Εκτίμηση της κλινικής σημασίας των φαρμακοκινητικών παραμέτρων. Φαρμακοκινητικές παράμετροι

Βισοπρολόλη

	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	70%
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	Δεν επηρεάζει την προσρόφηση
	Σε 2-4 ώρες
	26-33%
Όγκος κατανομής, l/kg	3,5 l/kg
	_
Ενεργοί μεταβολίτες	-
	9-12 ώρες
Εκκριτικά όργανα	Νεφρά
Κάθαρση, ml/min	15 l/h
	50% - νεφρά 2% - χολή
	Απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα
	Διεισδύει σε μικρό βαθμό

Cardiomagnyl

Φαρμακοκινητική παράμετρος	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	80-100%
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	Επιβραδύνει
Χρόνος έναρξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax), h	3h
Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, %	90%
Όγκος κατανομής, l/kg	170 ml/kg
Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό
Φαινόμενο πρώτης διέλευσης (ηπατική κάθαρση)
Ενεργοί μεταβολίτες
Χρόνος ημιζωής, T 1/2, h	Περίπου 15 λεπτά
Εκκριτικά όργανα	Νεφρά, έντερα
Κάθαρση, ml/min
% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο
Διέλευση στο μητρικό γάλα	Διεισδύει αρκετά καλά
Η διείσδυση μέσω ιστορικο -φραγμών	Διεισδύει

Μελδόνιο

Φαρμακοκινητική παράμετρος	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	78%
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	Αναστέλλει την προσρόφηση
Χρόνος έναρξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax), h	1-2 ώρες
Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, %
Όγκος κατανομής, l/kg
Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό
Φαινόμενο πρώτης διέλευσης (ηπατική κάθαρση)
Ενεργοί μεταβολίτες
Χρόνος ημιζωής, T 1/2, h	4 ώρες
Εκκριτικά όργανα	Νεφρά
Κάθαρση, ml/min
% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο
Διέλευση στο μητρικό γάλα	Μερικός
Η διείσδυση μέσω ιστορικο -φραγμών	Μερικός

Βαλσαρτάνη

Φαρμακοκινητική παράμετρος	Πληροφορίες από TKFS
Βιοδιαθεσιμότητα, %	25%
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση	Μειώνει κατά 40-50%
Χρόνος έναρξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax), h	1-2 ώρες
Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος, %	95%
Όγκος κατανομής, l/kg	16-17
Ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό	Οχι
Φαινόμενο πρώτης διέλευσης (ηπατική κάθαρση)
Ενεργοί μεταβολίτες	-
Χρόνος ημιζωής, T 1/2, h	6-7 ώρες
Εκκριτικά όργανα	Έντερα, νεφρά
Κάθαρση, ml/min
% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο	70% έντερα, 30% νεφρά
Διέλευση στο μητρικό γάλα	Δεδομένα που λείπουν
Η διείσδυση μέσω ιστορικο -φραγμών	-

Για κάθε φάρμακο, αιτιολογήστε την επιλογή της μορφής δοσολογίας, της οδού χορήγησης και του δοσολογικού σχήματος. Υποδείξτε εάν η πρόσληψη τροφής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη φαρμακοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα. Δικαιολογήστε τις απαραίτητες προσαρμογές στο δοσολογικό σχήμα ή στη διατροφή του ασθενούς για τη φαρμακοθεραπεία που συνταγογραφείτε.

Δοσολογικά σχήματα:

Βισοπρολόλη- 10 mg/ημέρα, τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα χωρίς μάσημα, με μικρή ποσότητα υγρού. Συνιστάται η λήψη βισοπρολόλης το πρωί με άδειο στομάχι ή κατά τη διάρκεια του πρωινού.

Βαρσαρτά n-80 mg 1 φορά την ημέρα. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα, ανεξάρτητα από τα γεύματα.

Cardiomagnyl- 75 mg 1 φορά την ημέρα. Τα δισκία καταπίνονται ολόκληρα με άφθονο νερό.

Μελδόνιο- IV (5-10 ml ενέσιμου διαλύματος με συγκέντρωση 0,5 g/5 ml), συχνότητα χρήσης 1-2 φορές/ημέρα.

11. Καθορίστε τη διάρκεια της φαρμακοθεραπείας για καθένα από τα φάρμακα που έχετε συνταγογραφήσει. Να αιτιολογήσετε την επιλογή σας (συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του επιπέδου των αποδεικτικών στοιχείων με βάση εθνικές και διεθνείς συστάσεις και κατευθυντήριες γραμμές).

Διάρκεια φαρμακοθεραπείας

Βισοπρολόλη-Η πορεία της θεραπείας είναι μεγάλη.

Βαλσαρτάνη- Η πορεία της θεραπείας είναι μεγάλη.

Cardiomagnyl–Χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα, μεταξύ των σειρών θεραπείας (2 μήνες), ένα διάλειμμα (1 μήνας) και μετά κάντε ξανά μια πορεία θεραπείας. Η διάρκεια της θεραπείας καθορίζεται από τον γιατρό ξεχωριστά ανάλογα με την κλινική, τις ενδείξεις και τη σοβαρότητα της νόσου.

Μελδόνιο- Η πορεία της θεραπείας είναι 1-1,5 μήνες.

