Мишени за наркотици. Връзката между биологичната активност на лекарствата и тяхната структура Основните мишени на молекулярната структура по време на експозиция

Фармакодинамиката е дял от клиничната фармакология, който изучава механизмите на действие, природата, силата и продължителността на фармакологичните ефекти на лекарствата, използвани в клиничната практика.

Начини на въздействие на лекарствата върху човешкото тяло

Повечето лекарства, когато се свързват с рецептори или други таргетни молекули, образуват комплекс „лекарство-рецептор“, който задейства определени физиологични или биохимични процеси (или техните количествени промени) в човешкото тяло. В този случай те говорят за прякото действие на лекарството. Структурата на лекарството с директно действие по правило е подобна на структурата на ендогенния медиатор (обаче, когато лекарството и медиаторът взаимодействат с рецептор, често се записват различни ефекти).

Групи лекарства

За удобство приемаме, че големината на ефекта на ендогенния медиатор, свързващ се с рецептора, е равна на единица. Съществува класификация на лекарствата, създадена въз основа на това предположение.

Агонистите са лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори. Агонистите произвеждат ефект равен на едно (или по-голям от едно).

Антагонистите са лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори; нямат никакъв ефект (в този случай се говори за „нулев ефект“).

Частичните агонисти или агонисти-антагонисти са лекарства, които се свързват със същите рецептори като ендогенните медиатори. Ефектът, записан, когато частичен агонист взаимодейства с рецептор, винаги е по-голям от нула, но по-малък от единица.

Всички естествени медиатори са агонисти на своите рецептори.

Често се отбелязва косвен ефект, който се състои в промяна на активността на целевите молекули под въздействието на лекарства (като по този начин засяга различни метаболитни процеси).

Целеви молекули на лекарството

Лекарството, като се свързва с целева молекула, принадлежаща на клетката (или разположена извънклетъчно), променя нейния функционален статус, което води до засилване, отслабване или стабилизиране на филогенетично определени реакции на тялото.

Рецептори.

- Мембрана (типове I, II и III рецептори).

- Вътреклетъчни (тип IV рецептори).

Нерецепторни прицелни молекули на цитоплазмената мембрана.

- Цитоплазмени йонни канали.

- Неспецифични протеини и липиди на цитоплазмената мембрана.

Имуноглобулинови прицелни молекули.

Ензими.

Неорганични съединения (например солна киселина и метали).

Целевите молекули имат комплементарност към ендогенните медиатори и съответните лекарства, което се състои в определено пространствено разположение на йонни, хидрофобни, нуклеофилни или електрофилни функционални групи. Много лекарства (антихистамини от първо поколение, трициклични антидепресанти и някои други) могат да се свържат с морфологично подобни, но функционално различни целеви молекули.

Видове връзки между лекарства и таргетни молекули

Най-слабите връзки между лекарството и целевата молекула са връзките на Ван дер Ваалс, причинени от диполни взаимодействия; най-често определят спецификата на взаимодействието между лекарството и таргетната молекула. Хидрофобните връзки, характерни за лекарства със стероидна структура, са по-силни. Хидрофобните свойства на глюкокортикостероидните хормони и липидния двоен слой на плазмената мембрана позволяват на такива лекарства лесно да проникват през цитоплазмените и вътреклетъчните мембрани в клетката и ядрото до техните рецептори. Още по-здрави водородни връзки се образуват между водородните и кислородните атоми на съседните молекули. Водородните и ван дер Ваалсови връзки възникват, когато има комплементарност между лекарството и целевите молекули (например между агонист или антагонист и рецептор). Тяхната сила е достатъчна за образуването на лекарствено-рецепторен комплекс.

Най-здравите връзки са йонни и ковалентни. Йонните връзки се образуват, като правило, между метални йони и силни киселинни остатъци (антиациди) по време на поляризацията. Когато лекарство и рецептор се комбинират, възникват необратими ковалентни връзки. Антагонис-

Имате необратим ефект и се свързвате с рецепторите ковалентно. Образуването на координационни ковалентни връзки е от голямо значение. Стабилните хелатни комплекси (например комбинация от лекарство и неговия антидот - унитиол* с дигоксин) са прост модел на координационна ковалентна връзка. Когато се образува ковалентна връзка, целевата молекула обикновено се „изключва“. Това обяснява образуването на постоянен фармакологичен ефект (антиагрегантният ефект на ацетилсалициловата киселина е резултат от нейното необратимо взаимодействие с тромбоцитната циклооксигеназа), както и развитието на някои странични ефекти (улцерогенният ефект на ацетилсалициловата киселина е следствие от образуването на на неразривна връзка между това лекарствено вещество и циклооксигеназата на клетките на стомашната лигавица).

Целеви молекули на нерецепторна плазмена мембрана

Лекарствата, използвани за инхалационна анестезия, са пример за лекарства, които се свързват с нерецепторни целеви молекули на плазмената мембрана. Инхалационните анестетици (халотан, енфлуран*) се свързват неспецифично с протеини (йонни канали) и липиди на плазмената мембрана на централните неврони. Има мнение, че в резултат на такова свързване лекарствата нарушават проводимостта на йонните канали (включително натриевите), което води до повишаване на прага на потенциала на действие и намаляване на честотата на неговото възникване. Инхалационните анестетици, комбинирайки се с елементи от мембраните на централните неврони, причиняват обратима промяна в тяхната подредена структура. Този факт се потвърждава от експериментални изследвания: анестезираните животни бързо се възстановяват от състоянието на обща анестезия, когато се поставят в хипербарна камера, където се възстановяват мембранните нарушения.

Нерецепторните плазмени структури (натриеви канали, зависими от напрежението) също функционират като целеви молекули за локални анестетици. Лекарствата, като се свързват с волтаж-зависими натриеви канали на аксони и централни неврони, блокират каналите и по този начин нарушават тяхната проводимост за натриеви йони. В резултат на това се нарушава клетъчната деполяризация. Терапевтичните дози локални анестетици блокират проводимостта на периферните нерви, а токсичните количества също инхибират централните неврони.

Някои лекарства нямат целевите си молекули. Въпреки това, такива лекарства действат като субстрати за много метаболитни реакции. Има концепция за „субстратно действие“ на лекарствата:

те се използват за компенсиране на липсата на различни субстрати, необходими на тялото (например аминокиселини, витамини, витаминно-минерални комплекси и глюкоза).

