Етапи на развитие на нови лекарства. Начини за създаване на ново лекарство

Разработването на нови лекарства включва серия от последователни етапи.

Първи етапнасочена към търсене на обещаващи съединениявероятно има лечебен ефект. Основните маршрути са описани по-горе.

Втора фаза- Това предклинично изследване на биологичната активноствещества, определени за допълнително изследване. Предклиничното изследване на дадено вещество се разделя на: фармакологично и токсикологично.

Мишена фармакологични изследвания- определяне не само на терапевтичната ефикасност на лекарството и неговия ефект върху системите на тялото, но и на възможните нежелани реакции, свързани с фармакологичната активност.

При токсикологични изследванияустановяване на естеството и възможните вредни ефекти върху тялото на опитни животни. Разпределете три етапатоксикологични изследвания: 1) изследване на токсичността на лекарството с еднократно инжектиране; 2) определяне на хронична токсичност на вещество при многократно приложение в продължение на 1 година или повече; 3) установяване на специфичния ефект на съединението (онкогенност, мутагенност, ефекти върху плода и др.).

Третият етап - клинични изпитванияново лекарствено вещество. Държани оценка на терапевтична или профилактична ефикасност, поносимост, установяване на дози и схеми за употреба на лекарството, както и сравнителни характеристики с други лекарства. По време на клиничните изпитвания, четири фаза.

IN фаза Iопределяне на поносимостта и терапевтичния ефект на изследваното лекарство върху ограничен брой пациенти (5-10 души),както и при здрави доброволци.

IN фаза IIпровеждат се клинични изпитвания върху група пациенти (100-200 души),както и в контролната група. За да получите надеждни данни, използвайте "двоен сляп" методкогато нито пациентът, нито лекарят, а само ръководителят на изпитването, знае кое лекарство се използва. Ефикасност и поносимост на ново фармакологично лекарство в сравнение с тези на плацебо или лекарство с подобно действие.

цел фаза IIIтестването е да се получи допълнителна информация за изследвания фармакологичен агент. В същото време се провеждат изследвания на стотици или дори хиляди пациентикакто в болнични, така и в извънболнични условия. След задълбочени клинични изпитвания Фармакологичният комитет дава препоръка за практическа употреба.

Фаза IVизследването изучава ефекта на лекарствения продукт на практика в различни ситуации, като се обръща особено внимание на събирането и анализа на данни за страничните ефекти на изпитваните лекарствени продукти.

Разгледано: 12173 | Добавено: 24 март 2013 г

Източници на лекарства могат да бъдат:

• Продукти на химичния синтез. В момента повечето лекарства се получават по този начин. Има няколко начина за намиране на лекарства сред продуктите на химическия синтез:
• фармакологичен скрининг. да сеекран- пресявам). Метод за търсене на вещества с определен тип фармакологична активност сред различни химични съединения, синтезирани от химици по специална поръчка. За първи път фармакологичният скрининг е използван от немския учен Domagk, който работи в химическия концерн IG-FI и търси антимикробни агенти сред съединенията, синтезирани за боядисване на тъкани. Установено е, че едно от тези багрила, червеният стрептоцид, има антимикробен ефект. Ето как са открити сулфатните лекарства. Скринингът е изключително времеемък и скъп процес: за да открие едно лекарство, изследователят трябва да тества няколкостотин или хиляди съединения. И така, Пол Ерлих, в търсене на антисифилитични лекарства, изследва около 1000 органични съединения на арсен и бисмут и само 606-то лекарство, салварсан, се оказа доста ефективно. В момента за скрининг е необходимо да се синтезират поне 10 000 изходни съединения, за да се вярва с по-голяма степен на увереност, че сред тях има едно (!) потенциално ефективно лекарство.
• Молекулен дизайн на лекарства. Създаването на сканираща томография и рентгенов дифракционен анализ, развитието на компютърните технологии позволиха да се получат триизмерни изображения на активните центрове на рецепторите и ензимите и да се изберат молекули за тях, чиято конфигурация точно съответства на тяхната форма. Молекулярното инженерство не изисква синтез на хиляди съединения и тяхното тестване. Изследователят веднага създава няколко молекули, идеално подходящи за биологичния субстрат. Въпреки това, по отношение на икономическата си цена, този метод не отстъпва на скрининга. Инхибиторите на невраминидазата, нова група антивирусни лекарства, са получени по метода на молекулярния дизайн.
• Възпроизвеждане на хранителни вещества. Така се получават медиаторни агенти - адреналин, норепинефрин, простагландини; средства с активност на хормоните на хипофизата (окситоцин, вазопресин), щитовидната жлеза, надбъбречните жлези.
• Целенасочена модификация на молекули с вече известна активност. Например, установено е, че въвеждането на флуорни атоми в молекулите на лекарствата, като правило, повишава тяхната активност. Чрез флуориране на кортизола се създават мощни глюкокортикоидни препарати, чрез флуориране на хинолони се получават най-активните антимикробни агенти - флуорохинолони.
• Синтез на фармакологично активни метаболити. При изследване на метаболизма на транквиланта диазепам е установено, че в черния дроб от него се образува вещество с транквилизираща активност оксазепам. В момента оксазепамът се синтезира и произвежда като отделно лекарство.
• Случайни находки (метод "прозорливост"). Методът получи името си от приказката на Хорас Уолпол "Трите принцеси от Серендипи". Тези сестри често правеха успешни открития и намираха решения на проблеми сами, без да преднамерено. Пример за "произволно" получаване на лекарство е създаването на пеницилин, което до голяма степен се дължи на факта, че А. Флеминг случайно обърна внимание на факта, че микроорганизмите са умрели в плесенясала чаша, забравена в термостата на Коледа. Понякога се правят случайни открития в резултат на грешка. Например, погрешно вярвайки, че антиконвулсивният ефект на фенитоина се дължи на факта, че той е антагонист на фолиевата киселина, служителите на Glaxo Wellcome синтезираха ламотрижин, нов антиконвулсант. Оказа се обаче, че, първо, действието на фенитоин не е свързано с фолиевата киселина, и второ, самият ламотрижин не пречи на метаболизма на фолиевата киселина.
• Компоненти на растителни суровини. Много растения съдържат вещества с полезни фармакологични свойства, а откриването на нови и нови съединения продължава и до днес. Широко известни примери за лекарства, получени от лекарствени растителни материали, са морфинът, изолиран от опиумен мак ( Papaverсомниферум), атропин, получен от беладона ( Атропабеладона).
• Животински тъкани. Някои хормонални препарати се получават от животински тъкани - инсулин от тъканите на панкреаса на свинете, естрогени от урината на жребци, FSH от урина на жени.
• Продукти от жизнената дейност на микроорганизмите. Редица антибиотици, лекарства за лечение на атеросклероза от групата на статините се получават от културалната течност на различни гъбички и бактерии.
• Минерални суровини. Вазелинът се получава от страничните продукти от рафинирането на нефт, който се използва като основа за мехлем.

Всяко лекарство, преди да бъде използвано в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за проучване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на тази патология, а от друга страна, неговата безопасност . Въвеждането на лекарства е разделено на няколко етапа (виж таблица 1).

