Туберкулозата е стабилна форма. Предотвратяване на развитието на патология

MDR туберкулоза е резистентността на патогенните микроорганизми към използваните лекарства за туберкулоза. Тази разновидност на патологичния процес се счита за най-опасната поради липсата на ефективни възможности за лечение на пациентите. В резултат на това заболяването активно прогресира и може да доведе до катастрофални последици.

Откъде идва устойчивостта?

Резистентността на микроорганизмите се проявява най-вече при използване на мощни лекарства: Рифампицин и Изониазид. Лекарствата са сред основните терапевтични възможности, които могат да преодолеят активността на вирусната инфекция на туберкулозата.

Формирането на стабилност се извършва в няколко ситуации:

1. Неправилно избрана терапия на заболяването. Необходимо е да се предприеме цялостен подход към лечението на заболяването, препоръчително е да се използват няколко варианта на антибиотици наведнъж. В този случай опциите се задават в зависимост от естеството на хода на патологичния процес и формата на заболяването.
2. Предварително завършване на терапевтичните мерки. Продължителността на терапията трябва да бъде най-малко шест месеца. Липсата на проявени симптоматични признаци и подобрение на общото благосъстояние не е показател за прекратяване на лечението.
3. Прекъсване на предписаното лечение. Такова нарушение възниква поради липсата на необходим контрол върху провеждането на терапията.

Днес лекарствената резистентност се среща във всички страни по света. Микобактериите могат да се предават на здрави хора с недостатъчно силна имунна система, на места с голям брой хора, особено в медицински заведения, места за лишаване от свобода и домове за възрастни хора.

Разновидности на стабилна форма на заболяването

Лекарствената резистентност на организма се разделя на първични и придобити форми. Първата разновидност е щамове на пациенти, които преди това не са получавали терапия или лечението е било непълно (прекъснато). В този случай пациентите принадлежат към групата на първоначалната резистентност. Ако се открият отклонения в процеса на провеждане на терапевтични мерки за един месец или повече, тогава патологията се характеризира като придобита.

В зависимост от структурата на лекарствената резистентност се разграничава устойчивостта на заболяването към един вид лекарство (докато се запазва чувствителността към други опции) и мултилекарствена резистентност при туберкулоза. Има така наречената супер съпротива, която може да доведе до смърт.

Известен с XDR туберкулоза - широка лекарствена резистентност. Това представлява невъзможността да се използват многобройни противотуберкулозни лекарства. Процесът възниква в резултат на неграмотно избрана терапия, най-често това се дължи на самостоятелен избор на лекарства.

Елиминиране на патологията

Ефективността на терапията зависи от етапа на развитие на заболяването. Времето на лечението също играе важна роля. Медицинските специалисти са длъжни да подходят отговорно към избора на лекарства, като вземат предвид индивидуалните характеристики на пациента. Предпочитание се дава на комплексното лечение с използването на различни антибиотици.

• спазвайте стриктно установения режим на лечение, когато използвате рецепти от традиционната медицина, е задължително да информирате лекаря за това;
• пациентът е длъжен да приема лекарства в точно определен период от време;
• важно е да се предпази човек от огнища на излагане на вредни микроорганизми, това ще предотврати появата на рецидиви;
• пациентът трябва внимателно да следи състоянието на имунната система.

В случай на диагностициране на най-устойчивия вариант на туберкулоза, на пациента се препоръчва да използва няколко режима на лечение наведнъж.

При липса на необходимия терапевтичен ефект от лекарствата от първа линия се предписват лекарства от втора линия. Те са резервен вариант. Лекарствата се прилагат интравенозно. Най-често срещаните лекарства включват левофлоксацин, циклосерин, етионамид.

Преди да предпише лекарство, пациентът се подлага на специален тест. Позволява ви да установите чувствителността на тялото към антибиотици. Приемливо е да се използва третият режим на лечение. Използва се в определени клинични ситуации. Кларитромицин, Амоксиклав и Меропенем се считат за търсени. Тази опция се счита за подходяща в случай на диагностициране на множествена лекарствена резистентност по отношение на лекарства от първите две групи.

РИА АМИ

Главният фтизиатър на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, ръководител на отделението по фтизиатрия на Федералната държавна бюджетна институция Централен изследователски институт по туберкулоза Ирина Василиева говори за причините за появата на резистентни към лекарства форми на туберкулоза и как да се справят с тях тях:

Лекарствената резистентност се развива, когато лечението не се провежда правилно или не е достатъчно дълго. Лечението на туберкулозата е продължително - най-малко 6 месеца. Ако след 4 месеца пациентът се откаже от лечението, тогава някои пръчици оцеляват. Те мутират, стават по-силни и пораждат нови популации от бактерии, които са резистентни към тези лекарства. Неправилната комбинация от лекарства или лекарства с ниско качество също могат да доведат до появата на лекарствена резистентност.

По данни от 2012 г. около 20% от новите случаи са били заразени с мултирезистентни микобактерии. Сред лекуваните преди това процентът достига 39%. И такива случаи в структурата на заболеваемостта стават с всяка година все повече.

Ако пациентът има рецидив, тогава най-вероятно това е резистентна към лекарства форма, тъй като рецидив обикновено се появява при тези, които не са били добре лекувани. Пръчиците на Кох, които оцеляват в резултат на такова лечение, стават резистентни към лекарства, така че са необходими специални усилия за лечение на такива случаи. Всички заболявания, които намаляват имунитета, също водят до рецидив.

В допълнение към мултирезистентните форми има и екстензивно резистентни форми, които са изключително трудни за лечение. В този случай както лекарствата от първа линия, така и отчасти лекарствата от втора линия са безсилни. Тук се нуждаем от масивна комбинация от противотуберкулозни и антибактериални лекарства, които са ефективни срещу Mycobacterium tuberculosis, лечението е по-дълго и по-скъпо.

Лекарствата за лечение на туберкулоза се разделят на няколко групи. Лекарствата от първа линия са най-ефективни при потискане на микробактериите, чувствителни към всички лекарства. В момента се използва комбинация от 4 лекарства за лечение на туберкулоза.

Ако се развие резистентност към поне две от най-важните лекарства от първа линия, трябва да се предпишат по-малко ефективните и по-токсични лекарства от втора линия. Въпреки това те също действат, но курсът на лечение се удължава, усложнява и ефективността му намалява. Ако те не помогнат, тогава се използват лекарства от трета линия.

В Европа текущата успеваемост за лечение на мултирезистентна туберкулоза е 49%. А в нашата клиника - Централния изследователски институт по туберкулоза - успеваемостта при лечението на мултирезистентна туберкулоза достига 96%.

Това е много висок процент. Ако говорим за данните за страната, тогава ефективността на лечението на резистентна към лекарства туберкулоза не е много висока. Обикновено това се влияе от случаите на оттегляне на пациент от лечение, ако той е бил изписан предсрочно, отиде в неразрешено задържане, замина за друга територия ...

В нашата клиника идват хора, които като правило имат опит с неуспешно лечение на терен. И определено не се свалят. Ние практически нямаме "счупени" (по-малко от 1%). Освен това в нашия институт се практикува комплексно лечение. В допълнение към терапевтичното лечение се използват и други методи: хирургични, бронхоблокиращи и патогенетични методи на лечение, които повишават устойчивостта на организма към инфекции. Използват се и такива стари, но верни методи като колапсотерапията.

Що се отнася до лечението с наркотици, навсякъде е едно и също. Лекарствата са същите. Няма такова нещо, че ние да имаме тези лекарства, а други да нямат. Индивидуалният подход към всеки конкретен случай е просто важен.

Вече 20 години никой не работи върху създаването на нови лекарства за лечение на туберкулоза. Въпреки това, след няколко огнища на туберкулоза в началото на 90-те години, както чуждестранни, така и местни фармацевтични компании започнаха изследвания в тази посока. Но това е дълъг процес: обикновено минават няколко десетилетия от началото на научните изследвания до прилагането на резултатите от тях в практиката.

Въпреки това през 2013 г. Световната здравна организация разреши използването на едно от новите противотуберкулозни лекарства с принципно нов механизъм на действие - Бедаквилин. Това е чужда разработка на Janssen. Имаме и регистриран. Руските производители усвоиха технологията и тази година лекарството вече ще се произвежда у нас.

Лекарството е преминало дългогодишни изследвания по света (в изпитанията са участвали и няколко центъра у нас) и е показало висока ефективност. Но едно лекарство няма да ви спаси от туберкулоза, трябва комбинация от тях. Ако към стара неефективна схема се добави ново лекарство, тогава само ще навредим на пациента. В схемата трябва да се използват поне 4 лекарства, които отговарят на пръчката на Кох, като обикновено предписваме комбинация от 5-6 лекарства.

За правилното лечение е необходима добра микробиологична диагностика, насочена към определяне на свойствата на Mycobacterium tuberculosis, които ще бъдат повлияни от лекарствата. Едва след като се определи чувствителността или резистентността на определена микобактерия при конкретен пациент, може да се предпише правилното адекватно лечение.

В момента сме въвели съвременни технологии за бързо определяне на лекарствената резистентност на Mycobacterium tuberculosis, което ни позволява да таргетираме инфекцията, като предписваме точно тази комбинация от лекарства, която ще подейства успешно на конкретния пациент.

Традиционните методи за откриване на лекарствена резистентност са доста дълги. Необходими са три месеца, за да се отгледа един бацил и да се определи устойчивостта. Тоест, през цялото това време пациентът може да се лекува, но се оказва, че това лечение не работи, тъй като пръчката е устойчива на използваните лекарства.

Новите ускорени молекулярно-генетични диагностични методи в рамките на няколко часа (поне два дни) определят резистентност към едно или две от най-важните лекарства. Съществува и метод за ускорени културни изследвания за идентифициране на резистентност към целия спектър от лекарства от първа и втора линия.

За това се използва автоматизирана система "Baktek", която ви позволява бързо да отглеждате микобактерии - за 2 седмици вместо за 2 месеца. Необходими са още няколко дни, за да се определи лекарствената резистентност. Тоест след 3 седмици вече знаем към кои лекарства има чувствителност и към кои резистентност и предписваме индивидуална комбинация само от тези лекарства, към които микобактерията реагира.

Това, разбира се, е голям напредък. Сега се опитваме да въведем тези технологии във всички региони на страната. Днес всеки регионален център вече използва една или друга нова технология за ускорено определяне на чувствителността и устойчивостта на микобактериите. Но ако регионът е голям, това не е достатъчно.

Сега 93,6% от пациентите са обхванати от изследване за лекарствена резистентност по един или друг метод. Но ускорената диагностика все още не се използва навсякъде. В момента работим за това да направим ускорените диагностични методи достъпни за всеки пациент, независимо къде живее. Тогава ще бъде предписано правилното лечение.

Федерална държавна институция "Новосибирски изследователски институт по туберкулоза на Министерството на здравеопазването и социалното развитие"

Тема "Лекарствена резистентност на MBT"

Изпълнител:

1-ва година клиничен ординатор

Абасов Тарлан Мамед Рахим оглу

Новосибирск 2010 г

MBT лекарствена резистентност……………………………………. 3

Механизъм и динамика на формиране на лекарствена резистентност… 4

Методи за диагностициране на лекарствена резистентност…………………… 8

Лечение……………………………………………………………………… 10

Предотвратяване на развитието на лекарствена резистентност……………….. 22

Използвана литература……………………………………………………… 24

MBT лекарствена резистентност.

