Научна обосновка за оптимизиране на снабдяването на здравните институции на Руската федерация с терапевтични лекарства от донорска плазма. Насоки за лекарствени продукти, получени от плазма Плазмено фракциониране
РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ФАРМАКОПИИ
Въведен вместо FS 42-0091-02
Тази монография от фармакопея се прилага за плазма за фракциониране, която е течната част от човешката кръв, останала след отделянето на клетъчните елементи на кръвта, приготвена с антикоагулант. Плазмата за фракциониране се получава от цяла човешка кръв чрез центрофугиране, афереза и др. Човешката плазма за фракциониране не трябва да съдържа антибактериални и противогъбични средства.
Човешката плазма за фракциониране се използва като вещество за производството на човешки кръвни продукти.
Дарители
За производството на човешка кръвна плазма може да се използва плазма от здрави донори, избрана въз основа на резултатите от медицински преглед, проучване на медицинска история и лабораторни кръвни изследвания в съответствие с изискванията на действащите нормативни правни актове.
Записаните данни трябва да гарантират идентификацията и проследимостта на донора, всяка единица плазма, включена в пула, и свързаните проби за лабораторно изследване.
Индивидуален плазмен модул
Отделна единица плазма се подлага на задължително изследване за отсъствие на повърхностен антиген на вируса на хепатит В, за антитела срещу вируса на хепатит С, HIV p24 антигени, антитела срещу HIV-1, HIV-2, причинителя на сифилис. Плазмените проби с отрицателни резултати от ензимен имуноанализ се комбинират в минипулове и се подлагат на изследване за наличие на нуклеинови киселини на вируси на човешка имунна недостатъчност, вируси на хепатит В и С. Ако резултатите от теста са положителни, плазмата на такива донори се отхвърля и унищожава.
Плазмата, предназначена за изолиране на лабилни протеини (фактори на кръвосъсирването), трябва да бъде замразена до температура минус 25°C и по-ниска не по-късно от 24 часа след даряването.
Плазмата, предназначена за изолиране на стабилни протеини (албумин, имуноглобулини), получена чрез афереза, трябва да бъде замразена до температура минус 20°C и по-ниска не по-късно от 24 часа след даряването и получена чрез други методи до температура минус 20°C и по-долу не по-късно от 72 часа след даряването.
За приготвяне на кръв и нейните компоненти се използват полимерни контейнери за еднократна употреба, които отговарят на установените изисквания. Опаковката трябва да е херметична, за да се предотврати замърсяване от микроорганизми.
Карантина
Отделни единици плазма се поставят под карантина в съответствие с действащите нормативни правни актове. Ако по време на карантинния период в донора се открият инфекции, пренасяни по кръвен път, или ако има специфични и неспецифични маркери за инфекции, пренасяни по кръвен път в кръвта на донора след изтичане на карантинния период, замразената плазма, получена от донора, трябва да бъде изолирана, дезинфекцирана и изхвърлена на със задължителната регистрация на тази процедура.
Преди формирането на производствен пул (зареждане), отделните плазмени единици се обединяват за тестване на производителността. При производството на кръвни продукти производственият пул (зареждане) от плазма трябва да бъде тестван за HIV p24 антиген и антитела срещу HIV-1, HIV-2, антитела срещу вируса на хепатит С, повърхностен антиген на хепатит В, причинител на сифилис с помощта на ензимен имуноанализ методи и за наличие на нуклеинови киселини вируси на човешка имунна недостатъчност, вируси на хепатит В и С чрез полимеразна верижна реакция.
Резултатите от тестването на производствения пул за вирусна безопасност на плазмата трябва да са отрицателни.
Броят на обединените индивидуални плазмени единици е посочен в монографията.
ТЕСТОВЕ
Описание
В замразено състояние - гъста втвърдена маса с жълтеникав цвят. Преди замразяване и след размразяване (размразяване) - прозрачна или леко опалесцираща течност от светложълт до зеленикав цвят. Не се допуска наличието на мътност и люспи.
Забележка
Размразяването на отделните плазмени единици се извършва при температура (35-37)°C за 15 минути.
Автентичност (видова специфичност)
Автентичността на плазмата за фракциониране се потвърждава от наличието само на човешки серумни протеини. Тестът се провежда със серуми срещу човешки, говежди, конски и свински серумни протеини по метода на гел имуноелектрофореза съгласно или метода на гел имунодифузия съгласно .
скъпоценни пигменти
Оптичната плътност на тестовия разтвор не трябва да надвишава 0,25. Определянето се извършва в съответствие с OFS "Спектрофотометрия в ултравиолетовата и видимата област" в кювети с дебелина на слоя 10 mm при дължина на вълната 403 nm спрямо водата.
Забележка
Подготовка на пробата за изследване.Изследваната плазмена проба за фракциониране се разрежда с 0,9% разтвор на натриев хлорид в съотношение 1:4.
pH
От 6,5 до 7,5. Тестът се провежда по потенциометричен метод в съответствие с , като се използва размразена плазма.
Стерилитет
Плазмата трябва да е стерилна. Тестът се провежда в съответствие с. Методът за определяне е посочен във фармакопейната монография.
Съдържание на протеини
Не по-малко от 5%. Определянето се извършва по подходящ метод в съответствие с.
Специфична дейност
В човешката плазма за фракциониране, използвана за производството на нормални човешки имуноглобулинови препарати, е посочено количественото съдържание на антибактериални антитела (поне срещу един патоген) и антивирусни антитела (поне срещу един патоген), например съдържанието на анти-алфастафилолизин трябва да бъде най-малко 0,5 IU / ml; съдържанието на антитела срещу морбили трябва да бъде най-малко 1:80. Определянето се извършва съгласно метода(ите), посочен(и) в регулаторната документация (например, съдържанието на антитела срещу морбили - в реакцията на пасивна хемаглутинация, съдържанието на анти-алфастафилолизин - в реакцията на неутрализация на хемолитичния свойства на стафилококов алфа токсин), използвайки стандартни проби.
В плазмата за фракциониране, използвана за производството на човешки имуноглобулинови препарати за специфични и специални цели, се посочва количественото съдържание на специфични антитела. Например, в плазмата за фракциониране, използвана за производството на човешки антистафилококов имуноглобулин, съдържанието на анти-алфастафилолизин трябва да бъде най-малко 3 IU / ml в плазмата за фракциониране, използвана за производството на човешки имуноглобулин срещу енцефалит, пренасян от кърлежи, съдържанието на антитела срещу вируса на кърлежов енцефалит трябва да бъде най-малко 1:10; в човешка плазма за фракциониране, използвана за производството на човешки имуноглобулин срещу хепатит B, съдържанието на антитела срещу повърхностния антиген (HBsAg) на вируса на хепатит B трябва да бъде най-малко 5 IU / ml и т.н. Определянето се извършва съгласно методът(ите), посочен(и) в регулаторната документация, като се използват стандартни проби.
В плазмата за фракциониране, използвана за производството на препарати от фактор на кръвосъсирването, определянето на активността на фактор VIII се извършва в съответствие с. Активността на фактор VIII трябва да бъде поне 0,7 IU/ml. Тестът се провежда върху сборна проба, съдържаща най-малко 10 отделни плазмени единици.
Вирусна безопасност
повърхностен антиген (HBsAg) и нуклеинова киселина на хепатит В
Антитела срещу човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1, HIV-2) и нуклеинова киселина на човешкия имунодефицитен вирус
Трябва да отсъства. Определянето се извършва чрез имуноензимен анализ и полимеразна верижна реакция с търговски тест системи, одобрени за употреба в Руската федерация, в съответствие с инструкциите, приложени към тях.
Антитела срещу вирусахепатит С и нуклеинова киселина на вируса на хепатит С
Трябва да отсъства. Определянето се извършва чрез имуноензимен анализ и полимеразна верижна реакция с търговски тест системи, одобрени за употреба в Руската федерация, в съответствие с инструкциите, приложени към тях.
Антитела срещу причинителя на сифилис
Плазмата не трябва да съдържа антитела срещу причинителя на сифилис. Определянето се извършва чрез имунологичен метод в реакцията на микропреципитация с търговски диагностични комплекти или чрез метода на ензимен имуноанализ с търговски тестови системи, одобрени за употреба в Руската федерация, в съответствие с инструкциите, приложени към тях.
Пакети етикетиране
Първичната опаковка (полимерни контейнери за еднократна употреба) трябва да е херметична, да гарантира запазването на декларираните свойства на плазмата по време на регламентирания срок на годност и да е одобрена за използване при опаковане на лекарства.
Етикетът на опаковката показва името и адреса на организацията за даряване на кръв и нейните компоненти, идентификационния номер на дарението, кръвната група ABO и Rh фактора, датата на даряване, датата на производство на плазмената единица. (в случай че не съвпада с датата на даряване), датата на изтичане на срока на съхранение, името и обема на антикоагуланта и (или) допълнителния разтвор, наименованието на кръвния компонент, обема или масата на кръвта или кръвните съставки, условия на съхранение, указание за допълнителна обработка (облъчване, филтриране, инактивиране), надпис: „Липсват антитела срещу HIV-1, HIV-2, срещу вируса на хепатит С и повърхностния антиген на вируса на хепатит В.
х рана
Съхранявайте при температура минус 30°C и по-ниска.
Транспорт
Извършва се при температура минус 25 ° C и по-ниска в специални хладилници (камери, модули), оборудвани със сензори и устройства за регистриране на температурата.
Ръководство за лекарствени продукти, получени от плазма
- Включване в основния текст на Ръководството за оценка на риска от предаване на вируси - нова глава 6 от Ръководството за лекарствени продукти, получени от плазма ( CPMP/BWP/5180/03);
- Връзка към ръководство за замяна на изпитването за пирогенност при зайци с алтернативи за лекарствени продукти, получени от плазма ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), тестване.
1. Въведение (справочна информация)
Човешката плазма съдържа много протеини, които след като бъдат изолирани, пречистени и включени в лекарства, играят важна роля в медицината. Продуктите, получени от плазма, са животоспасяваща терапия, но количеството налична плазма за фракциониране е ограничено от броя на донорите. Следователно, за да се осигури най-доброто използване на дарената кръв/плазма, е възможен обмен на междинни продукти между производителите или използването на вариант на производствен процес (вижте по-долу).
