Στάδια ανάπτυξης νέων φαρμάκων. Τρόποι για να δημιουργήσετε ένα νέο φάρμακο

Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων περιλαμβάνει έναν αριθμό διαδοχικών στάδια.

Πρώτο στάδιομε στόχο την αναζήτηση για πολλά υποσχόμενες ενώσεις, πιθανώς να έχει φαρμακευτική δράση. Οι κύριες διαδρομές περιγράφονται παραπάνω.

Δεύτερη φάση- Αυτό προκλινική μελέτη βιολογικής δραστηριότηταςουσίες που προορίζονται για περαιτέρω μελέτη. Η προκλινική μελέτη της ουσίας χωρίζεται σε: φαρμακολογική και τοξικολογική.

Στόχος φαρμακολογική έρευνα- προσδιορισμός όχι μόνο της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας του φαρμάκου και της επίδρασής του στα συστήματα του σώματος, αλλά και πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη φαρμακολογική δραστηριότητα.

Στο τοξικολογικές μελέτεςνα προσδιορίσει τη φύση και τις πιθανές βλαβερές επιπτώσεις στο σώμα των πειραματόζωων. Αποκορύφωμα τρία στάδιαΤοξικολογικές μελέτες: 1) μελέτη της τοξικότητας του φαρμάκου μετά από μία μόνο χορήγηση. 2) προσδιορισμός της χρόνιας τοξικότητας μιας ουσίας με επαναλαμβανόμενη χορήγηση για 1 έτος ή περισσότερο. 3) διαπίστωση της ειδικής επίδρασης της ένωσης (ογκογονικότητα, μεταλλαξιογένεση, επίδραση στο έμβρυο κ.λπ.).

Το τρίτο στάδιο - κλινικές δοκιμέςνέα φαρμακευτική ουσία. Που πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της θεραπευτικής ή προφυλακτικής αποτελεσματικότητας, ανεκτικότητας, καθορίζοντας δόσεις και σχήματα χρήσης του φαρμάκου, καθώς και συγκριτικά χαρακτηριστικά με άλλα φάρμακα. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, απομονώνονται τέσσερις φάσεις.

ΣΕ φάση Ιδιαπιστωθεί η ανεκτικότητα και η θεραπευτική επίδραση του φαρμάκου της μελέτης περιορισμένος αριθμός ασθενών (5-10 άτομα),καθώς και σε υγιείς εθελοντές.

ΣΕ φάση IIπραγματοποιούνται κλινικές δοκιμές ως σε μια ομάδα ασθενών (100-200 άτομα),καθώς και στην ομάδα ελέγχου. Για να αποκτήσετε αξιόπιστα δεδομένα, χρησιμοποιήστε μέθοδος «διπλής τυφλής»., όταν ούτε ο ασθενής ούτε ο γιατρός, αλλά μόνο ο επικεφαλής της δοκιμής, γνωρίζει ποιο φάρμακο χρησιμοποιείται. Αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα ενός νέου φαρμακολογικού φαρμάκου σε σύγκριση με αυτά ενός εικονικού φαρμάκου ή φαρμάκου παρόμοιου αποτελέσματος.

Σκοπός φάση IIIδοκιμές είναι η απόκτηση πρόσθετων πληροφοριών σχετικά με τον υπό μελέτη φαρμακολογικό παράγοντα. Παράλληλα, διεξάγεται έρευνα για εκατοντάδες ή και χιλιάδες ασθενείςτόσο σε εσωτερικούς όσο και σε εξωτερικούς ασθενείς. Μετά από ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές, η Φαρμακολογική Επιτροπή δίνει σύσταση για πρακτική χρήση.

Φάση IVΗ έρευνα μελετά την επίδραση ενός φαρμάκου στην πράξη σε ποικίλες καταστάσεις, με ιδιαίτερη προσοχή στη συλλογή και ανάλυση δεδομένων για τις παρενέργειες των υπό μελέτη φαρμάκων.

Προβολές: 12173 | Προστέθηκε: 24 Μαρτίου 2013

Οι πηγές για τη λήψη φαρμάκων μπορεί να είναι:

• Προϊόντα χημικής σύνθεσης. Επί του παρόντος, τα περισσότερα φάρμακα λαμβάνονται με αυτόν τον τρόπο. Υπάρχουν διάφοροι τρόποι για να βρείτε φάρμακα μεταξύ των προϊόντων χημικής σύνθεσης:
• Φαρμακολογικός έλεγχος προς τηνοθόνη- κοσκινίζω). Μια μέθοδος αναζήτησης ουσιών με συγκεκριμένο τύπο φαρμακολογικής δραστηριότητας ανάμεσα σε μια ποικιλία χημικών ενώσεων που συντίθενται από χημικούς με ειδική παραγγελία. Ο φαρμακολογικός έλεγχος χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Γερμανό επιστήμονα Domagk, ο οποίος εργάστηκε στη χημική εταιρεία IG-FI και έψαξε για αντιμικροβιακούς παράγοντες μεταξύ των ενώσεων που συντέθηκαν για τη βαφή υφασμάτων. Μία από αυτές τις βαφές, το κόκκινο στρεπτοκτόνο, έχει βρεθεί ότι έχει αντιμικροβιακή δράση. Έτσι ανακαλύφθηκαν τα σουλφοναμιδικά φάρμακα. Η διεξαγωγή διαλογής είναι μια εξαιρετικά χρονοβόρα και δαπανηρή διαδικασία: για να ανιχνεύσει ένα φάρμακο, ένας ερευνητής πρέπει να δοκιμάσει αρκετές εκατοντάδες ή χιλιάδες ενώσεις. Έτσι, ο Paul Ehrlich, όταν έψαχνε για αντισυφιλιτικά φάρμακα, μελέτησε περίπου 1000 οργανικές ενώσεις αρσενικού και βισμούθιου και μόνο το 606ο φάρμακο, το salvarsan, αποδείχθηκε αρκετά αποτελεσματικό. Επί του παρόντος, για τη διενέργεια διαλογής, είναι απαραίτητο να συντεθούν τουλάχιστον 10.000 αρχικές ενώσεις προκειμένου να είμαστε σίγουροι ότι μεταξύ αυτών υπάρχει ένα (!) δυνητικά αποτελεσματικό φάρμακο.
• Μοριακός σχεδιασμός φαρμάκων. Η δημιουργία τομογραφίας σάρωσης και ανάλυσης ακτίνων Χ, η ανάπτυξη τεχνολογιών υπολογιστών κατέστησαν δυνατή τη λήψη τρισδιάστατων εικόνων των ενεργών κέντρων υποδοχέων και ενζύμων και την επιλογή μορίων για αυτά, η διαμόρφωση των οποίων ταιριάζει ακριβώς με το σχήμα τους. Ο μοριακός σχεδιασμός δεν απαιτεί τη σύνθεση χιλιάδων ενώσεων και τον έλεγχο τους. Ο ερευνητής δημιουργεί αμέσως πολλά μόρια που ταιριάζουν ιδανικά στο βιολογικό υπόστρωμα. Ωστόσο, όσον αφορά το οικονομικό της κόστος, η μέθοδος αυτή δεν υπολείπεται του προσυμπτωματικού ελέγχου. Οι αναστολείς νευραμινιδάσης, μια νέα ομάδα αντιιικών φαρμάκων, ελήφθησαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο μοριακού σχεδιασμού.
• Αναπαραγωγή θρεπτικών συστατικών. Με αυτόν τον τρόπο, ελήφθησαν μεσολαβητές - αδρεναλίνη, νορεπινεφρίνη, προσταγλανδίνες. φάρμακα με τη δραστηριότητα των ορμονών της υπόφυσης (ωκυτοκίνη, βαζοπρεσσίνη), του θυρεοειδούς αδένα, των επινεφριδίων.
• Στοχευμένη τροποποίηση μορίων με ήδη γνωστή δραστηριότητα. Για παράδειγμα, διαπιστώθηκε ότι η εισαγωγή ατόμων φθορίου στα μόρια του φαρμάκου, κατά κανόνα, αυξάνει τη δραστηριότητά τους. Με τη φθορίωση της κορτιζόλης, δημιουργήθηκαν ισχυρά γλυκοκορτικοειδή φάρμακα· με τη φθορίωση των κινολονών, ελήφθησαν οι πιο δραστικοί αντιμικροβιακοί παράγοντες, οι φθοροκινολόνες.
• Σύνθεση φαρμακολογικά ενεργών μεταβολιτών. Κατά τη μελέτη του μεταβολισμού του ηρεμιστικού διαζεπάμη, διαπιστώθηκε ότι στο ήπαρ παράγει μια ουσία με ηρεμιστική δράση - την οξαζεπάμη. Επί του παρόντος, η οξαζεπάμη συντίθεται και απελευθερώνεται ως ξεχωριστό φάρμακο.
• Τυχαία ευρήματα (μέθοδος «σερεντιπίτης»). Η μέθοδος πήρε το όνομά της από το παραμύθι «The Three Princesses of Serendipe» του Horace Walpole. Αυτές οι αδερφές έκαναν συχνά επιτυχημένες ανακαλύψεις και έβρισκαν λύσεις σε προβλήματα οι ίδιες χωρίς να το εννοούν συγκεκριμένα. Παράδειγμα μιας «υπερβολικής» παραγωγής φαρμάκων είναι η δημιουργία πενικιλίνης, η οποία οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στο γεγονός ότι ο A. Fleming παρατήρησε κατά λάθος ότι οι μικροοργανισμοί είχαν πεθάνει σε ένα μουχλιασμένο κύπελλο που ξεχάστηκε στον θερμοστάτη τα Χριστούγεννα. Μερικές φορές γίνονται τυχαίες ανακαλύψεις ως αποτέλεσμα λάθους. Για παράδειγμα, πιστεύοντας λανθασμένα ότι η αντισπασμωδική δράση της φαινυτοΐνης οφείλεται στο γεγονός ότι είναι ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, οι υπάλληλοι της εταιρείας Glaxo Wellcome συνέθεσαν λαμοτριγίνη, ένα νέο αντισπασμωδικό. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι, πρώτον, η επίδραση της φαινυτοΐνης δεν σχετίζεται με το φολικό οξύ και, δεύτερον, η ίδια η λαμοτριγίνη δεν παρεμβαίνει στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος.
• Συστατικά φυτικών πρώτων υλών. Πολλά φυτά περιέχουν ουσίες που έχουν ευεργετικές φαρμακολογικές ιδιότητες και η ανακάλυψη ολοένα και περισσότερων νέων ενώσεων συνεχίζεται μέχρι σήμερα. Γνωστά παραδείγματα φαρμάκων που λαμβάνονται από φαρμακευτικά φυτικά υλικά είναι η μορφίνη, που απομονώνεται από την παπαρούνα οπίου ( Papaversomniferum), ατροπίνη που προέρχεται από μπελαντόνα ( Ατρόπαμπελαντόννα).
• Ζωικοί ιστοί. Ορισμένα ορμονικά φάρμακα λαμβάνονται από ζωικούς ιστούς - ινσουλίνη από τον ιστό του παγκρέατος των χοίρων, οιστρογόνα από τα ούρα επιβήτορων, FSH από τα ούρα των γυναικών.
• Προϊόντα της ζωτικής δραστηριότητας των μικροοργανισμών. Ένας αριθμός αντιβιοτικών και φαρμάκων για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης από την ομάδα των στατινών λαμβάνεται από το υγρό καλλιέργειας διαφόρων μυκήτων και βακτηρίων.
• Ορυκτές πρώτες ύλες. Η βαζελίνη λαμβάνεται από υποπροϊόντα διύλισης πετρελαίου και χρησιμοποιείται ως βάση αλοιφής.

Κάθε φάρμακο, προτού αρχίσει να χρησιμοποιείται στην πρακτική ιατρική, πρέπει να υποβληθεί σε μια συγκεκριμένη διαδικασία μελέτης και εγγραφής, η οποία θα εγγυάται, αφενός, την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη θεραπεία μιας δεδομένης παθολογίας και, αφετέρου, την ασφάλειά του. Η εισαγωγή των φαρμάκων χωρίζεται σε διάφορα στάδια (βλ. Πίνακα 1).