Появата на множествена лекарствена резистентност при Mycobacterium tuberculosis се превърна в сериозна заплаха за ефективността на противотуберкулозните програми в много страни по света. В Руската федерация разпространението на микобактерии, устойчиви на основните противотуберкулозни лекарства, е един от основните проблеми на службата за туберкулоза. През 2007 г. в Руската федерация 13% от пациентите с новодиагностицирана туберкулоза са били диагностицирани с мултирезистентност на микобактериите преди лечението. Придобитата мултирезистентност в редица региони на страната достига 50-60% сред повторните случаи на лечение на туберкулоза. Лечението на болните от туберкулоза е основният компонент на националната програма за борба с туберкулозата. Пациент, излекуван от туберкулоза, прекъсва веригата на предаване на инфекцията. В случаите, когато пациентите не получават необходимото лечение и продължават да изолират mycobacterium tuberculosis, инфекцията се разпространява в общността в продължение на няколко години. Повечето пациенти с туберкулоза могат да бъдат излекувани въпреки наличието на лекарствена резистентност на Mycobacterium tuberculosis (TB), съпътстващи заболявания и странични ефекти от лекарствата. Навреме диагностицираните пациенти с MBT, чувствителни към основните противотуберкулозни лекарства, получават лечение в продължение на най-малко 6 месеца и почти винаги се възстановяват от туберкулоза. Най-трудната ситуация възниква, когато в MBT се определя резистентност към основните противотуберкулозни лекарства. Пациенти с множествена лекарствена резистентност (MDR) на Mycobacterium tuberculosis - тези, които са диагностицирани с MBT резистентност към действието на изониазид и рифампицин едновременно, със или без резистентност към други противотуберкулозни лекарства. Организацията на диагностиката и лечението на пациенти с мултирезистентна MBT изисква значителни финансови разходи за лабораторна диагностика, организиране на специализирано отделение за лечение на тази категория пациенти, закупуване на противотуберкулозни лекарства от втора линия и лекарства за спиране. странични ефекти. Пациентите с туберкулоза, отделящи резистентни към лекарства щамове MBT, остават бактериални екскретори за дълго време и могат да заразят други с резистентни към лекарства патогени. Колкото по-голям е броят на пациентите, отделящи резистентна към лекарства MBT, толкова по-висок е рискът от разпространение на инфекция сред здрави индивиди и появата на нови случаи на туберкулоза с първична лекарствена резистентност. Според експертите на СЗО резистентната туберкулоза е случай на белодробна туберкулоза с освобождаване на MBT, които са резистентни към едно или повече противотуберкулозни лекарства. През последните години, поради влошаването на епидемичната ситуация, броят на пациентите, издаващи MBT, резистентни към основните противотуберкулозни лекарства, значително се увеличи. Според Централния изследователски институт по туберкулоза на Руската академия на медицинските науки през 2008 г. при 50% от новодиагностицираните и нелекувани преди това пациенти с противотуберкулозни лекарства в храчката е определена резистентна към лекарства MBT, от които 27,7% са имали резистентност към 2-те основни противотуберкулозни лекарства - изониазид и рифампицин. При хронична фиброзно-кавернозна туберкулоза честотата на откриване на резистентни към лекарства MBT нараства до 95,5%. Феноменът на MBT лекарствена резистентност е от голямо клинично значение. Съществува тясна връзка между количествените промени в микобактериалната популация и промените в редица биологични свойства на MBT, една от които е резистентност към лекарства. В активно възпроизвеждаща се бактериална популация винаги има известно количество резистентни към лекарства мутанти, които нямат практическо значение, но тъй като бактериалната популация намалява под въздействието на химиотерапията, съотношението между броя на чувствителните към лекарства и резистентните MBT се променя . При тези условия се получава възпроизвеждане предимно на резистентни MBT, тази част от бактериалната популация се увеличава. В клиничната практика е необходимо да се изследва лекарствената чувствителност на MBT и да се сравнят резултатите от това изследване с динамиката на туберкулозния процес в белите дробове.

Механизъм и динамика на формиране на лекарствена резистентност.

Развитието на лекарствена резистентност при MBT е резултат от случайни генетични мутации. Във всяка достатъчно голяма MBT популация има естествено срещащи се мутантни микобактерии. В този случай няма мобилен резистентен фактор, подобен на грам-отрицателните пръчковидни плазмиди. Мутациите не са свързани и се появяват с ниска, но предвидима скорост от 1-2 деления на 106-108 MBT. Таблица 1 показва процентите и разпространението на мутациите, придаващи резистентност към четири противотуберкулозни лекарства от първа линия.

Таблица 1. Коефициенти и разпространение на мутациите

Лекарство	Скорост на мутация	Разпространение на мутациите
Изониазид
Рифампицин
Стрептомицин
Етамбутол

Тъй като мутациите не са свързани помежду си, едновременната употреба на няколко лекарства (полихемотерапия) предотвратява придобиването на резистентност. Мутантните щамове, резистентни към лекарство А (напр. изониазид), ще бъдат унищожени от лекарство Б (напр. рифампицин), резистентните на лекарство Б ще бъдат унищожени от лекарство А и т.н. При тежка туберкулоза разпадните кухини могат да съдържат повече от 108 бързо делящи се активни MBT. Спонтанната поява на мутации, водещи до комбинация от резистентност към изониазид и рифампицин, би трябвало да е рядко явление - около 1018. Въпреки това, вероятността от лекарствена резистентност на фона на неадекватна химиотерапия се увеличава драстично при първоначална инфекция с щамове с високо съдържание на лекарство- устойчив MBT. В тази връзка пациентите с кухини в белите дробове, където има бързо размножаване на голям брой MBT, са изложени на по-висок риск от придобиване на резистентност.

В клиничната практика развитието на значителна лекарствена резистентност в почти всички случаи е резултат от неадекватно лечение. Неадекватното лечение от своя страна може да се дължи на няколко причини, включително:

Неспазване от пациента на режима на лечение

Неправилно предписване на режима на химиотерапия

Липса на необходимата гама и количество химиотерапевтични лекарства

Съпътстващи заболявания, които предотвратяват създаването на адекватни концентрации на химиотерапевтични лекарства както в кръвта, така и в огнищата на туберкулозни лезии (синдром на малабсорбция, фибро-склеротични процеси в белите дробове, обструктивни белодробни заболявания и др.)

Организационни грешки в противотуберкулозната програма.

Непридържането на пациента често се счита за най-честата причина за придобита лекарствена резистентност. В реалния живот най-вероятните предпоставки за появата на повечето случаи на придобита лекарствена резистентност MVT са организационните недостатъци на много противотуберкулозни програми, липсата на лекарства и лекарските грешки. Пациентите, които са развили резистентност към едно лекарство, са по-склонни да придобият резистентност по-нататък (по този начин мултирезистентните MBT щамове могат да се появят последователно). Пациентите, които са развили лекарствена резистентност, могат да станат източник на разпространение на резистентни щамове на MBT, в резултат на което следващите пациенти на свой ред вече ще имат формирана или „първична“ лекарствена резистентност. Условия - първична, придобита, моно-, поли- и мултилекарствена резистентност традиционно се използват в западната литература и техните дефиниции са представени в таблица 2. Въпреки това много специалисти по туберкулоза намират тези дефиниции за неадекватни. Например, ако проучване за лекарствена чувствителност не е извършено в началото на лечението, тогава в много случаи не е възможно да се направи разлика между наистина придобита резистентност и първична резистентност, което прави тези определения безполезни. Освен това термините мултирезистентност и мултирезистентност често се бъркат.

Таблица 2: Видове лекарствена резистентност.

Дефиниции на типове MBT резистентност към лекарства
Придобита лекарствена резистентност	Резистентност, открита при пациент, който преди това е получавал противотуберкулозно лечение за поне един месец.
Първична лекарствена резистентност	Идентифициране на резистентни щамове на MBT при пациент, който преди това не е бил лекуван за туберкулоза или не е получавал лекарства за не повече от един месец
Кумулативна лекарствена резистентност	Разпространението на лекарствена резистентност сред всички категории пациенти с туберкулоза, независимо от предишното лечение, в дадена страна (област) през дадена година.
монорезистентност	Резистентност към едно противотуберкулозно лекарство.
Полирезистентност	Резистентност към две или повече противотуберкулозни лекарства, с изключение на случаите на едновременна резистентност към изониазид и рифампицин.
Мултилекарствена резистентност	Устойчив най-малко на изониазид и рифампицин.

Руската федерация е в процес на широки социално-икономически и политически промени, чийто мащаб и дълбочина имат сериозни последици за всички сектори на обществото. Нанесен е значителен удар върху здравето на населението, което доведе до рязко влошаване на основните показатели за здравословното състояние. В хода на всеобхватни социално-икономически трансформации работата по борба с туберкулозата беше сериозно подкопана и в момента ситуацията с туберкулозата в Руската федерация е доста сериозна.

Руската федерация има завидна инфраструктура за лечение на туберкулоза и дълга история на ефективен контрол на туберкулозата. Програмата за контрол на туберкулозата има вертикална структура с широка мрежа от институции. Въпреки това организационните промени в системата на здравеопазването, заедно с бюджетните съкращения, драстично намалиха способността на системата да се справи с нарастващия брой пациенти с туберкулоза. Още през 90-те години на миналия век имаше недостиг на противотуберкулозни лекарства, а от средата на 90-те години, с удвояване на броя на пациентите, ситуацията рязко се влоши.

Проучванията, проведени през 1998-99 г. в два региона на Руската федерация, показват, че нивото на MDR-TB в тях е над средното. Така в района на Иваново 9% от новодиагностицираните пациенти и 25,9% от лекуваните преди това са имали MDR-TB. Подобни нива на разпространение на MDR-TB са отбелязани в района на Томск: 6,5% сред новодиагностицираните пациенти и 26,7% сред лекуваните преди това.

Разпространението на туберкулозата в пенитенциарните институции на Руската федерация остава доста високо, въпреки значителното намаление през последните 5 години. В края на 90-те години смъртността от туберкулоза в местата за лишаване от свобода е почти 30 пъти по-висока от смъртността сред останалата част от населението, а заболеваемостта е 54 пъти по-висока. Нивото на MDR-TB достигна тревожни нива. Приблизително 10% от затворниците са имали активна туберкулоза, а до 20% от тях са имали MDR-TB.

Струва си да се отбележи, че многобройни доклади показват депресиращи резултати при лечението на пациенти с комбинация от MDR-TB и HIV инфекция. Бързата диагностика и започване на лечение при пациент със съпътстваща инфекция може да намали тежестта на подобни огнища. Може да се очаква, че нарастващата епидемия от ХИВ в Руската федерация ще продължи да допринася за разпространението на туберкулоза и MDR-TB. Спешността на ситуацията изисква незабавни действия в ефективно партньорство с различни международни организации, включително СЗО, Световната банка и неправителствени организации. Като се вземе предвид опитът от съществуващите пилотни проекти за контрол на туберкулозата и привличането на нови ресурси, можем да се надяваме, че Руската федерация ще успее да реши много сериозни проблеми, пред които е изправено общественото здраве на страната, включително проблема с MDR-TB.

Пълноценна програма DOTS в региона на Томск се прилага от 1996 г., но ефективна програма за лечение на MDR-TB в региона на Томск започна едва през 2000 г. Към този момент имаше повече от 600 пациенти в цивилния сектор и около 200 пациенти с MDR-TB в пенитенциарния сектор. До края на 2002 г. в програмата са включени 256 пациенти, от които повече от 100 пациенти са били в пенитенциарната институция на Томск, ИК № 1. Предварителните резултати показват, че степента на излекуване може да надхвърли 80%. Въпреки това, дори ако всички пациенти получат подходящо лечение, се прогнозира, че ще отнеме няколко години, за да се види значително намаляване както на туберкулозата, така и на MDR-TB.

Методи за диагностика на лекарствена резистентност.