Въпреки че терапевтичната употреба на кръвопреливането датира от началото на 20-ти век, широкото използване на лекарства, изолирани от човешка плазма, започва едва през 40-те години на миналия век. след въвеждането на технологията за плазмено фракциониране, изобретена от Cohn и колеги.
Подобряването на технологията за пречистване на протеини и молекулярно разделяне направи възможно получаването на голямо разнообразие от лекарства, чиято медицинска цел е обхванала широка област, тяхната терапевтична стойност е извън съмнение. Потенциалът за предаване на вируси обаче е добре известен и поради големия брой обединени дарения, една замърсена партида продукт, получен от плазма, който може да бъде заразен с едно дарение, може да предаде вирусно заболяване на голям брой на получатели. Създадена в средата на 80-те години. че лекарствата, получени от плазма, особено концентратите на факторите на кръвосъсирването, са причинили широко разпространено предаване на вируса на човешката имунна недостатъчност (ХИВ) и хепатит С (по-рано наричан не-А, не-В хепатит), е довело до големи промени в производствените процеси с въвеждането на специални етапи на инактивиране или елиминиране на тези и други кръвни вируси. През 1990-те и началото на 2000-те инфекциозни необвити вируси са открити в определени лекарствени продукти, получени от плазма. Като такива, последните подобрения на процеса са фокусирани върху по-нататъшно намаляване на вирусите без обвивка като хепатит А (HAV) и парвовирус B19 (B19V).
Мерките, предприети за предотвратяване на инфекция, включват подбор на донори, скрининг на отделни дарения и плазмени пулове за инфекциозни маркери на известни вируси и валидиране на производствения процес за инактивиране и елиминиране на вируса. От 1990 г мерките за минимизиране на източника на плазмено замърсяване са подобрени чрез подобрени комплекти за серологични тестове и използването на технология за усилване на нуклеинова киселина (NAA) за откриване на вирусна ДНК и РНК, като по този начин се намалява серонегативният прозорец, по време на който не се откриват заразени дарения.
Скорошни случаи на потвърден ятрогенен вариант на болестта на Кройцфелд-Якоб (vCJD) поради кръвопреливане при хора в Обединеното кралство предоставят убедителни доказателства, че vCJD се предава чрез кръвопреливане. След откриването на първите случаи на vCJD през 1998 г., CMLP въведе предпазни мерки за минимизиране на риска от предаване на инфекция чрез лекарствени продукти, получени от плазма, които постоянно се преразглеждат и актуализират, ако е необходимо.
В ЕС правната основа за минимални стандарти за качество и безопасност за изходния материал на лекарствени продукти, получени от плазма, беше създадена успоредно с фармацевтичното законодателство, така че във фармацевтичната индустрия бяха установени специални правила. Това законодателство предвиждаше възможността за централизирано сертифициране на главния файл на плазмата.
През 2003 г. Европейският парламент и Съветът приеха рамка „Определяне на стандарти за качество и безопасност при събирането, тестването, обработката, съхранението и разпространението на кръв и човешки кръвни съставки...“, известна още като. По този начин, считано от 8 февруари 2005 г., което направи промени в, установява изисквания за събиране и изследване на кръв и компоненти на човешка кръв, независимо от целта на тяхното използване. Като продължение на тази Комисия бяха приети Технически директиви 2005/61/ЕО и 2005/62/ЕО. Освен това Съветът на Европа е изготвил „Насоки за приготвяне, използване и осигуряване на качеството на кръвни съставки“, които съдържат набор от мерки, насочени към осигуряване на безопасността, ефикасността и качеството на кръвните съставки.
Това ръководство се прилага за:
лекарствени препарати, съдържащи като активни вещества протеини, извлечени от плазмата;
изпитвани лекарствени продукти, съдържащи протеини, получени от плазма, като активни съставки;
получени от плазма протеини, използвани като ексципиенти в лекарствени продукти, включително изпитвани лекарствени продукти;
получени от плазма протеини, използвани като добавки в медицински устройства.
2.Обхват на приложение
Лекарствените продукти, получени от човешка кръв и плазма, попадат в дефиницията на параграф 10 от член 1: „Лекарства на базата на кръвни съставки, приготвени промишлено от публични или частни организации, като такива лекарствени продукти включват по-специално албумин, коагулационни фактори и имуноглобулини от човешки произход ." Освен това фармацевтичното законодателство се прилага и за плазма, получена по метод, включващ промишлен процес (част 1 на член 2). Пример за последната категория е плазмата разтворител-детергент.
Много части от това ръководство могат да бъдат приложими и за активни съставки, изолирани от клетъчни компоненти като хемоглобин.
В съответствие с част 1, 2 и 6 на член 3 обхватът не включва кръв и кръвни съставки. Освен това, той не обхваща лекарствени продукти, приготвени в непромишлен мащаб за отделни пациенти според медицинските цели, но много части, съдържащи се в този документ, могат да бъдат приложими за тях.Директива 2001/83 / ЕО заедно със съответните директиви на Комисията 2005/61/ЕО и 2005/62/ЕО следва по същество да гарантират, че минималните стандарти за качество и безопасност на кръвта и кръвните съставки са изпълнени в държавите-членки на ЕС. Тези изисквания се прилагат също, когато е приложимо, за кръв/плазма и лекарствени продукти, получени от плазма, внесени от трети страни.
В допълнение, законово изискване е производителят да потвърди постоянството на качеството на партидите от лекарствен продукт, получен от плазма, преди да ги пусне на пазара. Освен това е необходимо, доколкото сегашното състояние на технологията позволява, да се потвърди липсата на определени вирусни замърсители.
Стандартите на Европейската фармакопея за лекарствени продукти, получени от плазма, са дадени в статията „Човешка плазма за фракциониране“ и частни статии за лекарствени продукти, получени от плазма (Приложения II и III).
Тъй като свободното движение на стоки се прилага за всички лекарствени продукти, държавите-членки са свободни да прилагат по-строги изисквания към лекарствените продукти, получени от плазма. В Договора за функционирането на ЕС (член 168, част 4, буква „а“ от дял XIV) се посочва, че държавите членки не могат да бъдат ограничавани в правото си да поддържат или въвеждат по-строги защитни мерки по отношение на стандартите за качество и безопасност на кръвта и кръвни производни.
Упълномощеният орган има право да изиска от DRU да предостави проби от всеки насипен лекарствен продукт или всяка партида от лекарствен продукт за изпитване от държавна лаборатория преди пускането му на пазара (чл. 114 по електронна поща с искане.
Какви методи на плащане има освен с кредитна карта?
Приемаме различни методи на плащане, включително банков превод, PayPal и пари в брой до куриер.
В какъв формат са ръководствата?
При поръчка получавате незабавен и неограничен достъп до закупените документи в личния си акаунт чрез специален интерфейс. Моля, имайте предвид, че за да закупите целия пакет от документи на PharmAdvisor, трябва да се свържете с нас.
37. (6.6) Условията за съхранение и транспортиране на кръв или плазма до съоръжението за фракциониране трябва да бъдат определени и документирани на всички етапи от веригата за доставки. Инсталацията за фракциониране трябва да бъде уведомена за всяко отклонение от зададената температура. Използвайте оборудване, което е квалифицирано и процедури, които са валидирани.
Оценка и издаване на разрешение за освобождаване на плазма за фракциониране, използвана като суровина
38. (6.7) Разрешение за освобождаване на плазма за фракциониране (от карантина) може да се направи само чрез системи и процедури, които осигуряват качеството, необходимо за производството на крайния продукт. Плазмата може да бъде доставена на завода за фракциониране или производителя само след документално потвърждение от отговорното лице (или в случай на събиране на кръв или плазма в трети страни, от лице със сходни отговорности и квалификация), че плазмата за фракциониране отговаря на изисквания и спецификации, посочени в съответните договори, както и че всички етапи са извършени в съответствие с тези Правила.
39. (6.8) Използването на всички плазмени контейнери за фракциониране при приемане в съоръжението за фракциониране трябва да бъде разрешено от упълномощено лице. Упълномощеното лице трябва да потвърди, че плазмата отговаря на всички изисквания на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация и също така отговаря на условията на съответното регистрационно досие, включително основното досие на плазмата, или в случай на използване на плазма за програми за фракциониране съгласно споразумение за трети държави, всички изисквания, предвидени в параграф 9 от настоящото допълнение.
Плазмена обработка за фракциониране
40. (6.9) Стъпките в процеса на фракциониране варират според продукта и производителя. Те обикновено включват различни етапи на фракциониране, някои от които могат да помогнат за инактивиране или отстраняване на възможно замърсяване.
41. (6.10) Следва да се уточнят изискванията за обединяване, вземане на проби от обединена плазма, фракциониране и процеси на инактивиране или отстраняване на вируса, които трябва да бъдат следвани.
42. (6.11) Методите, използвани в процеса на инактивиране на вируса, трябва да се прилагат при стриктно спазване на валидираните процедури. Такива методи трябва да са в съответствие с тези, които са били използвани при валидирането на процедури за инактивиране на вируси. Всички неуспешни процедури за инактивиране на вируса трябва да бъдат щателно проучени. Спазването на валидиран работен процес е особено важно при процедурите за намаляване на вирусите, тъй като всякакви отклонения могат да представляват риск за безопасността на крайния продукт. Трябва да бъдат въведени процедури, насочени към тези рискове.
43. (6.12) Всяка повторна обработка или обработка може да се извършва само след като са взети мерки за управление на риска за качеството и само на определени етапи от технологичния процес, както е посочено в съответната промишлена наредба.
44. (6.13) Трябва да има система за ясно разделяне и/или разграничение между лекарствени продукти или междинни продукти, които са преминали и не са били подложени на намаляване на вирусния товар.
45. (6.14) В зависимост от резултата от внимателно проведен процес на управление на риска (като се вземат предвид възможните разлики в епидемиологичните данни), може да се разреши производство на принципа на производствените цикли, ако плазма или междинни продукти от различен произход се обработват в едно и също производство място, включително необходимите процедури за ясно разделяне и установени валидирани процедури за почистване. Изискванията за такива събития трябва да се основават на съответните регулаторни правни актове на Руската федерация. Чрез процес на управление на риска следва да се разреши необходимостта от използване на специално оборудване в случай на програми за фракциониране по договор с трети държави.