Рецептори

Рецепторите са протеинови макромолекули или полипептиди, често свързани с полизахаридни разклонения и остатъци от мастни киселини (гликопротеини, липопротеини). Всяко лекарство може да се сравни с ключ, който пасва на собствена ключалка - специфичен рецептор за дадено вещество. Въпреки това, само част от рецепторната молекула, наречена място на свързване, представлява ключалката. Лекарството, свързвайки се с рецептора, потенцира образуването на конформационни промени в него, което води до функционални промени в други части на рецепторната молекула.

Типичната схема на работа на рецептора включва четири етапа.

Свързване на лекарство с рецептор, разположен на клетъчната повърхност (или вътреклетъчно).

Образуване на комплекс лекарство-рецептор и, следователно, промяна в конформацията на рецептора.

Предаване на сигнал от комплекса лекарство-рецептор към клетката чрез различни ефекторни системи, които многократно усилват и интерпретират този сигнал.

Клетъчен отговор (бърз и забавен).

Има четири фармакологично значими типа рецептори

Рецепторите са йонни канали.

G протеин свързани рецептори.

Рецептори с тирозин киназна активност.

Вътреклетъчни рецептори. Мембранни рецептори

Типове I, II и III рецептори са вградени в плазмената мембрана - трансмембранни протеини по отношение на клетъчната мембрана. Рецепторите от тип IV са разположени вътреклетъчно – в ядрото и други субклетъчни структури. Освен това се изолират имуноглобулинови рецептори, които са гликопротеинови макромолекули.

Рецепторите тип I имат външния вид и структурата на йонни канали и имат свързващи места за специфично лекарство или медиатор, който индуцира отварянето на йонния канал, образуван от рецептора. Един от представителите на тип I рецептори е N-холинергичният рецептор, гликопротеин, състоящ се от пет трансмембранни полипептидни субединици. Има четири типа субединици - α, β, γ и δ тип. Гликопротеинът се състои от по една субединица от видовете β, γ и δ и

две α субединици. Трансмембранните полипептидни субединици имат формата на цилиндри, които проникват през мембраната и обграждат тесен канал. Всеки тип субединица кодира свой собствен ген (все пак гените имат значителна хомология). Местата за свързване на ацетилхолин са разположени в "извънклетъчните краища" на α субединиците. Когато лекарството се свърже с тези места, се наблюдават конформационни промени, водещи до разширяване на канала и улесняване на проводимостта на натриевите йони и, следователно, до деполяризация на клетката.

Рецепторите тип I, в допълнение към N-холинергичния рецептор, включват също GABA A рецептор, глицинови и глутаматни рецептори.

G протеин-свързаните рецептори (тип II) са най-голямата група рецептори, открити в човешкото тяло; изпълняват важни функции. Повечето невротрансмитери, хормони и лекарства се свързват с рецептори тип II. Най-често срещаните клетъчни рецептори от този тип включват вазопресин и ангиотензин, α-адренергични рецептори, β-адренергични рецептори и m-холинергични рецептори, опиатни и допаминови, аденозинови, хистаминови и много други рецептори. Всички горепосочени рецептори са мишени на лекарства, които съставляват широки фармакологични групи.

Всеки рецептор от втория тип представлява полипептидна верига с N-край (разположен в извънклетъчната среда) и С-край (локализиран в цитоплазмата). В този случай полипептидната верига на рецептора прониква през плазмената мембрана на клетката седем пъти (има седем трансмембранни сегмента). По този начин структурата на рецептора тип II може да се сравни с конец, който последователно зашива тъканта от двете страни седем пъти. Специфичността на различните рецептори от тип 2 зависи не само от аминокиселинната последователност, но и от дължината и съотношението на „примките“, които стърчат навън и навътре от клетката.

Рецепторите от втори тип образуват комплекси с мембранни G протеини. G протеините се състоят от три субединици: α, β и γ. След като рецепторът се свърже с лекарството, се образува комплекс лекарство-рецептор. След това настъпват конформационни промени в рецептора. G протеинът, като свързва една или две субединици към своите „мишени“, ги активира или инхибира. Аденилат циклаза, фосфолипаза С, йонни канали, цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) фосфодиестераза са мишени на G протеина. Обикновено активираните ензими предават и усилват „сигнала“ чрез вторични системи за съобщения.

Рецептори с тирозин киназна активност

Рецептори с тирозин киназна активност (тип III) - рецептори за пептидни хормони, които регулират растежа, диференциацията и

развитие. Пептидните хормони включват, например, инсулин, епидермален растежен фактор, тромбоцитен растежен фактор. Обикновено свързването на рецептора с хормон активира тирозин протеин киназата, която представлява цитоплазмената част (домейн) на рецептора. Мишената на протеин киназата е рецептор, който има способността да автофосфорилира. Всеки полипептиден рецептор има един трансмембранен сегмент (домен).

Въпреки това, както показват проучванията, не тирозин протеин киназата, а гуанилат циклазата, която катализира образуването на втория посредник cGMP, функционира като цитоплазмен домен на предсърдния натриуретичен пептиден рецептор.

Вътреклетъчни рецептори

Вътреклетъчните рецептори (тип IV) включват рецептори за глюкокортикостероиди и хормони на щитовидната жлеза, както и рецептори за ретиноиди и витамин D. Групата на вътреклетъчните рецептори включва рецептори, които не са свързани с плазмената мембрана, локализирани вътре в клетъчното ядро ​​(това е основната разлика) .

Вътреклетъчните рецептори са разтворими ДНК-свързващи протеини, които регулират транскрипцията на определени гени. Всеки тип IV рецептор се състои от три домена - хормон-свързващ, централен и N-краен (N-терминалният домен на рецепторната молекула). Тези рецептори качествено и количествено регулират нивото на транскрипция на определен "набор" от гени, специфични за всеки рецептор, и също така предизвикват модификация на биохимичния и функционален статус на клетката и нейните метаболитни процеси.

Ефекторни рецепторни системи

Има различни начини за предаване на сигнали, генерирани по време на функционирането на рецепторите, към клетката. Пътят на предаване на сигнала зависи от вида на рецептора (Таблица 2-1).