Схема 2 показва основните етапи на движение на лекарството в процеса на неговото разработване и изучаване. След приключване на фаза III клинични изпитвания, документацията отново се предава на Фармакологичния комитет (обемът на пълното досие може да бъде до 1 милион страници) и се регистрира в Държавния регистър на лекарствата и медицинските изделия в рамките на 1-2 години. . Едва след това фармакологичният концерн има право да започне промишлено производство на лекарствения продукт и разпространението му в аптечната мрежа.
Таблица 1. Кратко описание на основните етапи в разработването на нови лекарства.

сцена	кратко описание на
Предклинични изпитвания (»4 години) След приключване материалите се предават за изследване на Фармакологичния комитет, който разрешава провеждането на клиничните изпитвания.	In vitro изследване и създаване на лекарствено вещество; Изследвания върху животни (поне 2 вида, единият от които не е гризач). Изследователска програма: Фармакологичен профил на лекарството (механизъм на действие, фармакологични ефекти и тяхната селективност); Остра и хронична лекарствена токсичност; Тератогенен ефект (ненаследствени дефекти в потомството); Мутагенно действие (наследствени дефекти в потомството); Канцерогенен ефект (трансформация на туморни клетки).
Клинични изпитвания (» 8-9 години) Включва 3 фази. След приключване на всяка фаза се извършва преглед на документацията от Фармакологичния комитет. Лекарството може да бъде оттеглено на всеки етап.	ФАЗА I. БЕЗОПАСНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Фармакокинетиката и зависимостта на ефекта на лекарството от неговата доза са изследвани при малък брой (20-50 души) здрави доброволци. ФАЗА II. ДЕЙСТВА ЛИ ВЕЩЕСТВОТО В ТЯЛОТО НА ПАЦИЕНТА? Изпълнява се при ограничен брой пациенти (100-300 души). Определете поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. ФАЗА III. ЕФЕКТИВНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Извършете върху голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на тежест на ефекта, изясняват се нежеланите реакции.

Схема 2. Основните етапи на изследване и въвеждане на лекарството в медицинската практика.
Въпреки това, успоредно с продажбата на лекарството, фармацевтичният концерн организира Фаза IV клинични изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участници в тази фаза са всички практикуващи лекари, които предписват лекарството и пациентът, който го използва. Ако се установят сериозни недостатъци, лекарството може да бъде оттеглено от загрижеността. Например, след като новото трето поколение флуорохинолон grepafloxacin успешно премина всички етапи на тестване и влезе в продажба, производителят изтегли лекарството за по-малко от година. В постмаркетингови проучвания е установено, че grepafloxacin е причина за фатални аритмии.
При организиране и провеждане на клинични изпитвания трябва да бъдат изпълнени следните изисквания:

• Изследването трябва да е контролирано - т.е. Успоредно с групата на изследваното лекарство трябва да се набере група, която получава стандартно лекарство за сравнение (положителна контрола) или неактивно лекарство, което имитира на външен вид изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се премахне елементът на самохипнозата при лечението с това лекарство. В зависимост от вида на управлението има:
• Обикновено сляпо изследване: пациентът не знае дали приема ново лекарство или контролно лекарство (плацебо).
• Двойно-сляпо проучване: както пациентът, така и лекарят, който разпределя лекарствата и оценява ефекта им, не знаят дали пациентът получава ново лекарство или контролно лекарство. С тази информация разполага само ръководителят на изследването.
• Тройно сляпо проучване: нито пациентът, нито лекарят и ръководителят на изследването знаят коя група се лекува с новото лекарство и коя с контролните агенти. Информацията за това е на независим наблюдател.
• Изследването трябва да е рандомизирано – т.е. хомогенна група от пациенти трябва да бъде произволно разделена на експериментални и контролни групи.
• Проучването трябва да бъде организирано в съответствие с всички етични норми и принципи, които са изложени в Декларацията от Хелзинки.

Източници на лекарства могат да бъдат:

Продукти на химичния синтез. В момента повечето лекарства се получават по този начин. Има няколко начина за намиране на лекарства сред продуктите на химическия синтез:

фармакологичен скрининг. да се екран- пресявам). Метод за търсене на вещества с определен тип фармакологична активност сред различни химични съединения, синтезирани от химици по специална поръчка. За първи път фармакологичният скрининг е използван от немския учен Domagk, който работи в химическия концерн IG-FI и търси антимикробни агенти сред съединенията, синтезирани за боядисване на тъкани. Установено е, че едно от тези багрила, червеният стрептоцид, има антимикробен ефект. Ето как са открити сулфатните лекарства. Скринингът е изключително времеемък и скъп процес: за да открие едно лекарство, изследователят трябва да тества няколкостотин или хиляди съединения. И така, Пол Ерлих, в търсене на антисифилитични лекарства, изследва около 1000 органични съединения на арсен и бисмут и само 606-то лекарство, салварсан, се оказа доста ефективно. В момента за скрининг е необходимо да се синтезират поне 10 000 изходни съединения, за да се вярва с по-голяма степен на увереност, че сред тях има едно (!) потенциално ефективно лекарство.

Молекулен дизайн на лекарства. Създаването на сканираща томография и рентгенов дифракционен анализ, развитието на компютърните технологии позволиха да се получат триизмерни изображения на активните центрове на рецепторите и ензимите и да се изберат молекули за тях, чиято конфигурация точно съответства на тяхната форма. Молекулярното инженерство не изисква синтез на хиляди съединения и тяхното тестване. Изследователят веднага създава няколко молекули, идеално подходящи за биологичния субстрат. Въпреки това, по отношение на икономическата си цена, този метод не отстъпва на скрининга. Инхибиторите на невраминидазата, нова група антивирусни лекарства, са получени по метода на молекулярния дизайн.

Възпроизвеждане на хранителни вещества. Така се получават медиаторни агенти - адреналин, норепинефрин, простагландини; средства с активност на хормоните на хипофизата (окситоцин, вазопресин), щитовидната жлеза, надбъбречните жлези.

Целенасочена модификация на молекули с вече известна активност. Например, установено е, че въвеждането на флуорни атоми в молекулите на лекарствата, като правило, повишава тяхната активност. Чрез флуориране на кортизола се създават мощни глюкокортикоидни препарати, чрез флуориране на хинолони се получават най-активните антимикробни агенти - флуорохинолони.

Синтез на фармакологично активни метаболити. При изследване на метаболизма на транквиланта диазепам е установено, че в черния дроб от него се образува вещество с транквилизираща активност оксазепам. В момента оксазепамът се синтезира и произвежда като отделно лекарство.

Случайни находки (метод "прозорливост"). Методът получи името си от приказката на Хорас Уолпол "Трите принцеси от Серендипи". Тези сестри често правеха успешни открития и сами намираха решения на проблемите, без да преднамерено. Пример за "интуитивно" получаване на лекарство е създаването на пеницилин, което до голяма степен се дължи на факта, че А. Флеминг случайно обърна внимание на факта, че микроорганизмите са умрели в плесенясала чаша, забравена в термостата на Коледа. Понякога се правят случайни открития в резултат на грешка. Например, погрешно вярвайки, че антиконвулсивният ефект на фенитоина се дължи на факта, че той е антагонист на фолиевата киселина, служителите на GlaxoWellcome синтезираха ламотрижин, нов антиконвулсант. Оказа се обаче, че, първо, действието на фенитоин не е свързано с фолиевата киселина, и второ, самият ламотрижин не пречи на метаболизма на фолиевата киселина.