12 . Αναπτύξτε ένα πρόγραμμα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των συνταγογραφούμενων φαρμάκων σε έναν ασθενή (Πίνακας 3). Εάν αυτό είναι απαραίτητο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, αιτιολογήστε την ανάγκη παρακολούθησης του θεραπευτικού φαρμάκου, αναφέρετε το θεραπευτικό εύρος συγκεντρώσεων του φαρμάκου. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το ίδιο φάρμακο μπορεί να συνταγογραφηθεί σε έναν ασθενή για πολλές ενδείξεις. Παρακάτω, αφού συμπληρώσετε τον Πίνακα 3, αναφέρετε τους πιθανούς λόγους για την αναποτελεσματικότητα της συνταγογραφούμενης φαρμακοθεραπείας και προτείνετε τρόπους αντιμετώπισής της.

Φαρμακοκινητικομοκινητική
Φαρμακοκινητική (από τα αρχαία ελληνικά φάρμακον - ιατρική
και κίνησις - κίνηση) - κλάδος της φαρμακολογίας που μελετά
κινητικά πρότυπα χημικών και βιολογικών
διαδικασίες που συμβαίνουν με το φάρμακο στο
σώμα θηλαστικού.
Η φαρμακοκινητική δεν πρέπει να συγχέεται με τη φαρμακοδυναμική.
Λένε ότι η φαρμακοκινητική είναι η επιστήμη των χημικών
μετασχηματισμοί φαρμάκων στο σώμα, ενώ
Η φαρμακοδυναμική είναι η επιστήμη του μηχανισμού δράσης
φάρμακα στο σώμα.

Φαρμακοκινητική Μελέτες Κινητική
απορρόφηση και κατανομή φαρμάκων
ουσίες.
Αναρρόφηση
Διάδοση
Εξάλειψη
Απέκκριση
Διανομή
Μεταβολισμός

Διαδρομές διανομής φαρμάκων
Το σημείο της ένεσης
Υποδοχείς
αίμα
Κατάθεση
σε ιστούς
σκίουροι
πλάσμα αίματος
Απέκκριση
Βιολογική απόκριση
μεταβολισμός

Γιατί πρέπει να γνωρίζετε τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους;
και δοσολογικό σχήμα;
Φαρμακοκινητικές παράμετροι και
Το δοσολογικό σχήμα καθορίζεται από:
Το επίπεδο του φαρμάκου στον οργανισμό είναι
οποιαδήποτε στιγμή
Πόσος χρόνος χρειάζεται για να επιτευχθεί
σταθερό επίπεδο φαρμακευτικής ουσίας σε
σώμα με επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις
Πόσος χρόνος χρειάζεται για να ολοκληρωθεί
αφαίρεση του φαρμάκου από
σώμα

Κύριες κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές παράμετροι

ΚΥΡΙΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ
Οι σημαντικότερες φαρμακοκινητικές παράμετροι
όταν επιλέγετε ένα δοσολογικό σχήμα
κάθαρση (ένα μέτρο της ικανότητας ενός οργανισμού
εξάλειψη των ναρκωτικών)
όγκος κατανομής (μέτρηση φαινομένου χώρου μέσα
σώμα ικανό να περιέχει φάρμακα).

Όγκος κατανομής Vd (l, l/kg) - υποθετικός όγκος υγρού
σώμα, απαραίτητο για την ομοιόμορφη κατανομή των πάντων
ποσότητα φαρμάκων (χορηγούμενη δόση) σε συγκέντρωση παρόμοια με
συγκεντρώσεις στο πλάσμα του αίματος.
όπου C0 είναι η αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα.
Για ενδοφλέβια χορήγηση: Υψηλές τιμές όγκου
κατανομές δείχνουν ότι το φάρμακο είναι ενεργό
διεισδύει σε βιολογικά υγρά και ιστούς. Εάν το φάρμακο
δεσμεύεται ενεργά, για παράδειγμα, με τον λιπώδη ιστό, η συγκέντρωσή του σε
αίμα μπορεί σχεδόν αμέσως να γίνει πολύ
χαμηλό και ο όγκος διανομής θα φτάσει αρκετές εκατοντάδες λίτρα,
υπερβαίνει τον πραγματικό όγκο των σωματικών υγρών. Από αυτή την άποψη, το δικό του
ονομάζεται επίσης «φαινομενικός όγκος διανομής».

Ο όγκος κατανομής χρησιμοποιείται κατά την επιλογή ενός καθεστώτος
δοσομέτρηση για τον υπολογισμό της ND (δόση φόρτωσης) που απαιτείται για
επίτευξη της απαιτούμενης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα:
όπου C είναι η αποτελεσματική συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα.