Основните вторични посредници са цикличен аденозин монофосфат (cAMP), калциеви йони, инозитол трифосфат и диацилглицерол.

Имуноглобулини (имуноглобулинови рецептори)

С помощта на имуноглобулиновите рецептори клетките са способни да „разпознават” една друга или антигени. В резултат на взаимодействието на рецепторите възниква адхезия клетка-клетка или адхезия клетка-антиген. Рецепторите от този тип също включват антитела, които циркулират свободно в извънклетъчните течности и не са свързани с клетъчните структури. Антителата, "маркиращи" антигени за последваща фагоцитоза, са отговорни за развитието на хуморален имунитет.

Таблица 2-1.Ефекторни рецепторни системи

Тип рецептор Примерен рецептор Методи за предаване на сигнали

Типът имуноглобулини включва рецептори, които изпълняват "сигнална" функция по време на формирането на различни видове и фази на имунния отговор и имунната памет.

Основните представители на рецепторите от имуноглобулинов тип (суперсемейство).

Антитела - имуноглобулини (Ig).

Т клетъчни рецептори.

Гликопротеини МНС I и МНС II (Основен комплекс за хистосъвместимост- основен комплекс на хистосъвместимост).

Гликопротеини за клетъчна адхезия (напр. CD2, CD4 и CD8).

Някои полипептидни вериги на CD3 комплекса, свързани с Т-клетъчни рецептори.

Fc рецептори, разположени върху различни видове левкоцити (лимфоцити, макрофаги, неутрофили).

Функционалната и морфологична изолация на имуноглобулиновите рецептори ни позволява да ги разграничим в отделен тип.

Ензими

Много лекарства, когато се свържат с ензимите, обратимо или необратимо ги инхибират или активират. По този начин антихолинестеразните лекарства засилват ефекта на ацетилхолина, като блокират ензима, който го разгражда, ацетилхолинестеразата. Инхибиторите на карбоанхидразата са група диуретици, които индиректно (под въздействието на карбоанхидразата) намаляват реабсорбцията на натриеви йони в проксималните тубули. НСПВС са инхибитори на циклооксигеназата. Въпреки това, ацетилсалициловата киселина, за разлика от други НСПВС, блокира необратимо циклооксигеназата чрез ацетилиране на серинови (аминокиселинни) остатъци в ензимната молекула. Има две поколения инхибитори на моноаминооксидазата (МАО). МАО инхибиторите са лекарства от групата на антидепресантите. МАО инхибиторите от първо поколение (например фенелзин и изокарбоксазид) необратимо блокират ензима, който окислява моноамините като норепинефрин* и серотонин (дефицитът им се открива при депресия). По-новите поколения МАО инхибитори (напр. моклобемид) обратимо инхибират ензима; в същото време се отбелязва по-малка тежест на страничните ефекти (по-специално синдром на "тирамин").

Неорганични съединения

Има лекарства, които специфично неутрализират или свързват активните форми на различни неорганични съединения. По този начин антиацидите неутрализират излишната солна киселина в стомашния сок, намалявайки

Това обуславя увреждащото му действие върху лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника.

Хелатиращите вещества (комплексони), когато се комбинират с определени метали, образуват химически инертни комплексни съединения. Този ефект се използва при лечение на отравяния, причинени от поглъщане (или вдишване) на вещества, съдържащи различни метали (арсен, олово, желязо, мед).

Целеви молекули, разположени върху чужди организми

Механизмите на действие на антибактериалните, антипротозойните, антихелминтните, противогъбичните и антивирусните лекарства са много разнообразни. Приемането на антибактериални лекарства, като правило, води до нарушаване на различни етапи от синтеза на бактериалната клетъчна стена (например до синтеза на дефектни протеини или РНК в бактериална клетка) или промяна в други механизми за поддържане на жизнената активност на микроорганизъм. Потискането или ликвидирането на инфекциозния агент е основната цел на лечението.

Механизмът на бактерицидното действие на β-лактамните антибиотици, гликопептиди и изониазид е блокадата на различни етапи от синтеза на микробната клетъчна стена. Всички β-лактамни антибиотици (пеницилини, цефалоспорини, карбапенеми и монобактами) имат подобен принцип на действие. Пеницилините произвеждат бактерициден ефект чрез свързване с пеницилин-свързващи протеини на бактерии (те действат като ензими в крайния етап на синтеза на основния компонент на бактериалната клетъчна стена - пептидогликан). Общият механизъм на действие на β-лактамните антибиотици е да създават пречки за образуването на връзки между полимерните вериги на пептидогликаните, използвайки пентаглицинови мостове (част от структурата на антибактериалните лекарства прилича на D-аланил-D-аланин-пептидната верига на бактериална клетъчна стена). Гликопептидите (ванкомицин и тейкопланин*) нарушават синтеза на клетъчната стена по друг начин. Така ванкомицинът има бактерициден ефект чрез свързване със свободната карбоксилна група на пентапептида; така възниква пространствена пречка

чрез удължаване (удължаване) на пептидогликановата опашка. Изониазид (лекарство против туберкулоза) инхибира синтеза на миколови киселини, структурен компонент на клетъчната стена на микобактериите.

Механизмът на бактерицидното действие на полимиксините е да наруши целостта на цитоплазмената мембрана на бактериите.

Аминогликозидите, тетрациклините, макролидите и хлорамфениколът* инхибират протеиновия синтез в бактериалните клетки. Бактериалните рибозоми (50S субединици и 30S субединици) и човешките рибозоми (6OS субединици и 40S субединици) имат различни структури. Това обяснява селективното влияние на тези групи лекарствени вещества върху микроорганизмите. Аминогликозидите и тетрациклините се свързват с 30S рибозомната субединица и инхибират свързването на аминоацилна тРНК към А мястото на тази тРНК. В допълнение, аминогликозидите нарушават процесите на четене на иРНК, блокирайки протеиновия синтез. Левомицетин * променя процеса на транспептидация (прехвърляне на нарастващата аминокиселинна верига на рибозомата от Р-мястото към А-мястото към нововнесените аминокиселини от tRNA). Макролидите се свързват с 50S субединицата на рибозомата и инхибират процеса на транслокация (прехвърляне на аминокиселинна верига от мястото А към мястото Р).