Компоненти на растителни суровини. Много растения съдържат вещества с полезни фармакологични свойства, а откриването на нови и нови съединения продължава и до днес. Широко известни примери за лекарства, получени от лекарствени растителни материали, са морфинът, изолиран от опиумен мак ( Papaver сомниферум), атропин, получен от беладона ( Атропа беладона).

Животински тъкани. Някои хормонални препарати се получават от животински тъкани - инсулин от тъканите на панкреаса на свинете, естрогени от урината на жребци, FSH от урина на жени.

Продукти от жизнената дейност на микроорганизмите. Редица антибиотици, лекарства за лечение на атеросклероза от групата на статините се получават от културалната течност на различни гъбички и бактерии.

Минерални суровини. Вазелинът се получава от страничните продукти от рафинирането на нефт, който се използва като основа за мехлем.

Всяко лекарство, преди да бъде използвано в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за изследване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на тази патология, а от друга страна, неговата безопасност. Въвеждането на лекарства е разделено на няколко етапа (виж таблица 1).

Схема 2 показва основните етапи на движение на лекарството в процеса на неговото разработване и изучаване. След приключване на III фаза на клиничните изпитвания, документацията отново се предава на Фармакологичния комитет (обемът на пълното досие може да бъде до 1 милион страници) и се регистрира в Държавния регистър на лекарствата и медицинските изделия в рамките на 1- 2 години. Едва след това фармакологичният концерн има право да започне промишлено производство на лекарствения продукт и разпространението му в аптечната мрежа.

Таблица 1. Кратко описание на основните етапи в разработването на нови лекарства.

сцена	кратко описание на
Предклинични изпитвания (4 години) След приключване материалите се предават за изследване на Фармакологичния комитет, който разрешава провеждането на клиничните изпитвания.	In vitro изследване и създаване на лекарствено вещество; Изследвания върху животни (поне 2 вида, единият от които не е гризач). Изследователска програма: Фармакологичен профил на лекарството (механизъм на действие, фармакологични ефекти и тяхната селективност); Остра и хронична лекарствена токсичност; Тератогенен ефект (ненаследствени дефекти в потомството); Мутагенно действие (наследствени дефекти в потомството); Канцерогенен ефект (трансформация на туморни клетки).
Клинични изпитвания (8-9 години) Включва 3 фази. След приключване на всяка фаза се извършва преглед на документацията от Фармакологичния комитет. Лекарството може да бъде оттеглено на всеки етап.	ФАЗА I. БЕЗОПАСНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Фармакокинетиката и зависимостта на ефекта на лекарството от неговата доза са изследвани при малък брой (20-50 души) здрави доброволци. ФАЗА II. ДЕЙСТВА ЛИ ВЕЩЕСТВОТО В ТЯЛОТО НА ПАЦИЕНТА? Изпълнява се при ограничен брой пациенти (100-300 души). Определете поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. ФАЗА III. ЕФЕКТИВНО ЛИ Е ВЕЩЕСТВОТО? Извършете върху голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на тежест на ефекта, изясняват се нежеланите реакции.

Схема 2. Основните етапи на изследване и въвеждане на лекарството в медицинската практика.

Въпреки това, успоредно с продажбата на лекарството, фармацевтичният концерн организира IV фаза на клинични изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участници в тази фаза са всички практикуващи лекари, които предписват лекарството и пациентът, който го използва. Ако се установят сериозни недостатъци, лекарството може да бъде оттеглено от загрижеността. Например, след като новото трето поколение флуорохинолон grepafloxacin успешно премина всички етапи на тестване и влезе в продажба, производителят изтегли лекарството за по-малко от година. В постмаркетингови проучвания е установено, че grepafloxacin е причина за фатални аритмии.

При организиране и провеждане на клинични изпитвания трябва да бъдат изпълнени следните изисквания:

Изследването трябва да бъде контролирано – т.е. Успоредно с групата на изследваното лекарство трябва да се набере група, която получава стандартно лекарство за сравнение (положителна контрола) или неактивно лекарство, което имитира на външен вид изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се премахне елементът на самохипнозата при лечението с това лекарство. В зависимост от вида на управлението има:

Обикновено сляпо изследване: пациентът не знае дали приема ново лекарство или контролно лекарство (плацебо).

Двойно-сляпо проучване: както пациентът, така и лекарят, който разпределя лекарствата и оценява ефекта им, не знаят дали пациентът получава ново лекарство или контролно лекарство. С тази информация разполага само ръководителят на изследването.

Тройно сляпо проучване: нито пациентът, нито лекарят и ръководителят на изследването знаят коя група се лекува с новото лекарство и коя с контролните агенти. Информацията за това е на независим наблюдател.

Изследването трябва да бъде рандомизирано – т.е. хомогенна група от пациенти трябва да бъде произволно разделена на експериментални и контролни групи.

Проучването трябва да бъде организирано в съответствие с всички етични норми и принципи, които са изложени в Декларацията от Хелзинки.

Известно е, че в процеса на създаване на нови лекарства, като правило, има два основни определящи фактора - обективни и субективни. Всеки от тези фактори е важен по свой собствен начин, но само ако техните вектори на сила са еднопосочни, е възможно да се постигне крайната цел на всяко фармацевтично изследване - получаване на ново лекарство.

Субективният фактор се определя преди всичко от желанието на изследователя да се занимава с научен проблем, неговата ерудиция, квалификация и научен опит. Обективната страна на процеса е свързана с избора на приоритетни и обещаващи изследователски области, които могат да повлияят на нивото на качеството на живот (т.е. индекса на QoL), както и с търговската привлекателност.

Детайлното разглеждане на субективния фактор в крайна сметка се свежда до намирането на отговор на един от най-интригуващите философски въпроси: какво място е отредено на Негово Величество Случая в това, че този конкретен изследовател (или група изследователи) е бил в точното време и в правилното място, което да бъде подходящо за разработването на определено лекарство? Един от ярките исторически примери за значението на този фактор е историята на откриването на антибиотиците и лизозима от А. Флеминг. В тази връзка ръководителят на лабораторията, в която работи Флеминг, пише: „Въпреки цялото ми уважение към бащата на английските антибиотици, трябва да кажа, че нито един уважаващ себе си лаборант, а още повече бактериолог, никога не би позволил сам да направи експерименти върху петриево блюдо с такава чистота, че в него да може да поникне плесен. И ако вземем предвид факта, че създаването на пеницилина е през 1942 г., т.е. в самия разгар на Втората световна война и следователно в пика на инфекциозните усложнения от огнестрелни рани в болниците, когато човечеството повече от всякога се нуждаеше от високоефективно антибактериално лекарство, неволно се появява мисълта за провидението.

Що се отнася до обективния фактор, неговото разбиране е по-податливо на логически причинно-следствен анализ. А това означава, че на етапа на разработване на ново лекарство критериите, които определят посоката на научните изследвания, излизат на преден план. Основният фактор в този процес е остра медицинска нужда или възможност за разработване на нови или подобряване на стари лечения, което в крайна сметка може да повлияе на качеството на живот. Добър пример е разработването на нови ефективни противоракови, сърдечно-съдови, хормонални лекарства и средства за борба с ХИВ инфекцията. Ще дойде време да го припомним Показател за нивото на качество на живот е физическото и емоционалното състояние на човек, интелектуалната активност, чувството за благополучие и удовлетворение от живота, социалната активност и степента на нейното удовлетворение. Трябва да се отбележи, че индексът QoL е пряко свързан с тежестта на заболяването, което определя финансовите разходи на обществото за хоспитализация, грижи за пациента, цената на курса на терапия и лечението на хронична патология.