Το διάγραμμα 2 δείχνει τα κύρια στάδια της κίνησης του φαρμάκου στη διαδικασία ανάπτυξης και μελέτης του. Μετά την ολοκλήρωση των κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ, η τεκμηρίωση λαμβάνεται και πάλι από τη Φαρμακολογική Επιτροπή (ο όγκος του πλήρους φακέλου μπορεί να είναι έως και 1 εκατομμύριο σελίδες) και εντός 1-2 ετών καταχωρείται στο Κρατικό Μητρώο Φαρμάκων και Ιατρικών Προϊόντων. Μόνο μετά από αυτό η φαρμακευτική εταιρεία έχει το δικαίωμα να ξεκινήσει τη βιομηχανική παραγωγή του φαρμάκου και τη διανομή του μέσω της αλυσίδας των φαρμακείων.
Πίνακας 1. Σύντομη περιγραφή των κύριων σταδίων στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων.

Στάδιο	μια σύντομη περιγραφή του
Προκλινικές δοκιμές (»4 χρόνια) Μετά την ολοκλήρωση, τα υλικά μεταφέρονται για εξέταση στη Φαρμακολογική Επιτροπή, η οποία εξουσιοδοτεί τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών.	Έρευνα in vitro και δημιουργία φαρμακευτικής ουσίας. Μελέτες σε ζώα (τουλάχιστον 2 είδη, ένα εκ των οποίων δεν είναι τρωκτικά). Ερευνητικό πρόγραμμα: Φαρμακολογικό προφίλ του φαρμάκου (μηχανισμός δράσης, φαρμακολογικές επιδράσεις και η εκλεκτικότητά τους). Οξεία και χρόνια τοξικότητα φαρμάκων. Τερατογόνο δράση (μη κληρονομικά ελαττώματα στους απογόνους). Μεταλλαξιογόνο αποτέλεσμα (κληρονομικά ελαττώματα στους απογόνους). Καρκινογόνος δράση (μετασχηματισμός όγκου κυττάρων).
Κλινικές δοκιμές (»8-9 ετών) Περιλαμβάνει 3 φάσεις. Η τεκμηρίωση εξετάζεται από τη Φαρμακολογική Επιτροπή μετά την ολοκλήρωση κάθε φάσης. Το φάρμακο μπορεί να αποσυρθεί σε οποιοδήποτε στάδιο.	ΦΑΣΗ Ι. ΕΙΝΑΙ ΑΣΦΑΛΗ Η ΟΥΣΙΑ; Η φαρμακοκινητική και η εξάρτηση της επίδρασης του φαρμάκου από τη δόση του μελετώνται σε μικρό αριθμό (20-50 άτομα) υγιών εθελοντών. ΦΑΣΗ II. ΕΧΕΙ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Η ΟΥΣΙΑ ΣΤΟ ΣΩΜΑ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ; Εκτελείται σε περιορισμένο αριθμό ασθενών (100-300 άτομα). Προσδιορίζεται η ανεκτικότητα των θεραπευτικών δόσεων από ένα άρρωστο άτομο και οι αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. ΦΑΣΗ ΙΙΙ. ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ Η ΟΥΣΙΑ; Εκτελείται σε μεγάλο αριθμό ασθενών (τουλάχιστον 1.000-5.000 άτομα). Προσδιορίστε τη σοβαρότητα της επίδρασης, διευκρινίστε τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σχήμα 2. Κύρια στάδια έρευνας και εφαρμογής φαρμάκων στην ιατρική πράξη.
Ωστόσο, παράλληλα με την πώληση του φαρμάκου, η φαρμακευτική εταιρεία διοργανώνει κλινικές δοκιμές φάσης IV (μελέτες μετά την κυκλοφορία). Ο σκοπός αυτής της φάσης είναι ο εντοπισμός σπάνιων αλλά δυνητικά επικίνδυνων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου. Οι συμμετέχοντες σε αυτή τη φάση περιλαμβάνουν όλους τους επαγγελματίες που συνταγογραφούν το φάρμακο και τον ασθενή που το χρησιμοποιεί. Εάν ανακαλυφθούν σοβαρές ελλείψεις, το φάρμακο μπορεί να ανακληθεί από την ανησυχία. Για παράδειγμα, αφού μια νέα φθοριοκινολόνη τρίτης γενιάς, η grepafloxacin, πέρασε με επιτυχία όλα τα στάδια των δοκιμών και βγήκε στην αγορά, ο κατασκευαστής ανακάλεσε το φάρμακο λιγότερο από ένα χρόνο αργότερα. Μελέτες μετά την κυκλοφορία έχουν βρει ότι η grepafloxacin μπορεί να είναι αιτία θανατηφόρων αρρυθμιών.
Κατά την οργάνωση και τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες απαιτήσεις:

• Η μελέτη πρέπει να είναι ελεγχόμενη - δηλ. Παράλληλα με την ομάδα που λαμβάνει το φάρμακο της μελέτης, θα πρέπει να στρατολογηθεί μια ομάδα που λαμβάνει ένα τυπικό συγκριτικό φάρμακο (θετικός έλεγχος) ή ένα ανενεργό φάρμακο που μιμείται επιφανειακά το φάρμακο της μελέτης (έλεγχος εικονικού φαρμάκου). Αυτό είναι απαραίτητο προκειμένου να εξαλειφθεί το στοιχείο της αυτο-υπόδειξης κατά τη θεραπεία με αυτό το φάρμακο. Ανάλογα με τον τύπο του ελέγχου, υπάρχουν:
• Μονοτυφλή μελέτη: ο ασθενής δεν γνωρίζει εάν παίρνει νέο φάρμακο ή φάρμακο ελέγχου (εικονικό φάρμακο).
• Διπλή τυφλή μελέτη: τόσο ο ασθενής όσο και ο γιατρός που χορηγεί τα φάρμακα και αξιολογεί την επίδρασή τους δεν γνωρίζουν εάν ο ασθενής λαμβάνει ένα νέο φάρμακο ή ένα φάρμακο ελέγχου. Μόνο ο διευθυντής της μελέτης έχει πληροφορίες σχετικά με αυτό.
• Τριπλή-τυφλή μελέτη: Ούτε ο ασθενής, ο γιατρός ούτε ο διευθυντής της μελέτης γνωρίζουν ποια ομάδα λαμβάνει το νέο φάρμακο και ποια λαμβάνει τον έλεγχο. Πληροφορίες σχετικά είναι διαθέσιμες από ανεξάρτητο παρατηρητή.
• Η μελέτη πρέπει να είναι τυχαιοποιημένη - δηλ. μια ομοιογενής ομάδα ασθενών θα πρέπει να χωριστεί τυχαία σε πειραματικές ομάδες και ομάδες ελέγχου.
• Η έρευνα πρέπει να οργανωθεί σε συμμόρφωση με όλα τα πρότυπα και τις αρχές δεοντολογίας που ορίζονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι.

Οι πηγές για τη λήψη φαρμάκων μπορεί να είναι:

Προϊόντα χημικής σύνθεσης. Επί του παρόντος, τα περισσότερα φάρμακα λαμβάνονται με αυτόν τον τρόπο. Υπάρχουν διάφοροι τρόποι για να βρείτε φάρμακα μεταξύ των προϊόντων χημικής σύνθεσης:

Φαρμακολογικός έλεγχος προς την οθόνη– κοσκινίζω). Μια μέθοδος αναζήτησης ουσιών με συγκεκριμένο τύπο φαρμακολογικής δραστηριότητας ανάμεσα σε μια ποικιλία χημικών ενώσεων που συντίθενται από χημικούς με ειδική παραγγελία. Ο φαρμακολογικός έλεγχος χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Γερμανό επιστήμονα Domagk, ο οποίος εργάστηκε στη χημική εταιρεία IG-FI και έψαξε για αντιμικροβιακούς παράγοντες μεταξύ των ενώσεων που συντέθηκαν για τη βαφή υφασμάτων. Μία από αυτές τις βαφές, το κόκκινο στρεπτοκτόνο, έχει βρεθεί ότι έχει αντιμικροβιακή δράση. Έτσι ανακαλύφθηκαν τα σουλφοναμιδικά φάρμακα. Η διεξαγωγή διαλογής είναι μια εξαιρετικά χρονοβόρα και δαπανηρή διαδικασία: για να ανακαλύψει ένα φάρμακο, ένας ερευνητής πρέπει να δοκιμάσει αρκετές εκατοντάδες ή χιλιάδες ενώσεις. Έτσι, ο Paul Ehrlich, όταν έψαχνε για αντισυφιλιτικά φάρμακα, μελέτησε περίπου 1000 οργανικές ενώσεις αρσενικού και βισμούθιου και μόνο το 606ο φάρμακο, το salvarsan, αποδείχθηκε αρκετά αποτελεσματικό. Επί του παρόντος, για τη διενέργεια διαλογής, είναι απαραίτητο να συντεθούν τουλάχιστον 10.000 αρχικές ενώσεις προκειμένου να είμαστε σίγουροι ότι μεταξύ αυτών υπάρχει ένα (!) δυνητικά αποτελεσματικό φάρμακο.

Μοριακός σχεδιασμός φαρμάκων. Η δημιουργία τομογραφίας σάρωσης και ανάλυσης ακτίνων Χ, η ανάπτυξη τεχνολογιών υπολογιστών κατέστησαν δυνατή τη λήψη τρισδιάστατων εικόνων των ενεργών κέντρων υποδοχέων και ενζύμων και την επιλογή μορίων για αυτά των οποίων η διαμόρφωση ταιριάζει ακριβώς με το σχήμα τους. Η μοριακή μηχανική δεν απαιτεί τη σύνθεση χιλιάδων ενώσεων και τη δοκιμή τους. Ο ερευνητής δημιουργεί αμέσως πολλά μόρια που ταιριάζουν ιδανικά στο βιολογικό υπόστρωμα. Ωστόσο, όσον αφορά το οικονομικό της κόστος, η μέθοδος αυτή δεν υπολείπεται του προσυμπτωματικού ελέγχου. Οι αναστολείς νευραμινιδάσης, μια νέα ομάδα αντιιικών φαρμάκων, ελήφθησαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο μοριακού σχεδιασμού.

Αναπαραγωγή θρεπτικών συστατικών. Με αυτόν τον τρόπο, ελήφθησαν μεσολαβητές - αδρεναλίνη, νορεπινεφρίνη, προσταγλανδίνες. φάρμακα με τη δραστηριότητα των ορμονών της υπόφυσης (ωκυτοκίνη, βαζοπρεσσίνη), του θυρεοειδούς αδένα, των επινεφριδίων.

Στοχευμένη τροποποίηση μορίων με ήδη γνωστή δραστηριότητα. Για παράδειγμα, διαπιστώθηκε ότι η εισαγωγή ατόμων φθορίου στα μόρια του φαρμάκου, κατά κανόνα, αυξάνει τη δραστηριότητά τους. Με τη φθορίωση της κορτιζόλης, δημιουργήθηκαν ισχυρά γλυκοκορτικοειδή φάρμακα και με τη φθορίωση των κινολονών, ελήφθησαν οι πιο δραστικοί αντιμικροβιακές ουσίες, οι φθοροκινολόνες.

Σύνθεση φαρμακολογικά ενεργών μεταβολιτών. Κατά τη μελέτη του μεταβολισμού του ηρεμιστικού διαζεπάμη, διαπιστώθηκε ότι στο ήπαρ σχηματίζει μια ουσία με ηρεμιστική δράση - οξαζεπάμη. Επί του παρόντος, η οξαζεπάμη συντίθεται και απελευθερώνεται ως ξεχωριστό φάρμακο.

Τυχαία ευρήματα (μέθοδος «σερεντιπίτης»). Η μέθοδος πήρε το όνομά της από το παραμύθι «The Three Princesses of Serendipe» του Horace Walpole. Αυτές οι αδερφές έκαναν συχνά επιτυχημένες ανακαλύψεις και έβρισκαν λύσεις σε προβλήματα οι ίδιες χωρίς να το εννοούν συγκεκριμένα. Παράδειγμα μιας «υπερβολικής» παραγωγής φαρμάκων είναι η δημιουργία πενικιλίνης, η οποία οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στο γεγονός ότι ο A. Fleming επέστησε κατά λάθος την προσοχή στο γεγονός ότι οι μικροοργανισμοί είχαν πεθάνει σε ένα μουχλιασμένο κύπελλο ξεχασμένο στον θερμοστάτη τα Χριστούγεννα. Μερικές φορές γίνονται τυχαίες ανακαλύψεις ως αποτέλεσμα λάθους. Για παράδειγμα, πιστεύοντας λανθασμένα ότι η αντισπασμωδική δράση της φαινυτοΐνης οφείλεται στο γεγονός ότι είναι ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, οι υπάλληλοι της ανησυχίας GlaxoWellcome συνέθεσαν λαμοτριγίνη, ένα νέο αντισπασμωδικό. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι, πρώτον, η επίδραση της φαινυτοΐνης δεν σχετίζεται με το φολικό οξύ και, δεύτερον, η ίδια η λαμοτριγίνη δεν παρεμβαίνει στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος.