Хинолоните и флуорохинолоните инхибират ДНК гиразите (топоизомераза II и топоизомераза IV), ензими, които подпомагат усукването на бактериалната ДНК в спирала, което е необходимо за нейното нормално функциониране.

Сулфонамидите инхибират дихидроптероат синтетазата, като по този начин блокират синтеза на пуринови и пиримидинови прекурсори (дихидроптеринова и дихидрофолиева киселина), необходими за изграждането на ДНК и РНК. Триметопримът инхибира дихидрофолат редуктазата (афинитетът към бактериалния ензим е много висок), нарушавайки образуването на тетрахидрофолиева киселина (прекурсор на пурини и пиримидини) от дихидрофолиева киселина. И така, сулфонамидите и триметопримът действат в синергия, блокирайки различни етапи от един процес - синтеза на пурини и пиримидини.

5-Нитроимидазолите (метронидазол, тинидазол) имат селективен бактерициден ефект срещу бактерии, чиито ензимни системи са способни да редуцират нитро групата. Активните редуцирани форми на тези лекарства, нарушавайки репликацията на ДНК и протеиновия синтез, инхибират тъканното дишане.

Рифампицин (лекарство против туберкулоза) специфично инхибира синтеза на РНК.

Противогъбичните и антивирусните агенти имат някои сходства в механизмите си на действие. Производните на имидазол и триазол инхибират синтеза на ергостерол, основният структурен компонент

клетъчната стена на гъбичките и полиеновите антибактериални лекарства (амфотерицин, нистатин) се свързват с нея. Флуцитозин (противогъбично лекарство) блокира синтеза на гъбична ДНК. Много антивирусни лекарства (например ацикловир, идоксуридин, зидовудин - нуклеозидни аналози) също инхибират синтеза на вирусна ДНК и

N-холинергичните рецептори в невромускулните синапси на хелминтите са целевите молекули на такива антихелминтни лекарства като пирантел и левамизол. Стимулирането на тези рецептори причинява пълна спастична парализа.

Характер, сила и продължителност на действие на лекарството

Продължителността, силата и методът на взаимодействие между лекарството и таргетната молекула характеризира фармакологичния отговор (като правило, той се причинява от директното действие на лекарството, по-рядко от промяна в асоциираната система и само в отделни случаи е записан рефлексен фармакологичен отговор).

Основният ефект на лекарството се счита за ефекта на веществото, използвано при лечението на даден пациент. Други фармакологични ефекти на въпросното лекарство се наричат ​​вторични (или второстепенни). Функционалните нарушения, причинени от приема на лекарството, се считат за нежелани реакции (виж Глава 4 „Странични ефекти на лекарствата“). Един и същи ефект може да бъде първичен в един случай и вторичен в друг.

Има генерализирани или локални (местни) действия на лекарствата. Локални ефекти се наблюдават при използване на мехлеми, прахове или лекарства, приемани през устата, които не се абсорбират в стомашно-чревния тракт или, обратно, добре се абсорбират, но се концентрират в един орган. В повечето случаи, когато лекарството проникне в биологичните течности на тялото, неговият фармакологичен ефект може да се прояви навсякъде в тялото.

Способността на много лекарства да действат по време на монотерапия на различни нива на регулация и процеси на клетъчния метаболизъм едновременно в няколко функционални системи или органи доказва полиморфизма на техния фармакологичен ефект. От друга страна, такова голямо разнообразие от мишени на всички нива на регулиране обяснява идентичния фармакологичен ефект на лекарства с различна химична структура.

Хаотичното движение на молекулите позволява на лекарството да бъде близо до определена област (с висок афинитет към рецепторите); в този случай необходимият ефект се постига дори когато се предписват ниски концентрации на лекарства. С увеличаване на концентрацията на лекарствени молекули,

те реагират с активните центрове на други рецептори (към които имат по-малък афинитет); в резултат на това броят на фармакологичните ефекти се увеличава и тяхната селективност изчезва. Например, β1-блокерите в малки дози инхибират само β1-адренергичните рецептори. Въпреки това, с увеличаване на дозата на β1-адренергичните блокери, тяхната селективност изчезва и се отбелязва блокада на всички β-адренергични рецептори. Подобна картина се наблюдава при предписване на β-адренергични агонисти. По този начин, с увеличаване на дозата на лекарството, заедно с известно увеличаване на клиничния ефект, винаги се регистрира увеличение на броя на страничните ефекти и значително.

Състоянието на целевата молекула (както в основната, така и в конюгатната система) трябва да се вземе предвид при прогнозиране и оценка на ефективността на лекарството. Често превесът на страничните ефекти над основния ефект се дължи на дисбаланс във физиологичния баланс поради естеството на заболяването или индивидуалните особености на пациента.

Освен това, самите лекарства могат да променят чувствителността на целевите молекули, като променят скоростите на техния синтез или разграждане или индуцират образуването на различни модификации на мишени под въздействието на вътреклетъчни фактори - всичко това води до промяна във фармакологичния отговор.

Въз основа на тяхното фармакологично действие лекарствата могат да бъдат разделени на две групи - вещества със специфично и неспецифично действие. Неспецифичните лекарства включват лекарства, които предизвикват развитието на широк спектър от фармакологични ефекти чрез въздействие върху различни биологични поддържащи системи. Тази група лекарства включва преди всичко субстратни вещества: витаминни комплекси, глюкоза и аминокиселини, макроелементи и микроелементи, както и растителни адаптогени (например женшен и елеутерокок). Поради липсата на ясни граници, определящи основния фармакологичен ефект на тези лекарства, те се предписват на голям брой пациенти за различни заболявания.

Ако лекарството действа (като агонист или антагонист) върху рецепторния апарат на определени системи, неговият ефект се счита за специфичен. Тази група лекарства включва антагонисти и агонисти на различни подвидове адренергични рецептори, холинергични рецептори и др. Органното местоположение на рецепторите не влияе върху ефекта, произведен от лекарства със специфично действие. Следователно, въпреки спецификата на действие на тези лекарства, се записват различни фармакологични реакции. Така ацетилхолинът предизвиква свиване на гладката мускулатура на бронхите и храносмилателния тракт и повишава секрецията на слюнчените жлези. Атропинът предизвиква обратен ефект. избирател-

Специфичността или селективността на действието на лекарството се отбелязва само когато активността на системата се променя само в определена част от нея или в един орган. Например пропранололът блокира всички β-адренергични рецептори на симпатоадреналната система. Атенололът е селективен β 1 -адренергичен блокер - блокира само β 1 -адренергичните рецептори на сърцето и не засяга β 2 -адренергичните рецептори на бронхите (при използване на малки дози). Салбутамол селективно стимулира β2-адренергичните рецептори на бронхите, като има лек ефект върху β1-адренергичните рецептори на сърцето.

