Етапи на развитие на нови лекарства. Принципи за създаване на нови лекарства
Основните задачи на фармакологията са търсенето и изучаването на механизмите на действие на нови лекарства за последващото им въвеждане в широката медицинска практика. Процесът на създаване на лекарства е доста сложен и включва няколко взаимосвързани етапа. Трябва да се подчертае, че освен фармаколозите, в създаването и изучаването на лекарства пряко участват химици-синтетици, биохимици, биофизици, морфолози, имунолози, генетици, токсиколози, инженери-технологи, фармацевти и клинични фармаколози. При необходимост в създаването им се включват и други специалисти. На първия етап от създаването на лекарства започват да работят синтетични химици, които синтезират нови химични съединения с потенциална биологична активност. Обикновено синтетичните химици извършват целенасочен синтез на съединения или модифицират химичната структура на вече известни ендогенни (произведени в тялото) биологично активни вещества или лекарства. Целевият синтез на лекарствени вещества предполага създаването на биологично активни вещества с предварително определени фармакологични свойства. По правило такъв синтез се извършва в поредица от химични съединения, в които предварително са идентифицирани вещества със специфична активност. Например, известно е, че алифатните фенотиазинови производни (промазин, хлорпромазин и др.) принадлежат към групата на лекарствата, ефективни при лечението на психози. Синтезът на алифатни производни на фенотиазини, сходни по химична структура с тях, предполага, че новосинтезираните съединения имат антипсихотична активност. Така бяха синтезирани и след това въведени в широката медицинска практика антипсихотични лекарства като алимемазин, левомепромазин и др.. В някои случаи синтетичните химици променят химичната структура на вече известни лекарства. Например през 70-те години. 20-ти век в Русия е синтезиран и въведен в широката медицинска практика антиаритмичното лекарство морацизин, което според водещия американски кардиолог Б. Лоун е признато за най-обещаващото антиаритмично лекарство от онова време. Замяната на морфолиновата група в молекулата на морацизин с диетиламин направи възможно създаването на нов, оригинален, високоефективен антиаритмичен препарат етацизин. Също така е възможно да се създават нови високоефективни лекарства чрез синтезиране на екзогенни аналози (получени по изкуствен път) на ендогенни (съществуващи в организма) биологично активни вещества. Например, добре известно е, че макроергичното съединение креатин фосфат играе важна роля в преноса на енергия в клетката. Понастоящем в клиничната практика е въведен синтетичен аналог на креатин фосфат - лекарството Neoton, което успешно се използва за лечение на нестабилна ангина пекторис, остър инфаркт на миокарда и др. В някои случаи не се синтезира пълен структурен аналог на ендогенно биологично вещество, а химично съединение, близко до него по структура. В този случай понякога молекулата на синтезирания аналог се модифицира по такъв начин, че да му придаде някои нови свойства. Например, структурният аналог на ендогенното биологично активно вещество норепинефрин, лекарството фенилефрин, има вазоконстрикторен ефект, подобен на него, но за разлика от норепинефрин, фенилефринът в тялото практически не се унищожава от ензима катехол-О-метилтрансфераза, следователно, действа по-дълго време. Възможен е и друг начин за целенасочен синтез на лекарства - промяна в тяхната разтворимост в мазнини или вода, т.е. промени в липофилността или хидрофилността на лекарствата. Така например добре познатата ацетилсалицилова киселина е неразтворима във вода. Прикрепването към молекулата на ацетилсалициловата киселина лизин (лекарство ацетилсалицилат лизин) прави това съединение лесно разтворимо. След като се абсорбира в кръвта, това лекарство се хидролизира до ацетилсалицилова киселина и лизин. Могат да се цитират много примери за целенасочен синтез на лекарства. Биологично активни съединения могат да бъдат получени и от микроорганизми, растителни и животински тъкани, т.е. биотехнологичен начин. Биотехнология -клон на биологичната наука, в който различни биологични процеси се използват за производство на материали, включително лекарства. Например, производството на естествени антибиотици се основава на способността на редица гъбички и бактерии да произвеждат биологично активни вещества, които имат бактериолитично (причиняващо смъртта на бактериите) или бактериостатично (причиняващо загуба на способността на бактериалните клетки да се възпроизвеждат). ) действие. Също така с помощта на биотехнологиите е възможно да се отглежда клетъчна култура от лечебни растения, които по отношение на биологичната активност са близки до естествените растения. Важна роля в създаването на нови високоефективни лекарства принадлежи на такова направление на биотехнологиите като Генното инженерство.