Глюкокортикоиди за лекарства за бронхиална астма. Кортикостероиди - имена на лекарства, показания и противопоказания, особености на употреба при деца и възрастни, странични ефекти

Княжеская Н.П., Чучалин А.Г.

Понастоящем бронхиална астма(BA) се разглежда като специално хронично възпалително заболяване на дихателните пътища с прогресиращ ход на това възпаление без специална терапия. Има достатъчен брой различни лекарства, които могат ефективно да се борят с това възпаление. Основата на терапията за дългосрочен контрол на възпалителния процес е ICS, който трябва да се използва при персистираща БА от всякаква тежест.

Заден план

Едно от най-значимите постижения на медицината на ХХ век е въвеждането на глюкокортикостероидни лекарства (GCS) в клиничната практика. Тази група лекарства се използва широко и в пулмологията.

GCS са синтезирани в края на 40-те години на миналия век и първоначално съществуват изключително под формата на системни лекарства (орални и инжекционни форми). Почти веднага започва употребата им при лечението на тежки форми на бронхиална астма, но въпреки положителния отговор на терапията, употребата им е ограничена от изразени системни странични ефекти: развитие на стероиден васкулит, системна остеопороза, индуциран от стероиди захарен диабет, Синдром на Иценко-Кушинг и др. Ето защо лекарите и пациентите смятат употребата на кортикостероиди като последна мярка, „терапия на отчаянието“. Опитите за използване на системни кортикостероиди чрез инхалация бяха неуспешни, тъй като независимо от начина на приложение на тези лекарства, техните системни усложнения продължават и терапевтичният ефект е минимален. По този начин дори не е възможно да се обмисли използването на системни кортикостероиди чрез пулверизатор.

И въпреки че почти веднага след създаването на системния GCS възникна въпросът за разработването на локални форми, отне почти 30 години, за да се реши този проблем. Първата публикация за успешното използване на локални стероиди датира от 1971 г. и се отнася до употребата на беклометазон дипропионат при алергичен ринит, а през 1972 г. това лекарство е успешно използвано за лечение на бронхиална астма.

В момента ICS се считат за средства от първа линия при лечението на бронхиална астма. Колкото по-висока е тежестта на бронхиалната астма, толкова по-високи дози инхалаторни стероиди трябва да се използват. Според редица проучвания пациентите, които са започнали лечение с ICS не по-късно от две години от началото на заболяването, са показали значителни ползи за подобряване на контрола върху симптомите на астма в сравнение с групата, която е започнала лечение с ICS след повече от 5 години от началото на болестта.

ИКС са основни, т.е. основните лекарства при лечението на всички патогенетични варианти на персистираща бронхиална астма (БА), като се започне с лека тежест.

Локалните форми са практически безопасни и не предизвикват системни усложнения дори при продължителна употреба във високи дози.

Ненавременната и неадекватна терапия с ICS може да доведе не само до неконтролирана астма, но и до развитие на животозастрашаващи състояния, които изискват много по-сериозна системна стероидна терапия. От своя страна, дългосрочната системна стероидна терапия, дори в малки дози, може да причини ятрогенни заболявания. Трябва да се има предвид, че лекарствата за контрол на заболяването (основна терапия) трябва да се използват ежедневно и продължително време. Затова основното изискване към тях е те да бъдат не само ефективни, но преди всичко безопасни.

Противовъзпалителният ефект на ICS е свързан с техния инхибиторен ефект върху възпалителните клетки и техните медиатори, включително производството на цитокини, намеса в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на левкотриени и простагландини, намаляване на микроваскуларния пермеабилитет, предотвратяване на директна миграция и активиране на възпалителни клетки, повишавайки чувствителността на гладкомускулните рецептори. ИКС повишават синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин-1), повишават апоптозата и намаляват броя на еозинофилите чрез инхибиране на интерлевкин-5. Така ICS водят до стабилизиране на клетъчните мембрани, намаляват съдовата пропускливост, подобряват функцията на β-рецепторите както чрез синтезиране на нови, така и чрез повишаване на тяхната чувствителност и стимулират епителните клетки.

ИКС се различават от системните глюкокортикостероиди по своите фармакологични свойства: липофилност, бързина на инактивиране, кратък полуживот от кръвната плазма. Важно е да се има предвид, че лечението с ICS е локално (локално), което осигурява изразени противовъзпалителни ефекти директно в бронхиалното дърво с минимални системни прояви. Количеството ICS, доставено в дихателните пътища, ще зависи от номиналната доза на лекарството, вида на инхалатора, наличието или отсъствието на пропелант и техниката на инхалиране.

ИКС включват беклометазон дипропионат (BDP), будезонид (BUD), флутиказон пропионат (FP), мометазон фуроат (MF). Предлагат се под формата на дозирани аерозоли, сух прах, както и под формата на разтвори за използване в пулверизатори (Pulmicort).

Характеристики на будезонид като инхалаторен глюкокортикостероид

От всички инхалаторни глюкокортикоиди будезонидът има най-благоприятен терапевтичен индекс, което се свързва с високия му афинитет към глюкокортикоидните рецептори и ускорения метаболизъм след системна абсорбция в белите дробове и червата. Отличителни черти на будезонид сред другите лекарства от тази група са: междинна липофилност, дълго задържане в тъканта поради конюгация с мастни киселини и висока активност спрямо кортикостероидния рецептор. Комбинацията от тези свойства определя изключително високата ефективност и безопасност на будезонид сред другите ИКС. Будезонид е малко по-малко липофилен в сравнение с други съвременни интракорпорални кортикостероиди, като флутиказон и мометазон. По-малката липофилност позволява на будезонид да проникне в слузния слой, покриващ лигавицата, по-бързо и по-ефективно в сравнение с по-липофилните лекарства. Тази много важна характеристика на това лекарство до голяма степен определя неговата клинична ефективност. Предполага се, че по-голямата ефективност на BUD в сравнение с FP, когато се използва под формата на водни суспензии за алергичен ринит, се основава на по-ниската липофилност на BUD. След като влезе в клетката, будезонидът образува естери (конюгати) с дълговерижни мастни киселини, като олеинова и редица други. Липофилността на такива конюгати е много висока, поради което BUD може да остане в тъканите за дълго време.

Будезонид е ИКС, който е доказано подходящ за еднократна употреба. Фактор, допринасящ за ефективността на еднократно дневно приложение на будезонид, е задържането на будезонид в респираторния тракт чрез образуване на вътреклетъчно депо поради обратима естерификация (образуване на естери на мастни киселини). Будезонид е способен да образува конюгати (естери в позиция 21) с дълговерижни мастни киселини (олеинова, стеаринова, палмитинова, палмитолеинова) вътре в клетките. Тези конюгати се характеризират с изключително висока липофилност, която значително надвишава тази на другите ИКС. Установено е, че интензивността на образуване на BUD естери не е еднаква в различните тъкани. Когато лекарството се прилага интрамускулно на плъхове, около 10% от лекарството се естерифицира в мускулната тъкан и 30-40% в белодробната тъкан. Освен това, при интратрахеално приложение, поне 70% от BUD се естерифицира и неговите естери не се откриват в плазмата. По този начин BUD има изразена селективност към белодробната тъкан. Когато концентрацията на свободен будезонид в клетката намалее, вътреклетъчните липази се активират и будезонидът, освободен от естери, отново се свързва с GC рецептора. Подобен механизъм не е характерен за други глюкокортикоиди и допринася за удължаване на противовъзпалителния ефект.

Редица проучвания показват, че вътреклетъчното съхранение може да бъде по-важно по отношение на лекарствената активност, отколкото рецепторния афинитет. Доказано е, че BUD остава в тъканта на трахеята и главните бронхи на плъхове значително по-дълго от AF. Трябва да се отбележи, че конюгацията с дълговерижни мастни киселини е уникална характеристика на BUD, която създава вътреклетъчно депо на лекарството и осигурява неговия дълготраен ефект (до 24 часа).

В допълнение, BUD се характеризира с висок афинитет към кортикостероидния рецептор и локална кортикостероидна активност, надвишаваща тази на „старите“ лекарства беклометазон (включително неговия активен метаболит B17MP), флунизолид и триамцинолон и сравнима с активността на ПМ.

Кортикостероидната активност на BUD практически не се различава от тази на ПМ в широк диапазон от концентрации. По този начин BUD съчетава всички необходими свойства на инхалаторен кортикостероид, които осигуряват клиничната ефективност на този клас лекарства: поради умерената липофилност той бързо прониква в лигавицата; поради конюгиране с мастни киселини, той остава в белодробната тъкан за дълго време; Освен това лекарството има изключително висока кортикостероидна активност.

Има някои опасения относно употребата на инхалаторни кортикостероиди поради потенциала за системни ефекти на тези лекарства. Като цяло, системната активност на ICS зависи от тяхната системна бионаличност, липофилност и обем на разпределение, както и от степента на свързване на лекарството с кръвните протеини. Будезонид се характеризира с уникална комбинация от тези свойства, които правят това лекарство най-безопасното сред известните.

Информацията относно системния ефект на ИКС е много противоречива. Системната бионаличност се състои от перорална и белодробна. Оралната наличност зависи от абсорбцията в стомашно-чревния тракт и от тежестта на ефекта на "първото преминаване" през черния дроб, поради което неактивните метаболити навлизат в системното кръвообращение (с изключение на беклометазон 17-монопропионат, активният метаболит на беклометазон дипропионат) . Белодробната бионаличност зависи от процента на лекарството, достигащо белите дробове (което зависи от вида на използвания инхалатор), наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най-добри резултати) и от абсорбцията на лекарството в дихателния тракт.

Общата системна бионаличност на ICS се определя от частта от лекарството, която навлиза в системното кръвообращение от повърхността на бронхиалната лигавица и частта от погълнатата част, която не е била метаболизирана по време на първото преминаване през черния дроб (орална бионаличност). Средно около 10-50% от лекарството упражнява своя терапевтичен ефект в белите дробове и впоследствие влиза в системното кръвообращение в активно състояние. Тази фракция зависи изцяло от ефективността на белодробното доставяне. 50-90% от лекарството се поглъща и крайната системна бионаличност на тази фракция се определя от интензивността на последващия метаболизъм в черния дроб. BUD е сред лекарствата с най-ниска перорална бионаличност.

За повечето пациенти, за да се постигне контрол на бронхиалната астма, е достатъчно да се използват ниски или средни дози ICS, тъй като кривата доза-ефект е доста плоска за показатели като симптоми на заболяването, параметри на белодробната функция и хиперреактивност на дихателните пътища. Преминаването към високи и свръхвисоки дози не подобрява значително контрола на бронхиалната астма, но увеличава риска от странични ефекти. Съществува обаче ясна връзка между дозата на ICS и предотвратяването на тежки екзацербации на бронхиална астма. Следователно, при редица пациенти с тежка астма е за предпочитане дългосрочното приложение на високи дози ICS, което позволява намаляване или премахване на дозата на пероралните GCS (или избягване на тяхната продължителна употреба). В същото време профилът на безопасност на високите дози ICS е очевидно по-благоприятен от този на пероралните GCS.

Следващото свойство, което определя безопасността на будезонид, е неговата междинна липофилност и обем на разпределение. Лекарствата с висока липофилност имат голям обем на разпределение. Това означава, че по-голяма част от лекарството може да има системен ефект, което означава, че по-малко от лекарството е в обращение и е налично за превръщане в неактивни метаболити. BUD има междинна липофилност и сравнително малък обем на разпределение в сравнение с BDP и FP, което със сигурност влияе върху профила на безопасност на този инхалаторен кортикостероид. Липофилността също влияе върху потенциалната способност на лекарството да има системен ефект. По-липофилните лекарства имат значителен обем на разпределение, което теоретично може да бъде придружено от малко по-висок риск от системни странични ефекти. Колкото по-голям е обемът на разпределение, толкова по-добре лекарството прониква в тъканите и клетките, има по-дълъг полуживот. С други думи, ICS с по-голяма липофилност обикновено ще бъде по-ефективен (особено когато се използва чрез вдишване), но може да има по-лош профил на безопасност.

Освен мастните киселини, BUD има най-ниската липофилност сред използваните в момента ICS и следователно има по-малък обем на извънбелодробно разпределение. Това също се улеснява от леката естерификация на лекарството в мускулната тъкан (определяща значителна част от системното разпределение на лекарството в тялото) и отсъствието на липофилни естери в системното кръвообращение. Като се има предвид, че делът на свободния BUD, който не е свързан с плазмените протеини, подобно на много други ICS, леко надвишава 10%, а полуживотът е само 2,8 часа, може да се предположи, че потенциалната системна активност на това лекарство ще бъде доста висока. незначителен. Това вероятно обяснява по-слабия ефект на BUD върху синтеза на кортизол в сравнение с по-липофилните лекарства (когато се използват във високи дози). Будезонид е единственият инхалаторен КС, чиято ефикасност и безопасност са потвърдени в значителен брой проучвания при деца на възраст 6 месеца и по-големи.

Третият компонент, който осигурява на лекарството ниска системна активност, е степента на свързване с протеините на кръвната плазма. BUD се отнася до IGCS, които имат най-висока степен на връзка, не се различават от BDP, MF и FP.

По този начин BUD се характеризира с висока кортикостероидна активност, дълготрайно действие, което осигурява неговата клинична ефективност, както и ниска системна бионаличност и системна активност, което от своя страна прави този инхалаторен кортикостероид един от най-безопасните.

Трябва също да се отбележи, че BUD е единственото лекарство в тази група, което няма доказателства за риск от употреба по време на бременност (ниво на доказателства B) и според класификацията на FDA.

Както знаете, когато регистрирате всяко ново лекарство, FDA определя определена рискова категория при употребата на това лекарство при бременни жени. Категорията се определя въз основа на резултатите от изследвания за тератогенност при животни и информация за предишна употреба при бременни жени.

Инструкциите за будезонид (форми за инхалация и интраназално приложение) под различни търговски наименования, които са официално регистрирани в Съединените щати, показват една и съща категория употреба по време на бременност. Освен това всички инструкции се отнасят до резултатите от същите проучвания при бременни жени, проведени в Швеция, като се вземат предвид данните, от които будезонидът е определен в категория B.

При провеждане на изследване учени от Швеция събраха информация за хода на бременността и нейния резултат от пациенти, приемащи инхалаторен будезонид. Данните бяха въведени в специален регистър, Шведския медицински регистър на ражданията, където се регистрират почти всички бременности в Швеция.