Идентифицирането на пациенти с множествена лекарствена резистентност може да се основава на различни методи. Изследването на лекарствената чувствителност на хранителните среди на микобактериите към противотуберкулозни лекарства остава ключов фактор при избора на стратегия за лечение. Режимът на химиотерапия се основава на резултатите от теста за чувствителност към лекарства. Времето за диагностициране на MDR зависи от навременното прилагане на противотуберкулозна химиотерапия. Ето защо за регионална програма за борба с туберкулозата е важно правилно и рационално да се организира диагностиката на резистентност към основните противотуберкулозни лекарства.Преди започване на лечението на пациенти с белодробна туберкулоза, храчките трябва да се изследват три пъти за MBT чрез директна бактериоскопия и култура. Могат да се извършат две инокулации върху твърда среда и една инокулация върху течна хранителна среда. В този случай резултатът от изследването за резистентност към лекарства от първа линия ще бъде получен след 3-4 седмици. Когато се използва индиректният метод на абсолютни концентрации върху твърда среда, в повечето случаи лекарствената резистентност се определя в рамките на 8-12 седмици. Директният метод включва директното използване на получената проба от храчка за изследване на чувствителността към лекарства. Ако храчките за директния метод се събират от пациенти с белодробна туберкулоза, диагностицирани с MBT чрез микроскопия, тогава чувствителността и специфичността на метода се увеличават и диагнозата на MDR туберкулоза се ускорява до 4-8 седмици.В Русия външният контрол на качеството е организиран за метода на инокулация върху твърди среди, което позволява да се използва като стандарт за диагностициране на резистентност към лекарства от първа линия. Точността на резултатите от тестовете за чувствителност към лекарства варира от лекарство до лекарство. По този начин най-надеждните резултати се наблюдават при тестване на чувствителността към рифампицин и изониазид, по-малко надеждни към етамбутол и стрептомицин. Определянето на чувствителността към лекарства от втора линия трябва да се извършва при всички пациенти с резистентност към лекарства от първа линия. Тестването за чувствителност към лекарства от втора линия е по-трудно, отколкото за някои лекарства от първа линия. Понастоящем няма външен контрол на качеството за тестване на чувствителността към лекарства от втора линия, така че клиницистите трябва да разберат, че тестването показва вероятността за степента, до която дадено лекарство ще бъде или няма да бъде ефективно. Ако получената резистентност към лекарства от втора линия се повтори два или повече пъти в солидни медийни проучвания, вероятността лекарството да не е ефективно при лечението на туберкулоза е изключително висока. Определянето на резистентност към лекарства от втора линия позволява диагностициране на обширна и пълна лекарствена резистентност. Обширната лекарствена резистентност е MDR на Mycobacterium tuberculosis, която също е резистентна към всяко лекарство от групата на флуорохинолоните и едно или повече инжекционни лекарства (канамицин, амикацин и капреомицин) като стандарт за определяне на MDR поради липсата на външен контрол на качеството и в някои методи с висока специфичност. С подобряването на специфичността на методите за молекулярна диагностика и въвеждането на външен контрол на качеството, тези методи за лекарствена чувствителност ще се превърнат в основен стандарт за бърза (1-2 дни) диагностика на MDR MBT.

Повишаването на ефективността на лечението на туберкулоза, причинена от резистентни към лекарства MBT, е възможно чрез използването на ускорени методи за откриване на лекарствена резистентност към MBT, което ви позволява своевременно да промените режима на химиотерапия чрез отмяна на лекарства, към които е открита резистентност към MBT, и предписване на анти -Туберкулозни лекарства, към които е запазена чувствителността. Изследването на лекарствената резистентност на MBT чрез индиректен метод се извършва след получаване на култура на MBT, изолирана от пациент, което изисква от 30 до 45 дни. Корекцията на химиотерапията в този случай е със забавен характер и се извършва, като правило, вече в последния етап от интензивната фаза на химиотерапията. Лекарствената резистентност на MBT понастоящем се определя по метода на абсолютните концентрации, който се основава на добавянето на стандартни концентрации на противотуберкулозни лекарства, които обикновено се наричат ​​ограничаващи концентрации, към плътната хранителна среда на Levenshtein-Jensen. За изониазид е 1 µg/ml, рифампицин 40 µg/ml, стрептомицин 10 µg/ml, етамбутол 2 µg/ml, канамицин 30 µg/ml, амикацин 8 µg/ml, протионамид (етионамид) 30 µg/ml, офлоксацин ( таривид) - 5 mcg / ml, циклосерин - 30 mcg / ml и пиразинамид - 100 mcg / ml. Определянето на лекарствената резистентност на MBT към пиразинамид се извършва върху специално приготвена яйчна среда с рН 5,5-5,6. MBT културата се счита за стабилна, ако повече от 20 колонии са израснали в епруветката. Използването на директен метод за определяне на лекарствената резистентност на MBT е възможно при масивна бактериална екскреция и се извършва чрез инокулиране на тестовия материал върху хранителни среди, съдържащи противотуберкулозни лекарства, без предварително изолиране на MBT културата. Резултатите от него се вземат предвид на 21-28-ия ден, което позволява по-ранна корекция на химиотерапията. Наскоро за ускорено определяне на лекарствена резистентност беше използван радиометричен метод с помощта на автоматичната система BACTEC - 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), която позволява откриването на MBT лекарствена резистентност в течна среда Middlebrook 7H20 след 8– 10 дни.

Лечение.

Изборът на режим на химиотерапия се извършва в съответствие със заповедта на Министерството на здравеопазването на Русия № 109 от 21.03.2003 г. Има три вида стратегии за лечение на пациенти с мултирезистентни микобактерии.

Първата стратегия е стандартизирано лечение. Химиотерапевтичният режим се разработва въз основа на представителни данни за лекарствена резистентност при различни групи пациенти (нов случай, рецидив на заболяването и др.) в даден регион. Индивидуализираната химиотерапевтична стратегия за MDR-TB се основава на резултатите от тестовете за чувствителност към лекарства от първа и втора линия и на предишни познания за приеманите противотуберкулозни лекарства. Емпиричната стратегия за лечение при избора на лекарства за химиотерапия взема предвид контакта с пациент с MDR MBT, преди да получи собствените си резултати за чувствителност към лекарството. В момента много програми за туберкулоза използват стандартизирано или емпирично лечение с преминаване към индивидуализирана терапия. Схемата за химиотерапия при пациенти с MDR MBT включва две фази на лечение: интензивна терапия и продължаване на лечението. Химиотерапията трябва да включва назначаването на най-малко четири, а най-често пет лекарства, към които се запазва лекарствената чувствителност и има вяра в ефективността на лекарствата. Лекарствата трябва да се приемат под прякото наблюдение на медицински или специално обучен персонал в продължение на 6 дни в седмицата. Дозите на лекарствата се определят в зависимост от теглото на пациента. Лекарства от групата на аминогликозиди, полипептиди, флуорохинолони, етамбутол, пиразинамид трябва да се приемат в една дневна доза. Лекарствата от втора линия - протионамид, циклосерин и PAS - се предписват частично на стационарния етап на лечение и веднъж по време на амбулаторното лечение, ако пациентът може да приема всички лекарства наведнъж. Фазата на интензивно лечение включва използването на инжекционен аминогликозиден препарат (канамицин, амикацин или стрептомицин) или полипептид (капреомицин) за най-малко 6 месеца лечение до 4-6 отрицателни култури и завършва с оттеглянето на този антибиотик. Продължителността на лечението според препоръките на "Насоки за програмно лечение на лекарствено-резистентна туберкулоза" (СЗО, 2008 г.) трябва да бъде 18 месеца след спиране на бактериалната екскреция чрез директна бактериоскопия. Като се вземат предвид горните принципи за предписване на химиотерапия при пациенти с MDR MBT, е необходимо да се изберат лекарства за режима на химиотерапия, както следва:

1. В химиотерапевтичния режим трябва да се включат лекарства от първа линия, към които е запазена чувствителността. Тестването за чувствителност към пиразинамид изисква специални техники, които рядко се използват в регионалните референтни лаборатории, така че пиразинамид винаги се включва в схемата на химиотерапия, но не се брои сред 5-те лекарства с известна лекарствена чувствителност. Етамбутолът се включва в схемата на химиотерапия, ако чувствителността към MBT лекарството е запазена.

2. Изборът на инжекционно лекарство се основава на по-високата ефикасност, наличието на странични ефекти и цената на лекарството. Стрептомицинът е най-ефективен, ако MBT е чувствителен към него. Евтино лекарство е канамицинът, който е кръстосано резистентен с амикацин. В сравнение с други инжекционни препарати капреомицинът е предпочитан поради ниския процент пациенти с резистентност към този полипептид и наличието на по-малко странични ефекти. В същото време това е едно от най-скъпите лекарства.

3. Левофлоксацин е най-предпочитаното противотуберкулозно лекарство сред флуорохинолоните по отношение на ефективност и цена. Понастоящем този флуорохинолон често се използва при лечението на туберкулоза с MDR MBT със запазена чувствителност на микобактериите към офлоксацин. Отговаря на параметрите цена и ефективност.

4. От четвъртата група противотуберкулозни лекарства при лечението се използват два или трите бактериостатични лекарства: протионамид, циклосерин, PAS.

По този начин режимът на химиотерапия за пациент с множествена лекарствена резистентност често е стандартизиран. По време на фазата на интензивно лечение се състои от 6 лекарства. По време на фазата на продължаване пациентите с MDR MTB получават схеми на химиотерапия без инжекционно лекарство в продължение на най-малко 12 месеца, така че общата продължителност на лечението е 24 месеца.

По време на периода на лечение храчките се изследват ежемесечно за MBT два пъти чрез директна бактериоскопия и култура. За проследяване на страничните ефекти на противотуберкулозните лекарства ежемесечно се извършват тестове за креатинин, серумен калий и аудиометрия по време на фазата на интензивно лечение. През целия период на лечение ежемесечно се провеждат общи изследвания на кръв, урина, билирубин, трансаминази, пикочна киселина и електрокардиография. Първото изследване на тироид-стимулиращия хормон се извършва след 6 месеца лечение и след това се повтаря на всеки 3 месеца до края на химиотерапията.

Системата за регистрация и отчитане на пациенти с MDR MVT е необходима за наблюдение на предотвратяването на разпространението на микобактерии с лекарствена резистентност и формирането на широка, тотална резистентност към MBT. За проследяване на ефективността на лечението се използва карта за лечение на MDR MDR, в която се записва от коя група пациенти е диагностицирана туберкулоза с MDR, бактериална екскреция, определяне на лекарствената чувствителност на всяка MBT култура и резултатите от лечението. Необходима е информационна система за точна регистрация на всички пациенти с лекарствена резистентност на микобактериите, затова е важно да се регистрират пациенти от нови случаи, рецидиви на заболяването, от групата - лечение след прекъснат курс на химиотерапия, след неефективен първи курс на химиотерапия и след неефективен повторен курс на химиотерапия. Важно е да се регистрират пациенти с коинфекция с ХИВ и MDR MVT, тъй като ефективността на лечението на тази категория пациенти е изключително ниска и са необходими спешни мерки за предотвратяване на разпространението на туберкулоза сред заразените с ХИВ хора, както и вирус на имунна недостатъчност сред пациенти с туберкулоза. Резултатите от лечението на пациенти с MDR MVT се определят след 24 месеца лечение и съответстват на резултатите, посочени в заповедта на Министерството на здравеопазването на Русия № 50 от 13 февруари 2004 г.: ефективен курс на химиотерапия, потвърден с микроскопия , култура на храчки и клинични и радиологични методи; неефективен курс на химиотерапия, потвърден чрез микроскопия, култура на храчки и клинични и радиологични методи; прекъснат курс на химиотерапия; смърт от туберкулоза; пациентът е отпаднал; е диагностицирана туберкулоза.

Важността на проблема с диагностиката и лечението на мултирезистентната туберкулоза се дължи не само на предотвратяването на нейното разпространение, но и на предотвратяването на появата на случаи с обширна и пълна лекарствена резистентност, стратегията за лечение на които няма да бъде разработен през следващите години, преди появата на нови противотуберкулозни лекарства.

