Τα BAR είναι ανεπαρκώς μελετημένα αλλά αποτελεσματικά αντιυπερτασικά φάρμακα. Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II

Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης II: νέες προοπτικές για κλινική χρήση

I. G. Bereznyakov
Kharkov Ιατρική Ακαδημία Μεταπτυχιακής Εκπαίδευσης

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARA II) εισήχθησαν στην κλινική πράξη στις αρχές της δεκαετίας του '90 του περασμένου αιώνα. Ήδη το 1997 στις ΗΠΑ συμπεριλήφθηκαν στον κατάλογο των κύριων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Μετά από 2 χρόνια, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) και η Διεθνής Εταιρεία για τη Μελέτη της Υπέρτασης (ISH) προσχώρησαν στη γνώμη των Αμερικανών ειδικών. Ο κατάλογος των ενδείξεων για τη χρήση του ARA II συνεχίζει να διευρύνεται. Το 2001, ο FDA (Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) ενέκρινε τη χρήση της λοσαρτάνης για την επιβράδυνση της εμφάνισης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου και της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (σε περίπτωση δυσανεξίας σε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης). 4 φάρμακα αυτής της ομάδας είναι εγγεγραμμένα στην Ουκρανία και αυτό, προφανώς, δεν είναι το όριο. Επομένως, υπάρχει κάθε λόγος να τα κοιτάξουμε πιο προσεκτικά.

Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS)

Το RAS συμμετέχει ενεργά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). Το βασικό στοιχείο αυτού του συστήματος είναι η αγγειοτενσίνη II (A II), η οποία σχηματίζεται από ανενεργή αγγειοτενσίνη Ι ή ακόμα και αγγειοτενσινογόνο υπό τη δράση διαφόρων ενζύμων (σχήμα). Οι κύριες επιδράσεις του A II στοχεύουν στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Έχει άμεση αγγειοσυσταλτική δράση, διεγείρει τη δραστηριότητα του συμπαθητικού-επινεφριδιακού συστήματος, αυξάνει την ευαισθησία των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων στις κυκλοφορούσες κατεχολαμίνες, διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης (το πιο ισχυρό ορυκτοκορτικοειδές) και προάγει την κατακράτηση ιόντων νατρίου στο σώμα. Η ανακάλυψη του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE), υπό την επίδραση του οποίου σχηματίζεται το Α II στο πλάσμα του αίματος από την ανενεργή αγγειοτασίνη Ι, κατέστησε δυνατό τον εντοπισμό ενός νέου στόχου για φαρμακολογική δράση. Έτσι εμφανίστηκαν οι αναστολείς ΜΕΑ, που σημείωσαν σημαντική πρόοδο στη θεραπεία όχι μόνο της αρτηριακής υπέρτασης, αλλά και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της διαβητικής και μη νεφροπάθειας και πολλών άλλων ασθενειών. Η χρήση αναστολέων ΜΕΑ, ωστόσο, δεν επέτρεψε την επίτευξη πλήρους αποκλεισμού του σχηματισμού Α II στον οργανισμό. Σύντομα έγινε σαφές ότι σχηματίζεται όχι μόνο στο αίμα υπό την επίδραση του ΜΕΑ, αλλά και στους ιστούς, υπό την επίδραση άλλων ενζύμων. Κατά τη διάρκεια της μελέτης των επιδράσεων του A II, κατέστη δυνατό να διαπιστωθεί ότι σε όργανα και ιστούς συνδέεται με συγκεκριμένους υποδοχείς και ότι όλα τα κύρια αποτελέσματα πίεσης (αύξηση της αρτηριακής πίεσης) πραγματοποιούνται μέσω της δέσμευσης σε υποδοχείς τύπου 1 (AT1).

Επί του παρόντος, έχουν περιγραφεί 3 ακόμη τύποι υποδοχέων, αλλά οι λειτουργίες τους παραμένουν προς μελέτη. Συγκεκριμένα, η διέγερση των υποδοχέων τύπου 2 (ΑΤ2) προκαλεί έναν αριθμό επιδράσεων που είναι αντίθετες από αυτές που αναπτύσσονται κατά τη διέγερση των υποδοχέων τύπου 1. Έτσι, η δημιουργία φαρμάκων που μπλοκάρουν τους υποδοχείς ΑΤ1 αντιπροσωπεύει μια ελκυστική εναλλακτική λύση στους αναστολείς ΜΕΑ, καθώς καθιστά δυνατή την καταστολή των ανεπιθύμητων ενεργειών του Α II, ανεξάρτητα από το αν σχηματίζεται στο αίμα ή στους ιστούς. Πρόσθετες δυνατότητες ανοίγονται με την ταυτόχρονη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2. Επιπλέον, οι αναστολείς ΜΕΑ παρατείνουν την κυκλοφορία της βραδυκινίνης στο αίμα, η οποία σχετίζεται με ορισμένες παρενέργειες κατά τη χρήση αυτών των φαρμάκων, ιδίως με ξηρό βήχα. Ο ειδικός αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 δεν επηρεάζει το μεταβολισμό της βραδυκινίνης στο σώμα, γεγονός που καθιστά δυνατή την πρόβλεψη καλύτερης ανεκτικότητας τέτοιων φαρμάκων. Τα παραπάνω χρησίμευσαν ως θεωρητική βάση για την ανάπτυξη και την εφαρμογή του ειδικού ARA II στην κλινική πράξη.

ARA II: συγκριτικά χαρακτηριστικά

Με βάση τη χημική τους δομή, διακρίνονται τα ακόλουθα ARA II:

• διφαινυλοτετραζόλες (λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη).
• μη διφαινυλ τετραζόλες (telmisartan, eprosartan);
• μη ετεροκυκλικές ενώσεις (βαλσαρτάνη).

Η λοσαρτάνη (κοζαάρ) και η καντεσαρτάνη είναι προφάρμακα (δηλαδή μετατρέπονται σε δραστικές ενώσεις απευθείας στο ανθρώπινο σώμα). Κατά τον μεταβολισμό και των δύο φαρμάκων σχηματίζονται ουσίες με φαρμακολογική δράση. Σε αντίθεση με τη λοσαρτάνη και την καντεσαρτάνη, η βαλσαρτάνη (Diovan) έχει αρχικά φαρμακολογική δράση και δεν έχει ενεργούς μεταβολίτες. Επιπλέον, η βαλσαρτάνη είναι ένας μη ανταγωνιστικός (ανυπέρβλητος) ανταγωνιστής Α II και έχει την υψηλότερη συγγένεια με τους υποδοχείς ΑΤ1. Αυτό σημαίνει ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις του Α II δεν είναι ικανές να εκτοπίσουν τη βαλσαρτάνη από τις θέσεις δέσμευσης με τους υποδοχείς ΑΤ1 και η διέγερση των αποδεσμευμένων υποδοχέων ΑΤ2 με την κυκλοφορία του Α II μπορεί να προκαλέσει πρόσθετα θετικά αποτελέσματα.

Χρήση του ARA II για την αρτηριακή υπέρταση

Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) καταγράφεται στο 15-30% του ενήλικου πληθυσμού του πλανήτη. Υπάρχουν ορισμένες γεωγραφικές διαφορές στον επιπολασμό αυτής της ασθένειας. Έτσι, σε ορισμένες αφρικανικές χώρες, αυξημένα επίπεδα αρτηριακής πίεσης ανιχνεύονται στο 6% του ενήλικου πληθυσμού, ενώ στις Σκανδιναβικές χώρες το ποσοστό αυτό είναι 5-6 φορές υψηλότερο. Το 2000, 7.645.306 ασθενείς με υπέρταση καταγράφηκαν στην Ουκρανία, που είναι περίπου το 18,8% του ενήλικου πληθυσμού. Ταυτόχρονα, ο επιπολασμός της υπέρτασης στην Ουκρανία αυξήθηκε κατά 40% σε σύγκριση με το 1997 και κατά 18% σε σύγκριση με το 1999.