Селективността на действието на лекарството е способността на веществото да се натрупва в тъканта (в зависимост от физикохимичните свойства на лекарството) и да предизвика желания ефект. Селективността се определя и от афинитета към разглежданата морфологична единица (като се вземе предвид структурата на клетъчната мембрана, характеристиките на клетъчния метаболизъм и др.). Големите дози селективно действащи лекарства най-често засягат цялата система, но предизвикват фармакологичен отговор, съответстващ на специфичното действие на лекарството.

Ако по-голямата част от рецепторите взаимодействат с лекарството, тогава се отбелязва бързо начало на фармакологичния ефект и неговата по-голяма тежест. Процесът протича само при висок афинитет на лекарството (молекулата му може да има структура, подобна на структурата на естествен агонист). Активността на лекарството и продължителността на неговото действие в повечето случаи са пропорционални на скоростта на образуване и дисоциация на комплекса с рецептора. При многократно приложение на лекарства понякога се записва намаляване на ефекта (тахифилаксия), т.к не всички рецептори са били освободени от предишната доза на лекарството. Намаляване на тежестта на ефекта се наблюдава и в случай на изчерпване на рецепторите.

Реакции, регистрирани по време на прилагане на лекарства

Очакван фармакологичен отговор.

Хиперреактивността е повишена чувствителност на организма към използваното лекарство. Например, ако тялото е сенсибилизирано от пеницилини, повторното им приложение може да доведе до незабавна реакция на свръхчувствителност или дори до развитие на анафилактичен шок.

Толерантността е намаляване на чувствителността към използваното лекарство. Например, при неконтролирана и продължителна употреба на β2-адренергични агонисти, толерантността към тях се повишава и фармакологичният ефект намалява.

Идиосинкразията е индивидуална прекомерна чувствителност (непоносимост) към дадено лекарство. Например, причината за идиосинкразия може да бъде генетично обусловена липса на

промени в ензимите, които метаболизират това вещество (вижте глава 7 „Клинична фармакогенетика“).

Тахифилаксията е бързо развиваща се толерантност. Към някои лекарства, например нитрати (при продължителна и продължителна употреба), толерантността се развива особено бързо; в този случай лекарството се заменя или дозата му се увеличава.

При оценката на продължителността на действие на лекарството е необходимо да се разграничат латентният период, максималния ефект, времето на задържане на ефекта и времето на следдействието.

Латентният период на лекарствата, особено в спешни ситуации, определя техния избор. Така в някои случаи латентният период е секунди (сублингвална форма на нитроглицерин), в други - дни и седмици (аминохинолин). Продължителността на латентния период може да се дължи на постоянното натрупване на лекарството (аминохинолин) на мястото на неговото въздействие. Често продължителността на латентния период зависи от индиректния механизъм на действие (хипотензивен ефект на β-блокерите).

Времето на задържане на ефекта е обективен фактор, който определя честотата на приложение и продължителността на употребата на лекарството.

При разделянето на лекарствата по фармакологични ефекти е необходимо да се има предвид, че един и същ симптом се основава на различни механизми на действие. Пример за това е хипотензивният ефект на лекарства като диуретици, β-блокери, бавни блокери на калциевите канали (различните механизми на действие предизвикват същия клиничен ефект). Този факт се взема предвид при избора на лекарства или тяхната комбинация при провеждане на индивидуална фармакотерапия.

Има фактори, които влияят върху скоростта на настъпване на ефекта, неговата сила и продължителност при използване на лекарствени вещества.

Скорост, начин на приложение и доза на лекарството, взаимодействащо с рецептора. Например, интравенозно болус приложение на 40 mg фуроземид предизвиква по-бърз и по-изразен диуретичен ефект от 20 mg от лекарството, приложено интравенозно, или 40 mg диуретик, приет перорално.

Тежкият ход на заболяването и свързаните с него органични увреждания на органи и системи. Аспектите, свързани с възрастта, също оказват голямо влияние върху функционалното състояние на основните системи.

Взаимодействие на използваните лекарства (виж Глава 5 „Лекарствени взаимодействия”).

Важно е да се знае, че употребата на някои лекарства е оправдана само ако има първоначална патологична промяна в системата или таргетните акцептори. По този начин антипиретичните лекарства (антипиретици) намаляват температурата само по време на треска.

2. Локални и резорбтивни ефекти на лекарствата

Действието на веществото, което се проявява на мястото на неговото приложение, се нарича локално. Например, обвиващите агенти покриват лигавицата, предотвратявайки дразненето на аферентните нервни окончания. Въпреки това, наистина локален ефект се наблюдава много рядко, тъй като веществата могат или да бъдат частично абсорбирани, или да имат рефлекторен ефект.

Действието на веществото, което се развива след неговото усвояване и навлизане в общия кръвен поток, а след това в тъканите, се нарича резорбтивно. Резорбтивният ефект зависи от начина на приложение на лекарството и способността му да прониква през биологичните бариери.

С локално и резорбтивно действие лекарствата имат директен или рефлексен ефект. Директният ефект се осъществява на мястото на директен контакт на веществото с тъканта. По време на рефлексното действие веществата засягат екстеро- или интерорецепторите, така че ефектът се проявява чрез промяна в състоянието на съответните нервни центрове или изпълнителни органи. По този начин използването на горчични мазилки за патологии на дихателните органи рефлексивно подобрява техния трофизъм (чрез кожни екстерорецептори).

Лекция 6. Основни въпроси на фармакодинамиката (част 1)

Основната задача на фармакодинамиката е да разбере къде и как действат лекарствата, причинявайки определени ефекти, тоест да установи цели, с които лекарствата взаимодействат.

1. Мишени за наркотици

Целите на лекарствата включват рецептори, йонни канали, ензими, транспортни системи и гени. Рецепторите са активни групи от макромолекули на субстрати, с които веществото взаимодейства. Рецепторите, които осигуряват проявата на действието на дадено вещество, се наричат ​​специфични.