Друга също толкова важна задача е правилното лечение на новодиагностицирани пациенти с белодробна туберкулоза, като се използва комбинация от 4-5 основни противотуберкулозни лекарства, докато се получат данни за лекарствена резистентност на MBT. В тези случаи значително се увеличава вероятността дори при наличие на първична лекарствена резистентност на MBT, 2 или 3 химиотерапевтични лекарства, към които е запазена чувствителността, да имат бактериостатичен ефект. Именно неспазването от страна на фтизиатрите на базирани на доказателства комбинирани химиотерапевтични режими при лечението на новодиагностицирани пациенти и назначаването само на 3 химиотерапевтични лекарства в повечето случаи е груба лекарска грешка, която в крайна сметка води до формиране на вторична лекарствена резистентност на MBT . Наличието на резистентна към лекарства MBT при пациент с белодробна туберкулоза значително намалява ефективността на лечението, води до появата на хронични и нелечими форми, а в някои случаи и до смърт. Особено тежки са белодробните лезии, причинени от мултирезистентни MBT, които са резистентни поне на изониазид и рифампицин, т.е. към основните и най-активни противотуберкулозни лекарства. Мултилекарствената резистентност на MBT е най-тежката форма на бактериална резистентност и специфични белодробни лезии, причинени от такива микобактерии, се наричат ​​мултирезистентна белодробна туберкулоза. Лекарствената резистентност на MBT има не само клинично и епидемиологично, но и икономическо значение, тъй като лечението на такива пациенти е много по-скъпо от пациентите с MBT, които са чувствителни към основните химиотерапевтични лекарства. Развитието на лечението на резистентна към лекарства белодробна туберкулоза е една от приоритетните области на съвременната фтизиатрия. За ефективна химиотерапия на пациенти с хронични форми на белодробна туберкулоза с множествена лекарствена резистентност към MBT се използват комбинации от резервни противотуберкулозни лекарства, включително пиразинамид и етамбутол, към които бавно и рядко се образува вторична лекарствена резистентност. Всички резервни лекарства имат доста ниска бактериостатична активност, така че общата продължителност на химиотерапията при пациенти с хронична фиброзно-кавернозна белодробна туберкулоза и мултирезистентна MBT трябва да бъде най-малко 21 месеца. При липса на ефект от провежданата химиотерапия с резервни противотуберкулозни лекарства е възможно да се използват хирургични методи на лечение, налагане на терапевтичен изкуствен пневмоторакс или пневмоперитонеум. Хирургията трябва да се извърши след максимално възможно намаляване на микобактериалната популация, определено чрез микроскопия или посявка на храчки. След операцията същият режим на химиотерапия трябва да продължи поне 18-20 месеца. Терапевтичният изкуствен пневмоторакс трябва да продължи при пациенти с мултирезистентна белодробна туберкулоза най-малко 12 месеца. Повишаването на ефективността на лечението на пациенти с резистентна на лекарства белодробна туберкулоза до голяма степен зависи от навременната корекция на химиотерапията и употребата на противотуберкулозни лекарства, към които се запазва чувствителността. За лечение на пациенти с резистентна към лекарства и особено мултирезистентна белодробна туберкулоза е необходимо да се използват резервни лекарства: протионамид (етионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Тези лекарства, за разлика от основните (изониазид, рифампицин, пиразинамид, етамбутол, стрептомицин), са много по-скъпи, по-малко ефективни и имат много странични ефекти. Те трябва да бъдат достъпни само за специализирани противотуберкулозни заведения.

Към днешна дата във фтизиатричната среда има добре обосновано разбиране, че разпространението на лекарствена резистентност е неразделна характеристика на ефективността на текущите противотуберкулозни дейности. Причините за разпространението на лекарствената резистентност са свързани с различни нива на епидемичния процес и се управляват на различни нива на организация на лечебно-профилактичните дейности. Проследяването на лекарствената резистентност при Mycobacterium tuberculosis е съществена част от контролирането на разпространението на това инфекциозно заболяване. Тази концепция се тълкува в доста широк диапазон, но събраните статистически данни за лекарствената резистентност на патогена не отразяват дълбочината на съществуващия проблем. В допълнение, настоящата липса на единни принципи за организиране на мониторинг на резистентна към лекарства туберкулоза в Руската федерация води до изкривяване на реалната картина и несравнимост на информацията, получена от различни региони. От 1999 г. в държавната статистическа отчетност е въведен показателят за разпространението на мултилекарствената резистентност (MDR) сред новодиагностицираните пациенти. До днес обаче не са установени правилата за регистрация и регистрация на такива пациенти, правилата за изчисляване на показателите за териториално разпространение на резистентна към лекарства туберкулоза и не са използвани механизмите за осигуряване на надеждността на резултатите от изследванията. необходимата степен. През последните 15 години разпространението на резистентна към лекарства туберкулоза в различни региони на Руската федерация е многократно изследвано. Обобщаването на данните на териториален принцип или в динамика обаче се оказа практически невъзможно, тъй като няма единни принципи за организиране на мониторинга на лекарствената резистентност на причинителя на туберкулозата. Надеждността на показателя за лекарствена резистентност на причинителя на туберкулозата се основава на спазването на три основни принципа: унификация на използваните понятия и термини, осигуряване на представителност на изходните данни за изчисляване на показателите за териториална лекарствена резистентност и осигуряване на надеждността на лабораторните данни. Най-важното понятие при описание на инфекциозния процес е резистентността на циркулиращ щам на патогена, изолиран от новооткрит пациент с туберкулоза по време на диагностичния период, т.е. преди започване на лечението. Друга важна концепция е резистентността на патогена, придобита в хода на лечението. В практиката активно се използва понятието първична стабилност. Въпреки това, при липса на правила за отчитане на първичната стабилност, този показател не е ефективен. Концепцията за първична резистентност става колективна: тя включва както реалната първична резистентност на MBT при новодиагностицирани пациенти, така и лекарствената резистентност на MBT при новодиагностицирани пациенти по време на химиотерапия (по същество придобита лекарствена резистентност). При липса на стриктен контрол, често пациентите с анамнеза за противотуберкулозна химиотерапия също се вземат предвид като новодиагностицирани пациенти. Често се оказва, че данните за териториалното разпространение на лекарствената чувствителност, събрани в организационните и методическите отдели, и тези, получени в бактериологичните лаборатории, не съвпадат значително поради различната регистрация на пациентите като новодиагностицирани. Понякога в някои територии статистическите показатели придобиха парадоксална стойност. Например, ефективността на лечението на пациенти с MDR се оказа по-висока от показателите за новодиагностицирани пациенти; Разпространението на MDR сред пациентите с рецидиви е по-ниско, отколкото сред новодиагностицираните пациенти. В процеса на кураторски посещения и разговори с фтизиатри се оказа, че понякога MDR статусът на пациента се определя от клинични резултати (т.нар. „клинична“ резистентност), което е неприемливо за определяне на епидемиологични показатели. По този начин, когато се формират показатели за разпространението на лекарствената резистентност на причинителя на туберкулозата, е необходимо стриктно да се използват понятията, описани в нормативните документи. Има три групи термини, използвани за описание на разпространението на лекарствена резистентност. Първата група включва понятия за характеристиките на пациентите, при които се провеждат тестове за лекарствена резистентност. Те включват пациенти с бактериална екскреция, установена чрез метода на културата:

Нелекуван преди това пациент - новодиагностициран пациент, регистриран за лечение, който не е приемал преди това противотуберкулозни лекарства или ги е приемал по-малко от един месец.

Лекуван пациент е пациент, регистриран за повторно лечение, който преди това е приемал противотуберкулозни лекарства за период, по-дълъг от един месец.

За да се оцени резултатът от химиотерапията, групата на лекуваните преди това пациенти се разделя на:

Лекуван преди това пациент с рецидивираща туберкулоза и други случаи на повторно лечение.

Втората група включва понятия, характеризиращи щамове на Mycobacterium tuberculosis, изолирани от един пациент, според резултатите от тестовете за чувствителност към лекарства:

Лекарствена резистентност на MBT (DR MBT) е наличието на резистентни към лекарства щамове на MBT в изолираната култура.

Първична лекарствена резистентност - MBT резистентност при новодиагностициран пациент, който не е бил лекуван преди това или който е приемал противотуберкулозни лекарства за по-малко от един месец (отнася се за нелекувани преди това пациенти).

Вторична лекарствена резистентност - MBT резистентност при пациенти след противотуберкулозна терапия за месец или повече, по време на регистрация на втори курс на химиотерапия (отнася се за лекувани преди това пациенти).

Комбинираната лекарствена резистентност е наличието при пациент на култура от MBT, която е резистентна към повече от едно противотуберкулозно лекарство, с изключение на резистентност към множество лекарства.

Екстензивна лекарствена резистентност (XDR) означава, че пациентът има MBT култура, която е резистентна поне към изониазид, рифампицин, офлоксоцин и едно от интравенозните противотуберкулозни лекарства (каномицин или каприомицин).

Спектърът на лекарствена резистентност е характеристика на MBT по отношение на резистентност към всяко от противотуберкулозните лекарства от първа и/или втора линия.

Третата група термини включва показатели за лекарствена чувствителност на популацията на Mycobacterium tuberculosis, циркулираща в определена област. Те включват:

Честота на първична лекарствена резистентност. Индикаторът се изчислява като съотношението на броя на новодиагностицираните пациенти с туберкулоза с първична лекарствена резистентност към броя на всички новодиагностицирани пациенти, които са били тествани за лекарствена чувствителност, и характеризира епидемиологичното състояние на популацията на причинителя на туберкулозата.

Честота на лекарствена резистентност сред вече лекувани случаи на туберкулоза. Индикаторът се изчислява като съотношението на броя на резистентните MBT култури към броя на щамовете, изследвани за лекарствена резистентност при пациенти, регистрирани за повторно лечение след неуспешен курс на химиотерапия или рецидив. Всъщност това е индикатор за придобита резистентност към момента на записване на пациентите за повторно лечение.

Честотата на мултилекарствена и обширна лекарствена резистентност се изчислява по подобен начин за избрани групи пациенти (новодиагностицирани, лекувани преди това пациенти и лекувани преди това пациенти с рецидиви)

Трябва да се отбележи, че горните термини са приети и използвани в международната практика (от Световната здравна организация, Международния съюз за борба с туберкулозата и белодробните заболявания, Комитета за зелена светлина и др.), което позволява получаване на сравними резултати и намиране в една и съща изследователски формат. Трябва да се отбележи, че сред всички резултати за лекарствена чувствителност, получени от лабораторията за изчисляване на епидемиологичните показатели, се вземат предвид само резултатите, получени от диагностичния материал през първия месец след регистриране на пациента за лечение. Обикновено се приема, че отчитането на всички събрани данни на територията означава, че те са представителни, но в случая с дефинирането на индикаторите за чувствителност към лекарства на MBT това не винаги е така.

Първо, поради многоетапния процес на получаване на данни, реалните епидемични процеси се отразяват в изкривена форма (ефективността на откриване на бактериални екскретори в най-добрите случаи е 70%, а често по-малко от 50%, покритието на тестовете за лекарствена резистентност е 70 -90% от всички бактериални екскрети; освен това резултатите от тестовете за лекарствена чувствителност са следствие от качеството на лабораторната работа, което често не се контролира).

Второ, на практика липсата на данни за бактериална екскреция и чувствителност към лекарства, като правило, се идентифицира с отрицателни резултати от теста.

Трето, откриването на бактериални екскретори на територията на съставния субект на Руската федерация по правило не е еднакво, следователно представянето на такива данни за отчитане на разпространението на чувствителността към лекарства може да не отразява реалните епидемиологични процеси. Неспазването на принципа на представителност на първоначалните данни води до неестествено разсейване на стойностите на разпространението на MDR туберкулоза в различни региони на Русия, както се вижда от статистическите отчети за последните години.

Например през 2006 г. разпространението на MDR варира от 3% (Смоленска, Курска, Амурска област, Краснодарска територия) до 80% (Евенкийски автономен окръг). В светлината на изложеното при изчисляване на териториалния показател е необходимо формирането на вторична извадка от спонтанно получена извадка от пациенти на принципа на равномерно представителство на пациентите от отделните области (представителност по области). На практика това означава следното. Първо, необходимо е да се изчислят квоти за броя на пациентите, включени в анализа за всяка област (където се извършват бактериологични изследвания) въз основа на заболеваемостта в областите и броя на откритите бактерии. Тоест, за да се изчисли териториалният показател за лекарствена резистентност, трябва да се формира вторична проба от всички налични резултати от определянето на лекарствената резистентност. В района с най-малък брой бактериални екскретори приемливите резултати от всички проведени изследвания се включват в изчисляването на показателите. Квотите за останалите области се изчисляват на принципа за равно представителство на пациентите от всички области. В този случай общият брой проучвания, включени в изчисляването на показателите, ще бъде по-малък от броя на пациентите с налични резултати за лекарствена чувствителност. В извадката за изчисляване на териториалния показател резултатите са включени в съответствие с дела на положителните резултати. Например, да кажем, че в три области на определен регион заболеваемостта от туберкулоза сред населението е 50, 70 и 100 болни на 100 000 души население, а областта с най-висока заболеваемост е най-малка. Да приемем, че в тези райони са открити 70, 50 и 40 болни, докато броят на бактериоотделителите е 40, 40 и 20 души (Таблица 3).