Търговската привлекателност на лекарството се дължи на честотата на конкретна патология, нейната тежест, размера на разходите за лечение, размера на извадката от пациенти, страдащи от това заболяване, продължителността на курса на лечение, възрастта на пациентите и др. Освен това има редица нюанси, свързани с логистичните и финансови възможности на разработчика и бъдещия производител. Това се определя от факта, че, първо, разработчикът изразходва по-голямата част от средствата, предназначени за научни изследвания, за поддържане на спечелените и най-силни позиции на пазара (където той вече е лидер по правило); второ, в челните редици на разработването на ново лекарство е съотношението между прогнозните разходи и реалните цифри на печалбата, която разработчикът очаква да получи от продажбата на лекарството, както и времевото съотношение на тези два параметъра. Така че, ако през 1976 г. фармацевтичните компании са похарчили средно около 54 милиона долара за изследване и пускане на ново лекарство, то вече през 1998 г. - почти 597 милиона долара.

Процесът на разработване и пускане на пазара на ново лекарство отнема средно 12-15 години. Нарастването на разходите за разработване на нови лекарства е свързано със затягането на изискванията на обществото за качество и безопасност на лекарствата. Освен това, ако сравним разходите за научноизследователска и развойна дейност във фармацевтичната индустрия с други видове печеливш бизнес, по-специално с радиоелектрониката, се оказва, че те са 2 пъти повече, а в сравнение с други индустрии - 6 пъти.

Методика за откриване на нови лекарства

В близкото минало основният метод за откриване на нови лекарства беше елементарен емпиричен скрининг на съществуващи или новосинтезирани химични съединения. Естествено, в природата не може да има "чист" емпиричен скрининг, тъй като всяко изследване в крайна сметка се основава на предварително натрупан фактически, експериментален и клиничен материал. Ярък исторически пример за такъв скрининг е търсенето на антисифилитични лекарства, проведено от P. Ehrlich сред 10 хиляди арсенови съединения и завършило със създаването на лекарството салварсан.

Съвременните високотехнологични подходи включват използването на метода HTS (High Through-put Screening), т.е. метод за емпиричен дизайн на ново високоефективно лекарствено съединение. На първия етап, използвайки високоскоростна компютърна технология, стотици хиляди вещества се тестват за активност по отношение на изследваната молекула (най-често това означава молекулярната структура на рецептора). На втория етап структурната активност се моделира директно с помощта на специални програми като QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Крайният резултат от този процес е създаването на вещество с най-високо ниво на активност с минимални странични ефекти и материални разходи. Моделирането може да протича в две посоки. Първият е изграждането на идеален "ключ" (т.е. медиатор), подходящ за естествена природна "ключалка" (т.е. рецептор). Второто е изграждането на „брава“ под съществуващия естествен „ключ“. Научните подходи, използвани за тези цели, се основават на различни технологии, вариращи от молекулярна генетика и ЯМР методи до директна компютърна симулация на активната молекула в три измерения с помощта на CAD (Computer Assisted Design) програми. Но в крайна сметка процесът на проектиране и синтезиране на потенциални биологично активни вещества все още се основава на интуицията и опита на изследователя.

Веднага след като бъде синтезирано обещаващо химично съединение и неговата структура и свойства са установени, продължете предклиничен стадийтестване върху животни. Той включва описание на процеса на химичен синтез (данни са за структурата и чистотата на лекарството), експериментална фармакология (т.е. фармакодинамика), изследване на фармакокинетиката, метаболизма и токсичността.

Нека подчертаем основните приоритети на предклиничния етап. За фармакодинамикае изследване на специфичната фармакологична активност на лекарството и неговите метаболити (включително определяне на скоростта, продължителността, обратимостта и зависимостта от дозата на ефектите в моделни експерименти in vivo, лиганд-рецепторни взаимодействия, влияние върху основните физиологични системи: нервна, мускулно-скелетна, пикочно-полова и сърдечно-съдова); За фармакокинетикаИ метаболизъм- това е изследване на абсорбцията, разпределението, протеиновото свързване, биотрансформацията и екскрецията (включително изчисления на скоростните константи на елиминиране (Kel), абсорбция (Ka), екскреция (Kex), клирънс на лекарството, площ под кривата концентрация-време, и т.н.); За токсикология- това е определението за остра и хронична токсичност (поне при два вида опитни животни), канцерогенност, мутагенност, тератогенност.

Опитът показва, че по време на тестването около половината от кандидат-субстанциите се отхвърлят именно поради ниска стабилност, висока мутагенност, тератогенност и др. Предклиничните изследвания, както и клиничните изследвания, могат условно да бъдат разделени на четири фази (етапи):

Предклинични изследвания (I етап) (Избор на обещаващи вещества)

1.Оценка на патентните възможности и кандидатстване за патент.

2.Основен фармакологичен и биохимичен скрининг.

3.Аналитично изследване на активното вещество.

4.Токсикологични изследвания за определяне на максимално поносимите дози.

Предклинични проучвания (етап II) (Фармакодинамика/кинетика при животни)

1.Подробни фармакологични изследвания (основен ефект, нежелани реакции, продължителност на действие).

2.Фармакокинетика (абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция).

Предклинични проучвания (етап III) (оценка на безопасност)

1.Остра токсичност (еднократно приложение на два вида животни).

2.Хронична токсичност (многократно приложение на два животински вида).

3.Проучване за токсичност върху ефекта върху репродуктивната система (фертилитет, тератогенност, пери- и постнатална токсичност).

4.Изследване за мутагенност.

5.Въздействие върху имунната система.

6.Кожно-алергични реакции.

Предклинични проучвания (етап IV) (Ранно техническо развитие)

1.Синтез в производствени условия.

2.Разработване на аналитични методи за определяне на лекарството, продуктите на разпадане и възможното замърсяване.

3.Синтез на лекарство, маркирано с радиоактивни изотопи за фармакокинетичен анализ.

4.Проучване на стабилността.

5.Производство на лекарствени форми за клинични изпитвания.

След като се получат доказателства за безопасността и терапевтичната ефикасност на лекарството, както и възможността за контрол на качеството въз основа на необходимите предклинични проучвания, разработчиците изготвят и изпращат заявление до разрешаващите и регулаторните органи за правото на провеждат клинични изпитвания. Във всеки случай, преди разработчикът да получи разрешение за провеждане на клинични изпитвания, той трябва да подаде до лицензиращите органи заявление, съдържащо следната информация: 1) данни за химичния състав на лекарствения продукт; 2) доклад за резултатите от предклиничните изследвания; 3) процедури за получаване на веществото и контрол на качеството в производството; 4) всяка друга налична информация (включително клинични данни от други държави, ако има такива); 5) описание на програмата (протокола) на предложените клинични изпитвания.

По този начин изпитванията върху хора могат да започнат само ако са изпълнени следните основни изисквания: информацията от предклиничните изпитвания убедително показва, че лекарството може да се използва при лечението на тази конкретна патология; планът на клиничното изпитване е подходящо разработен и следователно клиничните изпитвания могат да предоставят надеждна информация за ефикасността и безопасността на лекарството; лекарството е достатъчно безопасно, за да бъде тествано при хора и субектите няма да бъдат изложени на прекомерен риск.