Συστατικά φυτικών πρώτων υλών. Πολλά φυτά περιέχουν ουσίες που έχουν ευεργετικές φαρμακολογικές ιδιότητες και η ανακάλυψη ολοένα και περισσότερων νέων ενώσεων συνεχίζεται μέχρι σήμερα. Γνωστά παραδείγματα φαρμάκων που λαμβάνονται από φαρμακευτικά φυτικά υλικά είναι η μορφίνη, που απομονώνεται από την παπαρούνα οπίου ( Papaver somniferum), ατροπίνη που προέρχεται από μπελαντόνα ( Ατρόπα μπελαντόννα).

Ζωικοί ιστοί. Ορισμένα ορμονικά φάρμακα λαμβάνονται από ζωικούς ιστούς - ινσουλίνη από τον ιστό του παγκρέατος των χοίρων, οιστρογόνα από τα ούρα επιβήτορων, FSH από τα ούρα των γυναικών.

Προϊόντα της ζωτικής δραστηριότητας των μικροοργανισμών. Ένας αριθμός αντιβιοτικών και φαρμάκων για τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης από την ομάδα των στατινών λαμβάνεται από το υγρό καλλιέργειας διαφόρων μυκήτων και βακτηρίων.

Ορυκτές πρώτες ύλες. Η βαζελίνη λαμβάνεται από υποπροϊόντα διύλισης πετρελαίου και χρησιμοποιείται ως βάση αλοιφής.

Κάθε φάρμακο, προτού αρχίσει να χρησιμοποιείται στην πρακτική ιατρική, πρέπει να υποβληθεί σε μια συγκεκριμένη διαδικασία μελέτης και εγγραφής, η οποία θα εγγυάται, αφενός, την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη θεραπεία μιας δεδομένης παθολογίας και, αφετέρου, την ασφάλειά του. Η εισαγωγή των φαρμάκων χωρίζεται σε διάφορα στάδια (βλ. Πίνακα 1).

Το διάγραμμα 2 δείχνει τα κύρια στάδια της κίνησης του φαρμάκου στη διαδικασία ανάπτυξης και μελέτης του. Μετά την ολοκλήρωση των κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ, η τεκμηρίωση λαμβάνεται και πάλι από τη Φαρμακολογική Επιτροπή (ο όγκος του πλήρους φακέλου μπορεί να είναι έως και 1 εκατομμύριο σελίδες) και εντός 1-2 ετών καταχωρείται στο Κρατικό Μητρώο Φαρμάκων και Ιατρικών Προϊόντων. Μόνο μετά από αυτό η φαρμακευτική εταιρεία έχει το δικαίωμα να ξεκινήσει τη βιομηχανική παραγωγή του φαρμάκου και τη διανομή του μέσω της αλυσίδας των φαρμακείων.

Πίνακας 1. Σύντομη περιγραφή των κύριων σταδίων στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων.

Στάδιο	μια σύντομη περιγραφή του
Προκλινικές δοκιμές (4 χρόνια) Μετά την ολοκλήρωση, τα υλικά μεταφέρονται για εξέταση στη Φαρμακολογική Επιτροπή, η οποία εξουσιοδοτεί τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών.	Έρευνα in vitro και δημιουργία φαρμακευτικής ουσίας. Μελέτες σε ζώα (τουλάχιστον 2 είδη, ένα εκ των οποίων δεν είναι τρωκτικά). Ερευνητικό πρόγραμμα: Φαρμακολογικό προφίλ του φαρμάκου (μηχανισμός δράσης, φαρμακολογικές επιδράσεις και η εκλεκτικότητά τους). Οξεία και χρόνια τοξικότητα φαρμάκων. Τερατογόνο δράση (μη κληρονομικά ελαττώματα στους απογόνους). Μεταλλαξιογόνο αποτέλεσμα (κληρονομικά ελαττώματα στους απογόνους). Καρκινογόνος δράση (μετασχηματισμός όγκου κυττάρων).
Κλινικές δοκιμές (8-9 έτη) Περιλαμβάνει 3 φάσεις. Η τεκμηρίωση εξετάζεται από τη Φαρμακολογική Επιτροπή μετά την ολοκλήρωση κάθε φάσης. Το φάρμακο μπορεί να αποσυρθεί σε οποιοδήποτε στάδιο.	ΦΑΣΗ Ι. ΕΙΝΑΙ ΑΣΦΑΛΗ Η ΟΥΣΙΑ; Η φαρμακοκινητική και η εξάρτηση της επίδρασης του φαρμάκου από τη δόση του μελετώνται σε μικρό αριθμό (20-50 άτομα) υγιών εθελοντών. ΦΑΣΗ II. ΕΧΕΙ ΕΠΙΔΡΑΣΗ Η ΟΥΣΙΑ ΣΤΟ ΣΩΜΑ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ; Εκτελείται σε περιορισμένο αριθμό ασθενών (100-300 άτομα). Προσδιορίζεται η ανεκτικότητα των θεραπευτικών δόσεων από ένα άρρωστο άτομο και οι αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. ΦΑΣΗ ΙΙΙ. ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ Η ΟΥΣΙΑ; Εκτελείται σε μεγάλο αριθμό ασθενών (τουλάχιστον 1.000-5.000 άτομα). Προσδιορίστε τη σοβαρότητα της επίδρασης, διευκρινίστε τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σχήμα 2. Κύρια στάδια έρευνας και εφαρμογής φαρμάκων στην ιατρική πράξη.

Ωστόσο, παράλληλα με την πώληση του φαρμάκου, η φαρμακευτική εταιρεία διοργανώνει κλινικές δοκιμές φάσης IV (μελέτες μετά την κυκλοφορία). Ο σκοπός αυτής της φάσης είναι ο εντοπισμός σπάνιων αλλά δυνητικά επικίνδυνων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου. Οι συμμετέχοντες σε αυτή τη φάση περιλαμβάνουν όλους τους επαγγελματίες που συνταγογραφούν το φάρμακο και τον ασθενή που το χρησιμοποιεί. Εάν ανακαλυφθούν σοβαρές ελλείψεις, το φάρμακο μπορεί να ανακληθεί από την ανησυχία. Για παράδειγμα, αφού μια νέα φθοριοκινολόνη τρίτης γενιάς, η grepafloxacin, πέρασε με επιτυχία όλα τα στάδια των δοκιμών και βγήκε στην αγορά, ο κατασκευαστής ανακάλεσε το φάρμακο λιγότερο από ένα χρόνο αργότερα. Μελέτες μετά την κυκλοφορία έχουν βρει ότι η grepafloxacin μπορεί να είναι αιτία θανατηφόρων αρρυθμιών.

Κατά την οργάνωση και τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες απαιτήσεις:

Η μελέτη πρέπει να είναι ελεγχόμενη - δηλ. Παράλληλα με την ομάδα που λαμβάνει το φάρμακο της μελέτης, θα πρέπει να στρατολογηθεί μια ομάδα που λαμβάνει ένα τυπικό συγκριτικό φάρμακο (θετικός έλεγχος) ή ένα ανενεργό φάρμακο που μιμείται επιφανειακά το φάρμακο της μελέτης (έλεγχος εικονικού φαρμάκου). Αυτό είναι απαραίτητο προκειμένου να εξαλειφθεί το στοιχείο της αυτο-υπόδειξης κατά τη θεραπεία με αυτό το φάρμακο. Ανάλογα με τον τύπο του ελέγχου, υπάρχουν:

Μονοτυφλή μελέτη: ο ασθενής δεν γνωρίζει εάν παίρνει νέο φάρμακο ή φάρμακο ελέγχου (εικονικό φάρμακο).

Διπλή τυφλή μελέτη: τόσο ο ασθενής όσο και ο γιατρός που χορηγεί τα φάρμακα και αξιολογεί την επίδρασή τους δεν γνωρίζουν εάν ο ασθενής λαμβάνει ένα νέο φάρμακο ή ένα φάρμακο ελέγχου. Μόνο ο διευθυντής της μελέτης έχει πληροφορίες σχετικά με αυτό.

Τριπλή-τυφλή μελέτη: Ούτε ο ασθενής, ο γιατρός ούτε ο διευθυντής της μελέτης γνωρίζουν ποια ομάδα λαμβάνει το νέο φάρμακο και ποια λαμβάνει τον έλεγχο. Πληροφορίες σχετικά είναι διαθέσιμες από ανεξάρτητο παρατηρητή.

Η μελέτη πρέπει να είναι τυχαιοποιημένη - δηλ. μια ομοιογενής ομάδα ασθενών θα πρέπει να χωριστεί τυχαία σε πειραματικές ομάδες και ομάδες ελέγχου.

Η έρευνα πρέπει να οργανωθεί σε συμμόρφωση με όλα τα πρότυπα και τις αρχές δεοντολογίας που ορίζονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι.

Είναι γνωστό ότι στη διαδικασία δημιουργίας νέων φαρμάκων, κατά κανόνα, υπάρχουν δύο κύριοι καθοριστικοί παράγοντες - αντικειμενικοί και υποκειμενικοί. Καθένας από αυτούς τους παράγοντες είναι σημαντικός με τον δικό του τρόπο, αλλά μόνο εάν τα διανύσματα δύναμης τους είναι μονής κατεύθυνσης μπορεί να επιτευχθεί ο τελικός στόχος οποιασδήποτε φαρμακευτικής έρευνας - η απόκτηση ενός νέου φαρμάκου.

Ο υποκειμενικός παράγοντας καθορίζεται πρωτίστως από την επιθυμία του ερευνητή να ασχοληθεί με ένα επιστημονικό πρόβλημα, τη πολυμάθεια, τα προσόντα και την επιστημονική του εμπειρία. Η αντικειμενική πλευρά της διαδικασίας σχετίζεται με τον προσδιορισμό ερευνητικών τομέων προτεραιότητας και πολλά υποσχόμενους που μπορούν να επηρεάσουν το επίπεδο ποιότητας ζωής (δηλαδή τον δείκτη QoL), καθώς και την εμπορική ελκυστικότητα.

Μια λεπτομερής εξέταση του υποκειμενικού παράγοντα καταλήγει τελικά στην εύρεση μιας απάντησης σε ένα από τα πιο ενδιαφέροντα φιλοσοφικά ερωτήματα: ποια θέση δόθηκε στην Αυτού Μεγαλειότητα Ευκαιρία στο γεγονός ότι αυτός ο ερευνητής (ή ομάδα ερευνητών) έτυχε να βρίσκεται στο τον κατάλληλο χρόνο και στο σωστό μέρος για να σχετιστείτε με την ανάπτυξη αυτού ή του συγκεκριμένου φαρμάκου; Ένα από τα εντυπωσιακά ιστορικά παραδείγματα της σημασίας αυτού του παράγοντα είναι η ιστορία της ανακάλυψης των αντιβιοτικών και της λυσοζύμης από τον A. Fleming. Ως προς αυτό, ο επικεφαλής του εργαστηρίου στο οποίο εργαζόταν ο Φλέμινγκ έγραψε: «Παρά όλο τον σεβασμό μου για τον πατέρα των αγγλικών αντιβιοτικών, πρέπει να σημειώσω ότι ούτε ένας εργαστηριακός βοηθός που σέβεται τον εαυτό του, πόσο μάλλον ένας βακτηριολόγος, δεν θα επέτρεπε ποτέ να έχουν για τη διεξαγωγή πειραμάτων, ένα πιάτο Petri τέτοιας καθαρότητας που θα μπορούσε να αναπτυχθεί μούχλα». Και αν λάβουμε υπόψη το γεγονός ότι η δημιουργία της πενικιλίνης έγινε το 1942, δηλ. Στο αποκορύφωμα του Β' Παγκοσμίου Πολέμου και, κατά συνέπεια, στην κορύφωση των μολυσματικών επιπλοκών από πυροβολισμούς στα νοσοκομεία, όταν η ανθρωπότητα χρειαζόταν περισσότερο από ποτέ ένα εξαιρετικά αποτελεσματικό αντιβακτηριακό φάρμακο, η σκέψη της πρόνοιας έρχεται ακούσια στο μυαλό.