Таблица 3

Пример за изчисляване на териториалния показател за лекарствена резистентност сред новодиагностицирани пациенти

Заболеваемост (на 100 хил. население)
Брой идентифицирани пациенти
Броят на отделящите бактерии
Брой пациенти с лекарствена резистентност
Общ брой тестове
Брой положителни тестове
LU индикатор При спазване на принципа на представителност 31,8% Без спазване на принципа на представителност 21%

Най-малък брой бактериални екскретори е открит в третия регион, така че изчисляването на квотите ще се основава на съотношенията, намерени за третия регион. Така при ниво на заболеваемост 100 се вземат предвид 20 бактериални екскретори, след това при ниво на честота 50 трябва да се вземат предвид 10 бактериални екскретори, а при ниво на честота 70 - 14 бактериални екскретори. Сред резултатите от тестовете за чувствителност към лекарства, взети под внимание, трябва да се запази положителната част за всеки регион. Тоест в първи район при съотношение на положителните и отрицателните резултати от тестовете 1:7 квотата ще включва 1 положителен и 9 отрицателни резултата. Във втори район при съотношение положителни и отрицателни тестове 3:16 в квотата влизат 3 положителни и 11 отрицателни резултата. Тогава стойността на териториалния показател за лекарствена чувствителност, получена при спазване на принципа за представителност на данните по области, ще бъде с една трета по-голяма от оценката му въз основа на всички събрани резултати от изследванията. Този подход предвижда водещата роля на организационните и методическите отдели на федералните и териториалните противотуберкулозни институции в организирането на мониторинг на показателите за разпространението на лекарствената резистентност на причинителя на туберкулозата. Трябва да се отчита териториалната представителност за оценка на показателя при новодиагностицирани пациенти. Целесъобразността от отчитане на териториалната представителност при оценката на индекса на DR при вече лекувани пациенти трябва да бъде предмет на отделно изследване, тъй като придобитата резистентност на MBT към противотуберкулозни лекарства зависи повече от качеството на лечението, отколкото е характеристика на епидемиологичната обстановка. За бактериологичните лаборатории това означава и допълнителна стъпка в класификацията на резултатите. Трябва да се добавят етикети за онези резултати, които могат да бъдат включени от организационните и методически отдели във вторичната проба за изчисляване на териториалните показатели за лекарствена резистентност. Те включват само тези резултати, които отговарят на изискванията за осигуряване на надеждност на лабораторните изследвания. Това означава да следвате правилата:

Не включвайте резултатите за лекарствена чувствителност с растеж на MBT по-малък от 5 cfu при първоначално инокулиране, тъй като при такъв брой отгледани колонии резултатите за резистентност не са достатъчно точни и в голям брой случаи (от 10 до 30% в зависимост от лекарството) не съвпадат при повторен тест за лекарствена чувствителност.

Не включвайте резултатите за лекарствена чувствителност в случай на критична чувствителност към MBT (когато растежът върху епруветка с противотуберкулозно лекарство е близо до 20 CFU), което също води до големи грешки при многократни тестове за лекарствена чувствителност (до 25%).

Представителността на данните означава не само тяхното контролирано количество, но и спазването на единна процедура за получаването им във всички региони. Събирането на първоначални данни трябва да се извършва в областните туберкулозни диспансери и микробиологични лаборатории, въз основа на които се лекуват пациентите. Изследването на лекарствената чувствителност на МБТ при пациенти с цел формиране на показатели трябва да се извършва главно в централните териториални (регионални) лаборатории, там също трябва да се извършва идентификация на видове култури за всички пациенти.

Системата за осигуряване на надеждността на лабораторните данни е многостепенна координирана система за мониторинг на организационни, лабораторни, статистически методи. Състои се в контрол на качеството на документацията, вътрешнолабораторен контрол на качеството на изследванията, външен контрол на качеството на изследванията, контрол на оценките на статистическите показатели.В нашата страна не се обръща достатъчно внимание на контрола на качеството на документацията, въпреки че практиката за осигуряване на качеството на данните се приема в целия свят. То включва най-малко: редовно съпоставяне на събраната счетоводна информация в организационно-методични отдели и бактериологични лаборатории на териториално ниво; като правило, 1 път на 2-4 седмици, в зависимост от количеството данни; поддържане на териториален регистър на всички пациенти с MDR и XDR; селективен контрол на предадените данни на федерално и регионално ниво (селективен контрол на списъци с пациенти с MDR и XDR, както и някои проби от пациенти с чувствителни и резистентни MBT култури). Поради липсата на твърди изисквания към качеството на лабораторните изследвания, надеждността на резултатите от тях в някои случаи не може да бъде обективно оценена. Според официалните данни повече от 380 микробиологични лаборатории провеждат тестове за чувствителността на причинителя на туберкулоза към противотуберкулозни лекарства, но в същото време се използват методи в различни лаборатории, резултатите от които може да не са сравними с всяка друго. В много случаи лабораторните данни за чувствителността на MBT към лекарства се получават без спазване на лабораторните стандарти.В допълнение към формалните изисквания за качество на лабораторните изследвания е необходимо да се вземат предвид характеристиките на методите за изследване, които обективно не позволяват постигане на необходимата точност на изследванията (95%). На първо място, това се отнася за олигобациларни пациенти, които трябва да бъдат изключени от изчисляването на териториалните показатели за лекарствена резистентност. Според проучване на лаборатории, проведено по време на кураторски посещения и въпросници, критичните концентрации на препарати, използвани в бактериологичните лаборатории за определяне на чувствителността към MBT лекарства, са били два пъти различни както в едната, така и в другата посока от препоръчителните стандарти. Установено е, че правилата за изчисляване на разреждането на лекарствата за изследване в повечето лаборатории не се спазват, което води до изкривяване на резултатите. За да не се превиши определената грешка при измерване, е необходимо:

гарантират точност на резултатите от теста за лекарствена чувствителност от най-малко 95% съответствие между тестовете за изониазид и рифампицин и най-малко 85% съответствие между резултатите от теста за етамбутол и стрептомицин, за което е необходимо да се гарантира, че лабораторията редовно участва във външни цикли за оценка на качеството, базирани на тестов панел от сертифицирани култури MBT;

минимизиране на грешката при лабораторното определяне на MBT DR (не повече от 5% за MTB щамове с MDR), независимо от използвания метод, за който е необходимо да се централизират изследванията на DR MBT колкото е възможно повече. Всички лаборатории обаче трябва да участват във външни цикли за оценка на качеството.

Очевидно е, че във всички региони лабораторните тестове за чувствителност към MBT лекарства трябва да се извършват по единна стандартизирана методология и главно в главните териториални лаборатории на професионалните училища на субектите на федерацията. Значимостта на проблема с качеството на лабораторните изследвания се определя от сложността на метода за определяне на лекарствената чувствителност към MBT. От процедурата за получаване на храчка от пациента до заключението на бактериологичната лаборатория за чувствителността или стабилността на изолираната MBT култура се извършват редица отделни последователни процедури. Всеки от тях има своя собствена вероятност за грешка. Натрупаната грешка до момента на получаване на резултата от теста в момента е около 30%. В най-добрия случай, когато се елиминират грешки, които зависят от качеството на лабораторната работа, натрупаната грешка ще бъде 10%, всъщност ниво на грешка от 12 до 17% за различни противотуберкулозни лекарства може да се счита за постижимо (Таблица 4)

Таблица 4

Формиране на натрупаната грешка при определяне на лекарствената резистентност на проба от един пациент

Процедури (и източници на грешки)	Вероятност за грешка, %
	Реална ситуация	Идеална ситуация	Достижима ситуация
1 Подготовка на диагностичен материал (неточност на концентрациите за обеззаразители)
2 Използване на нестандартни хранителни среди (различни сеитби на чувствителни и устойчиви култури)
3 Контрол на температурата (загуба на култури)
4 Подготовка на епруветки със среда и противотуберкулозни лекарства (качество на средата и реагентите, неточност на концентрациите)
5 Отчитане на олигобацилните култури (по отношение на всички култури)
6 Отчитане на култури с критична чувствителност (по отношение на всички тестове
Натрупана грешка (%)

Разглежданата ситуация подчертава важността на проблема с осигуряването на високо качество на работа на бактериологичните лаборатории и тяхното изследване за лекарствена чувствителност на микобактериите. За осигуряване на качеството на лабораторните данни за лекарствена чувствителност във всички региони на страната е необходимо да се създаде гарантирана система за непрекъснат контрол на качеството на лабораторните изследвания за бактериологичните лаборатории на професионалните училища. Контролът на качеството на изследванията трябва да се извършва на всички нива. Всички бактериологични лаборатории трябва да провеждат вътрешни и външни тестове за оценка на качеството. Външната оценка на качеството на изследванията в лабораториите трябва да се извършва както на базата на един референтен панел от MBT щамове, така и под формата на селективен контрол на културите. При наличие на незадоволителни резултати от външна оценка на качеството на обучението, изчисляването на средните руски показатели трябва да се извърши два пъти: със и без да се вземат предвид резултатите от изследванията в субектите на Руската федерация, в които такива резултати бяха получени. За да се гарантира качеството на лабораторните изследвания на федерално ниво, е необходима постоянна система за външен контрол на качеството, интегрирана в международната система за външна оценка на качеството на лабораторната диагностика на туберкулозата. Настоящата практика за изготвяне на тест панел от MBT култури за FSVOK от общи бактериолози, без достатъчно опит във фтизиобактериологията, води до определени системни грешки в резултат на използването на други методи за определяне на чувствителността към лекарства, неспазване на правилата за приготвяне на хранителни среди , повторно засяване на MBT култури и др. Освен това надзорните лаборатории са лишени от възможността да оказват помощ в този участък от работата. По този начин, за да се гарантира надеждността на оценката на степента на разпространение на MBT, е необходимо стриктно спазване на технологията за формиране на индикатора. Днес това означава необходимостта от редица допълнения към организацията на противотуберкулозната служба. Необходимо е да се въведат допълнителни функции за организационни и методически отдели и за бактериологични лаборатории както в главните противотуберкулозни институции, така и във федералните специализирани изследователски институти. Правилата за събиране на представителни данни трябва да се контролират от организационните и методическите отдели на главните противотуберкулозни институции на субектите на Руската федерация. Разработването и прилагането на тези правила следва да се извършват от надзорните специализирани научни институти. За координиране на дейността на отделните референтни лаборатории е необходим специален единен методически център за външна оценка на качеството на изследванията. Препоръчително е да се организира такъв методичен център към Министерството на здравеопазването на Руската федерация. Прилагането на тези принципи за организиране на мониторинга на лекарствената резистентност на причинителя на туберкулозата ще позволи да се получат представителни данни за разпространението на резистентни към лекарства форми на MBT, което ще даде възможност да се определи възможността за въвеждане на съвременни технологии за лечение, разработване на държавна стратегия за лечение на пациенти с мултирезистентна туберкулоза, създаване на предпоставки за използване на опит и опит в борбата с туберкулозата възможности на международните организации.

Предотвратяване на развитието на лекарствена резистентност.