По този начин будезонидът има следните свойства:

ефективност: контрол на симптомите на астма при повечето пациенти;

добър профил на безопасност, липса на системни ефекти при терапевтични дози;

бързо натрупване в лигавиците на дихателните пътища и бързо начало на противовъзпалителен ефект;

продължителност на действие до 24 часа;

не засяга крайния растеж при продължителна употреба при деца, минерализация на костите, катаракта, не причинява ангиопатия;

разрешено за употреба при бременни жени - не води до увеличаване на броя на аномалиите на плода;

добра поносимост; осигурява високо съответствие.

Несъмнено пациентите с персистираща бронхиална астма трябва да използват адекватни дози инхалаторни кортикостероиди за постигане на противовъзпалителен ефект. Но трябва да се отбележи, че за ICS точното и правилно изпълнение на дихателната маневра е особено важно (както при никое друго инхалаторно лекарство), за да се осигури необходимото отлагане на лекарството в белите дробове.

Инхалаторният начин на приложение на лекарството е основният начин за бронхиална астма, тъй като той ефективно създава високи концентрации на лекарството в дихателните пътища и позволява да се сведат до минимум системните нежелани реакции. Има различни видове системи за доставяне: дозирани инхалатори, прахови инхалатори, пулверизатори.

Думата "небулизатор" (от латинското "nebula" - мъгла, облак) е използвана за първи път през 1874 г. за обозначаване на устройство, което "превръща течно вещество в аерозол за медицински цели". Разбира се, съвременните пулверизатори се различават от своите исторически предшественици по своя дизайн, технически характеристики, размери и т.н., но принципът на действие остава същият: превръщането на течно лекарство в терапевтичен аерозол с определени характеристики.

Абсолютните показания за небулизаторна терапия (според Muers M.F.) са: невъзможността за доставяне на лекарството в дихателните пътища с друг тип инхалатор; необходимостта от доставяне на лекарството в алвеолите; състоянието на пациента не позволява използването на друг вид инхалационна терапия. Небулизаторите са единственият начин за доставяне на някои лекарства: за антибиотиците и муколитиците просто не съществуват дозирани инхалатори. Инхалационната терапия за деца под 2-годишна възраст без използването на пулверизатори е трудна за изпълнение.

По този начин можем да различим няколко категории пациенти, за които терапията с пулверизатор е оптималното решение:

лица с интелектуални затруднения

лица с намалени реакции

пациенти с екзацербация на астма и ХОББ

някои пациенти в напреднала възраст

Място на Пулмикорт суспензия за пулверизатори при лечение на бронхиална астма

Основна терапия в случай на неефективност на други форми на инхалаторна глюкокортикостероидна терапия или невъзможност за използване на други форми на доставка, включително основна терапия за деца под 2-годишна възраст.

Su Suspension на Pulmicort може да се използва при деца от първите години от живота. Безопасността на Pulmicort за деца се състои от няколко компонента: ниска белодробна бионаличност, задържане на лекарството в бронхиалните тъкани в естерифицирана форма и др. При възрастни въздушният поток, създаден по време на вдишване, е значително по-голям от потока, създаден от пулверизатор. При юноши дихателният обем е по-малък, отколкото при възрастни, следователно, тъй като потокът на пулверизатора остава непроменен, децата получават по-концентриран разтвор по време на вдишване, отколкото възрастните. Но в същото време, след приложение под формата на инхалации, Pulmicort се открива в кръвта на възрастни и деца на различна възраст в същите концентрации, въпреки че съотношението на приетата доза към телесното тегло при деца на 2-3 години е няколко пъти по-високи, отколкото при възрастни. Тази уникална характеристика се среща само в Pulmicort, тъй като независимо от първоначалната концентрация, по-голямата част от лекарството се "задържа" в белите дробове и не навлиза в кръвта.По този начин суспензията Pulmicort е не само безопасна за деца, но дори по-безопасна при деца, отколкото при възрастни.

Ефективността и безопасността на суспензията Pulmicort е потвърдена от множество проучвания, проведени в различни възрастови групи, от неонаталния период и много ранна възраст (това е по-голямата част от проучванията) до юношеството и късното юношество. Ефективността и безопасността на суспензията Pulmicort за лечение с пулверизатор е оценена в групи от деца с персистираща бронхиална астма с различна тежест, както и по време на обостряне на заболяването. По този начин Pulmicort, суспензия за пулверизатор, е едно от най-изследваните лекарства за основна терапия, използвани в педиатрията.

Употребата на суспензия Pulmicort с помощта на пулверизатор е придружена от значително намаляване на необходимостта от спешни лекарства, положителен ефект върху белодробната функция и честотата на екзацербациите.

Установено е също, че при лечение с Pulmicort суспензия, в сравнение с плацебо, значително по-малко деца се нуждаят от допълнително приложение на системни кортикостероиди.

Pulmicort суспензия за пулверизатор също се е доказала добре като средство за започване на терапия при деца с бронхиална астма, като се започне от 6-месечна възраст.

Облекчаване на екзацербациите на бронхиална астма като алтернатива на прилагането на системни стероиди, а в някои случаи и съвместно приложение на суспензия Pulmicort и системни стероиди.

Установено е, че употребата на висока доза Pulmicort суспензия е еквивалентна на употребата на преднизолон за екзацербации на астма и ХОББ. В същото време се наблюдават същите промени в белодробната функция както след 24, така и след 48 часа терапия.

Проучванията също така установяват, че употребата на инхалаторни кортикостероиди, включително суспензия Pulmicort, е придружена от значително по-висок FEV1 в сравнение с употребата на преднизолон вече 6 часа след началото на лечението.

Освен това е доказано, че по време на екзацербации на ХОББ или астма при възрастни пациенти добавянето на системен кортикостероид към терапията с суспензия на Pulmicort не е придружено от допълнителен ефект. В същото време монотерапията с Pulmicort суспензия също не се различава от тази със системен кортикостероид. Проучванията показват, че употребата на суспензия Pulmicort по време на екзацербации на ХОББ е придружена от значително и клинично значимо (повече от 100 ml) увеличение на FEV1.

При сравняване на ефективността на суспензията Pulmicort с преднизолон при пациенти с обостряне на ХОББ беше установено, че този инхалаторен кортикостероид не е по-нисък от системните лекарства.

Употребата на небулизаторна терапия с Pulmicort суспензия при възрастни с екзацербации на бронхиална астма и ХОББ не е придружена от промени в синтеза на кортизол и калциевия метаболизъм. Докато употребата на преднизолон, без да е по-клинично ефективна, води до значително намаляване на синтеза на ендогенни кортикостероиди, намаляване на нивото на серумния остеокалцин и увеличаване на екскрецията на калций в урината.

По този начин, използването на терапия с пулверизатор със суспензия Pulmicort за екзацербации на астма и ХОББ при възрастни е придружено от бързо и клинично значимо подобрение на белодробната функция и като цяло има ефективност, сравнима с тази на системните кортикостероиди, за разлика от които не води до потискане на надбъбречната функция и промени в калциевия метаболизъм.

Основна терапия за намаляване на дозата на системните стероиди.

Използването на високодозова небулизаторна терапия със суспензия Pulmicort позволява ефективно премахване на системните кортикостероиди при пациенти, чиято астма изисква редовната им употреба. Установено е, че по време на терапия със суспензия Pulmicort в доза от 1 mg два пъти дневно е възможно ефективно да се намали дозата на системния кортикостероид, като същевременно се поддържа контрол на астмата. Високата ефективност на небулизаторната терапия с инхалаторни кортикостероиди позволява вече след 2 месеца употреба да се намали дозата на системните глюкокортикостероиди без влошаване на белодробната функция.

Намаляването на дозата на системния кортикостероид при използване на суспензия на будезонид е придружено от предотвратяване на екзацербации. Показано е, че в сравнение с употребата на плацебо, пациентите, използващи суспензия Pulmicort, са имали половината от риска от развитие на екзацербации, когато дозата на системното лекарство е намалена.

Установено е също, че при спиране на системните кортикостероиди по време на лечение с Pulmicort суспензия за 1 година се възстановява не само основният синтез на кортизол, но също така се нормализира функцията на надбъбречните жлези и способността им да осигуряват „стресиращ“ системен кортикостероид дейност.

По този начин използването на небулизаторна терапия със суспензия Pulmicort при възрастни позволява ефективно и бързо намаляване на дозата на системните кортикостероиди, като същевременно се поддържа първоначалната белодробна функция, подобряват симптомите и по-ниска честота на екзацербациите в сравнение с плацебо. Този подход също така е придружен от намаляване на честотата на страничните ефекти от системните кортикостероиди и възстановяване на надбъбречната функция.

Литература
1. Авдеев С.Н., Жестков А.В., Лещенко И.В. et al. Небулизиран будезонид за тежка екзацербация на бронхиална астма: сравнение със системни стероиди. Многоцентрово рандомизирано контролирано проучване // Пулмология. 2006. № 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В., Маколкин В.И. Небулизаторна терапия с бронходилататори и пулмикорт суспензия при лечение на тежко обостряне на бронхиална астма // Пулмология. 2003. № 6. С. 75-83.
3. Цой А.Н., Аржакова Л.С., Архипов В.В. Фармакодинамика и клинична ефективност на инхалаторни глюкокортикостероиди при пациенти с екзацербация на бронхиална астма. Пулмология 2002;- No3. - С. 88.
4. Цой А.Н. Сравнителна фармакокинетика на инхалаторни глюкокортикоиди. Алергология 1999; 3:25-33
5. Цой А.Н. Инхалаторни глюкокортикоиди: ефективност и безопасност. RMJ 2001; 9: 182-185
6. Барнс П. Дж. Инхалаторни глюкокортикоиди за астма. N.Engl. Med. 1995 г.; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Ролята на вътреклетъчната естерификация в дозирането на будезонид веднъж дневно и селективността на дихателните пътища // Clin Ther. - 2003. - кн. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Оценка на относителната системна активност на инхалаторен флутиказон и будезонид // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - С. 1427-1432. Grimfeld A. и др. Дългосрочно проучване на небулизиран будезонид при малки деца с умерена до тежка астма // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - С. 27S.
9. Кодекс на федералните разпоредби – дял 21 – Храни и лекарства 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Будезонид веднъж дневно при лека астма. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Системни ефекти на инхалиран флутиказон пропионат и будезонид при възрастни пациенти с астма // Am. J. Respira. Крит. Care Med. - 1999. - кн. 160. - С. 157-161.
11. FDA Работна група за етикетиране на бременност http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Съдържание

Сред хроничните заболявания на дихателната система често се диагностицира бронхиална астма. Това значително влошава качеството на живот на пациента и при липса на адекватно лечение може да доведе до усложнения и дори смърт. Особеността на астмата е, че тя не може да бъде напълно излекувана. Пациентът трябва да използва определени групи лекарства, предписани от лекаря през целия си живот. Лекарствата помагат да се спре заболяването и да се даде възможност на човек да води нормален живот.

Лечение на бронхиална астма

Съвременните лекарства за лечение на бронхиална астма имат различни механизми на действие и директни показания за употреба. Тъй като заболяването е напълно нелечимо, пациентът трябва постоянно да следва правилния начин на живот и препоръките на лекаря. Това е единственият начин да се намали броят на астматичните пристъпи. Основната посока на лечение на заболяването е спирането на контакта с алергена. Освен това лечението трябва да реши следните проблеми:

• намаляване на симптомите на астма;
• предотвратяване на атаки по време на обостряне на заболяването;
• нормализиране на дихателната функция;
• приемане на минимално количество лекарства, без да навреди на здравето на пациента.

Здравословният начин на живот включва спиране на пушенето и отслабване. За да се елиминира алергичният фактор, пациентът може да бъде посъветван да промени мястото си на работа или климатичната зона, да овлажнява въздуха в зоната за спане и т.н. Пациентът трябва постоянно да следи своето благосъстояние и да прави дихателни упражнения. Лекуващият лекар обяснява на пациента правилата за използване на инхалатора.

Лечението на бронхиална астма не може да се направи без лекарства. Лекарят избира лекарства в зависимост от тежестта на заболяването. Всички използвани лекарства са разделени на 2 основни групи:

• Основен. Те включват антихистамини, инхалатори, бронходилататори, кортикостероиди, антилевкотриени. В редки случаи се използват кромони и теофилини.
• Спешни консумативи. Тези лекарства са необходими за облекчаване на астматични пристъпи. Техният ефект се проявява веднага след употреба. Поради бронходилататорния ефект такива лекарства карат пациента да се чувства по-добре. За тази цел се използват Salbutamol, Atrovent, Berodual, Berotek. Бронходилататорите са част не само от основната, но и от спешната терапия.

Основният терапевтичен режим и някои лекарства се предписват, като се вземе предвид тежестта на бронхиалната астма. Има общо четири от тези степени:

• Първо. Не изисква основна терапия. Епизодичните атаки се спират с помощта на бронходилататори - салбутамол, фенотерол. Допълнително се използват мембранни клетъчни стабилизатори.
• Второ. Тази тежест на астмата се лекува с инхалирани хормони. Ако те не доведат до резултати, тогава се предписват теофилини и кромони. Лечението задължително включва едно основно лекарство, което се приема постоянно. Това може да бъде антилевкотриен или инхалаторен глюкокортикостероид.
• трето. На този етап от заболяването се използва комбинация от хормонални и бронходилататорни лекарства. Те вече използват 2 основни лекарства и B-адренергични агонисти за спиране на атаките.
• Четвърто. Това е най-тежкият стадий на астма, при който теофилин се предписва в комбинация с глюкокортикостероиди и бронходилататори. Лекарствата се използват под формата на таблетки и инхалации. Комплектът за първа помощ на астматика вече съдържа 3 основни лекарства, например антилевкотриен, инхалаторен глюкокортикостероид и дългодействащи бета-адренергични агонисти.

Преглед на основните групи лекарства за бронхиална астма

Като цяло, всички лекарства за астма се разделят на такива, които се използват редовно и такива, използвани за облекчаване на острите пристъпи на заболяването. Последните включват:

• Симпатикомиметици. Те включват салбутамол, тербуталин, левалбутерол, пирбутерол. Тези лекарства са показани за спешно лечение на задушаване.
• Блокери на М-холинергичните рецептори (антихолинергици). Те блокират производството на специални ензими и насърчават релаксацията на бронхиалната мускулатура. Теофилин, Атровент, Аминофилин имат това свойство.

Най-ефективното лечение на астма са инхалаторите. Те облекчават острите пристъпи поради факта, че лекарственото вещество незабавно навлиза в дихателната система. Примери за инхалатори:

• бекотид;
• Будезонид;
• фликсотид;
• флукатизон;
• Бенакорт;
• Ингакорт;
• Флунизолид.