Ολική κάθαρση Cl (ml/min, l/h) - όγκος πλάσματος ή
αίμα, το οποίο καθαρίζεται πλήρως από το φάρμακο μέσα
μονάδα χρόνου. Μέσα στο γραμμικό μοντέλο:
Λόγω του ότι οι κύριες οδοί απέκκρισης είναι τα νεφρά και
συκώτι, η συνολική κάθαρση είναι η ποσότητα
νεφρική και ηπατική κάθαρση. Κάτω από το ηπατικό
Η κάθαρση αναφέρεται στη μεταβολική κάθαρση σε
ήπαρ και απέκκριση του φαρμάκου στη χολή

Σταθερά ποσοστού αποβολής kel (h-1) - ποσοστιαία μείωση
συγκέντρωση μιας ουσίας ανά μονάδα χρόνου (αντανακλά την αναλογία
φάρμακο που απεκκρίνεται από το σώμα ανά μονάδα χρόνου).
Συνολική κάθαρση, όγκος κατανομής και σταθερά αποβολής
σχετίζονται με την εξίσωση:
Tl/2 χρόνος ημιζωής (h) - χρόνος που απαιτείται για τη μείωση
συγκεντρώσεις στο πλάσμα κατά 50%:
Σχεδόν σε ένα χρόνο ημιζωής αποβάλλεται από τον οργανισμό.
50% LS, για δύο περιόδους - 75%, για τρεις περιόδους - περίπου 87%, κ.λπ.

Εξάρτηση μεταξύ περιόδου
ημιεξάλειψη και σταθερά ρυθμού
η εξάλειψη είναι σημαντική για την επιλογή του διαστήματος
μεταξύ των δόσεων, καθώς και για τον προσδιορισμό
το χρονικό διάστημα που απαιτείται για
επίτευξη συγκέντρωσης ισορροπίας
(συνήθως 5-7 Tl/2) με επαναλαμβανόμενη χορήγηση
ΜΕΤΑ ΜΕΣΗΜΒΡΙΑΣ.
Εάν τα φάρμακα χορηγούνται σε σταθερή δόση μέσω
σταθερά χρονικά διαστήματα,
λιγότερο από το χρόνο αποβολής του φαρμάκου,
τότε η συγκέντρωσή του στο αίμα αυξάνεται, και
τότε έρχεται μια περίοδος όταν σε κάθε
διάστημα μεταξύ της λήψης των επόμενων δόσεων
Ποσότητα φαρμάκου του απορροφούμενου φαρμάκου
ίσο με το ποσό που εξαλείφθηκε.

Αυτή η κατάσταση ονομάζεται «στάσιμη», ή Σταθερή κατάσταση, και
η συγκέντρωση που επιτυγχάνεται σε αυτή την περίπτωση είναι «στάσιμη» (λιγότερο συχνά «ισορροπία»), - Css. Ως αποτέλεσμα, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου κυμαίνονται
εντός της μέσης τιμής με ορισμένες
μέγιστο (Cssmax) και ελάχιστο
τιμές (Cssmin) της συγκέντρωσης του φαρμάκου.

Στην πράξη, η συγκέντρωση ισορροπίας ενός φαρμάκου μπορεί να είναι
υπολογίστε από τη συγκέντρωση ενός δεδομένου φαρμάκου μετά
Ενιαία διοίκηση:
όπου τ είναι το χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων.
Κατά τον υπολογισμό της δόσης που απαιτείται για τη διατήρηση της επιθυμητής
συγκέντρωση φαρμάκων στο αίμα, η λεγόμενη δόση συντήρησης,
χρησιμοποιήστε την τιμή εκκαθάρισης:
Όταν η εξωαγγειακή χορήγηση του φαρμάκου για φυσικούς λόγους δεν το κάνει
ολόκληρη η ποσότητα του φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος.

Βιοδιαθεσιμότητα F (%) - το τμήμα της δόσης του φαρμάκου που φτάνει στο συστηματικό επίπεδο
ροή του αίματος μετά την εξωαγγειακή χορήγησή του.
Η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι απόλυτη ή σχετική και προσδιορίζεται
ως αναλογία των τιμών της «εμβαδού κάτω από την καμπύλη» (AUC). Οταν
δεδομένα για την εξωαγγειακή χορήγηση του φαρμάκου συγκρίνονται με δεδομένα
το ίδιο φάρμακο όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, τότε παίρνετε
απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα:
Όταν συγκρίνονται δύο εξωαγγειακές οδοί χορήγησης, μιλούν για
σχετική βιοδιαθεσιμότητα (για περισσότερες λεπτομέρειες, ανατρέξτε στην ενότητα «Έρευνα».
βιοϊσοδυναμία»).

Χρησιμοποιώντας τους παραπάνω τύπους, παίρνουμε:
Έτσι, ένα δισκίο (κάψουλα) που περιέχει μια δόση
περίπου 350 mg, μπορεί να συνταγογραφηθεί
μετά από 12 ώρες.Αν χρησιμοποιηθεί μεσοδιάστημα οκτώ ωρών, τότε η δόση
θα πρέπει να είναι περίπου 233 mg και σε διάστημα 24 ωρών - 700

Πολλά φαρμακογενετικά πρότυπα εξηγούνται από τη σκοπιά της φαρμακοκινητικής - ένας σημαντικός τομέας της φαρμακολογικής έρευνας που περιγράφει τις διαδικασίες απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και αποβολής (απέκκρισης) που εισάγονται στον οργανισμό. Οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη φαρμάκων και τον εξορθολογισμό της χρήσης τους περιγράφονται παρακάτω.

Οι ασθενείς με χρόνιες ασθένειες όπως ο διαβήτης και η επιληψία πρέπει να λαμβάνουν φάρμακα κάθε μέρα σε όλη τους τη ζωή. Ωστόσο, μερικοί άνθρωποι χρειάζονται μόνο μία δόση για να ανακουφίσουν τους πονοκεφάλους τους.

