Чрез пасивна дифузия те се усвояват по-добре. Системи за транспортиране на лекарства
Повечето жизненоважни процеси, като абсорбция, екскреция, провеждане на нервни импулси, мускулна контракция, синтез на АТФ, поддържане на постоянен йонен състав и водно съдържание са свързани с преноса на вещества през мембраните. Този процес в биологичните системи се нарича транспорт . Обменът на вещества между клетката и околната среда се извършва постоянно. Механизмите на транспортиране на вещества в и извън клетката зависят от размера на транспортираните частици. Малките молекули и йони се транспортират от клетката директно през мембраната под формата на пасивен и активен транспорт.
Пасивен транспорт извършва се без разход на енергия, по градиент на концентрация чрез проста дифузия, филтрация, осмоза или улеснена дифузия.
дифузия – проникване на вещества през мембраната по концентрационен градиент (от област, където концентрацията им е по-висока, към област, където концентрацията им е по-ниска); този процес протича без консумация на енергия поради хаотичното движение на молекулите.Дифузният транспорт на вещества (вода, йони) се осъществява с участието на интегрални мембранни протеини, които имат молекулни пори (канали, през които преминават разтворени молекули и йони), или с участието на липидната фаза (за мастноразтворимите вещества) . С помощта на дифузия в клетката проникват разтворени молекули на кислород и въглероден диоксид, както и отрови и лекарства.
Ориз. Видове транспорт през мембраната: 1 – проста дифузия; 2 – дифузия през мембранни канали; 3 – улеснена дифузия с помощта на протеини-носители; 4 – активен транспорт.
Улеснена дифузия. Транспортът на веществата през липидния двоен слой чрез проста дифузия се извършва с ниска скорост, особено в случай на заредени частици, и е почти неконтролиран. Следователно в процеса на еволюция за някои вещества се появяват специфични мембранни канали и мембранни транспортери, които спомагат за увеличаване на скоростта на пренос и освен това извършват селективентранспорт. Пасивен транспорт на вещества с помощта на носители се нарича улеснена дифузия. В мембраната са вградени специални протеини-носители (пермеаза). Пермеазите селективно се свързват с един или друг йон или молекула и ги пренасят през мембраната. В този случай частиците се движат по-бързо, отколкото при конвенционалната дифузия.
Осмоза – навлизане на вода в клетките от хипотоничен разтвор.
Филтриране - просмукване на порести вещества към по-ниски стойности на налягането.Пример за филтриране в тялото е прехвърлянето на вода през стените на кръвоносните съдове, изстисквайки кръвната плазма в бъбречните тубули.
Ориз. Движение на катиони по електрохимичен градиент.
Активен транспорт. Ако в клетките съществуваше само пасивен транспорт, тогава концентрациите, наляганията и други стойности извън и вътре в клетката биха били равни. Следователно има друг механизъм, който работи в посока срещу електрохимичния градиент и се получава с разхода на енергия от клетката. Преносът на молекули и йони срещу електрохимичния градиент, осъществяван от клетката благодарение на енергията на метаболитните процеси, се нарича активен транспорт.Той е присъщ само на биологичните мембрани. Активното пренасяне на вещество през мембраната възниква поради свободната енергия, освободена по време на химични реакции вътре в клетката. Активният транспорт в тялото създава градиенти на концентрации, електрически потенциали, налягания, т.е. поддържа живота в тялото.
Активният транспорт се състои от движение на вещества срещу градиент на концентрация с помощта на транспортни протеини (порини, АТФази и др.), образуващи диафрагмени помпи, с разхода на енергия от АТФ (калиево-натриева помпа, регулиране на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони в клетките, доставка на монозахариди, нуклеотиди, аминокиселини). Изследвани са 3 основни активни транспортни системи, които осигуряват преноса на Na, K, Ca, H йони през мембраната.
Механизъм. K + и Na + йони са неравномерно разпределени от различните страни на мембраната: концентрацията на Na + отвън > K + йони, а вътре в клетката K + > Na +. Тези йони дифундират през мембраната по посока на електрохимичния градиент, което води до неговото изравняване. Na-K помпите са част от цитоплазмените мембрани и работят благодарение на енергията на хидролиза на ATP молекули с образуването на ADP молекули и неорганичен фосфат F n: ATP=ADP+P n.Помпата работи обратимо: градиентите на концентрация на йони насърчават синтеза на ATP молекули от ADP и Ph n молекули: ADP + Ph n = ATP.
Na + /K + помпата е трансмембранен протеин, способен на конформационни промени, в резултат на което може да прикрепи както "K +", така и "Na +". В един цикъл на работа помпата премахва три „Na +“ от клетката и въвежда два „K +“ поради енергията на молекулата на АТФ. Почти една трета от цялата енергия, необходима за функционирането на клетките, се изразходва за работата на натриево-калиевата помпа.
Не само отделни молекули, но и твърди вещества ( фагоцитоза), решения ( пиноцитоза). Фагоцитоза – улавяне и абсорбиране на големи частици(клетки, клетъчни части, макромолекули) и пиноцитоза – улавяне и абсорбиране на течен материал(разтвор, колоиден разтвор, суспензия). Получените пиноцитозни вакуоли варират по размер от 0,01 до 1-2 µm. След това вакуолата се потапя в цитоплазмата и се отделя. В този случай стената на пиноцитозната вакуола напълно запазва структурата на плазмената мембрана, която я е породила.
Ако дадено вещество се транспортира в клетката, тогава този вид транспорт се нарича ендоцитоза (прехвърляне в клетката чрез директно пино или фагоцитоза), ако е навън, тогава – екзоцитоза (прехвърляне от клетката чрез обратно пино или фагоцитоза). В първия случай от външната страна на мембраната се образува инвагинация, която постепенно се превръща във везикула. Везикулата се отделя от мембраната вътре в клетката. Такава везикула съдържа транспортираното вещество, заобиколено от билипидна мембрана (везикула). Впоследствие везикулата се слива с някаква клетъчна органела и освобождава съдържанието си в нея. В случай на екзоцитоза процесът протича в обратен ред: везикулата се приближава към мембраната от вътрешната страна на клетката, слива се с нея и освобождава съдържанието си в междуклетъчното пространство.