Схематично преходният етап от предклиничните към клиничните изследвания може да бъде представен по следния начин:

Програмата за клинични изпитвания на ново лекарство върху хора се състои от четири фази. Първите три се извършват преди регистрацията на лекарството, а четвъртият, който се нарича следрегистрационен или постмаркетингов, се извършва след като лекарството е регистрирано и одобрено за употреба.

1-ва фаза на клиничните изпитвания. Често тази фаза се нарича още биомедицинска или клинична фармакологична, което по-адекватно отразява нейните цели и задачи: да се установи поносимостта и фармакокинетичните характеристики на лекарството при хора. По правило в първата фаза на клиничните изпитвания (CT) участват здрави доброволци в размер на 80-100 души (обикновено 10-15 млади здрави мъже в нашите условия). Изключение правят изпитванията на противоракови лекарства и лекарства за СПИН поради високата им токсичност (в тези случаи незабавно се провеждат изпитвания върху пациенти с тези заболявания). Трябва да се отбележи, че средно около 1/3 от кандидатстващите вещества се отсяват в 1-вата фаза на CI. Всъщност Фаза 1 КТ трябва да отговори на основния въпрос: струва ли си да продължим да работим върху ново лекарство и ако да, какви ще бъдат предпочитаните терапевтични дози и начини на приложение?

Фаза 2 клинични изпитвания - първият опит за използване на ново лекарство за лечение на специфична патология. Тази фаза често се нарича пилотни или визуални проучвания, тъй като резултатите, получени от тези опити, позволяват планиране на по-скъпи и обширни проучвания. 2-ра фаза включва мъже и жени в количество от 200 до 600 души (включително жени в детеродна възраст, ако са защитени от бременност и са проведени контролни тестове за бременност). Условно тази фаза е разделена на 2а и 2б. На първия етап от фазата се решава проблемът за определяне на нивото на лекарствена безопасност при избрани групи пациенти със специфично заболяване или синдром, които трябва да бъдат лекувани, докато на втория етап се определя оптималното ниво на дозата на лекарството. избрани за следващата, 3-та фаза. Естествено, опитите във фаза 2 са контролирани и предполагат наличието на контролна група. ppa, които не трябва да се различават съществено от експерименталните (основните) нито по пол, нито по възраст, нито по първоначално фоново лечение. Трябва да се подчертае, че основното лечение (ако е възможно) трябва да се прекрати 2-4 седмици преди началото на изпитването. Освен това групите трябва да се формират чрез рандомизация, т.е. метод на случайно разпределение с използване на таблици със случайни числа.

Фаза 3 клинични изпитвания - това са клинични проучвания за безопасността и ефикасността на лекарството при условия, близки до тези, при които ще се използва, ако е одобрено за медицинска употреба. Тоест по време на 3-та фаза се изследват значими взаимодействия между изследваното лекарство и други лекарства, както и влиянието на възраст, пол, съпътстващи заболявания и др. Това обикновено са слепи, плацебо-контролирани проучвания. по време на които курсовете на лечение се сравняват със стандартните лекарства. Естествено, голям брой пациенти (до 10 000 души) участват в тази фаза на КТ, което позволява да се изяснят характеристиките на действието на лекарството и да се определят сравнително редки странични реакции при дългосрочната му употреба. По време на 3-та фаза на КТ се анализират и фармакоикономически показатели, които по-късно се използват за оценка на нивото на качеството на живот на пациентите и предоставянето им на медицинска помощ. Информацията, получена в резултат на проучванията от фаза 3, е от основно значение за вземане на решение за регистрация на лекарство и възможността за неговата медицинска употреба.

По този начин препоръката на лекарство за клинична употреба се счита за разумна, ако е по-ефективно; се понася по-добре от познатите лекарства; икономически по-изгоден; има по-прост и удобен метод на лечение; повишава ефективността на съществуващите лекарства при комбинирано лечение. Опитът от разработването на лекарства обаче показва, че само около 8% от лекарствата, които са получили одобрение за разработка, са разрешени за медицинска употреба.

Фаза 4 клинични изпитвания - това са т. нар. постмаркетингови или следрегистрационни проучвания, проведени след получаване на регулаторно одобрение за медицинска употреба на лекарството. По правило КИ върви в две основни посоки. Първият е подобряването на режимите на дозиране, времето на лечение, изследването на взаимодействията с храна и други лекарства, оценката на ефективността в различни възрастови групи, събирането на допълнителни данни относно икономическите показатели, изследването на дългосрочните ефекти ( главно засягащи намаляването или увеличаването на смъртността на пациентите, приемащи това лекарство). Второто е изследване на нови (нерегистрирани) показания за предписване на лекарството, методи за употреба и клинични ефекти при комбиниране с други лекарства. Трябва да се отбележи, че втората посока на 4-та фаза се счита за тестване на ново лекарство в ранните фази на изследването.

Схематично всичко по-горе е показано на фигурата.

Видове и видове клинични изпитвания: план, дизайн и структура

Основният критерий при определяне вида на клиничните изпитвания е наличието или липсата на контрол. В тази връзка всички КТ могат да бъдат разделени на неконтролирани (несравнителни) и контролирани (със сравнителен контрол). В същото време причинно-следствената връзка между всяко въздействие върху тялото и реакцията може да се прецени само въз основа на сравнение с резултатите, получени в контролната група.

Естествено, резултатите от неконтролираните и контролираните изследвания са качествено различни. Това обаче не означава, че изобщо не са необходими неконтролирани изследвания. Обикновено те са предназначени да идентифицират връзки и модели, които след това се доказват чрез контролирани проучвания. От своя страна неконтролираните проучвания са оправдани в 1-ва и 2-ра фаза на изпитванията, когато се изследва токсичността при хора, определят се безопасни дози, провеждат се "пилотни" изследвания, чисто фармакокинетични, както и дългосрочни постмаркетингови изпитвания, насочени към идентифициране на редки странични ефекти.

В същото време опитите във фаза 2 и 3, насочени към доказване на определен клиничен ефект и анализиране на сравнителната ефективност на различни лечения, по дефиниция трябва да бъдат сравнителни (т.е. да имат контролни групи). Следователно наличието на контролна група е фундаментално за сравнително (контролирано) изследване. От своя страна контролните групи се класифицират според вида на предписаното лечение и метода на подбор. Според вида на предписаното лечение групите са разделени на подгрупи, получаващи плацебо, нелекувани, получаващи различни дози от лекарството или различни схеми на лечение и получаващи различно активно лекарство. Според метода на подбор на пациентите в контролната група се извършва подбор с рандомизация от същата популация и "външен" ("исторически"), когато популацията се различава от популацията на това изследване. За минимизиране на грешките при формирането на групите се използва и методът на сляпо изследване и рандомизация със стратификация.

Рандомизиране е методът за разпределяне на субекти на групи чрез произволна извадка (за предпочитане използване на компютърни кодове, базирани на последователност от произволни числа), докато стратификация - това е процес, който гарантира равномерно разпределение на субектите в групи, като се вземат предвид фактори, които значително влияят върху изхода на заболяването (възраст, наднормено тегло, медицинска история и др.).

