Εδραίωση της ύφεσης. Θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε παιδιά και εφήβους
Η συχνότητα εμφάνισης είναι 1,5 περιπτώσεις ανά 100 χιλιάδες του πληθυσμού και αντιστοιχεί περίπου σε αυτήν στις Ηνωμένες Πολιτείες και τις ευρωπαϊκές χώρες. Άρρωστοι κάπως περισσότεροι άνδρες από γυναίκες σε αναλογία 1,2/1,0. Η μέγιστη επίπτωση εμφανίζεται σε παιδιά κάτω των 10 ετών - η ηλικία για την οποία η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι έως και το 30% όλων των κακοήθων όγκων. Η δεύτερη ελαφρά αύξηση της επίπτωσης σημειώνεται μετά από 55 χρόνια, ωστόσο, λόγω της φυσικής μείωσης του πληθυσμού, ο αριθμός τέτοιων ασθενών δεν είναι τόσο μεγάλος. Δεν υπάρχουν ακριβή στοιχεία για τη θνησιμότητα από αυτή τη νόσο στη χώρα μας.
Η πρόοδος των τελευταίων δεκαετιών στη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας στα παιδιά βασίζεται, αφενός, στην ανακάλυψη στη δεκαετία του 1950-1980 ενός αριθμού αποτελεσματικών αντικαρκινικών φαρμάκων με αντιλευχαιμική δράση και, αφετέρου, στην την ανάπτυξη θεραπευτικών πρωτοκόλλων προσαρμοσμένων στον κίνδυνο που ρυθμίζουν τη βέλτιστη δόση και τους τρόπους χρόνου συνδυασμένης χρήσης τους.
Η Ογκοαιματολογία έχει γίνει ο κλάδος της ιατρικής όπου μια τέτοια προσέγγιση όπως μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή έχει δείξει το αναμφισβήτητο πλεονέκτημά της. Στη δεκαετία του 1940, υπήρχε κάποια ανησυχία ότι στην περίπτωση ενός συγκεκριμένου ασθενούς, δεν θα μπορούσαν να εγκαταλείψουν το «δόγμα της προσωπικής εμπειρίας» και να αποδεχτούν την ανάγκη τυχαιοποίησης διαφόρων θεραπευτικών επιλογών. Ωστόσο, ήδη από τις πρώτες κιόλας εργασίες, αποδείχθηκε ότι η θεραπεία με πρωτόκολλο σε μια ελεγχόμενη μελέτη έχει αντικειμενικό όφελος για τον ασθενή σε σύγκριση με την εξατομικευμένη θεραπεία χωρίς πρωτόκολλο. Ως αποτέλεσμα μιας σειράς διαδοχικών ελεγχόμενων μελετών στη δεκαετία του 1990, η 5ετής επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS) των παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία στις ανεπτυγμένες χώρες έφτασε το 70-83%. Στη Ρωσία, κατά τη διάρκεια των πολυκεντρικών μελετών Μόσχα-Βερολίνο, αυτός ο δείκτης για τα παιδιά έφτασε το 73%.
Δυστυχώς, τα αποτελέσματα της θεραπείας για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε ενήλικες είναι λιγότερο ενθαρρυντικά: λιγότερο από το 40% αναρρώνουν, ακόμη και παρά τη χρήση μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) σε πολλές περιπτώσεις. Η κακή πρόγνωση σε ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σχετίζεται με υψηλή επίπτωση κυτταροστατικής αντίστασης, φτωχότερη ανεκτικότητα στη θεραπεία και σοβαρές επιπλοκές. Επίσης, δεν αποκλείεται τα ίδια τα πρωτόκολλα ενηλίκων να είναι απλώς λιγότερο αποτελεσματικά από τα παιδιατρικά πρωτόκολλα, καθώς έχουν μια σειρά από διαφορές που μπορεί να είναι θεμελιώδους σημασίας.
Ορισμός ομάδων κινδύνου στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Οι σύγχρονες ταξινομήσεις των ομάδων κινδύνου βασίζονται σε εύκολα προσδιορισμένες κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους που χαρακτηρίζουν τα χαρακτηριστικά τόσο του ίδιου του ασθενούς όσο και των ίδιων των καρκινικών κυττάρων.
Οι περισσότεροι παιδιατρικοί πληθυσμοί κατηγοριοποιούν τους ασθενείς ως τυπικού, υψηλού (ενδιάμεσου ή μεσαίου) και πολύ υψηλού κινδύνου. Η Ομάδα Παιδικού Καρκίνου (CCG, ΗΠΑ) προτείνει να ξεχωρίσουμε ασθενείς με πολύ χαμηλό κίνδυνο υποτροπής. Στα πρωτόκολλα ενηλίκων, οι ασθενείς συνήθως χωρίζονται μόνο σε τυπικές και υψηλού κινδύνου ομάδες.
Κλινικοί προγνωστικοί παράγοντες στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες είναι η ηλικία, ο ανοσοφαινότυπος και ο αριθμός των λευκοκυττάρων κατά την έναρξη της νόσου. Το ανδρικό φύλο θεωρείται συχνά ως παράγοντας δυσμενούς πρόγνωσης. Σε μελέτες του CCG, προκειμένου να εξουδετερωθεί η αρνητική του σημασία, οι άνδρες ασθενείς έλαβαν θεραπεία συντήρησης για έως και 3 χρόνια συνολικής διάρκειας θεραπείας, έναντι 2 ετών στις γυναίκες. Η αρχική συμμετοχή του ΚΝΣ θεωρείται επίσης ως προγνωστικός παράγοντας κακής έκβασης και προτείνει θεραπεία για τουλάχιστον μια ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου.
Γενετική καρκινικών κυττάρων
Οι ποσοτικές και δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες που ανιχνεύονται σε λευχαιμικά κύτταρα έχουν μεγάλη προγνωστική αξία. Αλλαγές όπως η υπερδιπλοειδία (περισσότερα από 50 χρωμοσώματα) και η μετατόπιση TEL-AML1 t(12;21) συμβαίνουν στο 50% των περιπτώσεων Β-γραμμικής οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε παιδιά και στο 10% σε ενήλικες και αποτελούν δείκτες ευνοϊκής πρόγνωσης. Πίνακας 3). ). Οι περιπτώσεις τρισωμίας 4, 10 και 17 χρωμοσωμάτων έχουν επίσης σχετικά ευνοϊκή πρόγνωση. Η υποδιπλοειδία (λιγότερα από 45 χρωμοσώματα) εντοπίζεται σε λιγότερο από 2% των περιπτώσεων, τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες, και σχετίζεται με πολύ δυσμενή πρόγνωση, η οποία είναι ακόμη χειρότερη από τις περιπτώσεις με πολύ χαμηλή υποδιπλοειδία (33-39 χρωμοσώματα) ή κοντά στο απλοειδές ένα σύνολο χρωμοσωμάτων (23-29 χρωμοσώματα). Μια εξαιρετικά κακή πρόγνωση είναι χαρακτηριστική για καταστάσεις με τέτοιες εκτροπές όπως MLL-AF4 t(4;11) και BCR-ABL t(9;22) . Στην περίπτωση της Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, η παρουσία t(11;19) με το μεταγράφημα MLL-ENL και η υπερέκφραση του γονιδίου HOX11 θεωρείται ως δείκτης με ευνοϊκή προγνωστική αξία. Περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο NOTCH1, αλλά η προγνωστική αξία αυτού του ευρήματος δεν είναι ακόμη σαφής.
Φαρμακοκινητική και φαρμακογενετική
Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να επηρεαστεί από τα ατομικά χαρακτηριστικά του ίδιου του ασθενούς. Έχει διαπιστωθεί ότι το προφίλ ευαισθησίας των βλαστικών κυττάρων σε αντικαρκινικά φάρμακα in vitro διαφέρει σε παιδιά κάτω των 10 ετών και σε εφήβους ηλικίας άνω των 10 ετών. Μια ανάλυση περιπτώσεων Β-γραμμικής οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας έδειξε ότι οι έφηβοι είναι 7 φορές πιο πιθανό να είναι ανθεκτικοί στην πρεδνιζολόνη, 4 φορές πιο πιθανό να είναι ανθεκτικοί στη δεξαμεθαζόνη, 13 φορές πιο πιθανό να είναι ανθεκτικοί στην L-ασπαραγινάση και 2,6 φορές είναι πιο πιθανό να είναι ανθεκτικά στην 6-μερκαπτοπουρίνη.
Στην ίδια δόση μεθοτρεξάτης ή 6-μερκαπτοπουρίνης, η κακή συσσώρευση ενεργών μεταβολιτών στα καρκινικά κύτταρα λόγω της υψηλής κάθαρσης, της αδρανοποίησης ή άλλων μηχανισμών σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Η ταυτόχρονη χρήση ορισμένων αντισπασμωδικών (π.χ. φαινοβαρβιτάλη και καρβαμαζεπίνη) αυξάνει σημαντικά τη συστηματική κάθαρση των αντικαρκινικών φαρμάκων μέσω της ενεργοποίησης του συμπλέγματος ενζύμου του κυτοχρώματος P-450 και μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τη δραστηριότητα των κυτταροστατικών. Ο μεταβολισμός ορισμένων βασικών φαρμάκων ήδη σε μεγαλύτερους εφήβους διαφέρει από αυτόν των παιδιών, γεγονός που σχετίζεται με τον κίνδυνο υπερβολικής τοξικότητας. Συγκεκριμένα, στην αμερικανική μελέτη C-10403, η οποία περιελάμβανε 112 νέους ηλικίας 16 έως 39 ετών, υπήρξε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη χρήση πεγκυλιωμένης L-ασπαραγινάσης: αντιδράσεις υπερευαισθησίας (11%), πήξη ( 20%) και παγκρεατίτιδα (3%).
Ασθενείς με κληρονομική ομόζυγη ή ετερόζυγη ανεπάρκεια του ενζύμου μεθυλτρανσφεράση της θειοπουρίνης, που καταλύει τη S-μεθυλίωση (αδρανοποίηση) της 6-μερκαπτοπουρίνης, διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αιματολογικής τοξικότητας. Ταυτόχρονα, τα αποτελέσματα της θεραπείας τους είναι καλύτερα σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς αυτή την ενζυμική διαταραχή λόγω της πιο εντατικής θεραπείας με αυτό το φάρμακο. Η ενίσχυση της περιοχής ενισχυτή του γονιδίου της θυμιδυλικής συνθετάσης, ενός από τους κύριους στόχους της μεθοτρεξάτης, σχετίζεται με αυξημένη έκφραση αυτού του ενζύμου και υψηλό κίνδυνο υποτροπής.
Θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας
Η εμφάνιση νέων θεραπευτικών σχημάτων συχνά εξαλείφει την προγνωστική αξία μεμονωμένων παραγόντων που ήταν σημαντικοί στο παρελθόν. Έτσι, ασθενείς με ώριμο ανοσοφαινότυπο Β-κυττάρων (λευχαιμία Burkitt) είχαν εξαιρετικά δυσμενή πρόγνωση στην περίπτωση θεραπείας σύμφωνα με τυπικά πρωτόκολλα για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, ενώ η θεραπεία σύμφωνα με πρωτόκολλα για λεμφώματα μη Hodgkin από Β-κύτταρα (NHL) μπορεί να θεραπεύει έως και 70-80% των ασθενών. Σε πολλές μελέτες, η παραλλαγή των Τ-κυττάρων και το αρσενικό φύλο έχουν χάσει αρνητική προγνωστική αξία.