Основните лекарства за бронхиална астма са представени от по-широк набор от групи лекарства. Всички те са необходими за облекчаване на симптомите на заболяването. За тази цел използвайте:

• бронходилататори;
• хормонални и нехормонални средства;
• Кромони;
• антилевкотриени;
• антихолинергици;
• бета-агонисти;
• отхрачващи средства (муколитици);
• стабилизатори на мембраната на мастоцитите;
• антиалергични лекарства;
• антибактериални лекарства.

Бронходилататори при бронхиална астма

Тази група лекарства се нарича още бронходилататори поради основното им действие. Използват се както под формата на инхалации, така и под формата на таблетки. Основният ефект на всички бронходилататори е разширяването на лумена на бронхите, като по този начин облекчава атаката на задушаване. Бронходилататорите се делят на 3 основни групи:

• бета-адренергични агонисти (салбутамол, фенотерол) – стимулират рецепторите за медиаторите адреналин и норепинефрин, приложени инхалаторно;
• антихолинергици (блокери на М-холинергичните рецептори) - предотвратяват взаимодействието на ацетилхолиновия медиатор с неговите рецептори;
• ксантини (теофилинови препарати) - инхибират фосфодиестераза, намалявайки контрактилитета на гладките мускули.

Бронходилататорите за астма не трябва да се използват твърде често, тъй като чувствителността на дихателната система към тях намалява. В резултат на това лекарството може да не действа, увеличавайки риска от смърт от задушаване. Примери за бронходилататори:

• Салбутамол. Дневната доза на таблетките е 0,3-0,6 mg, разделена на 3-4 приема. Това лекарство за бронхиална астма се използва под формата на спрей: 0,1-0,2 mg се прилага при възрастни и 0,1 mg при деца. Противопоказания: исхемична болест на сърцето, тахикардия, миокардит, тиреотоксикоза, глаукома, епилептични припадъци, бременност, диабет. При спазване на дозировката страничните ефекти не се развиват. Цена: аерозол - 100 рубли, таблетки - 120 рубли.
• Спирива (ипратропиев бромид). Дневна доза – 5 mcg (2 инхалации). Лекарството е противопоказано на възраст под 18 години, през първия триместър на бременността. Възможните нежелани реакции включват уртикария, обрив, сухота в устата, дисфагия, дисфония, сърбеж, кашлица, замаяност, бронхоспазъм и фарингеално дразнене. Цена 30 капсули 18 мкг - 2500 rub.
• Теофилин. Началната дневна доза е 400 mg. При добра поносимост се увеличава с 25%. Противопоказанията за лекарството включват епилепсия, тежки тахиаритмии, хеморагичен инсулт, стомашно-чревно кървене, гастрит, кръвоизлив в ретината, възраст под 12 години. Страничните ефекти са многобройни, така че те трябва да бъдат изяснени в подробните инструкции за теофилин. Цена 50 таблетки 100 mg - 70 rub.

Стабилизатори на мембраната на мастоцитите

Това са противовъзпалителни лекарства за лечение на астма. Тяхното действие е да повлияят на мастоцитите, специализирани клетки на човешката имунна система. Те участват в развитието на алергична реакция, която е в основата на бронхиалната астма. Стабилизаторите на мембраната на мастоцитите предотвратяват навлизането на калций в тях. Това се случва чрез блокиране на отварянето на калциевите канали. Следните лекарства предизвикват този ефект върху тялото:

• Подрязване. Използва се от 2 годишна възраст. Началната доза е 2 инхалации 2-4 пъти на ден. За профилактика - същата доза, но два пъти дневно. Допълнително се допускат 2 инхалации преди контакт с алергена. Максималната доза е 16 mg (8 инхалации). Противопоказания: първи триместър на бременността, възраст под 2 години. Нежеланите реакции могат да включват кашлица, гадене, повръщане, диспепсия, коремна болка, бронхоспазъм и неприятен вкус. Цена - 1300 rub.
• Кромоглициева киселина. Инхалация на съдържанието на капсулата (прах за инхалация) с помощта на спинхалер - 1 капсула (20 mg) 4 пъти на ден: сутрин, вечер, 2 пъти следобед след 3-6 часа. Разтвор за инхалация - 20 mg 4 пъти на ден. Възможни нежелани реакции: замаяност, главоболие, сухота в устата, кашлица, дрезгав глас. Противопоказания: кърмене, бременност, възраст под 2 години. Цена 20 mg - 398 rub.

Глюкокортикостероиди

Тази група лекарства за бронхиална астма се основава на хормонални вещества. Имат силно противовъзпалително действие, като облекчават алергичния оток на бронхиалната лигавица. Глюкокортикостероидите са представени от лекарства за инхалиране (будезонид, беклометазон, флутиказон) и таблетки (дексаметазон, преднизолон). Следните продукти получават добри отзиви:

• Беклометазон. Дозировка за възрастни - 100 mcg 3-4 пъти на ден, за деца - 50-100 mcg два пъти дневно (за форма на освобождаване, където 1 доза съдържа 50-100 mcg беклометазон). За интраназално приложение - 50 mcg във всеки носов ход 2-4 пъти дневно. Беклометазон е противопоказан на възраст под 6 години, с остър бронхоспазъм, неастматичен бронхит. Отрицателните реакции могат да включват кашлица, кихане, болки в гърлото, дрезгав глас и алергии. Цената на бутилка от 200 mcg е 300-400 рубли.
• Преднизолон. Тъй като това лекарство е хормонално, то има много противопоказания и странични ефекти. Те трябва да бъдат изяснени в подробните инструкции за Преднизолон преди започване на лечението.

Антилевкотриен

Тези антиастматични лекарства от ново поколение имат противовъзпалителен и антихистаминов ефект. В медицината левкотриените са биологично активни вещества, които са медиатори на алергично възпаление. Те предизвикват рязък спазъм на бронхите, което води до кашлица и астматични пристъпи. Поради тази причина анти-левкотриеновите лекарства за бронхиална астма са лекарства от първа линия на избор. На пациента може да бъде предписано:

• Зафирлукаст. Началната доза за възраст над 12 години е 40 mg, разделена на 2 приема. Можете да приемате максимум 2 пъти по 40 мг на ден. Лекарството може да причини повишена активност на чернодробните трансаминази, уртикария, обрив и главоболие. Zafirlukast е противопоказан по време на бременност, кърмене и свръхчувствителност към състава на лекарството. Цената на лекарството е от 800 рубли.
• Монтелукаст (единствено число). Обикновено трябва да приемате 4-10 mg на ден. На възрастни се предписват 10 mg преди лягане, на деца - 5 mg. Най-честите негативни реакции: световъртеж, главоболие, лошо храносмилане, подуване на носната лигавица. Монтелукаст е абсолютно противопоказан при алергия към състава му и на възраст под 2 години. Опаковка от 14 таблетки струва 800-900 рубли.

Муколитици

Бронхиалната астма причинява натрупване на вискозна гъста слуз в бронхите, което пречи на нормалното дишане на човек. За да премахнете храчките, трябва да ги направите по-течни. За тази цел се използват муколитици, т.е. отхрачващи средства. Те втечняват слузта и я изтласкват, като стимулират кашлицата. Популярни отхрачващи лекарства:

• Ацетилцистеин. Приемайте 2-3 пъти дневно по 200 мг. За аерозолно приложение 20 ml от 10% разтвор се напръскват с ултразвукови устройства. Инхалациите се правят ежедневно 2-4 пъти по 15-20 минути. Ацетилцистеинът е забранен за употреба при язва на стомаха и дванадесетопръстника, хемоптиза, белодробен кръвоизлив и бременност. Цената на 20 сашета лекарство е 170-200 рубли.
• Амброксол. Препоръчва се прием на 30 mg (1 таблетка) два пъти дневно. Деца на възраст 6-12 години получават 1,2-1,6 mg/kg/ден, разделени на 3 приема. Ако се използва сироп, тогава дозата на възраст 5-12 години е 5 ml два пъти дневно, 2-5 години - 2,5 ml 3 пъти дневно, до 2 години - 2,5 ml 2 пъти дневно.

Антихистамини

Бронхиалната астма се провокира от разграждането на мастоцитите - мастоцитите. Те отделят огромни количества хистамин, който причинява симптомите на това заболяване. Антихистамините за бронхиална астма блокират този процес. Примери за такива лекарства:

• кларитин. Активната съставка е лоратадин. Трябва да приемате 10 mg Claritin дневно. Забранено е приемането на това лекарство при бронхиална астма при кърмачки и деца под 2-годишна възраст. Отрицателните реакции могат да включват главоболие, сухота в устата, стомашно-чревни разстройства, сънливост, кожни алергии и умора. Опаковка от 10 таблетки от 10 mg струва 200-250 рубли. Аналозите на Claritin включват Semprex и Ketotifen.
• Telfast. Всеки ден трябва да приемате 120 mg от това лекарство веднъж. Telfast е противопоказан при алергии към неговия състав, бременност, кърмене и деца под 12 години. Често след приема на хапчето се появяват главоболие, диария, нервност, сънливост, безсъние и гадене. Цена 10 таблетки Telfast - 500 рубли. Аналог на това лекарство е Seprakor.

антибиотици

Антибиотиците се предписват само при наличие на бактериална инфекция. При повечето пациенти се причинява от пневмококови бактерии. Не всички антибиотици могат да се използват: например пеницилините, тетрациклините и сулфонамидите могат да причинят алергии и да не дадат желания ефект. Поради тази причина лекарите често предписват макролиди, цефалоспорини и флуорохинолони. По-добре е да проверите списъка с нежелани реакции в подробните инструкции за тези лекарства, тъй като те са многобройни. Примери за антибиотици, използвани при астма:

• Сумамед. Лекарство от групата на макролидите. Предписан за употреба веднъж дневно, 500 mg. Лечението продължава 3 дни. Дозата Sumamed за деца се изчислява въз основа на състоянието 10 mg / kg. На възраст от шест месеца до 3 години лекарството се използва под формата на сироп в същата доза. Сумамед е забранен при увредена бъбречна и чернодробна функция и при едновременно приложение с ерготамин или дихидроерготамин. Цена 3 таблетки от 500 mg - 480-550 rub.

Глюкокортикостероидите като основни лекарства за лечение на астма. ICS.

Както е известно, в основата на хода на бронхиалната астма еНие (BA) страдаме от хронично възпаление, а основният метод за лечение на това заболяване еизползване на противовъзпалителни лекарства. Днес глюкокортикостероидите са признатиосновните лекарства за лечение на астма.

Системните кортикостероиди и днес остават лекарства на избор при лечение на екзацербация на астма, но в края на 60-те години на миналия век започва нова ера в лечението на астмата, свързана с появата и въвеждането в клиничната практика на инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS).

ИКС при лечението на пациенти с астма понастоящем се считат за лекарства от първа линия. Основното предимство на ICS е директното доставяне на активното вещество в дихателните пътища и създаването на по-високи концентрации на лекарството там, като същевременно се елиминират или минимизират системните странични ефекти. Първите ИКС за лечение на астма са аерозоли от водоразтворим хидрокортизон и преднизолон. Въпреки това, поради високия им системен и слаб противовъзпалителен ефект, употребата им е неефективна. В началото на 1970г. Синтезирани са липофилни глюкокортикостероиди с висока локална противовъзпалителна активност и слаб системен ефект. По този начин в момента ICS са се превърнали в най-ефективните лекарства за основно лечение на БА при пациенти от всяка възраст (ниво на доказателства А).

ИКС може да намали тежестта на симптомите на астма, да потисне активността на алергичното възпаление, да намали хиперреактивността на бронхите към алергени и неспецифични дразнители (физическа активност, студен въздух, замърсители и др.), да подобри бронхиалната проходимост, да подобри качеството на живот на пациентите, да намали броя на отсъствията от училище и работа. Доказано е, че употребата на ICS при пациенти с астма води до значително намаляване на броя на екзацербациите и хоспитализациите, намалява смъртността от астма и също така предотвратява развитието на необратими промени в дихателните пътища (ниво на доказателства А). ИКС се използват успешно и за лечение на ХОББ и алергичен ринит като най-мощните лекарства с противовъзпалително действие.

За разлика от системните глюкокортикостероиди, ICS се характеризират с висок афинитет към рецепторите, по-ниски терапевтични дози и минимални странични ефекти.

Превъзходството на ICS при лечението на БА пред други групи противовъзпалителни лекарства е безспорно и днес, според повечето местни и чуждестранни експерти, ICS са най-ефективните лекарства за лечение на пациенти с БА. Но дори и в добре проучените области на медицината има недостатъчно обосновани и понякога неверни идеи. И до днес продължават дискусиите относно това колко рано е необходимо да се започне терапия с ИКС, в какви дози, кои ИКС и през какво устройство за доставяне, колко дългосрочна трябва да се провежда терапията и най-важното как да сме сигурни, че предписаната ICS терапията не причинява вреда на тялото, тези. Няма системен ефект или други странични ефекти на кортикостероидите. Медицината, базирана на доказателства, е насочена именно към борбата с такива тенденции, съществуващи според мнението на лекари и пациенти, които намаляват ефективността на лечението и профилактиката на астмата.

Понастоящем в клиничната практика се използват следните ICS: беклометазон дипропионат (BDP), будезонид (BUD), флутиказон пропионат (FP), триамцинолон ацетонид (TAA), флунизолид (FLU) и мометазон фуроат (MF). Ефективността на ICS терапията пряко зависи от: активното вещество, дозата, формата и начина на доставяне, комплайънса. времето на започване на лечението, продължителността на терапията, тежестта (екзацербацията) на астмата, както и ХОББ.

Кой ICS е по-ефективен?

При еквивалентни дози всички ИКС са еднакво ефективни (ниво на доказателства А). Фармакокинетиката на лекарствата и следователно терапевтичната ефективност се определят от физикохимичните свойства на GCS молекулите. Тъй като молекулярната структура на ICS е различна, те имат различна фармакокинетика и фармакодинамика. За да се сравни клиничната ефективност и възможните странични ефекти на ICS, се предлага да се използва терапевтичен индекс, съотношението на положителните (желани) клинични и странични (нежелани) ефекти, с други думи, ефективността на ICS се оценява от тяхното системно действие и локална противовъзпалителна активност. При висок терапевтичен индекс има по-добро съотношение ефект/риск. Много фармакокинетични параметри са важни за определяне на терапевтичния индекс. По този начин противовъзпалителната (локална) активност на ICS се определя от следните свойства на лекарствата: липофилност, която им позволява да се абсорбират по-бързо и по-добре от дихателните пътища и да остават по-дълго в тъканите на дихателните органи; афинитет към GCS рецептори; висок ефект на първична инактивация в черния дроб; продължителност на връзката с целевите клетки.