46. (6.15) Срокът на годност на междинните продукти за съхранение следва да се определя въз основа на данните за стабилността.
47. (6.16) Изискванията за съхранение и транспортиране на междинни продукти и готови лекарствени продукти на всички етапи от веригата на доставки трябва да бъдат установени и документирани. Използвайте оборудване, което е квалифицирано и процедури, които са валидирани.
VIII.КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО (7)
48. (7.1) Изискванията за тестване за вируси или други инфекциозни агенти трябва да бъдат установени, като се вземат предвид новите познания за инфекциозните агенти и наличието на валидирани методи за тестване.
49. (7.2) Първият хомогенен пул от плазма (например след отделяне на криопреципитата от плазмата) трябва да се наблюдава с помощта на валидирани методи с подходяща чувствителност и специфичност съгласно съответните фармакопейни монографии на Държавната фармакопея на Руската федерация.
IX. РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ПУСКАНЕ
МЕЖДУНАРОДЕНИ ГОТОВИ ПРОДУКТИ (8)
50. (8.1) Само партиди, които са произведени от плазмени басейни, които са отрицателни за маркери на вирусни инфекции, пренасяни по кръвен път, както и отговарящи на изискванията на фармакопейните монографии на Държавната фармакопея на Руската федерация (включително всички специални граници на вируса) и одобрени спецификации (по-специално главния файл на плазмата).
51. (8.2) Разрешаването на освобождаване на междинни продукти, предназначени за по-нататъшна преработка в рамките на производствения обект или доставка до друг производствен обект, както и издаването на разрешение за освобождаване на готови лекарствени продукти, се извършва от упълномощено лице. в съответствие с установените изисквания.
52. (8.3) Упълномощеното лице разрешава освобождаването на междинни или крайни продукти, използвани в договорни програми за фракциониране за трети страни въз основа на стандарти, договорени с клиента и в съответствие с изискванията на настоящите Правила. Ако такива лекарствени продукти не са предназначени за употреба в Руската федерация, изискванията на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация може да не се прилагат за тях.
х. СЪХРАНЕНИЕ НА ПЛАЗМЕНИ ПРОБИ (9)
53. (9.1) Един пул от плазма може да се използва за производството на няколко партиди и/или лекарствени продукти. Контролните проби от всеки плазмен пул, както и съответните записи, трябва да се съхраняват най-малко една година след края на срока на годност на лекарствения продукт, получен от този пул с най-дълъг срок на годност от всички лекарствени продукти, получени от този плазмен басейн.
XI.ИЗВЪРШВАНЕ НА ОТПАДЪЦИ (10)
54. (10.1) Следва да бъдат одобрени процедури за безопасно съхранение и изхвърляне на отпадъци, материали за еднократна употреба и отхвърлени материали (напр. замърсени единици, единици от заразени донори и кръв, плазма, междинни продукти или готови лекарствени продукти с изтекъл срок на годност), които следва да бъде документиран. документиран.
Приложение No15
към Правилника за организация на производството
и контрол на качеството на лекарствата
КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДИРАНЕ
I. ПРИНЦИП
1. Настоящото приложение определя изискванията за квалификация и валидиране, приложими към производството на лекарствени продукти. За да докажат съответствието на параметрите на критичните процеси (оборудване) с посочените изисквания, производителите трябва да валидират процесите и оборудването, използвани при производството на лекарства. Валидиране се извършва и в случай на значителни промени в съоръжения, оборудване и процеси, които могат да повлияят на качеството на продукта. За определяне на обхвата и обхвата на работата по валидиране трябва да се използва подход, основан на риска.
II. ПЛАНИРАНЕ НА ВАЛИДАЦИЯ
2. Всички дейности по валидиране трябва да бъдат планирани. Ключовите елементи на програмата за валидиране трябва да бъдат ясно определени и документирани в основния план за валидиране или подобни документи.
3. Основният план за валидиране трябва да бъде обобщен документ, написан по кратък, точен и ясен начин.
4. Основният план за валидиране следва да съдържа по-специално следната информация:
а) целта на валидирането;
б) организационна схема за дейностите по валидиране;
в) списък на всички помещения, системи, оборудване и процеси, които трябва да бъдат валидирани;
г) формата на документацията във формата, която да се използва за протоколи и доклади;
д) планиране и планиране на работата;
5. За големи проекти може да е необходимо да се разработят отделни главни планове за валидиране.
III.ДОКУМЕНТАЦИЯ
6. Трябва да се разработи писмен протокол, който да ръководи как ще се извършват квалификацията и валидирането. Такъв протокол трябва да бъде проверен и одобрен. Протоколът трябва да уточнява критичните стъпки и критериите за приемане.
7. Трябва да се изготви доклад, препратен към протокола за квалификация и/или валидиране, обобщаващ получените резултати, коментар за всички наблюдавани отклонения и заключения, включително препоръчителни промени, необходими за коригиране на отклоненията. Всички промени, направени в плана, който е посочен в протокола, трябва да бъдат документирани с подходяща обосновка.
8. След успешно завършване на квалификацията трябва да бъде издадено официално писмено разрешение за преминаване към следващия етап на квалификация и валидиране.
IV.КВАЛИФИКАЦИЯ
Квалификация на проекта
9. Първият елемент при провеждането на валидиране на нови помещения, системи или оборудване е квалификацията на проекта.
10. Необходимо е да се докаже и документира съответствието на проекта с изискванията на този правилник.
Квалификация за монтаж
11. Квалификацията на инсталацията трябва да се извърши за нови или модифицирани помещения, системи и оборудване.
12. Квалификацията за инсталиране трябва да включва (но не се ограничава до):
а) проверка на инсталирането на оборудване, тръбопроводи, спомагателни системи и инструменти за съответствие с одобрения проект, включително техническа документация, чертежи и спецификации;
(b) оценяване на пълнотата и сравнение на инструкциите за експлоатация и инструкциите за експлоатация и изискванията за поддръжка на доставчика;
в) оценка на изискванията за калибриране;
г) проверка на материалите, използвани в конструкциите.
Функционална квалификация
13. Квалификацията за изпълнение трябва да следва квалификацията за инсталиране.
14. Квалификацията за изпълнение трябва да включва, но не се ограничава до следните елементи:
а) тестове, основани на познаване на процеси, системи и оборудване;
б) изпитване на работата на оборудването при работни параметри, равни на горната и долната граница, т.е. при условия на „най-лошия случай“.
15. Успешното завършване на квалификацията за изпълнение трябва да улесни финализирането на инструкциите за калибриране, работа и почистване, обучението на оператора и установяването на изисквания за превантивна поддръжка. Едва след това клиентът може да приеме помещенията, системите и оборудването.
Оперативна квалификация
16. Квалификацията на изпълнението се извършва след успешното завършване на квалификацията на монтажа и квалификацията на изпълнението.
17. Квалификацията за изпълнение трябва да включва (но не се ограничава до):
а) изпитване с използване на материали, използвани в производството, избрани заместители с подобни свойства или симулатор, разработен въз основа на познаване на процеса, както и технически средства, системи или оборудване;
б) изпитване при работни параметри, равни на горната и долната гранични стойности.
18. Въпреки че квалификацията на изпълнението се счита за отделен етап от работата, в някои случаи е полезно да се извърши заедно с квалификацията на изпълнението.
Квалификация на инсталираните (използваните)
технически съоръжения, помещения и оборудване
19. Необходимо е да има данни, обосноваващи и потвърждаващи съответствието на работните критични параметри с посочените изисквания. Инструкциите за калибриране, почистване, превантивна поддръжка и работа, както и обучение на оператора и докладване трябва да бъдат документирани.
v.ПРОЦЕС ВАЛИДИРАНЕ
Общи изисквания
20. Изискванията и принципите, посочени в това приложение, се прилагат за производството на лекарствени форми. Те обхващат първоначално валидиране на нови процеси, последващо валидиране на модифицирани процеси и повторно валидиране.
21. Валидирането на процеса по правило трябва да бъде завършено преди продажбата и продажбата на лекарствения продукт (проспективно валидиране). В изключителни случаи, когато такова валидиране не е възможно, може да е необходимо да се валидират процесите по време на текущото производство (съвместно валидиране). Процесите, които работят известно време, също подлежат на валидиране (ретроспективно валидиране).
22. Използваните съоръжения, системи и оборудване трябва да бъдат квалифицирани и процедурите за аналитични изпитвания да са валидирани. Персоналът, участващ в валидирането, трябва да бъде подходящо обучен.
23. Следва да се извършва периодична оценка на съоръжения, системи, оборудване и процеси, за да се потвърди тяхното представяне в съответствие с определени изисквания.
проспективно валидиране
24. Проспективното валидиране трябва да включва (но не се ограничава до):
а) кратко описание на процеса;
б) списък на критичните стъпки на процеса, които трябва да бъдат проучени;
в) списък на използваните помещения и оборудване (включително оборудване за измерване, контрол, запис) с информация за тяхното калибриране;
г) спецификации за готови продукти при освобождаване;
д) когато е приложимо, списък на аналитични процедури;
е) предложени контролни точки в процеса и критерии за приемане;
ж) ако е необходимо, допълнителни тестове, които трябва да бъдат извършени, заедно с критерии за приемане и валидиране на аналитичните методи;
з) план за вземане на проби;
(i) методи за записване и оценка на резултатите;
й) роли и отговорности;
к) предложения работен график.
25. Използвайки установен процес (използвайки компоненти, които отговарят на спецификациите), определен брой партиди готови продукти могат да бъдат произведени при нормални условия. Теоретично броят на извършените производствени цикли и направените наблюдения трябва да са достатъчни, за да позволят да се установи обичайната степен на променливост и тенденции, както и да се получи необходимото количество данни за оценка. За валидиране на процеса се счита за достатъчно да се извършат три последователни серии или цикъла, в които параметрите са в определените граници.
26. Размерът на партидата за валидиране трябва да бъде равен на размера на партидата за търговско производство.