Εξίσου ενδιαφέρον είναι το γεγονός ότι σε αναδρομικές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι το ESF των εφήβων ηλικίας 15-20 ετών που αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα παιδιατρικά πρωτόκολλα είναι σημαντικά υψηλότερο από ό,τι σε ασθενείς της ίδιας ηλικίας που λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τους ενήλικες. Είναι άγνωστο εάν αυτές οι διαφορές στα αποτελέσματα αντικατοπτρίζουν τις ιδιαιτερότητες των ίδιων των θεραπευτικών σχημάτων, την άνεση των πρωτοκόλλων για ασθενείς και γιατρούς, τη μεγαλύτερη εκπαίδευση παιδοαιματολόγων για σύνθετη θεραπεία ή άλλους παράγοντες.
Απόκριση στη θεραπεία
Μια πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία αντανακλά τα γενετικά χαρακτηριστικά των βλαστικών κυττάρων, τα φαρμακογενετικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά του σώματος του ασθενούς και έχει μεγαλύτερη προγνωστική αξία από οποιαδήποτε άλλα βιολογικά ή κλινικά σημεία που διερευνώνται χωριστά. Από αυτή την άποψη, η μέτρηση της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD) με χρήση κυτταρομετρίας ροής ή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) με υψηλό επίπεδο ευαισθησίας και ειδικότητας που δεν μπορεί να επιτευχθεί με την παραδοσιακή παθολογική διαγνωστική είναι ιδιαίτερης σημασίας. Ειδικότερα, ασθενείς με επίπεδο MRR 1% ή περισσότερο στο τέλος της θεραπείας εισαγωγής, ή περισσότερο από 0,1% στη συνέχεια, διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο υποτροπής.
Η L-ασπαραγινάση είναι ένα ενζυμικό παρασκεύασμα που καταλύει μια βιοχημική αντίδραση, ως αποτέλεσμα της οποίας το αμινοξύ ασπαραγίνη μετατρέπεται σε ασπαρτικό και αμμωνία. Στα φυσιολογικά κύτταρα, υπάρχει ένα άλλο ένζυμο, η συνθετάση της ασπαραγίνης, που καταλύει την αντίδραση προς την αντίθετη κατεύθυνση, αποκαθιστώντας το επίπεδο της L-ασπαραγίνης. Η ευαισθησία των λεμφοβλαστών στην L-ασπαραγινάση οφείλεται στη χαμηλή δραστηριότητα της συνθετάσης της ασπαραγίνης σε αυτά τα κύτταρα.
Αρχές θεραπείας
Η συνειδητοποίηση ότι η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι μια ομάδα ετερογενών ασθενειών έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη διαφοροποιημένης θεραπείας ανάλογα με τον ανοσοφαινότυπο, τα κυτταρογενετικά ευρήματα και την ομάδα κινδύνου. Επί του παρόντος, μόνο η λευχαιμία Burkitt είναι ο μόνος υποτύπος οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας που αντιμετωπίζεται με σύντομα εντατικά προγράμματα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της NHL των Β-κυττάρων. Για όλες τις άλλες επιλογές, οι συγκεκριμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις ποικίλλουν, αλλά υποχρεωτικά περιλαμβάνουν πρόκληση ύφεσης που ακολουθείται από ενοποιημένη (εντατική) θεραπεία και στη συνέχεια μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης με στόχο την εξάλειψη της υπολειμματικής δεξαμενής λευχαιμικών κυττάρων.
Η πρόληψη της νευρολευχαιμίας είναι θεμελιώδους σημασίας. Ξεκινά από την πρώτη ημέρα της θεραπείας με ένταση και διάρκεια που καθορίζεται από τον βαθμό κινδύνου υποτροπής, την ποσότητα της συστηματικής θεραπείας και το εάν υποτίθεται ότι πρέπει να χρησιμοποιηθεί κρανιακή ακτινοβολία ή όχι.
Επαγωγή ύφεσης στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Στόχος της πρόκλησης ύφεσης είναι η εκρίζωση τουλάχιστον του 99% της αρχικής μάζας των λευχαιμικών κυττάρων, η αποκατάσταση της φυσιολογικής αιμοποίησης και η γενική σωματική κατάσταση του ασθενούς. Αυτή η φάση θεραπείας περιλαμβάνει σχεδόν πάντα κορτικοστεροειδή (πρεδνιζολόνη ή δεξαμεθαζόνη), βινκριστίνη και τουλάχιστον ένα άλλο φάρμακο (συνήθως L-ασπαραγινάση και/ή ανθρακυκλίνη). Παιδιά με υψηλό ή πολύ υψηλό κίνδυνο υποτροπής και σχεδόν πάντα όλοι οι ενήλικες λαμβάνουν 4 ή περισσότερα φάρμακα. Η σύγχρονη θεραπεία σας επιτρέπει να έχετε πλήρεις υφέσεις στο 98% των παιδιών και στο 85% των ενηλίκων.
Η βιβλιογραφία περιγράφει προσπάθειες εντατικοποίησης της θεραπείας επαγωγής με την ελπίδα ότι μια ταχύτερη μείωση της μάζας του όγκου μπορεί να αποτρέψει το σχηματισμό αντοχής στο φάρμακο και να βελτιώσει το τελικό αποτέλεσμα. Όπως αποδεικνύεται, η εντατική επαγωγή είναι εντελώς περιττή για παιδιά που διατρέχουν τυπικό κίνδυνο για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, εάν λάβουν επαρκή μετα-επαγωγική θεραπεία. Επιπλέον, η πολύ επιθετική θεραπεία επαγωγής μπορεί πράγματι να οδηγήσει σε αυξημένο τοξικό θάνατο σε ασθενείς. Δεν είναι σαφές εάν η προσθήκη κυκλοφωσφαμίδης, κυταραβίνης υψηλής δόσης ή ανθρακυκλινών είναι κατάλληλη.
Θεωρείται ότι η αυξημένη διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και ο μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής της δεξαμεθαζόνης στην περίπτωση της χρήσης της σε θεραπεία επαγωγής και μετά την επαγωγή παρέχει καλύτερο έλεγχο της νευρολευχαιμίας και της συστηματικής δράσης, σε σύγκριση με την πρεδνιζολόνη. Ένας αριθμός παιδιατρικών μελετών έχει δείξει αξιόπιστα βελτίωση στο EFS όταν χρησιμοποιείται δεξαμεθαζόνη αντί για πρεδνιζολόνη. Αυτή η θέση δεν είναι μονοσήμαντη. Κατά τη διάρκεια της πολυκεντρικής μελέτης ALL-MB-91/ALL-BFM-90 στη Ρωσία, έδειξε ότι σε εφήβους ηλικίας 10-18 ετών, η ευαισθησία των βλαστικών κυττάρων στη δεξαμεθαζόνη είναι χειρότερη από την πρεδνιζολόνη, σε αντίθεση με τα παιδιά. ηλικίας 1-9 ετών, που έχουν ευαισθησία παρόμοια με τα δύο στεροειδή.
Η ανακάλυψη του εκλεκτικού αναστολέα κινάσης τυροσίνης imatinib mesylate (glivec) προσφέρει κάποια υπόσχεση στη θεραπεία της θετικής BCR-ABL οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η χρήση του imatinib ως μονοθεραπεία ή ως μέρος ενός συνδυαστικού σχήματος ήταν αρκετά επιτυχής, ωστόσο, είναι πολύ νωρίς για να εξαχθούν τελικά συμπεράσματα.
Εδραίωση της ύφεσης
Μετά την αποκατάσταση της φυσιολογικής αιμοποίησης, οι ασθενείς που έχουν επιτύχει ύφεση λαμβάνουν ενοποιητική θεραπεία. Τυπικά, 6-μερκαπτοπουρίνη συν υψηλή δόση μεθοτρεξάτης ή μακροχρόνια θεραπεία με L-ασπαραγινάση και θεραπεία επανεπαγωγής χρησιμοποιούνται στα παιδιά. Η χρήση του ενός σχήματος αποκλείει τη χρήση του άλλου και ο συνδυασμός τους χρησιμοποιείται για ασθενείς υψηλού κινδύνου.
Υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης βελτιώνουν τα αποτελέσματα σε ασθενείς με Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με τη χαμηλή συσσώρευση πολυγλουταμινικών μεθοτρεξάτης (ενεργών μεταβολιτών) στα βλαστικά κύτταρα σε περιπτώσεις Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε σύγκριση με τη Β-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, επομένως, απαιτούνται υψηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου για επαρκή θεραπευτική δράση στην Τ. -οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Τα βλαστικά κύτταρα με χιμαιρικά γονίδια TEL-AML1 ή E2A-PBX1 συσσωρεύουν πολυγλουταμικά χειρότερα από ό,τι στην περίπτωση άλλων γενετικών διαταραχών, επιβεβαιώνοντας ότι η κλιμάκωση της δόσης της μεθοτρεξάτης είναι κατάλληλη για αυτούς τους γονότυπους.
Επίπεδο ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου (MRD)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Ένα μοναδικό φάρμακο για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας είναι η L-ασπαραγινάση (Εικ. 2). Η εντατική χρήση της L-ασπαραγινάσης στην ενοποίηση δίνει εξαιρετικά αποτελέσματα με σχετικά χαμηλή θεραπευτική θνησιμότητα. Η χρήση αυτού του ενζύμου σε επαγωγή παράλληλα με τα γλυκοκορτικοστεροειδή είναι λιγότερο επιθυμητή, καθώς σχετίζεται σε ορισμένους ασθενείς με θρομβωτικές επιπλοκές και υπεργλυκαιμία. Διάφορες μορφές L-ασπαραγινάσης είναι διαθέσιμες για θεραπευτικούς σκοπούς, η καθεμία με διαφορετικό φαρμακοκινητικό προφίλ και διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Όσον αφορά τον έλεγχο της λευχαιμίας, η ένταση της δόσης και η διάρκεια της θεραπείας με L-ασπαραγινάση είναι πιο σημαντικά από τον τύπο του φαρμάκου που χρησιμοποιείται. Η μελέτη Dana Farber 91-01 δεν βρήκε διαφορά στα αποτελέσματα της θεραπείας μεταξύ ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μία από τις δύο μορφές L-ασπαραγινάσης (E. coli ή Erwinia chrysanthemi). Ταυτόχρονα, η πρόγνωση επιδεινώθηκε όταν η διάρκεια της θεραπείας με L-ασπαραγινάση μειώθηκε σε λιγότερο από 26-30 εβδομάδες.
Η επανεπαγωγή είναι η επανάληψη της θεραπείας επαγωγής κατά τους πρώτους μήνες της ύφεσης, ένα απαραίτητο συστατικό ενός αριθμού πρωτοκόλλων για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας.
Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Η αλλογενής HSCT είναι μια απαραίτητη θεραπευτική επιλογή. Μόνο το 30-40% των ενηλίκων με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία έχουν μακροχρόνια επιβίωση χωρίς υποτροπή που επιτυγχάνεται με την τυπική PCT, έναντι 45-75% με αλλογενή HSCT. Η ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων περιπλέκεται από την επιλογή των ασθενών για μεταμόσχευση και τον μικρό αριθμό τους.