Един от най-важните показатели е липофилността, която корелира с афинитета на лекарството към стероидните рецептори и неговия полуживот. Колкото по-висока е липофилността, толкова по-ефективно е лекарството, тъй като лесно прониква през клетъчните мембрани и увеличава натрупването му в белодробната тъкан. Това увеличава продължителността на действието му като цяло и локалния противовъзпалителен ефект чрез образуване на резервоар от лекарството.

Липофилността е най-силно изразена при FP, следвана от BDP и BUD. . FP и MF са силно липофилни съединения, в резултат на това те имат по-голям обем на разпределение в сравнение с лекарствата, които са по-малко липофилни BUD, TAA. BUD е приблизително 6-8 пъти по-малко липофилен от FP и, съответно, 40 пъти по-малко липофилен в сравнение с BDP. В същото време редица проучвания показват, че по-малко липофилният BUD остава в белодробната тъкан по-дълго от AF и BDP. Това се обяснява с липофилността на будезонидните конюгати с мастни киселини, която е десетки пъти по-висока от липофилността на интактния BUD, което осигурява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища. Вътреклетъчната естерификация на BUD с мастни киселини в тъканите на дихателните пътища води до локално задържане и образуване на „депо“ от неактивни, но бавно регенериращи свободни BUD. Освен това, голямото вътреклетъчно снабдяване с конюгирана BUD и постепенното освобождаване на свободна BUD от конюгираната форма може да удължи насищането на рецептора и противовъзпалителната активност на BUD, въпреки по-ниския му афинитет към GCS рецептора в сравнение с FP и BDP.

FP има най-голям афинитет към GCS рецепторите (приблизително 20 пъти по-висок от този на дексаметазон, 1,5 пъти по-висок от този на активния метаболит на BDP -17-BMP и 2 пъти по-висок от този на BUD). Индексът на афинитет към рецепторите е BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800. Но въпреки факта, че индексът на афинитет на BDP е най-нисък, той е много ефективен поради преобразуването, когато влезе в тялото в монопропионат, който има индекс на афинитет 1400. Тоест, най-активните по афинитет към GCS рецепторите са FP и BDP.

Както е известно, ефективността на лекарството се оценява по неговата бионаличност. Бионаличността на ICS се състои от бионаличността на дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, и бионаличността на дозата, абсорбирана от белите дробове.

Високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмонарния респираторен тракт обикновено осигурява по-добър терапевтичен индекс за онези ICS, които имат ниска системна бионаличност поради абсорбция от лигавиците на устната кухина и стомашно-чревния тракт. Това се отнася например за BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция, за разлика от BUD, който има системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция. За ICS с нулева бионаличност (AF) ефективността на лечението се определя само от вида на устройството за доставяне на лекарството и техниката на инхалация и тези параметри не влияят на терапевтичния индекс.

Що се отнася до метаболизма на ICS, BDP бързо, в рамките на 10 минути, се метаболизира в черния дроб с образуването на един активен метаболит - 17BMP и два неактивни - беклометазон 21- монопропионат (21-BMN) и беклометазон. FPбързо и напълно се инактивира в черния дроб с образуването на един частично активен (1% FP активност) метаболит - 17β-карбоксилна киселина. Будезонид се метаболизира бързо и напълно в черния дроб с участието на цитохром p450 3A (CYP3A) с образуването на 2 основни метаболита:6β-хидроксибудезонид (образува и двата изомера) и16β-хидроксипреднизолон (образува само 22R). И двата метаболита имат слаби фармакологични свойстваская дейност.

Сравнението на използваните ИКС е трудно поради разликите в тяхната фармакокинетика и фармакодинамика. FP превъзхожда другите ICS по всички изследвани параметри на фармакокинетиката и фармакодинамиката. Резултатите от последните проучвания показват, че FP е поне 2 пъти по-ефективен от BDP и BUD при същите дози.

Наскоро бяха публикувани резултатите от мета-анализ на 14 сравнителни клинични проучвания на ПМ с BDP (7 проучвания) или BUD (7 проучвания). Във всички 14 проучвания FP е прилаган на половин (или по-малка) доза в сравнение с BDP или BUD. Когато сравняват ефективността на BDP (400/1600 mcg/ден) с AF (200/800 mcg/ден), авторите не откриват значителни разлики в динамиката на сутрешния максимален експираторен дебит (PEFR) в нито един от 7-те анализирани изследвания. Клиничната ефикасност, както и нивата на серумния кортизол сутрин, не се различават значително. При сравняване на ефективността на BUD (400/1600 mcg/ден) с FP (200/800 mcg/ден), беше показано, че AF статистически значимо повишава PEFR по-значително от BUD. Когато се използват ниски дози лекарства, няма разлика между тези лекарства по отношение на намаляването на серумните нива на кортизол сутрин, но при използване на по-високи дози лекарства е установено, че ПМ има по-малък ефект върху този показател. В обобщение, резултатите от мета-анализа предполагат, че ефективността на BDP и половин доза FP са еквивалентни по отношение на техните ефекти върху PEFR и клиничната ефикасност. FP в половин доза е по-ефективен от BUD по отношение на ефекта си върху PEFR. Тези данни потвърждават фармакокинетичните характеристики, относителния афинитет на трите изследвани лекарства към стероидните рецептори.

Клиничните изпитвания, сравняващи ефективността на ICS под формата на подобряване на симптомите и показателите на дихателната функция, показват, че UD и BDP в аерозолни инхалатори при същите дози практически не се различават по ефективност, FP осигурява същия ефекткато двойна доза BDP или BUD в дозиран аерозол.

Сравнителната клинична ефективност на различни ICS в момента се проучва активно.

INсдоза бор на ICS. Изчислено препоръчително или оптимално? Кое е по-ефективно?Съществен интерес за лекарите представлява изборът на дневна доза ИКС и продължителност на терапията при провеждане на базисна терапия на астма с цел контрол на астматичните симптоми. По-добър контрол на астмата се постига по-бързо с по-високи дози инхалаторни кортикостероиди (доказателство A, таблица 1).

Първоначалната дневна доза ICS обикновено трябва да бъде 400-1000 mcg (по отношение на беклометазон); при по-тежка астма може да се препоръчат по-високи дози ICS или да се започне лечение със системни кортикостероиди (C). Стандартните дози ICS (еквивалентни на 800 mcg беклометазон), ако са неефективни, могат да бъдат увеличени до 2000 mcg по отношение на беклометазон (A).

Данните за ефектите, свързани с дозата, като ПМ, са смесени. Така някои автори отбелязват дозозависимо увеличение на фармакодинамичните ефекти на това лекарство, докато други изследователи посочват, че употребата на ниски (100 mcg/ден) и високи дози (1000 mcg/ден) FP е почти еднакво ефективна.

Маса 1. РИзчислени еквивалентни дози ICS (mcg) A.G. Чучалин, 2002 модифициран

	ниско	Средно аритметично	Високо	ниско	Средно аритметично	Високо
BDP (Beklozon Eco Easy Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Будезонид, Будекорт)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
ГРИП *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (фликсотид, флокал)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* активни вещества, чиито препарати не са регистрирани в Украйна

Въпреки това, с увеличаване на дозата ICS,тежестта на техните системни нежелани реакции, докато в ниски и средни дози тези лекарстваатаките рядко причиняват клинично значима болкакъсни лекарствени реакции и се характеризират с добро съотношение риск/полза (ниво на доказателства А).

ИКС е с доказана висока ефективност, когато се прилага 2 пъти на ден; при използване на ICS 4 пъти на ден при същата дневна доза, ефективността на лечението се повишава леко (А).

Pedersen S. и др. показаха, че ниските дози ICS намаляват честотата на екзацербациите и необходимостта от бета2-агонисти, подобряват дихателната функция, но за по-добър контрол на възпалителния процес в дихателните пътища и максимално намаляване на бронхиалната хиперреактивност са необходими високи дози от тези лекарства.

Доскоро ICS не се използваше за лечение на екзацербации на астма, т.к те се считат за по-малко ефективни при екзацербация от системните кортикостероиди. Редица проучвания показват високата ефективност на приема на системни кортикостероиди по време на екзацербации на астма (ниво на доказателства А). Въпреки това, от 90-те години на миналия век, когато се появиха нови активни ICS (BUD и AF), те започнаха да се използват за лечение на екзацербации на астма. Редица клинични проучвания са доказали, че ефективността на ICS BUD и FP във високи дози в кратък курс (2-3 седмици) не се различава от ефективността на дексаметазон при лечението на лека и тежка екзацербация на астма. Използването на инхалаторни кортикостероиди по време на обостряне на астма позволява да се постигне нормализиране на клиничното състояние на пациентите и показателите на дихателната функция, без да причинява системни странични ефекти.

Повечето проучвания установяват умерена ефективност на ICS при лечението на екзацербации на астма, която варира от 50 до 70% при използване на двойна доза (от дозата на основната терапия) на ПМ и повишаване на ефективността на лечението с допълнителна употреба на дългодействащия бета 2 агонист салметерол с 10 до 15 %. В съответствие с препоръките на международния консенсус за лечение на бронхиална астма, алтернатива на увеличаването на дозата на лекарството, ако е невъзможно да се осигури оптимален контрол на астмата с помощта на ICS в ниски и средни дози, е предписването на дългодействащи b- агонисти.

Подобреният ефект на ICS, когато се комбинира с дългодействащи бета2-адренергични рецепторни агонисти при пациенти с ХОББ, е доказан в рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо проучване TRISTAN (Изпитване на инхалаторни стероиди и дългодействащи бета2-агонисти), което включва 1465 пациенти. При комбинирана терапия (FP 500 mcg + салметерол 50 mcg 2 пъти на ден) честотата на екзацербациите на ХОББ намалява с 25% в сравнение с плацебо. Комбинираната терапия дава по-изразен ефект при пациенти с тежка ХОББ, при които от които първоначалният FEV1 е бил под 50% от очакваното th.

Ефективността на лекарствата, използвани за астма, до голяма степен зависи от начина на доставяне , което влияе на отлагането на лекарството в дихателните пътища. Белодробното отлагане на лекарства при използване на различни системи за доставяне варира от 4 до 60% от приложената доза. Съществува ясна връзка между отлагането в белите дробове и клиничния ефект на лекарството. Въведени в клиничната практика през 1956 г., дозираните аерозолни инхалатори (MDI) са най-разпространените устройства за инхалация. При използване на MDI приблизително 10-30% от лекарството (в случай на инхалация без спейсер) навлиза в белите дробове и след това в системното кръвообращение. По-голямата част от лекарството, което е приблизително 70-80%, се установява в устната кухина и ларинкса и се поглъща. Грешките при използване на MDI достигат 60%, водят до недостатъчно доставяне на лекарството в дихателните пътища и по този начин намаляват ефективността на ICS терапията. Използването на спейсер ви позволява да намалите разпределението на лекарството в устната кухина с до 10% и да оптимизирате потока на активното вещество в дихателните пътища, т.к. не изисква абсолютна координация на действията на пациента.

Колкото по-тежка е астмата на пациента, толкова по-малко ефективна е терапията с конвенционалните дозирани аерозоли, тъй като само 20-40% от пациентите могат да възпроизведат правилната техника на инхалиране, когато ги използват. В тази връзка наскоро бяха създадени нови инхалатори, които не изискват координация на движенията на пациента по време на вдишване. При тези устройства за доставяне доставянето на лекарството се активира чрез вдишване на пациента; това са така наречените BOI (Breathe Operated Inhaler) - инхалатор, активиран с дишане. Те включват инхалатора Easi-Breath (леко дишане „леко дишане“). В момента Beclazon Eco Easy Breathing е регистриран в Украйна. Инхалаторите за сух прах (дипихалер (Flochal, Budecort), дискус (Flixotide (FP), Seretide - FP + салметерол), пулверизаторите са устройства за доставяне, които осигуряват оптимална доза ICS и намаляват нежеланите странични ефекти от терапията. BUD, прилаган чрез Turbuhaler, има същото ефект , като двойна доза BUD в дозиран аерозол.

Ранното започване на противовъзпалителна терапия с ИКС намалява риска от развитие на необратими промени в дихателните пътища и подобрява протичането на астмата. Късното започване на лечение с ICS впоследствие води до по-ниски резултати при функционалните тестове (Ниво на доказателства: C).

Рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) показа, че колкото по-рано се започне основна терапия с ICS за астма, толкова по-леко протича заболяването. Резултатите от START бяха публикувани през 2003 г. Ефективността на ранната терапия с BUD се потвърждава от повишаване на показателите на дихателната функция.

Продължителното лечение с ИКС подобрява или нормализира белодробната функция, намалява дневните колебания в пиковия експираторен поток, необходимостта от бронходилататори и кортикостероиди за системно приложение, до пълното им премахване. Освен това, при продължителна употреба на лекарства, честотата на екзацербациите, хоспитализациите и смъртността на пациентите намалява.

нжеланите ефекти от ИКС или безопасността на лечението

Въпреки факта, че ICS имат локален ефект върху дихателните пътища, има противоречива информация за проявата на нежелани системни ефекти (AE) на ICS, от липсата им до изразени прояви, които представляват риск за пациентите, особено за децата. Тези НЕ включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, синини и изтъняване на кожата, орална кандидоза и образуване на катаракта.

Убедително е доказано, че дългосрочната терапия с ICS не води до значителна промяна в структурата на костната тъкан, не засяга липидния метаболизъм, състоянието на имунната система и не повишава риска от развитие на субкапсуларна катаракта. Въпреки това продължават да се обсъждат въпроси относно потенциалното въздействие на ICS върху скоростта на линейния растеж на децата и състоянието на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос.

Проявите на системни ефекти се определят предимно от фармакокинетиката на лекарството и зависят от общото количество доставени кортикостероиди в системното кръвообращение (системна бионаличност)и изчистването на GCS. Следователно основният фактор, определящ ефективността и безопасността на ICS, е селективността на лекарството заотношение към дихателните пътища – наличие на високниска локална противовъзпалителна активност и ниска системна активност (Таблица 2).