Η μέθοδος που χρησιμοποιεί ένα άτομο για να πάρει ένα φάρμακο ονομάζεται σχήμα. Τόσο η διάρκεια της φαρμακευτικής θεραπείας όσο και το δοσολογικό σχήμα εξαρτώνται από τους στόχους της θεραπείας (θεραπεία, ανακούφιση της νόσου, πρόληψη της νόσου και κατά την άσκηση της αθλητικής προπόνησης - γενικά και ειδικά αθλήματα, επιτάχυνση των διαδικασιών μετά από βαριά σωματική και ψυχική -συναισθηματικό στρες). Δεδομένου ότι σχεδόν όλα τα φάρμακα έχουν παρενέργειες, ο εξορθολογισμός της φαρμακοθεραπείας επιτυγχάνεται με την επιλογή της βέλτιστης αναλογίας θεραπευτικών και παρενεργειών του φαρμάκου.

Ωστόσο, πρώτα απ 'όλα, είναι απαραίτητο να επιλέξετε το σωστό φάρμακο. Η απόφαση λαμβάνεται με βάση την ακριβή διάγνωση της νόσου, τη γνώση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς και τη βαθιά κατανόηση τόσο των παθογενετικών μηχανισμών όσο και των μηχανισμών δράσης του φαρμάκου. Στη συνέχεια, θα πρέπει να καθορίσετε τη δόση και τη διάρκεια της χορήγησης. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το θεραπευτικό πλάτος ή η διαφορά μεταξύ της αποτελεσματικής και της τοξικής δόσης. Η συχνότητα χορήγησης καθορίζεται από το χρόνο κατά τον οποίο σημειώνεται σημαντική μείωση του αποτελέσματος μετά από μία μόνο δόση του φαρμάκου. Η διάρκεια της θεραπείας καθορίζεται από το χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθεί ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα χωρίς σημαντικές παρενέργειες· σε ορισμένες περιπτώσεις, προκύπτουν φαρμακοοικονομικά προβλήματα. Για κάθε ασθενή, αυτά τα ζητήματα θα πρέπει να εξετάζονται συνδυαστικά.

Σχέση μεταξύ φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής φάσης δράσης του φαρμάκου

Στο πρόσφατο παρελθόν, η βάση για την απόφασή τους ήταν η μέθοδος δοκιμής και σφάλματος, στην οποία η δόση, το δοσολογικό σχήμα και η οδός χορήγησης επιλέγονταν εμπειρικά με βάση τις αλλαγές στην κατάσταση του ασθενούς. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, τα επιλεγμένα σχήματα οδήγησαν σε τοξικές επιδράσεις ή ήταν αναποτελεσματικά. Δεν ήταν σαφές, για παράδειγμα, γιατί η τετρακυκλίνη έπρεπε να συνταγογραφείται κάθε 6-8 ώρες και η διγοξίνη - μία φορά την ημέρα. γιατί η μορφίνη είναι πιο αποτελεσματική όταν χορηγείται ενδομυϊκά παρά όταν χορηγείται από το στόμα κ.λπ.

Για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί της εμπειρικής προσέγγισης και να απαντηθούν τα ερωτήματα που προκύπτουν, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τα γεγονότα που ακολουθούν μετά τη λήψη του φαρμάκου. Μελέτες in vitro και in vivo δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα είναι συνάρτηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο βιορευστό στο σημείο δράσης. Επομένως, ο στόχος της φαρμακοθεραπείας μπορεί να επιτευχθεί με τη διατήρηση επαρκών συγκεντρώσεων φαρμάκου στο σημείο δράσης καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Ωστόσο, είναι εξαιρετικά σπάνιο το φάρμακο να εμφανιστεί αμέσως στην περιοχή στόχο. Για παράδειγμα, φάρμακα που δρουν στον εγκέφαλο, την καρδιά, τη νευρομυϊκή σύνδεση κ.λπ. συνταγογραφούνται για χορήγηση από το στόμα, η οποία απαιτεί τη μεταφορά τους στο σημείο δράσης. Σε αυτή την περίπτωση, το φάρμακο κατανέμεται σε όλους τους άλλους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων των οργάνων, ιδιαίτερα του ήπατος και των νεφρών, που το απομακρύνουν από το σώμα.

Το σχήμα δείχνει τα φαινόμενα που συμβαίνουν μετά τη λήψη του φαρμάκου από το στόμα. Αρχικά, ο ρυθμός εισόδου του στο σώμα υπερβαίνει τον ρυθμό αποβολής και οι συγκεντρώσεις στο αίμα και σε άλλους ιστούς αυξάνονται, συχνά υπερβαίνοντας το απαραίτητο επίπεδο για την εκδήλωση ενός θεραπευτικού αποτελέσματος και μερικές φορές προκαλώντας τοξικές επιδράσεις. Στη συνέχεια, ο ρυθμός αποβολής του φαρμάκου γίνεται υψηλότερος από τον ρυθμό απορρόφησης, επομένως η συγκέντρωση του φαρμάκου τόσο στο αίμα όσο και στους ιστούς μειώνεται και οι εκδηλώσεις της δράσης του μειώνονται. Έτσι, για να εξορθολογιστεί η χρήση του φαρμάκου, είναι απαραίτητο να έχουμε κατανόηση της κινητικής των διαδικασιών απορρόφησης, κατανομής και αποβολής, δηλαδή φαρμακοκινητικής. Η εφαρμογή φαρμακοκινητικών παραμέτρων στη διαχείριση φαρμακοθεραπευτικών διεργασιών αποτελεί αντικείμενο κλινικής φαρμακοκινητικής.