27. Ако се предвижда продажба или доставка на партиди, произведени по време на валидирането, тогава условията за тяхното производство трябва да отговарят напълно на регистрационното досие и изискванията на тези Правила, включително задоволителен резултат от валидирането.
Едновременно валидиране
28. В изключителни случаи е разрешено да започне масово производство преди завършване на програмата за валидиране.
29. Решението за провеждане на съпътстващо валидиране трябва да бъде обосновано, документирано и одобрено от лица с подходящи правомощия.
30. Изискванията към документацията за едновременно валидиране са същите като тези, определени за проспективно валидиране.
Ретроспективно валидиране
31. Ретроспективно валидиране може да се извърши само за добре установени процеси. Ретроспективно валидиране не е разрешено, ако продуктът, процесът или оборудването са били наскоро променени.
32. Ретроспективното валидиране на тези процеси се основава на предишни данни. Това налага изготвянето на специален протокол и доклад, както и преглед на данните от предходна експлоатация с издаване на заключения и препоръки.
33. Източниците на данни за такова валидиране трябва да включват, но не се ограничават до записи за производство на партиди и опаковане, производствени контролни списъци, дневници за поддръжка, данни за промяна на персонала, проучвания на възможностите на процесите, данни за готовия продукт, включително карти на тенденциите, както и резултати на изследване на неговата стабилност при съхранение.
34. Продуктовите партиди, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да бъдат представителни за всички партиди, произведени през разглеждания период, включително всички партиди, които не отговарят на спецификациите. Броят на продуктовите партиди трябва да бъде достатъчен, за да демонстрира стабилността на процеса. При извършване на ретроспективно валидиране на процеса може да е необходимо допълнително тестване на архивни проби, за да се получи необходимото количество или тип данни.
35. За да се оцени стабилността на процеса по време на ретроспективно валидиране, е необходимо да се анализират данни от 10-30 последователно произведени партиди, но ако има подходяща обосновка, броят на изследваните партиди може да бъде намален.
VI. ВАЛИДИРАНЕ НА ПОЧИСТВАНЕ
36. Трябва да се извърши валидиране на почистването, за да се потвърди ефективността на процедурата за почистване. Обосновката за избраните граници за пренасяне на остатъци от продукта, детергенти и микробно замърсяване трябва да се основава на свойствата на използваните материали. Тези гранични стойности трябва да бъдат реалистично постижими и проверими.
37. Трябва да се използват валидирани аналитични методи за откриване на остатъци или замърсители. Границата на откриване за всяка аналитична процедура трябва да бъде достатъчна за откриване на посоченото приемливо ниво на остатъка или замърсителя.
38. Като общо правило трябва да бъдат валидирани само процедурите за почистване на повърхностите на оборудването в контакт с продукта. Необходимо е обаче да се обърне внимание на детайлите на оборудването, които не влизат в контакт с продукта. Необходимо е да се валидира продължителността на интервалите от време между края на процеса и почистването, както и между почистването и началото на следващия процес. Трябва да се уточнят методите на почистване и интервалите от време между почистванията.
39. За почистващи процедури, включващи много подобни продукти и процеси, може да бъде избрана представителна гама от подобни продукти и процеси. В такива случаи може да се проведе едно проучване за валидиране, като се използва подходът на „най-лошия случай“, който взема предвид всички критични фактори.
40. Успешното завършване на три последователни цикъла на почистване е достатъчно за валидиране на почистваща процедура.
41. Методът „тестване до почистване“ не замества валидирането на процедурата за почистване.
42. Ако веществата, които трябва да бъдат отстранени, са токсични или опасни, тогава по изключение могат да се използват препарати, които симулират физикохимичните свойства на такива вещества.
VII.ПРОМЯНА КОНТРОЛ
43. Производителят трябва да установи процедури, описващи действията, които трябва да бъдат предприети, ако промяна в суровините, компонентите на продукта, оборудването за обработка, условията на околната среда на производствената среда (или обекта), производствения метод или метода за контрол, или всяка друга промяна, която може да повлияе очаква се качество.възпроизводимост на продукта или процеса. Процедурите за контрол на промените трябва да гарантират, че са получени достатъчно данни, за да се потвърди, че променения процес произвежда продукт с необходимото качество и в съответствие с одобрените спецификации.
44. Всички промени, които могат да повлияят на качеството на продукта или на възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат представени в рамките на системата за качество на фармацевтичните продукти. Такива промени трябва да бъдат документирани и одобрени. Възможното въздействие на промените в съоръженията, системите и оборудването върху продуктите трябва да бъде оценено, включително анализ на риска. Трябва да се определи необходимостта и степента на преквалификация и презаверка.
VIII.ПРЕВАЛИДИЗИРАНЕ
45. Трябва да се извършва периодична оценка на съоръженията, системите, оборудването и процесите, включително процедурите за почистване, за да се потвърди, че отговарят на определени изисквания. Ако няма съществени промени, тогава вместо повторно валидиране е достатъчно да се изготви доклад, който показва, че помещенията, системите, оборудването и процесите отговарят на определените изисквания.
IX.ТЕРМИНИ И ДЕФИНИЦИИ
За целите на това приложение, в допълнение към термините и определенията, предвидени в глава II от тези правила, се използват и следните основни понятия:
анализ на риска- метод за оценка и описание на критични параметри при работата на оборудване, системи или процеси във връзка с идентифицирана опасност;
валидиране на почистване- документирани доказателства, че одобрената процедура за почистване гарантира, че оборудването е толкова чисто, колкото е необходимо за производството на лекарствени продукти;
валидиране на процеса- документирано потвърждение, че процесът, осъществяван в рамките на установените параметри, се извършва ефективно, възпроизводимо и води до производството на лекарствен продукт, който отговаря на предварително определени спецификации и качествени характеристики;
квалификация за монтаж- документирано потвърждение, че инсталирането на помещения, системи и оборудване (монтирани или модифицирани) се извършва в съответствие с одобрения проект и препоръките на техния производител;
квалификация на проекта- документирано потвърждение, че предложеният проект на производствени съоръжения, оборудване или системи е подходящ за предназначението им;
квалификация за изпълнение– документирано потвърждение, че помещенията, системите и оборудването (монтирани или модифицирани) функционират в съответствие с изискванията във всички предвидени режими на работа;
оперативна квалификация— документирани доказателства, че съоръженията, системите и оборудването, когато се използват заедно, работят ефективно и възпроизводимо в съответствие с одобрените изисквания и характеристики на процеса;
контрол на промяната— документиран процес, чрез който квалифицирани представители на различни дисциплини преглеждат предложени или действителни промени, които могат да повлияят на валидираното състояние на помещения, оборудване, системи или процеси. Целта на този контрол е да се определи необходимостта от мерки, които да осигурят и документират поддържането на системата във валидирано състояние;
моделиращо лекарство— материал, който е физически и, където е възможно, химически подобен (напр. вискозитет, размер на частиците, рН) на валидирания продукт. В много случаи голяма част от плацебо лекарството (продукт, който не съдържа фармацевтично вещество) може да има тези характеристики;
най-лошия случай- условията или набор от условия, дефинирани от стандартните оперативни процедури, свързани с горните и долните граници на работните параметри на процеса и свързаните с тях фактори, които водят до по-голяма вероятност от повреда на процеса или на продукта в сравнение с идеалните условия. Такива условия не водят непременно до повреда в процеса или поява на дефекти в продукта;
проспективно валидиране- валидиране, извършено преди началото на масовото производство на продукти, предназначени за продажба;
повторно валидиране— повтарящо се валидиране на процеса, за да се гарантира, че промените в процеса и/или оборудването, направени в съответствие с процедурата за контрол на промените, не влошават ефективността на процеса и качеството на продукта;
ретроспективно валидиране– валидиране на серийния производствен процес на предлагания на пазара продукт, въз основа на събраните данни за производството и контрола на продуктовите партиди;
едновременно валидиране- валидиране, извършено по време на текущото (серийно) производство на продукти, предназначени за продажба.
-- [ Страница 4 ] --
Човешката плазма, предназначена за фракциониране, се разделя на 3 категории. Плазмата от категория 1 и 2 се използва за производството на фактор VIII и фактор IX, плазма от категория 3 за албумин и имуноглобулини (Таблица 3). Тези категории плазма се различават по спецификата на получаване на плазма и условията на замразяване след кръводаряване от донори, по прилаганата температура на замразяване и съхранение, по отношение на нейното съхранение и срок на годност, както и по време на доставка на плазмата за обработка. Плазмата от 3-та категория може да включва не само плазма, отделена от цяла кръв, но и плазма, по време на съхранение и транспортиране на която има нарушение на температурния режим. Следователно тя се нарича възстановена (възстановена) плазма и е подходяща само за производството на стабилни протеинови компоненти - имуноглобулини и албумин.
Качеството, стандартизацията и безопасността на плазмата за производство на лекарства се определя от фармакопейния стандарт. Повечето европейски страни имат национални фармакопеи. Европейската фармакопея има за цел да създаде единно фармакопейно пространство за страните от континента, като се стреми към взаимна интеграция на икономиката, здравеопазването и индустрията в рамките на Европейския съюз. През 2002 г. за първи път е публикувана руската фармакопейна статия 42-0091-02 „Плазма за фракциониране“, която е национален стандарт, задължителен за всички руски производители на плазмени препарати. Сравнението на съответния член от фармакопеята (FS 42-0091-02) „Плазма за фракциониране“ с Европейската фармакопея разкри, че е препоръчително да се направят корекции във въпросния документ.
Първо, методите за получаване на плазма са неоправдано ограничени. Трябва да се има предвид, че в Кръвната служба значителна част от плазмата (около 10%) се освобождава след спонтанно утаяване на клетките. В допълнение, обемите плазма, оставащи след освобождаването на криопреципитата, са много значителни. От основно значение е да се спазва такова изискване като незабавно замразяване на плазмата след отделянето й от цяла кръв, получена чрез плазмафереза, след отделянето на криоконсервацията. Режимът на замразяване и съхранение на плазмата трябва да бъде посочен в отделни раздели на FS, тъй като те зависят от целта на плазмата - получаване на стабилни или лабилни плазмени фракции.