Пиноцитозата и фагоцитозата са фундаментално сходни процеси, в които могат да се разграничат четири фази: навлизане на вещества чрез пиноцитоза или фагоцитоза, тяхното разграждане под действието на ензими, секретирани от лизозомите, прехвърляне на продуктите на разпадане в цитоплазмата (поради промени в пропускливостта на вакуолните мембрани) и освобождаването на метаболитни продукти навън. Много протозои и някои левкоцити са способни на фагоцитоза. Пиноцитоза се наблюдава в чревните епителни клетки и в ендотела на кръвоносните капиляри.
Транспорт на наркотицив тялото, до мястото на приложение на тяхното действие се осъществява от течни тъкани на тялото - кръв и лимфа. В кръвта лекарството може да бъде в свободно състояние и в състояние, свързано с протеини и кръвни клетки. Фармакологично активен, т.е. способен да проникне от кръвта в целевите тъкани и да предизвика ефект е свободната фракция на лекарството.
Свързаната фракция на лекарството представлява неактивното депо на лекарството и осигурява по-дългото му съществуване в организма.
Като правило, основните лекарства се свързват с киселинни 1-гликопротеини в кръвната плазма, а киселинните лекарства се транспортират от албумин. Някои лекарства (хормонални, витаминни или медиаторни вещества) могат да се транспортират върху специфични протеини-носители (тироксин-свързващ глобулин, транстеритин, полов глобулин и др.). Някои лекарства могат да се свързват и транспортират до LDL или HDL.
В зависимост от способността им да се свързват с протеините, всички лекарства могат да бъдат разделени на 2 класа:
· Клас I: Лекарства, които се прилагат в дози, по-малки от броя на местата за свързване с протеини. Такива лекарства в кръвта са почти напълно (90-95%) свързани с протеини и делът на тяхната свободна фракция е малък;
· Клас II: Лекарства, които се прилагат в дози, по-големи от броя на протеиновите свързващи места. Такива лекарства в кръвта са предимно в свободно състояние и делът на тяхната свързана фракция не надвишава 20-30%.
Ако пациент, приемащ лекарство от клас I, което е 95% свързано с протеина (напр. толбутамид), се прилага едновременно с друго лекарство, то ще се конкурира за местата на свързване и ще измести част от първото лекарство. Дори ако приемем, че делът на изместеното лекарство е само 10%, нивото на свободната фракция на лекарството от клас I ще бъде 5 + 10 = 15%, т.е. ще се увеличи 3 пъти (!) и рискът от развитие на токсични ефекти при такъв пациент ще бъде много висок.
Ако пациентът приема лекарство от клас II, което е 30% свързано с протеини, тогава ако 10% се изместят чрез предписване на друго лекарство, свободната фракция ще бъде само 70 + 10 = 80% или ще се увеличи с 1,14 пъти.
Схема 3. Свързване на лекарства от клас I и клас II с албумин, когато се предписват поотделно и заедно. А. Клас I лекарства. Дозата на лекарството е по-малка от броя на наличните места на свързване. Повечето от молекулите на лекарството са свързани с албумина и концентрацията на свободната лекарствена фракция е ниска.
Б. II клас лекарства. Дозата е по-голяма от броя на наличните места на свързване. Повечето молекули на албумин съдържат свързано лекарство, но концентрацията на свободната фракция все още е значителна.
C. Едновременно предписване на лекарства от клас I и клас II. При едновременно приложение лекарство от клас I се измества от свързването му с протеина и нивото на неговата свободна фракция се повишава.
По този начин лекарствата, които са значително свързани с протеина, имат по-дълготраен ефект, но могат да причинят развитие на токсични реакции, ако по време на приема им на пациента се предписва допълнително лекарство, без да се коригира дозата на първото лекарство.
Някои лекарства са в кръвта в състояние, свързано с формирани елементи. Например пентоксифилинът се пренася от еритроцитите, а аминокиселините и някои макролиди се пренасят от левкоцитите.
РазпределениеЛекарството е процесът на неговото разпространение през органите и тъканите след навлизането му в системното кръвообращение. Разпределението на лекарството е това, което гарантира, че то достига до целевите клетки. Разпределението на лекарствата зависи от следните фактори:
· Естеството на лекарствената субстанция – колкото по-малък е молекулният размер и колкото по-липофилно е лекарството, толкова по-бързо и равномерно се разпределя.
· Размер на органа – колкото по-голям е размерът на органа, толкова повече лекарство може да навлезе в него, без да се промени значително концентрационният градиент. Например, обемът на скелетния мускул е много голям, така че концентрацията на лекарството в него остава ниска дори след абсорбиране на значително количество лекарство. Напротив, обемът на мозъка е ограничен и навлизането дори на малко количество лекарство в него е съпроводено с рязко повишаване на концентрацията му в тъканта на централната нервна система и изчезване на градиента.
· Кръвоток в органа. В добре перфузираните тъкани (мозък, сърце, бъбреци) терапевтичната концентрация на веществото се създава много по-рано, отколкото в слабо перфузираните тъкани (мазнини, кости). Ако дадено лекарство се разгради бързо, концентрацията му може никога да не се повиши в слабо перфузираните тъкани.