Όσον αφορά τον αντικειμενικό παράγοντα, η κατανόησή του είναι πιο επιδεκτική σε λογική ανάλυση αιτίου-αποτελέσματος. Αυτό σημαίνει ότι στο στάδιο της ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου έρχονται στο προσκήνιο τα κριτήρια που καθορίζουν τις κατευθύνσεις της επιστημονικής έρευνας. Ο πρωταρχικός παράγοντας σε αυτή τη διαδικασία είναι η επείγουσα ιατρική ανάγκη ή η ευκαιρία ανάπτυξης νέας ή βελτίωσης της παλιάς θεραπείας, η οποία μπορεί τελικά να επηρεάσει την ποιότητα ζωής. Ένα καλό παράδειγμα είναι η ανάπτυξη νέων αποτελεσματικών αντικαρκινικών, καρδιαγγειακών, ορμονικών φαρμάκων και μέσων για την καταπολέμηση της μόλυνσης από τον HIV. Θα ήταν καιρός να σας το υπενθυμίσω Οι δείκτες του επιπέδου ποιότητας ζωής είναι η φυσική και συναισθηματική κατάσταση ενός ατόμου, η πνευματική δραστηριότητα, η αίσθηση ευεξίας και ικανοποίησης από τη ζωή, η κοινωνική δραστηριότητα και ο βαθμός ικανοποίησής του. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο δείκτης QoL σχετίζεται άμεσα με τη σοβαρότητα της νόσου, η οποία καθορίζει το οικονομικό κόστος της κοινωνίας για νοσηλεία, περίθαλψη ασθενών, το κόστος μιας πορείας θεραπείας και θεραπείας χρόνιας παθολογίας.

Η εμπορική ελκυστικότητα ενός φαρμάκου καθορίζεται από το ποσοστό επίπτωσης μιας συγκεκριμένης παθολογίας, τη σοβαρότητά της, το ύψος του κόστους θεραπείας, το μέγεθος του δείγματος των ασθενών που πάσχουν από αυτή τη νόσο, τη διάρκεια της θεραπείας, την ηλικία του ασθενείς κ.λπ. Επιπλέον, υπάρχουν ορισμένες αποχρώσεις που σχετίζονται με τις υλικοτεχνικές και οικονομικές δυνατότητες του προγραμματιστή και του μελλοντικού κατασκευαστή. Αυτό καθορίζεται από το γεγονός ότι, πρώτον, ο προγραμματιστής ξοδεύει τα περισσότερα από τα κεφάλαια που διατίθενται για επιστημονική έρευνα για τη διατήρηση των επιτευχθέντων και ισχυρότερων θέσεων στην αγορά (όπου είναι ήδη, κατά κανόνα, ηγέτης). Δεύτερον, το επίκεντρο της ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου είναι η σχέση μεταξύ του αναμενόμενου κόστους και των πραγματικών στοιχείων κέρδους που αναμένει να λάβει ο προγραμματιστής από την πώληση του φαρμάκου, καθώς και η χρονική σχέση μεταξύ αυτών των δύο παραμέτρων. Έτσι, αν το 1976 οι φαρμακευτικές εταιρείες ξόδεψαν κατά μέσο όρο περίπου 54 εκατομμύρια δολάρια για την έρευνα και την παραγωγή ενός νέου φαρμάκου, τότε ήδη το 1998 - σχεδόν 597 εκατομμύρια δολάρια.

Η διαδικασία ανάπτυξης και εμπορίας ενός νέου φαρμάκου διαρκεί κατά μέσο όρο 12-15 χρόνια. Η αύξηση του κόστους για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων συνδέεται με τις αυστηρότερες απαιτήσεις της κοινωνίας για την ποιότητα και την ασφάλεια των φαρμακευτικών προϊόντων. Επιπλέον, αν συγκρίνουμε το κόστος έρευνας και ανάπτυξης στη φαρμακευτική βιομηχανία με άλλους τύπους κερδοφόρων επιχειρήσεων, ιδίως με ραδιοηλεκτρονικά, αποδεικνύεται ότι είναι 2 φορές υψηλότερο και σε σύγκριση με άλλες βιομηχανίες - 6 φορές.

Μεθοδολογία για την εύρεση νέων φαρμάκων

Στο πρόσφατο παρελθόν, η κύρια μέθοδος εύρεσης νέων φαρμάκων ήταν ο στοιχειώδης εμπειρικός έλεγχος των υφιστάμενων ή νεοσυντιθέμενων χημικών ενώσεων. Φυσικά, δεν μπορεί να υπάρξει «καθαρός» εμπειρικός έλεγχος στη φύση, αφού οποιαδήποτε μελέτη βασίζεται τελικά σε προηγουμένως συσσωρευμένο τεκμηριωμένο, πειραματικό και κλινικό υλικό. Ένα εντυπωσιακό ιστορικό παράδειγμα τέτοιου ελέγχου είναι η αναζήτηση αντισυφιλιτικών φαρμάκων που διεξήγαγε ο P. Ehrlich ανάμεσα σε 10 χιλιάδες ενώσεις αρσενικού και ολοκληρώθηκε με τη δημιουργία του φαρμάκου salvarsan.

Οι σύγχρονες προσεγγίσεις υψηλής τεχνολογίας περιλαμβάνουν τη χρήση της μεθόδου HTS (High Through-put Screening), δηλ. μέθοδος εμπειρικού σχεδιασμού μιας νέας εξαιρετικά αποτελεσματικής φαρμακευτικής ένωσης. Στο πρώτο στάδιο, χρησιμοποιώντας τεχνολογία υπολογιστών υψηλής ταχύτητας, εκατοντάδες χιλιάδες ουσίες ελέγχονται για δραστηριότητα σε σχέση με το υπό μελέτη μόριο (τις περισσότερες φορές αυτό σημαίνει τη μοριακή δομή του υποδοχέα). Στο δεύτερο στάδιο, πραγματοποιείται άμεση μοντελοποίηση της δομικής δραστηριότητας χρησιμοποιώντας ειδικά προγράμματα όπως το QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας είναι η δημιουργία μιας ουσίας με το υψηλότερο επίπεδο δράσης με ελάχιστες παρενέργειες και κόστος υλικού. Η μοντελοποίηση μπορεί να προχωρήσει σε δύο κατευθύνσεις. Το πρώτο είναι η κατασκευή ενός ιδανικού «κλειδιού» (δηλαδή ενός μεσολαβητή), κατάλληλου για μια φυσική «κλείδωμα» (δηλ. έναν υποδοχέα). Το δεύτερο είναι ο σχεδιασμός μιας «κλειδαριάς» για το υπάρχον φυσικό «κλειδί». Οι επιστημονικές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούνται για αυτούς τους σκοπούς βασίζονται σε μια ποικιλία τεχνολογιών, που κυμαίνονται από τη μοριακή γενετική και τις μεθόδους NMR έως την απευθείας υπολογιστική μοντελοποίηση του ενεργού μορίου σε τρισδιάστατο χώρο χρησιμοποιώντας προγράμματα CAD (Computer Assisted Design). Ωστόσο, τελικά, η διαδικασία σχεδιασμού και σύνθεσης πιθανών βιολογικά δραστικών ουσιών εξακολουθεί να βασίζεται στη διαίσθηση και την εμπειρία του ερευνητή.

Μόλις συντεθεί μια πολλά υποσχόμενη χημική ένωση και έχουν εδραιωθεί η δομή και οι ιδιότητές της, αρχίζει η έρευνα. προκλινικό στάδιοδοκιμές σε ζώα. Περιλαμβάνει μια περιγραφή της διαδικασίας χημικής σύνθεσης (παρέχονται δεδομένα για τη δομή και την καθαρότητα του φαρμάκου), την πειραματική φαρμακολογία (δηλαδή τη φαρμακοδυναμική) και τη μελέτη της φαρμακοκινητικής, του μεταβολισμού και της τοξικότητας.

Ας επισημάνουμε τις κύριες προτεραιότητες του προκλινικού σταδίου. Για φαρμακοδυναμικήείναι μια μελέτη της ειδικής φαρμακολογικής δράσης ενός φαρμάκου και των μεταβολιτών του (συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού του ρυθμού, της διάρκειας, της αναστρεψιμότητας και της εξάρτησης από τη δόση των επιδράσεων σε πειράματα μοντέλων in vivo, αλληλεπιδράσεις συνδέτη-υποδοχέα, επίδραση στα κύρια φυσιολογικά συστήματα: νευρικό, μυοσκελετικό, ουρογεννητικό και καρδιαγγειακό). Για φαρμακοκινητικήΚαι μεταβολισμός- αυτή είναι η μελέτη της απορρόφησης, της κατανομής, της δέσμευσης πρωτεϊνών, του βιομετασχηματισμού και της απέκκρισης (συμπεριλαμβανομένων των υπολογισμών των σταθερών ρυθμού αποβολής (Kel), της απορρόφησης (Ka), της απέκκρισης (Kex), της κάθαρσης του φαρμάκου, της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου κ.λπ. .); Για τοξικολογία- πρόκειται για τον προσδιορισμό της οξείας και της χρόνιας τοξικότητας (σε τουλάχιστον δύο τύπους πειραματόζωων), καρκινογένεσης, μεταλλαξιογένεσης, τερατογένεσης.

Η εμπειρία δείχνει ότι κατά τη διάρκεια των δοκιμών, οι μισές περίπου υποψήφιες ουσίες απορρίπτονται ακριβώς λόγω χαμηλής σταθερότητας, υψηλής μεταλλαξιογένεσης, τερατογένεσης κ.λπ. Οι προκλινικές μελέτες, όπως και οι κλινικές μελέτες, μπορούν να χωριστούν σε τέσσερις φάσεις (στάδια):

Προκλινικές μελέτες (στάδιο Ι) (Επιλογή πολλά υποσχόμενων ουσιών)

1.Αξιολόγηση ευκαιριών για διπλώματα ευρεσιτεχνίας και υποβολή αίτησης για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας.

2.Βασικός φαρμακολογικός και βιοχημικός έλεγχος.

3.Αναλυτική μελέτη της δραστικής ουσίας.

4.Τοξικολογικές μελέτες για τον προσδιορισμό των μέγιστων ανεκτών δόσεων.

Προκλινικές μελέτες (στάδιο II) (Φαρμακοδυναμική/κινητική σε ζώα)

1.Λεπτομερείς φαρμακολογικές μελέτες (κύρια δράση, ανεπιθύμητες ενέργειες, διάρκεια δράσης).

2.Φαρμακοκινητική (απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση).

Προκλινικές μελέτες (στάδιο III) (Αξιολόγηση Ασφαλείας)

1.Οξεία τοξικότητα (εφάπαξ χορήγηση σε δύο είδη ζώων).

2.Χρόνια τοξικότητα (επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε δύο είδη ζώων).

3.Μελέτη τοξικότητας για την επίδραση στο αναπαραγωγικό σύστημα (γονιμότητα, τερατογένεση, περι- και μεταγεννητική τοξικότητα).

4.Μελέτη μεταλλαξιογένεσης.

5.Επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα.

6.Δερματικές αλλεργικές αντιδράσεις.

Προκλινικές μελέτες (στάδιο IV) (Πρώιμη τεχνική ανάπτυξη)

1.Σύνθεση υπό συνθήκες παραγωγής.

2.Ανάπτυξη αναλυτικών μεθόδων για τον προσδιορισμό του φαρμάκου, των προϊόντων διάσπασης και πιθανής μόλυνσης.

3.Σύνθεση ενός φαρμάκου επισημασμένου με ραδιενεργά ισότοπα για φαρμακοκινητική ανάλυση.

4.Μελέτη σταθερότητας.

5.Παραγωγή δοσολογικών μορφών για κλινικές δοκιμές.