Последни открития в тази област, които показват, че човешките гени се клонират (клонирането е процес на изкуствено получаване на клетки с желани свойства, например чрез прехвърляне на човешки ген в бактерии, след което те започват да произвеждат биологично активни вещества с желани свойства ), направи възможно преминаването към широко индустриално производство на хормони, ваксини, интерферони и други високоефективни лекарства с предварително определени свойства. Например, трансплантация на човешки ген, отговорен за производството на инсулин в тялото му, на непатогенен микроорганизъм - Escherichia coli (Е.коли), направи възможно производството на човешки инсулин в индустриален мащаб. Напоследък се появи друга посока в създаването на нови високоефективни лекарства, основана на изследването на характеристиките на техния метаболизъм (трансформация) в организма. Например, известно е, че паркинсонизмът се основава на дефицит на невротрансмитера допамин в екстрапирамидната система на мозъка. Би било естествено да се използва екзогенен допамин за лечение на паркинсонизъм, което би компенсирало липсата на ендогенен допамин. Такива опити бяха направени, но се оказа, че поради особеностите на химичната структура екзогенният допамин не е в състояние да проникне през кръвно-мозъчната бариера (преградата между кръвта и мозъчната тъкан). По-късно се синтезира лекарството леводопа, което за разлика от допамина лесно преминава през кръвно-мозъчната бариера в мозъчната тъкан, където се метаболизира (декарбоксилира) и се превръща в допамин. Друг пример за такива лекарства могат да бъдат някои инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) - периндоприл, рамиприл, еналаприл и др. По този начин биологично неактивният еналаприл, като се метаболизира (хидролизира) в черния дроб, образува биологично високо активен метаболит еналаприлат с хипотензивни (понижаване на кръвното налягане) действие. Такива лекарства се наричат пролекарства, или биопрекурсори(метаболитни прекурсори). Има и друг начин за създаване на лекарства въз основа на изследването на техния метаболизъм - създаването на комплекси "носещо вещество". - биологично активно вещество. Например, известно е, че полусинтетичният антибиотик от групата на пеницилините - ампицилин - се абсорбира слабо в стомашно-чревния тракт (GIT) - не повече от 30-40% от количеството на приетото лекарство. За да се увеличи абсорбцията (бионаличността) на ампицилин, е синтезиран полусинтетичен пеницилин от трето поколение - бикампицилин, който няма антимикробен ефект, но се абсорбира почти напълно в червата (90 - 99%). След като влезе в кръвта, бикампицилин се метаболизира (хидролизира) в рамките на 30-45 минути до ампицилин, който има изразен антимикробен ефект. Лекарствата, свързани с биопрекурсори и носители, са получили общото наименование - пролекарства. В допълнение към изучаването на фармакологично активни химични съединения, получени чрез целенасочен синтез или модификация на структурата на известни лекарства, е възможно да се търсят биологично активни вещества сред различни класове химични съединения или продукти от растителен и животински произход, които не са били изследвани преди това като потенциални лекарства. В този случай, като се използват различни тестове, сред тези съединения се избират вещества с максимална биологична активност. Такива емпиричен(от гръцки. empeiria - опит) се нарича подход скринингфармакологични лекарства. Прожекция (от англ. скрининг) - селекция, пресяване, сортиране. В случай, че при изследването на съединенията се оценява целият спектър на тяхната фармакологична активност, те говорят за скрининг в пълен мащаба в случай на търсене на вещества с определена фармакологична активност, например антиконвулсанти, се говори за насочен скрининг на лекарствени вещества. След това в експерименти с животни (в vivo) и/или експерименти, проведени извън тялото, например в клетъчна култура (в витро), те преминават към систематично изследване на спектъра и особеностите на фармакологичната активност на новосинтезирани или емпирично избрани съединения. В същото време изследването на биологичната активност на съединенията се извършва както върху здрави животни, така и в моделни експерименти. Например, изследването на спектъра на фармакологичната активност на вещества с антиаритмична активност се извършва върху модели на сърдечни аритмии, а антихипертензивни (понижаващи кръвното налягане - кръвно налягане) съединения - в експерименти върху плъхове със спонтанна хипертония (специално отгледана линия плъхове с вродена хипертония - високо кръвно налягане). След разкриване на висока специфична активност в изследваните съединения, която не е по-ниска от активността на вече известни (референтни) лекарства, те пристъпват към изследване на особеностите на техния механизъм на действие, т.