Στις συστάσεις της Επιτροπής Εμπειρογνωμόνων του ΠΟΥ και του Διεθνούς Ινστιτούτου Υγιεινής (1999) για τη διάγνωση και τη θεραπεία της υπέρτασης, 6 κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων αναφέρθηκαν ως φάρμακα πρώτης γραμμής: διουρητικά, β-αναστολείς, ανταγωνιστές ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ, α-αναστολείς και ARB II. Θεωρήθηκε ότι όλα έχουν την ίδια ικανότητα να μειώνουν την αρτηριακή πίεση και να αποτρέπουν την εμφάνιση καρδιαγγειακών επιπλοκών της υπέρτασης. Κλινικές μελέτες που ολοκληρώθηκαν εκείνη την εποχή έδειξαν ότι ούτε οι ανταγωνιστές ασβεστίου ούτε οι αναστολείς ΜΕΑ είναι κατώτεροι από τα διουρητικά και τους β-αναστολείς (αλλά δεν είναι ανώτεροι από αυτούς) ως προς την ικανότητά τους να μειώνουν τον κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια και την εμφάνιση σοβαρών καρδιαγγειακών παθήσεων ασθενείς με υπέρταση, αγγειακές παθήσεις (όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο). Τα διουρητικά και οι β-αναστολείς επιλέχθηκαν ως συγκριτικοί παράγοντες επειδή τα οφέλη τους στην υπέρταση έχουν αποδειχθεί πειστικά σε μεγάλες, καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές.

Το 2000, προέκυψαν οι πρώτες αμφιβολίες για την «ισότητα» και των έξι κατηγοριών των κύριων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Η μεγάλης κλίμακας μελέτη ALLHAT (το όνομά της μεταφράζεται ως μελέτη αντιυπερτασικής και υπολιπιδαιμικής θεραπείας για την πρόληψη καρδιακών προσβολών) περιελάμβανε 42 χιλιάδες ασθενείς με υπέρταση με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί εάν οι ανταγωνιστές ασβεστίου (αμλοδιπίνη), οι αναστολείς ΜΕΑ (λισινοπρίλη) και οι α1-αναστολείς (δοξαζοσίνη) μειώνουν την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε σύγκριση με ένα διουρητικό (χλωροθαλιδόνη). Το 2000, η ​​μελέτη σταμάτησε νωρίς στην ομάδα ασθενών που λάμβαναν δοξαζοσίνη. Εκείνη την εποχή, 9067 ασθενείς βρίσκονταν υπό παρακολούθηση σε αυτή την ομάδα. Κατά τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της θεραπείας, η υπέρταση σε ασθενείς που έλαβαν δοξαζοσίνη και σε ασθενείς που έλαβαν χλωρθαλιδόνη (15.268 άτομα), διαπιστώθηκε η ίδια αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα και των δύο φαρμάκων. Συγκεκριμένα, η συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε στα 137 και 134 mmHg, αντίστοιχα. Τέχνη. (οι διαφορές δεν είναι στατιστικά σημαντικές). Ωστόσο, στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν δοξαζοσίνη, η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα ήταν 25% υψηλότερες (σ.< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

Τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης LIFE (Losartan Intervention For Endpoint μείωση στη μελέτη της υπέρτασης), η οποία, προφανώς, θα προκαλέσει μια σοβαρή αναθεώρηση των σύγχρονων ιδεών σχετικά με το ρόλο των διαφόρων κατηγοριών αντιυπερτασικών φαρμάκων στη θεραπεία υπέρταση. Αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη που έδειξε ότι το ARB II (λοσαρτάνη) είναι ανώτερο από τους β-αναστολείς (ατενολόλη) ως προς την ικανότητά του να αποτρέπει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς με υπέρταση. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν στοιχεία αυτού του είδους για καμία κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων.

Η μελέτη LIFE περιελάμβανε 9193 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55–80 ετών με καθιστή ΑΠ 160–200/95–115 mmHg. Τέχνη. Μια υποχρεωτική προϋπόθεση για την ένταξη ήταν η παρουσία σημείων υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας στο ΗΚΓ, δηλαδή όλοι οι ασθενείς διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων. Η λοσαρτάνη συνταγογραφήθηκε σε δόση 50–100 mg/ημέρα. και, εάν είναι απαραίτητο, σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη σε δόση 12,5–25 mg/ημέρα. Το φάρμακο σύγκρισης, η ατενολόλη, χρησιμοποιήθηκε επίσης σε δόση 50–100 mg/ημέρα. Εάν ήταν απαραίτητο, προστέθηκε υδροχλωροθειαζίδη σε δόση 12,5–25 mg/ημέρα. Όλα τα φάρμακα συνταγογραφούνταν μία φορά την ημέρα. Η διάρκεια παρακολούθησης ήταν κατά μέσο όρο 4,8 ± 0,9 έτη.

Σκοπός της μελέτης ήταν η σύγκριση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια + έμφραγμα του μυοκαρδίου + εγκεφαλικό επεισόδιο) σε ομάδες ασθενών που έλαβαν λοσαρτάνη και ατενολόλη.

Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν λοσαρτάνη, διαπιστώθηκε σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών που έλαβαν ατενολόλη. Η μείωση αυτή επιτεύχθηκε κυρίως λόγω της μείωσης του αριθμού των εγκεφαλικών επεισοδίων. Επιπλέον, η επίπτωση του νεοδιαγνωσθέντος σακχαρώδους διαβήτη στην ομάδα της λοσαρτάνης ήταν 25% χαμηλότερη και η ανεκτικότητα της λοσαρτάνης ήταν σημαντικά καλύτερη από την ατενολόλη.

Εάν τα ληφθέντα αποτελέσματα επιβεβαιωθούν σε άλλες συγκριτικές μελέτες του ARA II με αντιυπερτασικά φάρμακα άλλων κατηγοριών, η στρατηγική και η τακτική θεραπείας της υπέρτασης θα αναθεωρηθούν ριζικά. Μια τέτοια μελέτη συγκεκριμένα είναι η VALUE, η οποία συνέκρινε τη βαλσαρτάνη με την αμλοδιπίνη σε 15.320 υπερτασικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η ολοκλήρωση αυτής της μελέτης αναμένεται το 2004.

Ένα άλλο πλεονέκτημα του APA II είναι η ευεργετική του επίδραση στη σεξουαλική λειτουργία. Μέχρι σήμερα, έχει αποδειχτεί πειστικά ότι ο επιπολασμός των σεξουαλικών προβλημάτων σε άνδρες με υπέρταση που δεν αντιμετωπίζεται είναι σημαντικά υψηλότερος από ό,τι σε άνδρες με φυσιολογικές τιμές αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, ο κίνδυνος σεξουαλικής δυσλειτουργίας αυξάνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διουρητικά, κεντρικά συμπαθολυτικά (μεθυλντόπα, κλονιδίνη) και β-αναστολείς (ιδιαίτερα μη εκλεκτικούς). Συγκριτικές μελέτες της βαλσαρτάνης και της λοσαρτάνης με β-αναστολείς έδειξαν ότι το ARA II δεν προκαλεί επιδείνωση της σεξουαλικής λειτουργίας, σε αντίθεση με τα συγκριτικά φάρμακα, και οι διαφορές φτάνουν σε στατιστική σημασία. Επιπλέον, η βαλσαρτάνη δεν διαφέρει από το εικονικό φάρμακο ως προς την ικανότητά της να επηρεάζει τη σεξουαλική λειτουργία.

Χρήση του ARA II στον σακχαρώδη διαβήτη

Ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί δικαίως να θεωρηθεί καρδιαγγειακή νόσος. Η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ αυξάνει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου κατά 2-3 φορές στους άνδρες και 4-5 φορές στις γυναίκες. Ο σακχαρώδης διαβήτης αυξάνει σχεδόν 5 φορές τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, επανεισδοχή εντός 1 έτους) στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Ο κίνδυνος θανάτου σε διαβητικούς ασθενείς που δεν είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου δεν διαφέρει από αυτόν σε ασθενείς που είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου αλλά δεν έχουν διαβήτη. Το μερίδιο των μακροαγγειακών επιπλοκών (κυρίως έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο) στη δομή της θνησιμότητας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ φτάνει το 65%.