таблица 2 . Селективност на ИКС и системна активност на ИКС

ICS	Местна дейност	Системна активност	Съотношение локална/системна активност
ПЪПКА	1,0	1,0	1,0
БДП	0,4	3,5	0,1
ГРИП	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Безопасността на ICS се определя основно отТова се дължи на неговата бионаличност от стомашно-чревния тракт и е обратно пропорционална на него. ПеПероралната бионаличност на различни ICS варира от по-малко от 1% до 23%. ПримаИзползването на спейсер и изплакването на устата след вдишване значително намалява оралната бионаличностНаличност (ниво на доказателства B). Оралната бионаличност е почти нулева за AF и 6-13% за BUD, а инхалаторната бионаличност на ICS еварира от 20 (FP) до 39% (FLU).

Системната бионаличност на ICS е сумата от инхалаторната и пероралната бионаличност. BDP има системна бионаличност от приблизително 62%, което е малко по-високо от това на другите ICS.

ICS имат бърз клирънс, стойността му приблизително съвпада със стойността на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минималните прояви на системна NE. ICS навлизат в системното кръвообращение след преминаване през черния дроб главно под формата на неактивни метаболити, с изключение на активния метаболит на BDP - беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) (приблизително 26%) и само малка част (от 23% от TAA до по-малко от 1% FP) - под формата на непроменено лекарство. По време на първото преминаване през черния дроб се инактивират приблизително 99% от FP и MF, 90% от BUD, 80-90% от TAA и 60-70% от BDP. Високата метаболитна активност на новите ICS (FP и MF, основната фракция, която осигурява тяхната системна активност, е не повече от 20% от приетата доза (обикновено не надвишава 750-1000 µg/ден)) може да обясни техния по-добър профил на безопасност в сравнение с към други ИКС и вероятността от развитие на клинично значими нежелани лекарствени реакции е изключително ниска, а ако съществуват, те обикновено са леки и не изискват прекъсване на терапията.

Всички изброени системни ефекти на ICS са следствие от способността им, като GCS рецепторни агонисти, да повлияват хормоналната регулация в HPA оста. Следователно притесненията на лекари и пациенти, свързани с употребата на ICS, може да са напълно основателни. В същото време някои проучвания не са показали значителен ефект на ICS върху HPA оста.

Голям интерес представлява MF, нов ICS с много висока противовъзпалителна активност, който няма бионаличност. В Украйна той е представен само от спрей за нос Nasonex.

Някои типични ефекти на кортикостероидите никога не са били наблюдавани при употребата на инхалаторни кортикостероиди, като тези, свързани с имуносупресивните свойства на този клас лекарства или с развитието на субкапсуларна катаракта.

Таблица 3. СЪСсравнителни изследвания на ICS, които включват определяне на терапевтичния ефектДа сеTактивност и системна активност въз основа на изходните нива на серумен кортизол или ACTH аналогов стимулационен тест.

Брой пациенти	ICS/дневна доза mcg от две лекарства	Ефективност (сутрешна PEF*)	Системна активност
672 възрастни	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 възрастни	BDP/1500 и BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - няма ефект
398 деца	BDP/400 и FP/200	FP > BDP	FP = BDP - няма ефект
30 възрастни	BDP/400 и BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - няма ефект
28 възрастни	BDP/1500 и BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 възрастни	BDP/2000 и FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 възрастни	BDP/1000 и FP/500	FP = BDP	FP = BDP - няма ефект
274 възрастни	BDP/1500 и FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – няма ефект
261 възрастни	BDP/400 и FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 възрастни	BUD/1600 и FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 възрастни	BDP/1600 и FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 възрастни	BUD/1600 и FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 деца	BUD/400 и FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 възрастни	TAA/800 и FP/500	FP > TAA	FP = TAA
440 възрастни	FLU/1000 и FP/500	FP > ГРИП	FP = ГРИП
227 възрастни	BUD/1200 и FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Забележка: * PEF пиков експираторен поток

Зависимост на системния ефект на ИКС от дозаталекарството не е очевидно, резултатите от изследванията са противоречиви (Таблица 3). НеРазглеждайки възникващите въпроси, представените клинични случаи ни карат да се замислим за безопасносттаопасности от дългосрочна терапия с високи дози ICS. Вероятно има пациенти, които са силно чувствителни към стероидна терапия. Предназначениевисоките дози ICS при такива лица могат да причинят повишена честота на системнистранични ефекти. Факторите, които определят високата чувствителност на пациента към GCS, все още не са известни. Може само да се отбележи, че броят на такиваИма много малко пациенти (4 описани случая на16 милиона пациенти/години само употребаFP от 1993 г.).

Най-голямото безпокойство е възможността ICS да повлияе на растежа на децата, тъй като тези лекарства обикновено се използват дълго време. Растежът на деца с астма, които не получават кортикостероиди под никаква форма, може да бъде повлиян от редица фактори, като: съпътстваща атопия, тежест на астмата, пол и др. Детската астма е вероятно да бъде свързана с известно забавяне на растежа, въпреки че не води до намаляване на окончателния ръст при възрастни. Поради многото фактори, които влияят на растежа при деца с астма, изследванията са съсредоточени загрижени за ефекта на инхалаторните кортикостероиди или системните кортикостероиди върху растежа,имат противоречиви резултати.

Локалните странични ефекти на ICS включват: кандидоза на устната кухина и орофаринкса, дисфония, понякога кашлица в резултат на дразнене на горните дихателни пътища, парадоксален бронхоспазъм.

При прием на ниски дози ICS, честотата на локалните странични ефекти е ниска. По този начин оралната кандидоза се среща при 5% от пациентите, използващи ниски дози ICS, и при до 34% от пациентите, използващи високи дози от тези лекарства. Дисфония се наблюдава при 5-50% от пациентите, използващи ICS; развитието му също е свързано с по-високи дози лекарства. В някои случаи, когато се използва ICS, може да се развие рефлексна кашлица. Парадоксален бронхоспазъм може да се развие в отговор на приложението на ICS, извършено с помощта на MDI. В клиничната практика употребата на бронходилататори често маскира този тип бронхоконстрикция.

По този начин ИКС са били и остават крайъгълният камък на терапията на астма при деца и възрастни. Безопасността на дългосрочната употреба на ниски и средни дози ICS е извън съмнение. Продължителното приложение на високи дози ICS може да доведе до развитие на системни ефекти, най-значимите от които са забавяне на CPR при деца и потискане на надбъбречната функция.

Последните международни препоръки за лечение на астма при възрастни и деца предполагат назначаването на комбинирана терапия с ИКС и дългодействащи бета-2 агонисти във всички случаи, когато приложението на ниски дози ИКС не постига ефект. Осъществимостта на този подход се потвърждава не само от по-високата му ефективност, но и от по-добрия профил на безопасност.

Предписването на високи дози ICS е препоръчително само ако комбинираната терапия е неефективна. Вероятно в този случай решението за използване на високи дози ICS трябва да бъде взето от пулмолог или алерголог. След постигане на клиничен ефект е препоръчително дозата на ICS да се титрира до най-ниската ефективна. В случай на продължително лечение на астма с високи дози ICS е необходимо наблюдение на безопасността, което може да включва измерване на CPR при деца и определяне на нивата на кортизол сутрин.

Ключът към успешната терапия е връзката между пациент и лекар и отношението на пациента към спазването на лечението.

Моля, не забравяйте, че това е обща настройка. Не е изключен индивидуален подход при лечението на пациенти с астма, когато лекарят избира лекарството, режима и дозата му. Ако лекарят, въз основа на препоръките на споразуменията за лечение на астма, се ръководи от своите знания, налична информация и личен опит, тогава успехът на лечението е гарантиран.

ЛИТЕРАТУРА

1. Глобална стратегия за управление и превенция на астма. Национални институти по здравеопазване, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта. Ревизиран 2005 г. Публикация на NIH № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Барнс Пи Джей. Ефикасност на инхалаторните кортикостероиди при астма. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes NC, Hallet C., Harris A. Клиничен опит с флутиказон пропионат при астма: мета-анализ на ефикасността и системната активност в сравнение с будезонид и беклометазон дипропионат при доза от половината от микрограма или по-малко. Respira. Med., 1998; 92:95,104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Ранна интервенция с будезонид при лека персистираща астма: рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Основни положения на доклада на експертната група EPR-2: водещи тенденции в диагностиката и лечението на бронхиална астма. Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта. Публикация на NIH N 97-4051A. май 1997 г. / Прев. редактиран от А.Н. Цой. М., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Глюкокортикоидите инхибират пролиферацията и секрецията на интерлевкин 4 и интерлевкин 5 от аероалергенспецифични Т-хелпер тип 2 клетъчни линии. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Инхибиторният ефект на локално активните глюкокортикоиди върху производството на IL4, IL5 и интерферон гама от култивирани първични CD4+ Т клетки. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Фармакокинетика и фармакодинамични свойства на инхалаторни кортикостероиди в отн. за ефективност и безопасност. Respir Med 1997; 91 (допълнение A): 22-28.

8. Джонсън М. Фармакодинамика и фармакокинетика на инхалаторни глюкокортикоиди. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Хронична астма, лекувана с аерозолен хидрокортизон. Lancet 1956:807.

10. Изследователска група на Програмата за управление на астмата при деца. Дългосрочни ефекти на будезонид или недокромил при деца с астма // N. Engl. J.Med. – 2000. – кн. 343. – С. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Липуърт Б. Дж., Джаксън К. М. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: уроци за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. – 2000. – кн. 23. – С. 11–33.

13. Смоленов И.В. Безопасност на инхалаторните глюкокортикостероиди: нови отговори на стари въпроси // Атмосфера. Пулмология и алергология. 2002. № 3. – с. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Рандомизирано, двойно bling, плацебо контролирано проучване на флутиказон пропионат при пациенти с умерени до тежки хронични обструктивни белодробни заболявания: изпитването ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Суточникова О.А., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Инхалаторни глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма // Пулмология. –1995. – Том 5. – С. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Мета-анализ на ефекта на оралните и инхалаторните кортикостероиди върху растежа // J. Allergy Clin. Immunol. – 1994. – кн. 93. – С. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Разтваряне, тъканно свързване и кинетика на рецепторно свързване на инхалаторни глюкокортикоиди. Eur Respir J 1993;6(доп.17):584S.

18. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни гликокортикостероиди // Пулмология. 1999. № 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al.. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища // Drug.metabol. Dispos. 1998 г.; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Обратимо образуване на естери на мастни киселини на будезонид, антиастматичен глюкокортикоид, в човешки белодробни и чернодробни микрозоми // Лекарство. Метаболитен. Dispos. 1997 г.; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. et al. Връзка между белодробната тъкан и концентрациите в кръвната плазма на инхалиран будезонид // Biopharm Drug. Dispos. 1993 г.; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. и др.. Фармакологично значение на обратимото конюгиране на мастна киселина на будезонид, поставено в клетъчна линия на плъх in vitro // Am. J. Respira. клетка. Mol. Biol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Отлагането на будезонид в белите дробове от Turbuhaler е два пъти по-голямо от това от p-MDI инхалатор с измерена доза под налягане // Eur. Respira. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Фармакокинетични и фармакодинамични свойства на инхалаторните кортикостероиди във връзка с ефикасността и безопасността // Respir. Med. 1997 г.; 91 (Допълнение A): 22-28

24. Jackson W. F. Терапия с небулизиран будезонид при научен и практически преглед на астмата. Оксфорд, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Стомашно-чревна абсорбция на инхалиран будезонид и беклометазон: има ли значителен системен ефект? //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1995 г.; 151 (№ 4 част 2): A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. et al. Устройството за инхалиране влияе върху отлагането в белите дробове и бронходилататиращия ефект на тербуталин //Am. J. Respira. Крит. Care Med. 1996 г.; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Висока доза флутиказон пропионат, 1 mg дневно, срещу флутиказон пропионат, 2 mg дневно, или будезонид, 1,6 mg дневно, при пациенти с хронична тежка астма // Eur. Respira. Дж. – 1995. – Т.8(4). – С. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. и др. Високи дози инхалаторни стероиди при астматици: умерено повишаване на ефикасността и потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос // Eur. Respira. Й. –1994. – кн. 7. – С. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., et al. Проучване за дозиране на флутиказон пропионат при възрастни пациенти с умерена астма // Гърди. – 1993. – кн. 104. – С. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Беклометазон дипропионат: абсолютна бионаличност, фармакокинетика и метаболизъм след интравенозно, орално, интраназално и инхалаторно приложение при хора // J. Clin. Pharmacol. – 2001. – кн. 51. – С. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al., Фармакокинетична и фармакодинамична еволюция флутиказон пропионат след инхалаторно приложениеция // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1999. – кн. 53. –С. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Астма, лечение с инхалаторни кортикостероиди и растеж // Arch. дис. дете. –1992. – кн. 67 (6). – С. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма // Eur. J. Алергия. Clin. Immunol. – 1997. – Т.52 (39). – С.1-34

33. Thompson P. I. Доставка на лекарства в малките дихателни пътища // Amer. J. Repir. Крит. Med. – 1998. – Т. 157. – С.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Актуализиран преглед на неговите фармакологични свойства и терапевтична ефикасност при астма и ринит // Лекарства. –1992. – v. 44. – № 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Комбиниран салметерол и флутиказон при лечението на хронична обструктивна белодробна болест: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Оценка на възпалението на дихателните пътища при астма / A.M. Виньола. J. Bousquet, P. Chanez и др. //Am. J. Respira. Крит. Care Med. – 1998. – Т. 157. – С. 184–187.

37. Яшина Л.О., Гогунска И.В. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди при лечението на бронхиална астма // Астма и алергии. – 2002. № 2. – С. 21 – 26.

38. Ефективност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди при контролиране на остри астматични пристъпи при деца, лекувани в спешното отделение: контролирано сравнително проучване с перорален преднизолон / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Т. 102. – № 4. – С.605 – 609.

39. Синопалников А.И., Клячкина И.Л. Средства за доставяне на лекарства в дихателните пътища при бронхиална астма // Руски медицински новини. -2003. No 1. стр. 15-21.

40. Никлас РА. Парадоксален бронхоспазъм, свързан с употребата на инхалаторни бета-агонисти. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Астма: Основни механизми и клинично лечение. Изд. П. Дж. Барнс. Лондон 1992 г., стр. 701-722

42. Ебдън П., Дженкинс А., Хюстън Г. и др. Сравнение на две високи дози кортикостероидни аерозолни лечения, беклометазон дипропионат (1500 mcg/ден) и будезонид (1600 mcg/ден), за хронична астма // Thorax. – 1986. – кн. 41. – P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. и др.. Системни ефекти на високи дози инхалаторни стероиди: сравнение на беклометазон дипропионат и будезонид при здрави индивиди // Thorax. – 1993.– Кн. 48. – С. 967-973.