Важно условие е указанието, че плазмата трябва да се подава за фракциониране само в индивидуален първичен стъклен или пластмасов контейнер от един донор, който трябва да бъде проверен за цялост и наличие на етикет. Идентификацията на всеки отделен контейнер за плазма е възможна само въз основа на етикета и придружаващия документ, надлежно оформен и подписан от лицето, което отговаря по закон за сертифицирането на плазмата. Данните, посочени върху етикета, трябва да са достатъчни, за да позволят плазмата да бъде произведена или изпратена до медицински институции.
Качеството и стандартизацията на събраната плазма се определя чрез провеждане на подходящ набор от изследвания, но наборът от изследвания, предвиден от FS 42-0091-02, не е препоръчително да се извършва изцяло по отношение на всяка част от плазмата, не само от техническа гледна точка, но и много неразумно от икономическа гледна точка, тъй като изисква неразумни и значителни икономически инвестиции. Редица изследвания (прозрачност, цвят, рН, протеинови тестове) могат да се извършат след събиране на плазма, особено след като тестовете за вирусна безопасност трябва да се извършват само след събиране на плазма. Това води и до намаляване на времето за изследване, тъй като при производството на висококачествени плазмени препарати е необходимо да се минимизира времето от момента на размразяване на плазмата до началото на технологичния процес.
Срокът на годност на замразената плазма, съществуваща у нас за 1 година, е 2 пъти по-малък от този в чужбина, където срокът на годност на плазмата се извършва за 2 години. Увеличаването на срока на годност на плазмата води до намаляване на разходите за производство на плазмени препарати.
Европейският стандарт и други международни документи показват, че температурата, при която трябва да се съхранява плазмата, е с 10 градуса по-ниска и е -20 °C или по-ниска. Това води до необходимост от закупуване на по-скъпо оборудване, повече консумация на енергия. Следователно, повишаването на температурата на съхранение с 10 gr. също ще помогне за намаляване на разходите за събиране и съхранение на прясна замразена плазма и намаляване на разходите за плазмени производни.
Получените данни и изброените препоръки позволиха да се разработят формите на информационното писмо, договора, спецификацията за качество и приложените документи, които са част от договора, който е правен документ, който определя отговорността на доставчика за качеството и безопасността на плазмата и реципиента за производството на висококачествени лекарствени продукти.
шеста глава„Осигуряване на вирусна безопасност на донорската плазма“ разкри ролята на извършването на дейности, насочени към дезинфекция на прясно замразена плазма. Кръвните продукти, прелети на пациенти, могат да бъдат източник на различни животозастрашаващи инфекции, сред които най-сериозните са HIV инфекцията, хепатитът, причинен от вирусите на хепатит В (HBV), хепатит С (HCV) и хепатит А.
За да се гарантира вирусната безопасност на донорската кръв, нейните компоненти и препарати, бяха разработени предложения, включително набор от мерки за изследване на донори и кръв, включени в Заповедта на Московския здравен отдел № инфекциозни усложнения”, която е задължителна, когато работа с донори в станции за кръвопреливане.
Въпреки факта, че при събиране на плазма задължително условие е изследването на донора и събрания материал, няма пълна увереност във вирусната безопасност, следователно, предпоставка за по-нататъшното използване на събраната плазма за фракциониране е запазването й за най-малко 3 месеца. при температура от –30°C, което дава възможност за изтегляне на плазмени проби при получаване на информация за заболяването на донори, които са били в серонегативен период на вирусна инфекция по време на даряването.
Повиканите за повторен преглед донори обаче не винаги идват за повторен преглед. Получените данни сочат, че годишно поради неявяване на донори за повторно изследване се унищожават средно по 1605 литра плазма, получена от средно 3500-3600 донори и намиращи се под карантина. Като се има предвид, че този брой литри е еквивалентен на 12 485 дози плазма, то при условие, че 1 пациент се нуждае средно от 3-5 дози плазма, приблизително 2 497 - 4 162 пациенти не получават необходимата им за терапевтични цели плазма и нейните препарати.
Замразяването на събраната плазма и нейното съхранение е скъпо. Предвид това обстоятелство е целесъобразно и оправдано изпращането на карантинирана плазма от донори, които не са дошли за повторно изследване за инактивиране и отстраняване на вируси по някой от разрешените методи. Понастоящем са известни доста методи за дезактивиране на вируси, но само няколко от тях са разрешени за употреба. За тези цели се използва топлинна обработка, обработка с разтворител и детергенти и фотохимичен метод. Най-подходящият метод за инактивиране на прясно замразена плазма е методът S/D (третиране на плазма с разтворител и детергент). Има богат практически опит с използването му за обработка на големи количества плазма и надеждни данни за ефективността на въздействието върху HIV инфекцията и вирусите на хепатит В и С. Необходимостта от инактивиране на плазмата за трансфузия е очевидна, тъй като прясно замразената плазма продължава да заемат значително място в медицинската практика.
Трябва да се помни, че инактивирането на вируси е отговорна процедура, чиято ефективност и безопасност за плазмата трябва да бъде достатъчно убедително доказана. Ефективността на премахването или дезактивирането на вируси има своите ограничения и във всеки случай тези процедури представляват компромис между способността за унищожаване на вируса и необходимостта да се избегнат негативни последици. Следователно всички тези методи допълват процеса на подбор и скрининг на донорите, но не ги заместват.
Качеството, стандартизацията и безопасността на донорската плазма могат да бъдат постигнати чрез безусловно спазване на нормативните документи по време на нейното получаване от донор и съхранение.
AT седма глава„Концепцията за реформиране на вътрешното производство на плазмени препарати“ отразява въпроси като структурни и управленски подходи за организиране на производството на препарати от прясно замразена плазма, оптимизиране на алгоритъма за събиране на прясно замразена плазма за фракциониране и икономическата обосновка на модерното производство на плазмени препарати.
Анализът на публикуваните материали показва, че производството на донорски кръвни продукти у нас значително изостава от световното ниво, производството на кръвни продукти е технологично и икономически неефективно. Кръвната плазма на донорите се използва за обработка на 30-40% от терапевтичните си възможности поради липсата на съвременни технологии и оборудване в предприятията. От една страна, около 6000 рубли се губят от всеки литър преработена плазма поради непълното му използване и недостиг на продукти. от друга страна, страната харчи годишно стотици милиони долари за внос на жизненоважни кръвни продукти, които не са достатъчни за ефективно лечение.
В Руската федерация в момента има малки институции с капацитет за плазмена обработка от 200 литра или повече. до 30 000л. през годината. Те са част от станциите за кръвопреливане или работят като самостоятелни предприятия. Те изискват значителни финансови средства за работа. В същото време е невъзможно да се постигне рентабилност на такива отрасли, тъй като те не могат да осигурят технологичния процес със стандартно оборудване и оборудване, нямат модерна технология, квалифициран персонал.
Концентрацията на производството на лекарства се наблюдава в целия свят, което позволява да се постигне висока икономическа ефективност с минимални технологични загуби и високо качество и вирусна безопасност на продуктите. За научната обосновка на инвестициите и организирането на предприятие с подходящ капацитет беше необходимо да се проведе проучване, което да докаже, че за да бъде страната самодостатъчна с плазма и кръвни продукти, за постигане на подходящо ниво на качество, високо ефективността на обработката на плазмата, рентабилността при производството и продажбата на терапевтични средства, е необходимо да се създадат големи промишлени предприятия, които разполагат със съвременна технология за фракциониране на плазмени протеини.
В дисертационното изследване е използвана „Методологията за търговска оценка на инвестиционни проекти” на ЮНИДО (UNIDO – United Nations Industrial Development Organisation – специализирана агенция на ООН, чиято цел е насърчаване на индустриалното развитие на развиващите се страни). Тази методология се превърна в първото систематично представяне в Русия на концепциите и инструментите за оценка на инвестиционните проекти, разработени в световната практика, както и ключовите въпроси на тяхното приложение в руската макроикономическа ситуация.
За да вземете решение за дългосрочна инвестиция (инвестиция) на капитал, е необходимо да разполагате с информация, която в една или друга степен потвърждава две основни предположения:
- инвестираните средства трябва да бъдат напълно възстановени;
- печалбата трябва да бъде достатъчно голяма, за да компенсира временния отказ за използване на средства, както и риска, произтичащ от несигурността на крайния резултат.
За да се вземе инвестиционно решение, планът за предложеното развитие на събитията трябва да бъде оценен по отношение на това доколко съдържанието на проекта и вероятните последици от неговото изпълнение съответстват на очаквания резултат.
Съгласно методологията ефективността на инвестициите се оценява по следните критерии:
- инвестиционна привлекателност на проекта,
- прости методи за оценка на ефективността,
- методи за отстъпка,
- нетна настояща стойност на проекта,
- вътрешна норма на възвръщаемост,
- отчитане на фактора на несигурност и оценка на риска
Проведеното проучване за осъществимост на инвестициите позволи да се установи необходимостта от лекарства в здравеопазването на Руската федерация и Москва и да се определи обемът на плазмената обработка за тяхното получаване. Установено е, че е необходимо да се изградят 4-5 модерни производствени мощности с капацитет всяка от минимум 200 000 литра плазмено фракциониране годишно (табл. 4).
Резултатите, получени при разработването на бизнес плана, показват, че разходите за създаване на първоначален оборотен капитал могат да бъдат покрити безвъзвратно от бюджетно финансиране. Като цяло общият размер на държавната подкрепа за проекта ще бъде 62% от общата стойност на проекта.
Таблица 4. Необходимостта от плазмени препарати на жителите на Москва, Московска област и Руската федерация и очакваният добив на готови продукти при обработка на 200 000 литра. плазма на година
| Трябва | Прясно замразени плазмени препарати | ||||||
| албумин | Имуноглобулин | Фактор VIII | Фактор IX | ||||
| макс | мин | макс | мин | ||||
| килограма | килограма | милиона IU | милиона IU | ||||
| за Москва, 10 милиона жители | 2000 | 90 | 7,8 | 20 | 1,5 | 4,0 | |
| за Московска област 7 милиона жители | 1400 | 63 | 5,5 | 14,0 | 1,9 | 2,8 | |
| за Руската федерация без Москва и Московска област 126 милиона жители | 25 200 | 1 134 | 252 | 1 000 | 34,6 | 50,0 | |
| Общо изискване за Руската федерация | 28 600 | 1 287 | 265,3 | 1 034 | 38 | 56,8 | |
| Добив на готов продукт при обработка на 200 000 плазми годишно | 5 500 | 740 | 40 | 60 | |||
5. Ако отговорното лице или лицата, посочени в параграф 3 по-горе, бъдат сменени на постоянна или временна основа, институцията за вземане/изследване на кръв трябва незабавно да уведоми упълномощения орган за фамилното име (собствено име, патроним) на новото отговорно лице и датата на назначаването му.