Μία από τις σοβαρές και σταθερά εξελισσόμενες επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη είναι η διαβητική νεφροπάθεια. Μελέτες που διεξήχθησαν τα προηγούμενα χρόνια απέδειξαν πειστικά την ικανότητα των αναστολέων ΜΕΑ να επιβραδύνουν την εμφάνιση της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Το 2001 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης RENAAL, η οποία περιελάμβανε 1513 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ ηλικίας 31-70 ετών που είχαν λευκωματουρία (απώλεια πρωτεΐνης από ούρα μεγαλύτερη από 300 mg/ημέρα) και νεφρική δυσλειτουργία. 751 άτομα έλαβαν λοσαρτάνη 50–100 mg/ημέρα, 762 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 3,5 έτη Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η συχνότητα εμφάνισης χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου στην ομάδα ενεργού θεραπείας ήταν 28% χαμηλότερη. Προφανώς, η ικανότητα επιβράδυνσης της έναρξης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου είναι μια ιδιότητα εγγενής σε όλο το ARA II, καθώς αποτελέσματα κοντά σε αυτά που επιτεύχθηκαν στο RENAAL ελήφθησαν επίσης στις μελέτες MARVAL (με βαλσαρτάνη), IDNT (με ιρβεσαρτάνη) και άλλοι.

Χρήση του ARA II σε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (CHF) είναι ένα πολύ σοβαρό κλινικό πρόβλημα, κυρίως λόγω της εξαιρετικά κακής πρόγνωσής της. Έτσι, η θνησιμότητα εντός 5 ετών παρουσία CHF είναι 26-75% και το 34% των ασθενών με CHF πεθαίνει λόγω εγκεφαλικού ή εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Οι μελέτες του ARA II σε CHF που πραγματοποιήθηκαν πριν από το περασμένο έτος ήταν σχετικά ανεπιτυχείς. Ειδικότερα, η μελέτη ELITE II, που σχεδιάστηκε για να αποδείξει την υπεροχή της λοσαρτάνης έναντι του αναστολέα ΜΕΑ καπτοπρίλη, απέτυχε να επιβεβαιώσει αυτή την υπόθεση. Η μελέτη RESOLVD, η οποία συνέκρινε την καντεσαρτάνη με την εναλαπρίλη, σταμάτησε επίσης νωρίς λόγω υψηλότερης θνησιμότητας στις ομάδες ασθενών που έλαβαν καντεσαρτάνη και ιδιαίτερα του συνδυασμού αυτού του φαρμάκου με εναλαπρίλη.

Από αυτή την άποψη, αξίζει ιδιαίτερης προσοχής η μελέτη Val-HeFT, η οποία περιελάμβανε 5010 ασθενείς με CHF λειτουργικής τάξης II–IV σύμφωνα με την ταξινόμηση της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν σύγχρονη και αποτελεσματική θεραπεία για CHF (αναστολείς ΜΕΑ - πάνω από το 90% των ασθενών, β-αναστολείς - περίπου το ένα τρίτο). Η προσθήκη βαλσαρτάνης σε αυτή τη θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο οδήγησε σε μείωση του αριθμού των νοσηλειών λόγω επιδείνωσης της CHF, βελτίωση της ποιότητας ζωής και αντικειμενικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, συριγμός στους πνεύμονες κ.λπ.). Ιδιαίτερα σημαντικό αποτέλεσμα επιτεύχθηκε σε εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν είτε έναν αναστολέα ΜΕΑ, έναν β-αναστολέα ή δεν έλαβαν κανένα από αυτά τα φάρμακα. Ταυτόχρονα, η προσθήκη βαλσαρτάνης σε ασθενείς που έπαιρναν τόσο έναν αναστολέα ΜΕΑ όσο και έναν β-αναστολέα οδήγησε σε επιδείνωση της νόσου. Τα αποτελέσματα που λήφθηκαν επέτρεψαν στον FDA να εγκρίνει τη χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με CHF που δεν λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ (για παράδειγμα, λόγω παρενεργειών - βήχα, αγγειοοίδημα κ.λπ.).

συμπέρασμα

Τα στοιχεία που έχουν συγκεντρωθεί μέχρι σήμερα υποδηλώνουν ότι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν είναι μόνο μια ασφαλής εναλλακτική λύση έναντι των αναστολέων ΜΕΑ στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης. Το ARA II μπορεί να χρησιμοποιηθεί επιτυχώς αντί των αναστολέων ΜΕΑ (ή μαζί με αυτούς) στη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (βαλσαρτάνη), για την επιβράδυνση της εμφάνισης χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου (λοσαρτάνη) και στην υπέρταση είναι ίσως η η πιο αποτελεσματική κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων για τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Βιβλιογραφία

1. Sirenko Yu. M. Αρτηριακή υπέρταση 2002.- Κίεβο: Morion, 2002
2. Dahlхf B. et al. Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα στη μελέτη παρέμβασης με λοσαρτάνη για μείωση τελικού σημείου στην υπέρταση (LIFE): μια τυχαιοποιημένη δοκιμή κατά της ατενολόλης. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Σεξουαλική δραστηριότητα σε υπερτασικούς άνδρες που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη ή καρβεδιλόλη: μια διασταυρούμενη μελέτη. Είμαι. J. Hypertens. 2001; 14(1):27–31
4. American Diabetes Association. Diabetes 1996 Vital Statistics. Σικάγο: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή του αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης βαλσαρτάνη σε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. N.Engl. J. Med. 2001; 345(23):1667–75.

Επί του παρόντος, δύο τύποι υποδοχέων για την αγγειοτενσίνη II, οι οποίοι εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες, είναι οι πιο καλά μελετημένοι - οι υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 και -2.

Οι υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 εντοπίζονται στο αγγειακό τοίχωμα, στα επινεφρίδια και στο ήπαρ.

Επιδράσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα αγγειοτενσίνης-1 :
• Αγγειοσυστολή.
• Διέγερση σύνθεσης και έκκρισης αλδοστερόνης.
• Σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου.
• Μειωμένη νεφρική ροή αίματος.
• Πολλαπλασιασμός των λείων μυϊκών κυττάρων.
• Υπερτροφία του καρδιακού μυός.
• Αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης.
• Διέγερση απελευθέρωσης αγγειοπιεσίνης.
• Αναστολή σχηματισμού ρενίνης.

Οι υποδοχείς αγγειοτενσίνης-2 υπάρχουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο αγγειακό ενδοθήλιο, στα επινεφρίδια, στα αναπαραγωγικά όργανα (ωοθήκες, μήτρα). Ο αριθμός των υποδοχέων αγγειοτενσίνης-2 στους ιστούς δεν είναι σταθερός: ο αριθμός τους αυξάνεται απότομα με τη βλάβη των ιστών και την ενεργοποίηση των επανορθωτικών διεργασιών.

Επιδράσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα-2 της αγγειοτενσίνης :
• Αγγειοδιαστολή.
• Νατριουρητική δράση.
• Απελευθέρωση ΝΟ και προστακυκλίνης.
• Αντιπολλαπλασιαστική δράση.
• Διέγερση απόπτωσης.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό επιλεκτικότητας για τους υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 (ο λόγος των δεικτών επιλεκτικότητας για τους υποδοχείς αγγειοτενσίνης-1 και -2 είναι 10.000-30.000:1). Τα φάρμακα αυτής της ομάδας μπλοκάρουν τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης-1.

Ως αποτέλεσμα, με τη χρήση ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ, τα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ αυξάνονται και παρατηρείται διέγερση των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-2.

Με χημική δομήΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορούν να χωριστούν σε 4 ομάδες:

• Παράγωγα διφαινυλοτετραζόλης (λοσαρτάνη, καντεσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη).
• Παράγωγα μη διφαινυλτετραζόλης (telmisartan).
• Μη διφαινυλικά μη τετραζόλια (επροσαρτάνη).
• Μη ετεροκυκλικά παράγωγα (βαλσαρτάνη).

Τα περισσότερα φάρμακα αυτής της ομάδας (για παράδειγμα, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, λοσαρτάνη, τελμισαρτάνη) είναι μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η επροσαρτάνη είναι ο μόνος ανταγωνιστικός ανταγωνιστής του οποίου η δράση ξεπερνιέται από τα υψηλά επίπεδα αγγειοτενσίνης II στο αίμα.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II έχουν υποτασική, αντιπολλαπλασιαστική και νατριουρητική δράση .

Μηχανισμός υποτασικό αποτέλεσμαΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II πρέπει να εξαλείψουν την αγγειοσυστολή που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II, να μειώσουν τον τόνο του συμπαθητικού-επινεφριδιακού συστήματος και να αυξήσουν την απέκκριση νατρίου. Σχεδόν όλα τα φάρμακα αυτής της ομάδας εμφανίζουν υποτασική δράση όταν λαμβάνονται μία φορά την ημέρα και σας επιτρέπουν να ελέγχετε την αρτηριακή πίεση για 24 ώρες.