е. за влиянието на тези съединения върху определени биологични процеси в организма, чрез които се осъществява техният специфичен фармакологичен ефект. Например, локалното анестетично (болкоуспокояващо) действие на локалните анестетици се основава на способността им да намаляват пропускливостта на мембраните на нервните влакна за Na + йони и по този начин да блокират провеждането на еферентни импулси през тях или ефекта на b-блокерите върху сърдечния мускул се дължи на способността им да блокират b1-адренергичните рецептори, разположени върху клетъчната мембрана на миокардните клетки. Освен самите фармаколози, в тези изследвания участват биохимици, морфолози, електрофизиолози и др. След приключване на фармакологичните изследвания и след определяне на механизмите на действие на изследваните съединения, започва нов етап - оценката на токсичността на потенциалните лекарства. Токсичност(от гръцки. токсикон - отрова) - действието на лекарство, което е вредно за организма, което може да се изрази в разстройство на физиологичните функции и / или нарушение на морфологията на органи и тъкани до тяхната смърт. Токсичността на новосинтезирани съединения се изследва в специални токсикологични лаборатории, където освен собствената токсичност се определя мутагенността, тератогенността и онкогенността на тези съединения. Мутагенност(от лат. mutatio промяна, гръцки гени - генеративна) - вид токсичност, която характеризира способността на дадено вещество да причинява промени в генетичния спектър на клетката, което води до предаване на нейните променени свойства по наследство. Тератогенност(от гръцки. терас - чудовище, изрод, гръцки. гени - генеративен) - вид токсичност, която характеризира способността на дадено вещество да има увреждащ ефект върху плода. Онкогенност(от гръцки. онкома - тумор, гръцки гени - генеративна) - вид токсичност, която характеризира способността на дадено вещество да причинява рак. Успоредно с изследването на токсичността на дадено вещество, инженерите-технологи разработват дозирана форма на изследваното вещество, определят методите за съхранение на дозираната форма и заедно със синтетични химици разработват техническа документация за промишленото производство на веществото. вещество(активно вещество, активен принцип) - компонент на лекарствен продукт, който има собствен терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефект. Лекарствената форма (придадена на лекарството, състояние, удобно за използване в клиничната практика, при което се постига желаният ефект) също включва помощни вещества (захар, креда, разтворители, стабилизатори и др.), които нямат фармакологична активност върху техните собствен. В случаите, когато след токсикологични изследвания е доказана безопасността на изследваното вещество за организма, резултатите от фармакологичните и токсикологичните изследвания се обобщават, съставя се временна статия от фармакопеята и материалите се предават на Федералната държавна институция "Научен център" за експертиза на лекарствени продукти" (ФГУ "НЦЕСМП") към Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за получаване на разрешение за провеждане на фаза I клинични изпитвания. Статия от фармакопеята - държавен стандарт за лекарства, съдържащ списък от показатели и методи за контрол на тяхното качество. Федералната държавна институция "НЦЕСМП" е експертен орган на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация, който се занимава с въпроси, свързани с практическото използване на местни и чуждестранни лекарствени, превантивни, диагностични и физиотерапевтични средства, както и помощни вещества. Основният въпрос, който FGU "NTsESMP" решава, е изготвянето на препоръки към Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за одобрение на медицинската употреба на нови лекарства. След получаване на документи от Федералната държавна институция "НЦЕСМП", всички материали от предклиничното изследване на лекарствата се разглеждат подробно от специален експертен съвет, който включва водещи специалисти на страната (фармаколози, токсиколози, клинични