Има 4 вида рецептори:

рецептори, които директно контролират функцията на йонните канали (Н-холинергични рецептори, GAMK A рецептори);

рецептори, свързани с ефектора чрез системата "G-протеини-вторични трансмитери" или "G-протеини-йонни канали". Такива рецептори са налични за много хормони и медиатори (М-холинергични рецептори, адренергични рецептори);

рецептори, които директно контролират функцията на ефекторния ензим. Те са пряко свързани с тирозин киназата и регулират фосфорилирането на протеини (инсулинови рецептори);

рецептори, които извършват ДНК транскрипция. Това са вътреклетъчни рецептори. Стероидните и тиреоидните хормони взаимодействат с тях.

Афинитетът на дадено вещество към рецептор, водещ до образуването на комплекс „вещество-рецептор” с него, се обозначава с термина „афинитет”. Способността на веществото, когато взаимодейства със специфичен рецептор, да го стимулира и да предизвика един или друг ефект се нарича присъща активност.

2. Концепцията за вещества агонисти и антагонисти

Веществата, които при взаимодействие със специфични рецептори предизвикват промени в тях, водещи до биологичен ефект, се наричат ​​агонисти. Стимулиращият ефект на агониста върху рецепторите може да доведе до активиране или инхибиране на клетъчната функция. Ако агонист, взаимодействайки с рецепторите, предизвиква максимален ефект, тогава той е пълен агонист. За разлика от последните, частичните агонисти, когато взаимодействат със същите рецептори, не предизвикват максимален ефект.

Веществата, които се свързват с рецепторите, но не ги стимулират, се наричат ​​антагонисти. Вътрешната им активност е нулева. Техните фармакологични ефекти се дължат на антагонизъм с ендогенни лиганди (медиатори, хормони), както и с екзогенни вещества агонисти. Ако те заемат същите рецептори, с които взаимодействат агонистите, тогава говорим за конкурентни антагонисти; ако други части на макромолекулата не са свързани със специфичен рецептор, но са свързани помежду си с него, тогава те говорят за неконкурентни антагонисти.

Ако дадено вещество действа като агонист на един рецепторен подтип и като антагонист на друг, то се обозначава като агонист-антагонист.

Има и така наречените неспецифични рецептори, при контакт с които веществата не предизвикват ефект (протеини на кръвната плазма, мукополизахариди на съединителната тъкан); те се наричат ​​още места на неспецифично свързване на вещества.

Взаимодействието „вещество-рецептор“ се осъществява чрез междумолекулни връзки. Един от най-силните видове връзки е ковалентната връзка. Известен е с малък брой лекарства (някои вещества против бластома). По-малко стабилна е по-често срещаната йонна връзка, типична за блокерите на ганглии и ацетилхолина. Силите на Ван дер Ваалс (основата на хидрофобните взаимодействия) и водородните връзки играят важна роля.

В зависимост от силата на връзката "вещество-рецептор" се прави разлика между обратим ефект, който е характерен за повечето вещества, и необратим ефект (в случай на ковалентна връзка).

Ако дадено вещество взаимодейства само с функционално недвусмислени рецептори на определено място и не засяга други рецептори, тогава действието на такова вещество се счита за селективно. Основата за селективността на действие е афинитетът (афинитетът) на веществото към рецептора.

Друга важна цел на лекарството са йонните канали. От особен интерес е търсенето на блокери и активатори на Ca 2 + канали с преобладаващ ефект върху сърцето и кръвоносните съдове. През последните години веществата, които регулират функцията на К+ каналите, привлякоха голямо внимание.

Ензимите са важни мишени за много лекарства. Например, механизмът на действие на нестероидните противовъзпалителни средства се дължи на инхибирането на циклооксигеназата и намаляването на биосинтезата на простагландини. Лекарството против бластома метотрексат блокира дихидрофолат редуктазата, предотвратявайки образуването на тетрахидрофолат, който е необходим за синтеза на пурин нуклеотид тимидилат. Ацикловир инхибира вирусната ДНК полимераза.

Друга възможна цел за лекарства са транспортни системи за полярни молекули, йони и малки хидрофилни молекули. Едно от последните постижения в тази посока е създаването на инхибитори на пропионовата помпа в стомашната лигавица (омепразол).

Гените се считат за важна цел на много лекарства. Изследванията в областта на генната фармакология стават все по-разпространени.

Лекция 7. Зависимост на фармакотерапевтичния ефект от свойствата на лекарствата и условията на тяхното използване

1. Химическа структура

аз Химическа структура,физикохимични и физични свойства на лекарствата. За ефективно взаимодействие на вещество с рецептор е необходима структура на лекарството, която осигурява най-близък контакт с рецептора. Силата на междумолекулните връзки зависи от степента на близост на веществото до рецептора. За взаимодействието на вещество с рецептор е особено важно тяхното пространствено съответствие, т.е. допълване. Това се потвърждава от разликите в активността на стереоизомерите. Ако веществото има няколко функционално активни групи, тогава трябва да се вземе предвид разстоянието между тях.

Много количествени и качествени характеристики на действието на веществото също зависят от такива физични и физикохимични свойства като разтворимост във вода и липиди; за прахообразните съединения е много важна степента на тяхното смилане, за летливите вещества - степента на летливост и т.н.

2. Дози и концентрации

II. В зависимост от дозата(концентрации) променят скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест, продължителност, а понякога и характера на действието. Обикновено с увеличаване на дозата латентният период намалява и тежестта и продължителността на ефекта се увеличават.

ДозаТе наричат ​​количеството вещество на доза (единична доза). Дозата е посочена в грамове или части от грам. Минималните дози, при които лекарствата предизвикват първоначален биологичен ефект, се наричат ​​прагови или минимални ефективни дози. В практическата медицина най-често се използват средни терапевтични дози, в които лекарствата имат необходимия фармакотерапевтичен ефект при по-голямата част от пациентите. Ако ефектът не е достатъчно изразен при предписването им, дозата се повишава до най-високата терапевтична доза. Освен това се разграничават токсични дози, при които веществата причиняват токсични ефекти, опасни за организма, и смъртоносни дози. В някои случаи се посочва дозата на лекарството за курс на лечение (курсова доза). Ако е необходимо бързо да се създаде висока концентрация на лекарство в тялото, тогава първата доза (шок) надвишава следващите.