Η αλλογενής HSCT είναι αποτελεσματική σε παιδιά και ενήλικες με υψηλό κίνδυνο υποτροπής, όπως Ph-θετική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ή κακή πρώιμη ανταπόκριση στη θεραπεία. Η HSCT φαίνεται να βελτιώνει τα κλινικά αποτελέσματα σε ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία με μετατόπιση t(4;11), αλλά το εάν η μεταμόσχευση είναι ωφέλιμη σε βρέφη με αυτόν τον γονότυπο παραμένει ασαφές. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι σε ενήλικες, η μεταμόσχευση από μη συγγενή δότη ή βλαστοκύτταρα αίματος ομφάλιου λώρου δίνει παρόμοια αποτελέσματα με αυτά που λαμβάνονται από σχετική μεταμόσχευση.
Θεραπεία συντήρησης για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Οι ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία συνήθως χρειάζονται μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης. Προσπαθεί να μειώσει τη διάρκειά του από 18 σε 12 μήνες. ή να περιορίσουν την έντασή του έχουν δείξει χειρότερα αποτελέσματα τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες. Αν και τουλάχιστον ; ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία μπορούν να θεραπευτούν σε 12 μήνες. δεν είναι επί του παρόντος δυνατό να εντοπιστούν μελλοντικά. Έτσι, όλοι οι ασθενείς αναγκάζονται να λάβουν θεραπεία συντήρησης τουλάχιστον 2 ετών.
Ο συνδυασμός μεθοτρεξάτης μία φορά την εβδομάδα και καθημερινής 6-μερκαπτοπουρίνης αποτελούν τη βάση των περισσότερων σχημάτων συντήρησης. Η δοσολογία της μεθοτρεξάτης και της 6-μερκαπτοπουρίνης περιορίζεται από την αιματολογική ανοχή των φαρμάκων. Τα περισσότερα πρωτόκολλα συνιστούν τη διατήρηση του αριθμού των λευκοκυττάρων του περιφερικού αίματος κάτω από 3,0 x 109/L καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η υπερβολική χρήση της 6-μερκαπτοπουρίνης είναι αντιπαραγωγική καθώς μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή ουδετεροπενία, διακοπές της θεραπείας και μειωμένη συνολική ένταση δόσης.
Η 6-μερκαπτοπουρίνη είναι πιο αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται το βράδυ παρά το πρωί και δεν πρέπει να χορηγείται με γάλα και γαλακτοκομικά προϊόντα που περιέχουν οξειδάση ξανθίνης καθώς αυτό το ένζυμο αποδομεί το φάρμακο. Η αναγνώριση της συγγενούς ανεπάρκειας της μεθυλτρανσφεράσης της θειοπουρίνης σε ασθενείς με υπερβολική αιματολογική τοξικότητα επιτρέπει την επιλεκτική μείωση της δόσης της 6-μερκαπτοπουρίνης χωρίς περιορισμό της δόσης της μεθοτρεξάτης. Τα αυξημένα επίπεδα ALT και AST στο αίμα, ένα τυπικό πρόβλημα κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, σχετίζεται με τη συσσώρευση μεθυλιωμένων μεταβολιτών της 6-μερκαπτοπουρίνης. Η επιπλοκή υποχωρεί γρήγορα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας και σχετίζεται με ευνοϊκή πρόγνωση. Ελλείψει σημείων σοβαρής ηπατικής τοξικότητας ή δραστηριότητας ιογενούς ηπατίτιδας, συνήθως δεν υπάρχει ανάγκη μείωσης της δόσης του φαρμάκου.
Πρόληψη και θεραπεία νευρολευχαιμίας
Παράγοντες που σχετίζονται με τον κίνδυνο νευροϋποτροπής περιλαμβάνουν γενετικές αλλοιώσεις, ανοσοφαινότυπο Τ-κυττάρων και παρουσία λευχαιμικών κυττάρων στο ΕΝΥ (ακόμη και από ιατρογενή κατάποση κυττάρων κατά τη διάρκεια τραυματικής οσφυϊκής παρακέντησης). Δεδομένου ότι η κρανιακή ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει οξείες και μακροχρόνιες επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων δευτερογενών όγκων, μακροχρόνιων νευρογνωστικών προβλημάτων και ενδοκρινοπαθειών, συχνά αντικαθίσταται από ενδορραχιαία και συστηματική χημειοθεραπεία. Στα περισσότερα πρωτόκολλα, η ακτινοβολία εξακολουθεί να συνιστάται για ασθενείς υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις προσβολής του ΚΝΣ ή Τ-οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, ειδικά σε συνδυασμό με αρχική υπερλευκοκυττάρωση μεγαλύτερη από 100.000/mcL. Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι το SOD μπορεί να μειωθεί σε 12 Gy για ασθενείς με Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και 18 Gy για ασθενείς με νευρολευχαιμία, υπονοώντας ότι χρησιμοποιείται αποτελεσματική συστηματική θεραπεία. Ωστόσο, είτε χρησιμοποιείται ακτινοβολία είτε όχι, απαιτείται η βέλτιστη ενδορραχιαία θεραπεία. Οι τραυματικές οσφυονωτικές παρακεντήσεις πρέπει να αποφεύγονται, ειδικά κατά την πρώτη παρακέντηση, όταν οι περισσότεροι ασθενείς έχουν κυκλοφορούντα βλαστικά κύτταρα στο περιφερικό αίμα. Οι ασθενείς με προσβολή των όρχεων γενικά δεν λαμβάνουν ακτινοβολία των γονάδων.
Η παιδιατρική στρατηγική για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, που δοκιμάστηκε από εμάς σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες, ήταν αρκετά επιτυχημένη, όπως αποδεικνύεται από την υψηλή συχνότητα εμφάνισης CR (87%), τη συνολική 6ετή (73%) και την επιβίωση χωρίς συμβάν (64%), καθώς και ένα σχετικά ευνοϊκό προφίλ τοξικών επιπλοκών.
Το 1988, ο Αμερικανός (CCG) πρότεινε τη χρήση μιας τροποποιημένης έκδοσης του γερμανικού πρωτοκόλλου ALL-BFM-76/79 στη θεραπεία των εφήβων με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας 16 έως 21 ετών, την οποία ονόμασαν «ενισχυμένο BFM». Σε σύγκριση με το αρχικό πρωτόκολλο, ο αριθμός των ενέσεων βινκριστίνης, L-ασπαραγινάσης και συνολικών δόσεων κορτικοστεροειδών αυξήθηκε τον 1ο χρόνο θεραπείας και η τεχνολογία συστηματικής χορήγησης διαδοχικών αυξανόμενων δόσεων μεθοτρεξάτης (μέχρι την εμφάνιση σημείων τοξικότητας ) χρησιμοποιήθηκε χωρίς τη χρήση αντιδότου λευκοβαρίνης. Μια αναδρομική συγκριτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας αυτού του πρωτοκόλλου (CCG-1800) με τα αποτελέσματα των μελετών για ενήλικες στις ΗΠΑ που διεξήχθησαν ταυτόχρονα CALGB 8811 και 9511 έδειξε ένα αναμφισβήτητο πλεονέκτημα του παιδιατρικού σχήματος: 6-ετής EFS 64% έναντι 38% (σ.< 0,05) .
Σχεδόν ταυτόχρονα, παρόμοιες εργασίες εκδόθηκαν από ευρωπαϊκές ομάδες. Στη Γαλλία, αποδείχθηκε το όφελος από τη θεραπεία εφήβων με το παιδιατρικό πρωτόκολλο FRALLE-93 σε σύγκριση με το LALA-94 για ενήλικες: EFS 5 ετών 67% έναντι 41% (σ.< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Με βάση την επιτυχημένη εμπειρία με τα παιδιατρικά πρωτόκολλα στη θεραπεία εφήβων και νεαρών ενηλίκων, έχει ξεκινήσει μια σειρά σχετικών προοπτικών μελετών τα τελευταία χρόνια. Ειδικότερα, στο Κέντρο Καρκίνου Dana-Farber, το πρωτόκολλο DFCI-ALL 00-01 άρχισε να περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς με Ph-αρνητική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας από 1 έως 50 ετών, στο γαλλικό GRAALL 2003 - από 15 έως 60 ετών.
Σε αυτή την εργασία, για πρώτη φορά στη Ρωσία, μελετήθηκε η κλινική αποτελεσματικότητα των παιδιατρικών πρωτοκόλλων για τη θεραπεία ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας άνω των 18 ετών και προέκυψε μια επιστημονική αιτιολόγηση για την ορθολογικότητα της χρήσης αυτών των θεραπευτικών τεχνολογιών σε σχέση στο ιατρείο αιματολογικής υπηρεσίας ενηλίκων. Τα αποτελέσματά μας συνάδουν με τη συσσωρευμένη διεθνή εμπειρία και επιβεβαιώνουν ότι οι έφηβοι και οι νεαροί ενήλικες με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία αντιμετωπίζονται πιο αποτελεσματικά με παιδιατρικά πρωτόκολλα από ό,τι με ενήλικες. Δεν υπάρχει οριστική εξήγηση για αυτό το γεγονός. Υποτίθεται ότι το πλεονέκτημα που προκύπτει σχετίζεται με μεγαλύτερη ένταση και εύρος αντιλευχαιμικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται. Τα πρωτόκολλα ενηλίκων επικεντρώνονται στη βέλτιστη ανοχή στη θεραπεία για ασθενείς όλων των ηλικιών, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, για τους οποίους η εντατική χημειοθεραπεία είναι δυνητικά απαράδεκτη. Οι νεαροί ασθενείς μπορεί απλώς να «μη πάρουν αρκετό» από την απαιτούμενη ποσότητα θεραπείας.
Έτσι, τα δεδομένα μας επιβεβαιώνουν ότι τα παιδιατρικά πρωτόκολλα Μόσχας-Βερολίνου είναι μια αποτελεσματική και ανεκτή επιλογή για νεαρούς ασθενείς, ηλικίας τουλάχιστον μικρότερης των 40 ετών. Η συνεχής έρευνα στον τομέα της ηλικίας είναι απαραίτητη για τη συσσώρευση δεδομένων σχετικά με τη βιολογία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε εφήβους και νέους ενήλικες, την αναζήτηση μεθόδων «στοχευμένης» λιγότερο τοξικής θεραπείας.
Το άρθρο ετοιμάστηκε και επιμελήθηκε: χειρουργόςΣχεδόν όλα τα σύγχρονα πρωτόκολλα για τη θεραπεία της ΟΛΛ σε ενήλικες, με σπάνιες εξαιρέσεις, όπως το -HyperCVAD, βασίζονται σε τροποποίηση του παιδιατρικού πρωτοκόλλου της ομάδας BFM (Βερολίνο-Φρανκφούρτη-Munster). Σε καθένα από τα πρωτόκολλα διακρίνονται τα ακόλουθα στάδια θεραπείας: επαγωγή, ενοποίηση, θεραπεία συντήρησης και πρόληψη/θεραπεία νευρολευχαιμίας. Ένα από τα στάδια της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, είναι το TCM.