· Наличие на хистохематични бариери (ХБ). HGB е съвкупност от биологични мембрани между капилярната стена и тъканта, която доставя. Ако тъканта има слабо дефиниран HGB, тогава лекарството лесно прониква през нея. Тази ситуация възниква в черния дроб, далака и червения костен мозък, където има капиляри от синусоидален тип (т.е. капиляри с дупки в стената - фенестри). Напротив, в тъкан с плътни HGBs разпределението на лекарствата се извършва много слабо и е възможно само за силно липофилни съединения. Най-мощните HGB в човешкото тяло са:
[Кръвно-мозъчната бариера е бариера между кръвоносните капиляри и мозъчната тъкан. Обхваща цялата мозъчна тъкан с изключение на хипофизната жлеза и дъното на четвъртия вентрикул. По време на възпаление пропускливостта на бариерата рязко се увеличава.
[ Кръвно-офталмологична бариера - бариера между капилярите и тъканите на очната ябълка;
[ Кръвно-тироидната бариера е бариера между капилярите и фоликулите на щитовидната жлеза;
[ Кръвоплацентарна бариера - разделя кръвообращението на майката и плода. Една от най-мощните бариери. Практически не пропуска лекарствени вещества с Mr>600 Да, независимо от тяхната липофилност. Пропускливостта на бариерата се увеличава от 32-35 седмица на бременността. Това се дължи на изтъняването му.
[Кръвно-тестикуларната бариера е бариера, която разделя кръвоносните съдове и тъканта на тестисите.
· Свързване на лекарството с плазмените протеини. Колкото по-голяма е свързаната фракция на лекарството, толкова по-лошо е разпределението му в тъканта. Това се дължи на факта, че само свободни молекули могат да напуснат капиляра.
· Отлагане на лекарството в тъканите. Свързването на лекарството с тъканните протеини насърчава натрупването му в тях, т.к Концентрацията на свободното лекарство в периваскуларното пространство намалява и постоянно се поддържа висок концентрационен градиент между кръвта и тъканите.
Количествена характеристика на разпределението на лекарството е привидният обем на разпределение (V d). Привидният обем на разпределение е хипотетичният обем течност, в който може да се разпредели цялата приложена доза от лекарството, за да се създаде концентрация, равна на концентрацията в кръвната плазма. Че. V d е равно на съотношението на приложената доза (общото количество лекарство в тялото) към концентрацията му в кръвната плазма:
.
Нека разгледаме две хипотетични ситуации (виж диаграма 4). Определено вещество А практически не се свързва с макромолекули (дебели, криволичещи линии на диаграмата) както в съдовия, така и в извънсъдовия компартмент на хипотетичния организъм. Следователно вещество А дифундира свободно между тези две отделения. Когато в тялото се въвеждат 20 единици вещество, настъпва състояние на стабилно равновесие, когато концентрацията на вещество А в кръвта е 2 единици / l и съответно обемът на разпределение е 10 l. Вещество Б, напротив, се свързва плътно с кръвните протеини и дифузията на веществото е значително ограничена. При установяване на равновесие само 2 единици от общото количество вещество В дифундират в екстраваскуларния обем, а останалите 18 единици остават в кръвта и обемът на разпределение е 1,1 l. Във всеки случай общото количество на лекарството в тялото е еднакво (20 единици), но изчислените обеми на разпределение, както лесно може да се види, са много различни.
Схема 4. Ефект на свързване на вещества от тъканите върху обема на тяхното разпределение.Пояснения в текста.
Следователно, колкото по-голям е видимият обем на разпределение, толкова повече от лекарството се разпределя в тъканта. За човек с тегло 70 kg обемът на течната среда е общо 42 литра (виж диаграма 5). Тогава ако:
[V d =3-4 l, тогава цялото лекарство се разпределя в кръвта;
[ V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
[V d =14-48 l, тогава цялото лекарство е приблизително равномерно разпределено в тялото;
[ V d >48 l, тогава цялото лекарство се намира предимно в извънклетъчното пространство.
Схема 5. Относителна величина на различни обеми телесни течности, където разпределението на лекарствата се извършва при лице с тегло 70 kg.
Привидният обем на разпределение често се използва при планиране на режими на дозиране за изчисляване на натоварващите дози ( D n) и техните корекции. Натоварващата доза е доза от лекарството, която ви позволява напълно да наситете тялото с лекарството и да осигурите неговата терапевтична концентрация в кръвта:
ЕЛИМИНИРАНЕ НА ЛЕКАРСТВАТА
Премахване на лекарства ( лат. елимино- приемане отвъд прага) - е набор от метаболитни и екскреторни процеси, които помагат за отстраняването на активната форма на лекарството от тялото и намаляване на концентрацията му в кръвната плазма. Елиминирането включва 2 процеса: биотрансформация (метаболизъм) и екскреция на лекарства. Основните органи на елиминиране са черният дроб и бъбреците. В черния дроб елиминирането става чрез биотрансформация, а в бъбреците чрез екскреция.
Механизмите на абсорбция (механизмите за транспортиране на лекарствени вещества) са представени на фиг. 2.3.
Най-разпространеният механизъм на транспортиране на лекарства е пасивната дифузия през мембраните на клетките на чревната стена (ентероцити). Скоростта на абсорбция в този случай е пропорционална на концентрационния градиент на веществата и значително зависи от тяхната разтворимост в мембраната (най-лесно се абсорбират чрез пасивна дифузия липофилни неполярни вещества ).
Ориз. 2.3.
А – дифузия; В - филтриране; СЪС - активен транспорт; д – пиноцитоза
По правило електролитите, които са в недисоциирано състояние, претърпяват дифузия. Разтворимостта и степента на йонизация на лекарството се определят от рН на съдържанието на стомаха и червата. Трябва да се подчертае, че лекарствата се абсорбират добре чрез пасивна дифузия в ректума, което служи като основа за ректално приложение на лекарства. Видовете пасивен транспорт са представени на фиг. 2.4.
Ориз. 2.4.
Водата, електролитите и малките хидрофилни молекули (например урея) се транспортират в кръвта по друг механизъм - филтриране през порив чревния епител. Филтрирането през порите е важно за абсорбцията на лекарства с молекулно тегло по-малко от 100 Da и се извършва по градиент на концентрация.