Έτσι, η έναρξη της υποτασικής δράσης της βαλσαρτάνης παρατηρείται εντός 2 ωρών, το πολύ 4–6 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση. Μετά τη λήψη του φαρμάκου, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα παραμένει για περισσότερο από 24 ώρες.Το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται μετά από 2-4 εβδομάδες. από την έναρξη της θεραπείας και επιμένει με μακροχρόνια θεραπεία.

Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης του candesartan μετά τη λήψη της πρώτης δόσης αναπτύσσεται εντός 2 ωρών Κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης θεραπείας με το φάρμακο σε σταθερή δόση, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης συνήθως επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων και διατηρείται περαιτέρω κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Όταν λαμβάνετε telmisartan, το μέγιστο υποτασικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται συνήθως 4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Φαρμακολογικά, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διαφέρουν ως προς τον βαθμό συγγένειάς τους για τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης, γεγονός που επηρεάζει τη διάρκεια της δράσης τους. Έτσι, για τη λοσαρτάνη αυτός ο δείκτης είναι περίπου 12 ώρες, για τη βαλσαρτάνη - περίπου 24 ώρες, για την τελμισαρτάνη - περισσότερες από 24 ώρες.

Αντιπολλαπλασιαστική δράσηΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II καθορίζουν τις οργανοπροστατευτικές (καρδιο- και νενοπροστατευτικές) επιδράσεις αυτών των φαρμάκων.

Η καρδιοπροστατευτική δράση επιτυγχάνεται με την υποχώρηση της υπερτροφίας του μυοκαρδίου και της υπερπλασίας των μυών του αγγειακού τοιχώματος, καθώς και με τη βελτίωση της λειτουργικής κατάστασης του αγγειακού ενδοθηλίου.

Η νενοπροστατευτική δράση που ασκείται στους νεφρούς από τα φάρμακα αυτής της ομάδας είναι παρόμοια με αυτή των αναστολέων ΜΕΑ, αλλά σημειώνονται ορισμένες διαφορές. Έτσι, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, σε αντίθεση με τους αναστολείς ΜΕΑ, έχουν λιγότερο έντονη επίδραση στον τόνο των απαγωγών αρτηριδίων, αυξάνουν τη νεφρική ροή αίματος και δεν επηρεάζουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης.

Προς το κύριο διαφορές στη φαρμακοδυναμικήΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II και οι αναστολείς ΜΕΑ περιλαμβάνουν:

• Όταν συνταγογραφούνται ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρατηρείται πιο έντονη εξάλειψη των βιολογικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στους ιστούς από ότι όταν χρησιμοποιούνται αναστολείς ΜΕΑ.
• Η διεγερτική δράση της αγγειοτενσίνης II στους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης-2 ενισχύει τα αγγειοδιασταλτικά και αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.
• Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν ηπιότερη επίδραση στη νεφρική αιμοδυναμική από ό,τι με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ.
• Όταν συνταγογραφούνται ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, δεν υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονται με την ενεργοποίηση του συστήματος κινίνης.

Η νενοπροστατευτική δράση των φαρμάκων αυτής της ομάδας εκδηλώνεται επίσης με μείωση της μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και διαβητική νεφροπάθεια.

Οι επαναπροστατευτικές επιδράσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ παρατηρούνται όταν χρησιμοποιούνται σε δόσεις χαμηλότερες από εκείνες που προκαλούν υποτασική δράση. Αυτό μπορεί να έχει πρόσθετη κλινική σημασία σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή καρδιακή ανεπάρκεια.

Νατριουρητική δράσηΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σχετίζονται με τον αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-1, οι οποίοι ρυθμίζουν την επαναρρόφηση νατρίου στα απομακρυσμένα σωληνάρια των νεφρών. Επομένως, με τη χρήση φαρμάκων αυτής της ομάδας, η απέκκριση νατρίου στα ούρα αυξάνεται.

Ακολουθώντας μια δίαιτα χαμηλή σε άλας νατρίου ενισχύονται οι νεφρικές και νευροχυμικές επιδράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ: το επίπεδο της αλδοστερόνης μειώνεται πιο σημαντικά, η περιεκτικότητα σε ρενίνη στο πλάσμα αυξάνεται και η διέγερση της νατριούρησης παρατηρείται στο πλαίσιο ενός αμετάβλητου ρυθμού σπειραματικής διήθησης . Με την αυξημένη πρόσληψη επιτραπέζιου αλατιού στον οργανισμό, αυτές οι επιδράσεις εξασθενούν.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διαμεσολαβούνται από τη λιποφιλικότητα αυτών των φαρμάκων. Η λοσαρτάνη είναι το πιο υδρόφιλο και το telmisartan είναι το πιο λιπόφιλο μεταξύ των φαρμάκων αυτής της ομάδας.

Ανάλογα με τη λιποφιλικότητα, ο όγκος κατανομής των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II αλλάζει. Το Telmisartan έχει το υψηλότερο ποσοστό.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ διαφέρουν ως προς τα φαρμακοκινητικά τους χαρακτηριστικά: βιοδιαθεσιμότητα, χρόνο ημιζωής, μεταβολισμό.

Η βαλσαρτάνη, η λοσαρτάνη, η επροσαρτάνη χαρακτηρίζονται από χαμηλή και μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα (10-35%). Η τελευταία γενιά ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (καντεσαρτάνη, τελμισαρτάνη) έχουν υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα (50-80%).

Μετά την από του στόματος χορήγηση φαρμάκων ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, οι μέγιστες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμάκων στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 2 ώρες. Με μακροχρόνια τακτική χρήση, σταθεροποιημένη κατάσταση ή συγκέντρωση, καθορίζεται μετά από 5-7 ημέρες.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (πάνω από 90%), κυρίως με την αλβουμίνη, εν μέρει με την α 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη, τη γ-σφαιρίνη και τις λιποπρωτεΐνες. Ωστόσο, η ισχυρή σύνδεση με τις πρωτεΐνες δεν επηρεάζει την κάθαρση πλάσματος και τον όγκο κατανομής των φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχουν μεγάλο χρόνο ημιζωής - από 9 έως 24 ώρες. Λόγω αυτών των χαρακτηριστικών, η συχνότητα χορήγησης φαρμάκων σε αυτήν την ομάδα είναι 1 φορά / ημέρα.

Τα φάρμακα αυτής της ομάδας υφίστανται μερικό (λιγότερο από 20%) μεταβολισμό στο ήπαρ υπό τη δράση της γλυκουρονυλ τρανσφεράσης ή στο μικροσωμικό σύστημα του ήπατος που περιλαμβάνει το κυτόχρωμα P450. Το τελευταίο εμπλέκεται στο μεταβολισμό της λοσαρτάνης, της ιρβεσαρτάνης και της καντεσαρτάνης.

Η οδός αποβολής των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι κυρίως εξωνεφρική - περισσότερο από το 70% της δόσης. Λιγότερο από το 30% της δόσης απεκκρίνεται από τα νεφρά.

Φαρμακοκινητικές παράμετροι των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II

Ένα φάρμακο	Βιοδιαθεσιμότητα (%)	Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος (%)	Μέγιστη συγκέντρωση (h)	Χρόνος ημιζωής (h)	Όγκος διανομής (l)	απέκκριση (%)
						Ηπατικός	Νεφρών
Βαλσαρτάνη	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ιρβεσαρτάνη	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Πάνω από 75	20
Καντεσαρτάνη	42	Πάνω από 99	4	9	10	68	33
Λοσαρτάνη	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Τελμισαρτάνη	42-58	Περισσότερα από 98	0,5-1	24	500	Περισσότερα από 98	Λιγότερο από 1
Επροσαρτάνη	13	98	1-2	5-9	13	70	30

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, της μέγιστης συγκέντρωσης και της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της λοσαρτάνης, της βαλσαρτάνης και της τελμισαρτάνης.

Φάρμακα υποομάδας εξαιρούνται. Ανάβω

Περιγραφή

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ή οι αναστολείς των υποδοχέων AT 1, είναι μία από τις νέες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Συνδυάζει φάρμακα που ρυθμίζουν τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης.