44. Безопасност на инхалаторните и интраназалните кортикостероиди: ползи за новото хилядолетие // Безопасност на лекарствата. –2000. – кн. 23. – С. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Растеж на деца преди пубертета с лека астма, лекувани с инхалаторен беклометазон дипропионат // Am. J.Respira. Крит. Care Med. – 1995. – кн. 151. – P.1715-1719.

46. ​​​​Goldstein D.E., Konig P. Ефект на инхалаторен беклометазон дипропионат върху функцията на хипоталамусната хипофизна-надбъбречна ос при деца с астма // Педиатрия. – 1983. – кн. 72. – С. 60-64.

47. Камада A.K., Szefler S.J. Глюкокортикоиди и растеж при деца с астма // Pediatr. Алергичен имунол. – 1995. – кн. 6. – С. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Адренокортикална функция при деца на аерозолна терапия с високи дози стероиди // Алергия. – 1987. – Т.42. – С. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Надбъбречна функция при астма // Arch. дис. дете. –1990. – кн. 65. – С. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Растеж и детска астма // Арх. дис. дете. – 1986. – кн. 61 (11). – С. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Надбъбречна супресия, оценена чрез тест с ниска доза адренокортикотропин, и растеж при деца с астма, лекувани с инхалирани стероиди // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2000. – кн. 85. – С. 652 – 657.

52. Prahl P. Адренокортикална супресия след лечение с беклометазон дипропионат и будезонид // Clin. Exp. Алергия. – 1991. – кн. 21.– С. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Дневна секреция на кортизол по време на терапия с инхалаторен беклометазон дипропионат при деца с астма // J. Pediatr. –1991. – кн. 118. – С. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. и др.. Пурпура и изтъняване на кожата, свързани с висока доза инхалаторни кортикостероиди // BMJ. – 1990. Т.300. – С. 1548-1551.

Глюкокортикостероидите (ГК) се използват широко в почти всички отрасли на медицината, включително пулмологията. Те са основни, т.е. основен при лечението на всички патогенетични варианти на персистираща бронхиална астма, започвайки с лека тежест. Въпреки това, както показва опитът, предписването на GC предизвиква безпокойство не само сред пациентите, но дори и сред лекарите. Ненавременната и неадекватна стероидна терапия може да доведе не само до неконтролиран ход на бронхиална астма, но и до развитие на животозастрашаващи състояния, които изискват много по-сериозна системна стероидна терапия. От своя страна, дългосрочната системна стероидна терапия, дори в малки дози, може да доведе до ятрогенни заболявания и синдроми (васкулит, остеопороза, синдром на Иценко-Кушинг, затлъстяване, артериална хипертония, захарен диабет, миодистрофия и др.). Ще се опитаме да отговорим на въпроса как можете да контролирате бронхиалната астма с безопасни и ефективни стероиди и как да избегнете възможни усложнения.
И така, целите на лечението на пациенти с бронхиална астма са:
Постигане и поддържане на контрол на симптомите.
Предотвратяване на екзацербации.
Поддържане на показателите на дихателната функция възможно най-близо до нормалните нива.
Няма ограничения за физическа активност, включително физическо възпитание и спорт.
Няма странични ефекти или нежелани реакции от лекарства.
Предотвратяване на образуването на необратима бронхиална обструкция.
Предотвратяване на смъртни случаи от астма.
Тези цели отразяват разбирането за бронхиалната астма като хронично заболяване с прогресивно развитие на възпалителен процес в дихателните пътища, което води до проява на различни симптоми на заболяването (от незначителни до изразени) в зависимост от степента на това възпаление. В тази връзка е препоръчително да припомним на читателите съвременната дефиниция на бронхиалната астма, дадена в „Глобална стратегия за лечение и профилактика на бронхиалната астма”; (GINA-2002):
Бронхиалната астма е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, в което участват множество клетки и клетъчни елементи. Хроничното възпаление причинява съпътстващо повишаване на свръхреактивността на дихателните пътища, което води до повтарящи се епизоди на хрипове, задух, стягане в гърдите и кашлица, особено през нощта или рано сутрин. Тези епизоди обикновено са свързани с широко разпространена, но променлива бронхиална обструкция, която често е обратима или спонтанно, или с лечение.
Понастоящем бронхиалната астма трябва да се класифицира предимно по тежест, тъй като това отразява тежестта на възпалителния процес в дихателните пътища и определя тактиката на противовъзпалителната терапия.
Тежестсе определя от следните показатели:
1. Брой нощни симптоми на седмица.
2. Брой дневни симптоми на ден и на седмица.
3. Честота на използване на краткодействащи бета2-агонисти.
4. Тежестта на физическата активност и нарушенията на съня.
5. Стойности на пиков експираторен дебит (PEF) и неговия процент с правилната или най-добра стойност.
6. Ежедневни колебания на PSV.
7. Обем на предоставената терапия.
Най-важното, както ни се струва, при определяне на степента на тежест са не само и не толкова симптомите и показателите на функцията на външното дишане (ERF), но и количеството основна терапия, необходима за поддържане на нормален човешки живот.
Стъпаловиден подходза лечение на бронхиална астма отразява обема на предоставената терапия в зависимост от тежестта на нейното протичане. Както се вижда от представените таблици, всички лекарства за лечение на бронхиална астма се разделят на две основни групи: за дълготраен контрол на възпалителния процес (основни и алтернативни) и за облекчаване на остри симптоми на астма. Основата на терапията за дългосрочен контрол на възпалителния процес са инхалаторните глюкокортикоиди (ICS), които трябва да се използват при персистираща бронхиална астма от всякаква тежест. В момента ICS се считат за средства от първа линия при лечението на бронхиална астма.
Колкото по-висока е тежестта на бронхиалната астма, толкова по-високи дози инхалаторни стероиди трябва да се използват. Според редица проучвания пациентите, които са започнали лечение с ICS не по-късно от 2 години от началото на заболяването, показват значителни ползи за подобряване на контрола върху симптомите на астма, в сравнение с тези, които са започнали такава терапия след 5 или повече години.
Противовъзпалителният ефект на ICS се свързва с техния инхибиторен ефект върху клетките на възпалението и техните медиатори, включително производството на цитокини, намеса в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на левкотриени и простагландини, намаляване на микроваскуларния пермеабилитет, предотвратяване на директни миграция и активиране на възпалителни клетки и повишаване на чувствителността на бета рецепторите на гладката мускулатура. ИКС повишават синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин-1), повишават апоптозата и намаляват броя на еозинофилите чрез инхибиране на интерлевкин-5. Така ICS водят до стабилизиране на клетъчните мембрани, намаляват съдовата пропускливост, подобряват функцията на бета рецепторите както чрез синтезиране на нови, така и чрез повишаване на тяхната чувствителност и стимулират епителните клетки.
ИКС се различават от системните глюкокортикостероиди по своите фармакологични свойства: липофилност, бързина на инактивиране, кратък полуживот от кръвната плазма. Важно е да се има предвид, че лечението с ICS е локално (локално), което осигурява изразени противовъзпалителни ефекти директно в бронхиалното дърво с минимални системни прояви. Количеството ICS, доставено в дихателните пътища, зависи от номиналната доза на лекарството, вида на инхалатора, наличието или отсъствието на пропелант и техниката на инхалиране. Трябва да се има предвид, че около 80% от пациентите изпитват затруднения при използване на дозирани аерозоли.
Най-важната характеристика за проявата на селективност и време на задържане на лекарството в тъканите е липофилността. Поради своята липофилност, ICS се натрупват в дихателните пътища, като забавят освобождаването им от тъканите и повишават афинитета им към глюкокортикоидния рецептор. Силно липофилните ICS се абсорбират по-бързо и по-добре от бронхиалния лумен и остават дълго време в тъканите на дихателните пътища. Флутиказон пропионат (фликсотид) има най-висока липофилност и противовъзпалителна активност, което позволява използването му в по-ниски дози. Будезонид (пулмикорт), както показват проучванията, образува вътреклетъчни конюгати, които също имат изразена липофилност. Това е липофилността на ICS, която ги отличава от системните лекарства, така че е безполезно да се предписват инхалации на системни GCS (хидрокортизон, преднизолон и дексаметазон) - тези лекарства, независимо от начина на приложение, имат само системен ефект.
ИКС включват беклометазон дипропионат (BDP), будезонид (BUD), флутиказон пропионат (FP), флунизолид (FLU) и триамцинолон ацетонид (TA), мометазон фуроат. Предлагат се под формата на дозирани аерозоли, сух прах, както и под формата на разтвори за използване в пулверизатори.
Многобройни рандомизирани плацебо-контролирани проучвания при пациенти с бронхиална астма показват ефективността на всички дози ICS в сравнение с плацебо (ниво на доказателства А). Всички ИКС в еквипотентни дози имат противовъзпалителен ефект (ниво на доказателства А). И така, GINA-2002 въведе концепцията за еквипотентни или еквивалентни дози, което показва, че различните ICS се различават един от друг по степен на противовъзпалително действие. Показани са приблизителни еквипотентни дози.
Информацията относно системния ефект на ИКС е много противоречива. Системната бионаличност се състои от перорална и белодробна. Оралната наличност зависи от абсорбцията в стомашно-чревния тракт и от тежестта на ефекта на "първото преминаване" през черния дроб, поради което неактивните метаболити навлизат в системното кръвообращение (с изключение на беклометазон 17-монопропионат, активният метаболит на беклометазон дипропионат) . Белодробната бионаличност зависи от процента на лекарството, достигащо белите дробове (което зависи от вида на използвания инхалатор), наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най-добри резултати) и от абсорбцията на лекарството в дихателния тракт. Например, беклометазон дипропионат с фреонов носител (CFC, CFC или CFC - хлорофлуоровъглеводород) се използва в дози два пъти по-големи, отколкото при използване на носител без фреон (HFA или HFA - хидрофлуороалкан). Трябва да се отбележи, че дози ICS до 1000 mcg/ден имат минимален системен ефект, несравним с употребата на каквито и да било системни стероиди.
ИКС се различават един от друг не само по отношение на системната бионаличност, но и по редица други показатели, определящи тяхната ефективност и безопасност, включително системно действие.
По този начин, от данните, представени по-горе, става ясно, че флутиказон пропионат, който има висок тропизъм към GKR, има най-изразения противовъзпалителен ефект и трябва да се използва в дози, които са половината от тези на беклометазон дипропионат и будезонид в сравними носители. За да се постигне сравним противовъзпалителен ефект, флунизолидът трябва да се използва в по-високи дози от беклометазон и будезонид.
Странични ефекти на ICS. Специално трябва да се подчертае, че ИКС имат минимални странични ефекти при правилен подбор и техника на инхалиране. Най-често наблюдаваните локални нежелани прояви са: кандидоза на устната кухина и орофаринкса, дисфония, понякога кашлица в резултат на дразнене на горните дихателни пътища. Те обаче често могат да бъдат предотвратени чрез използване на устройство с дистанционер. Изплакването на устата с вода (последвано изплюване) след вдишване и използването на спейсер може да предотврати развитието на кандидоза на устната кухина и орофаринкса. Всички съществуващи в момента ICS се абсорбират в белите дробове и по този начин част от тях неизбежно навлизат в системното кръвообращение. Рискът от системни неблагоприятни ефекти на инхалаторните кортикостероиди зависи от дозата и ефикасността на кортикостероидите, както и от бионаличността, чревната абсорбция, метаболизма при първо преминаване през черния дроб и полуживота на частта, която се абсорбира в белите дробове и, вероятно, в червата. Следователно, системните ефекти ще бъдат различни за различните инхалаторни кортикостероиди. Няколко сравнителни проучвания показват, че будезонид и флутиказон пропионат имат по-ниска системна експозиция от BDP и триамцинолон. Рискът от системни ефекти също зависи от вида на инхалатора: използването на спейсери намалява системната бионаличност и риска от системни нежелани ефекти на повечето кортикостероиди. При използване на Turbuhaler ефективността на будезонид се удвоява.
Комбинирана терапия
Въпреки че ICS са основата на терапията на астма, те не винаги позволяват пълен контрол на симптомите на астма. В тази връзка имаше необходимост от предписване на инхалаторни бета2-агонисти не само при необходимост, но и редовно. По този начин има нужда от нов клас лекарства, които са свободни от недостатъците, присъщи на краткодействащите бета2-агонисти и имат доказан дългосрочен защитен и противовъзпалителен ефект върху дихателните пътища. Създадени са и в момента са широко използвани дългодействащи бета2-агонисти, които са представени на фармацевтичния пазар от две лекарства: салметерол ксинафоат и формотерол фумарат. Съвременните ръководства за лечение на астма препоръчват добавянето на дългодействащи бета2-агонисти при недостатъчен контрол на бронхиалната астма чрез монотерапия с инхалаторни глюкокортикоиди (започвайки от 2-ра стъпка). Редица проучвания показват, че комбинацията (ИКС + дългодействащ бета2-агонист) е по-ефективна от удвояването на дозата на инхалаторните глюкокортикоиди и води до по-голямо подобрение на белодробната функция и по-добър контрол на симптомите на астма. Наблюдава се и намаляване на броя на екзацербациите при пациенти, получаващи комбинирана терапия, и значително подобряване на качеството им на живот. По този начин появата на комбинирани лекарства, чиито компоненти са инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета2 агонист, е отражение на еволюцията на възгледите за лечението на бронхиална астма.
Основното предимство на комбинираната терапия е повишената ефективност на лечението при използване на по-ниски дози ICS. В допълнение, комбинирането на две лекарства в един инхалатор улеснява пациента да следва предписанията на лекаря и потенциално подобрява съответствието.
Тези класове лекарства (ICS и дългодействащи бета2-агонисти) трябва да се разглеждат като синергисти, поради техните допълващи се ефекти на молекулярно и рецепторно ниво.
ИКС увеличават броя на бета рецепторите и повишават тяхната активност. бета-рецепторите от своя страна задействат каскада от вътреклетъчни биохимични реакции, което води до активиране на глюкокортикоидния рецептор и образуването на активен комплекс GCS + GCR под въздействието на по-ниски дози ICS, увеличавайки транслокацията на активния стероид рецепторен комплекс в ядрото, където той взаимодейства със специфична област на целевия ген (глюкокортикоид-чувствителен елемент, GSE). Това води до повишена противовъзпалителна активност и отново до повишен синтез на бета рецептори (виж фигурата).
Контролирани проучвания показват също, че прилагането на ИКС и дългодействащи бета2-агонисти в комбинация е толкова ефективно, колкото прилагането на всеки поотделно (Ниво на доказателства: B). Инхалаторите с фиксирани комбинации от лекарства са по-удобни за пациентите, повишават комплайънса и осигуряват едновременно приложение на бета2-агонист и ИКС. Понастоящем има две лекарства с фиксирана комбинация: флутиказон пропионат плюс салметерол (Seretide) и будезонид плюс формотерол (Symbicort).
Seretide мултидиск.Съставните компоненти са салметерол ксинафоат и флутиказон пропионат. Осигурява висок контрол върху симптомите на бронхиална астма. Използва се само като основна терапия. Може да се предписва от втория етап. Лекарството се предлага в дози от 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg/доза.
Компонентите, които съставляват серетид, се използват доста дълго време: флутиказон пропионат - от 1993 г., салметерол ксинафоат - от 1990 г.
Флутиказон пропионат– едно от най-активните противовъзпалителни лекарства днес. Еквивалентните терапевтични (еквипотентни) дози на флутиказон са почти 2 пъти по-ниски от тези на беклометазон дипропионат. Лекарството има ниска системна бионаличност (~1%), а абсолютната бионаличност е 10-30% в зависимост от вида на инхалатора. Флутиказон има висок афинитет към глюкокортикоидните рецептори и има дълготрайна връзка с рецептора. За да предотвратите дрезгав глас и развитие на кандидоза, когато приемате флутиказон, трябва да следвате същите правила, както при приема на други ICS, т.е. изплакнете устата и гърлото си с вода след вдишване. Поради високия си противовъзпалителен ефект, флутиказон е показан и при пациенти с тежка бронхиална астма и зависимост от системни кортикостероиди. Дозите на флутиказон трябва да се избират строго индивидуално в зависимост от тежестта на заболяването, отговора на противовъзпалителната терапия и индивидуалната чувствителност на пациента.