Използва специализирани механизми в клетъчните мембрани, за да изразходва енергия за транспортиране на специфични йони или молекули срещу градиент на концентрация. Характеризира се със селективност и наситеност. По време на активния транспорт има конкуренция между веществата за общия транспортен механизъм (например по време на усвояването на определени витамини и минерали). Степента на абсорбция зависи от дозата на лекарството, тъй като е възможно явлението "насищане на протеинов носител". Характеристиките на активния транспорт са представени на фиг. 2.5.
Основен смукателен механизъм ксенобиотици (синтезирани лекарствени вещества) – пасивна дифузия. За вещества от естествен произход, като аминокиселини, витамини, основни микроелементи и др., тялото разполага със специализирани активни транспортни механизми. В този случай основният път на абсорбция е активен транспорт, а пасивната дифузия започва да играе роля само при много високи концентрации.
Лекарства с големи молекули или комплекси от лекарство с голяма транспортна молекула се абсорбират от пиноцитоза. В този случай настъпва инвагинация на чревната епителна клетъчна мембрана и образуване на везикула (вакуола), пълна с уловена течност заедно с лекарството. Вакуолата мигрира през цитоплазмата на клетката към противоположната страна и освобождава съдържанието си във вътрешната среда на тялото. Пиноцитозата обаче не е от съществено значение за усвояването на лекарствата и се използва само
в редки случаи (например при абсорбиране на комплекс от цианокобаламин с протеин - вътрешен фактор на Castle).
Ориз. 2.5.
Съвременните технологии за контролирано освобождаване в производството на лекарства използват такива технологични техники като:
- използване на помощни вещества;
- гранулиране;
- микрокапсулиране;
- използване на специално пресоване;
- покритие с черупки и др.
С тяхна помощ можете да промените времето за разпадане на таблетката, скоростта на разтваряне или освобождаване на лекарството, мястото на освобождаване и продължителността на престоя в определена зона на стомашно-чревния тракт (над прозореца за абсорбция). А това от своя страна определя скоростта и пълнотата на усвояване, динамиката на концентрацията на лекарството в кръвта, т.е. бионаличност на лекарството. За някои лекарства таблетките се създават от микрочастици с адхезивни свойства, които се „залепват“ към лигавицата, или таблетки, които набъбват в стомаха толкова много, че плуват на повърхността и (или) не могат да преминат през пилорния сфинктер в червата. Скоростта, с която таблетките се разпадат в стомаха, се влияе от начина, по който са произведени. По този начин обикновените (компресирани) таблетки са по-здрави от стритите (формовани) таблетки. Скоростта на разпадане зависи и от ексципиентите, използвани за придаване на необходимите свойства на таблетната смес (течливост, пластичност, компресируемост, съдържание на влага и др.).
Ентеричните таблетки се приготвят чрез покриването им със стомашно-устойчиво покритие или чрез пресоване на гранули или микрокапсули, предварително покрити с такива покрития. Ако е необходимо, черупките могат да осигурят по-дълго забавяне на разтварянето от 1 час, който таблетката прекарва в стомаха. Покритието може да бъде доста дебело, например захарно покритие, което понякога има по-голяма маса от ядрото на таблетката, съдържащо лекарственото вещество. Тънки филмови обвивки (по-малко от 10% от теглото на таблетката) могат да бъдат направени от целулоза, полиетиленгликоли, желатин, гума арабика и др. Чрез избора на черупката и въвеждането на допълнителни вещества е възможно да се забави повишаването на концентрацията на активното вещество в кръвта, което е важно за намаляване на риска от развитие на нежелана реакция и (или) изместване на времето за достигане максимално с няколко часа, ако е необходимо да се удължи ефектът на лекарството и по този начин да се намали честотата на приложение, за да се повиши комплайънсът. Таблетките с удължено освобождаване (ретард), например, обикновено се приготвят чрез компресиране на микрогранули от лекарството в биополимерна обвивка или разпределянето му в биополимерна матрица. С постепенното (слой по слой) разтваряне на основата или обвивката се освобождават последователни порции от лекарственото вещество. Съвременните високотехнологични методи за доставяне позволяват постигането на постепенно, равномерно освобождаване на лекарството, например чрез създаване на осмотично налягане вътре в капсулата с активното вещество. На базата на този принцип са създадени нови лекарствени форми на добре познатите лекарства нифедипин (Corinfar Uno), индапамид (Indapamide retard-Teva), пирибедил (Pronoran®), тамсулозин (Omnic Okas), глипизид (Glibenez retard), тразодон (Trittiko) са създадени. Контролирано освобождаване може да се постигне чрез използване на микрокапсули с лекарствено вещество, покрито със специален полимер в таблетки. След като външният слой се разтвори, течността започва да тече в капсулата и докато ядрото се разтваря, лекарството постепенно се освобождава и дифундира през мембраната на капсулата. Основният фактор, ограничаващ производството и употребата на такива лекарствени форми, остава изискването за освобождаване на цялото активно вещество по време на преминаването на таблетката през основните места на абсорбция на лекарството в стомашно-чревния тракт - 4-5 часа.
През последните години системите от наночастици се използват за доставяне на лекарства. Липидните наночастици (липозомите) имат очевидни предимства поради тяхната висока степен на биосъвместимост и гъвкавост. Тези системи позволяват създаването на фармацевтични продукти за локален, орален, инхалаторен или парентерален начин на приложение. Доказаната безопасност и ефикасност на базираните на липозоми лекарства ги прави привлекателни кандидати за фармацевтични продукти, както и за ваксини, диагностика и хранителни добавки. Липозома в клетка е показана на фиг. 2.6. Липозомите са подобни на везикулите, които са съставени от много, малко или само един фосфолипиден двоен слой. Полярният характер на ядрото позволява подобрено доставяне на полярни лекарствени молекули, които трябва да бъдат капсулирани. Лекарството, капсулирано в липозома, е показано на фиг. 2.7. Амфифилните и липофилните молекули се разтварят във фосфолипидния двоен слой според техния афинитет към фосфолипидите. Образуването на двуслойни ниозоми е възможно с участието на нейонни повърхностно активни вещества вместо фосфолипиди.