Το RAAS παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, στην παθογένεια της αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), καθώς και σε μια σειρά άλλων ασθενειών. Αγγειοτασίνες (από angio- αγγειακή και ένταση- ένταση) - πεπτίδια που σχηματίζονται στο σώμα από αγγειοτενσινογόνο, το οποίο είναι μια γλυκοπρωτεΐνη (άλφα 2 σφαιρίνη) του πλάσματος του αίματος που συντίθεται στο ήπαρ. Υπό την επίδραση της ρενίνης (ένα ένζυμο που σχηματίζεται στην παρασπειραματική συσκευή των νεφρών), το πολυπεπτίδιο αγγειοτενσινογόνου, το οποίο δεν έχει δραστικότητα πίεσης, υδρολύεται, σχηματίζοντας την αγγειοτενσίνη Ι, ένα βιολογικά ανενεργό δεκαπεπτίδιο που υπόκειται εύκολα σε περαιτέρω μετασχηματισμούς. Υπό την επίδραση του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), που σχηματίζεται στους πνεύμονες, η αγγειοτενσίνη Ι μετατρέπεται σε ένα οκταπεπτίδιο - αγγειοτενσίνη II, το οποίο είναι μια εξαιρετικά δραστική ενδογενής ένωση πίεσης.

Η αγγειοτενσίνη II είναι το κύριο πεπτίδιο δράσης του RAAS. Έχει ισχυρή αγγειοσυσταλτική δράση, αυξάνει την περιφερική αγγειακή αντίσταση και προκαλεί ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, διεγείρει την έκκριση αλδοστερόνης, και σε υψηλές συγκεντρώσεις αυξάνει την έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου και νερού, υπερογκαιμία) και προκαλεί συμπαθητική ενεργοποίηση. Όλα αυτά τα αποτελέσματα συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης.

Η αγγειοτενσίνη II μεταβολίζεται ταχέως (χρόνος ημιζωής - 12 λεπτά) με τη συμμετοχή της αμινοπεπτιδάσης Α με το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης III και στη συνέχεια υπό την επίδραση της αμινοπεπτιδάσης Ν - αγγειοτενσίνης IV, η οποία έχει βιολογική δράση. Η αγγειοτενσίνη III διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια και έχει θετική ινότροπη δράση. Η αγγειοτενσίνη IV πιθανώς εμπλέκεται στη ρύθμιση της αιμόστασης.

Είναι γνωστό ότι εκτός από τα RAAS της συστηματικής κυκλοφορίας του αίματος, η ενεργοποίηση των οποίων οδηγεί σε βραχυπρόθεσμες επιδράσεις (όπως αγγειοσυστολή, αυξημένη αρτηριακή πίεση, έκκριση αλδοστερόνης), υπάρχουν τοπικές (ιστικές) RAAS σε διάφορα όργανα και ιστούς , συμπεριλαμβανομένου στην καρδιά, τα νεφρά, τον εγκέφαλο, τα αιμοφόρα αγγεία. Η αυξημένη δραστηριότητα των ιστών RAAS προκαλεί μακροχρόνιες επιδράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ, οι οποίες εκδηλώνονται με δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα όργανα-στόχους και οδηγούν στην ανάπτυξη παθολογικών διεργασιών όπως υπερτροφία του μυοκαρδίου, μυοΐνωση, αθηροσκληρωτική βλάβη στα εγκεφαλικά αγγεία, νεφρική βλάβη κ.λπ. .

Έχει πλέον αποδειχθεί ότι στους ανθρώπους, εκτός από την εξαρτώμενη από το ΜΕΑ μονοπάτι για τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II, υπάρχουν εναλλακτικές οδοί που περιλαμβάνουν χυμάσες, καθεψίνη G, τονίνη και άλλες πρωτεάσες σερίνης. Οι χυμάσες, ή πρωτεάσες τύπου χυμοθρυψίνης, είναι γλυκοπρωτεΐνες με μοριακό βάρος περίπου 30.000. Οι χυμάσες έχουν υψηλή ειδικότητα για την αγγειοτενσίνη Ι. Σε διαφορετικά όργανα και ιστούς, κυριαρχούν είτε εξαρτώμενα από το ΜΕΑ είτε εναλλακτικές οδοί σχηματισμού αγγειοτενσίνης II. Έτσι, η καρδιακή πρωτεάση σερίνης, το DNA και το mRNA της βρέθηκαν στον ανθρώπινο μυοκαρδιακό ιστό. Επιπλέον, η μεγαλύτερη ποσότητα αυτού του ενζύμου περιέχεται στο μυοκάρδιο της αριστερής κοιλίας, όπου η οδός χυμάσης αντιπροσωπεύει περισσότερο από 80%. Ο εξαρτώμενος από τη χημειογενή σχηματισμός της αγγειοτενσίνης ΙΙ επικρατεί στο διάμεσο του μυοκαρδίου, στην περιπέτεια και στα αγγειακά μέσα, ενώ ο εξαρτώμενος από το ΜΕΑ σχηματισμός εμφανίζεται στο πλάσμα του αίματος.

Η αγγειοτενσίνη II μπορεί επίσης να σχηματιστεί απευθείας από το αγγειοτενσινογόνο μέσω αντιδράσεων που καταλύονται από τον ενεργοποιητή ιστικού πλασμινογόνου, την τονίνη, την καθεψίνη G κ.λπ.

Πιστεύεται ότι η ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών για το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης ΙΙ παίζει σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες της καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης.

Οι φυσιολογικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, όπως και άλλων βιολογικά ενεργών αγγειοτασινών, πραγματοποιούνται σε κυτταρικό επίπεδο μέσω ειδικών υποδοχέων αγγειοτενσίνης.

Μέχρι σήμερα έχει διαπιστωθεί η ύπαρξη αρκετών υποτύπων υποδοχέων αγγειοτενσίνης: AT 1, AT 2, AT 3 και AT 4 κ.λπ.

Στους ανθρώπους, δύο υποτύποι συνδεδεμένων με τη μεμβράνη, συζευγμένων με πρωτεΐνη G υποδοχέων αγγειοτενσίνης II έχουν ταυτοποιηθεί και έχουν μελετηθεί πληρέστερα—υπότυποι AT 1 και AT 2.

Οι υποδοχείς AT 1 εντοπίζονται σε διάφορα όργανα και ιστούς, κυρίως στους λείους μύες των αγγείων, την καρδιά, το ήπαρ, τον φλοιό των επινεφριδίων, τους νεφρούς, τους πνεύμονες και σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου.

Οι περισσότερες από τις φυσιολογικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, συμπεριλαμβανομένων των δυσμενών, διαμεσολαβούνται από τους υποδοχείς AT 1:

Αρτηριακή αγγειοσυστολή, συμπ. αγγειοσυστολή των αρτηριδίων των νεφρικών σπειραμάτων (ιδιαίτερα των απαγωγών), αυξημένη υδραυλική πίεση στα νεφρικά σπειράματα,

Αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια,

Έκκριση αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων

Έκκριση βαζοπρεσίνης, ενδοθηλίνη-1,

Απελευθέρωση ρενίνης

Αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τις απολήξεις των συμπαθητικών νεύρων, ενεργοποίηση του συμπαθητικού-επινεφριδικού συστήματος,

Πολλαπλασιασμός αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, υπερπλασία του εσωτερικού χιτώνα, υπερτροφία καρδιομυοκυττάρων, διέγερση αγγειακών και καρδιακών διεργασιών αναδιαμόρφωσης.

Στην αρτηριακή υπέρταση στο πλαίσιο της υπερβολικής ενεργοποίησης του RAAS, οι επιδράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ που προκαλούνται από τον υποδοχέα AT 1 άμεσα ή έμμεσα συμβάλλουν στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, η διέγερση αυτών των υποδοχέων συνοδεύεται από την καταστροφική επίδραση της αγγειοτενσίνης II στο καρδιαγγειακό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης υπερτροφίας του μυοκαρδίου, πάχυνσης των αρτηριακών τοιχωμάτων κ.λπ.

Τα αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης ΙΙ, με τη μεσολάβηση των υποδοχέων ΑΤ 2, ανακαλύφθηκαν μόνο τα τελευταία χρόνια.