фармаколози, клиницисти) и при положителна оценка на представените материали се взема решение за провеждане на клинични изпитвания фаза I. тестове. В случай на получаване на разрешение от Федералната държавна институция "NTsESMP", тестваното лекарство се прехвърля на клинични фармаколози за провеждане на клинични изпитвания фаза I, които се провеждат върху ограничен брой пациенти. В някои страни фаза I клинични изпитвания се провеждат върху здрави субекти - доброволци (20 - 80 души). В този случай се обръща специално внимание на изследването на безопасността и поносимостта на еднократни и многократни дози от изпитваното лекарство и характеристиките на неговата фармакокинетика. Фаза II клинични изпитвания на ново лекарство се провеждат върху пациенти (200 - 600 души), страдащи от заболяване, за чието лечение се предполага, че се използва изследваното лекарство. Основната цел на фаза II клинични изпитвания е да се докаже клиничната ефикасност на изследваното лекарство. В случай, че клиничните изпитвания фаза II са показали ефективността на лекарството, те преминават към проучвания фаза III, които се провеждат върху по-голям брой (повече от 2000) пациенти. Основната цел на фаза III клинични изпитвания е да се определи ефикасността и безопасността на изследваното лекарство при условия, възможно най-близки до тези, при които ще се използва в случай на получаване на разрешение за широко медицинско използване на лекарството. В случай на успешно завършване на този етап от клиничните изпитвания, цялата налична документация се обобщава, прави се подходящо заключение и материалите се предават на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за получаване на окончателно разрешение за широка клинична употреба на лекарството. Последният етап (фаза IV) на клиничните изпитвания се извършва след получаване на разрешение от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за клинична употреба на ново лекарство; Фаза IV клинични изпитвания се наричат постмаркетингови изследвания. - постмаркетингов изпитания). Целта на фаза IV клинични изпитвания е:
- подобряване на схемите за дозиране на лекарството;
- сравнителен анализ на ефективността на лечението с изследваните лекарства и референтни лекарства, използвани за фармакотерапия на тази патология;
- идентифициране на разликите между изследваното лекарство и други лекарства от този клас;
- идентифициране на характеристиките на взаимодействието на изследваното лекарство с храна и / или други лекарства;
- идентифициране на характеристиките на употребата на изследваното лекарство при пациенти от различни възрастови групи;
- идентифициране на дългосрочни резултати от лечението и др.
Разработването на нови лекарства включва серия от последователни етапи.
Първи етапнасочена към търсене на обещаващи съединениявероятно има лечебен ефект. Основните маршрути са описани по-горе.
Втора фаза- това е предклинично изследване на биологичната активноствещества, определени за допълнително изследване. Предклиничното изследване на дадено вещество се разделя на: фармакологично и токсикологично.
Цел фармакологични изследвания- определяне не само на терапевтичната ефикасност на лекарството и неговия ефект върху системите на тялото, но и на възможните нежелани реакции, свързани с фармакологичната активност.
При токсикологични изследванияустановяване на естеството и възможните вредни ефекти върху тялото на опитни животни. Разпределете три етапатоксикологични изследвания: 1) изследване на токсичността на лекарството с еднократно инжектиране; 2) определяне на хронична токсичност на вещество при многократно приложение в продължение на 1 година или повече; 3) установяване на специфичния ефект на съединението (онкогенност, мутагенност, ефекти върху плода и др.).
Третият етап - клинични изпитванияново лекарствено вещество. Държани оценка на терапевтична или профилактична ефикасност, поносимост, установяване на дози и схеми за употреба на лекарството, както и сравнителни характеристики с други лекарства. По време на клиничните изпитвания, четири фаза.
AT фаза Iопределяне на поносимостта и терапевтичния ефект на изследваното лекарство върху ограничен брой пациенти (5-10 души),както и при здрави доброволци.
AT фаза IIпровеждат се клинични изпитвания върху група пациенти (100-200 души),както и в контролната група. За да получите надеждни данни, използвайте "двоен сляп" методкогато нито пациентът, нито лекарят, а само ръководителят на изпитването, знае кое лекарство се използва. Ефикасност и поносимост на ново фармакологично лекарство в сравнение с тези на плацебо или лекарство с подобно действие.
