουργία νέων, πιο αποτελεσματικών και ασφαλών φαρμάκων. Πρόσφατα, αναπτύχθηκαν θεμελιωδώς νέες προσεγγίσεις στην αναζήτηση φαρμάκων: στόχοι δεν θεωρούνται μεμονωμένες πρωτεΐνες, αλλά τα σύμπλοκά τους, οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης και η αναδίπλωση πρωτεΐνης.