5505 0

Φαρμακοδυναμική

Η Φαρμακοδυναμική μελετά τις βιοχημικές και φυσιολογικές επιδράσεις των φαρμάκων στον ανθρώπινο οργανισμό, τον μηχανισμό δράσης τους και τη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου και της επίδρασής του.

Η δραστηριότητα των περισσότερων καρδιαγγειακών φαρμάκων οφείλεται κυρίως στην αλληλεπίδραση με ένζυμα, δομικές ή μεταφορικές πρωτεΐνες, κανάλια ιόντων, συνδέτες ορμονικών υποδοχέων, νευροδιαμορφωτές και νευροδιαβιβαστές, καθώς και σε ρήξη κυτταρικής μεμβράνης (γενικά αναισθητικά) ή χημικές αντιδράσεις (χοληστυραμίνη, ουσίες που δεσμεύουν τη χοληστερόλη δραστική ως χηλικές ενώσεις). Η δέσμευση ενζύμων μεταβάλλει την παραγωγή ή το μεταβολισμό βασικών ενδογενών ουσιών: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αναστρέψιμα το ένζυμο συνθάση της προσταγλανδίνης (κυκλοοξυγενάση), αποτρέποντας έτσι την ανάπτυξη φλεγμονώδους απόκρισης. Οι αναστολείς ΜΕΑ εμποδίζουν την παραγωγή αγγειοτενσίνης II και ταυτόχρονα καταστέλλουν την αποικοδόμηση της βραδυκινίνης, επομένως η συγκέντρωσή της αυξάνεται και η αγγειοδιασταλτική δράση αυξάνεται. οι καρδιακοί γλυκοσίδες αναστέλλουν τη δραστηριότητα της H+, K+-ATPase.

Αγωνισμός και ανταγωνισμός

Τα περισσότερα φάρμακα δρουν ως συνδέτες που συνδέονται με υποδοχείς που είναι υπεύθυνοι για κυτταρικές επιδράσεις. Η δέσμευση με τον υποδοχέα μπορεί να προκαλέσει την κανονική ενεργοποίησή του (αγωνιστής, μερικός αγωνιστής), αποκλεισμός (ανταγωνιστής) ή ακόμα και αντίστροφη δράση (αντίστροφος ή ανάστροφος αγωνιστής). Η δέσμευση ενός συνδέτη (LG) σε έναν υποδοχέα λαμβάνει χώρα σύμφωνα με το νόμο της δράσης μάζας και η αναλογία δέσμευσης-διάστασης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης ισορροπίας των δεσμευμένων υποδοχέων. Η ανταπόκριση στο φάρμακο εξαρτάται από τον αριθμό των δεσμευμένων υποδοχέων (επάγγελμα). Η σχέση μεταξύ του αριθμού των κατειλημμένων υποδοχέων και της φαρμακολογικής επίδρασης είναι συνήθως μη γραμμική.

Οι βασικές αρχές της αλληλεπίδρασης φαρμάκου-υποδοχέα βασίζονται στην υπόθεση ότι ο αγωνιστής αλληλεπιδρά αναστρέψιμα με τον υποδοχέα και, επομένως, επάγει την επίδρασή του. Οι ανταγωνιστές συνδέονται με τους ίδιους υποδοχείς με τους αγωνιστές, αλλά συνήθως δεν έχουν κανένα άλλο αποτέλεσμα από το να παρεμβαίνουν στη σύνδεση μορίων αγωνιστών στον υποδοχέα και, κατά συνέπεια, να καταστέλλουν τα αποτελέσματα που προκαλούνται από τον τελευταίο. Οι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές συνδέονται αναστρέψιμα με τους υποδοχείς. Εάν οι ανταγωνιστές είναι σε θέση να μειώσουν τα μέγιστα αποτελέσματα των αγωνιστών, τότε ο ανταγωνισμός θεωρείται μη ανταγωνιστικός ή μη αναστρέψιμος. Πειραματική φαρμακολογία έχει δείξει ότι ορισμένοι αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης II τύπου 1 (ARBs) παρουσιάζουν μη αναστρέψιμες επιδράσεις, αλλά η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι αμφισβητήσιμη επειδή, εντός του εύρους δόσεων που συνιστάται για κλινική χρήση, οι μη αναστρέψιμες επιδράσεις των ARB είναι μικρές ή αμελητέες. Οι συγκεντρώσεις αγωνιστών και ανταγωνιστών στους ανθρώπους δεν είναι ποτέ τόσο υψηλές όσο στο πείραμα και τα αποτελέσματα όλων των ανταγωνιστών είναι κυρίως ανταγωνιστικής φύσης, δηλ. αναστρεπτός.