Ένας μεγάλος αριθμός υποδοχέων AT 2 βρέθηκε σε εμβρυϊκούς ιστούς (συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου). Στη μεταγεννητική περίοδο, ο αριθμός των υποδοχέων ΑΤ2 στους ανθρώπινους ιστούς μειώνεται. Πειραματικές μελέτες, ιδιαίτερα σε ποντίκια στα οποία έχει διαταραχθεί το γονίδιο που κωδικοποιεί τους υποδοχείς ΑΤ2, υποδηλώνουν τη συμμετοχή τους σε διαδικασίες ανάπτυξης και ωρίμανσης, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των κυττάρων, της ανάπτυξης εμβρυϊκών ιστών και του σχηματισμού διερευνητικής συμπεριφοράς.

Οι υποδοχείς AT 2 βρίσκονται στην καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, τα επινεφρίδια, τα νεφρά, ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, τα αναπαραγωγικά όργανα, περιλαμβανομένων. στη μήτρα, στα ωοθυλάκια της ατρητικής ωοθήκης, καθώς και σε τραύματα του δέρματος. Έχει αποδειχθεί ότι ο αριθμός των υποδοχέων ΑΤ 2 μπορεί να αυξηθεί με ιστική βλάβη (συμπεριλαμβανομένων των αιμοφόρων αγγείων), έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια. Υποτίθεται ότι αυτοί οι υποδοχείς μπορεί να εμπλέκονται στις διαδικασίες της αναγέννησης των ιστών και του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση).

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι καρδιαγγειακές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II με τη μεσολάβηση των υποδοχέων ΑΤ2 είναι αντίθετες από τις επιδράσεις που προκαλούνται από τη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ1 και εκφράζονται σχετικά ασθενώς. Η διέγερση των υποδοχέων ΑΤ 2 συνοδεύεται από αγγειοδιαστολή, αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, περιλαμβανομένων. καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, ινοβλάστες κ.λπ.), αναστολή υπερτροφίας καρδιομυοκυττάρων.

Ο φυσιολογικός ρόλος των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II τύπου 2 (AT 2) στον άνθρωπο και η σχέση τους με την καρδιαγγειακή ομοιόσταση δεν είναι επί του παρόντος πλήρως κατανοητός.

Έχουν συντεθεί εξαιρετικά εκλεκτικοί ανταγωνιστές υποδοχέα AT 2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε πειραματικές μελέτες του RAAS.

Άλλοι υποδοχείς αγγειοτενσίνης και ο ρόλος τους σε ανθρώπους και ζώα έχουν μελετηθεί ελάχιστα.

Υποτύποι των υποδοχέων AT 1, AT 1a και AT 1b, που διαφέρουν ως προς τη συγγένειά τους για αγωνιστές πεπτιδίου αγγειοτενσίνης II (αυτοί οι υπότυποι δεν βρέθηκαν σε ανθρώπους) απομονώθηκαν από μια κυτταρική καλλιέργεια μεσαγγείου αρουραίου. Ο υποτύπος του υποδοχέα AT 1c, ο φυσιολογικός ρόλος του οποίου δεν είναι ακόμη ξεκάθαρος, απομονώθηκε από τον πλακούντα του αρουραίου.

Οι υποδοχείς AT 3 με συγγένεια για την αγγειοτενσίνη II βρίσκονται στις νευρωνικές μεμβράνες, η λειτουργία τους είναι άγνωστη. Οι υποδοχείς AT 4 βρίσκονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αλληλεπιδρώντας με αυτούς τους υποδοχείς, η αγγειοτενσίνη IV διεγείρει την απελευθέρωση του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 από το ενδοθήλιο. Οι υποδοχείς AT 4 βρίσκονται επίσης στις μεμβράνες των νευρώνων, περιλαμβανομένων. στον υποθάλαμο, πιθανώς στον εγκέφαλο, μεσολαβούν στις γνωστικές λειτουργίες. Εκτός από την αγγειοτενσίνη IV, η αγγειοτενσίνη III έχει επίσης τροπισμό για τους υποδοχείς ΑΤ 4.

Μακροχρόνιες μελέτες του RAAS όχι μόνο αποκάλυψαν τη σημασία αυτού του συστήματος στη ρύθμιση της ομοιόστασης, στην ανάπτυξη καρδιαγγειακής παθολογίας και στην επίδραση στις λειτουργίες των οργάνων-στόχων, μεταξύ των οποίων τα σημαντικότερα είναι η καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, νεφρών και εγκεφάλου, αλλά οδήγησε και στη δημιουργία φαρμάκων, που δρουν σκόπιμα σε επιμέρους τμήματα του RAAS.

Η επιστημονική βάση για τη δημιουργία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης ήταν η μελέτη των αναστολέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ ικανοί να αναστέλλουν το σχηματισμό ή τη δράση της και συνεπώς να μειώνουν τη δραστηριότητα του RAAS είναι αναστολείς του σχηματισμού αγγειοτενσινογόνου, αναστολείς της σύνθεσης ρενίνης, αναστολείς του σχηματισμού ή της δραστηριότητας ΜΕΑ, αντισώματα, ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης, συμπεριλαμβανομένων των συνθετικών μη πεπτιδικές ενώσεις, που αναστέλλουν ειδικά τους υποδοχείς ΑΤ 1, κ.λπ.

Ο πρώτος αναστολέας των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ που εισήχθη στη θεραπευτική πρακτική το 1971 ήταν η σαραλαζίνη, μια πεπτιδική ένωση παρόμοια σε δομή με την αγγειοτενσίνη II. Η σαραλαζίνη εμπόδισε την πιεστική δράση της αγγειοτενσίνης II και μείωσε τον τόνο των περιφερειακών αγγείων, μείωσε την περιεκτικότητα σε αλδοστερόνη στο πλάσμα και μείωσε την αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, από τα μέσα της δεκαετίας του '70, η εμπειρία με τη χρήση της σαραλαζίνης έδειξε ότι έχει μερικές αγωνιστικές ιδιότητες και σε ορισμένες περιπτώσεις δίνει ένα ελάχιστα προβλέψιμο αποτέλεσμα (με τη μορφή υπερβολικής υπότασης ή υπέρτασης). Ταυτόχρονα, καλή υποτασική δράση εκδηλώθηκε σε καταστάσεις που σχετίζονται με υψηλά επίπεδα ρενίνης, ενώ στο πλαίσιο χαμηλών επιπέδων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή με ταχεία ένεση, η αρτηριακή πίεση αυξήθηκε. Λόγω της παρουσίας αγωνιστικών ιδιοτήτων, καθώς και λόγω της πολυπλοκότητας της σύνθεσης και της ανάγκης για παρεντερική χορήγηση, η σαραλαζίνη δεν έχει λάβει ευρεία πρακτική χρήση.

Στις αρχές της δεκαετίας του '90, συντέθηκε ο πρώτος μη πεπτιδικός εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα AT 1, αποτελεσματικός όταν λαμβάνεται από το στόμα - η λοσαρτάνη, η οποία έλαβε πρακτική χρήση ως αντιυπερτασικός παράγοντας.

Επί του παρόντος, αρκετοί συνθετικοί μη-πεπτιδικοί εκλεκτικοί αναστολείς AT 1 χρησιμοποιούνται ή υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές στην παγκόσμια ιατρική πρακτική - βαλσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, λοσαρτάνη, τελμισαρτάνη, επροσαρτάνη, ολμεσαρτάνη μεδοξομίλη, αζιλσαρτάνη μεδοξομίλη, ζολαρσαρτάνη, ταζοσαρτάνη και ταζοσαρτάνη έχει ακόμη εγγραφεί στη Ρωσία).

Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ: σύμφωνα με τη χημική δομή, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, τον μηχανισμό σύνδεσης με τους υποδοχείς κ.λπ.

Με βάση τη χημική τους δομή, οι μη πεπτιδικοί αποκλειστές υποδοχέων AT 1 μπορούν να χωριστούν σε 3 κύριες ομάδες:

Παράγωγα διφαινυλοτετραζόλης: λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, βαλσαρτάνη, ταζοσαρτάνη.

Ενώσεις διφαινυλίου μη τετραζολίου - τελμισαρτάνη;

Μη διφαινυλο μη τετραζολικές ενώσεις - επροσαρτάνη.