Μόλις, με βάση τις απαραίτητες προκλινικές μελέτες, ληφθούν στοιχεία για την ασφάλεια και τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, καθώς και τη δυνατότητα διενέργειας ποιοτικού ελέγχου, οι προγραμματιστές συμπληρώνουν και υποβάλλουν αίτηση στις αδειοδοτούσες και ρυθμιστικές αρχές για το δικαίωμα διεξαγωγή κλινικών δοκιμών. Σε κάθε περίπτωση, προτού ο προγραμματιστής λάβει άδεια για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, πρέπει να υποβάλει αίτηση στις αρχές αδειοδότησης που να περιέχει τις ακόλουθες πληροφορίες: 1) δεδομένα για τη χημική σύνθεση του φαρμακευτικού προϊόντος. 2) έκθεση σχετικά με τα αποτελέσματα των προκλινικών μελετών. 3) διαδικασίες για την απόκτηση της ουσίας και ποιοτικός έλεγχος στην παραγωγή· 4) οποιαδήποτε άλλη διαθέσιμη πληροφορία (συμπεριλαμβανομένων κλινικών δεδομένων από άλλες χώρες, εάν υπάρχουν)· 5) περιγραφή του προγράμματος (πρωτόκολλου) των προτεινόμενων κλινικών δοκιμών.

Έτσι, οι δοκιμές σε ανθρώπους μπορούν να ξεκινήσουν μόνο εάν πληρούνται οι ακόλουθες βασικές απαιτήσεις: πληροφορίες από προκλινικές δοκιμές δείχνουν πειστικά ότι το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία αυτής της συγκεκριμένης παθολογίας. ο σχεδιασμός της κλινικής δοκιμής έχει σχεδιαστεί επαρκώς και, ως εκ τούτου, οι κλινικές δοκιμές μπορούν να παρέχουν αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου· το φάρμακο είναι αρκετά ασφαλές για να δοκιμαστεί σε ανθρώπους και τα άτομα δεν θα εκτεθούν σε αδικαιολόγητο κίνδυνο.

Το στάδιο μετάβασης από τις προκλινικές μελέτες στις κλινικές μελέτες μπορεί να αναπαρασταθεί σχηματικά ως εξής:

Το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους για ένα νέο φάρμακο αποτελείται από τέσσερις φάσεις. Οι τρεις πρώτες πραγματοποιούνται πριν από την καταχώριση του φαρμάκου και το τέταρτο, που ονομάζεται μετά την καταχώριση ή μετά την κυκλοφορία, πραγματοποιείται αφού το φάρμακο καταχωριστεί και εγκριθεί για χρήση.

Κλινικές δοκιμές Φάσης 1. Συχνά αυτή η φάση ονομάζεται επίσης ιατροβιολογική ή κλινική-φαρμακολογική, η οποία αντικατοπτρίζει επαρκέστερα τους στόχους και τους στόχους της: να καθορίσει την ανεκτικότητα και τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου στους ανθρώπους. Κατά κανόνα, οι κλινικές δοκιμές φάσης 1 (CT) περιλαμβάνουν υγιείς εθελοντές που κυμαίνονται από 80 έως 100 άτομα (στις συνθήκες μας, συνήθως 10-15 νεαροί υγιείς άνδρες). Εξαίρεση αποτελούν οι δοκιμές αντικαρκινικών φαρμάκων και φαρμάκων κατά του AIDS λόγω της υψηλής τοξικότητάς τους (σε αυτές τις περιπτώσεις γίνονται άμεσα εξετάσεις σε ασθενείς με αυτές τις ασθένειες). Σημειωτέον ότι στην 1η φάση του CI αποβάλλεται κατά μέσο όρο περίπου το 1/3 των υποψήφιων ουσιών. Στην πραγματικότητα, η 1η φάση της δοκιμής θα πρέπει να απαντήσει στο κύριο ερώτημα: αξίζει να συνεχιστεί η εργασία για ένα νέο φάρμακο και αν ναι, ποιες θα είναι οι προτιμώμενες θεραπευτικές δόσεις και οδοί χορήγησης;

Κλινικές δοκιμές Φάσης 2 — η πρώτη εμπειρία χρήσης ενός νέου φαρμάκου για τη θεραπεία μιας συγκεκριμένης παθολογίας. Αυτή η φάση ονομάζεται συχνά πιλοτικές ή πιλοτικές μελέτες, καθώς τα αποτελέσματα που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια αυτών των δοκιμών επιτρέπουν τον προγραμματισμό πιο ακριβών και εκτεταμένων μελετών. Η 2η φάση περιλαμβάνει άνδρες και γυναίκες σε ποσότητα από 200 έως 600 άτομα (συμπεριλαμβανομένων των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία, εφόσον προστατεύονται από την εγκυμοσύνη και έχουν πραγματοποιηθεί τεστ εγκυμοσύνης ελέγχου). Συμβατικά, αυτή η φάση χωρίζεται σε 2α και 2β. Στο πρώτο στάδιο της φάσης επιλύεται το πρόβλημα του προσδιορισμού του επιπέδου ασφάλειας του φαρμάκου σε επιλεγμένες ομάδες ασθενών με συγκεκριμένη νόσο ή σύνδρομο που χρήζει θεραπείας, ενώ στο δεύτερο στάδιο το βέλτιστο επίπεδο δόσης του φαρμάκου. επιλέγεται για την επόμενη, 3η φάση. Φυσικά, οι δοκιμές φάσης 2 είναι ελεγχόμενες και υποδηλώνουν την παρουσία μιας ομάδας ελέγχου pp, η οποία δεν πρέπει να διαφέρει σημαντικά από την πειραματική (κύρια) ως προς το φύλο, την ηλικία ή την αρχική θεραπεία υποβάθρου. Θα πρέπει να τονιστεί ότι η βασική θεραπεία (εάν είναι δυνατόν) θα πρέπει να διακόπτεται 2-4 εβδομάδες πριν από την έναρξη της δοκιμής. Επιπλέον, θα πρέπει να σχηματιστούν ομάδες χρησιμοποιώντας τυχαιοποίηση, δηλ. με τυχαία κατανομή χρησιμοποιώντας πίνακες τυχαίων αριθμών.

Κλινικές δοκιμές Φάσης 3 - πρόκειται για κλινικές μελέτες της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας ενός φαρμάκου υπό συνθήκες παρόμοιες με εκείνες στις οποίες θα χρησιμοποιηθεί εάν έχει εγκριθεί για ιατρική χρήση. Δηλαδή, κατά την 3η φάση μελετώνται σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του υπό μελέτη φαρμάκου και άλλων φαρμάκων, καθώς και η επίδραση ηλικίας, φύλου, συνοδών νοσημάτων κ.λπ. Συνήθως πρόκειται για τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. , κατά τη διάρκεια των οποίων οι κύκλοι θεραπείας συγκρίνονται με τυπικά φάρμακα. Φυσικά, μεγάλος αριθμός ασθενών (έως 10 χιλιάδες άτομα) συμμετέχει σε αυτή τη φάση της κλινικής δοκιμής, γεγονός που καθιστά δυνατή την αποσαφήνιση των χαρακτηριστικών της δράσης του φαρμάκου και τον προσδιορισμό σχετικά σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών με μακροχρόνια χρήση. Κατά την 3η φάση της κλινικής δοκιμής αναλύονται επίσης φαρμακοοικονομικοί δείκτες, οι οποίοι στη συνέχεια χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής των ασθενών και την παροχή ιατρικής φροντίδας από αυτούς. Οι πληροφορίες που λαμβάνονται από μελέτες φάσης 3 είναι θεμελιώδεις για τη λήψη απόφασης σχετικά με την καταχώριση ενός φαρμάκου και τη δυνατότητα ιατρικής χρήσης του.

Έτσι, η σύσταση ενός φαρμάκου για κλινική χρήση θεωρείται δικαιολογημένη εάν είναι πιο αποτελεσματικό. έχει καλύτερη ανεκτικότητα από γνωστά φάρμακα. πιο οικονομικά επωφελής? έχει μια απλούστερη και πιο βολική μέθοδο θεραπείας. αυξάνει την αποτελεσματικότητα των υπαρχόντων φαρμάκων στη συνδυαστική θεραπεία. Ωστόσο, η εμπειρία ανάπτυξης φαρμάκων δείχνει ότι μόνο το 8% περίπου των φαρμάκων που λαμβάνουν έγκριση ανάπτυξης έχουν εγκριθεί για ιατρική χρήση.

Κλινικές δοκιμές Φάσης 4 - αυτές είναι οι λεγόμενες μελέτες μετά την κυκλοφορία ή μετά την καταχώριση, που διενεργήθηκαν μετά τη λήψη ρυθμιστικής έγκρισης για την ιατρική χρήση του φαρμάκου. Κατά κανόνα, τα ΚΠ προχωρούν σε δύο κύριες κατευθύνσεις. Το πρώτο είναι η βελτίωση των δοσολογικών σχημάτων, ο χρόνος θεραπείας, η μελέτη αλληλεπιδράσεων με τρόφιμα και άλλα φάρμακα, η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας σε διάφορες ηλικιακές ομάδες, η συλλογή πρόσθετων δεδομένων σχετικά με οικονομικούς δείκτες, η μελέτη μακροπρόθεσμων επιπτώσεων (που επηρεάζουν κυρίως τη μείωση ή την αύξηση του ποσοστού θνησιμότητας ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο). Το δεύτερο είναι η μελέτη νέων (μη καταχωρημένων) ενδείξεων για το φάρμακο, των μεθόδων χρήσης του και των κλινικών επιδράσεων όταν συνδυάζονται με άλλα φάρμακα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η δεύτερη κατεύθυνση της 4ης φάσης θεωρείται ως δοκιμή ενός νέου φαρμάκου στις πρώτες φάσεις της μελέτης.

Όλα τα παραπάνω παρουσιάζονται σχηματικά στο σχήμα.

Τύποι και τύποι κλινικών δοκιμών: σχεδιασμός, σχεδιασμός και δομή

Το κύριο κριτήριο για τον προσδιορισμό του τύπου της κλινικής δοκιμής είναι η παρουσία ή η απουσία ελέγχου. Από αυτή την άποψη, όλες οι κλινικές δοκιμές μπορούν να χωριστούν σε μη ελεγχόμενες (μη συγκριτικές) και ελεγχόμενες (με συγκριτικό έλεγχο). Ταυτόχρονα, η σχέση αιτίου-αποτελέσματος μεταξύ οποιασδήποτε επίδρασης στον οργανισμό και της απόκρισης μπορεί να κριθεί μόνο με βάση τη σύγκριση με τα αποτελέσματα που προέκυψαν στην ομάδα ελέγχου.

Φυσικά, τα αποτελέσματα μη ελεγχόμενων και ελεγχόμενων μελετών είναι ποιοτικά διαφορετικά. Ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει ότι δεν χρειάζονται καθόλου ανεξέλεγκτες μελέτες. Συνήθως, έχουν σχεδιαστεί για να εντοπίζουν σχέσεις και πρότυπα που στη συνέχεια αποδεικνύονται μέσω ελεγχόμενων μελετών. Με τη σειρά τους, οι ανεξέλεγκτες μελέτες δικαιολογούνται στις δοκιμές φάσεων 1 και 2, όταν μελετάται η τοξικότητα στον άνθρωπο, καθορίζονται ασφαλείς δόσεις, διεξάγονται «πιλοτικές» μελέτες, αμιγώς φαρμακοκινητικές μελέτες, καθώς και μακροχρόνιες δοκιμές μετά την κυκλοφορία με στόχο τον εντοπισμό σπάνιες παρενέργειες.