Ориз. 2.6.
Ориз. 2.7.
Специални технологични проблеми поставят пред разработчиците комбинирани лекарства, съдържащи няколко активни вещества, които изискват различни условия за оптимална абсорбция. Разбира се, ако изискванията за мястото и времето на абсорбиране са еднакви за компонентите, можете просто да таблетирате сместа или, ако е необходимо (например, за да ограничите контакта между компонентите по време на съхранение), предварително да гранулирате и капсулирате компоненти. Ако компонентите изискват различни части на стомашно-чревния тракт за оптимална абсорбция, тогава таблетките се пресоват от гранули с различна степен на разтваряне. В този случай също е възможно да се използват технологии за многослойно таблетиране или контролирано освобождаване. Обикновено съставът на комбиниран лекарствен продукт не включва компоненти, които влияят отрицателно върху безопасността, абсорбцията или фармакологичното действие един на друг.
Ако компонентите на комплексно лекарство трябва да се абсорбират по различно време (но на едно и също място в стомашно-чревния тракт), тогава няма алтернатива на отделното приложение.
Сублингвално приложение използва се за нитроглицерин, тъй като лекарството веднага навлиза в общия кръвен поток, заобикаляйки чревната стена и черния дроб. Повечето лекарства обаче не могат да се приемат по този начин, защото са по-малко активни или дразнещи.
Ректално приложение използва се в случаите, когато пациентът не може да приема лекарството през устата поради гадене, невъзможност за преглъщане или ако не може да яде (например след операция). В ректална супозитория лекарството се смесва с ниско топящо се вещество, което се разтваря след поставяне в ректума. Тънката лигавица на ректума е добре кръвоснабдена, така че лекарството се абсорбира бързо, заобикаляйки черния дроб при първото преминаване.
Път на инжектиране ( парентерално приложение ) включва подкожни, интрамускулни и интравенозни методи за приложение на лекарства. За разлика от пероралното приложение, лекарствата, прилагани парентерално, навлизат в кръвния поток, заобикаляйки чревната стена и черния дроб, така че такова приложение е придружено от по-бърз и по-възпроизводим отговор. Парентералното приложение се използва в следните ситуации: пациентът не може да приема лекарства през устата, лекарството трябва да влезе в тялото бързо и в определена доза, а също така се абсорбира слабо или непредсказуемо.
При подкожни инжекции иглата се вкарва под кожата и лекарството навлиза в капилярите и след това се отнася от кръвния поток. Подкожното приложение се използва за много протеинови лекарства, като инсулин, които, когато се приемат през устата, се усвояват в стомашно-чревния тракт. Лекарствата за такива инжекции могат да бъдат суспензии или относително неразтворими комплекси: това е необходимо, за да се забави навлизането им в кръвта (от няколко часа до няколко дни или повече) и да се намали честотата на приложение.
Ако трябва да приложите голямо количество лекарства, интрамускулни инжекции за предпочитане пред подкожните инжекции. За такива инжекции се използва по-дълга игла.
При венозни инжекции иглата се вкарва директно във вената. Това е технически по-трудно за изпълнение в сравнение с други методи на приложение, особено при хора с тънки, подвижни или склерозирани вени. Интравенозният път на приложение, еднократна инжекция или непрекъснато капково вливане, е най-добрият начин за доставяне на лекарството до предназначението му бързо и в точна доза.
Трансдермално приложение използва се за лекарства, които могат да бъдат въведени в тялото с помощта на пластир, поставен върху кожата. Такива лекарства, понякога смесени с химикали за улесняване на проникването през кожата, навлизат в кръвния поток бавно и непрекъснато в продължение на часове, дни или дори седмици без инжектиране. Някои хора обаче изпитват дразнене на кожата на мястото на контакт с пластира. Освен това при това приложение лекарството може да не се достави достатъчно бързо през кожата. Само лекарства, предписани в относително малки дневни дози, като нитроглицерин (за стенокардия), никотин (за спиране на тютюнопушенето) и фентанил (за облекчаване на болката), се прилагат трансдермално.
Някои лекарства, като газове за обща анестезия и аерозолни лекарства за астма, могат да се прилагат в тялото чрез вдишване (вдишване). Те попадат в белите дробове и оттам навлизат в кръвта. Сравнително малко лекарства се приемат по този начин.
Константа на скоростта на абсорбция (ДА СЕ а) характеризира скоростта на навлизане от мястото на инжектиране в кръвта.
Фармакокинетичната диаграма на лекарствата е представена на фиг. 2.8.
Ориз. 2.8. Фармакокинетика на лекарствата(схема)
Разпределение, метаболизъм, екскреция на лекарства
Разпределението се променя с повишаване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера (менингит, енцефалит, нараняване на главата, шок, кофеин, аминофилин) и намаляване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера (преднизолон, инсулин).
Хидрофилните съединения проникват по-слабо през кръвно-мозъчната бариера (по-ниска честота на странични ефекти върху централната нервна система).
Разпределението се променя, когато лекарството се натрупва прекомерно в тъканите (липофилни съединения) в случаи на затлъстяване. Обем на разпределение на лекарството ( V г) характеризира степента на неговото усвояване от тъканите от кръвната плазма (серум). V д ( V д = D/C 0) – условният обем течност, в който трябва да се разтвори цялата доза от лекарството, което влиза в тялото ( д ) към серумен mv (C0). Разпределението се променя с хипопротеинемия (хепатит, гладуване, гломерулонефрит, напреднала възраст), хиперпротеинемия (болест на Crohn, ревматоиден артрит), хипербилирубинемия.