Ειδικότητα (επιλεκτικότητα) καρδιαγγειακών φαρμάκων

Η ειδικότητα ενός μορίου προσδιορίζεται από τη δραστηριότητά του σε έναν υποδοχέα, έναν υποτύπο υποδοχέα ή ένα ένζυμο. Ανάλογα με τον θεραπευτικό στόχο, μπορεί να επιτευχθεί η ειδικότητα της δράσης του φαρμάκου εντός του καρδιαγγειακού συστήματος. Για παράδειγμα, δεδομένου ότι τα κανάλια ασβεστίου που καλύπτονται από τάση έχουν μόνο μικρή επίδραση στον τόνο των λείων μυϊκών κυττάρων των φλεβών, οι αργοί αποκλειστές διαύλων ασβεστίου χρησιμεύουν ως επιλεκτικοί αρτηριακοί διαστολείς.

Ομοίως, οι αγωνιστές αγγειοπρεσίνης έχουν αγγειοσυσταλτική δράση κυρίως στα αγγεία των εσωτερικών οργάνων, επομένως χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της πυλαίας υπέρτασης. Η σιλδεναφίλη (αναστολέας φωσφοδιεστεράσης τύπου V) έχει μια διασταλτική επίδραση στην αγγειακή κλίνη του πέους και των πνευμόνων, η οποία μπορεί να αντανακλά την έκφραση αυτού του ενζύμου σε αυτές τις αγγειακές κλίνες. Μαζί με την παρουσία τους στα όργανα στόχους, υποδοχείς με παρόμοιες δομές βρίσκονται και σε άλλα κύτταρα και ιστούς.

Όταν ενεργοποιούνται, οδηγούν στην ανάπτυξη γνωστών παρενεργειών: οι αγωνιστές των υποδοχέων 5-HT1 και η βαζοπρεσσίνη προκαλούν στεφανιαίο σπασμό, οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου V προκαλούν συστηματική υπόταση. Επιπλέον, καθώς αυξάνεται η δόση, συνήθως εμφανίζεται απώλεια ειδικότητας. Στο Σχ. Το Σχήμα 1 δείχνει μια καμπύλη δόσης-απόκρισης για ένα φάρμακο που δρα σε δύο υποδοχείς, αλλά με διαφορετική ισχύ. Υπό την επίδραση μικρών δόσεων φαρμάκων, ο υποδοχέας Α ενεργοποιείται ειδικά, αλλά όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις (το σημείο όπου συγκλίνουν οι καμπύλες), οι υποδοχείς Α και Β ενεργοποιούνται εξίσου. Η επιλεκτικότητα των φαρμάκων είναι σχετική, όχι απόλυτη.

Οι καρδιοεκλεκτικοί ανταγωνιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων (β-αναστολείς) αναμένεται να δρουν μόνο στους καρδιακούς β1-αδρενεργικούς υποδοχείς, αλλά σε υψηλές δόσεις μπορούν επίσης να επηρεάσουν τους β2-αδρενεργικούς υποδοχείς στους βρόγχους και τα αιμοφόρα αγγεία, διεγείροντας έτσι τη βρογχοσυστολή και την αγγειοσύσπαση. Η εκλεκτικότητα ενός φαρμάκου μπορεί να εκφραστεί ως ο λόγος των σχετικών δυνάμεων σύνδεσης διαφορετικών ανταγωνιστών. Είναι προφανές ότι η στοχευμένη θεραπεία απαιτεί φάρμακα με υψηλό βαθμό επιλεκτικότητας.