Салметерол ксинафоате дългодействащ инхалаторен бета2-агонист с бавно начало на действие. Проучвания в края на 90-те години показаха, че употребата на дългодействащи бета2-агонисти, които включват салметерол и формотерол, може не само да предотврати нощните симптоми и астмата при физическо натоварване, но също така почти наполовина дозата ICS, необходима за постигане на адекватен контрол на бронхиалната астма. Клиничните проучвания показват, че дългодействащите бета2 агонисти имат стабилизиращ ефект върху мастоцитите и инхибират тяхното IgE-медиирано освобождаване на хистамин, което води до намаляване на системните и локални концентрации на хистамин. Те също така намаляват пропускливостта на белодробните капиляри и то в по-голяма степен от ИКС. Важно е да се отбележи, че противовъзпалителните ефекти на дългодействащите бета2 агонисти не могат да играят решаваща роля при пациенти с бронхиална астма, тъй като намаляването на чувствителността на бета2 адренергичните рецептори (десенсибилизация) и „надолу“ регулация (намаляване на брой рецептори) се появява по-бързо във възпалителните клетки, отколкото в бронхиалните миоцити. Следователно, при системна употреба на стимуланти на бета2-адренергичните рецептори, толерантността към техните противовъзпалителни ефекти се развива доста бързо. Въпреки това, поради способността на ICS да увеличава броя и функцията на бета2-адренергичните рецептори, намалявайки тяхната десенсибилизация и „надолу“ регулация, когато ICS и бета2-агонисти се прилагат едновременно, противовъзпалителната активност на дългодействащите бета2 -агонисти може да се прояви клинично. Salmeterol се предписва само като лекарство за основна терапия и не се използва при необходимост. Трябва да се използват само препоръчителните дози, а за облекчаване на симптомите трябва да се използват бета2-агонисти с кратко действие. Трябва да се отбележи, че салметеролът също има редица неочаквани свойства, по-специално причинява намаляване на патогенността P. Aeruginosaи защитен ефект срещу H.influenzaeв култури от епител на дихателните пътища.
Клиничните проучвания, проведени с лекарството "Seretide", доказаха неговата висока ефективност. Освен това ефективността му при бронхиална астма е по-висока от тази на компонентите, предписани отделно.
Seretide се предлага в мултидискови прахови инхалатори. Това устройство за инхалация позволява не само точно дозиране на лекарството, но и изчисляване на дозите. В Русия серетид се предлага в следните дози: 50 mcg салметерол и 100 mcg флутиказон пропионат; 50 mcg салметерол и 250 mcg флутиказон пропионат.
Трябва да се помни, че серетид не се предписва за облекчаване на симптомите на бронхиална астма; за тази цел е за предпочитане да се предписват бета2 агонисти с кратко действие.
В нашата страна е проведено проучване на качеството на живот на пациенти с бронхиална астма, приемащи Seretide (ICAR), което потвърждава, че приемането на Seretide подобрява качеството на живот на пациентите, насърчава сътрудничеството между пациента и лекаря и е по-удобно да използвам. Проучване на предпочитанията на пациентите също показа предимството на комбинираното лекарство.
Симбикорт турбухалер.Съставните компоненти са будезонид и формотеролов фумарат. Предлага се на руския пазар в дозировка от 160/4,5 mcg/доза (дозите на лекарствата са посочени като изходна доза).
Лекарството има бързо начало на действие (в рамките на 1-3 минути) поради бързото действие на формотерола. Може да се използва еднократно, тъй като 24-часовият ефект на будезонид е доказан. Всичко това заедно създава възможност за гъвкаво дозиране на лекарството.

Системни глюкокортикостероиди
Системните стероиди за бронхиална астма обикновено се използват перорално и много по-рядко - интравенозно във високи дози (пулсова терапия) по време на обостряне на заболяването.
Предложените механизми на действие са същите като при ICS. Въпреки това, системните кортикостероиди могат да достигнат различни прицелни клетки от инхалаторните кортикостероиди и да развият системни усложнения при продължителна употреба.
Необходимо е да се прави разлика между употребата на системни кортикостероиди за признаци на обостряне на бронхиална астма и като лекарства за дългосрочен контрол при персистираща бронхиална астма. Прилагането на системни стероиди за дългосрочен контрол на астмата незабавно идентифицира пациента като тежък и изисква прилагането на високи дози ICS и дългодействащи инхалаторни бета2-агонисти (Таблица 3–5, стъпка 4). Астмата не може да се контролира само със системни стероиди. Непредписването на ИКС е груба лекарска грешка, водеща до развитие на тежки системни усложнения при недостатъчен контрол на възпалителния процес в белите дробове. Известни са усложненията при продължителна употреба на системни кортикостероиди: остеопороза, артериална хипертония, захарен диабет, потискане на функционалната активност на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система, катаракта, глаукома, затлъстяване, изтъняване на кожата с образуване на стрии. и повишена капилярна пропускливост, мускулна слабост. Ако все още възникне необходимост от продължителна употреба на системни кортикостероиди, въпреки максималния обем на инхалаторната терапия, тогава от момента, в който се предписва системна стероидна терапия под каквато и да е форма, пациентът трябва да получи превантивна терапия за остеопороза.
Трябва да се отбележи, че терапевтичният индекс (съотношение ефект/нежелан ефект) по време на продължително лечение на бронхиална астма с инхалаторен GCS винаги е по-висок, отколкото при продължителна перорална или парентерална терапия с GCS. Инхалаторните кортикостероиди са по-ефективни от пероралните кортикостероиди, приемани през ден. Ако се планира дългосрочна терапия с перорални кортикостероиди, трябва да се обърне внимание на мерките, които намаляват системните нежелани реакции. За дългосрочно лечение пероралните лекарства са за предпочитане пред парентералните лекарства. По-добре е да се предписват перорални кортикостероиди като преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, тъй като те имат минимален минералкортикоиден ефект, сравнително кратък полуживот и лек ефект върху набраздената мускулатура. Ако е възможно, те трябва да се предписват през ден. Дългосрочната употреба на триамцинолон е нежелателна поради честото развитие на мускулна дистрофия, загуба на тегло, слабост и увреждане на стомашно-чревния тракт; Препаратите с триамцинолон са строго противопоказани при бременни жени и деца. Дексаметазон при бронхиална астма не е показан за продължителна употреба поради изразеното потискане на надбъбречната функция, способността за задържане на течности и ниската ефективност срещу GCR в белите дробове.
Ако е възможно, по време на продължителна терапия, пероралните кортикостероиди трябва да се предписват веднъж дневно, сутрин, всеки ден или през ден. Трябва още веднъж да се подчертае, че изборът на системни кортикостероиди за поддържаща терапия в момента са краткодействащи лекарства. Категорично не се препоръчва използването на дългодействащи депонирани форми при лечение на бронхиална астма.
Всеки пациент, на който са предписани системни кортикостероиди за контрол на бронхиална астма, трябва да бъде обстойно изследван, за да се установят причините, довели до необходимостта от този вид лечение. Най-важните фактори са: лекарски грешки при лечението на бронхиална астма (непредписване на инхалаторни кортикостероиди, подценяване на тежестта на бронхиалната астма в предходните етапи, опит за контролиране на възпалението по време на екзацербация с ниски дози кортикостероиди, което води до предписването на системни кортикостероиди за дълъг период от време, употребата на бета-блокери, неправилен избор на система за доставяне на ICS), нисък комплаянс, продължаващо излагане на алергени. В някои случаи има неправилна диагноза бронхиална астма, при която респираторните симптоми са следствие от друга патология (системен васкулит, системна склеродермия, дерматомиозит, бронхопулмонална аспергилоза, гастроезофагеална рефлуксна болест, истерия и др.). В 5% от случаите възниква стероидна резистентност, която се характеризира с резистентност на стероидните рецептори към стероидни лекарства. Понастоящем се разграничават две подгрупи: пациенти с истинска стероидна резистентност (тип II), които нямат странични ефекти от продължителната употреба на високи дози системни глюкокортикоиди, и пациенти с придобита резистентност (тип I), които имат странични ефекти от приема на системни стероиди. В последната подгрупа резистентността най-вероятно може да бъде преодоляна чрез увеличаване на дозата на глюкокортикоидите и предписване на лекарства, които имат адитивен ефект.
Необходимо е да се разработят диагностични и лечебни програми за пациенти, получаващи системна стероидна терапия. Трябва да се извърши внимателна диференциална диагноза, за да се изключат други заболявания, които имитират клиничната картина на бронхиалната астма.
Лекарят е изправен пред задачата да контролира възпалителния процес при бронхиална астма с най-малки поддържащи дози както системни, така и инхалаторни ИКС. Въвеждането в клиничната практика на силно липофилни ICS, по-специално флутиказон пропионат, може значително да намали или дори напълно да елиминира системния GCS. За съжаление, в момента няма фиксирани схеми за намаляване на системния GCS. Следователно, лекарят трябва правилно да оцени клиничната картина на заболяването, да предложи възможни причини за стероидна зависимост и да предпише максимални дози от високоефективни ICS, например флутиказон пропионат. Наложително е да се препоръча използването на дневен пиков поток и прием на бета2-агонисти, ако е необходимо, за проследяване на дихателната функция. Системните кортикостероиди трябва да се намалят постепенно, докато се приемат непрекъснато високи дози инхалаторни кортикостероиди. Струва ни се препоръчително системните кортикостероиди да се намаляват бавно, като се намалява дозата не по-рано от всеки 3-4 седмици, за да се избегне развитието на усложнения. Препоръчително е да се прави кръвен тест при всяко намаляване на дозата. Възможно повишаване на ESR и еозинофилия може да означава проява на системно заболяване, включително васкулит. Също така е препоръчително да се изследва базалното ниво на кортизола, тъй като след прекратяване на продължителна терапия с потискащи дози системни кортикостероиди е възможно развитие на надбъбречна недостатъчност. На фона на намаляване на системните кортикостероиди, поддържащите дози на инхалаторните кортикостероиди не могат да бъдат намалени. След прекратяване на системните стероиди трябва да се извърши титриране на дозата на ICS, като се вземат предвид препоръките за поетапен подход. Изглежда подходящо да се предписва комбинирана терапия на пациенти с тежка стероид-зависима бронхиална астма.

Статията разглежда факторите, влияещи върху степента на ефективност и безопасност, характеристиките на фармакодинамиката и фармакокинетиката на съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди, включително нов инхалаторен глюкокортикостероид за руския пазар - циклезонид.

Бронхиалната астма (БА) е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, характеризиращо се с обратима бронхиална обструкция и бронхиална хиперреактивност. Заедно с възпалението и вероятно в резултат на възстановителни процеси в дихателните пътища се образуват структурни промени, които се разглеждат като процес на бронхиално ремоделиране (необратима трансформация), който включва хиперплазия на бокалните клетки и бокалните жлези на субмукозния слой, хиперплазия и хипертрофия на гладките мускули, повишена васкуларизация на слоя на субмукозния слой, натрупване на колаген в области под базалната мембрана и субепителна фиброза.

Според международни (Global Initiative for Asthma – „Глобална стратегия за лечение и профилактика на бронхиална астма“, ревизия 2011) и национални консенсусни документи, инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), които имат противовъзпалителен ефект, са лечение от първа линия за умерена и тежка бронхиална астма.

Инхалаторните глюкокортикостероиди при продължителна употреба подобряват или нормализират белодробната функция, дневните колебания в пиковия експираторен поток намаляват и необходимостта от системни глюкокортикостероиди (GCS) намалява до пълното им премахване. При продължителна употреба на лекарствата се предотвратява предизвиканият от антиген бронхоспазъм и развитието на необратима обструкция на дихателните пътища, намаляват честотата на обострянията на заболяването, броят на хоспитализациите и смъртността на пациентите.
Механизмът на действие на инхалаторните глюкокортикостероиди е насочен към антиалергичен и противовъзпалителен ефект; този ефект се основава на молекулярните механизми на двустепенния модел на действие на GCS (геномни и екстрагеномни ефекти). Терапевтичният ефект на глюкокортикостероидите (GCS) се свързва с тяхната способност да инхибират образуването на провъзпалителни протеини в клетките (цитокини, азотен оксид, фосфолипаза А2, левкоцитни адхезионни молекули и др.) И да активират образуването на протеини с анти- възпалителен ефект (липокортин-1, неутрална ендопептидаза и др.).