Плазма за фракциониране(плазма за фракциониране): Течната част от дарената кръв, която остава след отделянето на кръвните клетки, събрана в контейнер с антикоагулант, или която остава след отделяне чрез непрекъснато филтриране или центрофугиране на кръвта с антикоагулант по време на процедурата на афереза. Предназначен е за производството на лекарства, получени от плазма, които са описани в Държавната фармакопея на Руската федерация, по-специално албумин, фактори на кръвосъсирването и човешки имуноглобулин.
Кръвни продукти(кръвни продукти): терапевтични продукти, получени от дарена кръв или плазма.
Програма за разделяне на договори за трети държави(програма за договорно фракциониране на трети страни): Фракциониране по договор при фракциониране или производство на лекарства от донорска плазма, която се намира в Руската федерация, като се използват суровини от други страни; в същото време произведените продукти не са предназначени за употреба в Руската федерация.
Упълномощено лице(Квалифицирано лице): Това е лице, назначено от производителя на лекарства, което потвърждава съответствието на лекарствата с изискванията, установени по време на тяхната държавна регистрация, и гарантира, че лекарствата са произведени в съответствие с изискванията на настоящите правила. Задълженията на упълномощеното лице са подробно описани в раздел 2 на част I и приложение 16 от тези правила.
Съоръжение за вземане/изследване на кръв(заведение за кръвопреливане): Институция, която отговаря за всеки аспект от събирането и проверката на дарената кръв или кръвни съставки, независимо от предназначението им, както и за тяхната обработка, съхранение и доставка, когато са предназначени за трансфузия. Този термин не се прилага за кръвни банки в болници, но се прилага за заведения, които извършват плазмафереза.
Фракциониране, предприятие за фракциониране(фракциониране, фракционираща инсталация): Фракционирането е технологичен процес в инсталация (фракционираща инсталация), по време на който компонентите на плазмата се разделят/пречистват чрез различни физични и химични методи, като утаяване, хроматография.
1 област на използване
1.1. Разпоредбите на това приложение се прилагат за лекарствени продукти, получени от дарена кръв или плазма, фракционирани в Руската федерация или внесени в Руската федерация. Приложението се прилага и за суровини за такива лекарствени продукти (например дарена плазма). Тези изисквания се прилагат и за стабилни фракции от дарена кръв или плазма (напр. албумин), които са включени в медицинските изделия.
1.2. Това приложение установява специфичните изисквания на тези наредби за производството, съхранението и транспортирането на дарена плазма, използвана за фракциониране и за производството на лекарствени продукти, получени от дарена кръв или плазма.
1.3. Това приложение установява специални разпоредби в случаите, когато суровината се внася от трети страни, както и в случай на договорни програми за фракциониране за трети държави.
1.4. Това приложение не се прилага за кръвни съставки, предназначени за трансфузия.
2. Принцип
2.1. Лекарствените продукти, получени от донорска кръв или плазма (както и техните активни (фармацевтични) вещества, използвани като суровини), трябва да отговарят на изискванията на този правилник, както и на регистрационното досие на лекарствения продукт. Те се считат за биологични лекарствени продукти и суровини, съдържащи биологични вещества като човешки клетки или течности (включително кръв или плазма). Поради биологичния характер на източниците на суровини, последните имат някои характерни особености. Например, суровините могат да бъдат замърсени с инфекциозни агенти, особено вируси. Следователно качеството и безопасността на такива лекарствени продукти зависи от контрола на изходния материал и източника му, както и от по-нататъшните технологични процедури, включително тестване за инфекциозни маркери, отстраняване и инактивиране на вируси.
2.2. Всички активни (фармацевтични) вещества, използвани като суровини за лекарствени продукти, трябва да отговарят на изискванията на настоящите правила (вижте точка 2.1 от това приложение). По отношение на събирането и проверката на суровини, получени от дарена кръв или плазма, трябва да се спазват следните установени изисквания. Вземането на проби и изпитването трябва да се извършва в съответствие с подходяща система за качество, съответните стандарти и спецификации. Освен това трябва да бъдат изпълнени настоящите изисквания за проследимост от донора до реципиента и за уведомяване за нежелани събития и нежелани реакции. Освен това трябва да се ръководи от Държавната фармакопея на Руската федерация.
2.3. Суровините, внесени от трети страни за производството на лекарствени продукти, получени от дарена кръв или плазма, ако тези лекарствени продукти са предназначени за употреба или разпространение в Руската федерация, трябва да отговарят на стандартите, еквивалентни на тези, които са в сила в Руската федерация по отношение на към системите за качество на институциите за вземане/изследване на кръв. Трябва да се спазват и установените изисквания за проследимост от донора до реципиента и за съобщаване на нежелани събития и нежелани реакции, както и спазване на приложимите изисквания за кръвта и нейните компоненти.
2.4. При изпълнение на програми за фракциониране по договор с трети страни суровината, внесена от други страни, трябва да отговаря на изискванията, които са в сила в Руската федерация. Работите, извършвани в Руската федерация, трябва да отговарят изцяло на тези правила. Трябва да се спазват изискванията, които са в сила в Руската федерация за системите за качество на съоръженията за вземане/изследване на кръв. Трябва да се спазват и установените изисквания за проследимост от донора до реципиента и за съобщаване на нежелани събития и нежелани реакции, както и спазване на приложимите изисквания за кръвта и нейните компоненти.
2.5. Настоящите правила се прилагат за всички етапи след вземане на кръв и изследване (напр. обработка (включително отделяне), замразяване, съхранение и транспортиране до производителя). Като общо правило, тази дейност трябва да бъде отговорност на упълномощено лице от предприятие, което е лицензирано за производство на лекарствени средства. Ако специфичните етапи на обработка за фракциониране на плазма се извършват в съоръжение за вземане на кръв/скрининг, определено упълномощено лице може да бъде определено там, но неговото присъствие и отговорност може да не са същите като тези, изпълнявани от отговорното лице. За да се разреши тази специфична ситуация и да се гарантира, че задълженията на упълномощеното лице съгласно закона се изпълняват правилно, предприятието за фракциониране (производител на лекарства) трябва да има споразумение с институция за вземане/обработка на кръв. Договорът трябва да отговаря на изискванията, описани в раздел 7 на част I от тези Правила, той установява съответните задължения и подробни изисквания за осигуряване на качеството. Отговорното лице на институцията за вземане/изследване на кръв и упълномощеното лице на предприятието за фракциониране (производител на лекарствени продукти) трябва да участват в изготвянето на такова споразумение. За да потвърди, че съоръжението за вземане/изследване на кръв отговаря на условията на такова споразумение, упълномощеното лице трябва да гарантира, че са извършени подходящи одити.
2.6. Специални изисквания към документацията и други договорености за изходните материали за лекарствени продукти, получени от плазма, са посочени в основното досие за плазмата.
3. Управление на качеството
3.1. Управлението на качеството трябва да обхваща всички етапи от избора на донори до доставката на готовите продукти. Настоящите изисквания за проследимост трябва да се спазват във фазата преди доставка на плазмата до съоръжението за фракциониране и в самата фаза на доставка, както и всички етапи, свързани със събирането и проверката на дарената кръв или плазма, предназначени за производството на лекарствени продукти.
3.2. Събирането на кръв или плазма, която се използва като суровина за производството на лекарствени продукти, трябва да се извършва в институции за вземане/изследване на кръв, а тестването да се извършва в лаборатории, които прилагат системи за качество, отговарящи на настоящите изисквания, имат съответното разрешение, издадено от компетентния орган, и подлежат на редовни проверки в съответствие с приложимото законодателство. Ако производителят има програми за фракциониране по договори за трети страни, той е длъжен да уведоми оторизирания орган за това.
3.3. Ако плазмата се внася от трети страни, тя трябва да се доставя само от одобрени доставчици (напр. съоръжения за вземане/изследване на кръв, включително външни складове). Тези доставчици трябва да бъдат изброени в спецификациите на суровината, установени от съоръжението за фракциониране/производство и одобрени от компетентния орган (напр. след проверка), както и от упълномощеното лице на съоръжението за фракциониране в Руската федерация. Параграф 6.8 от настоящото приложение описва оценката и разрешаването на използването на плазма (фракционна плазма) като суровина.
3.4. Фракционаторът/производителят на готови лекарствени продукти провежда квалификацията на доставчиците, включително техните одити, в съответствие с писмени процедури. Доставчиците трябва редовно да се преквалифицират, като се вземе предвид подходът, основан на риска.
3.5. Фракциониращата фирма/производител на готови лекарствени продукти трябва да сключи писмени договори със заведенията за вземане/изследване на кръв, които са доставчици.
Всеки такъв договор трябва да отразява най-малко следните аспекти:
Дефиниране на задължения и отговорности;
Изисквания към системата и документацията по качеството;
Критерии за избор на донори и тестване;
Изисквания за разделяне на кръвта на кръвни съставки и плазма;
Замразяване на плазма;
Съхранение и транспортиране на плазма;
Проследимост и комуникация след кръводаряване/вземане (включително странични ефекти).
Съоръжението за фракциониране/производителят на лекарствени продукти трябва да има налични резултати от тестове за всички суровини, доставени от съоръжението за вземане/изследване на кръв. Освен това всеки етап, изпълняван при подизпълнители, трябва да бъде предвиден в писмен договор.
3.6. Създава се подходяща система за контрол на промените, за да се планират, оценяват и документират всички промени, които могат да повлияят на качеството, безопасността или проследимостта на продукта. Трябва да се оцени потенциалното въздействие на предложените промени. Трябва да се определи необходимостта от допълнително тестване или валидиране, особено на етапите на инактивиране и отстраняване на вируси.