Όταν τα φάρμακα αλληλεπιδρούν, μπορεί να αναπτυχθούν οι ακόλουθες καταστάσεις: α) αυξημένες επιδράσεις ενός συνδυασμού φαρμάκων β) εξασθενημένες επιδράσεις ενός συνδυασμού φαρμάκων γ) ασυμβατότητα φαρμάκων

Η ενίσχυση των αποτελεσμάτων ενός συνδυασμού φαρμάκων υλοποιείται σε τρεις επιλογές:

1) άθροιση επιδράσεων ή πρόσθετης αλληλεπίδρασης– ένας τύπος αλληλεπίδρασης φαρμάκων στον οποίο η επίδραση του συνδυασμού ισούται με το απλό άθροισμα των επιδράσεων κάθε φαρμάκου χωριστά. Εκείνοι. 1+1=2 . Χαρακτηριστικό φαρμάκων της ίδιας φαρμακολογικής ομάδας που έχουν κοινό στόχο δράσης (η δράση εξουδετέρωσης οξέος του συνδυασμού υδροξειδίου αλουμινίου και μαγνησίου είναι ίση με το άθροισμα των ικανοτήτων εξουδετέρωσης του οξέος ξεχωριστά)

2) συνεργισμός - ένας τύπος αλληλεπίδρασης κατά τον οποίο το αποτέλεσμα του συνδυασμού υπερβαίνει το άθροισμα των επιδράσεων καθεμιάς από τις ουσίες που λαμβάνονται χωριστά. Εκείνοι. 1+1=3 . Ο συνεργισμός μπορεί να σχετίζεται τόσο με τις επιθυμητές (θεραπευτικές) όσο και με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων. Η συνδυασμένη χορήγηση του θειαζιδικού διουρητικού διχλωροθειαζίδη και του αναστολέα ΜΕΑ εναλαπρίλη οδηγεί σε αύξηση της υποτασικής δράσης κάθε φαρμάκου, το οποίο χρησιμοποιείται στη θεραπεία της υπέρτασης. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση αμινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών (γενταμικίνη) και του διουρητικού βρόχου φουροσεμίδη προκαλεί απότομη αύξηση του κινδύνου ωτοτοξικότητας και της ανάπτυξης κώφωσης.

3) ενίσχυση - ένας τύπος αλληλεπίδρασης φαρμάκων κατά τον οποίο ένα από τα φάρμακα, το οποίο από μόνο του δεν έχει αυτό το αποτέλεσμα, μπορεί να οδηγήσει σε απότομη αύξηση της επίδρασης ενός άλλου φαρμάκου. Εκείνοι. 1+0=3 (Το κλαβουλανικό οξύ δεν έχει αντιμικροβιακή δράση, αλλά μπορεί να ενισχύσει την επίδραση του αντιβιοτικού β-λακτάμης αμοξικιλλίνη λόγω του γεγονότος ότι αναστέλλει τη β-λακταμάση· η αδρεναλίνη δεν έχει τοπικό αναισθητικό αποτέλεσμα, αλλά όταν προστίθεται στο διάλυμα της υπερκαΐνης, παρατείνει απότομα το αναισθητικό του αποτέλεσμα επιβραδύνοντας την απορρόφηση του αναισθητικού από το σημείο της ένεσης).

Μειωτικές ΕπιδράσειςΤα φάρμακα όταν χρησιμοποιούνται μαζί ονομάζονται ανταγωνισμός:

1) χημικός ανταγωνισμός ή αντιδοτισμός– χημική αλληλεπίδραση ουσιών μεταξύ τους με το σχηματισμό ανενεργών προϊόντων (ο χημικός ανταγωνιστής των ιόντων σιδήρου δεφεροξαμίνη, που τα δεσμεύει σε ανενεργά σύμπλοκα· θειική πρωταμίνη, το μόριο της οποίας έχει υπερβολικό θετικό φορτίο - ο χημικός ανταγωνιστής της ηπαρίνης, η μόριο του οποίου έχει υπερβολικό αρνητικό φορτίο). Ο χημικός ανταγωνισμός αποτελεί τη βάση της δράσης των αντιδότων (αντίδοτα).