сляпо проучване предполага, че субектът не знае за метода на лечение. При двойно сляп метод изследователят не знае за текущото лечение, но мониторът знае. Съществува и така нареченият метод на „тройно заслепяване“, когато мониторът не знае за метода на лечение, а само спонсорът знае. значително влияние върху качеството на изследванията съответствие , т.е. строгостта на спазване на тестовия режим от страна на субектите.

По един или друг начин, за качественото провеждане на клиничните изпитвания е необходимо да има добре разработен план и дизайн на изпитването с ясно определение на критериите за включване / изключване в проучването и клиничните уместност (значимост).

Елементите на дизайна на стандартно клинично изпитване са представени, както следва: наличие на медицинска интервенция; наличието на група за сравнение; рандомизация; стратификация; използване на маскировка. Въпреки това, въпреки че има редица общи точки в дизайна, неговата структура ще се различава в зависимост от целите и фазата на клиничното изпитване. По-долу е представена структурата на най-често използваните модели за изследване на модели в клинични изпитвания.

1) Схема на изследователския модел в една група: всички субекти получават едно и също лечение, но резултатите от него се сравняват не с резултатите от контролната група, а с резултатите от първоначалното състояние за всеки пациент или с резултатите от контрола според архивната статистика, т.е. Субектите не са рандомизирани. Следователно този модел може да се използва във фаза 1 проучвания или да служи като допълнение към други видове изследвания (по-специално за оценка на антибиотичната терапия). По този начин основният недостатък на модела е липсата на контролна група.

2) Диаграма на изследователския модел в паралелни групи: субекти от две или повече групи получават различни курсове на лечение или различни дози лекарства. Естествено, в този случай се извършва рандомизация (по-често със стратификация). Този тип модел се счита за най-оптимален за определяне на ефективността на лечебните схеми. Трябва да се отбележи, че повечето клинични изпитвания се провеждат в паралелни групи. Освен това този тип КТ е предпочитан от регулаторите, така че основните изпитвания от фаза 3 също се провеждат в паралелни групи. Недостатъкът на този вид изследване е, че изисква повече пациенти и следователно повече разходи; значително се увеличава продължителността на изследванията по тази схема.

3)Диаграма на кръстосания модел: Субектите са рандомизирани в групи, които получават същия курс на лечение, но с различна последователност. Като правило е необходим период на ликвидиране (отмиване, измиване), равен на пет полуживота между курсовете, за да се върнат пациентите към изходното ниво. Обикновено "кръстосаните модели" се използват във фармакокинетични и фармакодинамични проучвания, тъй като са по-рентабилни (изискват по-малко пациенти), а също и в случаите, когато клиничните условия са относително постоянни през периода на изследването.

Така през целия етап на клиничните изпитвания, от момента на планирането и завършвайки с интерпретацията на получените данни, едно от стратегическите места заема статистическият анализ. Като се има предвид разнообразието от нюанси и специфики на провеждането на клинични изпитвания, е трудно да се направи без специалист по специфичен биологичен статистически анализ.

Биоеквивалентни клинични изследвания

Клиницистите добре знаят, че лекарствата, които имат едни и същи активни вещества, но се произвеждат от различни производители (т.нар. генерични лекарства), се различават значително по своя терапевтичен ефект, както и по честота и тежест на страничните ефекти. Пример е ситуацията с парентералния диазепам. И така, невролозите и реаниматорите, които са работили през 70-90-те години, знаят, че за да се спрат конвулсии или да се извърши въвеждаща анестезия, е достатъчно пациентът да инжектира 2-4 ml седуксен (т.е. 10-20 mg диазепам), произведен от Gedeon Richter (Унгария), докато понякога 6-8 ml Relanium (т.е. 30-40 mg диазепам), производство на Polfa (Полша), понякога не са достатъчни за постигане на същия клиничен ефект. От всички "диазепами" за парентерално приложение апауринът, произведен от KRKA (Словения), беше най-подходящ за спиране на синдрома на отнемане. Този вид явление, както и значителните икономически ползи, свързани с производството на генерични лекарства, формират основата за разработването и стандартизирането на биоеквивалентни изследвания и свързаните с тях биологични и фармакокинетични концепции.

Трябва да се дефинират редица термини. Биоеквивалентност е сравнителна оценка на ефикасността и безопасността на две лекарства при еднакви условия на приложение и в същите дози. Едното от тези лекарства е референтното или сравнителното лекарство (обикновено добре известен оригинален или генеричен медикамент), а другото е изследваното лекарство. Основният параметър, изследван в биоеквивалентните клинични изпитвания, е бионаличност (бионаличност) . За да разберем значението на това явление, можем да си припомним една ситуация, която е доста често срещана по време на антибиотична терапия. Преди да предпишете антибиотици, определете чувствителността на микроорганизмите към тях. инвитро. Например, чувствителност към цефалоспорини инвитроможе да се окаже с порядък (т.е. 10 пъти) по-висок от обикновения пеницилин, докато по време на терапията in vivoклиничният ефект е по-висок при същия пеницилин. По този начин бионаличността е скоростта и степента на натрупване на активното вещество на мястото на неговото предвидено действие в човешкото тяло.

Както бе споменато по-горе, проблемът с биоеквивалентността на лекарствата е от голямо клинично, фармацевтично и икономическо значение. Първо, едно и също лекарство се произвежда от различни компании с различни ексципиенти, в различни количества и по различни технологии. Второ, употребата на генерични лекарства във всички страни е свързана със значителна разлика в цената между оригиналните лекарства и генеричните лекарства. Така общата стойност на продажбите на генерични лекарства в Обединеното кралство, Дания, Холандия на пазара на лекарства с рецепта през 2000 г. възлиза на 50-75% от всички продажби. Тук би било подходящо да се даде дефиниция на генерично лекарство в сравнение с оригиналното лекарство: генеричен- това е лекарствен аналог на оригиналното лекарство (произведено от друга фирма, която не е патентопритежател), чиято патентна защита вече е изтекла. Характерно е, че генеричното лекарство съдържа активно вещество (активно вещество), идентично с оригиналното лекарство, но се различава по спомагателни (неактивни) съставки (пълнители, консерванти, оцветители и др.).

Проведени са редица конференции за разработване и стандартизиране на документи за оценка на качеството на генеричните лекарства. В резултат на това бяха приети правилата за провеждане на изследвания за биоеквивалентност. По-конкретно за ЕС това са „Държавните разпоредби относно медицинските продукти в Европейския съюз” (последната редакция е приета през 2001 г.); за Съединените щати подобни правила бяха приети в последното издание от 1996 г.; за Русия - на 10 август 2004 г. влезе в сила заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация "За провеждане на качествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата"; за Република Беларус - това е Инструкция № 73-0501 от 30 май 2001 г. „За изискванията за регистрация и правилата за провеждане на еквивалентността на генеричните лекарства“.

Имайки предвид редица разпоредби от тези основни документи, може да се твърди, че Лекарствените продукти се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни и тяхната бионаличност (т.е. скоростта и степента на абсорбция на активното вещество) е една и съща и след приложение могат да осигурят адекватна ефикасност и безопасност в същата доза.