Επαγωγή
Ο στόχος της θεραπείας επαγωγής είναι η μείωση της μάζας του όγκου και η εξάλειψη των βλαστικών κυττάρων. Αποτελείται από μια προ-φάση και δύο φάσεις επαγωγής. Κατά την προφάση ολοκληρώνεται η διαδικασία εξέτασης και επιτυγχάνεται σταδιακή μείωση του αριθμού των καρκινικών κυττάρων για την πρόληψη του συνδρόμου ταχείας λύσης όγκου. Ένας από τους στόχους της προφάσης της πρεδνιζολόνης ήταν επίσης η αξιολόγηση της ευαισθησίας του όγκου σε αυτό το κορτικοστεροειδές, το οποίο μπορεί να είναι προγνωστικό σημάδι, αλλά αυτή η προσέγγιση δεν χρησιμοποιείται σε πολλά πρωτόκολλα.
Η επαγωγή φάσης Ι είναι το πιο κρίσιμο στάδιο θεραπείας που σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο τοξικών και σοβαρών μολυσματικών επιπλοκών. Τα περισσότερα προγράμματα χημειοθεραπείας περιλαμβάνουν σε αυτό το στάδιο βινκριστίνη, ανθρακυκλίνες (συνήθως δαουνορουβικίνη 2 έως 4 ενέσεις), κορτικοστεροειδή (δεξαμεθαζόνη ή πρεδνιζολόνη). Η χρήση κυκλοφωσφαμίδης και ασπαραγινάσης στην πρώτη φάση της επαγωγής ποικίλλει.
Η θνησιμότητα κατά την περίοδο επαγωγής στους ενήλικες μπορεί να φτάσει το 5-10%, που είναι σημαντικά υψηλότερο από ό,τι στα παιδιά (λιγότερο από 1%). Ένα σημαντικό πρόβλημα στη θεραπεία της ΟΛΛ σε ενήλικες είναι η μείωση της θνησιμότητας που σχετίζεται με την επαγωγική θεραπεία διατηρώντας παράλληλα την αποτελεσματικότητα.
Η επαγωγή φάσης ΙΙ περιλαμβάνει 6-μερκαπτοπουρίνη, κυκλοφωσφαμίδη, κυταραβίνη και πραγματοποιείται ανεξάρτητα από την επίτευξη ύφεσης μετά την πρώτη φάση. Ωστόσο, η δεύτερη φάση είναι λιγότερο τοξική και ελλείψει ύφεσης μετά την επαγωγή της φάσης Ι, απαιτείται συνήθως πιο εντατική θεραπεία.
Ανθρακυκλίνες.Στη θεραπεία επαγωγής, συνήθως χρησιμοποιείται δαουνορουβικίνη (συνηθέστερα) ή δοξορουβικίνη. Το βέλτιστο σχήμα και η βέλτιστη δόση των ανθρακυκλινών κατά τη διάρκεια της επαγωγής δεν έχουν καθοριστεί. Η ελάχιστη δόση χρησιμοποιείται στη λειτουργία HyperCVAD - 1 ένεση δοξορουβικίνης 50 mg / m 2. Το Πρωτόκολλο GMALL 07/2003 προβλέπει 4 ενέσεις δαουνορουβικίνης σε δόση 45 mg/m 2 . Σε ορισμένες μελέτες, μια εφάπαξ δόση δαουνορουβικίνης έχει αυξηθεί στα 60 mg/m 2 . Κατά τη χρήση ενός εντατικού σχήματος ανθρακυκλινών (270 mg / m 2 για 3 ημέρες), επιτεύχθηκε υψηλό ποσοστό ύφεσης (93%), αλλά αυτά τα δεδομένα δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες. Η χρήση υψηλών δόσεων ανθρακυκλινών μπορεί να αυξήσει τη διάρκεια και τη σοβαρότητα της ουδετεροπενίας και τη συχνότητα εμφάνισης μολυσματικών επιπλοκών. Ταυτόχρονα, η εμπειρία του M. D. Anderson Cancer Center δείχνει ότι οι χαμηλές δόσεις ανθρακυκλινών ως μέρος της χημειοθεραπείας επαγωγής πολλαπλών παραγόντων μπορούν επίσης να δώσουν υψηλό ποσοστό ύφεσης.
Κυκλοφωσφαμίδη.Ο ρόλος της κυκλοφωσφαμίδης στη σύνθεση της επαγωγικής χημειοθεραπείας, ειδικά στην πρώτη φάση της επαγωγής, δεν είναι επί του παρόντος σαφώς καθορισμένος. Το φάρμακο αποτελεί αναπόσπαστο μέρος του πρωτοκόλλου HyperCVAD και των πρωτοκόλλων επαγωγής φάσης ΙΙ της ομάδας GMALL. Ταυτόχρονα, μια τυχαιοποιημένη μελέτη της ιταλικής ομάδας GIMEMA, η οποία συνέκρινε ένα θεραπευτικό σχήμα επαγωγής τριών συστατικών με και χωρίς τη συμπερίληψη κυκλοφωσφαμίδης, δεν αποκάλυψε διαφορές στο ποσοστό ύφεσης (81% και 82%).
Γλυκοκορτικοστεροειδή.Επί του παρόντος, η δεξαμεθαζόνη χρησιμοποιείται πιο συχνά στη θεραπεία της ΟΛΛ. Τυχαιοποιημένες δοκιμές που συνέκριναν πρεδνιζολόνη και δεξαμεθαζόνη σε παιδιά βρήκαν ότι η χρήση δεξαμεθαζόνης έχει ως αποτέλεσμα λιγότερες μεμονωμένες νευροϋποτροπές και βελτιώνει την επιβίωση χωρίς συμβάντα. Αυτά τα χαρακτηριστικά συνδέονται με την καλύτερη διείσδυση της δεξαμεθαζόνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Το μειονέκτημα της χρήσης δεξαμεθαζόνης είναι ο αυξημένος κίνδυνος θανάτου κατά τη διάρκεια της θεραπείας εισαγωγής, η μυοπάθεια και τα νευροψυχιατρικά συμβάντα.
Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή ALL-4 σε ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων 325 ασθενών ηλικίας 15 έως 71 ετών, δεν αποκάλυψε κανένα πλεονέκτημα στη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με πρεδνιζολόνη, συμπεριλαμβανομένης της επιβίωσης χωρίς περιστατικά, της συχνότητας των νευροϋποτροπών και του πρώιμου θανάτου.
L-ασπαραγινάση και PEG-ασπαραγινάση.Αυτά τα φάρμακα αποτελούν αναπόσπαστο συστατικό των περισσότερων σύγχρονων πρωτοκόλλων για τη θεραπεία της ΟΛΛ. Ωστόσο, οι βέλτιστες δόσεις και το σχήμα χορήγησης της L-ασπαραγινάσης δεν έχουν ακόμη καθοριστεί. Τα φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν τόσο στη φάση της επαγωγής όσο και στη φάση ενοποίησης, σε ορισμένα πρωτόκολλα χρησιμοποιούνται και στο στάδιο της θεραπείας συντήρησης. Η συμπερίληψη της L-ασπαραγινάσης σε σχήματα θεραπείας επαγωγής δεν επηρεάζει το ποσοστό ύφεσης. Ωστόσο, η L-ασπαραγινάση έχει αντίκτυπο στη διάρκεια της ύφεσης που επιτυγχάνεται και στην επιβίωση. Σύμφωνα με τη μελέτη CALGB 9511, σε ενήλικες ασθενείς με επαρκή μείωση της ασπαραγίνης, η διάμεση συνολική και χωρίς λευχαιμία επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερη (2 φορές) σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους τα επίπεδα ασπαραγίνης δεν μειώθηκαν.
Για να επιτευχθεί επαρκής μείωση της ασπαραγίνης, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη οι φαρμακοκινητικές διαφορές των L-ασπαραγινασών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της φυσικής ασπαραγινάσης E. coli είναι 1,1 ημέρες, η ασπαραγινάση Erwinia είναι 18,5 ώρες και η PEG ασπαραγινάση είναι 6 ημέρες.
Ενοποίηση
Όλη η θεραπεία μετά την ύφεση στοχεύει στην πλήρη εκρίζωση του κλώνου του όγκου. Η παγίωση της ύφεσης συνήθως περιλαμβάνει χημειοθεραπεία υψηλής δόσης σε ένα στάδιο ή αύξηση της δόσης λόγω της διάρκειας της θεραπείας και ονομάζεται εντατικοποίηση σε ορισμένα πρωτόκολλα. Σύμφωνα με τον Dieter Helzer, η συμπερίληψη της θεραπείας υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης και κυτοζάρ στα σχήματα ενοποίησης μπορεί να αυξήσει την επιβίωση χωρίς νόσο κατά περισσότερο από 40%. Επιπλέον, όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις φαρμάκων, η διείσδυσή τους μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού αυξάνεται και , πιθανώς, η συχνότητα των νευροϋποτροπών μειώνεται.
Τα σύγχρονα πρωτόκολλα χρησιμοποιούν συνήθως 6-8 σεμινάρια ενοποίησης, εκ των οποίων τα 2-4 περιέχουν υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης, κυταραβίνης και L-ασπαραγινάσης και 1-2 είναι μπλοκ επανεπαγωγής. Υψηλές δόσεις Ara-C σημαίνουν από 4 έως 12 ενέσεις του φαρμάκου σε δόση 1 έως 3 g / m 2 και μεθοτρεξάτη - από 1-1,5 g / m 2 έως 3 g / m 2. Υψηλότερες δόσεις μεθοτρεξάτης (έως 5 g/m2) μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε φαινοτυπικά ώριμη B-ALL. Μέχρι σήμερα, δεν έχουν διεξαχθεί τυχαιοποιημένες δοκιμές που να καθορίζουν τον βέλτιστο αριθμό μαθημάτων ενοποίησης σε ενήλικες ασθενείς με ΟΛΛ.
Ταυτόχρονα, δεν υπάρχει λόγος να απολυθεί η σημασία του ρόλου των υψηλών δόσεων φαρμάκων χημειοθεραπείας. Το πρωτόκολλο GMALL 01 χωρίς τη χρήση αυτής της επιλογής πέτυχε σχεδόν 40% 5ετή επιβίωση, παρά το γεγονός ότι οι δυνατότητες ταυτόχρονης θεραπείας και η διαθεσιμότητα BMT ήταν πολύ λιγότερες από ό,τι σήμερα. Η επιβίωση των παιδιών που έλαβαν θεραπεία με ALL σύμφωνα με τα πρωτόκολλα ALL-MB-91 και ALL-MB-2002 χωρίς χημειοθεραπεία υψηλής δόσης πληροί τα πρότυπα που ορίζονται από τα περισσότερα σύγχρονα πρωτόκολλα της Δύσης.
Υποστηρικτική φροντίδα
Στόχος της θεραπείας συντήρησης είναι η πρόληψη της υποτροπής της νόσου. Η θεραπεία συντήρησης βασίζεται σε καθημερινή μερκαπτοπουρίνη και εβδομαδιαία μεθοτρεξάτη. Ορισμένα πρωτόκολλα προσθέτουν επίσης πρεδνιζολόνη και βινκριστίνη στη θεραπεία συντήρησης. Η διάρκεια αυτού του σταδίου είναι 2 χρόνια ή περισσότερο. Η θεραπεία συντήρησης δεν πραγματοποιείται σε ασθενείς με φαινοτυπικά ώριμη V-ALL Ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που καθορίζουν την ανάγκη θεραπείας συντήρησης σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για αλλογενή BMT είναι η επιμονή της MRI.