цел фаза IIIтестването е да се получи допълнителна информация за изследвания фармакологичен агент. В същото време се провеждат изследвания на стотици или дори хиляди пациентикакто в болнични, така и в извънболнични условия. След задълбочени клинични изпитвания Фармакологичният комитет дава препоръка за практическа употреба.
Фаза IVизследването изучава ефекта на лекарствения продукт на практика в различни ситуации, като се обръща особено внимание на събирането и анализа на данни за страничните ефекти на изпитваните лекарствени продукти.
Всяко лекарство, преди да бъде използвано в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за изследване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на тази патология, а от друга страна, неговата безопасност.
Изследването на лекарството е разделено на два етапа: предклиничен и клиничен.
На предклиничния етап се създава лекарственото вещество и лекарството се тества върху животни, за да се определи фармакологичният профил на лекарството, да се определи остра и хронична токсичност, тератогенност (ненаследствени дефекти в потомството), мутагенност (наследствени дефекти в потомството ) и канцерогенни ефекти (трансформация на туморни клетки). Клиничните изпитвания се провеждат върху доброволци и са разделени на три фази. Първата фаза се провежда върху малък брой здрави хора и служи за определяне на безопасността на лекарството. Втората фаза се провежда върху ограничен брой пациенти (100-300 души). Определете поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. Третата фаза се провежда при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на изразеност на терапевтичния ефект, изясняват се нежеланите реакции. В проучването, паралелно с групата, приемаща изследваното лекарство, се набира група, която получава стандартно сравнително лекарство (положителна контрола) или неактивно лекарство, което имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се премахне елементът на самохипнозата при лечението с това лекарство. В същото време не само самият пациент, но и лекарят и дори ръководителят на изследването може да не знае дали пациентът приема контролно лекарство или ново лекарство. Успоредно с началото на продажбите на ново лекарство, фармацевтичният концерн организира четвъртата фаза на клиничните изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участници в тази фаза са всички практикуващи лекари, които предписват лекарството и пациентът, който го използва. Ако се установят сериозни недостатъци, лекарството може да бъде оттеглено от загрижеността. Като цяло процесът на разработване на ново лекарство отнема от 5 до 15 години.
При провеждане на клинични изпитвания се увеличи интензивността на комуникацията и сътрудничеството на специалисти в областта на фундаменталната и клинична фармакология, токсикологията, клиничната медицина, генетиката, молекулярната биология, химията и биотехнологиите.
Фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри започнаха да се определят както на етапа на предклиничните фармакологични и токсикологични изследвания, така и на етапа на клиничните изпитвания. Изборът на дозите започва да се основава на оценка на концентрациите на лекарствата и техните метаболити в организма. Арсеналът на токсикологията включва изследвания инвитрои експерименти върху трансгенни животни, които направиха възможно доближаването на моделите на болести до реалните човешки заболявания.
Местните учени имат голям принос за развитието на фармакологията. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) ръководи експерименталната лаборатория в клиниката на С. П. Боткин (1879 - 1890), ръководи катедрата по фармакология във Военномедицинската академия в Санкт Петербург (1890 -1895). Преди това през 1890 г. той е избран за ръководител на катедрата по фармакология в Императорския Томски университет. Дейността на I. P. Павлов като фармаколог се отличава с широк научен обхват, блестящи експерименти и дълбок физиологичен анализ.
фармакологични данни. Физиологичните методи, създадени от I. P. Pavlov, позволиха да се изследва терапевтичният ефект на сърдечните гликозиди (момина сълза, адонис, чемерика) върху сърцето и кръвообращението, да се установи механизмът на антипиретичния антипиретичен ефект, да се проучи ефектът на алкалоидите (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), киселини, основи и горчивина за храносмилането.
Гениалното завършване на научната работа на И. П. Павлов беше работата по физиологията и фармакологията на висшата нервна дейност. С помощта на метода на условните рефлекси за първи път е открит механизмът на действие на етилов алкохол, бромиди и кофеин върху централната нервна система. През 1904 г. изследванията на И.П. Павлов са удостоени с Нобелова награда.
Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общопризнат основател на съвременния етап от развитието на местната фармакология, създател на голяма научна школа, ръководител на катедрата във Военномедицинската академия (1899 - 1924). Той откри ново експериментално патологично направление във фармакологията, въведе метода на изолираните органи в експерименталната практика, предложи и заедно с хирурга С. П. Федоров извърши интравенозна анестезия с хедонал в клиниката. Н. П. Кравков е основател на вътрешната индустриална токсикология, еволюционна и сравнителна фармакология, той е първият, който изучава ефекта на лекарствата върху ендокринната система. Двутомното ръководство на Н. П. Кравков "Основи на фармакологията" е публикувано 14 пъти. В памет на изключителния учен са учредени награда и медал за трудове, които имат значителен принос в развитието на фармакологията.
Учениците на Н. П. Кравков Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Василиевич Закусов (1903-1986) провеждат фундаментални изследвания на синаптотропни лекарства и лекарства, които регулират функциите на централната нервна система.
Прогресивните направления във фармакологията са създадени от М. П. Николаев (който изучава ефекта на лекарствата при заболявания на сърдечно-съдовата система), В. И. Скворцов (изучава фармакологията на синаптотропните и хипнотични лекарства), Н. В. растения и полусинтетичен левовъртящ камфор), А. И. Черкес (автор на фундаментални трудове по токсикология и биохимична фармакология на сърдечните гликозиди), Н. В. Лазарев (разработил модели на заболяването за оценка на ефекта на лекарствата, виден специалист в областта на индустриалната токсикология), А. В. Валдман (създател на ефективна психотропна лекарства), М. Д. Машковски (създател на оригинални антидепресанти, автор на популярно ръководство за фармакотерапия за лекари), Е. М. Думенова (създаде ефективни лекарства за лечение на епилепсия), А. С. Саратиков (предложен за клиниката, препарати от камфор, психостимуланти-адаптогени, хепатотропни лекарства, индуктори на интер ферон).
Алгоритъм за създаване на ново лекарство
Разработването на ново лекарство обикновено включва следните стъпки:
1. идея;
2. лабораторен синтез;
3. биоскрининг;
4. клинични изпитвания;
Търсенето на нови лекарства се развива в следните области:
аз Химичен синтез на лекарства
А. Насочен синтез:
1) възпроизвеждане на хранителни вещества;
2) създаване на антиметаболити;
3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;
4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;
5) комбинация от структурни фрагменти на две съединения с необходимите свойства;
6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в тялото (пролекарства; агенти, които влияят на механизмите на биотрансформация на веществата).
Б. Емпиричен начин:
1) случайни находки; 2) скрининг.
II. Получаване на препарати от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:
1) животински произход;
2) растителен произход;
3) от минерали.
III. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми; биотехнологии (клетъчно и генно инженерство)
В момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за целенасочен синтез е възпроизвеждането на биогенни вещества, образувани в живи организми или техни антагонисти. Например са синтезирани епинефрин, норепинефрин, у-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения. Един от най-разпространените начини за намиране на нови лекарства е химическата модификация на съединения с известна биологична активност. Напоследък активно се използва компютърно моделиране на взаимодействието на вещество със субстрат като рецептори, ензими и т.н., тъй като структурата на различни молекули в тялото е добре установена. Компютърното моделиране на молекулите, използването на графични системи и подходящи статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва определена стойност. Една от разновидностите на емпиричното търсене е скринингът (доста трудоемък тест за ефекта на лекарството при плъхове, след това при хора).
При фармакологичното изследване на потенциалните лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на екскреция. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.
От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при подходящи патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори.
Резултатите от изследването на вещества, обещаващи като лекарства, се представят на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се предава на клиники с необходимия опит в изследването на лекарствени вещества.
Клинично изпитване - научно изследване на ефикасността, безопасността и поносимостта на медицински продукти (включително лекарства) при хора. Има международен стандарт "Добра клинична практика". Националният стандарт на Руската федерация GOSTR 52379-2005 "Добра клинична практика" съдържа пълен синоним на този термин - клинично изпитване, което обаче е по-малко за предпочитане поради етични съображения.