2) φαρμακολογικός (άμεσος) ανταγωνισμός- ανταγωνισμός που προκαλείται από την πολυκατευθυντική δράση 2 φαρμάκων στους ίδιους υποδοχείς στους ιστούς. Ο φαρμακολογικός ανταγωνισμός μπορεί να είναι ανταγωνιστικός (αναστρέψιμος) ή μη ανταγωνιστικός (μη αναστρέψιμος):

α) ανταγωνιστικός ανταγωνισμός: ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής συνδέεται αναστρέψιμα στην ενεργό θέση του υποδοχέα, δηλ. το θωρακίζει από τη δράση του αγωνιστή. Επειδή Ο βαθμός δέσμευσης μιας ουσίας στον υποδοχέα είναι ανάλογος με τη συγκέντρωση αυτής της ουσίας, τότε η επίδραση ενός ανταγωνιστικού ανταγωνιστή μπορεί να ξεπεραστεί αυξάνοντας τη συγκέντρωση του αγωνιστή. Θα εκτοπίσει τον ανταγωνιστή από το ενεργό κέντρο του υποδοχέα και θα προκαλέσει μια πλήρη απόκριση ιστού. Οτι. ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής δεν αλλάζει τη μέγιστη επίδραση του αγωνιστή, αλλά απαιτείται υψηλότερη συγκέντρωση του αγωνιστή για την αλληλεπίδραση του αγωνιστή με τον υποδοχέα. Ανταγωνιστικός ανταγωνιστής μετατοπίζει την καμπύλη δόσης-απόκρισης για τον αγωνιστή προς τα δεξιά σε σχέση με τις αρχικές τιμές και αυξάνει το EC 50 για τον αγωνιστή, χωρίς να επηρεάζεται η τιμή του Ε Μέγιστη .

Στην ιατρική πρακτική, χρησιμοποιείται συχνά ο ανταγωνιστικός ανταγωνισμός. Εφόσον η επίδραση ενός ανταγωνιστικού ανταγωνιστή μπορεί να ξεπεραστεί εάν η συγκέντρωσή του πέσει κάτω από το επίπεδο του αγωνιστή, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές είναι απαραίτητο να διατηρείται συνεχώς το επίπεδό του αρκετά υψηλό. Με άλλα λόγια, η κλινική επίδραση ενός ανταγωνιστικού ανταγωνιστή θα εξαρτηθεί από τον χρόνο ημιζωής του και τη συγκέντρωση του πλήρους αγωνιστή.

β) μη ανταγωνιστικός ανταγωνισμός: ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής συνδέεται σχεδόν μη αναστρέψιμα στο ενεργό κέντρο του υποδοχέα ή γενικά αλληλεπιδρά με το αλλοστερικό του κέντρο. Επομένως, όσο κι αν αυξάνεται η συγκέντρωση του αγωνιστή, δεν είναι σε θέση να εκτοπίσει τον ανταγωνιστή από τη σύνδεσή του με τον υποδοχέα. Επειδή ορισμένοι από τους υποδοχείς που σχετίζονται με έναν μη ανταγωνιστικό ανταγωνιστή δεν είναι πλέον σε θέση να ενεργοποιηθούν , τιμή Ε Μέγιστη μειώνεται, αλλά η συγγένεια του υποδοχέα για τον αγωνιστή δεν αλλάζει, επομένως η τιμή EC 50 παραμένει το ίδιο. Σε μια καμπύλη δόσης-απόκρισης, το αποτέλεσμα ενός μη ανταγωνιστικού ανταγωνιστή εμφανίζεται ως συμπίεση της καμπύλης σε σχέση με τον κατακόρυφο άξονα χωρίς μετατόπισή του προς τα δεξιά.

Σχήμα 9. Τύποι ανταγωνισμού.

A – ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής μετατοπίζει την καμπύλη δόσης-αποτελέσματος προς τα δεξιά, δηλ. μειώνει την ευαισθησία του ιστού στον αγωνιστή χωρίς να αλλάζει την επίδρασή του Β - ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής μειώνει το μέγεθος της ιστικής απόκρισης (επίδραση), αλλά δεν επηρεάζει την ευαισθησία του στον αγωνιστή. C – επιλογή χρήσης ενός μερικού αγωνιστή στο πλαίσιο ενός πλήρους αγωνιστή. Καθώς η συγκέντρωση αυξάνεται, ο μερικός αγωνιστής εκτοπίζει τον πλήρη από τους υποδοχείς και, ως αποτέλεσμα, η απόκριση ιστού μειώνεται από τη μέγιστη απόκριση στον πλήρη αγωνιστή στη μέγιστη απόκριση στον μερικό αγωνιστή.

Οι μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά στην ιατρική πρακτική. Από τη μια πλευρά, έχουν ένα αναμφισβήτητο πλεονέκτημα, γιατί Η επίδρασή τους δεν μπορεί να ξεπεραστεί μετά τη δέσμευση στον υποδοχέα και επομένως δεν εξαρτάται ούτε από τον χρόνο ημιζωής του ανταγωνιστή ούτε από το επίπεδο του αγωνιστή στο σώμα. Η επίδραση ενός μη ανταγωνιστικού ανταγωνιστή θα καθοριστεί μόνο από το ρυθμό σύνθεσης νέων υποδοχέων. Αλλά από την άλλη πλευρά, εάν παρουσιαστεί υπερβολική δόση αυτού του φαρμάκου, θα είναι εξαιρετικά δύσκολο να εξαλειφθεί η επίδρασή του.

Η λοσαρτάνη είναι ανταγωνιστικός ανταγωνιστής των υποδοχέων AT 1 της αγγειοτενσίνης· διαταράσσει την αλληλεπίδραση της αγγειοτενσίνης II με τους υποδοχείς και βοηθά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η επίδραση της λοσαρτάνης μπορεί να ξεπεραστεί με τη χορήγηση υψηλής δόσης αγγειοτενσίνης II. Η βαλσαρτάνη είναι ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής για αυτούς τους ίδιους υποδοχείς ΑΤ 1. Η επίδρασή του δεν μπορεί να ξεπεραστεί ακόμη και με τη χορήγηση υψηλών δόσεων αγγειοτενσίνης II.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει η αλληλεπίδραση που λαμβάνει χώρα μεταξύ πλήρους και μερικού αγωνιστή υποδοχέα. Εάν η συγκέντρωση του πλήρους αγωνιστή υπερβαίνει το επίπεδο του μερικού αγωνιστή, τότε παρατηρείται μέγιστη απόκριση στον ιστό. Εάν το επίπεδο ενός μερικού αγωνιστή αρχίσει να αυξάνεται, εκτοπίζει τον πλήρη αγωνιστή από τη δέσμευση στον υποδοχέα και η ιστική απόκριση αρχίζει να μειώνεται από το μέγιστο για τον πλήρη αγωνιστή στο μέγιστο για τον μερικό αγωνιστή (δηλ. το επίπεδο στο οποίο καταλαμβάνει όλους τους υποδοχείς).

3) φυσιολογικός (έμμεσος) ανταγωνισμός– ανταγωνισμός που σχετίζεται με την επίδραση 2 φαρμάκων σε διάφορους υποδοχείς (στόχους) στους ιστούς, που οδηγεί σε αμοιβαία εξασθένηση της δράσης τους. Για παράδειγμα, παρατηρείται φυσιολογικός ανταγωνισμός μεταξύ ινσουλίνης και αδρεναλίνης. Η ινσουλίνη ενεργοποιεί τους υποδοχείς ινσουλίνης, με αποτέλεσμα να αυξάνεται η μεταφορά της γλυκόζης στο κύτταρο και να μειώνεται το γλυκαιμικό επίπεδο. Η αδρεναλίνη ενεργοποιεί τους  2-αδρενεργικούς υποδοχείς στο ήπαρ και στους σκελετικούς μύες και διεγείρει τη διάσπαση του γλυκογόνου, η οποία τελικά οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων γλυκόζης. Αυτός ο τύπος ανταγωνισμού χρησιμοποιείται συχνά στην επείγουσα περίθαλψη ασθενών με υπερβολική δόση ινσουλίνης που έχει οδηγήσει σε υπογλυκαιμικό κώμα.