3. Повторна употреба на лекарства Химическа структура

III. Повишен ефект на редица веществасвързани със способността им да кумулират. Под материална кумулация разбираме натрупването на фармакологично вещество в тялото. Това е типично за лекарства с продължително действие, които се елиминират бавно или се свързват здраво в организма (например някои сърдечни гликозиди от групата на дигиталиса). Натрупването на вещество при многократна употреба може да причини токсични ефекти. В тази връзка такива лекарства трябва да се дозират, като се вземе предвид натрупването, постепенно намаляване на дозата или увеличаване на интервалите между дозите на лекарството.

Известни са примери за функционална кумулация, при която се натрупва ефектът, а не веществото. По този начин, при алкохолизъм, нарастващите промени в централната нервна система водят до делириум тременс. В този случай веществото (етилов алкохол) бързо се окислява и не се задържа в тъканите. В този случай се сумират само невротропни ефекти.

Намалена ефективност на веществата при многократна употреба – пристрастяване (толерантност)– наблюдава се при употреба на различни лекарства (аналгетици, антихипертензивни и лаксативи). Това може да бъде свързано с намаляване на абсорбцията на веществото, увеличаване на скоростта на неговото инактивиране и (или) увеличаване на екскрецията, намаляване на чувствителността на рецепторите към него или намаляване на тяхната плътност в тъканите. В случай на пристрастяване, за да се получи първоначален ефект, трябва да се увеличи дозата на лекарството или да се замени едно вещество с друго. При последния вариант трябва да се има предвид, че има кръстосано пристрастяване към вещества, които взаимодействат със същите рецептори. Особен вид пристрастяване е тахифилаксията – пристрастяване, което възниква много бързо, понякога след еднократна доза от лекарството.

По отношение на някои вещества (обикновено невротропни) лекарствената зависимост се развива при многократно приложение. Проявява се с непреодолимо желание да се вземе вещество, обикновено с цел повишаване на настроението, подобряване на благосъстоянието, премахване на неприятни преживявания и усещания, включително тези, които възникват при отказ от вещества, които причиняват зависимост от наркотици. В случай на психическа зависимост, спирането на приема на лекарството (кокаин, халюциногени) причинява само емоционален дискомфорт. При прием на определени вещества (морфин, хероин) се развива физическа зависимост. Оттеглянето на лекарството в този случай причинява сериозно състояние, което в допълнение към внезапни психични промени се проявява с различни, често тежки, соматични разстройства, свързани с дисфункция на много системи на тялото, включително смърт. Това е така нареченият синдром на отнемане.

Лекция 8. Лекарствени взаимодействия (част 1)

1. Основни видове лекарствени взаимодействия

Когато няколко лекарства се предписват едновременно, те могат да взаимодействат помежду си, което води до промяна в тежестта и характера на основния ефект, неговата продължителност, както и увеличаване или намаляване на страничните и токсични ефекти. Лекарствените взаимодействия обикновено се разделят на фармакологиченИ фармацевтични.

Фармакологични взаимодействиявъз основа на промените във фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата, химичните и физико-химичните взаимодействия на лекарствата в околната среда на тялото.

Фармацевтични взаимодействиясвързани с комбинации от различни лекарства, често използвани за подобряване или комбиниране на ефекти, полезни в медицинската практика. Но при комбиниране на вещества може да възникне нежелано взаимодействие, което се нарича лекарствена несъвместимост. Несъвместимостта се проявява чрез отслабване, пълна загуба или промяна в естеството на фармакотерапевтичния ефект или увеличаване на страничните или токсични ефекти. Това се случва, когато две или повече лекарства се предписват едновременно (фармакологична несъвместимост).Възможна е и несъвместимост по време на производството и съхранението на комбинирани лекарства (фармацевтична несъвместимост).

2. Фармакологично взаимодействие

I. Фармакокинетичният тип взаимодействие може да се прояви още на етапа на абсорбция на веществото, което може да се промени по различни причини. По този начин в храносмилателния тракт веществата могат да се свързват с адсорбенти (активен въглен, бяла глина) или анионобменни смоли (холестирамин) и образуването на неактивни хелатни съединения или комплексони (антибиотиците от тетрациклиновата група взаимодействат с йони на желязо, калций и магнезий според този принцип). Всички тези взаимодействия пречат на абсорбцията на лекарствата и намаляват техните фармакотерапевтични ефекти. За усвояването на редица вещества от храносмилателния тракт значение има pH стойността на средата. По този начин, чрез промяна на реакцията на храносмилателните сокове, можете значително да повлияете на скоростта и пълнотата на усвояване на слабо киселинни и слабо алкални съединения.

Промените в перисталтиката на храносмилателния тракт също оказват влияние върху усвояването на веществата. Например, увеличаването на чревната подвижност чрез холиномиметици намалява абсорбцията на дигоксин. Освен това има примери за взаимодействие на вещества на нивото на техния транспорт през чревната лигавица (барбитуратите намаляват абсорбцията на гризеофулвин.

Инхибирането на ензимната активност може също да повлияе на абсорбцията. По този начин дифенинът инхибира фолатната деконюгаза и пречи на усвояването на фолиевата киселина от храните. В резултат на това се развива дефицит на фолиева киселина. Някои вещества (алмагел, вазелин) образуват слоеве върху повърхността на лигавицата на храносмилателния тракт, което може до известна степен да усложни абсорбцията на лекарства.

Взаимодействието на веществата е възможно на етапа на транспортирането им с кръвни протеини. В този случай едно вещество може да измести друго от комплекса с протеини на кръвната плазма. По този начин индометацин и бутадион освобождават индиректни антикоагуланти от комплекса с плазмените протеини, което повишава концентрацията на свободни антикоагуланти и може да доведе до кървене.

Някои лекарствени вещества са способни да взаимодействат на ниво биотрансформация на веществата. Има лекарства, които повишават (индуцират) активността на микрозомалните чернодробни ензими (фенобарбитал, дифенин и др.). На фона на тяхното действие биотрансформацията на много вещества протича по-интензивно.