Естествено, извършването на изследванията за биоеквивалентност трябва да отговаря на принципите на GCP. Провеждането на клинични изпитвания за биоеквивалентност обаче има редица характеристики. Първо, проучванията трябва да се извършат при здрави, за предпочитане непушачи, доброволци от двата пола, на възраст 18-55 години, с точни критерии за включване/изключване и подходящ дизайн (контролирани, рандомизирани, кръстосани клинични изпитвания). Второ, минималният брой субекти е най-малко 12 души (обикновено 12-24). Трето, способността за участие в проучването трябва да бъде потвърдена чрез стандартни лабораторни изследвания, снемане на анамнеза и общ клиничен преглед. Освен това, както преди, така и по време на теста, могат да се извършват специални медицински прегледи в зависимост от характеристиките на фармакологичните свойства на изследваното лекарство. Четвърто, за всички субекти трябва да се създадат подходящи стандартни условия за периода на изследването, включително стандартна диета, изключване на други лекарства, същия двигателен и дневен режим, режим на физическа активност, изключване на алкохол, кофеин, наркотици вещества и концентрирани сокове, времето, прекарано в учебния център, и крайния час на изпитването. Освен това е необходимо да се изследва бионаличността както при въвеждането на еднократна доза от изследваното лекарство, така и при достигане на стабилно състояние (т.е. стабилна концентрация на лекарството в кръвта).

От фармакокинетичните параметри, използвани за оценка на бионаличността, обикновено се определя максималната концентрация на лекарственото вещество (Cmax); времето за постигане на максимален ефект (Tmax отразява скоростта на абсорбция и началото на терапевтичния ефект); площта под фармакокинетичната крива (AUC - площ под концентрация - отразява количеството вещество, което навлиза в кръвния поток след еднократно инжектиране на лекарството).

Естествено, методите, използвани за определяне на бионаличността и биоеквивалентността, трябва да бъдат точни, надеждни и възпроизводими. Съгласно наредбата на СЗО (1994, 1996) се определя, че две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако имат сходни фармакокинетични параметри и разликите между тях не надвишават 20%.

По този начин изследването на биоеквивалентността позволява да се направи разумно заключение за качеството, ефикасността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото при провеждане на други видове клинични изпитвания.

Когато се извършват проучвания за изследване на еквивалентността на две лекарства в клинична среда, има ситуации, когато лекарството или неговият метаболит не могат да бъдат количествено определени в плазмата или урината. В този slu чай се оценява фармакодинамична еквивалентност. В същото време условията, при които се извършват тези изследвания, трябва да отговарят стриктно на изискванията на GCP. Това от своя страна означава, че при планирането, провеждането и оценката на резултатите трябва да се спазват следните изисквания: 1) измереният отговор трябва да бъде фармакологичен или терапевтичен ефект, потвърждаващ ефикасността или безопасността на лекарството; 2) методът трябва да бъде валидиран по отношение на точност, възпроизводимост, специфичност и валидност; 3) реакцията трябва да се измерва чрез количествен двойно-сляп метод и резултатите трябва да се записват с помощта на подходящ инструмент с добро възпроизвеждане (ако такива измервания не са възможни, записът на данните се извършва по скала на визуални аналози и данни обработката ще изисква специален непараметричен статистически анализ (например с помощта на теста на Ман - Whitney, Wilcoxon и др.) 4) с голяма вероятност за плацебо ефект се препоръчва да се включи плацебо в режима на лечение; 5) дизайнът на изследването трябва да бъде напречен или паралелен.

Тясно свързани с биоеквивалентността са понятия като фармацевтична и терапевтична еквивалентност.

Фармацевтична еквивалентност се отнася до ситуация, при която сравними продукти съдържат същото количество от същото активно вещество в една и съща дозирана форма, отговарят на същите сравними стандарти и се използват по същия начин. Фармацевтичната еквивалентност не предполага непременно терапевтична еквивалентност, тъй като разликите в ексципиентите и производствения процес могат да доведат до разлики в ефикасността на лекарствата.

Под терапевтична еквивалентност разбират такава ситуация, когато лекарствата са фармацевтично еквивалентни и техните ефекти върху тялото (т.е. фармакодинамични, клинични и лабораторни ефекти) са еднакви.

Литература

1. Белих Л.Н.Математически методи в медицината. - М.: Мир, 1987.

2. Валдман А.В.. Експериментална и клинична фармакокинетика: сб. тр. Изследователски институт по фармакология на Академията на медицинските науки на СССР. - М.: Медицина, 1988.

3.Лойд Е.Наръчник по приложна статистика. - М., 1989.

4. Малцев V.I. Клинични изпитвания на лекарства - 2-ро изд. - Киев: Морион, 2006.

5. Рудаков А.Г.. Наръчник за клинични изпитвания / прев. от английски. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999 г.

6. Соловьов В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А.Фармакокинетика (ръководство). - М.: Медицина, 1980.

7. Стефанов О.В. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (метод. препоръки). - Киев, 2001.

8. Щупер Е.Машинен анализ на връзката между химичната структура и биологичната активност. - М.: Мир, 1987.

9. Дарвас Ф., Дарвас Л. // Количествен структурно-активен анализ / изд. от R.Franke et al. - 1998. - Р. 337-342.

10.Дийн П.М. // Trends Pharm. наука - 2003. - кн. 3. - С. 122-125.

11. Насоки за добри клинични изпитвания. - Хармонизирани тристранни насоки на ICN, 1998 г.

Медицински новини. - 2009. - № 2. - С. 23-28.

внимание! Статията е адресирана до медицински специалисти. Препечатването на тази статия или нейни фрагменти в Интернет без хипервръзка към оригиналния източник се счита за нарушение на авторските права.

ОБЩА РЕЦЕПТА.»

1. Дефиниране на предмета на фармакологията и нейните задачи.

2. Етапи на развитие на фармакологията.

3. Методи за изучаване на фармакологията в Русия.

4. Начини за намиране на лекарства.

5. Перспективи за развитие на фармакологията.

7. Понятие за лекарства, лекарствени вещества и лекарствени форми.

8. Класификация на лекарствата според силата на действие,

по отношение на последователност и приложение.

9. Понятие за галенови и нови галенови препарати.

10. Концепцията за държавна фармакология.

Фармакологията е изследване на ефектите на лекарствата върху тялото..

1. Намиране на нови лекарства и въвеждането им в практическата медицина.

2. Подобряване на съществуващите лекарства (получаване на лекарства с по-малко изразени странични ефекти)

3. Търсене на лекарства с нов терапевтичен ефект.

4. Изучаването на традиционната медицина.

Лекарството трябва да бъде: ефективно, безвредно и с предимство пред лекарствата от тази група.

ЕТАПИ НА РАЗВИТИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЯТА.

Етап 1- емпирични (първобитни)

Случайни открития - Случайни находки.

2 етап- емперико-мистични (робовладелски)

Появата на първите лекарствени форми

(ароматни води,)

Хипократ, Парацелз, Гален.

3 етап- религиозни - схоластични или феодални.

4 етап- Научна фармакология, края на 111 век, началото на 1 век.

Етап 1- предпетровски

През 1672 г. е открита втора аптека, където има данъчно облагане (събира се такса).

При Петър 1 са открити 8 аптеки.

2 етап- предреволюционен

3 етап- модерен

Формира се научната фармакология. Краят на 1111 век и този етап е свързан с откриването на медицински факултети към университетите.

МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ.

1. Описателен. Нестор Максимович

2. Експериментална: първата лаборатория е открита в Тарту.

Основатели: Нелюбин, Йовски, Дибковски, Догел.

3.Експериментално-клинични. Появяват се първите клиники.

Боткин, Павлов, Кравков.