Методите за предотвратяване на естествени мутации, водещи до формирането на MBT лекарствена резистентност, са неизвестни. Обмисленото и адекватно лечение на пациенти с туберкулоза обаче може да сведе до минимум селекцията на резистентни щамове MBT, както при тези, които започват лечение за първи път, така и при пациенти, които вече са го получили. В допълнение към избора на правилния режим на химиотерапия е абсолютно важно да се гарантира спазването на режима на лечение. И накрая, много важно е да се предотврати разпространението на MDR-TB сред тези, които имат контакти (или възможност за такъв) с пациенти с MDR-TB.

Диагностика на мултирезистентна туберкулоза. Единственият начин за потвърждаване на диагнозата MDR-TB е да се тества лекарствената чувствителност на култура от микобактерии, изолирана от пациента, и да се докаже нейната резистентност поне към изониазид и рифампицин.При всички пациенти се препоръчва да се тества чувствителността на MBT към изониазид, рифампицин, етамбутол и стрептомицин преди започване на лечението. Това ще гарантира, че всички пациенти с MDR-TB са идентифицирани. Ако е възможно, тестовете за чувствителност към други лекарства, като канамицин, офлоксацин и етионамид, могат да бъдат включени в първичния скрининг. Ако се открие MDR-TB, може да се назначи изследване за чувствителност към всички лекарства от втора линия. Ако пациентът продължава да има бактериална екскреция по време на лечението (според резултатите от микроскопия или култура на храчки) или се наблюдава клинична и радиологична прогресия на туберкулозния процес, е необходимо да се преразгледа лекарствената чувствителност на MBT. Когато ресурсите за тестване за чувствителност към лекарства са ограничени в даден регион, по-практично е да се подходи селективно към тестване за чувствителност към лекарства въз основа на индивидуални показания. В такива случаи само проби от храчки от пациенти със съмнение за MDR-TB се изпращат за култура и последващо изследване за резистентност. Групи пациенти, при които този подход може да бъде полезен:

Пациенти, лекувани преди това за туберкулоза

Пациенти, които са имали контакт с пациент с потвърдена диагноза MDR-TB.

Пациенти, които са имали контакт с пациенти с туберкулоза, които са починали по време на лечение под пряко наблюдение (DOT).

Здравни работници.

ХИВ заразени пациенти

Пациенти, чиято микроскопия на храчки остава положителна (или отново става положителна) след 4 месеца лечение.

Пациенти в затвора

Надеждните резултати от проучванията за лекарствена чувствителност към MBT са основата за оптимално лечение на MDR-TB. Много регионални лаборатории са в състояние да тестват само чувствителността към лекарства от първа линия (H, R, E, S). Тестовете за чувствителност от втора линия обикновено се извършват в специализирани центрове или международни референтни лаборатории. Всички лаборатории изискват редовен контрол на качеството на резултатите.

Библиография.

Балабанова Я.М., Руди М., Греъм К., Маломанова Н.А., Елизарова Е.Д., Кузнецов С.И., Гусарова Г.И., Захарова С.М., Мелентиев А.С., Крюкова Е.Г., Федорин И.М., Голишевская В.И., Дорожкова И.Р., Шилова М.В., Ерохин В.В., Дробневски Ф. Анализ на рисковите фактори за лекарствена резистентност при пациенти с граждански и пенитенциарни сектори в Самарска област на Русия // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания. - 2005. - № 5. - С. 25-31.

Баранов А.А., Маряндишев А.О., Низовцева Н.И., Опарина Е.Н., Преснова С.Е., Гвоздовская Л.А., Маркелов Ю.М., Трекин И.А., Тунгусова О.С., Мансокер Т. Разпространение на първичната лекарствена резистентност при туберкулоза в четири административни територии на Северозападния Федерален окръг на Руската федерация // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания. - 2006. - № 12. - С. 9-12.

Беляков В. Д. Епидемичен процес (теория и метод на изследване).- Л.: Медицина, 1964.- 238 с.

Богородская Е. М., Стерликов С. А., Попов С. А. Проблеми на формирането на епидемиологични показатели за туберкулоза // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания. - 2008. - № 7. - C. 8-14.

Beaglehole R. Основи на епидемиологията. КОЙ. Женева, 1994.- S.1-16.

Вишневски B.I. Основните насоки на работата на лабораторията по микробиология на туберкулозата // Туберкулоза: проблеми на диагностиката, лечението и профилактиката. - Санкт Петербург, 2003. - С. 34-38.

Власов В.В. Епидемиология в съвременна Русия // Международно списание за медицинска практика. - 2001, № 2:. – С.27-29.

Власов В.В. Ефективността на диагностичните изследвания. М: Медицина 1988. - 245 с.

Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг на лекарствената резистентност на причинителя на туберкулозата в Русия 1979-1998 г. // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания.- 2000. - № 5. –С.19-22

Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Компоненти на мониторинга на лекарствената резистентност на причинителя на туберкулозата за оценка на ефективността на националната програма за противотуберкулозна грижа за населението // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания. - 2001. - № 2. –С.18-20.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Антонова Н.В., Казаков А.С. Основните проблеми на регионалните бактериологични лаборатории на противотуберкулозните институции // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания. - 2008. - № 5. - С. 29-35.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Богородская Е.М. Мониторинг на лекарствената резистентност на Mycobacterium tuberculosis в регионите на Руската федерация // Информационно писмо (изпратено до субектите под № 10-11/06-6013 от 18 май 2007 г. Росздрав 2008). - 8s.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П. Начини за оптимизиране на лабораторната диагностика на туберкулозата. // Справочник на ръководителя на CDL, 2008, № 12, S.17-28.

Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 21 март 2003 г. № 109 „За подобряване на противотуберкулозните мерки в Руската федерация“

Ръководство по епидемиология на инфекциозните болести. - Т. 1. Изд. В И. Покровски. - М.: Медицина, 1993. - 373 с.

Севастянова Е.В., Петрова Л.В. Мониторинг на лекарствената резистентност на Mycobacterium tuberculosis в Република Марий Ел // Проблеми на туберкулозата и белодробните заболявания.- 2008.- №9. –С.13-26.

Възходът на мултирезистентността заплашва да се обърне туберкулозав неизлечимото...

1. Туберкулоза (9)

   Тест >> Медицина, здраве

   Организирайте дори изолацията на пациенти с медицински устойчивиформи туберкулоза", - каза главният санитарен лекар ... разнообразието от методи за профилактика, диагностика, лечениеи рехабилитация при туберкулоза, което включва разработване на внедряване ...

2. Туберкулозачервата и Туберкулозамезентериални лимфни възли

   Резюме >> Медицина, здраве

   Това се дължи на присъствието медицински-устойчивимикобактериални мутанти. За... дълги курсове химиотерапия. Лечение туберкулозачервата трябва да се извършва в ... най-ефективните режими лечение туберкулозачервата е ежедневно рецепцияизониазид и...

3. Лечебнирастителни суровини, съдържащи сапонини

   Резюме >> История

   ... лечебенсурови материали. Проблем с приложението лечебензаводи в производство лечебен ... приразклащане с вода, както в случай на наличие на тритерпенови сапонини, образува устойчиви... са използвани при лечениесърце... принякои форми туберкулоза ...

В. Ю. Мишин, доктор на медицинските науки, професор
Централен изследователски институт по туберкулоза RAMS,
МГМСУ, Москва

Какви са възможните варианти за белодробна туберкулоза във връзка с лекарственото лечение?
Каква е ролята на флуорохинолоните при лечението на белодробна туберкулоза?

Таблица. Стандартни концентрации на противотуберкулозни лекарства, използвани за откриване на лекарствена резистентност към MBT

Лекарство	Концентрация, mcg/ml
Изониазид	1
Рифампицин	40
Стрептомицин	10
Етамбутол	2
Канамицин	30
Амикацин	8
Протионамид	30
Офлоксацин	5
Циклосерин	30
Пиразинамид	100

Първият вариант определяме като чувствителна към лекарства белодробна туберкулоза (PSTP), причинена от Mycobacterium tuberculosis (MBT), чувствителна към всички противотуберкулозни лекарства (ATD). PTTL се среща главно при новодиагностицирани и по-рядко при рецидивиращи пациенти. Основните противотуберкулозни лекарства действат бактерицидно върху чувствителни MBT: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и / или етамбутол. Следователно, понастоящем, за най-ефективното лечение на резистентна на лекарства белодробна туберкулоза (DRTP), като се вземе предвид ефектът на химиотерапевтичните лекарства върху микобактериалната популация, чувствителна към противотуберкулозни лекарства, Международният съюз за борба с туберкулозата и други белодробни заболявания (IUTLU ) и СЗО предлагат двуетапни кратки курсове на комбинирана химиотерапия под пряко медицинско наблюдение.

Първият етап се характеризира с интензивна наситена химиотерапия с четири до пет противотуберкулозни лекарства за 2-3 месеца, което води до потискане на размножаващата се микобактериална популация, намаляване на нейния брой и предотвратяване на развитието на лекарствена резистентност. Първата стъпка е комбинация от лекарства, състояща се от изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или етамбутол.

Вторият етап - по-малко интензивна химиотерапия - се провежда, като правило, с две или три противотуберкулозни лекарства. Целта на втория етап е да повлияе на останалата бактериална популация, която е предимно вътреклетъчна под формата на персистиращи форми на микобактерии. Тук основната задача е да се предотврати размножаването на останалите микобактерии, както и да се стимулират репаративните процеси в белите дробове с помощта на различни патогенетични агенти и методи на лечение.

Такъв методичен подход към лечението на PTTL позволява 100% абацилация до края на първия етап от комбинираната химиотерапия под пряко медицинско наблюдение и до края на целия курс на лечение, затваряне на кухини в белите дробове в повече от 80% пациенти с новодиагностицирана и рецидивираща белодробна туберкулоза.

Много по-труден е въпросът за провеждане на етиотропно лечение на втория вариант, към който включваме LUTL, причинена от лекарствено-резистентна (DR) MBT към едно или повече противотуберкулозни лекарства и/или тяхната комбинация. LUTL е особено тежък при пациенти с множество LR MBT към изониазид и рифампицин, т.е. към основните и най-ефективни противотуберкулозни лекарства. Ето защо търсенето на нови концептуални начини за повишаване на ефективността на лечението на LUTL и разработването на съвременна методика за специфично въздействие върху LR на MBT е една от най-важните и приоритетни области на съвременната фтизиатрия.

Развитието на LR в MBT към PTP е една от основните причини за недостатъчно ефективната етиотропна химиотерапия. Пациентите с туберкулоза, които отделят LR щамове на MBT, остават бактериални екскретори за дълго време и могат да заразят други с LR патогена. Колкото по-голям е броят на пациентите, отделящи LR MBT, толкова по-висок е рискът от разпространение на инфекцията сред здрави индивиди и появата на нови случаи на туберкулоза с първична резистентност не само към основните, но и към резервните противотуберкулозни лекарства.

Феноменът на LR MBT е от голямо клинично значение. Съществува тясна връзка между количествените промени в микобактериалната популация и промените в редица биологични свойства на MBT, едно от които е LR. В активно възпроизвеждаща се бактериална популация винаги има малък брой LR мутанти, които нямат практическо значение, но тъй като бактериалната популация намалява под въздействието на химиотерапията, съотношението между броя на LR и резистентните MBT се променя. При тези условия се получава възпроизвеждане предимно на резистентни MBT, тази част от бактериалната популация се увеличава. Следователно в клиничната практика е необходимо да се изследва LR на MBT и да се сравнят резултатите от това изследване с динамиката на туберкулозния процес в белите дробове.

Според дефиницията на експертите на СЗО LUTL е случай на белодробна туберкулоза с освобождаване на MBT, резистентни към едно или повече противотуберкулозни лекарства. Според Централния изследователски институт по туберкулоза на Руската академия на медицинските науки всеки втори новодиагностициран и нелекуван преди това пациент с противотуберкулозни лекарства в храчката е показал LR към MBT противотуберкулозни лекарства, докато 27,7% от тях са показали резистентност към две основни противотуберкулозни лекарства - изониазид и рифампицин. При хронична фиброзно-кавернозна туберкулоза честотата на вторичната LR MBT нараства до 95,5%.