Πρόληψη της νευρολευχαιμίας
Η αρχική νευρολευχαιμία ανιχνεύεται κατά μέσο όρο στο 6% των περιπτώσεων (από 1 έως 10%). Οι ασθενείς με νευρολευχαιμία έχουν χειρότερη θεραπευτική έκβαση και θεωρούνται ασθενείς υψηλού κινδύνου με ενδείξεις για αλλογενή BMT. Λαμβάνουν ενδορραχιαία τριπλή χορήγηση δύο φορές την εβδομάδα, πρώιμη (συνήθως στη δεύτερη φάση επαγωγής) ακτινοθεραπεία σε δόση 18 έως 30 Gy και χημειοθεραπεία υψηλής δόσης.
Ο στόχος της πρόληψης της νευρολευχαιμίας είναι η καταστροφή των καρκινικών κυττάρων που είναι απρόσιτα στις επιδράσεις της συστηματικής χημειοθεραπείας λόγω της παρουσίας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Η πρόληψη μπορεί επίσης να περιλαμβάνει ακτινοβολία, ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη, κυταραβίνη και κορτικοστεροειδή ή/και συστηματική χημειοθεραπεία σε υψηλές δόσεις (μεθοτρεξάτη, κυταραβίνη, μερκαπτοπουρίνη, L-ασπαραγινάση). Η συχνότητα των νευρο υποτροπών κατά τη χρήση ενδορραχιαίας χορήγησης κυτταροστατικών και τη σταθεροποίηση υψηλής δόσης είναι μικρότερη από 5% έναντι 30% με θεραπεία χωρίς προφύλαξη.
Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων
Αυτόλογη μεταμόσχευση HSC.Αρκετές τυχαιοποιημένες δοκιμές δεν βρήκαν σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ της τυπικής χημειοθεραπείας και της αυτόλογης μεταμόσχευσης HSC. . Το κύριο πιθανό όφελος της αυτόλογης μεταμόσχευσης HSC σε ΟΛΛ είναι η μείωση της διάρκειας της θεραπείας. Αυτή η επιλογή μπορεί να ενδιαφέρει ασθενείς με χαμηλό MRR μετά από επαγωγή, MRR-αρνητικό μόσχευμα.
Σχετιζόμενη με αλλογενή και πλήρως συμβατή άσχετη μεταμόσχευση HSC.Σύμφωνα με τα μητρώα EBMT και CIBMTR, η συνολική επιβίωση σε ενήλικες ασθενείς με ΟΛΛ μετά από σχετική αλλογενή μεταμόσχευση στην πρώτη ύφεση είναι 48-49%, στη δεύτερη ύφεση - 29-34%. Με άσχετη μεταμόσχευση στην πρώτη ύφεση, το ποσοστό επιβίωσης είναι ελαφρώς χαμηλότερο - 42-45%, στη δεύτερη ύφεση - 28%. Η θνησιμότητα που σχετίζεται με τη μεταμόσχευση κυμαίνεται επί του παρόντος από 25-30% για τη σχετική και περίπου 32% για άσχετη BMT.
Η αλλογενής μεταμόσχευση HSC από συμβατό συγγενή ή άσχετο δότη ενδείκνυται σε πρώτη ύφεση σε ασθενείς με Ph-θετική ALL και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου 3-4 μήνες μετά τη διάγνωση, καθώς και σε ασθενείς τυπικού κινδύνου με επίμονη μαγνητική τομογραφία. Στη δεύτερη ύφεση, η μεταμόσχευση HSC είναι η προτιμώμενη στρατηγική σε όλους τους ασθενείς, αφού χωρίς BMT, τα αποτελέσματα δεν είναι ικανοποιητικά και το ποσοστό 5ετούς επιβίωσης δεν ξεπερνά το 4%.
Στην κριτική του για τον RichardA. Ο Larson ανέλυσε έναν αριθμό μεγάλων δοκιμών, συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων της γαλλικής μελέτης LALA-87, στην οποία η 10ετής επιβίωση ασθενών με τυπικό κίνδυνο σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε BMT (49%) δεν διέφερε σημαντικά από την επιβίωση ασθενών που έλαβε τυπική χημειοθεραπεία (43%) και κατέληξε σε ένα γενικό συμπέρασμα ότι η αλλογενής μεταμόσχευση δεν ενδείκνυται για ασθενείς από την τυπική ομάδα κινδύνου στην πρώτη ύφεση. .Πρέπει να αναγνωριστεί ότι η τυπική ομάδα κινδύνου είναι προγνωστικά ετερογενής και ένας σημαντικός παράγοντας που καθορίζει την επιμονή της ύφεσης είναι η μαγνητική τομογραφία, η οποία αξιολογείται με μοριακές γενετικές μεθόδους. Το 80% των ασθενών που μετά την ολοκλήρωση της παγίωσης έχουν μοριακή ύφεση, επιβιώνουν σε ορόσημο 5 ετών, ενώ με επίμονη μαγνητική τομογραφία ο αριθμός τους δεν ξεπερνά το 43%.Στην ομάδα των ασθενών με τυπικό κίνδυνο το ποσοστό υποτροπής φτάνει 40-50% και τα αποτελέσματα θεραπείας σε αυτή την ομάδα είναι εξαιρετικά φτωχά. Επομένως, στο εγγύς μέλλον, τουλάχιστον το 50% των ασθενών τυπικού κινδύνου είναι πιο πιθανό να θεωρηθούν υποψήφιοι για αλλογενή μεταμόσχευση HSC σε πρώτη ύφεση, με βάση τα αποτελέσματα της παρακολούθησης MRI.
Απλοειδής μεταμόσχευση και μεταμόσχευση HSC από αίμα ομφάλιου λώρου.Σε ενήλικες ασθενείς, η απλοειδής μεταμόσχευση είναι μια πειραματική προσέγγιση που χρησιμοποιείται συνήθως σε προχωρημένη νόσο ως μέρος κλινικών δοκιμών. Η μεταμόσχευση αίματος ομφάλιου λώρου σε ενήλικες χρησιμοποιείται σπάνια, κυρίως λόγω περιορισμών που σχετίζονται με τον αριθμό των κυττάρων CD34+.
Προγνωστικοί παράγοντες
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει τους πιο κοινούς προγνωστικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται από ερευνητικές ομάδες στις ΗΠΑ και την Ευρώπη. Οι πιο σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες είναι η ηλικία, ο αριθμός των λευκοκυττάρων κατά την έναρξη της νόσου, ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη ύφεσης και τα κυτταρογενετικά χαρακτηριστικά - η παρουσία t (9; 22).
Πίνακας 11: Κακοί προγνωστικοί παράγοντες για ΟΛΛ από διαφορετικές μελέτες
Ηλικία.Ίσως ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας. Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης κάτω των 30 ετών είναι 34-57% και μειώνεται σε 15-17% στην ηλικία άνω των 50 ετών. Ορισμένες ομάδες ορίζουν την ηλικία άνω των 30-35 ως ένδειξη για BMT στην πρώτη ύφεση. Αλλά είναι γνωστό ότι τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης HSC επιδεινώνονται με την αύξηση της ηλικίας του λήπτη.
Ο αριθμός των λευκοκυττάρων.Ένα υψηλό επίπεδο λευκοκυττάρων (πάνω από 30, 50, 100 x10 9 /l) σχετίζεται με υψηλή συχνότητα υποτροπών, συμπεριλαμβανομένων των νευροϋποτροπών.
Ανοσοφαινότυπος.Ο πιο σκοτεινός προγνωστικός παράγοντας ΟΛΩΝ. Διαφορετικές ερευνητικές ομάδες ταξινομούν και ορισμένους τύπους B-ALL και T-ALL ως προγνωστικά δυσμενείς. Το ώριμο κύτταρο B-ALL απαιτεί διαφορετική αντίληψη θεραπείας και σε αυτή την περίπτωση, η πρόγνωσή του βελτιώνεται. Παρά το γεγονός ότι η pro-B-ALL και η πρώιμη T-ALL ταξινομήθηκαν ως κακές προγνωστικές παραλλαγές σε μελέτες CMALL, μετά από αλλογενή μεταμόσχευση HSC, τα χειρότερα αποτελέσματα λήφθηκαν για την κοινή B-ALL και pre-B-ALL με υψηλή λευκοκυττάρωση. Αυτό υποδεικνύει μια μάλλον υπό όρους επίδραση του ανοσοφαινοτύπου στην πρόγνωση.
Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται δύο κύριες στρατηγικές θεραπείας μετά την ύφεση - η χημειοθεραπεία και ο συνδυασμός χημειοθεραπείας με μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, με το πλεονέκτημα της αλλογενούς μεταμόσχευσης.
Η μεγάλη μελέτη CALGB έδειξε το όφελος 4 σειρών HiDAC (3 g/m 2 κάθε 12 ώρες τις ημέρες 1, 3, 5) σε σύγκριση με το ενδιάμεσο (400 mg/m 2 τις ημέρες 1-5 ως παρατεταμένη έγχυση) και το τυπικό (100 mg/m 2 m 2 IV τις ημέρες 1-5) σε ασθενείς με ανωμαλίες του γονιδίου CBF και, σε μικρότερο βαθμό, σε ασθενείς με φυσιολογικό καρυότυπο. Η 5ετής επιβίωση χωρίς υποτροπές στην ομάδα ασθενών με ανωμαλίες CBF (inv(16· t(8;21) κατά τη σταθεροποίηση υψηλής δόσης ήταν 78% σε σύγκριση με 16% με την τυπική θεραπεία. Με φυσιολογικό καρυότυπο, η οι διαφορές είναι 40% και 20%, αντίστοιχα. Η ίδια ομάδα έδειξε το όφελος 3 μαθημάτων HiDAC σε σύγκριση με ένα μάθημα σε ασθενείς με ανωμαλίες CBF (Corebinding factor). Σε αυτή την ομάδα ασθενών, καμία άλλη παρέμβαση με τη μορφή παράτασης της εντατικής ενοποίηση από 3 έως 8 σειρές, η προσθήκη άλλων χημειοθεραπευτικών παραγόντων και η διενέργεια αυτόλογης ή αλλογενούς μεταμόσχευσης HSC δεν υπερτερούν της μονοθεραπείας υψηλής δόσης κυτοζάρ
Ωστόσο, η ομάδα CBF είναι ετερογενής και παρουσία άλλων γενετικών ανωμαλιών, όπως μεταλλάξεις c-kit ή EVI1, υπάρχει κίνδυνος υποτροπής.
Σε ασθενείς χωρίς ανωμαλίες CBF με αντίστοιχο δότη, η αλλογενής μεταμόσχευση HSC είναι η βέλτιστη θεραπεία μετά την ύφεση, η οποία συνήθως πραγματοποιείται μετά τον πρώτο κύκλο ενοποίησης. Ελλείψει δότη, οι ασθενείς υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία με στόχο την εδραίωση της ύφεσης. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποιο σχήμα και πόσα μαθήματα είναι τα βέλτιστα για ενοποίηση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 45 ετών.