Основа за провеждане на клинични изпитвания (тестове) е документът на международната организация "Международна конференция по хармонизация" (ICG). Този документ се нарича „Ръководство за добра клинична практика“ („Описание на стандарта GCP“; Good Clinical Practice се превежда като „Добра клинична практика“).
В допълнение към лекарите обикновено има и други специалисти по клинични изследвания, работещи в областта на клиничните изследвания.
Клиничните изследвания трябва да се провеждат в съответствие с основополагащите етични принципи на Декларацията от Хелзинки, стандарта GCP и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. На преден план е принципът за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Пациентът може да бъде включен в изследването само въз основа на доброволно информирано съгласие (ДЗ), получено след подробно запознаване с материалите на изследването. Това съгласие се удостоверява с подписа на пациента (изследван, доброволец).
Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано и описано подробно и ясно в протокола на изследването. Оценката на баланса на рисковете и ползите, както и прегледът и одобрението на протокола от изследването и другата документация, свързана с провеждането на клиничните изпитвания, са отговорности на Експертния съвет на Организацията/Независимата комисия по етика (IEC/IEC). След одобрение от IRB/IEC клиничното изпитване може да продължи.
В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.
1-ва фаза.Провежда се върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дози, които предизвикват желания ефект. Препоръчват се също така фармакокинетични изследвания относно абсорбцията на веществата, техния период на полуживот и метаболизъм. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.
2-ра фаза.Провежда се на малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага лекарството. Фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на веществата се изследват подробно и се записват възникналите странични ефекти. Тази фаза на тестване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
3-та фаза.Клинично (рандомизирано контролирано) изпитване върху голям контингент от пациенти (до няколко хиляди). Ефикасността (включително "двоен сляп контрол") и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и лекарствена токсичност. Извършва се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.
4-та фаза.Обширно проучване на лекарството върху възможно най-голям брой пациенти. Най-важни са данните за страничните ефекти и токсичността, които изискват особено дългосрочно, внимателно и широкомащабно проследяване. Освен това се оценяват дългосрочните резултати от лечението. Получените данни се изготвят под формата на специален доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване на лекарството. Тази информация е важна за по-нататъшната съдба на лекарството (използването му в широката медицинска практика).
Качеството на лекарствата, произведени от химико-фармацевтичната промишленост, обикновено се оценява чрез химични и физико-химични методи, посочени в Държавната фармакопея. В някои случаи, ако структурата на активните вещества е неизвестна или химичните методи не са достатъчно чувствителни, се прибягва до биологична стандартизация. Това се отнася до определяне на активността на лекарствата върху биологични обекти (по най-характерните ефекти).
Според световноизвестния информационен ресурс "Уикипедия", в момента в Русия се изследват главно нови лекарства в областта на лечението на рак, на второ място е лечението на заболявания на ендокринната система. Така в наше време създаването на нови лекарства е напълно контролирано от държавата и управляваните от нея институции.
Разработването на нови лекарства се осъществява чрез съвместните усилия на много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е поредица от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните институции - Комитета по фармакопея, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) и GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса IND (Investigation New Drug) за тяхното по-нататъшно изследване.
Получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.
Начини за създаване на нови лекарства I. Химичен синтез на лекарства, насочен синтез; емпиричен път. II. Получаване на препарати от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества: животински произход; растителен произход; от минерали. III. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от микроорганизми и гъбички. Биотехнология.
Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Възпроизвеждане на биогенни вещества Адреналин, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина, хормони, простагландини и други физиологично активни съединения. Създаване на антиметаболити Синтез на структурни аналози на естествени метаболити с обратен ефект. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина, която е необходима за жизнената активност на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити:
Химически синтез на лекарства Насочен синтез Химическа модификация на съединения с известна активност Основната задача е да се създадат нови лекарства, които да се сравняват благоприятно с вече известните (по-активни, по-малко токсични). 1. На базата на хидрокортизон, произвеждан от надбъбречната кора, са синтезирани много много по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм. 2. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, от които само няколко са въведени в медицинската практика. Изследването на редица съединения има за цел да изясни връзката между тяхната структура, физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива закономерности позволява по-целенасочено да се осъществява синтезът на нови лекарства. В същото време се оказва кои химични групи и структурни особености определят основните ефекти от действието на веществата.