4. Експериментално-клинични Върху патологично променени органи.

Академик Павлов и Кравков, те са и основатели

Руска фармакология.

академик Павлов - изследване на храносмилането, ANS, CCC.

Кравков - (ученик на Павлов) - публикува първия учебник по фармакология,

който е преиздаван 14 пъти.

5. Експериментално - клинични върху патологично изменени органи

като се има предвид дозата.

Николаев и Лихачов - въвеждат понятието доза.

През 1920 г. е открит ВНИХФИ.

През 1930 г. е открит VILR.

През 1954 г. е открит Научно-изследователският институт по фармакология и химия на терапията в AMS.

От 1954 г. започва "златният век" на фармакологията.

През 1978 г. в нашия завод "Медпрепаратов" - NIIA. (биосинтеза)

ПРИНЦИПИ НА СЪЗДАВАНЕ НА НОВИ ЛЕКАРСТВА.

Получените лекарства са подобни на тези, които съществуват в живите

тяло (например адреналин).

2. Създаване на нови лекарства на базата на биологично известни

активни вещества.

3. Императорски начин. Случайни открития, находки.

4. Получаване на лекарства от продукти на гъбички и микроорганизми

(антибиотици).

5. Получаване на лекарства от лечебни растения.

ПЕРСПЕКТИВИ ЗА РАЗВИТИЕТО НА ФАРМАКОЛОГИЯТА.

1. Повишаване нивото и ефективността на клиничния преглед.

2. Повишаване нивото и качеството на медицинското обслужване.

3. Създаване и увеличаване на производството на нови лекарства за лечение на пациенти с рак, пациенти със захарен диабет, CCC.

4. Да се ​​подобри качеството на обучение на средни и висши мениджъри.

Обща рецепта -

Това е клон на фармакологията, който изучава правилата за предписване, приготвяне и отпускане на лекарства на пациенти.

РЕЦЕПТА- това е писмена молба от лекар, с молба за подготовка

и раздаване на лекарство на пациента.

Съгласно заповед № 110 на Министерството на здравеопазването на Русия от 2007 г. № 148-1 U / -88 има три форми на формуляри за рецепти.

ФОРМА 107/U-Можете да изпишете: един отровен или не повече от два прости или мощни.

За обикновени и силно действащи рецепти рецептата е валидна два месеца, а за силно действащи и спиртосъдържащи - 10 дни.

ФОРМА 148/U-Издава се в два екземпляра със задължително попълване на копие, за отпускане на лекарства безплатно или при преференциални условия.

Разликата между форма № 2 и форма № 3

ФОРМУЛЯР №1. 1. Печат или код на клиниката.

2. Дата на издаване на рецептата.

3.Име пациент, възраст.

4.Име лекар.

5. Лекарството е предписано.

6. Печат и подпис.

Рецептата е правен документ

ФОРМУЛЯР №2. 1. Печат и код.

2.Посочено: Безплатно.

3. Тези рецепти имат свой номер.

4. Посочва се номерът на пенсионното удостоверение.

5. Предписва се само едно лекарствено вещество.

ФОРМУЛЯР №3. Рецептата е написана на специални бланки от моарова хартия, розова, на светлината се виждат вълни, т.е. Тази форма не може да бъде фалшифицирана.

Това е специална форма за сметка, има розов цвят, водни знаци и серия

Разлика от формуляр № 3 от други форми на съответните формуляри.

1. Всеки формуляр има своя собствена серия и номер (например HG - № 5030)

2. На рецептурната бланка номера на медицинската история или амбулаторния

3. Формулярите се съхраняват в сейфове, затварят се и се подпечатват, т.е. са запечатани. Рецептурните бланки се записват в специален дневник, който се номерира, прошнурова и подпечатва.

4. Отговаря за съхранението, извършвано по поръчка на болницата или клиниката.

5. Само едно вещество се предписва за лекарства, предписва се само от самия лекар и се заверява от главния лекар или ръководителя. отдел.

ПРАВИЛА ЗА ПРЕДПИСВАНЕ:

Рецептата се пише само с химикал, не се допускат корекции и зачертавания. Издава се само на латиница.

Твърдите лекарствени вещества се предписват в грамове (например: 15,0),

течните вещества са посочени в ml.,

· Етилов алкохол в чиста форма се освобождава от аптечния склад ангро т.е. по тегло. и следователно за счетоводството се изписва в рецепти по тегло, т.е. в грамове

Допускат се общи съкращения. (виж поръчката)

Подписът се извършва на руски или на националния език. Посочен е начинът на приложение.

ЗАБРАНЕНО Е:в подписа напишете такива изрази като:

вътрешно

или приложението е известно.

Всяка аптека има дневник с неправилни рецепти.

ЛЕЧЕБНА СУБСТАНЦИЯе вещество, използвано за лечение

профилактика и диагностика на заболявания.

ЛЕКАРСТВО- това е лекарство (l.f.), което има в състава си едно или повече лекарствени вещества и се произвежда в определена лекарствена форма.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА - това е формата на лекарството, което го прави удобно за употреба.

Тема: КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА ПО

СИЛАТА НА ДЕЙСТВИЕТО.

1.Отровни и наркотични. (списък А. прахове)

Обозначен (Венена "А"), съхраняван в щанги, етикет - черен,

името на лекарството е изписано с бели букви. Съхраняват се съгласно заповед № 328 от 23.08.1999 г. в каси, под ключ, оборудвани със звукова и светлинна сигнализация, запечатани през нощта. Ключът е при лицето, отговарящо за регистрацията на наркотичните вещества.

От вътрешната страна на вратата на сейфа е посочен списък на А - отровни лекарства, посочващ най-високата единична доза и най-високата дневна доза Вътре в сейфа има отделно място, където се съхраняват особено токсични вещества (живачен хлорид, арсен).

2. Силен

(Heroica "B")

Етикетът на щангите е бял, имената на веществата са изписани с червени букви, съхраняват се в обикновени шкафове.

3. Препарати с общо действие.

Поставят се и в обикновени шкафове.

Етикетът е бял, изписан с черни букви.

КЛАСИФИКАЦИЯ ПО КОНСИСТЕНЦИЯ.

Разделят се на:

1.Твърди.

КЛАСИФИКАЦИЯ ПО МЕТОДА НА ПРИЛОЖЕНИЕ:

1.За употреба на открито.

2.За вътрешна употреба.

3.За инжектиране.

Според метода на производство на течни лекарствени формиизолирани в специална група лекарства, които се наричат ​​- галенови

ГАЛЕНОВИ ПРЕПАРАТИ- това са спиртни екстракти от лекарствени суровини, съдържащи заедно с активните вещества и баластни вещества. - (веществата нямат терапевтичен ефект и също така не са вредни за тялото)

НОВОГАЛЕНОВ ЛЕКАРСТВА:- тези препарати са максимално пречистени

от баластни вещества. В състава си съдържа предимно чисти активни съставки.

АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА- това са химически чисти вещества с определена посока на терапевтично действие.

БАЛАСТНИ ВЕЩЕСТВА- намаляване или увеличаване на ефекта от терапевтичното действие без увреждане на здравето

ДЪРЖАВНАТА ФАРМАКОПЕЯ е сборник от общи държавни стандарти, които определят качеството, ефикасността и безопасността на лекарствата. Съдържа статии за определяне на качественото и количественото съдържание на вещества в лекарствени форми.