Η μελέτη AML 8B έδειξε ότι σε ασθενείς ηλικίας 46-60 ετών, η σταθεροποίηση υψηλής δόσης δεν οδήγησε σε αύξηση της 4χρονης επιβίωσης, η οποία ήταν 32% στην εντατική ομάδα και 34% στην τυπική ομάδα (p = 0,29) . Η εντατική ομάδα είχε χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής από την τυπική ομάδα (75% έναντι 55%), αλλά υψηλότερη θνησιμότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία (22% έναντι 3%). Γι' αυτό η μείωση του ποσοστού υποτροπής δεν οδήγησε σε αύξηση της συνολικής επιβίωσης στην ομάδα της εντατικής ενοποίησης.
Σε νεαρούς ασθενείς, ειδικά σε αυτούς με φυσιολογικό καρυότυπο και χωρίς δυσμενείς μοριακούς γενετικούς δείκτες, η σταθεροποίηση υψηλής δόσης, ειδικά με τη χρήση υψηλών δόσεων cytosar, χρησιμοποιείται από τις περισσότερες συνεργατικές ομάδες, αλλά τα αποτελέσματά της παραμένουν μη ικανοποιητικά και υπάρχει υψηλός κίνδυνος υποτροπής λείψανα.
Τα αποτελέσματα των πρωτοκόλλων που δεν χρησιμοποιούν υψηλές δόσεις κυταραβίνης είναι αρκετά συγκρίσιμα με τις μελέτες όπου χρησιμοποιούνται. Σε μια ιαπωνική μελέτη, μετά από τέσσερις κύκλους τυπικής ενοποίησης χωρίς θεραπεία συντήρησης, η πενταετής συνολική επιβίωση ήταν 52,4%. Σε μια γερμανική μελέτη που χρησιμοποιούσε σταθεροποίηση υψηλής δόσης, η πενταετής συνολική επιβίωση ήταν 44,3%. Τα αποτελέσματα της έρευνας επηρεάζονται όχι τόσο από τις δόσεις και τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ενοποίηση, τον αριθμό των μαθημάτων, αλλά από τη δραστηριότητα μεταμόσχευσης.
Η μελέτη της Φινλανδικής Ομάδας έδειξε ότι η 5ετής OS και η επιβίωση χωρίς νόσο μετά από δύο ή έξι κύκλους εντατικής ενοποίησης ήταν συγκρίσιμες.
Έτσι, σε ασθενείς από τις ομάδες υψηλού και ενδιάμεσου κινδύνου, ελλείψει δυνατότητας αλλογενούς μεταμόσχευσης HSC, η ενοποίηση γίνεται σε τουλάχιστον δύο κύκλους. Στις περισσότερες περιπτώσεις, με εξαίρεση τους νεαρούς ασθενείς με φυσιολογικό καρυότυπο και χωρίς πρόσθετους μοριακούς δείκτες κακής πρόγνωσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν τυπικά δοσολογικά σχήματα.
Η αυτόλογη μεταμόσχευση κορτικοστεροειδών μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως στοιχείο ενοποίησης σε ασθενείς με ενδιάμεσο κυτταρογενετικό κίνδυνο απουσία συμβατού δότη ή ως «γέφυρα για αλλογενή μεταμόσχευση». Με χαμηλή χημειοευαισθησία όγκου (έλλειψη ύφεσης μετά την ολοκλήρωση της επαγωγής) και παρουσία δυσμενών κυτταρογενετικών ανωμαλιών, τα αποτελέσματα της αυτόλογης μεταμόσχευσης κορτικοστεροειδών δεν διαφέρουν από την τυπική χημειοθεραπεία.
Ενδιαφέροντα δεδομένα ελήφθησαν στη μελέτη AML96. Η επιβίωση σε ασθενείς από την ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου (ομάδες βαθμολογίας μετά την ύφεση) μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση ήταν 62% και ξεπέρασε σημαντικά όχι μόνο την ομάδα χημειοθεραπείας (41%), αλλά και την ομάδα ασθενών με αλλογενή μεταμόσχευση HSC (44%).
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, σύμφωνα με την τυχαιοποιημένη δοκιμή της Ομάδας Β Καρκίνου και Λευχαιμίας, η αύξηση της δόσης του cytosar δεν βελτιώνει την ανταπόκριση και αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα νευροτοξικών. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ζήτημα της θεραπείας μετά την ύφεση σε ηλικιωμένους ασθενείς. Το ζήτημα αποφασίζεται σε μεγάλο βαθμό σε ατομική βάση, ανάλογα με τη γενική κατάσταση και την κατάσταση συννοσηρότητας και η επιλογή μπορεί να ποικίλλει από αλλογενή μεταμόσχευση HSC με μειωμένη ένταση προετοιμασία έως παρηγορητική φροντίδα ή επαρκή φροντίδα χωρίς ειδική θεραπεία.
Στην ΟΛ, η θεραπεία χωρίζεται σε περιόδους: επαγωγή ύφεσης, παγίωση, θεραπεία συντήρησης με περιοδικούς κύκλους ενεργού θεραπείας (ιδίως πρόληψη βλαβών του ΚΝΣ). Υπάρχουν πολλά προγράμματα θεραπείας που δεν μπορούν να περιγραφούν σε ένα εγχειρίδιο, τα οποία θα πρέπει να διαβαστούν σε πρόσθετη βιβλιογραφία.
Η κύρια αρχή της σύγχρονης παιδιατρικής ογκοαιματολογίας είναι ο διαχωρισμός των ασθενών με AL σε ομάδες κινδύνου και ως εκ τούτου η διαφορετική ένταση θεραπείας τόσο στην οξεία περίοδο όσο και όταν επιτυγχάνεται ύφεση. (Πίνακας 203)
ΟΛΑ. Η βάση της χημειοθεραπείας στο στάδιο της πρόκλησης ύφεσης είναι ένας συνδυασμός L-ασπαραγινάσης, κορτικοστεροειδών (πρεδνιζολόνη ή δεξαμεθαζόνη), βινκριστίνης, αντιβιοτικών ανθρακυκλίνης με τη μορφή διαφόρων σχημάτων «παρατείνει» ή «μπλοκάρει». Σύμφωνα με μεγάλες τυχαιοποιημένες δοκιμές, διαφορετικά σχήματα δίνουν περίπου το 85-95% των πρωτογενών υφέσεων.
| Πίνακας 203 Πρόγραμμα Χημειοθεραπείας GALGB για Οξείες Λεμφοβλαστικές Λευχαιμίες
|
Ως παράδειγμα, δίνουμε το πρόγραμμα GALGB (ΗΠΑ), σχεδιασμένο για θεραπεία χωρίς να λαμβάνεται υπόψη ο ανοσοφαινότυπος των λεμφοβλαστικών κυττάρων και οι ομάδες κινδύνου, αν και το «χρυσό πρότυπο» για τη θεραπεία ασθενών με ΟΛΛ είναι τα προγράμματα BFM των Γερμανών αιματολόγων. τα οποία λαμβάνουν υπόψη αυτές τις συνθήκες και είναι πολύ γνωστά στους παιδο-ογκοαιματολόγους της χώρας μας.
OnLL. Το θεραπευτικό πρόγραμμα που προτείνει ο Prof. Το G. A. Shellong στο OML-BFM-87, περιλαμβάνει:
Επαγωγή ύφεσης - cytosar (κυτοσίνη-αραβινοζίτη) ενδοφλεβίως για 48 ώρες, σε δόση 100 mg / m2 ημερησίως, από το πρωί της 1ης ημέρας έως το πρωί της 3ης ημέρας και στη συνέχεια 12πλάσια χορήγηση cytosar σε δόση 100 mg / m2 την ημέρα για 30 λεπτά, από το πρωί της 3ης ημέρας έως το βράδυ της 8ης ημέρας. δαουνορουμυκίνη ενδοφλεβίως για 30 λεπτά, σε δόση 30 mg/m2 κάθε 12 ώρες, ημέρες 3-5. vepezid ενδοφλεβίως για 1 ώρα το πρωί σε δόση 150 mg/m2, ημέρες 6-8. ενδοοσφυϊκό κυτταρόσαρο την 1η ημέρα (έως 1 έτους - 20 mg, 1-2 ετών - 26 mg, 2-3 ετών - 34 mg, άνω των 3 ετών - 40 mg). Την 15η ημέρα γίνεται παρακέντηση στέρνου και σε περίπτωση απότομης καταστολής της αιμοποίησης (βλάστες λιγότερο από 5%), η θεραπεία διακόπτεται μέχρι να αποκατασταθεί η αιμοποίηση.
Ενοποίηση - από του στόματος πρεδνιζολόνη ημερησίως σε δόση 40 mg / m2 από την 1η έως την 28η ημέρα, ακολουθούμενη από ακύρωση εντός 9 ημερών. 6-θειογουανίνη από το στόμα 60 mg/m2, ημέρες 1-28. βινκριστίνη ενδοφλεβίως με bolus σε δόση 1,5 mg/m2 την 1η, 8η, 15-22η ημέρα. αδριαμυκίνη ενδοφλεβίως για ώρες σε δόση 30 mg/m2 την 1η, 8η, 15η, 22η ημέρα. cytosar ενδοφλεβίως bolus 75 mg/m2 τις ημέρες 3-6, 10-13, 17-20, 24-27. cytosar ενδοοσφυϊκά σε ηλικιακές δόσεις την 1η, 15η ημέρα. Αυτή είναι η φάση Ι της ενοποίησης και μετά από ένα σύντομο (πολλές ημέρες) διάλειμμα, αρχίζει η φάση II - 6-θειογουανίνη σε δόση 60 mg / m2 από του στόματος ημερησίως από την 29η έως την 43η ημέρα. cytosar ενδοφλεβίως bolus 75 mg/m2 τις ημέρες 31-41. κυκλοφωσφαμίδη ενδοφλέβια ενστάλαξη για 1 ώρα σε δόση 200 mg/m2 τις ημέρες 29-43. cytosar σε ηλικιακές δόσεις ενδοοσφυϊκά την 29η και 43η ημέρα. Η εντατικοποίηση των I και II περιλαμβάνει 3ωρη χορήγηση cytosar σε δόση 3 g/m2 κάθε 12 ώρες από το πρωί της 1ης ημέρας έως το βράδυ της 3ης ημέρας. vepezid ενδοφλεβίως για 1 ώρα 125 mg/m2 την ημέρα, 1 ώρα πριν από τη χορήγηση του cytosar τις ημέρες 2-5.
Η θεραπεία συντήρησης ξεκινά μετά το τέλος του μπλοκ εντατικοποίησης II και περιλαμβάνει: 6-θειογουανίνη - 40 mg / m2 από του στόματος ημερησίως, Cytosar - 40 mg / m2 υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες για 4 συνεχόμενες ημέρες (όταν ο αριθμός των λευκοκυττάρων είναι μεγαλύτερος από 2000 ανά µl - 100% της δόσης, από 1000 έως 2000 ανά µl - 50% της δόσης και εάν είναι λιγότερο από 1000 ανά µl - δεν συνταγογραφείτε). Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, εξετάστε το θέμα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών.