Ταυτόχρονα, οι δοκιμές φάσης 2 και 3, που στοχεύουν στην απόδειξη ενός συγκεκριμένου κλινικού αποτελέσματος και στην ανάλυση της συγκριτικής αποτελεσματικότητας διαφορετικών μεθόδων θεραπείας, εξ ορισμού πρέπει να είναι συγκριτικές (δηλαδή, να έχουν ομάδες ελέγχου). Έτσι, η παρουσία μιας ομάδας ελέγχου είναι θεμελιώδης για μια συγκριτική (ελεγχόμενη) μελέτη. Με τη σειρά τους, οι ομάδες ελέγχου ταξινομούνται ανάλογα με τον τύπο της ανάθεσης θεραπείας και τη μέθοδο επιλογής. Με βάση τον τύπο της ανάθεσης θεραπείας, οι ομάδες χωρίζονται σε υποομάδες που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο, δεν λαμβάνουν θεραπεία, λαμβάνουν διαφορετικές δόσεις του φαρμάκου ή διαφορετικά θεραπευτικά σχήματα και λαμβάνουν άλλο ενεργό φάρμακο. Σύμφωνα με τη μέθοδο επιλογής ασθενών στην ομάδα ελέγχου, γίνεται διάκριση μεταξύ επιλογής με τυχαιοποίηση από τον ίδιο πληθυσμό και «εξωτερικού» («ιστορικού»), όταν ο πληθυσμός διαφέρει από τον πληθυσμό αυτής της δοκιμής. Για την ελαχιστοποίηση των σφαλμάτων στο σχηματισμό ομάδων, χρησιμοποιείται επίσης μια μέθοδος τυφλής μελέτης και τυχαιοποίηση με διαστρωμάτωση.

Τυχαιοποίηση είναι μια μέθοδος ανάθεσης θεμάτων σε ομάδες με τυχαία δειγματοληψία (κατά προτίμηση χρησιμοποιώντας κωδικούς υπολογιστή που βασίζονται σε μια ακολουθία τυχαίων αριθμών), ενώ στρωμάτωση είναι μια διαδικασία που εγγυάται ομοιόμορφη κατανομή των ατόμων σε ομάδες, λαμβάνοντας υπόψη παράγοντες που επηρεάζουν σημαντικά την έκβαση της νόσου (ηλικία, υπερβολικό βάρος, ιατρικό ιστορικό κ.λπ.).

Τυφλή μελέτη υποθέτει ότι το υποκείμενο δεν γνωρίζει τη μέθοδο θεραπείας. Στο διπλή τυφλή μέθοδος Ο ερευνητής δεν γνωρίζει για τη θεραπεία που διεξάγεται, αλλά το μόνιτορ γνωρίζει. Υπάρχει και η λεγόμενη μέθοδος «τριπλής τύφλωσης», όταν το μόνιτορ δεν γνωρίζει τη μέθοδο θεραπείας, αλλά μόνο ο χορηγός. Η ποιότητα της έρευνας έχει σημαντικό αντίκτυπο συμμόρφωση , δηλ. αυστηρή τήρηση του καθεστώτος δοκιμών από την πλευρά των υποκειμένων.

Με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, για κλινικές δοκιμές υψηλής ποιότητας, είναι απαραίτητο να υπάρχει ένα καλογραμμένο σχέδιο δοκιμής και σχεδιασμός με σαφή ορισμό των κριτηρίων ένταξης/αποκλεισμού για τη μελέτη και την κλινική συνάφεια (σημασία).

Τα στοιχεία σχεδιασμού μιας τυπικής κλινικής δοκιμής παρουσιάζονται ως εξής: παρουσία ιατρικής παρέμβασης. παρουσία μιας ομάδας σύγκρισης· τυχαιοποίηση; στρωμάτωση; χρήση μεταμφίεσης. Ωστόσο, αν και υπάρχει μια σειρά από κοινά σημεία στο σχεδιασμό, ο σχεδιασμός του θα ποικίλλει ανάλογα με τους στόχους και τη φάση της κλινικής δοκιμής. Η δομή των συνηθέστερα χρησιμοποιούμενων τυπικών σχεδίων μελετών σε κλινικές δοκιμές παρουσιάζεται παρακάτω.

1) Διάγραμμα σχεδιασμού μονής ομάδας μελέτης: Όλα τα υποκείμενα λαμβάνουν την ίδια θεραπεία, αλλά τα αποτελέσματά της συγκρίνονται όχι με τα αποτελέσματα της ομάδας ελέγχου, αλλά με τα αποτελέσματα της αρχικής κατάστασης για κάθε ασθενή ή με τα αποτελέσματα του ελέγχου σύμφωνα με τις αρχειακές στατιστικές, δηλ. τα υποκείμενα δεν είναι τυχαία. Επομένως, αυτό το μοντέλο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μελέτες φάσης 1 ή να συμπληρώσει άλλους τύπους μελετών (ιδιαίτερα εκείνων που αξιολογούν τη θεραπεία με αντιβιοτικά). Έτσι, το κύριο μειονέκτημα του μοντέλου είναι η έλλειψη ομάδας ελέγχου.

2) Διάγραμμα του μοντέλου μελέτης παράλληλης ομάδας: άτομα σε δύο ή περισσότερες ομάδες λαμβάνουν διαφορετικές πορείες θεραπείας ή διαφορετικές δόσεις φαρμάκων. Φυσικά, σε αυτή την περίπτωση, πραγματοποιείται τυχαιοποίηση (συνήθως με διαστρωμάτωση). Αυτός ο τύπος μοντέλου θεωρείται ο βέλτιστος για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών σχημάτων. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι περισσότερες κλινικές δοκιμές διεξάγονται σε παράλληλες ομάδες. Επιπλέον, οι ρυθμιστικές αρχές προτιμούν αυτόν τον τύπο CT, επομένως οι κύριες μελέτες φάσης 3 πραγματοποιούνται επίσης σε παράλληλες ομάδες. Το μειονέκτημα αυτού του τύπου δοκιμής είναι ότι απαιτεί μεγαλύτερο αριθμό ασθενών και συνεπώς υψηλότερο κόστος. Η διάρκεια της έρευνας σύμφωνα με αυτό το σχήμα αυξάνεται σημαντικά.

3)Διάγραμμα διασταυρούμενου μοντέλου: Τα άτομα τυχαιοποιούνται σε ομάδες που λαμβάνουν την ίδια πορεία θεραπείας, αλλά με διαφορετική σειρά. Κατά κανόνα, απαιτείται περίοδος έκπλυσης πέντε χρόνων ημιζωής μεταξύ των μαθημάτων προκειμένου οι ασθενείς να επιστρέψουν στις βασικές τιμές. Συνήθως, τα μοντέλα διασταύρωσης χρησιμοποιούνται σε μελέτες φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής επειδή είναι πιο οικονομικά (απαιτούνται λιγότεροι ασθενείς) και όταν οι κλινικές συνθήκες είναι σχετικά σταθερές κατά την περίοδο της μελέτης.

Έτσι, σε όλο το στάδιο των κλινικών δοκιμών, από τη στιγμή του σχεδιασμού έως την ερμηνεία των δεδομένων που λαμβάνονται, η στατιστική ανάλυση καταλαμβάνει μία από τις στρατηγικές θέσεις. Λαμβάνοντας υπόψη την ποικιλία των αποχρώσεων και των ιδιαιτεροτήτων της διεξαγωγής κλινικών δοκιμών, είναι δύσκολο να γίνει χωρίς ειδικό σε συγκεκριμένη βιολογική στατιστική ανάλυση.

Βιοϊσοδύναμες κλινικές μελέτες

Οι κλινικοί γιατροί γνωρίζουν καλά ότι τα φάρμακα που έχουν τις ίδιες δραστικές ουσίες αλλά παράγονται από διαφορετικούς κατασκευαστές (τα λεγόμενα γενόσημα φάρμακα) διαφέρουν σημαντικά ως προς τη θεραπευτική τους δράση, καθώς και στη συχνότητα και τη σοβαρότητα των παρενεργειών. Ένα παράδειγμα είναι η κατάσταση με τη διαζεπάμη για παρεντερική χορήγηση. Έτσι, οι νευρολόγοι και οι αναζωογονητές που εργάστηκαν τη δεκαετία του 70-90 γνωρίζουν ότι για να σταματήσουν οι επιληπτικές κρίσεις ή να πραγματοποιήσουν επαγωγική αναισθησία, αρκούσε ο ασθενής να κάνει ενδοφλέβια ένεση 2-4 ml seduxen (δηλαδή 10-20 mg διαζεπάμης), που παράγεται από Gedeon Richter (Ουγγαρία), ενώ για να επιτευχθεί το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα, μερικές φορές δεν αρκούσαν 6-8 ml ρελανίου (δηλαδή 30-40 mg διαζεπάμης), που παρήγαγε η Polfa (Πολωνία). Για την ανακούφιση των συμπτωμάτων στέρησης, από όλες τις «διαζεπάμες» για παρεντερική χορήγηση, η καταλληλότερη ήταν η απαουρίνη που παρήγαγε η KRKA (Σλοβενία). Αυτό το φαινόμενο, καθώς και τα σημαντικά οικονομικά οφέλη που συνδέονται με την παραγωγή γενόσημων φαρμάκων, αποτέλεσαν τη βάση για την ανάπτυξη και την τυποποίηση των μελετών βιοϊσοδυναμίας και των σχετικών βιολογικών και φαρμακοκινητικών εννοιών.

Πρέπει να οριστούν ορισμένοι όροι. Βιοϊσοδυναμία είναι μια συγκριτική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας δύο φαρμάκων υπό τις ίδιες συνθήκες χορήγησης και στις ίδιες δόσεις. Ένα από αυτά τα φάρμακα είναι ένα τυπικό φάρμακο ή φάρμακο αναφοράς (συνήθως ένα πολύ γνωστό πρωτότυπο φάρμακο ή ένα γενόσημο φάρμακο) και το άλλο είναι ένα υπό έρευνα φάρμακο. Η κύρια παράμετρος που μελετήθηκε σε κλινικές μελέτες βιοϊσοδυναμίας είναι βιοδιαθεσιμότητα (βιοδιαθεσιμότητα) . Για να κατανοήσουμε τη σημασία αυτού του φαινομένου, μπορούμε να θυμηθούμε μια κατάσταση που εμφανίζεται αρκετά συχνά κατά τη διάρκεια της αντιβιοτικής θεραπείας. Πριν συνταγογραφήσετε αντιβιοτικά, προσδιορίστε την ευαισθησία των μικροοργανισμών σε αυτά in vitro. Για παράδειγμα, ευαισθησία στις κεφαλοσπορίνες in vitroμπορεί να είναι μια τάξη μεγέθους (δηλαδή 10 φορές) υψηλότερη από αυτή της συνηθισμένης πενικιλίνης, ενώ κατά τη διάρκεια της θεραπείας in vivoτο κλινικό αποτέλεσμα είναι υψηλότερο με την ίδια πενικιλίνη. Έτσι, βιοδιαθεσιμότητα είναι ο ρυθμός και ο βαθμός συσσώρευσης της δραστικής ουσίας στο σημείο της επιδιωκόμενης δράσης της στο ανθρώπινο σώμα.

Όπως προαναφέρθηκε, το πρόβλημα της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων έχει μεγάλη κλινική, φαρμακευτική και οικονομική σημασία. Πρώτον, το ίδιο φάρμακο παράγεται από διαφορετικές εταιρείες χρησιμοποιώντας διαφορετικά έκδοχα, σε διαφορετικές ποσότητες και χρησιμοποιώντας διαφορετικές τεχνολογίες. Δεύτερον, η χρήση γενόσημων φαρμάκων σε όλες τις χώρες συνδέεται με σημαντική διαφορά κόστους μεταξύ των αρχικών φαρμάκων και των γενόσημων φαρμάκων. Έτσι, η συνολική αξία των πωλήσεων γενόσημων στο Ηνωμένο Βασίλειο, τη Δανία και την Ολλανδία στην αγορά συνταγογραφούμενων φαρμάκων το 2000 ανήλθε στο 50-75% του συνόλου των πωλήσεων. Εδώ θα ήταν σκόπιμο να δοθεί ο ορισμός του γενόσημου φαρμάκου σε σύγκριση με το αρχικό φάρμακο: γενικός- αυτό είναι ένα φαρμακευτικό ανάλογο του αρχικού φαρμάκου (που κατασκευάζεται από άλλη εταιρεία που δεν είναι κάτοχος του διπλώματος ευρεσιτεχνίας), η περίοδος προστασίας του διπλώματος ευρεσιτεχνίας για την οποία έχει ήδη λήξει. Είναι χαρακτηριστικό ότι ένα γενόσημο φάρμακο περιέχει μια δραστική ουσία (δραστική ουσία) ίδια με το αρχικό φάρμακο, αλλά διαφέρει σε βοηθητικά (ανενεργά) συστατικά (πληρωτικά, συντηρητικά, χρωστικές κ.λπ.).