Фазите на биотрансформация на лекарството са показани на фиг. 2.9. Метаболизмът на липофилните лекарства се променя с чернодробна патология (необходимо е да се намали дозата на лекарствата или честотата на дозите) и едновременното приложение на няколко лекарства. Много витамини, особено витамин В6, са кофактори за ензимите, метаболизиращи лекарствата. По този начин храните, богати на витамин В6, увеличават скоростта на разграждане на леводопа. Това намалява концентрацията на допамин в кръвта. Намалява се тежестта на ефектите на антипаркинсоновите лекарства. От друга страна, дефицитът на витамин B6 може да намали скоростта на метаболизма на лекарства като изониазид и други.
Пълен клирънс на лекарството (C1 t) характеризира скоростта на очистване на лекарството от тялото. Има бъбречни (Clr) и екстраренални ( кл д) клирънси, които отразяват екскрецията на лекарствено вещество, съответно чрез урината и други пътища (предимно жлъчка). Общият клирънс е сумата от бъбречния и екстрареналния клирънс. Полуживот ( T 1/2) - времето, необходимо за намаляване наполовина на концентрацията на лекарството в кръвта, зависи от константата на скоростта на елиминиране ( T 1/2 = 0,693/К ел) . Константи на скоростта на елиминиране (ДА СЕ el) и екскреция (ДА СЕ яде) характеризира съответно скоростта на изчезване на лекарството от тялото чрез биотрансформация и екскреция, скоростта на екскреция в урината, изпражненията, слюнката и др. Елиминирането на хидрофобни лекарства се променя с чернодробна патология (необходимо е да се намали дозата на лекарствата или честотата на дозите), сърдечна недостатъчност.
Елиминирането на лекарства се променя с едновременното приложение на лекарства, които инхибират активността на микрозомалните чернодробни ензими (циметидин).Екрецията на хидрофилни лекарства се променя с промени в рН на урината, намаляване на активната тубулна секреция (хипоксия, инфекция, интоксикация). Реабсорбцията и секрецията на електролити и неелектролити в нефрона са показани на фиг. 2.10.
- Кузнецова Н.В.Клинична фармакология. М., 2013.
- Кацунг Б. Г.Основна и клинична фармакология. М.: Бином, 1998.
Ключови въпроси за дискусия
Абсорбция на лекарства от мястото на инжектиране в кръвта. Смукателни механизми. Фактори, влияещи върху процеса на абсорбция. Транспорт на лекарствени вещества в кръвта.
Значението на свързването на лекарства с плазмените протеини.
Разпределение на лекарствата в тялото. Фактори, влияещи върху разпределението на лекарствата в организма. Хистохематонични бариери. 1 кръвно-мозъчна и плацентарна бариери. Циркулационни кръгове на лекарствени вещества; ентерохепатална циркулация и нейното значение. Фармакокинетични показатели, характеризиращи процесите на абсорбция и разпределение. Бионаличност на лекарствени вещества и методи за нейното изчисляване.
Определяне на началното ниво
Инструкции: Изберете един или повече верни отговора на тестовите въпроси по-долу.
Вариант I
А. Усвояване на лекарства. Б. Разпределение на лекарствата в организма. Б. Взаимодействие с мишени в тялото. D Фармакологични ефекти. Г. Метаболизъм. E. Екскреция.
2. Основният механизъм на абсорбция на лекарствени вещества от FA в кръвта:
А. Филтриране. Б. Пасивна дифузия. Б. Активен транспорт. G. Пиноцитоза.
3. С увеличаване на йонизацията на слабите електролити, тяхното усвояване "от мастни киселини" в кръвта:
А. Засилва се. Б. Намаляваща. Б. Не се променя.
4. Абсорбция на лекарства по механизма на пасивна дифузия:
5. Лекарства, свързани с протеините на кръвната плазма:
А. Фармакологично активен. B. Фармакологично неактивен. B. Бавно се метаболизира, D. Не се екскретира от бъбреците.
Вариант 2
1. Понятието "фармакокинетика" включва:
А. Усвояване на лекарства. Б. Отлагане на лекарствени вещества. Б. Локализация на действието. D Биотрансформация. D. Екскреция.
2. По-лесно се прониква през хистохематичните бариери:
А. Полярни хидрофилни вещества. B. Неполярни липофилни вещества.
3. Следните се абсорбират добре от GCT в кръвта:
А. Йонизирани молекули. Б. Пионизирани молекули. B. Хидрофилни молекули. D. Липофилни молекули.
4. Усвояване на лекарствени вещества чрез активния транспортен механизъм:
А. Придружен от разход на метаболитна енергия. Б. Не е съпроводено с разход на метаболитна енергия.
5. Лекарствени вещества, несвързани с кръвните плазмени протеини:
А. Имат фармакологични ефекти. Б. Нямат фармакологични ефекти. Б. Екскретира се от бъбреците. Г. Не се екскретира от бъбреците.
Самостоятелна работа
Задача I. Попълнете таблицата:
Механизми на абсорбция на лекарства в кръвта и техните характеристики
Задача 2. Попълнете таблицата. Въз основа на данните в таблицата определете кое от лекарствата може да се използва като средство:
А. За облекчаване на пристъпи на ангина. Б. За профилактика и лечение на ангина пекторис.
Задача 3. Попълнете таблицата.
Фармакокинетични параметри
Въз основа на фармакокинетичните параметри обсъдете с учителя си въпроси относно:
Бързина и пълнота на усвояване;
Скоростта на развитие на максималния фармакологичен ефект;
Ниво на свободни и свързани молекули в кръвната плазма;
Разпределение в органи и тъкани и възможност за употреба по време на бременност и кърмене.
Задача 4. Ситуационна задача.