Η προμυελοκυτταρική μυελογενή λευχαιμία επί του παρόντος μπορεί να θεραπευτεί με τη χορήγηση all-trans-ρετινοϊκού οξέος, το οποίο προάγει την ωρίμανση των βλαστικών κυττάρων. Φυσικά, αυτό είναι δυνατό μόνο αφού ο ασθενής απομακρυνθεί από την κρίση του DIC (μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος και στη συνέχεια ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους, λεαφαίρεση, πλασμαφαίρεση, θεραπεία έγχυσης κ.λπ.). Αυτό είναι ένα τεράστιο επίτευγμα της λευχαιμίας στη δεκαετία του '90. Η ύφεση με τη χρήση μόνο παραγώγων τρανσετινοϊκού οξέος (ATRA, το Vesanoid χρησιμοποιείται στη Ρωσία) σε δόση 45 mg/m2/ημέρα διαρκεί περίπου 3,5 μήνες. Η ATRA εκτελεί ένα πρόγραμμα "7 + 3" - μια σειρά μαθημάτων 7 ημερών Cytosar (100 mg/m2 2 φορές την ημέρα, ενδοφλέβια) και 3ήμερη πορεία δαουνορουμυκίνης (60 mg/m2, ενδοφλέβια). Μετά την επίτευξη ύφεσης, χρησιμοποιούνται 2 κύκλοι παγίωσης της ύφεσης και στη συνέχεια πραγματοποιείται θεραπεία με β-μερκαπτοπουρίνη + μεθοτρεξάτη (όπως στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία) με κύκλους ATRA (45 mg/m2/ημέρα) για 15 ημέρες κάθε 3 μήνες για 2 χρόνια.
Οι επιπλοκές της κυτταροστατικής θεραπείας μπορούν να χωριστούν σε ειδικές και μη ειδικές. Ορισμένα κυτταροτοξικά φάρμακα προκαλούν χαρακτηριστικές επιπλοκές: βινκριστίνη - νευροτοξικότητα (νευρίτιδα, παράλυση, αταξία, τύφλωση), σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης, αλωπεκία. ρουμομυκίνη - καρδιοτοξικότητα (καρδιομυοπάθεια - ταχυκαρδία, τροφικές αλλαγές ΗΚΓ, δύσπνοια, πτώση της αρτηριακής πίεσης). ασπαραγινάση - αλλεργικές αντιδράσεις μέχρι αναφυλακτικό σοκ, ηπατική βλάβη (λιπίδωση), πάγκρεας, συμπεριλαμβανομένης της κετοξέωσης. κυκλοφωσφαμίδη - αιμορραγική κυστίτιδα, τοξική ηπατίτιδα, σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης.
Οι μη ειδικές επιπλοκές της κυτταροστατικής θεραπείας μπορεί να είναι μολυσματικές και μη μολυσματικές. Οι μη λοιμώδεις επιπλοκές ενώνονται με τον όρο κυτταροστατική νόσος. Τα σημαντικότερα σημάδια του είναι η αναστολή της φυσιολογικής αιμοποίησης (σοβαρή κοκκιοπενία, θρομβοπενία και αναιμία), βλάβες του γαστρεντερικού σωλήνα (στοματίτιδα που προκαλείται τόσο από κυτταροστατικά όσο και από μύκητες, ιούς, βακτήρια), κυτταροτοξική εντεροπάθεια (με επικράτηση εντερίτιδας ή εντερίτιδας). βλάβη (τοξική-αλλεργική ηπατίτιδα, ηπατοδυστροφία), καρδιά (καρδιομυοπάθεια), πνεύμονες (κυτταροστατική πνευμονία, πνευμονία από πνευμονοκύστη), νεφρά (διάμεσες βλάβες, απόφραξη των σωληναρίων με ουρικό οξύ), νευρικό σύστημα (εγκεφαλοπάθεια, που εκδηλώνεται με τη μορφή συνδρόμου , είναι επίσης πιθανό να εμφανιστεί εγκεφαλικό οίδημα), αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθων όγκων.
Για την πρόληψη του συνδρόμου λύσης όγκου, κατά την έναρξη της εντατικής κυτταροστατικής θεραπείας, πραγματοποιείται υγροθεραπεία (ο ημερήσιος όγκος νερού, λαμβάνοντας υπόψη το υγρό που καταναλώνεται, φτάνει τις απαιτήσεις ενάμιση ηλικίας) σε συνδυασμό με αλλοπουρινόλη (καθημερινά δόση 10 mg/kg, χωρισμένη σε τρεις από του στόματος δόσεις) και τη χορήγηση διττανθρακικού νατρίου επειδή το ουρικό οξύ διαλύεται καλύτερα σε αλκαλικό περιβάλλον.
Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της κρανιακής ακτινοβολίας μπορεί να είναι μαθησιακές δυσκολίες, ενδοκρινοπάθεια, συμπεριλαμβανομένου του υποθυρεοειδισμού, της καθυστέρησης της ανάπτυξης και της ακτινοβόλησης των όρχεων - υπογονιμότητα, που μπορεί να απαιτήσουν ακόμη και τη χορήγηση τεστοστερόνης στο μέλλον.
Συμπτωματική θεραπεία. Οι μεταγγίσεις αίματος χρησιμοποιούνται για ακοκκιοκυτταραιμία, σε συνδυασμό με θρομβοπενία. Σε αυτές τις περιπτώσεις γίνεται καθημερινή μετάγγιση αίματος. Είναι βέλτιστο να επιλέξετε έναν δότη σύμφωνα με το αντιγονικό σύστημα HLA.
Παιδιά με αναιμία και Hb μικρότερη από 70 g/l μεταγγίζονται ερυθρά αιμοσφαίρια (περίπου 4 ml ανά 1 kg σωματικού βάρους). Με βαθιά θρομβοπενία (λιγότερο από 10 x 109 / l) και παρουσία αιμορραγικού συνδρόμου, μεταγγίζεται μάζα αιμοπεταλίων. Παιδιά με προμυελοκυτταρική λευχαιμία, λόγω της τάσης τους για DIC, συνταγογραφούνται, μαζί με κυτταροστατική θεραπεία, μεταγγίσεις φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, ηπαρίνης (200 IU / kg ημερησίως, χωρισμένες σε 4 ενέσεις· σύμφωνα με τις ενδείξεις, η δόση αυξάνεται). Παιδιά με βαθιά κοκκιοκυττάρωση και παρουσία σηπτικών επιπλοκών μεταγγίζονται με λευκοκυτταρική μάζα (έγχυση 10 λευκοκυττάρων). Ο δότης επιλέγεται σύμφωνα με τα αντιγόνα HLA. Ο κίνδυνος μετάγγισης λευκοκυτταρικής μάζας (καθώς και ολικού αίματος γενικά) είναι η ανάπτυξη μιας αντίδρασης μοσχεύματος εναντίον ξενιστή. Από αυτή την άποψη, συνιστάται να ακτινοβοληθεί μια σακούλα με λευκοκυττάρωση με δόση 1500 rad πριν από την εισαγωγή στο παιδί.
Οι μολυσματικές επιπλοκές είναι χαρακτηριστικές για ασθενείς με OL. Βέλτιστα, σε ένα νοσοκομείο, τα παιδιά θα πρέπει να τοποθετούνται σε ξεχωριστά κουτιά ή θαλάμους με την αυστηρότερη τήρηση των κανόνων ασηψίας και αντισηψίας. Οποιαδήποτε αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος θεωρείται σημάδι μόλυνσης. Πριν από την απομόνωση του παθογόνου, τα αντιβιοτικά συνταγογραφούνται με βάση τον καθιερωμένο ευρέως διαδεδομένο παράγοντα σε ασθενείς με ευκαιριακή χλωρίδα. Δεν συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση συστηματικών αντιβιοτικών.
Η θεραπεία για ασθενείς με ΜΔΣ μπορεί να είναι υποστηρικτική (μετάγγιση μάζας ερυθροκυττάρων για αναιμία, μάζα αιμοπεταλίων για θρομβοπενία, χρήση χηλικών ενώσεων σε ασθενείς που έχουν λάβει πολλές μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων), χαμηλής έντασης (διάφοροι συνδυασμοί - ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη για αναιμία, αποικία κοκκιοκυττάρων- διεγερτικοί παράγοντες για ουδετεροπενία, IL-11 και δαναζόλη για θρομβοπενία, ανοσοκατασταλτική θεραπεία με αντιθυμοκυτταρικές ή αντιλεμφοκυτταρικές σφαιρίνες, κυκλοσπορίνη Α, θαλιδομίδη, καθώς και πρόσθετη συνταγογράφηση σε διάφορα σχήματα πεντοξυφυλλίνης, 5-αζακυτιδίνης, (υψηλής βονεντίνης, κ.λπ.). μεταμόσχευση μυελού, βλαστοκύτταρα, συνδυασμοί ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων).
Οι νέες μέθοδοι θεραπείας ασθενών με AL, πρώτα απ 'όλα, σχετίζονται με διάφορες πτυχές της μεταμόσχευσης μυελού των οστών, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για ασθενείς με ONLL, οι οποίοι συχνά αναπτύσσουν απλασία μυελού των οστών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών με αφαίρεση
Τ-λεμφοκύτταρα ή καθαρισμένος αυτόλογος μυελός των οστών. Ο αλλογενής μυελός των οστών, συμβατός με κύρια αντιγόνα HLA, μεταμοσχεύεται αμέσως μόλις επιτευχθεί η πρώτη ύφεση. Ο αυτογενής μυελός των οστών του ασθενούς λαμβάνεται αμέσως μετά την επίτευξη ύφεσης, αντιμετωπίζεται με μονοκλωνικά αντισώματα με ανοσοκυτταροτοξίνες (για παράδειγμα, με ρικίνη) και φαρμακολογικά παρασκευάσματα (για παράδειγμα, υδροϋπεροξυκυκλοφωσφαμίδη) και χορηγείται στον ασθενή.
Αναπτύσσονται μέθοδοι για το συνδυασμό χημειοθεραπείας και μεταμόσχευσης μυελού των οστών ή αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων με προκαταρκτική χορήγηση παραγόντων διέγερσης αποικιών - κοκκιοκυττάρων (G-CSF) ή κοκκιομακροφάγων (GM-CSF). Το GM-CSF, που χορηγείται δύο ημέρες πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας και στη συνέχεια χορηγείται τη στιγμή της χημειοθεραπείας, συμβάλλει στην αύξηση του αριθμού και της διάρκειας των υφέσεων στην ΟΛΛ. Ο G-CSF και ο GM-CSF είναι επίσης αποτελεσματικοί στην κυτταροστατική νόσο, την ακοκκιοκυτταραιμία. Το πιο δύσκολο έργο στη μεταμόσχευση μυελού των οστών (ΜΜΤ) είναι η αναζήτηση ενός δότη συμβατού με HLA (ο πιο ορθολογικός δότης-αδερφός, δηλαδή αδελφός-αδερφή του ασθενούς). Στα τέλη του περασμένου (ΧΧ) αιώνα, αποδείχθηκε η σκοπιμότητα μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSC) αντί μυελού των οστών. Κατά μέσο όρο, ο μυελός των οστών περιέχει 1 HSC ανά 105 κύτταρα. Περίπου 1000 πρόδρομα κύτταρα και 106 ώριμα κύτταρα σχηματίζονται από ένα HSC [Novik A. A. and Bogdanov A. N., 2001]. Έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι λήψης HSC από μυελό των οστών και περιφερικό αίμα. Ο μεγαλύτερος αριθμός βλαστοκυττάρων στον μυελό των οστών βρίσκεται στο έμβρυο και στο περιφερικό αίμα ενός ατόμου υπάρχει κατά τη γέννηση. Η ποσότητα του HSC που λαμβάνεται από το αίμα του πλακούντα κατά τη γέννηση είναι επαρκής για μεταμόσχευση σε παιδί έως 40 κιλά. Επομένως, επί του παρόντος, δεν είναι ασυνήθιστο μια προγραμματισμένη εγκυμοσύνη να βοηθά στην πηγή του MCC για το μεγαλύτερο παιδί της οικογένειας που χρειάζεται BMT.