Με βάση την παρουσία φαρμακολογικής δράσης, οι αναστολείς του υποδοχέα ΑΤ 1 χωρίζονται σε δραστικές δοσολογικές μορφές και προφάρμακα. Έτσι, η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η τελμισαρτάνη, η επροσαρτάνη έχουν οι ίδιες φαρμακολογική δράση, ενώ η καντεσαρτάνη σιλεξετίλ γίνεται ενεργή μόνο μετά από μεταβολικούς μετασχηματισμούς στο ήπαρ.

Επιπλέον, οι αναστολείς AT 1 διαφέρουν ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία ενεργών μεταβολιτών. Η λοσαρτάνη και η ταζοσαρτάνη έχουν ενεργούς μεταβολίτες. Για παράδειγμα, ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης, EXP-3174, έχει ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας δράση από τη λοσαρτάνη (η φαρμακολογική δράση του EXP-3174 είναι 10-40 φορές μεγαλύτερη από τη λοσαρτάνη).

Σύμφωνα με τον μηχανισμό σύνδεσης με τους υποδοχείς, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ 1 (καθώς και οι ενεργοί μεταβολίτες τους) χωρίζονται σε ανταγωνιστικούς και μη ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Έτσι, η λοσαρτάνη και η επροσαρτάνη συνδέονται αναστρέψιμα με τους υποδοχείς ΑΤ 1 και είναι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές (δηλαδή, υπό ορισμένες συνθήκες, για παράδειγμα, με αύξηση του επιπέδου της αγγειοτενσίνης ΙΙ ως απόκριση σε μείωση του όγκου του αίματος, μπορούν να εκτοπιστούν από τις θέσεις δέσμευσης ), ενώ η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η καντεσαρτάνη, η τελμισαρτάνη, καθώς και ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης EXP−3174 δρουν ως μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές και συνδέονται μη αναστρέψιμα με τους υποδοχείς.

Η φαρμακολογική επίδραση των φαρμάκων αυτής της ομάδας οφείλεται στην εξάλειψη των καρδιαγγειακών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II, συμπεριλαμβανομένης. αγγειοσυσπαστικό.

Πιστεύεται ότι η αντιυπερτασική δράση και άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II πραγματοποιούνται με διάφορους τρόπους (ένας άμεσος και αρκετοί έμμεσοι).

Ο κύριος μηχανισμός δράσης των φαρμάκων αυτής της ομάδας σχετίζεται με τον αποκλεισμό των υποδοχέων ΑΤ 1. Όλοι τους είναι εξαιρετικά εκλεκτικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα ΑΤ 1. Έχει αποδειχθεί ότι η συγγένειά τους για τους υποδοχείς AT 1 υπερβαίνει τη συγγένεια για τους υποδοχείς AT 2 κατά χιλιάδες φορές: για τη λοσαρτάνη και την επροσαρτάνη περισσότερες από 1 χιλιάδες φορές, τελμισαρτάνη - περισσότερες από 3 χιλιάδες, ιρβεσαρτάνη - 8,5 χιλιάδες, ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης EXP −3174 και καντεσαρτάνη - 10 χιλιάδες, ολμεσαρτάνη - 12,5 χιλιάδες, βαλσαρτάνη - 20 χιλιάδες φορές.

Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ 1 εμποδίζει την ανάπτυξη των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης ΙΙ με τη μεσολάβηση αυτών των υποδοχέων, γεγονός που αποτρέπει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της αγγειοτενσίνης II στον αγγειακό τόνο και συνοδεύεται από μείωση της υψηλής αρτηριακής πίεσης. Η μακροχρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων οδηγεί σε εξασθένηση των πολλαπλασιαστικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, στα μεσαγγειακά κύτταρα, στους ινοβλάστες, σε μείωση της υπερτροφίας των καρδιομυοκυττάρων κ.λπ.

Είναι γνωστό ότι οι υποδοχείς ΑΤ 1 των κυττάρων της παρασπειραματικής συσκευής των νεφρών εμπλέκονται στη διαδικασία ρύθμισης της απελευθέρωσης ρενίνης (σύμφωνα με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης). Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ 1 προκαλεί αντισταθμιστική αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης, αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης Ι, αγγειοτασίνης ΙΙ κ.λπ.

Υπό συνθήκες αυξημένων επιπέδων αγγειοτενσίνης II σε φόντο αποκλεισμού των υποδοχέων ΑΤ1, οι προστατευτικές ιδιότητες αυτού του πεπτιδίου εκδηλώνονται, πραγματοποιούνται μέσω διέγερσης των υποδοχέων ΑΤ2 και εκφράζονται σε αγγειοδιαστολή, επιβράδυνση των πολλαπλασιαστικών διεργασιών κ.λπ.

Επιπλέον, στο πλαίσιο των αυξημένων επιπέδων των αγγειοτενσινών I και II, σχηματίζεται η αγγειοτενσίνη-(1-7). Η αγγειοτενσίνη-(1-7) σχηματίζεται από την αγγειοτενσίνη Ι υπό τη δράση της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης και από την αγγειοτενσίνη II υπό τη δράση της προλυλενδοπεπτιδάσης και είναι ένα άλλο πεπτίδιο τελεστή του RAAS, το οποίο έχει αγγειοδιασταλτική και νατριουρητική δράση. Οι επιδράσεις της αγγειοτενσίνης-(1-7) μεσολαβούνται μέσω των αποκαλούμενων, μη αναγνωρισμένων ακόμη, υποδοχέων AT x.

Πρόσφατες μελέτες της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην υπέρταση υποδηλώνουν ότι οι καρδιαγγειακές επιδράσεις των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης μπορεί επίσης να σχετίζονται με τη ρύθμιση του ενδοθηλίου και τις επιδράσεις στην παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Τα πειραματικά δεδομένα που λαμβάνονται και τα αποτελέσματα μεμονωμένων κλινικών μελετών είναι αρκετά αντιφατικά. Ίσως, στο πλαίσιο του αποκλεισμού των υποδοχέων AT 1, η εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο σύνθεση και η απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου αυξάνεται, γεγονός που προάγει την αγγειοδιαστολή, τη μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων και τον μειωμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων.

Έτσι, ο ειδικός αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 επιτρέπει έντονο αντιυπερτασικό και οργανοπροστατευτικό αποτέλεσμα. Στο πλαίσιο του αποκλεισμού των υποδοχέων AT 1, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αγγειοτενσίνης II (και της αγγειοτενσίνης III, που έχει συγγένεια με τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II) στο καρδιαγγειακό σύστημα αναστέλλονται και, πιθανώς, εκδηλώνεται η προστατευτική της δράση (διέγερση της AT 2 υποδοχείς), και το αποτέλεσμα αναπτύσσει επίσης την αγγειοτενσίνη-(1-7) διεγείροντας τους υποδοχείς ΑΤ x. Όλες αυτές οι επιδράσεις συμβάλλουν στην αγγειοδιαστολή και στην εξασθένηση της πολλαπλασιαστικής δράσης της αγγειοτενσίνης II στα αγγειακά και καρδιακά κύτταρα.

Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα AT 1 μπορούν να διεισδύσουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να αναστείλουν τη δραστηριότητα των διαδικασιών μεσολαβητών στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Αναστέλλοντας τους προσυναπτικούς υποδοχείς AT 1 των συμπαθητικών νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αναστέλλουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και μειώνουν τη διέγερση των αδρενεργικών υποδοχέων στους λείους μυς των αγγείων, γεγονός που οδηγεί σε αγγειοδιαστολή. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι αυτός ο πρόσθετος μηχανισμός αγγειοδιασταλτικής δράσης είναι πιο χαρακτηριστικός της επροσαρτάνης. Τα δεδομένα για την επίδραση της λοσαρτάνης, της ιρβεσαρτάνης, της βαλσαρτάνης κ.λπ. στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα (το οποίο εκδηλώθηκε σε δόσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές) είναι πολύ αντιφατικά.

Όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ 1 δρουν σταδιακά, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται ομαλά, μέσα σε αρκετές ώρες μετά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης και διαρκεί έως και 24 ώρες. Με τακτική χρήση, έντονο θεραπευτικό αποτέλεσμα συνήθως επιτυγχάνεται μετά από 2-4 εβδομάδες (έως 6 εβδομάδες) θεραπείας.