Локалният ефект на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) се проявява чрез увеличаване на броя на бета-2 адренергичните рецептори върху гладкомускулните клетки на бронхите; намаляване на съдовата пропускливост, намаляване на отока и секрецията на слуз в бронхите, намаляване на броя на мастните клетки в бронхиалната лигавица и повишена апоптоза на еозинофилите; намалено освобождаване на възпалителни цитокини от Т-лимфоцити, макрофаги и епителни клетки; намаляване на хипертрофията на субепителната мембрана и потискане на тъканноспецифичната и неспецифичната хиперреактивност. Инхалаторните кортикостероиди инхибират пролиферацията на фибробластите и намаляват синтеза на колаген, което забавя скоростта на развитие на склеротичния процес в стените на бронхите.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), за разлика от системните, имат висока селективност, изразено противовъзпалително и минимално минералокортикоидно действие. Когато се прилага чрез инхалация, приблизително 10-50% от номиналната доза се отлага в белите дробове. Процентът на отлагане зависи от свойствата на ICS молекулата, от системата за доставяне на лекарството в дихателните пътища (тип инхалатор) и от техниката на инхалиране. По-голямата част от дозата ICS се поглъща, абсорбира от стомашно-чревния тракт (GIT) и бързо се метаболизира в черния дроб, което осигурява висок терапевтичен индекс за ICS.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) варират по активност и бионаличност, което осигурява известна вариабилност в клиничната ефективност и тежестта на страничните ефекти между различните лекарства в тази група. Съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) имат висока липофилност (за по-добро проникване през клетъчната мембрана), висока степен на афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR), което осигурява оптимална локална противовъзпалителна активност и ниска системна бионаличност и следователно ниска вероятност от развитие на системни ефекти.

Ефективността на някои лекарства варира, когато се използват различни видове инхалатори. С увеличаване на дозата на ICS, противовъзпалителният ефект се увеличава, но започвайки от определена доза, кривата доза-ефект придобива вид на плато, т.е. ефектът от лечението не се увеличава и вероятността от развитие на странични ефекти, характерни за системните глюкокортикостероиди (GCS), се увеличава. Основните нежелани метаболитни ефекти на GCS са:

1. стимулиращ ефект върху глюконеогенезата (което води до хипергликемия и глюкозурия);
2. намален протеинов синтез и повишено разграждане на протеини, което се проявява чрез отрицателен азотен баланс (загуба на тегло, мускулна слабост, атрофия на кожата и мускулите, стрии, кръвоизливи, забавяне на растежа при деца);
3. преразпределение на мазнините, повишен синтез на мастни киселини и триглицериди (хиперхолестеролемия);
4. минералкортикоидна активност (води до увеличаване на обема на циркулиращата кръв и повишаване на кръвното налягане);
5. отрицателен калциев баланс (остеопороза);
6. инхибиране на хипоталамо-хипофизната система, което води до намалено производство на адренокортикотропен хормон и кортизол (надбъбречна недостатъчност).

Поради факта, че лечението с инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS) като правило е дългосрочно (и в някои случаи постоянно) по природа, загрижеността на лекарите и пациентите относно способността на инхалаторните глюкокортикостероиди да причиняват системни странични ефекти естествено нараства .

Препарати, съдържащи инхалаторни глюкокортикостероиди

Следните инхалаторни глюкокортикостероиди са регистрирани и одобрени за употреба на територията на Руската федерация: лекарството будезонид (суспензия за пулверизатор, използвана от 6 месеца, под формата на прахов инхалатор - от 6 години), флутиказон пропионат (използван от 1 година). ), беклометазон дипропионат (използван от 6 години), мометазон фуроат (одобрен в Руската федерация за деца над 12 години) и циклезонид (одобрен за деца над 6 години). Всички лекарства имат доказана ефективност, но разликите в химичната структура влияят върху фармакодинамичните и фармакокинетичните свойства на ICS и следователно върху степента на ефективност и безопасност на лекарството.

Ефективността на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) зависи преди всичко от локалната активност, която се определя от висок афинитет (афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR), висока селективност и продължителност на персистиране в тъканите. Всички известни съвременни ICS имат висока локална глюкокортикоидна активност, която се определя от афинитета на ICS към GCR (обикновено в сравнение с дексаметазон, чиято активност се приема за 100) и модифицирани фармакокинетични свойства.

Циклезонид (афинитет 12) и беклометазон дипропионат (афинитет 53) нямат първоначална фармакологична активност и едва след вдишване, навлизане в целевите органи и излагане на естерази, те се превръщат в техните активни метаболити - дециклезонид и беклометазон 17-монопропионат - и се превръщат във фармакологично активен. Афинитетът към глюкокортикоидния рецептор (GCR) е по-висок за активните метаболити (съответно 1200 и 1345).

Високата липофилност и активното свързване с респираторния епител, както и продължителността на свързване с GCR определят продължителността на действие на лекарството. Липофилността повишава концентрацията на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) в дихателните пътища, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзката с GCR, въпреки че оптималната липофилност на ICS все още не е определена.

Липофилността е най-силно изразена при циклезонид, мометазонов фуроат и флутиказон пропионат. Циклезонидът и будезонидът се характеризират с естерификация, която протича вътреклетъчно в белодробните тъкани и образуването на обратими конюгати на дециклезонид и будезонид с мастни киселини. Липофилността на конюгатите е много десетки пъти по-голяма от липофилността на непокътнати дециклезонид и будезонид, което определя продължителността на престоя на последния в тъканите на дихателните пътища.

Ефектите на инхалаторните глюкокортикостероиди върху дихателните пътища и техният системен ефект зависят до голяма степен от използваното инхалационно устройство. Като се има предвид, че процесите на възпаление и ремоделиране протичат във всички части на дихателните пътища, включително дисталните части и периферните бронхиоли, възниква въпросът за оптималния метод за доставяне на лекарството в белите дробове, независимо от състоянието на бронхиалната проходимост и съответствието с инхалацията. техника. Предпочитаният размер на частиците на инхалаторното лекарство, осигуряващ равномерното му разпределение в големите и дисталните бронхи, е 1,0-5,0 микрона за възрастни и 1,1-3,0 микрона за деца.

За да се намали броят на грешките, свързани с техниката на вдишване, водещи до намаляване на ефективността на лечението и увеличаване на честотата и тежестта на страничните ефекти, методите за доставяне на лекарства непрекъснато се подобряват. Инхалатор с отмерена доза (MDI) може да се използва заедно с спейсър. Използването на пулверизатор може ефективно да спре обострянето на бронхиалната астма (БА) в амбулаторни условия, като намали или елиминира необходимостта от инфузионна терапия.

Съгласно международното споразумение за опазване на озоновия слой на Земята (Монреал, 1987 г.), всички производители на инхалаторни лекарства са преминали към форми на дозирани аерозолни инхалатори (MDI) без CFC. Новият пропелант норфлуран (хидрофлуороалкан, HFA 134a) е повлиял значително размера на частиците на някои инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS), по-специално циклезонид: значителна част от частиците на лекарството са с размер от 1,1 до 2,1 μm (екстрафини частици). В тази връзка ICS под формата на MDI с HFA 134a имат най-висок процент на белодробно отлагане, например 52% за циклезонид, а отлагането му в периферните части на белите дробове е 55%.
Безопасността на инхалаторните глюкокортикостероиди и вероятността от развитие на системни ефекти се определят от тяхната системна бионаличност (абсорбция от стомашно-чревната лигавица и белодробна абсорбция), нивото на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма (свързване с плазмените протеини) и ниво на инактивиране на GCS по време на първоначалното преминаване през черния дроб (наличие / отсъствие на активни метаболити).

Инхалаторните глюкокортикостероиди се абсорбират бързо от стомашно-чревния тракт и дихателните пътища. Абсорбцията на глюкокортикостероиди (GCs) от белите дробове може да бъде повлияна от размера на вдишаните частици, тъй като частици, по-малки от 0,3 μm, се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробната циркулация.

При използване на дозиран аерозолен инхалатор (MDI) само 10-20% от инхалираната доза се доставя в дихателните пътища, докато до 90% от дозата се отлага в орофарингеалната област и се поглъща. След това тази част от инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), абсорбирани от стомашно-чревния тракт, навлиза в чернодробния кръвен поток, където по-голямата част от лекарството (до 80% или повече) се инактивира. ICS влизат в системното кръвообращение предимно под формата на неактивни метаболити. Следователно системната перорална бионаличност за повечето инхалаторни глюкокортикостероиди (циклезонид, мометазон фуроат, флутиказон пропионат) е много ниска, почти нулева.

Трябва да се има предвид, че част от дозата ICS (приблизително 20% от номинално приетата доза, а в случай на беклометазон дипропионат (беклометазон 17-монопропионат) - до 36%), навлиза в дихателните пътища и бързо се абсорбира. , навлиза в системното кръвообращение. Освен това, тази част от дозата може да причини извънбелодробни системни нежелани реакции, особено когато се предписват високи дози ICS. От не малко значение в този аспект е видът на инхалатора, използван с ICS, тъй като при вдишване на сух будезонид на прах чрез Turbuhaler, белодробното отлагане на лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с показателя за инхалация от MDI.

За инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) с висока фракция на инхалаторна бионаличност (будезонид, флутиказон пропионат, беклометазон 17-монопропионат), системната бионаличност може да се увеличи при наличие на възпалителни процеси в лигавицата на бронхиалното дърво. Това е установено в сравнително проучване на системните ефекти въз основа на нивото на намаляване на плазмения кортизол след еднократна употреба на будезонид и беклометазон пропионат в доза от 2 mg на 22 часа при здрави пушачи и непушачи. Трябва да се отбележи, че след вдишване на будезонид, нивата на кортизол при пушачите са с 28% по-ниски, отколкото при непушачите.

Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) имат доста високо свързване с плазмените протеини; за циклезонид и мометазонов фуроат тази връзка е малко по-висока (98-99%), отколкото за флутиказон пропионат, будезонид и беклометазон дипропионат (съответно 90, 88 и 87%). Инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) имат бърз клирънс, стойността му е приблизително същата като обема на чернодробния кръвен поток и това е една от причините за минимални прояви на системни нежелани реакции. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвен поток, е установен при дециклезонида, което определя високия профил на безопасност на лекарството.

По този начин можем да подчертаем основните свойства на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), от които основно зависи тяхната ефективност и безопасност, особено при продължителна терапия:

1. голяма част от фини частици, осигуряващи високо отлагане на лекарството в дисталните части на белите дробове;
2. висока местна активност;
3. висока липофилност или способност за образуване на мастни конюгати;
4. ниска степен на абсорбция в системното кръвообращение, високо свързване с плазмените протеини и висок чернодробен клирънс за предотвратяване на взаимодействието на GCS с GCR;
5. ниска минералкортикоидна активност;
6. високо съответствие и лекота на дозиране.

Циклезонид (Алвеско)

Циклезонид (Alvesco), нехалогениран инхалаторен глюкокортикостероид (ICS), е пролекарство и под действието на естеразите в белодробната тъкан се превръща във фармакологично активна форма - дециклезонид. Дециклезонидът има 100 пъти по-голям афинитет към глюкокортикоидния рецептор (GCR) от циклезонид.

Обратимото конюгиране на дециклезонид с високо липофилни мастни киселини осигурява образуването на лекарствено депо в белодробната тъкан и поддържане на ефективна концентрация за 24 часа, което позволява Alvesco да се използва веднъж дневно. Активната метаболитна молекула се характеризира с висок афинитет, бързо свързване и бавна дисоциация с глюкокортикоидния рецептор (GCR).

Наличието на норфлуран (HFA 134a) като пропелант осигурява значителна част от изключително фини частици на лекарството (размер от 1,1 до 2,1 микрона) и високо отлагане на активното вещество в малките дихателни пътища. Като се има предвид, че процесите на възпаление и ремоделиране протичат във всички части на респираторния тракт, включително дисталните части и периферните бронхиоли, възниква въпросът за оптималния метод за доставяне на лекарства в белите дробове, независимо от състоянието на бронхиалната проходимост.

В изследване на T.W. de Vries et al. Използвайки лазерен дифракционен анализ и метода на различни инспираторни потоци, доставената доза и размерът на частиците на различни инхалаторни глюкокортикостероиди ICS бяха сравнени: флутиказон пропионат 125 μg, будезонид 200 μg, беклометазон (HFA) 100 μg и циклезонид 160 μg.

Средният аеродинамичен размер на частиците на будезонид е 3,5 µm, на флутиказон пропионат - 2,8 µm, на беклометазон и циклезонид - 1,9 µm. Влажността на околния въздух и скоростта на инспираторния поток нямат значителен ефект върху размера на частиците. Циклезонидът и беклометазонът (BFA) имат най-голямата фракция от фини частици с размер от 1,1 до 3,1 μm.

Поради факта, че циклезонидът е неактивен метаболит, неговата орална бионаличност клони към нула и това също позволява да се избегнат такива локални нежелани реакции като орофарингеална кандидоза и дисфония, което е демонстрирано в редица проучвания.

Циклезонидът и неговият активен метаболит дециклезонид, когато се освободят в системното кръвообращение, се свързват почти напълно с плазмените протеини (98-99%). В черния дроб дециклезонидът се инактивира от ензима CYP3A4 на системата на цитохром Р450 до хидроксилирани неактивни метаболити. Циклезонид и дециклезонид имат най-бърз клирънс сред инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) (съответно 152 и 228 l/h), стойността му значително надвишава скоростта на чернодробния кръвен поток и осигурява висок профил на безопасност.

Въпросите за безопасността на инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS) са най-актуални в педиатричната практика. Редица международни проучвания са установили висока клинична ефикасност и добър профил на безопасност на циклезонид. Две идентични многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, изследващи безопасността и ефикасността на Alvesco (циклезонид), включват 1031 деца на възраст 4-11 години. Употребата на циклезонид 40, 80 или 160 mcg веднъж дневно в продължение на 12 седмици не потиска функцията на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос и не променя нивото на кортизол в 24-часовата урина (в сравнение с плацебо). В друго проучване лечението с циклезонид в продължение на 6 месеца не е довело до статистически значима разлика в скоростта на линейния растеж при деца в групата на активно лечение и групата на плацебо.

Изключително финият размер на частиците, високото белодробно отлагане на циклезонид и поддържането на ефективна концентрация за 24 часа, от една страна, ниската орална бионаличност, ниското ниво на свободната фракция на лекарството в кръвната плазма и бързият клирънс, от друга, осигуряват висок терапевтичен индекс и добър профил на безопасност на Alvesco. Продължителността на персистирането на циклезонид в тъканите определя неговата висока продължителност на действие и възможността за еднократна употреба на ден, което значително повишава съответствието на пациента с това лекарство.

© Оксана Курбачева, Ксения Павлова