Η κατάσταση του ασθενούς μετά τη λήψη του φαρμάκου μπορεί να χωριστεί σε δύο φάσεις: φαρμακοκινητική, στην οποία η δόση, η μορφή δοσολογίας, η συχνότητα δοσολογίας και η οδός χορήγησης σχετίζονται με τη σχέση συγκέντρωσης φαρμάκου-χρόνου, και φαρμακοδυναμική φάση, όπου η συγκέντρωση του φαρμάκου στο σημείο δράσης σχετίζεται με το εύρος της επίδρασης που προκαλείται.

Η απομόνωση αυτών των δύο φάσεων διευκολύνει την ανάπτυξη ενός δοσολογικού σχήματος. Πρώτον, μπορεί να γίνει διάκριση μεταξύ φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών αιτιών μιας ασυνήθιστης φαρμακευτικής αντίδρασης. Δεύτερον, οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι χρησιμοποιούνται για όλα τα φάρμακα. Οι πληροφορίες που λαμβάνονται για τη φαρμακοκινητική ενός φαρμάκου μπορούν να είναι προγνωστικές για τη φαρμακοκινητική ενός άλλου, το οποίο έχει παρόμοια οδό βιομετατροπής. Τρίτον, η κατανόηση της φαρμακοκινητικής ενός φαρμάκου σάς επιτρέπει να επιλέξετε τη μέθοδο χρήσης του και να επεξεργαστείτε ένα ατομικό δοσολογικό σχήμα με προβλέψιμες συνέπειες.

Έτσι, μια βασική αρχή της κλινικής φαρμακοκινητικής είναι ότι τα μεγέθη τόσο των επιθυμητών όσο και των τοξικών επιδράσεων είναι συναρτήσεις της συγκέντρωσης του φαρμάκου στη(στις) θέση(ες) της δράσης του. Σύμφωνα με αυτό, η θεραπευτική αποτυχία εμφανίζεται όταν η συγκέντρωση ενός φαρμάκου είναι είτε πολύ χαμηλή για να παράγει αποτέλεσμα είτε πολύ υψηλή για να προκαλέσει τοξικές επιπλοκές. Ανάμεσα σε αυτά τα όρια συγκέντρωσης βρίσκεται η περιοχή που καθορίζει την επιτυχία της θεραπείας. Αυτή η περιοχή μπορεί να θεωρηθεί «θεραπευτικό παράθυρο». Είναι πολύ σπάνια δυνατό να μετρηθεί άμεσα η συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο σημείο της δράσης του· συνήθως η περιεκτικότητα της χορηγούμενης ουσίας ή/και των μεταβολιτών της μετράται σε διαθέσιμα βιουποστρώματα - στο πλάσμα, στον ορό του αίματος. Το βέλτιστο δοσολογικό σχήμα μπορεί να είναι εκείνο που διασφαλίζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος εντός του «θεραπευτικού παραθύρου». Ως εκ τούτου, τις περισσότερες φορές τα φάρμακα συνταγογραφούνται σε διακριτά διαστήματα για τη διατήρηση της ισορροπίας με τη διαδικασία αποβολής.

Καμπύλη μεταβολών στη συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση

Ανάπτυξη της φαρμακοκινητικής έρευνας στο δεύτερο μισό του 20ου αιώνα. είχε μεγάλη σημασία για τη φαρμακοβιομηχανία. Για παράδειγμα, εάν διαπιστωθεί ότι ένα δραστικό φάρμακο δεν απορροφάται επαρκώς παρόλο που προορίζεται για χορήγηση από το στόμα, τότε μπορεί να επιλεγεί μια ένωση με μικρότερη δραστικότητα αλλά καλύτερη διείσδυση στον οργανισμό. Μια τέτοια απόφαση μπορεί να ληφθεί στο στάδιο των προκλινικών μελετών, καθώς οι βασικές διαδικασίες φαρμακοκινητικής για τα θηλαστικά είναι παρόμοιες και μπορούν να επεκταθούν από τα ζώα στον άνθρωπο. Το ίδιο συμπέρασμα μπορεί να γίνει σε σχέση με φαρμακοκινητικά πειράματα σε ζώα με στόχο την επιλογή συνιστώμενων δόσεων του φαρμάκου για τον άνθρωπο.