Според нас и това е в основата на нашата концепция, за да се повиши ефективността на лечението на туберкулозата, причинена от LR MBT, е необходимо на първо място да се използват ускорени методи за откриване на LR MBT, което прави възможно своевременно да промени режима на химиотерапия.

Изследването на лекарствената резистентност на MBT понастоящем е възможно чрез директни и косвени методи.

Директният метод за определяне на LR MBT се извършва чрез директна инокулация на храчка върху твърда хранителна среда с добавяне на определени концентрации на противотуберкулозни лекарства (виж таблицата). Резултатите от директния микробиологичен метод за определяне на лекарствената резистентност на MBT се вземат предвид на 21-28-ия ден, което позволява да се коригира химиотерапията в този период.

Индиректен метод за определяне на чувствителността на MBT към лекарството изисква от 30 до 60, а понякога и до 90 дни, поради факта, че храчките първо се засяват върху твърди хранителни среди и едва след като се получи MBT култура, тя се засява повторно вече върху медии с добавяне на PTP. В същото време корекцията на химиотерапията е със забавен характер, като правило, вече в последния етап на интензивната фаза на химиотерапията.

Наскоро за ускорено определяне на лекарствена резистентност използвахме радиометричен метод, използвайки автоматичната система BASTEC-460 TV (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), която позволява откриването на MBT лекарствена резистентност в течната среда Middlebrook 7H10 след 6-8 дни.

Също толкова важно е правилното лечение на новодиагностицирани пациенти с белодробна туберкулоза и използването на съвременни химиотерапевтични режими, използващи комбинация от четири до пет основни противотуберкулозни лекарства в началото на лечението до получаване на резултатите от лекарствената резистентност на MBT. В тези случаи значително се увеличава вероятността дори при наличие на първичен LR MBT бактериостатичен ефект да бъде упражнен от две или три химиотерапевтични лекарства, към които е запазена чувствителността. Именно неспазването от фтизиатрите на базирани на доказателства комбинирани химиотерапевтични схеми при лечението на новодиагностицирани и преболедували пациенти и назначаването от тях само на три противотуберкулозни препарата е груба лекарска грешка, която в крайна сметка води до формирането на най-трудният за лечение вторичен LR MBT.

Наличието на LR MBT при пациент с белодробна туберкулоза значително намалява ефективността на лечението, води до появата на хронични и нелечими форми, а в някои случаи и до смърт. Особено тежки са специфичните белодробни лезии при пациенти с мултирезистентна MBT, които имат множество LR, най-малко към изониазид и рифампицин, т.е. към основните и най-активни противотуберкулозни лекарства. LR MBT има не само чисто клинично и епидемиологично, но и икономическо значение, тъй като лечението на такива пациенти с резервни противотуберкулозни лекарства е много по-скъпо от пациентите с чувствителна MBT към основните химиотерапевтични лекарства.

При тези условия разширяването на списъка с резервни противотуберкулозни лекарства, които влияят на LR MBT, е уместно и изключително важно за подобряване на ефективността на лечението на пациенти с LUTL. В допълнение, добавянето на неспецифична бронхопулмонална инфекция към LUTL значително влошава хода на специфичен процес в белите дробове, което изисква назначаването на допълнителни широкоспектърни антибиотици. В тази връзка използването на антибиотици, които засягат както MBT, така и неспецифичната патогенна бронхопулмонална микрофлора, е основано на доказателства и е подходящо.

В тази връзка такова лекарство от групата на флуорохинолоните като офлоксацин (таривид) се е доказало добре в Русия. Избрахме ломефлоксацин като лекарство, което все още не се използва широко при лечението на туберкулоза и което, съдейки по наличните данни, практически няма странични ефекти и рядко развива LR на патогени на инфекциозни заболявания.

Ломефлоксацин (Maxaquin) е антибактериално лекарство от групата на флуорохинолоните. Както всички представители на производни на хидроксихинолонкарбоксилна киселина, maxaquin има висока активност срещу грам-положителни (включително метицилин-резистентни щамове на Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грам-отрицателни (включително Pseudomonas) микроорганизми, включително срещу различни видове Mycobacterium tuberculosis).

Механизмът на действие на Maxaquin е инхибирането на хромозомната и плазмидната ДНК гираза, ензим, отговорен за стабилността на пространствената структура на микробната ДНК. Причинявайки деспирилизация на ДНК на микробната клетка, maxakvin води до смъртта на последната.

Maksakvin има различен механизъм на действие от други антибактериални средства, така че няма кръстосана резистентност към него с други антибиотици и химиотерапевтични лекарства.

Основната цел на това проучване е да се проучи клиничната и микробиологичната ефикасност на maxakvin при комплексното лечение на пациенти с деструктивен LUTL, които секретират LR MBT към изониазид, рифампицин и други противотуберкулозни лекарства, както и при комбинация от туберкулоза с неспецифични бронхопулмонална инфекция.

Под наблюдение бяха 50 пациенти с деструктивен LUTL, секретиращ с храчки LR MBT на изониазид, рифампицин и редица други противотуберкулозни лекарства. Тези хора на възраст между 20 и 60 години съставляват основната група.

Контролната група също включва 50 пациенти с деструктивен LUTL на белите дробове в същата възрастова група, разпределяйки LR MBT на изониазид, рифампицин и други противотуберкулозни лекарства. Тези пациенти са лекувани само с протионамид, амикацин, пиразинамид и етамбутол.

При 47 пациенти от основната група и 49 пациенти от контролната група микробиологичните методи разкриват различни патогени на неспецифична бронхопулмонална инфекция в храчките.

От болните от основната група дисеминирана туберкулоза е установена при 5 души, инфилтративна - при 12, казеозна пневмония - при 7, кавернозна - при 7 и фибро-кавернозна туберкулоза - при 17 души. По-голямата част от пациентите (45 пациенти) са имали широко разпространена белодробна туберкулоза с лезии на повече от два лоба, 34 пациенти са имали двустранен процес. При всички пациенти от основната група MBT се открива в храчката, както чрез микроскопия на Ziehl-Nielsen, така и чрез посявка върху хранителни среди. В същото време техните MBT са резистентни поне към изониазид и рифампицин. Трябва да се отбележи, че всички пациенти преди това са били многократно и неефективно лекувани с основните противотуберкулозни лекарства и техният специфичен процес придоби рецидивиращ и хроничен характер.

Клиничната картина е доминирана от симптоми на интоксикация с висока телесна температура, изпотяване, адинамия, възпалителни промени в кръвта, лимфопения, повишена СУЕ до 40-50 mm на час. Трябва да се отбележи наличието на гръдни прояви на заболяването - кашлица с отделяне на храчки, понякога значително количество, мукопурулентна, а при половината от пациентите - гнойна, с неприятна миризма. В белите дробове се чуват обилни катарални явления от типа на фини, средни, а понякога и груби бълбукащи влажни хрипове.

При повечето пациенти преобладават клиничните прояви, които по-скоро се вписват в картината на неспецифичните бронхопулмонални лезии (бронхит, остра пневмония, образуване на абсцес) с чести и практически неотслабващи екзацербации.

Основният причинител на неспецифичната инфекция е Streptococcus hemoliticus при 15,3% и Staphilococcus aureus при 15% от пациентите. Сред грам-отрицателната микрофлора Enterobacter cloacae преобладава в 7,6% от случаите. Трябва да се отбележи високата честота на свързване на патогени с неспецифична бронхопулмонална инфекция.

MBT са открити при всичките 50 пациенти. При 42 души е установено обилно бактериално отделяне. При всички пациенти изолираните MBT щамове са резистентни към изониазид и рифампицин. В същото време при 31 пациенти лекарствената резистентност на MBT към изониазид и рифампицин е комбинирана с други противотуберкулозни лекарства.

Минималната инхибиторна концентрация (MIC) на maxaquin е определена върху лабораторни щамове H37Rv и Academia, както и клинични щамове (изолати), изолирани от 30 пациенти, от които 12 изолата са чувствителни към всички основни химиотерапевтични лекарства и 8 са резистентни към изониазид, рифампицин и стрептомицин. При експерименти in vitro се наблюдава потискане на растежа на лабораторни щамове на MBT в зоната от 57,6±0,04 до 61,8±0,02 микрона/ml, което е почти седем пъти повече от показателите, характерни за други противотуберкулозни лекарства.

По този начин в хода на микробиологичните изследвания беше установен изразен бактериологичен ефект на maxakvin върху MBT, докато по-изразен ефект се наблюдава при излагане на чувствителни към лекарството щамове и изолати. Въпреки това, при повишени концентрации на maxakvin, ефектът се забелязва и при излагане на мултирезистентни MBT, които са резистентни към основните APTs.

Всички 50 пациенти от основната група бяха лекувани с Maxaquin в комбинацията, която разработихме с други резервни лекарства: протионамид, амикацин, пиразинамид и етамбутол.

Maxakvin се предписва в доза от 800 mg на ден перорално веднъж сутрин, заедно с други противотуберкулозни лекарства, за да се създаде максимална обща бактериостатична концентрация в кръвта и лезиите. Дозата на maxakvin е избрана, като се вземат предвид микробиологичните изследвания и съответства на MIC, при която има значително потискане на растежа на MBT. Терапевтичният ефект се определя след месец - за оценка на въздействието му върху неспецифичната патогенна бронхопулмонална микрофлора и след два месеца - за оценка на въздействието върху мултирезистентната МБТ. Продължителността на курса на лечение с резервни химиотерапевтични лекарства в комбинация с maxakvin е два месеца.

След един месец комплексно лечение се отбелязва значително подобрение в състоянието на пациентите от основната група, което се проявява в намаляване на количеството на храчките, кашлицата и катаралните явления в белите дробове, понижаване на телесната температура, докато при повече от две трети от пациентите - до нормални числа.

При всички пациенти до този момент растежът на вторичната патогенна бронхопулмонална микрофлора е престанал да се определя в храчките. В допълнение, при 34 пациенти, масивността на изолацията на Mycobacterium tuberculosis значително намалява. Почти всички пациенти са с нормализирани кръвни изследвания.

Трябва да се отбележи, че при 28 пациенти рентгенографски след едномесечно лечение с maxaquin в комбинация с протионамид, амикацин, пиразинамид и етамбутол се отбелязва частична резорбция на специфични инфилтративни промени в белите дробове, както и значително намаляване на перикавитарната възпалителна реакция . Това даде възможност на този етап да се използва изкуствен пневмоторакс, който е задължителен метод при лечението на LUTL и представлява втората и не по-малко важна част от нашата концепция за повишаване на ефективността на лечението на пациенти с деструктивна белодробна туберкулоза, които отделят мултилекарствени вещества. -устойчив MBT.

При анализиране на ефективността на специфичното действие на комбинация от резервни противотуберкулозни лекарства в комбинация с maxaquin върху мултирезистентна MBT при лечението на 50 пациенти от основната група, ние се фокусирахме върху показателя за спиране на бактериалната екскреция, както чрез храчки микроскопия по Ziehl-Nielsen и чрез засяване върху хранителни среди след два месеца след химиотерапия.

Анализът на честотата на спиране на бактериалната екскреция при пациенти от основната и контролната група след два месеца лечение показва, че при пациенти, получаващи максаквин в комбинация с протионамид, амикацин, пиразинамид и етамбутол, спирането на бактериалната екскреция е постигнато при 56% от случаи. В контролната група пациенти, които не са получавали Maxakvin, само в 30% от случаите.

Трябва да се отбележи, че при останалите пациенти от основната група през този период от време масивността на екскрецията на MBT значително намалява.

Инволюцията на локалните промени в белите дробове при 50 пациенти от контролната група също протичаше по-бавно и само при 25 пациенти до края на втория месец беше възможно да се постигне частична резорбция на перикавитарната инфилтрация и да се приложи изкуствен пневмоторакс тях. Изкуственият пневмоторакс е приложен на 39 от 50 пациенти от основната група в рамките на 1,5-2 месеца, като 17 от тях са успели да постигнат затваряне на кухини в белите дробове. Останалите 11 пациенти, които са имали противопоказания за изкуствен пневмоторакс, са подготвени за планова оперативна интервенция през този период.