На здрави доброволци се прилага аторвастатин (Liprimar) интравенозно в 1 ml 1% разтвор и перорално в таблетки в доза от 10 mg.
Площта под кривата (A11C) “концентрация в кръвта - време” при интравенозно приложение е 44,5 μg/min/ml*\, а при перорално приложение - 43,2 μg/min/ml-1.
Изчислете бионаличността на таблетките аторвастатин (Liprimar).
Експериментална работа
Експеримент 1. Два изолирани стомаси на плъх се пълнят с
0,2% разтвор на ацетилсалицилова киселина и 5% разтвор на аналгин. pH на средата в стомаха, равно на 2, се настройва на 0,1 N. NS разтвор). Две изолирани части от тънките черва на плъх (дължина 5-8 cm) също се пълнят с 0,2% разтвор на ацетилсалицилова киселина и 5% разтвор на аналгин. Стойността на pH на чревната среда е 8,0. настроен с 2% разтвор на NaHCO3. Стомаси и участъци от тънките черва, напълнени с ацетилсалицилова киселина, се поставят в химически чаши с 0,9% разтвор на NaCl, към който се добавят PeClH индикатори. Стомасите и отделите на тънките черва, напълнени с разтвор на аналгин, се поставят в чаша с предварително приготвен индикатор (5 ml 95% етилов алкохол + 0,5 ml разредена НС1 + 5 ml 0,1 N разтвор на ED03). Скоростта и пълнотата на усвояване на лекарствените вещества се съди по времето на появата на цвета и неговата интензивност. Резултатите се записват в таблица и се прави заключение за зависимостта на абсорбцията на лекарствени вещества от стомаха и червата от техните киселинно-алкални свойства:
| Лекар естествено вещество | киселина- основен Имоти | Йонизация | Интензитет на цвета чрез | ||||||
| pH | pH | 5 минути | 30 мин | 60 мин | |||||
| И | ДА СЕ | И | ДА СЕ | И | ДА СЕ | ||||
| Аналгин | |||||||||
| Ацетили лицил | |||||||||
Контрол на усвояване на темата (тестови задачи)
Инструкции; изберете един или повече верни отговора за тестовите въпроси по-долу, опция /
/. Какъв механизъм на абсорбция на лекарства е придружен от изразходването на метаболитна енергия T L. Пиноцитоза. Б. Ултрафилтрация. Б. Пасивна дифузия. Г. Активен транспорт.
2. Молекули на лекарствени вещества, свързани с 6 протеина в кръвната плазма:
А. Фармакологично активен. G>. Екскретира се чрез бъбреците.
B. Фармакологично неактивен. Г. Не се излюпват през нощта. D. Създаване на лекарствено депо в кръвта.
3. С увеличаване на дисоциираните молекули на лекарството, неговата абсорбция от стомашно-чревния тракт:
Л. Намалява. Б. Увеличава се.
4. Лечебните вещества преминават от тялото на майката в тялото на плода чрез:
А. Кръвно-мозъчна бариера. Б. Плацентарна бариера. Б. Кръвно-офталмологична бариера.
5. Хидрофилните лекарствени вещества са разпространени предимно в:
А. Междуклетъчна течност. Б. Бъбреци. V. Депо за мазнини.
6. Количеството непроменено лекарство, достигнало до кръвната плазма, спрямо приложената доза от лекарството, се нарича:
А. Всмукване. Б. Екскреция. Б. Биотрансформация. D. Бионаличност.
7. Как ще се промени ефектът на дигоксин, когато се прилага едновременно с диклофенак, ако е известно, че последният измества дигоксина от комплекса с плазмените протеини?
А. Ще се увеличи. Б. Ще намалее. V. Не се е променило.
8. Какви фактори влияят върху разпределението на лекарствата в тялото*
А. Физико-химични свойства. Б. Способност за проникване през хистохематични бариери. Б. Скоростта на кръвотока в органите и тъканите. D. Способността да се свързва с протеините на кръвната плазма. Г. Точно така.
9. Основните лекарствени вещества, приемани през устата и гно се абсорбират оптимално в:
А. Стомах. Б. Дуоденум. Б. По цялата дължина на стомашно-чревния КТ.
Вариант 2
1. Кой механизъм на абсорбция се характеризира с изпъкване на клетъчната мембрана, улавяне на малки капчици течност или твърди частици и преминаването им в клетката?
А. Пасивна дифузия. Б. Активен транспорт. Б. Филтриране. G. Пиноцитоза.
2. Лечебните субстанции с киселинна природа, приемани през устата, се абсорбират оптимално в:
А. Стомах. Б. Дуоденум. Б. Ректум. D В целия стомашно-чревен тракт.
3. Лечебните вещества преминават от кръвта към мозъчните клетки.
Абсорбцията е прехвърлянето на лекарството от мястото на приложение в системното кръвообращение. Естествено, при ентерален начин на приложение, лекарството, освободено от лекарствената форма, навлиза в кръвта през епителните клетки на стомашно-чревния тракт и след това се разпределя в тялото. Въпреки това, дори при парентерални пътища на приложение, за да стигне до мястото на прилагане на фармакологичния си ефект, той трябва най-малкото да премине през съдовия ендотел, т.е. при всеки метод на приложение, за да достигне целта орган, лекарството трябва да проникне в различни биологични мембрани на епителните и (или) ендотелните клетки.
Мембраната е представена от двуслой от липиди (фосфолипиди), пропити с протеини. Всеки фосфолипид има 2 хидрофобни опашки, обърнати навътре, и хидрофилна глава.
Има няколко варианта за преминаване на лекарство през биологични мембрани:
Пасивна дифузия.
Филтриране през порите.
Активен транспорт.
Пиноцитоза.
Пасивна дифузия - основният механизъм на абсорбция на лекарството. Прехвърлянето на лекарства става през липидната мембрана по градиент на концентрация (от зона с по-висока концентрация към област с по-ниска концентрация). В този случай размерът на молекулите не е толкова значителен, колкото при филтрацията (фиг. 2).