Φαρμακοκινητική δύο φαρμάκων που περιέχουν την ίδια φαρμακευτική ουσία σε μία δόση: MTC - ελάχιστη τοξική συγκέντρωση. MEC - ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση

Φαρμακοκινητικές μελέτες κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών φάσης 1, που συνήθως διεξάγονται σε υγιείς εθελοντές, παρέχουν την ευκαιρία να αξιολογηθούν διαφορετικές μορφές δοσολογίας και δοσολογικά σχήματα. Ο φαρμακοκινητικός έλεγχος στη δεύτερη φάση των κλινικών δοκιμών παρέχει μια αντικειμενική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε ένα μικρό δείγμα ασθενών και καθιστά δυνατή την παροχή συστάσεων για την ορθολογική χρήση του φαρμάκου στην τρίτη φάση των κλινικών δοκιμών. Όπου είναι απαραίτητο, οι φαρμακοκινητικές μελέτες συνεχίζονται μετά την έγκριση της ιατρικής χρήσης προκειμένου να βελτιωθεί το φαρμακοθεραπευτικό προφίλ. Η σειρά των δραστηριοτήτων για την ανάπτυξη και αξιολόγηση φαρμάκων παρουσιάζεται στο διάγραμμα.

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες είναι επίσης απαραίτητες για την επίλυση του θεμελιώδους προβλήματος της φαρμακοθεραπείας - ατομικής ευαισθησίας. Οι λόγοι για τις διαφορές στις επιδράσεις των φαρμάκων περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος του ασθενούς, τον τύπο και τη σοβαρότητα της νόσου, πρόσθετα φάρμακα που λαμβάνονται από τον ασθενή, κακές συνήθειες και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες που επηρεάζουν τους φαρμακοκινητικούς μηχανισμούς, οι οποίοι με τη σειρά τους ελέγχονται από ένα μεμονωμένο σύνολο γονιδίων.

Ως αποτέλεσμα, σε ορισμένους ασθενείς το τυπικό δοσολογικό σχήμα θα είναι το βέλτιστο, σε άλλους θα είναι αναποτελεσματικό και σε άλλους θα είναι τοξικό.

Η ταυτόχρονη συνταγογράφηση πολλών φαρμάκων σε έναν ασθενή μπορεί επίσης να οδηγήσει σε προβλήματα, καθώς η αλληλεπίδρασή τους στον οργανισμό μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στη φαρμακοκινητική των μεμονωμένων φαρμάκων.

Έτσι, η ανάγκη χρήσης φαρμακοκινητικών παραμέτρων στην ανάπτυξη και χρήση φαρμάκων είναι αναμφισβήτητη.

Για να περιγραφεί το φαρμακοκινητικό προφίλ ενός φαρμάκου, χρησιμοποιείται ένας αριθμός παραμέτρων για την επιλογή ενός δοσολογικού σχήματος.

Κατά την εξέταση των φυσιολογικών διεργασιών (ενότητες 6.6; 7.2.5; Κεφάλαιο 9) που καθορίζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, δώσαμε τα χαρακτηριστικά τους. Για να κατανοήσουμε καλύτερα το υλικό, επαναλαμβάνουμε κάποιες από τις παραπάνω παραμέτρους και κάποιες εξετάζονται για πρώτη φορά.

Η σταθερά του ρυθμού αποβολής (ονομασία - Ke1, διάσταση - h-1, min-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από τον οργανισμό μέσω απέκκρισης και βιομετατροπής. Σε πολυμερή μοντέλα, η τιμή Ke1 συνήθως χαρακτηρίζει την αποβολή του φαρμάκου από τον κεντρικό θάλαμο, ο οποίος περιλαμβάνει αίμα και ιστούς που ανταλλάσσουν γρήγορα το φάρμακο με το αίμα. Η αποβολή του φαρμάκου από το σώμα σε αυτή την περίπτωση χαρακτηρίζεται από τη φαινομενική σταθερά αποβολής - μια σύνθετη παράμετρο (ονομασία P, διάσταση - h-1, min-1), που σχετίζεται με άλλες σταθερές του μοντέλου (Kір, βλέπε παρακάτω).

Η σταθερά ταχύτητας απορρόφησης (απορρόφησης) (ονομασία K01, διάσταση - h-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό εισόδου του φαρμάκου από το σημείο της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία κατά την εξωαγγειακή οδό χορήγησης.

Η σταθερά ρυθμού της μετάβασης του φαρμάκου μεταξύ μερών (θαλάμων) σε μοντέλα πολλαπλών τμημάτων (πολλαπλών θαλάμων) (ονομασία διάσταση Kf - h-1, min-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό απελευθέρωσης του φαρμάκου από το i-ος θάλαμος στον i-ο θάλαμο Για παράδειγμα, σε ένα μοντέλο δύο μερών υπάρχουν δύο σταθερές ρυθμού μετάβασης - η μία χαρακτηρίζει τον ρυθμό μετάβασης από τον κεντρικό (πρώτος θάλαμος) στον περιφερειακό (δεύτερος) και συμβολίζεται / C,2· το άλλο χαρακτηρίζει την αντίστροφη διαδικασία και συμβολίζεται K2X. Ο λόγος αυτών των σταθερών καθορίζει την κατανομή ισορροπίας του φαρμάκου Συνολικά, η κινητική της διαδικασίας κατανομής μεταξύ των δύο θαλάμων χαρακτηρίζεται από μια σύνθετη παράμετρο, η οποία εξαρτάται στη σταθερά ρυθμού όλων των διεργασιών που λαμβάνονται υπόψη από το μοντέλο. Στο πλαίσιο ενός μοντέλου δύο μερών, αυτή η παράμετρος συμβολίζεται με α, η διάστασή της είναι h-1, min-1.