При определяне на лекарствената резистентност на MBT към maxakvin след двумесечно лечение при пациенти от основната група, само в 4% от случаите е получена вторична лекарствена резистентност, която се формира по време на двумесечна химиотерапия, което в крайна сметка изисква нейното отменяне и заместване с друго химиотерапевтично лекарство, към което MBT запази своята чувствителност.

Лекарството се понася добре. Само при един пациент, след месец употреба, е установено преходно повишаване на "чернодробните" трансаминази при липса на клинични прояви на чернодробно увреждане. Чернодробните тестове се нормализират без прекъсване на лекарството, когато са предписани хепатопротектори.

До края на втория месец 4% от пациентите са имали симптоми на непоносимост към maxakvin - под формата на диспептични симптоми и диария, свързани с дисбактериоза, алергични кожни прояви и еозинофилия до 32%, което е довело до пълно оттегляне на лекарството . Във всички останали случаи, при двумесечна ежедневна употреба на maxakvin в дневна доза от 800 mg, не са отбелязани странични ефекти.

Проведена след края на курса на лечение с Maxakvin, комбинирана химиотерапия с резервни лекарства и динамично наблюдение на същите пациенти показа, че постигнатият положителен резултат до втория месец при абацилиране на храчки има положителен ефект върху крайния резултат от лечението на пациентите. с LUTL.

По този начин употребата на maxakvin в доза от 800 mg на ден в комбинация с протионамид, амикацин, пиразинамид и етамбутол при пациенти с деструктивен LUTL със съпътстваща неспецифична бронхопулмонална инфекция показа достатъчна ефективност като широкоспектърен антибиотик, който засяга грам-отрицателни и грам-положителна микрофлора и лекарство, което действа при туберкулозно възпаление.

Maksakvin с пълна увереност може да се припише на групата на резервните противотанкови лекарства. Той ефективно действа не само на MBT, чувствителен към всички противотуберкулозни лекарства, но и на DR MBT към изониазид и рифампицин, което го прави целесъобразно да се предписва на такива пациенти. Независимо от това, maxakvin не трябва да се счита за основно лекарство в схемите за лечение на пациенти с новодиагностицирана белодробна туберкулоза, той трябва да остане в резерв и да се използва само за LUTL и съпътстваща неспецифична бронхопулмонална инфекция.

За изониазид това е 1 μg / ml, за рифампицин - 40 μg / ml, стрептомицин - 10 μg / ml, етамбутол - 2 μg / ml, канамицин - 30 μg / ml, амикацин - 8 μg / ml, протионамид (етионамид) - 30 µg/ml, офлоксацин (таривид) 5 µg/ml, циклосерин 30 µg/ml и за пиразинамид 100 µg/ml.

Литература

1. Лечение на туберкулоза. Препоръки за национални програми. КОЙ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Е. Флуорохинолони при лечението на респираторна туберкулоза // Руско медицинско списание. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Препоръки за лечение на резистентни форми на туберкулоза. КОЙ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др.. Ефективността на офлоксацин в комплексното лечение на пациенти с белодробна туберкулоза, усложнена от неспецифична бронхопулмонална инфекция // Нови лекарства. 1995. бр. 11. С. 13-20.
5. Khomenko A. G. Съвременна химиотерапия на туберкулоза // Клинична фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Забележка!

• Понастоящем са изолирани чувствителни към лекарства и резистентни белодробни туберкулози.
• Развитието на MBT лекарствена резистентност към противотуберкулозни лекарства е една от основните причини за неефективността на противотуберкулозната терапия
• Флуорохинолоните (Maxaquin) имат различен механизъм на действие от другите антибактериални лекарства, така че няма кръстосана резистентност с други антибиотици.
• Въвеждането на максаквин в комплексното лечение в комбинация с протионамид, амикацин, пиразинамид и етамбутол значително повишава ефективността на етиотропното лечение.
• Maksakvin трябва да остане в резерв и да се използва само за резистентна на лекарства белодробна туберкулоза и съпътстваща неспецифична бронхопулмонална инфекция

В.Ю. Мишин

Лекарствена резистентност към противотуберкулозни лекарствае едно от най-значимите прояви на променливостта на MBT.

Класификация на СЗО (1998) офисможе да бъде: монорезистентни- към едно противотуберкулозно лекарство; многоустойчиви- към две или повече противотуберкулозни лекарства, но не и към комбинация от изониазид и рифампицин (най-ефективните лекарства, които имат бактерициден ефект върху MBT); мултирезистентни- поне комбинация от изониазид и рифампицин;

Според клиничната класификация на V.Yu. Mishin (2000), пациентите, които секретират MBT, са разделени на четири групи:

• пациенти, отделящи MBT, чувствителни към всички противотуберкулозни лекарства;
• пациенти, отделящи MBT, резистентни към едно противотуберкулозно лекарство;
• пациенти, отделящи MBT, резистентни към две или повече противотуберкулозни лекарства, но не и към комбинацията от изониазид и рифампицин;
• пациенти, изолиращи мултирезистентни MBT най-малко към изониазид и рифампицин, които са разделени на две подгрупи:

1. пациенти, отделящи MBT, резистентни към изониазид и рифампицин в комбинация с други основни противотуберкулозни лекарства: пиразинамид, етамбутол и / или стрептомицин;
2. пациенти, отделящи MBT, резистентни към изониазид и рифампицин в комбинация с други основни и резервни противотуберкулозни лекарства: канамицин, етионамид, циклосерин, PAS и / или флуорохинолони.

Основните механизми за развитие на лекарствена резистентност на MBT към противотуберкулозни лекарстваса мутации в гена, отговорен за синтеза на целевия протеин на лекарството, или свръхпроизводство на метаболити, които инактивират лекарството.

В голяма и активно възпроизвеждаща се микобактериална популация винаги има малък брой резистентни на лекарства спонтанни мутанти в съотношение: 1 клетъчен мутант на 10 8 резистентни към рифампицин; 1 клетъчен мутант на 10 5 - към изониазид, етамбутол, стрептомицин, канамицин, флуорохинолони и PAS; 1 мутант на 10 3 - към пиразинамид, етионамид, какреомицин и циклосерин.

Като се има предвид факта, че в кухината размерът на микобактериалната популация е 10 8, там има мутанти на всички противотуберкулозни лекарства, докато в огнищата и капсулираните казеозни огнища - 10 5 . Тъй като повечето мутации са специфични за отделни лекарства, спонтанните мутанти обикновено са резистентни само към едно лекарство. Това явление се нарича ендогенна (спонтанна) MBT лекарствена резистентност.

Мутантите нямат практическо значение по време на подходяща химиотерапия, но в резултат на неправилно лечение, когато на пациентите се предписват неадекватни схеми и комбинации от противотуберкулозни лекарства и не се дават оптимални дози при изчисляване на mg/kg телесно тегло на пациента, съотношението между броя на резистентните към лекарства и чувствителните MBT промени.

Съществува естествен подбор на резистентни към лекарства мутанти към противотуберкулозни лекарства с неадекватна химиотерапия, които при продължителна експозиция могат да доведат до промяна в генома на MBT клетката без обратимост на чувствителността. При тези условия се размножават главно резистентните към лекарства MBT, тази част от бактериалната популация се увеличава. Това явление се определя като екзогенна (предизвикана) лекарствена резистентност.

Към днешна дата са изследвани почти всички MBT гени, които контролират лекарствената резистентност към противотуберкулозни лекарства:

Рифампициндейства върху ДНК-зависимата РНК полимераза (groB ген). Резистентността към рифампицин в по-голямата част от случаите (повече от 95% от щамовете) е свързана с мутации в относително малък фрагмент. Размерът на този фрагмент е 81 базови двойки (27 кодона). Мутациите в отделните кодони се различават по своето значение. И така, при мутации в кодони 526 и 531 се установява високо ниво на резистентност към рифампицин. Мутациите в кодони 511, 516, 518 и 522 са свързани с ниски нива на резистентност към рифампицин.

Изониазидпо същество пролекарство. За проявата на антибактериална активност молекулата на лекарството трябва да се активира вътре в микробната клетка, но химичната структура на активната форма на изониазид не е окончателно разкрита. Активирането става под действието на ензима каталаза/пероксидаза (ген katG). Мутации в този ген (обикновено в позиция 315), водещи до намаляване на ензимната активност с 50%, се откриват в приблизително половината от резистентните към изониазид щамове MBT.

Вторият механизъм за развитие на резистентност на MBT към изониазид е хиперпродукцията на мишени за действие на активните форми на лекарството. Тези цели включват протеини, участващи в транспорта на прекурсори на миколова киселина и нейната биосинтеза: ацетилиран протеин носител (aspM ген), синтетаза (kasA ген) и редуктаза (inhA ген) на протеин носител.

Миколовата киселина е основният компонент на клетъчната стена на MBT. Мутации обикновено се откриват в промоторните области на изброените гени. Нивото на резистентност е свързано със свръхпроизводство на мишени и като правило е по-ниско, отколкото при мутации в гените на каталаза-пероксидаза.

Етионамид (протеонамид) също причинява мутации в гена inhA. Това е така, защото изониазидът и етионамилът имат общ прекурсор с никотинамида и резистентност към етионамид понякога се придобива заедно с резистентност към изониазид. Етионамидът е пролекарство и изисква активиране от ензим, който все още не е идентифициран.

Пиразинамид, подобно на изониазид, е пролекарство, тъй като техният общ прекурсор също е никотинамид. След пасивна дифузия в микробната клетка пиразинамидът се превръща в пиразинова киселина чрез действието на ензима пиразинамидаза (pncA ген). Пиразиновата киселина, от своя страна, инхибира ензимите на биосинтезата на мастни киселини. В 70-90% от щамовете микобактерии, резистентни към пиразинамид, се откриват мутации в структурните или промоторните области на пиразинамид.

Стрептомицинпричинява два вида мутации, водещи до модификация на мястото на свързване на антибиотика с малката субединица (I2S) на рибозомата: мутации в гените, кодиращи 16S rRNA (rrs) и гените, кодиращи 12S рибозомния протеин (rspL). Съществува и по-рядка група рибозомни генни мутации, които повишават резистентността на MBT към стрептомицин толкова много, че тези мутанти се наричат ​​стрептомицин-зависими, защото растат слабо, докато стрептомицинът не бъде добавен към хранителната среда.

Канамицин (амикацин) причинява мутации, кодиращи rrs генома, когато аденинът е заменен с гуанин в позиция 1400/6S на rRNA.

Етамбутолдейства върху протеина etbB (арабинозилтрансфераза), който участва в биосинтезата на компонентите на MBT клетъчната стена. Резистентността към етамбутол в по-голямата част от случаите е свързана с точкова мутация в кодон 306.

Флуорохинолонипричиняват мутации в гените на ДНК гиразата (ген gyrA).

Следователно в клиничната практика е необходимо да се изследва чувствителността към лекарства и въз основа на резултатите от тези данни да се избере подходящата схема на химиотерапия и да се сравни нейната ефективност с динамиката на туберкулозния процес.

В допълнение към това се откроява първична лекарствена резистентност MBTкато резистентност, определена при пациенти, които не приемат противотуберкулозни лекарства. В този случай се предполага, че пациентът е бил заразен с този щам на MBT.

Първична мултилекарствена резистентност на MBTсе характеризира със състоянието на микобактериалната популация, циркулираща в дадена област, и нейните показатели са важни за оценка на степента на интензивност на епидемичната ситуация и разработване на стандартни схеми на химиотерапия. В Русия честотата на първичната множествена лекарствена резистентност в някои региони в момента е 5-15%.

Вторична (придобита) лекарствена резистентностсе определя като MBT резистентност, развиваща се по време на химиотерапия. Придобитата лекарствена резистентност трябва да се има предвид при тези пациенти, които са имали чувствителен MBT в началото на лечението с развитие на резистентност след 3-6 месеца.

Вторична мултилекарствена резистентност на MBTе обективен клиничен критерий за неефективна химиотерапия; в Русия е 20-40%.