3.7. Трябва да се въведе подходяща система от мерки за сигурност, за да се сведат до минимум рисковете, свързани с инфекциозни агенти и нови инфекциозни агенти. Такава система трябва да включва оценка на риска, за да:
Установете време за съхранение на инвентара (време за вътрешна карантина) преди обработката на плазма, за да изключите дози, които са съмнителни (дози, взети през периода, определен от закона, преди да се установи, че дозите, взети от донори с висок риск, трябва да бъдат изключени от обработка, напр. връзка с положителен резултат от теста);
Вземете под внимание всички аспекти, свързани с намаляването на броя на вирусите и/или тестването за инфекциозни агенти или техни аналози;
Определете възможностите за намаляване на вирусите, размера на партидата на суровините и други важни аспекти на производствения процес.
4. Ппроследимости дейности след вземане на кръв
4.1. Трябва да има въведена система, която позволява проследимост от донора до дозата, взета в съоръжението за вземане/изследване на кръв и до партидата лекарствен продукт и обратно.
4.2. Отговорността за проследимостта на продукта трябва да бъде определена (не се допуска липса на каквато и да е стъпка):
От донора и дозата, взета в съоръжението за вземане на кръв/скрининг, до съоръжението за фракциониране (това е отговорност на отговорното лице в съоръжението за вземане на кръвни проби/скрининг);
От съоръжението за фракциониране до производителя на лекарствения продукт и всеки подизпълнител, независимо дали е производител на лекарствения продукт или медицинско изделие (това е отговорност на упълномощеното лице).
4.3. Данните, необходими за пълна проследимост, трябва да се съхраняват най-малко 30 години, освен ако законът не предвижда друго.
4.4. Споразуменията, посочени в параграф 3.5 от настоящото приложение между заведенията за вземане/изследване на кръв (включително референтни лаборатории) и съоръжението/производителя за фракциониране гарантират, че проследяването и дейностите след изтегляне обхващат цялата верига от вземането на плазма до всички производители, отговорни за издаването на разрешение за освобождаване на готови продукти.
4.5. Съоръженията за събиране/изследване на кръв трябва да уведомяват съоръжението за фракциониране/производителя за всеки инцидент, който може да повлияе на качеството или безопасността на продукта, както и друга важна информация, получена след приемането на донор или освобождаването на плазма, като например обратна връзка (информация, получена след вземане на кръвна проба). Ако съоръжението/производителят за фракциониране се намира в друга държава, информацията трябва да бъде предоставена на производителя, разположен в Руската федерация, отговорен за издаването на разрешение за освобождаване на лекарствени продукти. И в двата случая такава информация, ако има отношение към качеството и безопасността на крайния продукт, трябва да бъде предоставена на вниманието на упълномощения орган, отговарящ за съоръжението за фракциониране/производител на лекарствени продукти.
4.6. В случай, че резултатът от инспекция от упълномощен орган на институция за вземане/изследване на кръв е анулирането на съществуващ лиценз/сертификат/разрешително, трябва също да се направи уведомление, както е посочено в параграф 4.5 от настоящото приложение.
4.7. Стандартните оперативни процедури трябва да описват управлението на информацията, получена след вземане на кръв, като същевременно се вземат предвид изискванията за лицензиране и процедурите за информиране на компетентните органи. Необходимо е да се осигурят подходящи мерки след вземане на кръв, които са установени от изискванията на законодателството.
5. Помещения и оборудване
5.1. За да се сведе до минимум микробното замърсяване или въвеждането на чужди материали в серията плазми, размразяването и обединяването на плазмени единици трябва да се извършва в зони, които отговарят на изискванията за клас на чистота най-малко D, посочени в приложение 1 към тези наредби. Подходящо облекло, включително трябва да се носят маски за лице и ръкавици. Всички други операции с отворени продукти по време на технологичния процес трябва да се извършват при условия, които отговарят на съответните изисквания на Приложение 1 към тези правила.
5.2. В съответствие с изискванията на Приложение 1 към настоящия правилник трябва да се извършва редовен мониторинг на работната среда, особено по време на отваряне на плазмените контейнери, както и по време на процесите на размразяване и събиране. Трябва да се установят критерии за приемане.
5.3. При производството на лекарствени продукти, получени от дарена плазма, трябва да се използват подходящи методи за инактивиране или отстраняване на вируси и трябва да се вземат подходящи мерки за предотвратяване на замърсяване на преработени продукти с непреработени продукти. За етапи на процеса, които се извършват след инактивиране на вируса, трябва да се използват специални съоръжения и оборудване.
5.4. За да не се създават рискове от заразяване на текущото производство с вируси, които се използват по време на тестовете за валидиране, валидирането на методите за намаляване на броя на вирусите не трябва да се извършва с помощта на производствени съоръжения. Валидирането в този случай трябва да се извърши в съответствие със съответните регулаторни правни актове.
6. Производство
Изходна суровина
6.1. Изходният материал трябва да отговаря на изискванията на Държавната фармакопея на Руската федерация, както и да отговаря на условията, съдържащи се в съответното регистрационно досие, включително основното досие на плазмата. Тези изисквания трябва да бъдат посочени в писмено споразумение (вижте параграф 3.5. от това допълнение) между съоръжението за вземане/изследване на кръв и съоръжението/производителя за фракциониране. Те трябва да бъдат контролирани от система за качество.
6.2. Изходните суровини за договорните програми за фракциониране за трети държави трябва да отговарят на изискванията, посочени в параграф 2.4 от настоящото приложение.
6.3. В зависимост от вида на събиране (напр. събиране на цяла кръв или автоматизирана афереза) може да са необходими различни стъпки на обработка. Всички етапи на обработка (напр. центрофугиране и/или разделяне, вземане на проби, етикетиране, замразяване) трябва да бъдат определени в писмени инструкции.
6.4. Всякакво объркване на единици и проби трябва да се избягва, особено по време на етикетиране, както и всякакво замърсяване, например при рязане на тръбни сегменти/запечатване на контейнери.
6.5. Замразяването е критична стъпка в изолирането на протеини, които са лабилни в плазмата, като фактори на кръвосъсирването. Следователно замразяването трябва да се извърши с помощта на валидирани методи възможно най-скоро след вземането на кръв. В този случай е необходимо да се спазват изискванията на Държавната фармакопея на Руската федерация.
6.6. Условията за съхранение и транспортиране на кръв или плазма до съоръжението за фракциониране трябва да бъдат определени и документирани на всички етапи от веригата за доставки. Всякакви отклонения от зададената температура трябва да се докладват на фракционатора. Използвайте оборудване, което е квалифицирано и процедури, които са валидирани.
Оценка/разрешение за освобождаване на плазма за фракциониране, използвана като суровина
6.7. Разрешението за освобождаване на плазма за фракциониране (от карантина) може да бъде направено само чрез системи и процедури, които осигуряват качеството, необходимо за производството на готови продукти. Плазмата може да бъде доставена на съоръжението/производителя за фракциониране само след документално потвърждение от отговорното лице (или, в случай на вземане на кръв/плазма в трети страни, от лице с еквивалентни отговорности и квалификация), че фракционираната плазма отговаря на изискванията и спецификациите, посочени в съответните писмени договори, както и факта, че всички етапи са изпълнени в съответствие с настоящите Правила.
6.8. Използването на всички плазмени контейнери за фракциониране при приемане в съоръжението за фракциониране трябва да бъде разрешено от упълномощено лице. Упълномощеното лице трябва да потвърди, че плазмата отговаря на всички изисквания на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация и също така отговаря на условията на съответното регистрационно досие, включително основното досие на плазмата, или, в случай на използване на плазма за програми за фракциониране по договор за трети държави, всички изисквания, посочени в точка 2.4 от настоящото допълнение.
Плазмена обработка за фракциониране
6.9. Стъпките в процеса на фракциониране варират според продукта и производителя. По правило те включват различни операции на фракциониране/пречистване, като някои от тях могат да допринесат за инактивирането и/или отстраняването на евентуално замърсяване.
6.10. Изискванията за обединяване, вземане на обединени плазмени проби, фракциониране/пречистване и инактивиране/отстраняване на вируса трябва да бъдат установени и стриктно да се спазват.
6.11. Методите, използвани в процеса на инактивиране на вируса, трябва да се прилагат при стриктно спазване на валидирани процедури. Тези методи трябва да са в съответствие с тези, които са били използвани при валидирането на процедури за инактивиране на вируси. Трябва да се извърши задълбочено проучване на всички неуспешни процедури за инактивиране на вируса. Спазването на валидиран работен процес е особено важно при процедурите за намаляване на вирусите, тъй като всякакви отклонения могат да представляват риск за безопасността на крайния продукт. Трябва да има процедури, които вземат предвид тези рискове.
6.12. Всяка повторна обработка или преработка може да се извърши само след като са взети мерки за управление на риска за качеството и само на определени етапи от технологичния процес, както е посочено в съответното регистрационно досие.
6.13. Трябва да има система за ясно разделяне/разграничаване на лекарствени продукти или междинни продукти, които са преминали през процедура за инактивиране/отстраняване на вируса, от тези, които не са.
6.14. В зависимост от резултата от внимателно проведен процес на управление на риска (като се вземат предвид възможните разлики в епидемиологичните данни), може да се разреши производство на принципа на производствените цикли, ако плазмата/междинните продукти от различен произход се обработват в едно и също предприятие, включително необходимите процедури за ясно разделяне и наличие на установени валидирани процедури за почистване. Изискванията за такива събития трябва да се основават на съответните разпоредби. Чрез процеса на управление на риска трябва да се реши дали е необходимо да се използва специално оборудване в случай на програми за фракциониране по договор с трети страни.
6.15. За междинните продукти, предназначени за съхранение, трябва да се установи срок на годност въз основа на данни за стабилност.
6.16. Изискванията за съхранение и транспортиране на междинни и готови лекарствени продукти на всички етапи от веригата на доставки трябва да бъдат установени и документирани. Трябва да се използва оборудване, което е квалифицирано, и процедури, които са валидирани.
7. Контрол на качеството
7.1. Изискванията за тестване за вируси или други инфекциозни агенти трябва да бъдат установени, като се вземат предвид новите знания за инфекциозните агенти и наличието на валидирани методи за тестване.