Σύμφωνα με τους A. A. Novik και A. N. Bogdanov (2001), το TCM και το TSCC βελτιώνουν σημαντικά την πρόγνωση στη θεραπεία της λευχαιμίας, ιδιαίτερα της ΟΜΛ και της ΧΜΛ (Πίνακας 204). Σύμφωνα με τα στοιχεία των ίδιων συγγραφέων, περίπου 50.000 TKM και TSKK παράγονται ετησίως στον κόσμο.
Αναπτύσσονται επίσης ανοσολογικές μέθοδοι θεραπείας: η εισαγωγή α-ιντερφερόνης (αποτελεσματική μόνο για τριχωτά κύτταρα AL), ιντερλευκίνη-2, εμβολιασμός BCG (σύμφωνα με το σχήμα!).
Μια δίαιτα για ασθενείς με οξεία λευχαιμία χρειάζεται μιάμιση πρωτεΐνη υψηλής θερμιδικής αξίας σε σύγκριση με τα πρότυπα ηλικίας, ενισχυμένη, πλούσια σε μέταλλα (πίνακας 10α). Κατά τη συνταγογράφηση γλυκοκορτικοειδών, η διατροφή εμπλουτίζεται με τροφές που περιέχουν πολλά άλατα καλίου και ασβεστίου.
Οι δεοντολογικές πτυχές είναι πολύ σημαντικές στη διαχείριση ενός παιδιού με ΟΠ και στις συνομιλίες με τους γονείς του. Δεν πρέπει ποτέ να δίνεται διάγνωση σε ένα παιδί. Δεδομένης της ψυχολογικής και σωματικής τραυματικής φύσης των σύγχρονων θεραπευτικών σχημάτων, είναι σημαντικό να προετοιμαστούν το παιδί και οι γονείς για ορισμένες διαδικασίες.
Πίνακας 204
Πενταετής επιβίωση χωρίς υποτροπή μετά από TKM και TSCC στην ΟΜΛ (Novik A. A. and Bogdanov A. N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Οι γονείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τη διάγνωση μόλις καταστεί αδιαμφισβήτητη, αλλά ταυτόχρονα θα πρέπει να ενθαρρύνονται εξηγώντας τις δυνατότητες της σύγχρονης θεραπείας. Είναι απαραίτητο να είστε πολύ προσεκτικοί με τους γονείς, τις ερωτήσεις, τα αιτήματά τους. Το σχήμα του ασθενούς καθορίζεται από την κατάστασή του και τα αιματολογικά δεδομένα.
Είναι αδύνατο να ξεκινήσει η θεραπεία με χημειοθεραπευτικά φάρμακα μέχρι να διαπιστωθεί ο τύπος (λεμφοβλαστική, μυελοβλαστική) και η παραλλαγή της οξείας λευχαιμίας.
Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
Υπάρχουν ομάδες τυπικών και υψηλού κινδύνου ΟΛΛ (με εξαίρεση την παραλλαγή της ΟΛΛ Β-κυττάρων, η οποία αντιμετωπίζεται σύμφωνα με διαφορετικό πρόγραμμα).
Η τυπική ομάδα κινδύνου περιλαμβάνει ασθενείς με κοινές ΟΛΛ προ-προ-Β-, προ-Β- και Τ-κυττάρων ηλικίας 15 έως 35 ετών και από 51 έως 65 ετών που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία για αυτή τη νόσο. με τον αριθμό των λευκοκυττάρων μικρότερο από 30 109/l. μετά τη λήψη της ύφεσης εντός 28 ημερών από τη θεραπεία.
Η ομάδα υψηλού κινδύνου περιλαμβάνει ασθενείς με πρώιμη προ-προ-Β-κυτταρική ΟΛΛ, διγραμμική (λεμφοβλαστική και Ph+) οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία ηλικίας 15 έως 50 ετών. κοινή προ-προ-Β-, προ-Β- και Τ-λεμφοκύτταρα ΟΛΛ σε ηλικία 35 έως 50 ετών. μετά την ανίχνευση t(9;22), έκφραση μυελοειδών δεικτών σε λεμφοβλάστες. με τον αριθμό των λευκοκυττάρων πάνω από 30 109/l. σε περίπτωση απουσίας ύφεσης την 28η ημέρα της θεραπείας.
Τυπικός κίνδυνος
- επαγωγή ύφεσης.
- Η παγίωση (σταθεροποίηση) της ύφεσης πραγματοποιείται για 5 ημέρες την 13η, 17η και, μετά την επανεπαγωγή, την 31η, 35η εβδομάδα θεραπείας.
- Η επανεπαγωγή της ύφεσης πραγματοποιείται από την 21η έως την 26η εβδομάδα θεραπείας και στη συνέχεια 3 μήνες μετά την τελευταία πορεία ενοποίησης με μεσοδιάστημα 3 μηνών για 2 χρόνια. Τα φάρμακα και οι δόσεις τους είναι παρόμοιες με εκείνες που χρησιμοποιούνται για την πρόκληση ύφεσης.
- Η θεραπεία συντήρησης πραγματοποιείται με μεθοτρεξάτη και μερκαπτοπουρίνη από το στόμα 3-4 εβδομάδες μετά τον τελευταίο κύκλο ενοποίησης για 2 χρόνια.
υψηλού κινδύνου
Η θεραπεία της ομάδας υψηλού κινδύνου διαφέρει στο ότι μετά την τυπική πρόκληση ύφεσης, πραγματοποιείται σκληρή ενοποίηση με δύο κύκλους 7 ημερών RACOP με μεσοδιάστημα 4-5 εβδομάδων. Μετά την ολοκλήρωση της ενοποίησης και της αξιολόγησης των αποτελεσμάτων, ανάλογα με τη λήψη (Α) ή την απουσία (Β) ύφεσης, πραγματοποιείται θεραπεία μετά την εμπέδωση, η οποία περιλαμβάνει:
(ΕΝΑ). Τυπικό πρωτόκολλο θεραπείας κινδύνου που ξεκινά με επανεπαγωγή 6 εβδομάδων ακολουθούμενο από δύο κύκλους όψιμης ενοποίησης με βεπεζίδη και κυταραβίνη, συνεχή θεραπεία συντήρησης με μερκαπτοπουρίνη και μεθοτρεξάτη, που διακόπτεται από κύκλους επανεπαγωγής 6 εβδομάδων που χορηγούνται σε διαστήματα 3 μηνών για 2 χρόνια.
(ΣΕ). Εκ περιτροπής μαθήματα RACOP, COAP και COMP. Δεν πραγματοποιείται θεραπεία συντήρησης.
Η πολυχημειοθεραπεία Β-κυττάρων, προ-Β-κυττάρων, ALL Τ-κυττάρων και λεμφοσαρκώματος διαφέρει στο ότι οι υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης (1500 mg/m2), κυκλοφωσφαμίδης (1000 και 1500 mg/m2), L-ασπαραγινάσης (10.000 ME). Στην ΟΛΛ των Τ-κυττάρων και στο λεμφοσάρκωμα, το μεσοθωράκιο ακτινοβολείται σε συνολική δόση 20 Gy.
Οξεία μυελογενής λευχαιμία
Το πρόγραμμα «7+3» είναι το «χρυσό πρότυπο» για την πολυχημειοθεραπεία των οξέων μυελοβλαστικών λευχαιμιών.
- επαγωγή ύφεσης. Διεξαγωγή δύο μαθημάτων.
- Ενοποίηση ύφεσης - δύο μαθήματα "7 + 3".
- Μαθήματα υποστηρικτικής θεραπείας "7 + 3" με μεσοδιάστημα 6 εβδομάδων κατά τη διάρκεια του έτους με αντικατάσταση της ρουμομυκίνης με θειογουανίνη σε δόση 60 mg/m2 2 φορές την ημέρα από το στόμα.
Με υπερλευκοκυττάρωση άνω των 100 109 / l, πριν από την έναρξη των μαθημάτων επαγωγής, ενδείκνυται θεραπεία με υδροξυουρία σε δόση 100-150 mg / kg έως ότου ο αριθμός των λευκοκυττάρων πέσει κάτω από τα 50 109 / l. Εάν αναπτυχθεί σύγχυση, δύσπνοια στο φόντο της υπερλευκοκυττάρωσης, ανιχνεύεται αύξηση του αγγειακού σχεδίου των πνευμόνων (σημάδι "λευκοκυτταρικής στάσης") στην ακτινογραφία, απαιτούνται 2-4 συνεδρίες λευκοφόρησης.
Πλήρης ύφεση δηλώνεται εάν υπάρχουν λιγότερο από 5% των βλαστικών κυττάρων στο σημείο του μυελού των οστών, ο αριθμός των ουδετερόφιλων στο περιφερικό αίμα είναι τουλάχιστον 1,5-109/l και τα αιμοπετάλια είναι τουλάχιστον 100-109/l. Η πρώτη παρακέντηση ελέγχου πραγματοποιείται την 14η-21η ημέρα μετά την πρώτη επαγωγική πορεία.
Η πρόληψη της νευρολευχαιμίας πραγματοποιείται μόνο σε οξείες λεμφοβλαστικές, μυελομονοβλαστικές και μονοβλαστικές λευχαιμίες, καθώς και σε όλες τις μορφές οξείας μυελογενούς λευχαιμίας με υπερλευκοκυττάρωση. Περιλαμβάνει διαλείπουσα ενδορραχιαία χορήγηση τριών φαρμάκων (βλ. ΟΛΑ παραπάνω πρωτόκολλο θεραπείας) και κρανιακή ακτινοβολία σε συνολική δόση 2,4 Gy.
Οξεία προμυελοβλαστική λευχαιμία. Ένα από τα σημαντικότερα επιτεύγματα της αιματολογίας την τελευταία δεκαετία ήταν η ανακάλυψη της διαφοροποιητικής επίδρασης των παραγώγων ρετινοϊκού οξέος στα βλαστικά κύτταρα της οξείας προμυελοβλαστικής λευχαιμίας. Η εμφάνιση του εμπορικά διαθέσιμου φαρμάκου all-trans-retinoic acid (ATRA) άλλαξε ριζικά τη μοίρα των ασθενών με αυτή τη μορφή μυελογενούς λευχαιμίας: από τη λιγότερο ευνοϊκή προγνωστικά, έγινε η πιο ιάσιμη. Το ATRA στην οξεία προμυελοβλαστική λευχαιμία χρησιμοποιείται μόνο για την κυτταρογενετική ανίχνευση μετατοπίσεων t(15;17) και, σε μικρότερο βαθμό, t(l 1;17). Ελλείψει αυτών ή άλλων παραλλαγών μετατοπίσεων, το all-trans-retinoic acid δεν είναι αποτελεσματικό.