Ориз. 2. Пасивна дифузия
Фактори, влияещи върху скоростта на пасивна дифузия:
Смукателна повърхност(основното място на абсорбция на повечето лекарства е проксималната част на тънките черва).
кръвотечениена мястото на абсорбция (в тънките черва е по-голяма, отколкото в стомаха, следователно абсорбцията е по-голяма).
Време за контактЛекарства с абсорбционна повърхност (при повишена чревна перисталтика абсорбцията на лекарството намалява, а при отслабена перисталтика се увеличава).
Степен на разтворимостЛекарства в липиди (тъй като мембраната съдържа липиди, липофилните (неполярни) вещества се абсорбират по-добре).
Степен на йонизация PM. Ако дадено лекарство при стойности на pH, характерни за телесната среда, е предимно в нейонизирана форма, то е по-добре разтворимо в липиди и прониква добре през биологичните мембрани. Ако дадено вещество е йонизирано, то прониква слабо през мембраните, но има по-добра разтворимост във вода.
Концентрационен градиент.
Дебелина на мембраната.
Телесните течности при физиологични условия имат рН 7,3–7,4. Съдържанието на стомаха и червата, урината, възпалените тъкани и тъканите в състояние на хипоксия имат различно pH. pH на средата определя степента на йонизация на молекулите на слаби киселини и слаби основи (има повече слаби основи сред лекарствата, отколкото слабите киселини) според формулата на Хендерсън-Хаселбах.
За слаби киселини:
за слаби основи:
Познавайки pH на средата и pKa на веществото (таблични данни), е възможно да се определи степента на йонизация на лекарството и следователно степента на неговата абсорбция от стомашно-чревния тракт, реабсорбция или екскреция от бъбреците при различни рН стойности на урината.
От това следва, че има значително по-малко нейонизирани форми на атропин в киселата среда на стомаха, отколкото йонизирани (за 1 нейонизирана форма има 10 7,7 йонизиран), което означава, че практически няма да се абсорбира в стомаха.
Пример 2.
Определете дали фенобарбитал (рКа 7,4) ще се реабсорбира в „киселинна“ урина (рН 6,4). Фенобарбиталът е слаба основа.
От това следва, че при тези условия има 10 пъти по-малко нейонизирани молекули фенобарбитал от йонизираните, следователно, той ще бъде слабо реабсорбиран в „киселинната“ урина и ще се екскретира добре.
В случай на предозиране с фенобарбитал, подкисляването на урината е един от методите за борба с интоксикацията.
Филтриране извършва се през порите, съществуващи между епидермалните клетки на стомашно-чревната лигавица, роговицата, капилярния ендотел и т.н. (повечето мозъчни капиляри нямат такива пори (фиг. 3)). Епителните клетки са разделени от много тесни празнини, през които преминават само малки водоразтворими молекули (урея, аспирин, някои йони).
Ориз. 3. Филтриране
Активен транспорт е транспортирането на лекарства срещу концентрационен градиент. Този вид транспорт изисква енергийни разходи и наличието на специфична система за пренос (фиг. 4). Механизмите на активния транспорт са много специфични, те са се формирали в хода на еволюцията на организма и са необходими за задоволяване на неговите физиологични нужди. Поради това лекарствата, които проникват през клетъчните мембрани чрез активен транспорт, са близки по своята химическа структура до вещества, естествени за тялото (например някои цитостатици са аналози на пурините и пиримидините).
Ориз. 4. Активен транспорт
Пиноцитоза . Същността му е, че транспортираното вещество влиза в контакт с определен участък от повърхността на мембраната и тази област се огъва навътре, ръбовете на вдлъбнатината се затварят и се образува мехур с транспортираното вещество. Той се отделя от външната повърхност на мембраната и се прехвърля в клетката (напомня фагоцитоза на микроби от макрофаги). Лекарства с молекулно тегло над 1000 могат да навлязат в клетката само чрез пиноцитоза. По този начин се прехвърлят мастни киселини, протеинови фрагменти и витамин В12. Пиноцитозата играе второстепенна роля в абсорбцията на лекарството (фиг. 5) .
Ориз. 5. Пиноцитоза
Изброените механизми „работят“, като правило, паралелно, но обикновено един от тях има преобладаващ принос. Кое зависи от мястото на приложение и физикохимичните свойства на лекарството. Така в устната кухина и стомаха се осъществява предимно пасивна дифузия и в по-малка степен филтрация. Други механизми практически не участват. В тънките черва няма пречки за осъществяването на всички горепосочени механизми на абсорбция. В дебелото черво и ректума преобладават процесите на пасивна дифузия и филтрация. Те са и основните механизми за абсорбция на лекарства през кожата.
Вариант 2. (неточен)
ВдишванеПрилагат се следните лекарствени форми:
аерозоли (β-адренергични агонисти);
газообразни вещества (летливи анестетици);
фини прахове (натриев кромогликат).
Този метод на приложение осигурява както локални (адренергични агонисти), така и системни (анестетици) ефекти. Вдишването на лекарства се извършва с помощта на специално оборудване (от най-простите спрей кутии за самостоятелно приложение от пациентите до стационарни устройства). Предвид тесния контакт на вдишания въздух с кръвта, както и огромната алвеоларна повърхност, скоростта на резорбция на лекарството е много висока. Не вдишвайте лекарства, които имат дразнещи свойства. Трябва да се помни, че по време на вдишване веществата незабавно навлизат в лявата страна на сърцето през белодробните вени, което създава условия за проява на кардиотоксичен ефект.
Предимства на метода:
бързо развитие на ефекта;
възможност за прецизно дозиране;
липса на пресистемно елиминиране.
Недостатъци на този метод:
необходимостта от използване на сложни технически устройства (анестезиологични машини);
опасност от пожар (кислород).