7.2. Първият хомогенен плазмен пул (например след отделяне на криопреципитата от плазмения пул) трябва да се наблюдава с помощта на валидирани методи с подходяща чувствителност и специфичност в съответствие със съответните фармакопейни статии на Държавната фармакопея на Руската федерация.
8. Издаване на разрешение за издаване на междинен продукт
и готови продукти
8.1. Само партиди, произведени от плазмени пулове, за които е установено, че са отрицателни за вирусни маркери/антитела в резултат на контрола и също така е установено, че отговарят на изискванията на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация (включително всички специални ограничения, ограничаващи съдържанието на вируси) трябва да бъде разрешено да бъдат пуснати и одобрени спецификации (напр. основно досие за плазма).
8.2. Издаването на разрешение за освобождаване на междинни продукти, предназначени за по-нататъшна преработка в предприятието или доставка в друго предприятие, както и издаването на разрешение за освобождаване на готови лекарствени продукти, трябва да се извършва от упълномощено лице в съответствие с изискванията на на одобреното регистрационно досие.
8.3. Упълномощеното лице издава разрешение за освобождаване на междинни или готови продукти, използвани за програми за договорно фракциониране за трети страни, въз основа на стандартите, договорени с клиента, както и в съответствие с изискванията на настоящите правила. Ако такива лекарствени продукти не са предназначени за употреба в Руската федерация, изискванията на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация може да не се прилагат за тях.
9. Съхранение на проби от пул от плазма
9.1. Един пул от плазма може да се използва за производството на няколко партиди и/или лекарства. Контролните проби от всеки плазмен пул, както и съответните записи, трябва да се съхраняват по-малко от една година след края на срока на годност на лекарствения продукт, получен от този пул с най-дълъг срок на годност от всички лекарствени продукти, получени от този плазмен басейн.
10. Изхвърляне на отпадъци
10.1. Трябва да има писмени процедури за безопасно съхранение и изхвърляне на отпадъци, материали за еднократна употреба и отхвърлени материали (напр. замърсени единици, единици от заразени донори и кръв, плазма, междинни продукти или готови продукти с изтекъл срок на годност) и трябва да бъдат документирани.
Приложение 15
КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДИРАНЕ
Принцип
1. Това приложение описва принципите на квалификация и валидиране, приложими за производството на лекарствени продукти. По силата на настоящия регламент производителите са задължени да определят каква работа по валидиране е необходима, за да демонстрират контрол върху критичните аспекти на техните специфични операции. Трябва да бъдат валидирани значителни промени в помещенията, оборудването и процесите, които могат да повлияят на качеството на продукта. Трябва да се използва основан на риска подход за определяне на обхвата и степента на валидиране.
Планиране на валидиране
2. Всички дейности по валидиране трябва да бъдат планирани. Ключовите елементи на програмата за валидиране трябва да бъдат ясно определени и документирани в основния план за валидиране или еквивалентни документи.
3. Основният план за валидиране трябва да бъде обобщен документ, написан по кратък, точен и ясен начин.
4. Главният план за валидиране трябва да съдържа най-малко следната информация:
а) целта на валидирането;
б) организационна схема за дейностите по валидиране;
в) списък на всички съоръжения, системи, оборудване и процеси, които трябва да бъдат валидирани;
г) форма на документация: формата, която се използва за протоколи и отчети;
5. В случай на големи проекти може да се наложи изготвянето на отделни главни планове за валидиране.
Документация
6. Трябва да се разработи писмен протокол, описващ как ще се извърши квалификацията и валидирането. Такъв протокол трябва да бъде проверен и одобрен. Протоколът трябва да уточнява критичните стъпки и критериите за приемане.
7. Трябва да се изготви доклад, препратен към протокола за квалификация и/или валидиране, обобщаващ получените резултати, коментар за всички наблюдавани отклонения и заключения, включително препоръчителни промени, необходими за коригиране на отклоненията. Всички промени, направени в плана, който е посочен в протокола, трябва да бъдат документирани с подходяща обосновка.
8. След успешно завършване на квалификацията трябва да бъде издадено официално писмено разрешение за преминаване към следващата фаза на квалификация и валидиране.
Квалификация
Квалификация на проекта
9. Първият елемент при провеждането на валидиране на нови помещения, системи или оборудване е квалификацията на проекта.
10. Съответствието на проекта с изискванията на този правилник трябва да бъде показано и документирано.
Квалификация за монтаж
11. Квалификацията на инсталацията трябва да се извърши за нови или модифицирани помещения, системи и оборудване.
12. Квалификацията за инсталиране трябва да включва (но не се ограничава до):
а) проверка на монтажа на оборудване, тръбопроводи, спомагателни системи и инструменти за съответствие с текущите технически чертежи и спецификации;
б) оценка на пълнотата и сравнение на инструкциите за експлоатация и експлоатация на доставчика и изискванията за поддръжка;
в) оценка на изискванията за калибриране;
г) проверка на материалите, използвани в конструкциите.
Функционална квалификация
13. Квалификацията за изпълнение трябва да следва квалификацията за инсталиране.
14. Квалификацията за изпълнение трябва да включва, но не се ограничава до следните елементи:
а) изпитване въз основа на познаване на процеси, системи и оборудване;
б) изпитване на работата на оборудването при работни параметри, равни на горната и долната граница, т.е. при условия на „най-лошия случай“.
15. Успешното завършване на квалификацията за изпълнение трябва да улесни финализирането на инструкциите за калибриране, работа и почистване, обучението на оператора и установяването на изисквания за превантивна поддръжка. Това ще позволи официално приемане на помещения, системи и оборудване.
Квалификация за изпълнение
16. Квалификацията на ефективността се извършва след успешното завършване на квалификацията за инсталиране и квалификацията за работа.
17. Квалификацията за изпълнение трябва да включва (но не се ограничава до):
а) изпитване с използване на реални суровини и материали, използвани в производството, избрани заместители с подобни свойства или симулатор, разработен въз основа на познаване на процеса, както и технически средства, системи или оборудване;
б) изпитване при работни параметри, равни на горната и долната граница.
18. Въпреки че квалификацията на изпълнението се счита за отделна дейност, в някои случаи може да е подходящо да се провежда заедно с квалификацията на изпълнението.
Окачествяване на монтирани (използвани) технически средства, помещения и оборудване
19. Необходимо е да има данни, обосноваващи и потвърждаващи съответствието на работните критични параметри с посочените изисквания. В допълнение трябва да се документират инструкции за калибриране, почистване, превантивна поддръжка и експлоатация, както и обучение на оператора и докладване.
Валидиране на процеса
Общи изисквания
20. Изискванията и принципите, обобщени в това приложение, се прилагат за производството на лекарствени форми. Те обхващат първоначално валидиране на нови процеси, последващо валидиране на модифицирани процеси и повторно валидиране.
21. Валидирането на процеса по правило трябва да бъде завършено преди продажбата и продажбата на лекарствения продукт (проспективно валидиране). В изключителни случаи, когато такова валидиране не е възможно, може да е необходимо да се валидират процесите по време на текущото производство (съвместно валидиране). Процесите, които работят известно време, също подлежат на валидиране (ретроспективно валидиране).
22. Използваните съоръжения, системи и оборудване трябва да бъдат квалифицирани и процедурите за аналитични изпитвания да са валидирани. Персоналът, участващ в валидирането, трябва да бъде подходящо обучен.
23. Следва да се извършва периодична оценка на съоръжения, системи, оборудване и процеси, за да се потвърди тяхното представяне в съответствие с определени изисквания.
проспективно валидиране
24. Проспективното валидиране трябва да включва (но не се ограничава до):
а) кратко описание на процеса;
б) списък на критичните стъпки на процеса, които трябва да бъдат изследвани;
в) списък на използваните помещения/оборудване (включително оборудване за измерване/мониторинг/запис) с подробности за тяхното калибриране;
г) спецификации за готовите продукти при освобождаване;
д) ако е необходимо, списък на аналитични методи;
е) предложени контролни точки в процеса и критерии за приемане;
ж) ако е необходимо, допълнителни изпитвания, които да бъдат извършени, заедно с критерии за приемане и валидиране на аналитичните методи;
з) план за вземане на проби;
i) методи за записване и оценка на резултатите;
й) роли и отговорности;
k) очакван работен график.
25. Използвайки установен процес (използвайки компоненти, които отговарят на спецификациите), определен брой партиди готови продукти могат да бъдат произведени при нормални условия. Теоретично броят на извършените производствени цикли и направените наблюдения трябва да са достатъчни, за да позволят да се установи обичайната степен на променливост и тенденции, както и да се получи необходимото количество данни за оценка. За валидиране на процеса се счита за достатъчно да се извършат три последователни серии/цикъла, в които параметрите са в определените граници.
26. Размерът на партидата за валидиране трябва да бъде равен на размера на партидата за търговско производство.
27. Ако се предвижда продажба или доставка на партиди, произведени по време на валидирането, тогава условията за тяхното производство трябва да отговарят напълно на регистрационното досие и изискванията на тези Правила, включително задоволителен резултат от валидирането.
Едновременно валидиране
28. В изключителни случаи е разрешено да започне масово производство преди завършване на програмата за валидиране.
29. Решението за провеждане на съпътстващо валидиране трябва да бъде обосновано, документирано и одобрено от лицата, които имат право да го правят.
30. Изискванията към документацията за едновременно валидиране са същите като тези, определени за проспективно валидиране.
Ретроспективно валидиране
31. Ретроспективно валидиране може да се извърши само за добре установени процеси. Не се допуска, ако съставът на продукта, процеса или оборудването е бил наскоро променен.
32. Ретроспективното валидиране на такива процеси се основава на предишни данни. Това налага изготвянето на специален протокол и доклад и преглед на данните от предходна операция с издаване на заключение и препоръки.
33. Източниците на данни за такова валидиране трябва да включват, но не се ограничават до: производствени партиди и записи за опаковане, производствени контролни списъци, дневници за поддръжка, данни за промени в персонала, проучвания на възможностите на процесите, данни за готовия продукт, включително включително карта на тенденциите, както и резултатите от изследване на неговата стабилност при съхранение.