Πραγματοποιήθηκαν διάφορα συνέδρια για την ανάπτυξη και την τυποποίηση εγγράφων για την αξιολόγηση της ποιότητας των γενόσημων φαρμάκων. Ως αποτέλεσμα, υιοθετήθηκαν κανόνες για τη διεξαγωγή μελετών βιοϊσοδυναμίας. Ειδικότερα, για την ΕΕ αυτοί είναι οι «Κρατικοί Κανονισμοί για τα Ιατρικά Προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Ένωση» (τελευταία έκδοση που εγκρίθηκε το 2001). για τις ΗΠΑ, παρόμοιοι κανόνες εγκρίθηκαν στην τελευταία έκδοση το 1996. για τη Ρωσία - στις 10 Αυγούστου 2004, τέθηκε σε ισχύ η εντολή του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας «Σχετικά με τη διεξαγωγή μελετών υψηλής ποιότητας για τη βιοϊσοδυναμία των φαρμάκων». για τη Δημοκρατία της Λευκορωσίας - αυτή είναι η Οδηγία αριθ.

Λαμβάνοντας υπόψη ορισμένες διατάξεις από αυτά τα θεμελιώδη έγγραφα, μπορεί να δηλωθεί ότι Τα φάρμακα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα και η βιοδιαθεσιμότητά τους (δηλαδή ο ρυθμός και ο βαθμός απορρόφησης της δραστικής ουσίας) είναι ο ίδιος και, μετά τη χορήγηση, μπορούν να παρέχουν την απαιτούμενη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην ίδια δόση.

Φυσικά, η εκτέλεση των μελετών βιοϊσοδυναμίας πρέπει να συμμορφώνεται με τις αρχές GCP. Ωστόσο, η διεξαγωγή κλινικών δοκιμών για τη βιοϊσοδυναμία έχει μια σειρά από χαρακτηριστικά. Πρώτον, θα πρέπει να διεξάγονται μελέτες σε υγιείς, κατά προτίμηση μη καπνιστές, εθελοντές και των δύο φύλων ηλικίας 18-55 ετών, με ακριβή κριτήρια ένταξης/αποκλεισμού και κατάλληλο σχεδιασμό (ελεγχόμενες, διασταυρωμένες κλινικές δοκιμές με τυχαία ανάθεση εθελοντών). Δεύτερον, ο ελάχιστος αριθμός θεμάτων είναι τουλάχιστον 12 άτομα (συνήθως 12-24). Τρίτον, η ικανότητα συμμετοχής στη μελέτη πρέπει να επιβεβαιώνεται με τυπικές εργαστηριακές εξετάσεις, ιατρικό ιστορικό και γενική κλινική εξέταση. Επιπλέον, τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της δοκιμής, μπορούν να πραγματοποιηθούν ειδικές ιατρικές εξετάσεις, ανάλογα με τα χαρακτηριστικά των φαρμακολογικών ιδιοτήτων του υπό μελέτη φαρμάκου. Τέταρτον, πρέπει να δημιουργηθούν κατάλληλες τυπικές συνθήκες για όλα τα υποκείμενα για την περίοδο της έρευνας, συμπεριλαμβανομένης μιας τυπικής δίαιτας, αποκλεισμού άλλων φαρμάκων, της ίδιας κινητικής και καθημερινής ρουτίνας, καθεστώτος σωματικής δραστηριότητας, αποκλεισμού αλκοόλ, καφεΐνης, ναρκωτικών ουσιών και συμπυκνωμένων χυμών. χρόνος παραμονής στο ερευνητικό κέντρο και χρόνος ολοκλήρωσης της δοκιμής. Επιπλέον, είναι απαραίτητο να μελετηθεί η βιοδιαθεσιμότητα τόσο κατά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης του υπό μελέτη φαρμάκου, όσο και όταν επιτυγχάνεται μια σταθερή κατάσταση (δηλαδή, μια σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα).

Από τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας, συνήθως προσδιορίζεται η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκου (Cmax). χρόνος για την επίτευξη του μέγιστου αποτελέσματος (το T max αντικατοπτρίζει τον ρυθμό απορρόφησης και την έναρξη του θεραπευτικού αποτελέσματος). περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη (AUC - περιοχή υπό συγκέντρωση - αντανακλά την ποσότητα της ουσίας που εισέρχεται στο αίμα μετά από μία μόνο χορήγηση του φαρμάκου).

Φυσικά, οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της βιοδιαθεσιμότητας και της βιοϊσοδυναμίας πρέπει να είναι ακριβείς, αξιόπιστες και αναπαραγώγιμες. Σύμφωνα με τους κανονισμούς της ΠΟΥ (1994, 1996), καθορίζεται ότι δύο φάρμακα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν έχουν παρόμοιες φαρμακοκινητικές παραμέτρους και οι διαφορές μεταξύ τους δεν υπερβαίνουν το 20%.

Έτσι, μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας επιτρέπει σε κάποιον να βγάλει ένα τεκμηριωμένο συμπέρασμα σχετικά με την ποιότητα, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων που συγκρίνονται με βάση μικρότερο όγκο πρωτογενών πληροφοριών και σε συντομότερο χρόνο από ό,τι κατά τη διεξαγωγή άλλων τύπων κλινικών δοκιμών.

Όταν εκτελούνται μελέτες ισοδυναμίας μεταξύ δύο φαρμάκων σε κλινικό περιβάλλον, υπάρχουν περιπτώσεις όπου το φάρμακο ή ο μεταβολίτης του δεν μπορεί να προσδιοριστεί ποσοτικά στο πλάσμα του αίματος ή στα ούρα. Σε αυτήν την περίπτωση τσάι υπολογίζεται φαρμακοδυναμική ισοδυναμία. Ταυτόχρονα, οι συνθήκες υπό τις οποίες διεξάγονται αυτές οι μελέτες πρέπει να συμμορφώνονται αυστηρά με τις απαιτήσεις του GCP. Αυτό, με τη σειρά του, σημαίνει ότι πρέπει να πληρούνται οι ακόλουθες απαιτήσεις κατά τον σχεδιασμό, τη διεξαγωγή και την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων: 1) η μετρούμενη απόκριση πρέπει να αντιπροσωπεύει ένα φαρμακολογικό ή θεραπευτικό αποτέλεσμα που επιβεβαιώνει την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια του φαρμάκου. 2) η τεχνική πρέπει να επικυρωθεί όσον αφορά την ακρίβεια, την αναπαραγωγιμότητα, την ειδικότητα και την αξιοπιστία. 3) η απόκριση πρέπει να μετράται ποσοτικά με διπλό τυφλό τρόπο και τα αποτελέσματα πρέπει να καταγράφονται με χρήση κατάλληλης συσκευής με καλή αναπαραγωγιμότητα (εάν τέτοιες μετρήσεις δεν είναι δυνατές, η καταγραφή δεδομένων πραγματοποιείται με χρήση οπτικής αναλογικής κλίμακας και επεξεργασία δεδομένων θα απαιτήσει ειδική μη παραμετρική στατιστική ανάλυση (για παράδειγμα, τη χρήση του τεστ Mann -Whitney, Wilcoxon, κ.λπ.)· 4) εάν υπάρχει μεγάλη πιθανότητα για ένα φαινόμενο εικονικού φαρμάκου, συνιστάται να συμπεριληφθεί ένα εικονικό φάρμακο στη θεραπεία αγωγή; 5) ο σχεδιασμός της μελέτης πρέπει να είναι εγκάρσιος ή παράλληλος.

Στενά συνδεδεμένες με τη βιοϊσοδυναμία είναι έννοιες όπως η φαρμακευτική και η θεραπευτική ισοδυναμία.

Φαρμακευτική ισοδυναμία αναφέρεται στην κατάσταση όπου τα φάρμακα που συγκρίνονται περιέχουν την ίδια ποσότητα της ίδιας δραστικής ουσίας στην ίδια δοσολογική μορφή, πληρούν τα ίδια συγκρίσιμα πρότυπα και χορηγούνται με τον ίδιο τρόπο. Η φαρμακευτική ισοδυναμία δεν συνεπάγεται απαραίτητα θεραπευτική ισοδυναμία, καθώς οι διαφορές στα έκδοχα και στις διαδικασίες παρασκευής μπορεί να οδηγήσουν σε διαφορές στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Κάτω από θεραπευτική ισοδυναμία κατανοήσουν μια κατάσταση όπου τα φάρμακα είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα και τα αποτελέσματά τους στον οργανισμό (δηλαδή φαρμακοδυναμικά, κλινικά και εργαστηριακά αποτελέσματα) είναι τα ίδια.

Βιβλιογραφία

1. Belykh L.N.Μαθηματικές μέθοδοι στην ιατρική. - Μ.: Μιρ, 1987.

2. Valdman A.V.. Πειραματική και κλινική φαρμακοκινητική: συλλογή. tr. Ερευνητικό Ινστιτούτο Φαρμακολογίας της Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών της ΕΣΣΔ. - Μ.: Ιατρική, 1988.

3.Λόιντ Ε.Εγχειρίδιο Εφαρμοσμένης Στατιστικής. - Μ., 1989.

4. Maltsev V.I.. Clinical drug trials.—2nd ed. - Κίεβο: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Εγχειρίδιο κλινικών δοκιμών / μεταφρ. από τα Αγγλικά - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A.Φαρμακοκινητική (οδηγός). - Μ.: Ιατρική, 1980.

7. Stefanov O.V.Προκλινικές μελέτες φαρμακευτικών προϊόντων (μεθοδολογικές συστάσεις). - Κίεβο, 2001.

8. Stuper E.Μηχανική ανάλυση της σχέσης μεταξύ χημικής δομής και βιολογικής δραστηριότητας. - Μ.: Μιρ, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Ποσοτική ανάλυση δομής-δραστηριότητας / επιμ. από τους R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.

10.Κοσμήτορας Π.Μ.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Τόμ. 3. - Σελ. 122-125.

11. Κατευθυντήρια γραμμή για καλές κλινικές δοκιμές. - Εναρμονισμένη Τριμερής Κατευθυντήρια γραμμή του ICN, 1998.

Ιατρικά νέα. - 2009. - Αρ. 2. - σελ. 23-28.

Προσοχή! Το άρθρο απευθύνεται σε ειδικούς ιατρούς. Η επανεκτύπωση αυτού του άρθρου ή των αποσπασμάτων του στο Διαδίκτυο χωρίς υπερσύνδεσμο στην πηγή θεωρείται παραβίαση πνευματικών δικαιωμάτων.

ΓΕΝΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ."

1. Καθορισμός του αντικειμένου της φαρμακολογίας και των καθηκόντων του.

2. Στάδια ανάπτυξης της φαρμακολογίας.

3.Μέθοδοι σπουδών φαρμακολογίας στη Ρωσία.

4. Τρόποι εύρεσης φαρμάκων.

5.Προοπτικές ανάπτυξης της φαρμακολογίας.

7. Η έννοια των φαρμάκων, των φαρμακευτικών ουσιών και των δοσολογικών μορφών.

8. Ταξινόμηση φαρμάκων κατά ισχύ,

με συνέπεια και εφαρμογή.

9. Η έννοια των γαληνικών και νεογαληνικών παρασκευασμάτων.

10. Η έννοια της κρατικής φαρμακολογίας.

Η φαρμακολογία μελετά την επίδραση των φαρμάκων στον οργανισμό.

1. Εύρεση νέων φαρμάκων και εισαγωγή τους στην πρακτική ιατρική.

2. Βελτίωση των υπαρχόντων φαρμάκων (λήψη φαρμάκων με λιγότερο έντονες παρενέργειες)

3.Αναζήτηση φαρμάκων με νέα θεραπευτικά αποτελέσματα.

4. Μελέτη παραδοσιακής ιατρικής.

Το φάρμακο πρέπει να είναι: αποτελεσματικό, αβλαβές και να έχει πλεονέκτημα έναντι των φαρμάκων αυτής της ομάδας.

ΣΤΑΔΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ.

Στάδιο 1- εμπειρικό (πρωτόγονο κοινοτικό)

Οι τυχαίες ανακαλύψεις είναι τυχαίες ανακαλύψεις.

2ο στάδιο- εμπειρικο-μυστικιστικό (δουλοκτητικό)

Η εμφάνιση των πρώτων δοσολογικών μορφών

(μυρωδάτα νερά,)

Ιπποκράτης, Παράκελσος, Γαληνός.