Химическа модификация на съединения с известна активност: модификация на вещества от растителен произход Тубокурарин (отрова за стрели кураре) и неговите синтетични аналози Релаксират скелетните мускули. Разстоянието между два катионни центъра (N+ - N+) има значение.
Химичен синтез на лекарства Насочен синтез Изследване на структурата на субстрата, с който лекарството взаимодейства Основата не е биологично активното вещество, а субстратът, с който то взаимодейства: рецептор, ензим, нуклеинова киселина. Прилагането на този подход се основава на данни за триизмерната структура на макромолекулите, които са мишените на лекарството. Модерен подход с използване на компютърно моделиране; рентгенов дифракционен анализ; спектроскопия на базата на ядрено-магнитен резонанс; статистически методи; генното инженерство.
Химичен синтез на лекарства, насочен синтез Синтезът се основава на изследването на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 1. Комплекси "веществоносител - активно вещество" Осигуряват насочен транспорт до прицелните клетки и селективност на действие. Активното вещество се освобождава на мястото на действие под въздействието на ензими. Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други молекули. Носителите могат да улеснят преминаването на биологичните бариери: ампицилинът се абсорбира слабо в червата (~ 40%). Пролекарството бакампицилин е неактивно, но се абсорбира с 9899%. В серума, под въздействието на естеразите, активният ампицилин се разцепва.
Химичен синтез на лекарства, насочен синтез Синтезът се основава на изследването на химичните трансформации на вещество в тялото. Пролекарства. 2. Биопрекурсори Това са отделни химикали, които са неактивни сами по себе си. В организма от тях се образуват други вещества - метаболити, които проявяват биологична активност: пронтозил - сулфаниламид L-DOPA - допамин
Химичен синтез на лекарства, насочен синтез Синтезът се основава на изследването на химичните трансформации на вещество в тялото. Средства, повлияващи биотрансформацията. Въз основа на познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, ви позволява да създавате лекарства, които променят активността на ензимите. Ацетилхолинестеразните инхибитори (прозерин) засилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Индуктори на синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (фенобарбитал).
Химичен синтез на лекарства емпиричен начин Случайни находки. Намаляването на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до създаването на техните производни с изразени хипогликемични свойства (бутамид). Те се използват широко при диабет. Случайно е открито действието на тетурам (антабус), който се използва в производството на каучук. Използва се при лечение на алкохолизъм. Прожекция. Проверка на химични съединения за всички видове биологична активност. Трудоемък и неефективен начин. Това обаче е неизбежно, когато се изучава нов клас химикали, чиито свойства е трудно да се предвидят въз основа на структурата.
Препарати и отделни вещества от лекарствени суровини Използват се различни екстракти, тинктури, повече или по-малко пречистени препарати. Например лауданумът е тинктура от суров опиум.
Препарати и индивидуални субстанции от лечебни суровини Индивидуални субстанции: Дигоксин - сърдечен гликозид от напръстник Атропин - М-антихолинергичен блокер от беладона (беладона) Салицилова киселина - противовъзпалително вещество от върба Колхицин - алкалоид на колхикум, използван при лечение на подагра.
Етапи на разработване на лекарството Приготвяне на лекарството Тестване върху животни Естествени източници Ефикасност Селективност Механизми на действие Метаболизъм Оценка на безопасност ~ 2 години Лекарствено вещество (активно съединение) Химичен синтез ~ 2 години Клинични изпитвания Фаза 1 безопасно ли е лекарството? Фаза 2 Ефективно ли е лекарството? Фаза 3 Ефективно ли е лекарството при двойно-сляп контрол? Метаболизъм Оценка на безопасността ~ 4 години Маркетинг ВЪВЕДЕНИЕ В ЛЕКАРСТВОТО 1 година Фаза 4 постмаркетингово наблюдение Поява на генетиците 17 години след одобрението Изтичане на патента