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά αυτής της ομάδας φαρμάκων καθιστούν τη χρήση τους βολική για τους ασθενείς. Αυτά τα φάρμακα μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Μία μόνο δόση είναι αρκετή για να παρέχει ένα καλό υποτασικό αποτέλεσμα όλη την ημέρα. Είναι εξίσου αποτελεσματικά σε ασθενείς διαφορετικών φύλων και ηλικιών, συμπεριλαμβανομένων ασθενών άνω των 65 ετών.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης έχουν υψηλή αντιυπερτασική και έντονη οργανοπροστατευτική δράση και είναι καλά ανεκτοί. Αυτό επιτρέπει τη χρήση τους, μαζί με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, για τη θεραπεία ασθενών με καρδιαγγειακή παθολογία.

Η κύρια ένδειξη για την κλινική χρήση των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης ποικίλης βαρύτητας. Είναι δυνατή η μονοθεραπεία (για ήπια αρτηριακή υπέρταση) ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα (για μέτριες και σοβαρές μορφές).

Επί του παρόντος, σύμφωνα με τις συστάσεις της ΠΟΥ/ISH (International Society of Hypertension), προτιμάται η συνδυαστική θεραπεία. Η πιο ορθολογική επιλογή για τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι ο συνδυασμός τους με θειαζιδικά διουρητικά. Η προσθήκη ενός διουρητικού σε χαμηλές δόσεις (για παράδειγμα, 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης) μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, όπως επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων πολυκεντρικών μελετών. Έχουν δημιουργηθεί φάρμακα που περιλαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό - Gizaar (λοσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Co-diovan (βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Coaprovel (ιρβεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Atacand Plus (καντεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Micardis Plus (τελμισαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), κ.λπ. .

Ένας αριθμός πολυκεντρικών μελετών (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, κ.λπ.) έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της χρήσης ορισμένων ανταγωνιστών του υποδοχέα AT 1 στη CHF. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών είναι αμφιλεγόμενα, αλλά γενικά υποδεικνύουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλύτερη (σε σύγκριση με τους αναστολείς ΜΕΑ) ανεκτικότητα.

Τα αποτελέσματα πειραματικών αλλά και κλινικών μελετών υποδεικνύουν ότι οι αναστολείς των υποδοχέων AT 1 όχι μόνο εμποδίζουν τις διαδικασίες καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης, αλλά προκαλούν και την αντίστροφη ανάπτυξη της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (LVH). Συγκεκριμένα, αποδείχθηκε ότι με μακροχρόνια θεραπεία με λοσαρτάνη, οι ασθενείς εμφάνισαν τάση μείωσης του μεγέθους της αριστερής κοιλίας στη συστολή και τη διαστολή και αύξηση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Υποχώρηση της LVH παρατηρήθηκε με μακροχρόνια χρήση βαλσαρτάνης και επροσαρτάνης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Ορισμένοι αναστολείς των υποδοχέων AT 1 έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τη νεφρική λειτουργία, π. στη διαβητική νεφροπάθεια, καθώς και δείκτες κεντρικής αιμοδυναμικής στη CHF. Μέχρι στιγμής, οι κλινικές παρατηρήσεις σχετικά με την επίδραση αυτών των φαρμάκων στα όργανα-στόχους είναι λίγες, αλλά η έρευνα στον τομέα αυτό συνεχίζεται ενεργά.

Αντενδείξεις για τη χρήση των αναστολέων των υποδοχέων AT 1 της αγγειοτενσίνης είναι η ατομική υπερευαισθησία, η εγκυμοσύνη και ο θηλασμός.

Τα δεδομένα που ελήφθησαν από πειράματα σε ζώα δείχνουν ότι φάρμακα που έχουν άμεση επίδραση στο RAAS μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο, θάνατο του εμβρύου και του νεογνού. Η επίδραση στο έμβρυο είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, επειδή είναι δυνατή η ανάπτυξη υπότασης, κρανιακής υποπλασίας, ανουρίας, νεφρικής ανεπάρκειας και θανάτου στο έμβρυο. Δεν υπάρχουν άμεσες ενδείξεις για την ανάπτυξη τέτοιων ελαττωμάτων κατά τη λήψη αναστολέων υποδοχέων AT 1, ωστόσο, τα φάρμακα αυτής της ομάδας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και εάν εντοπιστεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η χρήση τους θα πρέπει να σταματήσει.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ικανότητα των αναστολέων των υποδοχέων AT 1 να διεισδύουν στο μητρικό γάλα των γυναικών. Ωστόσο, σε πειράματα σε ζώα διαπιστώθηκε ότι διεισδύουν στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν (σημαντικές συγκεντρώσεις όχι μόνο των ίδιων των ουσιών, αλλά και των ενεργών μεταβολιτών τους βρίσκονται στο γάλα των αρουραίων). Από αυτή την άποψη, οι αναστολείς των υποδοχέων AT 1 δεν χρησιμοποιούνται σε θηλάζουσες γυναίκες και εάν η θεραπεία είναι απαραίτητη για τη μητέρα, ο θηλασμός διακόπτεται.

Η χρήση αυτών των φαρμάκων στην παιδιατρική πρακτική θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης τους στα παιδιά δεν έχουν καθοριστεί.

Υπάρχει ένας αριθμός περιορισμών για τη θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων AT 1 αγγειοτενσίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με μειωμένο όγκο αίματος και/ή υπονατριαιμία (κατά τη διάρκεια θεραπείας με διουρητικά, περιορισμός της πρόσληψης αλατιού με δίαιτα, διάρροια, έμετος), καθώς και σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση, επειδή Μπορεί να αναπτυχθεί συμπτωματική υπόταση. Η αξιολόγηση της αναλογίας κινδύνου/οφέλους είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική υπέρταση που προκαλείται από αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση νεφρικής αρτηρίας ενός μόνο νεφρού, επειδή Η υπερβολική αναστολή του RAAS σε αυτές τις περιπτώσεις αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας. Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε στένωση αορτής ή μιτροειδούς, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Σε περίπτωση διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου και κρεατινίνης ορού. Δεν συνιστάται η χρήση του σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, γιατί Σε αυτή την περίπτωση, τα φάρμακα που αναστέλλουν το RAAS είναι αναποτελεσματικά. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο (π.χ. κίρρωση).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ που έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα είναι συνήθως ήπιες, παροδικές και σπάνια δικαιολογούν τη διακοπή της θεραπείας. Η συνολική συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο, κάτι που επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος, ζάλη, γενική αδυναμία κ.λπ. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης δεν επηρεάζουν άμεσα τον μεταβολισμό της βραδυκινίνης, της ουσίας P και άλλων πεπτιδίων και, ως εκ τούτου, δεν προκαλούν ξηρό βήχα, ο οποίος συχνά εμφανίζεται κατά τη διάρκεια θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ.

Κατά τη λήψη φαρμάκων αυτής της ομάδας, δεν υπάρχει επίδραση της υπότασης της πρώτης δόσης, η οποία εμφανίζεται κατά τη λήψη αναστολέων ΜΕΑ και η ξαφνική απόσυρση δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη υπέρτασης ανάκαμψης.

Τα αποτελέσματα πολυκεντρικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δείχνουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλή ανεκτικότητα των ανταγωνιστών του υποδοχέα AT 1 αγγειοτενσίνης II. Ωστόσο, μέχρι στιγμής η χρήση τους περιορίζεται από την έλλειψη στοιχείων για τις μακροπρόθεσμες συνέπειες της χρήσης. Σύμφωνα με ειδικούς του ΠΟΥ/ΙΤΦ, η χρήση τους για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης συνιστάται σε περίπτωση δυσανεξίας σε αναστολείς ΜΕΑ, ιδίως σε περίπτωση ιστορικού βήχα που προκαλείται από αναστολείς ΜΕΑ.

Επί του παρόντος βρίσκονται σε εξέλιξη πολυάριθμες κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων. και πολυκεντρικές μελέτες αφιερωμένες στη μελέτη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χρήσης των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, της επίδρασής τους στη θνησιμότητα, τη διάρκεια και την ποιότητα ζωής των ασθενών και σύγκριση με αντιυπερτασικά και άλλα φάρμακα στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας , αθηροσκλήρωση κ.λπ.

Φάρμακα

Φάρμακα - 4133 ; Εμπορικές ονομασίες - 84 ; Ενεργά συστατικά - 9