3ο στάδιο- θρησκευτικό - σχολαστικό ή φεουδαρχικό.

4ο στάδιο- επιστημονική φαρμακολογία, τέλος U111 αρχές 1ου αι.

Στάδιο 1- προ-Petrine

Το 1672 άνοιξε δεύτερο φαρμακείο, όπου υπήρχε φόρος (εισπράττονταν η πληρωμή).

Κάτω από το Peter 1, άνοιξαν 8 φαρμακεία.

2ο στάδιο- προεπαναστατική

3ο στάδιο- μοντέρνο

Διαμορφώνεται η επιστημονική φαρμακολογία. Το τέλος του 16ου αιώνα και αυτό το στάδιο συνδέεται με το άνοιγμα ιατρικών σχολών στα πανεπιστήμια.

ΜΕΘΟΔΟΙ ΜΕΛΕΤΗΣ.

1.Περιγραφικό. Νέστωρ Μαξίμοβιτς

2. Πειραματικό: το πρώτο εργαστήριο άνοιξε στο Tartu.

Ιδρυτές: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3. Πειραματικό-κλινικό. Εμφανίζονται οι πρώτες κλινικές.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Πειραματικό - κλινικό Σε παθολογικά αλλοιωμένα όργανα.

Οι ακαδημαϊκοί Pavlov και Kravkov, είναι και οι ιδρυτές

Ρωσική φαρμακολογία.

Ακαδημαϊκός Pavlov - μελέτη της πέψης, ANS, CVS.

Ο Kravkov - (μαθητής του Pavlov) - δημοσίευσε το πρώτο εγχειρίδιο για τη φαρμακολογία,

που ανατυπώθηκε 14 φορές.

5. Πειραματικά – κλινικά σε παθολογικά αλλαγμένα όργανα

λαμβάνοντας υπόψη τη δόση.

Νικολάεφ και Λιχάτσεφ - εισήγαγαν την έννοια της δόσης.

Το 1920 άνοιξε το VNIHFI.

Το 1930 άνοιξε το VILR.

Το 1954 άνοιξε το Ερευνητικό Ινστιτούτο Φαρμακολογίας και Χημείας της Θεραπείας στην Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών.

Η «χρυσή εποχή» της φαρμακολογίας ξεκίνησε το 1954.

Το 1978, στο εργοστάσιό μας Medpreparatov - NIIA. (Βιοσύνθεση)

ΑΡΧΕΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΝΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ.

Τα φάρμακα που προκύπτουν είναι παρόμοια με αυτά που υπάρχουν στη ζωή

σώμα (για παράδειγμα, αδρεναλίνη).

2.Δημιουργία νέων φαρμάκων με βάση τα γνωστά βιολογικά

δραστικές ουσίες.

3.Αυτοκρατορικό μονοπάτι. Τυχαίες ανακαλύψεις, ευρήματα.

4. Λήψη φαρμάκων από προϊόντα μυκήτων και μικροοργανισμών

(αντιβιοτικά).

5. Λήψη φαρμάκων από φαρμακευτικά φυτά.

ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ.

1. Αύξηση του επιπέδου και της αποτελεσματικότητας της κλινικής εξέτασης.

2.Αναβάθμιση του επιπέδου και της ποιότητας της ιατρικής περίθαλψης.

3. Δημιουργία και αύξηση της παραγωγής νέων φαρμάκων για τη θεραπεία καρκινοπαθών, ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη, CVS.

4. Βελτίωση της ποιότητας της εκπαίδευσης του προσωπικού μεσαίου και ανώτερου επιπέδου.

Γενική συνταγή -

Αυτός είναι ένας κλάδος της φαρμακολογίας που μελετά τους κανόνες για τη συνταγογράφηση, την προετοιμασία και τη χορήγηση φαρμάκων σε ασθενείς.

ΣΥΝΤΑΓΗ- αυτό είναι ένα γραπτό αίτημα από γιατρό με αίτημα προετοιμασίας

και χορήγηση φαρμάκων στον ασθενή.

Σύμφωνα με την εντολή No. 110 του Υπουργείου Υγείας της Ρωσίας του 2007 No. 148-1 U/-88, υπάρχουν τρεις μορφές συνταγογραφούμενων εντύπων.

ΕΝΤΥΠΟ 107/U-Μπορείτε να συνταγογραφήσετε: ένα δηλητηριώδες ή όχι περισσότερα από δύο απλά ή ισχυρά.

Για απλά και δυνατά, η συνταγή ισχύει για δύο μήνες και για ισχυρά και που περιέχουν αλκοόλ - για 10 ημέρες.

ΕΝΤΥΠΟ 148/U-Είναι γραμμένο σε δύο αντίτυπα με υποχρεωτική συμπλήρωση ως αντίγραφο, για δωρεάν ή με προνομιακούς όρους χορήγηση φαρμάκων.

Η διαφορά μεταξύ του εντύπου Νο. 2 και του εντύπου Νο. 3

ΕΝΤΥΠΟ Νο. 1. 1. Σφραγίδα ή κωδικός κλινικής.

2.Ημερομηνία συνταγογράφησης.

3.Φ.Ι.Ο. ασθενής, ηλικία.

4.Φ.Ι.Ο. γιατρός

5. Το φάρμακο συνταγογραφείται.

6.Σφραγίδα και υπογραφή.

Μια συνταγή είναι ένα νομικό έγγραφο

ΕΝΤΥΠΟ Νο 2. 1.Σφραγίδα και κωδικός.

2.Ενδείκνυται: δωρεάν.

3.Αυτές οι συνταγές έχουν τον δικό τους αριθμό.

4. Αναφέρετε τον αριθμό της βεβαίωσης σύνταξης.

5. Συνταγογραφείται μόνο ένα φάρμακο.

ΕΝΤΥΠΟ Νο. 3. Η συνταγή είναι γραμμένη σε ειδικές φόρμες από χαρτί μουαρέ, ροζ χρώματος, τα κύματα είναι ορατά στο φως, δηλ. Αυτή η φόρμα δεν μπορεί να παραποιηθεί.

Πρόκειται για ειδικό λογιστικό έντυπο, έχει ροζ χρώμα, υδατογραφήματα και σειρά

Διαφορά από το έντυπο Νο 3 από άλλες μορφές των αντίστοιχων εντύπων.

1.Κάθε φόρμα έχει τη δική της σειρά και αριθμό (για παράδειγμα, ХГ - Νο. 5030)

2. Ο αριθμός του ιατρικού ιστορικού ή του ιστορικού εξωτερικού ιατρείου αναγράφεται στο έντυπο συνταγής

3. Τα έντυπα φυλάσσονται σε χρηματοκιβώτια, είναι κλειστά και σφραγισμένα, δηλ. σφραγίζονται. Ένα αρχείο με τα έντυπα συνταγογράφησης τηρείται σε ειδικό ημερολόγιο, το οποίο είναι αριθμημένο, δεμένο και σφραγισμένο.

4. Ο υπεύθυνος αποθήκευσης διενεργείται με εντολή στο νοσοκομείο ή την κλινική.

5.Μόνο μία ουσία συνταγογραφείται για φάρμακα, συνταγογραφείται μόνο από τον ίδιο τον γιατρό και πιστοποιημένη από τον επικεφαλής ιατρό ή διευθυντή. τμήμα.

ΚΑΝΟΝΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΣΥΓΓΡΑΦΗ ΣΥΝΤΑΓΩΝ:

Η συνταγή γράφεται μόνο με στυλό, δεν επιτρέπονται διορθώσεις και διαγραμμίσεις. Εκδίδεται μόνο στα λατινικά.

Οι στερεές φαρμακευτικές ουσίες συνταγογραφούνται σε γραμμάρια (για παράδειγμα: 15.0),

Οι υγρές ουσίες υποδεικνύονται σε ml.,

· Η αιθυλική αλκοόλη στην καθαρή της μορφή πωλείται από την αποθήκη φαρμακείου angro δηλ. κατά βάρος. και επομένως, για λογιστικούς σκοπούς, αναγράφεται σε συνταγές κατά βάρος, δηλαδή σε γραμμάρια

Οι συμβατικές συντομογραφίες επιτρέπονται. (βλέπε παραγγελία)

Η υπογραφή είναι γραμμένη στα ρωσικά ή στην εθνική γλώσσα. Υποδεικνύεται ο τρόπος εφαρμογής.

ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΓΟΡΕΥΜΕΝΟ:στην υπογραφή γράψτε εκφράσεις όπως:

εσωτερικώς

ή η χρήση είναι γνωστή.

Κάθε φαρμακείο έχει ένα αρχείο καταγραφής εσφαλμένων συνταγών.

ΝΑΡΚΩΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑείναι μια ουσία που χρησιμοποιείται για θεραπεία,

πρόληψη και διάγνωση ασθενειών.

ΦΑΡΜΑΚΟείναι ένα φάρμακο (l.f.) που περιέχει μία ή περισσότερες φαρμακευτικές ουσίες και παράγεται σε συγκεκριμένη δοσολογική μορφή.

ΦΟΡΜΑ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ - Αυτή είναι μια μορφή φαρμάκου που το καθιστά βολικό στη χρήση.

Θέμα: ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΟ

ΔΥΝΑΜΗ ΔΡΑΣΗΣ.

1. Δηλητηριώδες και ναρκωτικό. (λίστα Α. σκόνες)

Ονομάζονται (Venena "A"), αποθηκεύονται σε γυαλιά stand glasses, η ετικέτα είναι μαύρη,

Το όνομα του φαρμάκου είναι γραμμένο με λευκά γράμματα. Αποθηκεύεται σύμφωνα με την εντολή Νο. 328 της 23/08/1999 σε χρηματοκιβώτια, με κλειδαριά, εξοπλισμένα με ηχητικούς ή φωτεινούς συναγερμούς, σφραγισμένα τη νύχτα. Το κλειδί κρατά ο υπεύθυνος για την καταχώριση ναρκωτικών ουσιών.

Στο εσωτερικό της πόρτας του χρηματοκιβωτίου υπάρχει μια λίστα με τα τοξικά φάρμακα Α, που υποδεικνύει την υψηλότερη εφάπαξ δόση και την υψηλότερη ημερήσια δόση.

2.Δυνατό

(Heroica "B")

Η ετικέτα στις ράβδους είναι λευκή, τα ονόματα των ουσιών είναι γραμμένα με κόκκινα γράμματα και αποθηκεύονται σε συνηθισμένα ντουλάπια.

3. Φάρμακα γενικής δράσης.

Μπορούν επίσης να τοποθετηθούν σε κανονικά ντουλάπια.

Η ετικέτα είναι λευκή, γραμμένη με μαύρα γράμματα.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΤΑ ΣΥΝΕΠΕΙΑ.

Χωρίζονται σε:

1.Στερεά.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΝΑ ΤΡΟΠΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ:

1.Για εξωτερική χρήση.

2.Για εσωτερική χρήση.

3.Για ενέσεις.

Σύμφωνα με τη μέθοδο παρασκευής υγρών μορφών δοσολογίαςΤα φάρμακα ταξινομούνται σε μια ειδική ομάδα, που ονομάζονται γαληνικά

ΓΑΛΕΝΙΚΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ- πρόκειται για εκχυλίσματα αλκοόλης από φαρμακευτικές πρώτες ύλες, που περιέχουν ουσίες έρματος μαζί με δραστικά συστατικά. - (οι ουσίες δεν έχουν θεραπευτικό αποτέλεσμα και επίσης δεν είναι επιβλαβείς για τον οργανισμό)

ΝΕΑ ΓΑΛΕΝΙΚΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ: - αυτά τα φάρμακα είναι όσο το δυνατόν πιο καθαρά

από ουσίες έρματος. Περιέχουν κυρίως αγνά ενεργά συστατικά.

ΔΡΑΣΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ- πρόκειται για χημικά καθαρές ουσίες με συγκεκριμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

ΟΥΣΙΕΣ BALLAST- να μειώσει ή να αυξήσει την επίδραση της θεραπευτικής δράσης χωρίς να βλάψει την υγεία

Η ΚΡΑΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΗ είναι μια συλλογή από γενικά κρατικά πρότυπα που καθορίζουν την ποιότητα, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων. Περιλαμβάνει άρθρα σχετικά με τον προσδιορισμό της ποιοτικής και ποσοτικής περιεκτικότητας ουσιών σε δοσολογικές μορφές.