Η σταθερά του ρυθμού απέκκρισης (ονομασία Ke ή Keh, διάσταση - h-1, min-1) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό απέκκρισης του φαρμάκου με οποιαδήποτε απέκκριση: ούρα, κόπρανα, σάλιο, γάλα κ.λπ. Στο πλαίσιο της γραμμικής μοντέλο, αυτή η σταθερά πρέπει να συμπίπτει σε μέγεθος με τη σταθερά του ρυθμού αποβολής εάν το φάρμακο απεκκρίνεται από το σώμα αμετάβλητο μόνο με έναν τρόπο, για παράδειγμα, με τα ούρα. Σε άλλες περιπτώσεις, η τιμή του KEX είναι ίση με το κλάσμα του KE1-

Η περίοδος ημι-αποβολής του φαρμάκου (ονομασία Tx/2, διάσταση - h, min) είναι ο χρόνος αποβολής από το σώμα της μισής δόσης του φαρμάκου που χορηγήθηκε και ελήφθη. Αντιστοιχεί στο χρόνο μείωσης κατά το ήμισυ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος (ορός) στη θέση μιας μονοεκθετικής μείωσης του επιπέδου του φαρμάκου στο πλάσμα (ορός), δηλαδή στη φάση Ρ.

Η τιμή του T|/2 καθορίζεται από τη συνολική απέκκριση και βιομετασχηματισμό του φαρμάκου, δηλ. την αποβολή του. Η περίοδος ημιζωής της αποβολής εξαρτάται σαφώς από τη σταθερά του ρυθμού αποβολής: για ένα μοντέλο ενός εξαρτήματος - T1/2 = 0,693/Keh για ένα μοντέλο πολλαπλών εξαρτημάτων - T1/2 - 0,693/r.

Η περίοδος μισής απορρόφησης (μισής απορρόφησης) του φαρμάκου (ονομασία Tx/2a, διάσταση - h, min) είναι ο χρόνος που απαιτείται για την απορρόφηση (απορρόφηση) από το σημείο της ένεσης στη συστηματική κυκλοφορία του μισού της χορηγούμενης δόσης. Η παράμετρος χρησιμοποιείται για την περιγραφή της κινητικής του φαρμάκου στην περίπτωση της εξωαγγειακής χορήγησής του και εξαρτάται σαφώς από τη σταθερά του ρυθμού απορρόφησης του φαρμάκου.

Ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου (ονομασία Tx/2a, διάσταση - h, min) είναι μια υπό όρους παράμετρος που χαρακτηρίζει, στο πλαίσιο ενός μοντέλου δύο μερών, την κατανομή μεταξύ του κεντρικού θαλάμου, συμπεριλαμβανομένου του πλάσματος αίματος, και του περιφερικού θάλαμος (όργανα, ιστοί). Η τιμή Tx/2a αντιστοιχεί στο χρόνο που χρειάζεται για να φτάσουμε σε επίπεδα φαρμάκου ίσα με το 50% των συγκεντρώσεων ισορροπίας που παρατηρούνται όταν επιτυγχάνεται ισορροπία μεταξύ του αίματος και άλλων ιστών.

Η φαινομενική αρχική συγκέντρωση του φαρμάκου (ονομασία C0 ή C°, διάσταση - mmol/l, μg/l, ng/ml, κ.λπ.) είναι μια υπό όρους παράμετρος ίση με τη συγκέντρωση που θα λαμβανόταν στο πλάσμα του αίματος εάν το φάρμακο εισήχθη στο αίμα και στιγμιαία η κατανομή του μεταξύ οργάνων και ιστών (όταν αναλύεται ένα μοντέλο ενός μέρους) ή στον όγκο του κεντρικού θαλάμου (κατά την ανάλυση μοντέλων δύο και πολλαπλών τμημάτων). Η τιμή του C με γραμμική κινητική του φαρμάκου στο σώμα είναι ευθέως ανάλογη με τη δόση του φαρμάκου.

Η σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος (ονομασία Css, διάσταση - mmol/l, μg/l, ng/ml) είναι η συγκέντρωση που καθορίζεται στο πλάσμα του αίματος (ορός) όταν το φάρμακο εισέρχεται στο σώμα με σταθερή τιμή.

Στην περίπτωση της διακοπτόμενης χορήγησης (χορήγησης) ενός φαρμάκου σε ίσα χρονικά διαστήματα σε ίσες δόσεις, χρησιμοποιούνται οι έννοιες της μέγιστης συγκέντρωσης σε σταθερή κατάσταση (C™x) και της ελάχιστης συγκέντρωσης σταθερής κατάστασης (C™p).