Това намалява тежестта и продължителността на ефекта им. Възможни са също лекарствени взаимодействия, дължащи се на инхибиторни ефекти върху микрозомални и немикрозомални ензими. Така лекарството против подагра алопуринол повишава токсичността на противотуморното лекарство меркаптопурин.

Елиминирането на лекарствата също може да се промени значително, когато веществата се използват в комбинация. Реабсорбцията на слабо киселинни и слабо алкални съединения в бъбречните тубули зависи от стойността на рН на първичната урина. Чрез промяна на неговата реакция можете да увеличите или намалите степента на йонизация на дадено вещество. Колкото по-ниска е степента на йонизация на веществото, толкова по-висока е неговата липофилност и толкова по-интензивна е реабсорбцията в бъбречните тубули. По-йонизираните вещества се реабсорбират слабо и се екскретират в по-голяма степен с урината. Натриевият бикарбонат се използва за алкализиране на урината, а амониевият хлорид се използва за подкисляване на урината.

Трябва да се има предвид, че когато веществата взаимодействат, тяхната фармакокинетика може да се промени на няколко етапа едновременно.

II. Фармакодинамичен тип взаимодействие. Ако взаимодействието се осъществява на рецепторно ниво, то се отнася главно до агонисти и антагонисти на различни видове рецептори.

В случай на синергия взаимодействието на веществата е придружено от увеличаване на крайния ефект. Синергизмът на лекарствата може да се прояви чрез просто сумиране или потенциране на крайния ефект. Сумираният (добавящ) ефект се наблюдава чрез просто добавяне на ефектите на всеки компонент. Ако, когато се прилагат две вещества, общият ефект надвишава сумата от ефектите на двете вещества, това означава потенциране.

Синергизмът може да бъде директен (ако двете съединения действат върху един и същ субстрат) или индиректен (ако локализацията на действието им е различна).

Способността на едно вещество да намалява ефекта на друго в една или друга степен се нарича антагонизъм. По аналогия със синергията тя може да бъде пряка и косвена.

Освен това се идентифицира синергичен антагонизъм, при който някои ефекти на комбинираните вещества се засилват, докато други се отслабват.

III. Химичното или физикохимичното взаимодействие на веществата в средата на тялото най-често се използва в случаи на предозиране или остро лекарствено отравяне. При предозиране на антикоагуланта хепарин се предписва неговият антидот - протамин сулфат, който инактивира хепарина поради електростатично взаимодействие с него (физикохимично взаимодействие). Пример за химично взаимодействие е образуването на комплексони. По този начин йони на мед, живак, олово, желязо и калций свързват пенициламин.

Лекция 9. Лекарствени взаимодействия (част 2)

1. Фармацевтични взаимодействия

Възможни са случаи на фармацевтична несъвместимост, при които по време на процеса на производство на лекарства и (или) тяхното съхранение, както и при смесване в една спринцовка, компонентите на сместа взаимодействат и настъпват такива промени, в резултат на които лекарството става неподходящ за практическа употреба. В някои случаи се появяват нови, понякога неблагоприятни (токсични) свойства. Несъвместимостта може да се дължи на недостатъчна разтворимост или пълна неразтворимост на веществата в разтворителя, коагулация на дозираните форми, разслояване на емулсията, навлажняване и топене на прахове поради тяхната хигроскопичност и е възможно нежелано усвояване на активни вещества. При неправилни предписания, в резултат на химичното взаимодействие на веществата, понякога се образува утайка или се променят цветът, вкусът, мирисът и консистенцията на лекарствената форма.

2. Значението на индивидуалните характеристики на организма и неговото състояние за проява на ефекта на лекарствата

аз Възраст.Чувствителността към лекарства варира в зависимост от възрастта. В тази връзка перинаталната фармакология се очертава като самостоятелна дисциплина, изучаваща особеностите на ефекта на лекарствата върху плода (24 седмици преди раждането и до 4 седмици след раждането). Клонът на фармакологията, който изучава характеристиките на ефектите на лекарствата върху тялото на децата, се нарича педиатрична фармакология.

За лекарствени вещества (с изключение на отровни и мощни) има опростено правило за изчисляване на веществата за деца от различни възрасти, въз основа на факта, че за всяка година на детето се изисква 1/20 от дозата за възрастни.

В напреднала и старческа възраст усвояването на лекарствата се забавя, метаболизмът им е по-малко ефективен и скоростта на отделяне на лекарства от бъбреците намалява. Гериатричната фармакология се занимава с изясняване на характеристиките на действието и употребата на лекарства при възрастни и сенилни хора.

II. Етаж.Мъжете са по-малко чувствителни към редица вещества (никотин, стрихнин), отколкото жените.

III. Генетични фактори.Чувствителността към лекарства може да е генетична. Например, при генетичен дефицит на холинестераза в кръвната плазма, продължителността на действие на мускулния релаксант дитилин рязко се увеличава и може да достигне 6-8 часа (при нормални условия - 5-7 минути).

Известни са примери за нетипични реакции към вещества (идиосинкразия). Например антималарийните лекарства от групата на 8-аминохинолините (примаквин) могат да причинят хемолиза при индивиди с генетична ензимопатия. Известни са и други вещества с потенциален хемолитичен ефект: сулфонамиди (стрептоцид, сулфацил натрий), нитрофурани (фуразолидон, фурадонин), ненаркотични аналгетици (аспирин, фенацетин).

IV. Състоянието на тялото.Антипиретиците действат само при треска (те са неефективни при нормотермия), а сърдечните гликозиди само на фона на сърдечна недостатъчност. Заболявания, придружени от нарушена чернодробна и бъбречна функция, променят биотрансформацията и екскрецията на веществата. Фармакокинетиката на лекарствата също се променя по време на бременност и затлъстяване.

V. Значението на циркадните ритми.Изследването на зависимостта на фармакологичния ефект на лекарствата от дневната периодичност е една от основните задачи на хронофармакологията. В повечето случаи най-изразеният ефект на веществата се наблюдава в периода на максимална активност. Така при хората ефектът на морфина е по-изразен в ранния следобед, отколкото сутрин или през нощта.

Фармакокинетичните параметри също зависят от циркадните ритми. Най-голямата абсорбция на гризеофулвин се наблюдава около 12 часа на обяд. През деня интензивността на метаболизма на веществата, функцията на бъбреците и способността им да отделят фармакологични вещества се променят значително.