Ο όγκος κατανομής του φαρμάκου (ονομασία Vd ​​ή V, διάσταση - l, ml) είναι μια υπό όρους παράμετρος που χαρακτηρίζει τον βαθμό πρόσληψης του φαρμάκου από τους ιστούς από το πλάσμα του αίματος (ορός). Η τιμή του Vd στο πλαίσιο ενός μοντέλου ενός μέρους είναι ίση με τον υπό όρους όγκο του υγρού στον οποίο κατανέμεται ολόκληρη η δόση του φαρμάκου που εισέρχεται στο σώμα έτσι ώστε να λαμβάνεται συγκέντρωση ίση με τη φαινομενική αρχική συγκέντρωση (C0). Συχνά ο όγκος κατανομής αναφέρεται σε μια μονάδα σωματικού βάρους του ασθενούς (G, kg) και προκύπτει ο συγκεκριμένος όγκος κατανομής (ονομασία Ad, διάσταση - l/kg, ml/g). Σε μοντέλα πολλαπλών τμημάτων, εισάγεται η έννοια του όγκου κατανομής στον θάλαμο i-th (ονομασία Vh διάσταση - l, ml). Για παράδειγμα, κατά την ανάλυση ενός μοντέλου δύο μερών, υπολογίζεται ο όγκος του πρώτου, κεντρικού θαλάμου (1/), ο οποίος περιλαμβάνει πλάσμα αίματος. Ο συνολικός ή κινητικός όγκος κατανομής σε τέτοια μοντέλα (ονομασία V$, διάσταση - l, ml) χαρακτηρίζει την κατανομή του φαρμάκου μετά την επίτευξη μιας κατάστασης οιονεί στάσιμης ισορροπίας μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα (κεντρικός θάλαμος) και άλλους ιστούς (περιφερικοί θάλαμοι). Για ένα μοντέλο δύο μερών ισχύει η έκφραση Kp = (kei/$)/Vu. Για αυτό το μοντέλο προτείνεται επίσης η χρήση της παραμέτρου σταθερός όγκος κατανομής (ονομασία Vss, διάσταση - l, ml), η οποία είναι ανάλογη με την τιμή του όγκου κατανομής στον πρώτο θάλαμο.

Συχνά ο όγκος διανομής ονομάζεται "φαινομενικός", γεγονός που κάνει την ορολογία πιο περίπλοκη, αλλά δεν παρέχει πρόσθετη διευκρίνιση, καθώς η σύμβαση αυτής της παραμέτρου προκύπτει από τον ορισμό της.

Γενική κάθαρση του φαρμάκου (συνώνυμα: κάθαρση σώματος, κάθαρση πλάσματος (ορού), κάθαρση πλάσματος (ορού), ονομασία C1, ή C1T, διάσταση - ml/min, l/ώρα) - μια παράμετρος που αντιστοιχεί στον όγκο του δοκιμαστικού ιστού που απελευθερώνεται από το φάρμακο σε μονάδα χρόνου. Στην απλούστερη περίπτωση, η κάθαρση του φαρμάκου είναι η αναλογία του ρυθμού απομάκρυνσης από όλες τις πιθανές οδούς προς τη συγκέντρωση του φαρμάκου στους βιολογικούς ιστούς.

Η νεφρική (νεφρική) κάθαρση του φαρμάκου (ονομασία C/renal, Clr, ClR, διάσταση - l/h, ml/min) είναι μια παράμετρος που καθορίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από τον οργανισμό μέσω της απέκκρισής του από τα νεφρά. Η τιμή C1G αντιστοιχεί (υπό όρους) σε εκείνο το μέρος του όγκου κατανομής από το οποίο αποβάλλεται το φάρμακο στα ούρα ανά μονάδα χρόνου.

Η εξωνεφρική (εξωνεφρική) κάθαρση του φαρμάκου (ονομασία C1en S/v/ren, C1t, διάσταση - l/h, ml/min) είναι μια παράμετρος που χαρακτηρίζει τον ρυθμό αποβολής του φαρμάκου από τον οργανισμό μέσω άλλων οδών εκτός από την απέκκριση στο στα ούρα, κυρίως λόγω του βιομετασχηματισμού (μεταβολισμού) του φαρμάκου και της απέκκρισής του με τη χολή. Η τιμή του C1er αντιστοιχεί (υπό όρους) σε εκείνο το μέρος του όγκου κατανομής από το οποίο αποβάλλεται το φάρμακο ανά μονάδα χρόνου από το σύνολο όλων των οδών αποβολής, εκτός από την απέκκριση από τα νεφρά.

Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (συνώνυμο - περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη· χαρακτηρισμός AUC ή S, διάσταση - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1, κ.λπ.) - στο γράφημα στις συντεταγμένες η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος (ορός), Cp - χρόνος μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, G, περιοχή του αριθμού που περιορίζεται από τη φαρμακοκινητική καμπύλη και τους άξονες συντεταγμένων. Η AUC σχετίζεται με μια άλλη φαρμακοκινητική παράμετρο, τον όγκο κατανομής. Η AUC είναι αντιστρόφως ανάλογη με τη συνολική κάθαρση του φαρμάκου. Εάν η κινητική του φαρμάκου στο σώμα είναι γραμμική, η τιμή AUC είναι ανάλογη με τη συνολική ποσότητα (δόση) του φαρμάκου που εισέρχεται στο σώμα. Συχνά δεν χρησιμοποιούν την περιοχή κάτω από ολόκληρη τη φαρμακοκινητική καμπύλη (από το μηδέν έως το άπειρο στο χρόνο), αλλά την περιοχή κάτω από μέρος αυτής της καμπύλης (από μηδέν έως κάποια στιγμή t)\ αυτή η παράμετρος συμβολίζεται με AUC.

Χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης (ονομασία £ max ή /max, μονάδα - h, min) - χρόνος για να επιτευχθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα.