Нарушаване на метаболизма на пурините. Нарушения на пуриновия метаболизъм и подагрозна нефропатия

Уилям Н. Кели, Томас Д. Патела

Терминът "подагра" се отнася до група заболявания, които в пълното си развитие се проявяват чрез: 1) повишаване на нивото на уратите в серума; 2) повтарящи се пристъпи на характерен остър артрит, при който в левкоцитите от синовиалната течност могат да се открият кристали на монохидрат натриев урат монохидрат; 3) големи отлагания на мононатриев урат монохидрат (тофи), главно в и около ставите на крайниците, което понякога води до тежка куцота и ставни деформации; 4) увреждане на бъбреците, включително интерстициални тъкани и кръвоносни съдове; 5) образуването на камъни в бъбреците от пикочна киселина. Всички тези симптоми могат да се появят както поотделно, така и в различни комбинации.

Разпространение и епидемиология. Абсолютно повишаване на нивото на урат в серума се говори, когато надвишава границата на разтворимост на монозаместен натриев урат в тази среда. При температура от 37 ° C се образува наситен разтвор на урат в плазмата с концентрация приблизително 70 mg / l. По-високо ниво означава свръхнасищане във физикохимичен смисъл. Серумната концентрация на урат е относително повишена, когато надвишава горната граница на произволно определен нормален диапазон, обикновено изчислен като средно ниво на серумния урат плюс две стандартни отклонения в популация от здрави индивиди, групирани по възраст и пол. Според повечето изследвания горната граница при мъжете е 70, а при жените – 60 mg/l. От епидемиологична гледна точка концентрацията на урати в. серумни нива над 70 mg/l повишават риска от подагрозен артрит или нефролитиаза.

Нивата на уратите се влияят от пола и възрастта. Преди пубертета, както при момчета, така и при момичета, серумната концентрация на урат е приблизително 36 mg / l, след пубертета при момчетата тя се увеличава повече, отколкото при момичетата. При мъжете тя достига плато след 20-годишна възраст и след това остава стабилна. При жени на възраст 20-50 години концентрацията на урати се поддържа на постоянно ниво, но с настъпването на менопаузата се увеличава и достига нивото, характерно за мъжете. Смята се, че тези възрастови и полови колебания са свързани с разликата в бъбречния клирънс на уратите, който очевидно се влияе от съдържанието на естрогени и андрогени. Други физиологични параметри корелират със серумната концентрация на урат, като ръст, телесно тегло, нива на уреен азот и креатинин в кръвта и кръвно налягане. Повишените серумни нива на урат се свързват и с други фактори, като висока температура на околната среда, консумация на алкохол, висок социален статус или образование.

Хиперурикемията, според едно или друго определение, се среща при 2-18% от населението. В една от изследваните групи хоспитализирани пациенти серумни концентрации на урат над 70 mg/l се наблюдават при 13% от възрастните мъже.

Честотата и разпространението на подаграта е по-малка от тази на хиперурикемията. В повечето западни страни заболеваемостта от подагра е 0,20-0,35 на 1000 души, което означава, че засяга 0,13-0,37% от цялото население. Разпространението на заболяването зависи както от степента на повишаване на серумните нива на уратите, така и от продължителността на това състояние. В тази връзка подаграта е заболяване предимно на възрастните мъже. Жените представляват само 5% от случаите. В предпубертетния период децата от двата пола боледуват рядко. Обичайната форма на заболяването само от време на време се проявява преди навършване на 20 години, а пикът на заболеваемостта настъпва на петата 10-та годишнина от живота.

Наследство. В САЩ фамилна анамнеза се открива при 6-18% от случаите на подагра, а при систематично проучване тази цифра вече е 75%. Трудно е точно да се определи типът на наследяване поради влиянието на факторите на околната среда върху серумната концентрация на урат. В допълнение, идентифицирането на няколко специфични причини за подагра предполага, че тя представлява обща клинична проява на хетерогенна група от заболявания. Съответно е трудно да се анализира естеството на наследяването на хиперурикемия и подагра не само в популацията, но и в рамките на едно и също семейство. Две специфични причини за подагра, дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза и хиперактивност на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат синтетаза, са Х-свързани. В други семейства унаследяването следва автозомно-доминантен модел. Още по-често генетичните изследвания показват многофакторно унаследяване на болестта.

Клинични проявления. Пълната естествена еволюция на подаграта преминава през четири етапа: асимптоматична хиперурикемия, остър подагрозен артрит, интеркритичен период и хронични подагрозни отлагания в ставите. Нефролитиазата може да се развие на всеки етап, с изключение на първия.

Асимптомна хиперурикемия. Това е етапът на заболяването, при който нивото на серумния урат е повишено, но все още не са налице симптоми на артрит, артритни отлагания в ставите или камъни от пикочна киселина. При мъжете, податливи на класическа подагра, хиперурикемията започва по време на пубертета, докато при жените в риск тя обикновено не се появява до менопаузата. Обратно, при някои ензимни дефекти (виж по-долу), хиперурикемията се определя още от момента на раждането. Въпреки че асимптомната хиперурикемия може да персистира през целия живот на пациента без видими усложнения, тенденцията за прехода й към остър подагрозен артрит нараства в зависимост от нейното ниво и продължителност. Рискът от нефролитиаза също се увеличава с повишаване на серумния урат и корелира с екскрецията на пикочна киселина. Въпреки че хиперурикемията присъства при почти всички пациенти с подагра, само около 5% от тези с хиперурикемия някога развиват заболяването.

Етапът на асимптоматична хиперурикемия завършва с първата атака на подагрозен артрит или нефролитиаза. В повечето случаи артритът предшества нефролитиазата, която се развива след 20-30 години персистираща хиперурикемия. Въпреки това, при 10-40% от пациентите, бъбречната колика се появява преди първата атака на артрит.

Остър подагрозен артрит. Първичната проява на остра подагра е изключително болезнен артрит в началото, обикновено в една от ставите с лоша обща симптоматика, но по-късно в процеса се включват няколко стави на фона на трескаво състояние. Процентът на пациентите, при които подаграта веднага се проявява като полиартрит, не е точно установен. Според някои автори тя достига 40%, но повечето смятат, че не надвишава 3-14%. Продължителността на пристъпите е променлива, но все пак ограничена, те са осеяни с асимптоматични периоди. В поне половината от случаите първият пристъп започва в ставата на метатарзалната кост на първия пръст. В крайна сметка 90% от пациентите изпитват пристъпи на остра болка в ставите на първия пръст (подагра).

Острият подагрозен артрит е заболяване предимно на краката. Колкото по-дистално е мястото на лезията, толкова по-типични са припадъците. След първия пръст в процеса се включват ставите на метатарзалните кости, глезена, костите на петата, костите на коляното, костите на китката, пръстите и лактите. Пристъпите на остра болка в раменните и тазобедрените стави, ставите на гръбначния стълб, сакроилиачните, стерноклавикуларните и долната челюст се появяват рядко, с изключение на лица с продължително тежко заболяване. Понякога се развива подагрозен бурсит и най-често в процеса са включени торбички на коленните и лакътните стави. Преди първата остра атака на подагра пациентите могат да почувстват постоянна болезненост с обостряния, но по-често първата атака е неочаквана и има "експлозивен" характер. Обикновено започва през нощта, болката във възпалената става е изключително силна. Пристъпът може да бъде провокиран от редица специфични причини, като травма, алкохол и някои лекарства, диетични грешки или операция. В рамките на няколко часа интензивността на болката достига своя връх, придружен от признаци на прогресивно възпаление. В типичните случаи възпалителната реакция е толкова изразена, че предполага гноен артрит. Системните прояви могат да включват треска, левкоцитоза и ускорено утаяване на еритроцитите. Трудно е да се добави нещо към класическото описание на болестта, дадено от Syndenham:

„Пациентът си ляга и заспива в добро здраве. Около два през нощта се събужда от остра болка в първия пръст на крака, по-рядко в петната кост, глезенната става или метатарзалните кости. Болката е същата като при луксация и се добавя усещането за студен душ. След това започват втрисане и треперене, телесната температура леко се повишава. Болката, която в началото беше лека, се влошава. С усилването му се увеличават втрисането и треперенето. След известно време те достигат своя максимум, разпространявайки се до костите и връзките на тарзуса и метатарзуса. Присъединява се усещане за изкълчване и разкъсване на връзките: пронизваща болка, усещане за натиск и спукване. Засегнатите стави стават толкова чувствителни, че не могат да понесат докосването на чаршафа или удара от стъпките на другите. Нощта преминава в мъки и безсъние, опитвайки се да поставите болния крак удобно и постоянно да търсите позиция на тялото, която да не причинява болка; хвърлянето е толкова дълго, колкото болката в засегнатата става и се засилва с обостряне на болката, така че всички опити да се промени позицията на тялото и болния крак са напразни.

Първият пристъп на подагра показва, че концентрацията на урати в серума отдавна е била повишена до такава степен, че големи количества са се натрупали в тъканите.

междукритичен период. Пристъпите на подагра могат да продължат един или два дни или няколко седмици, но обикновено спират спонтанно. Няма никакви последствия и изглежда, че възстановяването е пълно. Има асимптоматична фаза, наречена интеркритичен период. През този период пациентът не проявява никакви оплаквания, което има диагностична стойност. Ако при около 7% от пациентите вторият пристъп изобщо не настъпва, то при около 60% заболяването рецидивира в рамките на 1 година. Междукритичният период обаче може да продължи до 10 години и да завърши с повтарящи се пристъпи, всеки от които става по-дълъг и по-дълъг, а ремисиите са все по-малко пълни. При последващи атаки в процеса обикновено се включват няколко стави, самите атаки стават по-тежки и продължителни и са придружени от трескаво състояние. На този етап подаграта може да бъде трудна за разграничаване от други видове артрит, като ревматоиден артрит. По-рядко хроничният полиартрит без ремисия се развива веднага след първата атака.

Натрупвания на урати и хроничен подагрозен артрит. При нелекувани пациенти скоростта на образуване на урат надвишава скоростта на елиминирането му. В резултат на това количеството му се увеличава и в крайна сметка се появяват натрупвания на кристали от монозаместен натриев урат в хрущяла, синовиалните мембрани, сухожилията и меките тъкани. Скоростта на образуване на тези натрупвания зависи от степента и продължителността на хиперурикемията и тежестта на бъбречното увреждане. Класическото, но със сигурност не най-честото място на натрупване е спиралата или антихеликсът на ушната мида (фиг. 309-1). Подагрозните отлагания също често се локализират по лакътната повърхност на предмишницата под формата на издатини на торбата на лакътната става (фиг. 309-2), по протежение на ахилесовото сухожилие и в други области, изпитващи натиск. Интересното е, че при пациенти с най-изразени подагрозни налепи, извивката и антиспиралата на ушната мида са изгладени.

Подагрозните отлагания трудно се различават от ревматоидните и други видове подкожни възли. Те могат да разязвят и отделят белезникава вискозна течност, богата на кристали мононатриев урат. За разлика от други подкожни възли, подагрозните отлагания рядко изчезват спонтанно, въпреки че могат бавно да намалят по размер с лечението. Откриването в аспирата на кристали от монозаместен натриев урат (с помощта на поляризационен микроскоп) дава възможност да се класифицира възелът като подагрозен. Подагрозните отлагания рядко се инфектират. При пациенти с изпъкнали подагрозни възли, острите пристъпи на артрит изглеждат по-редки и по-леки, отколкото при пациенти без тези отлагания. Хроничните подагрозни възли рядко се образуват преди началото на артритните атаки.

Ориз. 309-1. Подагрозна плака в спиралата на ушната мида до ушната туберкула.

Ориз. 309-2. Изпъкналост на торбата на лакътната става при пациент с подагра. Можете също така да видите натрупвания на урати в кожата и лека възпалителна реакция.

Успешното лечение променя естествената еволюция на заболяването. С появата на ефективните антихиперурикемични средства, само малък брой пациенти развиват забележими подагрозни отлагания с трайно увреждане на ставите или други хронични симптоми.

Нефропатия. Тази или тази степен на бъбречна дисфункция се наблюдава при почти 90% от пациентите с подагрозен артрит. Преди въвеждането на хроничната хемодиализа 17-25% от пациентите с подагра са умирали от бъбречна недостатъчност. Първоначалната му проява може да бъде албумин- или изостенурия. При пациент с тежка бъбречна недостатъчност понякога е трудно да се определи дали тя се дължи на хиперурикемия или хиперурикемията е резултат от увреждане на бъбреците.

Известни са няколко вида увреждания на бъбречния паренхим. Първо, това е уратна нефропатия, която се счита за резултат от отлагането на кристали от монозаместен натриев урат в интерстициалната тъкан на бъбреците, и второ, обструктивна уропатия, дължаща се на образуването на кристали на пикочната киселина в събирателните канали, бъбречното легенче или уретери, в резултат на което се блокира изтичането на урина.

Патогенезата на уратната нефропатия е обект на остри спорове. Въпреки факта, че кристалите на монозаместен натриев урат се откриват в интерстициалната тъкан на бъбреците на някои пациенти с подагра, те отсъстват в бъбреците на повечето пациенти. Обратно, уратни отлагания в интерстициума на бъбреците се появяват при липса на подагра, въпреки че клиничното значение на тези отлагания не е ясно. Факторите, които могат да допринесат за образуването на уратни отлагания в бъбреците, са неизвестни. В допълнение, при пациенти с подагра има тясна връзка между развитието на бъбречна патология и хипертония. Често не е ясно дали хипертонията причинява бъбречно заболяване или дали подагрозните промени в бъбреците са причина за хипертонията.

Острата обструктивна уропатия е тежка форма на остра бъбречна недостатъчност, причинена от отлагането на кристали на пикочната киселина в събирателните канали и уретерите. В същото време бъбречната недостатъчност корелира по-тясно с отделянето на пикочна киселина, отколкото с хиперурикемията. Най-често това състояние се среща при лица: 1) с изразена хиперпродукция на пикочна киселина, особено на фона на левкемия или лимфом, подложени на интензивна химиотерапия; 2) с подагра и рязко увеличаване на отделянето на пикочна киселина; 3) (възможно) след тежко физическо натоварване, с рабдомиолиза или конвулсии. Ацидурията насърчава образуването на умерено разтворима, нейонизирана пикочна киселина и следователно може да засили утаяването на кристали при всяко от тези състояния. При аутопсията се откриват преципитати на пикочна киселина в лумена на разширените проксимални тубули. Лечението, насочено към намаляване на образуването на пикочна киселина, ускоряване на уринирането и увеличаване на дела на по-разтворимата йонизирана форма на пикочната киселина (мононатриев урат), води до обратно развитие на процеса.

Нефролитиаза. В САЩ подаграта засяга 10-25% от населението, докато броят на хората с камъни в пикочната киселина е приблизително 0,01%. Основният фактор, допринасящ за образуването на камъни от пикочна киселина, е повишеното отделяне на пикочна киселина. Хиперурикусацидурията може да е резултат от първична подагра, вродено метаболитно разстройство, водещо до повишено производство на пикочна киселина, миелопролиферативно заболяване и други неопластични процеси. Ако екскрецията на пикочна киселина в урината надвишава 1100 mg / ден, честотата на образуване на камъни достига 50%. Образуването на камъни от пикочна киселина също корелира с повишени серумни концентрации на урат: при нива от 130 mg/l и повече степента на образуване на камъни достига приблизително 50%. Други фактори, допринасящи за образуването на камъни от пикочна киселина, включват: 1) прекомерна киселинност на урината; 2) концентрация на урина; 3) (вероятно) нарушение на състава на урината, засягащо разтворимостта на самата пикочна киселина.

При пациенти с подагра по-често се откриват калциеви камъни; честотата им при подагра достига 1-3%, докато в общата популация е едва 0,1%. Въпреки че механизмът на тази връзка остава неясен, хиперурикемия и хиперурикацидурия се откриват с висока честота при пациенти с калциеви камъни. Кристалите на пикочната киселина могат да служат като ядро за образуване на калциеви камъни.

Асоциирани държави. Пациентите с подагра обикновено страдат от затлъстяване, хипертриглицеридемия и хипертония. Хипертриглицеридемията при първична подагра е тясно свързана със затлъстяването или консумацията на алкохол, а не директно с хиперурикемията. Честотата на хипертонията при лица без подагра корелира с възрастта, пола и затлъстяването. Когато се вземат предвид тези фактори, се оказва, че няма пряка връзка между хиперурикемията и хипертонията. Повишената честота на диабет също вероятно се дължи на фактори като възраст и затлъстяване, а не директно на хиперурикемия. И накрая, повишената честота на атеросклерозата се обяснява със съпътстващо затлъстяване, хипертония, диабет и хипертриглицеридемия.

Независим анализ на ролята на тези променливи показва най-голямото значение на затлъстяването. Хиперурикемията при индивиди със затлъстяване изглежда е свързана както с повишено производство, така и с намалена екскреция на пикочна киселина. Хроничната консумация на алкохол също води до неговото свръхпроизводство и недостатъчно отделяне.

Ревматоидният артрит, системният лупус еритематозус и амилоидозата рядко съпътстват подаграта. Причините за тази негативна връзка са неизвестни.

Остра подагра трябва да се подозира при всяко лице с внезапна поява на моноартрит, особено в дисталните стави на долните крайници. Във всички тези случаи е показана аспирация на синовиална течност. Окончателната диагноза на подаграта се поставя въз основа на откриването на кристали от монозаместен натриев урат в левкоцитите от синовиалната течност на засегнатата става с помощта на поляризиращ светлинен микроскоп (фиг. 309-3). Кристалите имат типична игловидна форма и отрицателно двойно пречупване. Те могат да бъдат открити в синовиалната течност на повече от 95% от пациентите с остър подагрозен артрит. Невъзможността за откриване на уратни кристали в синовиалната течност при задълбочено търсене и спазване на необходимите условия позволява да се изключи диагнозата. Вътреклетъчните кристали имат диагностична стойност, но не изключват възможността за едновременно съществуване на друг вид артропатия.

Подаграта може да бъде придружена от инфекция или псевдоподагра (отлагане на калциев пирофосфат дихидрат). За да се изключи инфекция, трябва да се оцвети синовиалната течност по Грам и да се опита да се инокулира флората. Кристалите на калциев пирофосфат дихидрат се характеризират със слабо положително двойно пречупване и са по-правоъгълни от кристалите на мононатриев урат. С поляризационна светлинна микроскопия кристалите на тези соли се различават лесно. Ставната пункция с изсмукване на синовиална течност не е необходимо да се повтаря при следващи пристъпи, освен ако не се подозира друга диагноза.

Аспирацията на синовиалната течност запазва своята диагностична стойност дори в безсимптомни междукритични периоди. Повече от 2/3 от аспиратите от първите метатарзални стави на дигиталните фаланги при пациенти с асимптоматична подагра могат да открият екстрацелуларни уратни кристали. Те се определят при по-малко от 5% от лицата с хиперурикемия без подагра.

Анализът на синовиалната течност е важен и в други отношения. Общият брой на левкоцитите в него може да бъде 1-70 109/l или повече. Преобладават полиморфонуклеарните левкоцити. Както и в други възпалителни течности, в него се откриват муцинови съсиреци. Концентрацията на глюкоза и пикочна киселина съответства на тази в серума.

При пациенти, при които не може да се получи синовиална течност или не могат да се открият вътреклетъчни кристали, вероятно диагнозата подагра може да бъде поставена с достатъчно основание, ако: 1) се открие хиперурикемия; 2) класически клиничен синдром и 3) тежка реакция към колхицин. При липса на кристали или тази високоинформативна триада диагнозата подагра става хипотетична. Драматично подобрение в отговора на лечението с колхицин е силен аргумент в полза на диагнозата подагрозен артрит, но не е патогномонично.

Ориз. 309-3. Кристали на натриев урат монохидрат в ставен аспират.

Острият подагрозен артрит трябва да се диференцира от моно- и полиартрит с друга етиология. Подаграта е често срещана начална проява и много заболявания се характеризират с болезненост и подуване на първия пръст на крака. Те включват инфекция на меките тъкани, гноен артрит, възпаление на ставната капсула от външната страна на първия пръст, локална травма, ревматоиден артрит, дегенеративен артрит с остро възпаление, остра саркоидоза, псориатичен артрит, псевдоподагра, остър калцифен тендинит, палиндромен ревматизъм, Болест на Райтер и споротрихоза. Понякога подаграта може да бъде объркана с целулит, гонорея, плантарна и петна фиброза, хематом и подостър бактериален ендокардит с емболизация или нагнояване. Подаграта със засягане на други стави, като например коленете, трябва да се диференцира от остра ревматична треска, серумна болест, хемартроза и засягане на периферни стави при анкилозиращ спондилит или чревно възпаление.

Хроничният подагрозен артрит трябва да се разграничава от ревматоидния артрит, възпалителния остеоартрит, псориатичния артрит, ентеропатичния артрит и периферния артрит, придружен от спондилоартропатии. Спонтанно облекчаване на моноартрит в историята, подагрозни отлагания, типични промени на рентгеновата снимка и хиперурикемия свидетелстват в полза на хроничната подагра. Хроничната подагра може да прилича на други възпалителни артропатии. Съществуващите ефективни лечения оправдават необходимостта от усилия за потвърждаване или отхвърляне на диагнозата.

Патофизиология на хиперурикемията. Класификация. Хиперурикемията се отнася до биохимични признаци и служи като необходимо условие за развитието на подагра. Концентрацията на пикочна киселина в телесните течности се определя от съотношението на скоростите на нейното производство и елиминиране. Образува се при окисление на пуринови основи, които могат да бъдат както от екзогенен, така и от ендогенен произход. Приблизително 2/3 от пикочната киселина се екскретира с урината (300-600 mg/ден), а около 1/3 - през стомашно-чревния тракт, където в крайна сметка се разрушава от бактерии. Хиперурикемията може да се дължи на повишена скорост на производство на пикочна киселина, намалена бъбречна екскреция или и двете.

Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат разделени на метаболитни и бъбречни (Таблица 309-1). При метаболитна хиперурикемия се увеличава производството на пикочна киселина, а при хиперурикемия от бъбречен произход се намалява екскрецията й от бъбреците. Не винаги е възможно ясно да се разграничат метаболитните и бъбречните видове хиперурикемия. При внимателно изследване при голям брой пациенти с подагра могат да бъдат открити и двата механизма на развитие на хиперурикемия. В тези случаи състоянието се класифицира според преобладаващия компонент: бъбречен или метаболитен. Тази класификация се отнася предимно за случаите, когато подаграта или хиперурикемията са основните прояви на заболяването, т.е. когато подаграта не е вторична по отношение на друго придобито заболяване и не представлява подчинен симптом на вроден дефект, който първоначално причинява друго сериозно заболяване, а не подагра . Понякога първичната подагра има специфична генетична основа. Вторичната хиперурикемия или вторичната подагра са случаи, когато се развиват като симптоми на друго заболяване или в резултат на прием на определени фармакологични средства.

Таблица 309-1. Класификация на хиперурикемия и подагра

Хиперпродукция на пикочна киселина. Свръхпроизводството на пикочна киселина по дефиниция означава отделяне на повече от 600 mg/ден след спазване на диета с ограничение на пурин в продължение на 5 дни. Тези случаи изглежда представляват по-малко от 10% от всички случаи. Пациентът има ускорен de novo синтез на пурини или повишена циркулация на тези съединения. За да си представим основните механизми на съответните нарушения, трябва да анализираме схемата на пуриновия метаболизъм (фиг. 309-4).

Пуриновите нуклеотиди - аденилова, инозинова и гуанова киселина (съответно AMP, IMP и GMP) - са крайните продукти на пуринова биосинтеза. Те могат да бъдат синтезирани по един от двата начина: или директно от пуринови бази, т.е. HMP от гуанин, IMP от хипоксантин и AMP от аденин, или de novo, започвайки от непуринови прекурсори и преминавайки през серия от стъпки за образуване IMP, който служи като общ междинен пуринов нуклеотид. Инозиновата киселина може да се превърне в AMP или GMP. След като се образуват пуринови нуклеотиди, те се използват за синтезиране на нуклеинови киселини, аденозин трифосфат (АТФ), цикличен AMP, цикличен GMP и някои кофактори.

Ориз. 309-4. Диаграма на метаболизма на пурини.

1 - амидофосфорибозилтрансфераза, 2 - хипоксантингуанин фосфорибозилтрансфераза, 3 - FRPP синтетаза, 4 - аденин фосфорибозилтрансфераза, 5 - аденозин деаминаза, 6 - пурин нуклеозид фосфорилаза, 7 - 5 "-нуклеотидаза, 8 - ксантин оксидаза.

Различни пуринови съединения се разграждат до монофосфати на пуриновите нуклеотиди. Гуанова киселина се превръща чрез гуанозин, гуанин ксантин в пикочна киселина, IMF се разлага чрез инозин, хипоксантин и ксантин до същата пикочна киселина, а AMP може да бъде дезаминиран в IMF и допълнително катаболизиран чрез инозин до пикочна киселина или преобразуван в инозин по алтернативен начин с междинно образуване на аденозин .

Въпреки факта, че регулирането на пуриновия метаболизъм е доста сложно, основният фактор, определящ скоростта на синтеза на пикочна киселина при хората, очевидно е вътреклетъчната концентрация на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (FRPP). Като правило, с повишаване на нивото на FRPP в клетката, синтезът на пикочна киселина се увеличава, с намаляване на нивото му намалява. Въпреки някои изключения в повечето случаи това е така.

Излишното производство на пикочна киселина при малък брой възрастни пациенти е първична или вторична проява на вродено метаболитно нарушение. Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат първичната проява на частичен дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (реакция 2 на фиг. 309-4) или повишена активност на FRPP синтетаза (реакция 3 на фиг. 309-4). При синдрома на Lesch-Nyhan почти пълният дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза причинява вторична хиперурикемия. Тези сериозни вродени аномалии са разгледани по-подробно по-долу.

За споменатите вродени метаболитни нарушения (дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза и прекомерна активност на FRPP синтетаза) се определят по-малко от 15% от всички случаи на първична хиперурикемия, дължаща се на повишено производство на пикочна киселина. Причината за увеличаването на производството му при повечето пациенти остава неясна.

Вторичната хиперурикемия, свързана с повишено производство на пикочна киселина, може да бъде свързана с много причини. При някои пациенти повишената екскреция на пикочна киселина се дължи, както при първичната подагра, на ускоряването на биосинтезата на пурин de novo. При пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфатаза (болест на натрупване на гликоген тип I), производството на пикочна киселина постоянно се увеличава, както и биосинтезата на пурин de novo се ускорява (виж Глава 313). Свръхпроизводството на пикочна киселина при тази ензимна аномалия се дължи на редица механизми. Ускоряването на de novo синтеза на пурини може да бъде отчасти резултат от ускорен синтез на FRPP. В допълнение, увеличаването на екскрецията на пикочна киселина допринася за ускореното разграждане на пуриновите нуклеотиди. И двата механизма се задействат от липсата на глюкоза като източник на енергия и производството на пикочна киселина може да бъде намалено чрез постоянна корекция на хипогликемията, която е типична за това заболяване.

При по-голямата част от пациентите с вторична хиперурикемия, дължаща се на прекомерно производство на пикочна киселина, основното нарушение очевидно е ускоряването на циркулацията на нуклеиновите киселини. Повишената активност на костния мозък или съкращаването на жизнения цикъл на клетките в други тъкани, придружено от ускорен обмен на нуклеинови киселини, е характерно за много заболявания, включително миелопролиферативни и лимфопролиферативни, мултиплен миелом, вторична полицитемия, пернициозна анемия, някои хемоглобинопатии, таласемия и др. хемолитични анемии, инфекциозна мононуклеоза и редица карциноми. Ускорената циркулация на нуклеиновите киселини от своя страна води до хиперурикемия, хиперурикацидурия и компенсаторно повишаване на скоростта на биосинтеза на пурин de novo.

Намалена екскреция. При голям брой пациенти с подагра тази скорост на отделяне на пикочна киселина се постига само когато нивото на уратите в плазмата е с 10-20 mg / l над нормата (фиг. 309-5). Тази патология е най-изразена при пациенти с нормално производство на пикочна киселина и липсва в повечето случаи на нейната хиперпродукция.

Екскрецията на урат зависи от гломерулната филтрация, тубулната реабсорбция и секрецията. Изглежда, че пикочната киселина е напълно филтрирана в гломерула и реабсорбирана в проксималните тубули (т.е. претърпява пресекреторна реабсорбция). В подлежащите сегменти на проксималния тубул той се секретира, а във второто място на реабсорбция - в дисталния проксимален тубул - отново се подлага на частична реабсорбция (постсекреторна реабсорбция). Въпреки факта, че част от него може да се реабсорбира както във възходящия крайник на примката на Хенле, така и в събирателния канал, тези две места се считат за по-малко важни от количествена гледна точка. Опитите да се определи по-точно локализацията и природата на тези последни места и да се определи количествено тяхната роля в транспорта на пикочна киселина при здрав или болен човек, като правило, са неуспешни.

Теоретично, нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина при повечето пациенти с подагра може да се дължи на: 1) намаляване на скоростта на филтрация; 2) повишена реабсорбция или 3) намалена скорост на секреция. Няма безспорни данни за ролята на някой от тези механизми като основен дефект; вероятно е и трите фактора да присъстват при пациенти с подагра.

Много случаи на вторична хиперурикемия и подагра също могат да се считат за резултат от намаляване на бъбречната екскреция на пикочна киселина. Намаляването на скоростта на гломерулна филтрация води до намаляване на филтрационното натоварване на пикочната киселина и по този начин до хиперурикемия; при пациенти с бъбречна патология се развива хиперурикемия. При някои бъбречни заболявания (поликистозна и оловна нефропатия) се предполагат други фактори, като намалена секреция на пикочна киселина. Подаграта рядко усложнява вторичната хиперурикемия, дължаща се на бъбречно заболяване.

Една от най-важните причини за вторична хиперурикемия е лечението с диуретик. Причиненото от тях намаляване на обема на циркулиращата плазма води до повишаване на тубулната реабсорбция на пикочната киселина, както и до намаляване на нейната филтрация. При хиперурикемия, свързана с диуретици, намаляването на секрецията на пикочна киселина също може да бъде важно. Редица други лекарства също причиняват хиперурикемия чрез неопределени бъбречни механизми; тези средства включват ниски дози ацетилсалицилова киселина (аспирин), пиразинамид, никотинова киселина, етамбутол и етанол.

Ориз. 309-5. Скорост на отделяне на пикочна киселина при различни плазмени нива на урат при индивиди без подагроза (черни символи) и пациенти с подагроза (светли символи).

Големите символи показват средни стойности, малките символи показват отделни данни за няколко средни стойности (степен на дисперсия в рамките на групите). Изследванията са проведени при изходни условия, след поглъщане на РНК и след прилагане на литиев урат (от: Wyngaarden. Възпроизведено с разрешение от Academic Press).

Смята се, че нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина е важен механизъм на хиперурикемия, която придружава редица патологични състояния. При хиперурикемия, свързана с надбъбречна недостатъчност и нефрогенен безвкусен диабет, намаляването на обема на циркулиращата плазма може да играе роля. В редица ситуации се смята, че хиперурикемията е резултат от конкурентно инхибиране на секрецията на пикочна киселина от излишък на органични киселини, които изглежда се секретират от същите бъбречни тубулни механизми като пикочната киселина. Примери за това са гладуване (кетоза и свободни мастни киселини), алкохолна кетоза, диабетна кетоацидоза, болест на кленов сироп и лактатна ацидоза от всякакъв произход. При състояния като хиперпаратироидизъм, хипопаратироидизъм, псевдохипопаратироидизъм и хипотиреоидизъм, хиперурикемията може да има и бъбречна основа, но механизмът на този симптом е неясен.

Патогенезата на острия подагрозен артрит. Причините за първоначалната кристализация на мононатриев урат в ставата след период на асимптоматична хиперурикемия в продължение на около 30 години не са напълно изяснени. Постоянната хиперурикемия в крайна сметка води до образуване на микродепозити в сквамозните клетки на синовиалната мембрана и вероятно до натрупване на мононатриев урат в хрущяла върху протеогликани с висок афинитет към него. По една или друга причина, очевидно включително травма с разрушаване на микродепозитите и ускоряване на оборота на хрущялни протеогликани, уратните кристали се освобождават епизодично в синовиалната течност. Други фактори, като ниска температура на ставите или неадекватна реабсорбция на вода и урати от синовиалната течност, също могат да ускорят отлагането им.

Когато в ставната кухина се образува достатъчен брой кристали, острата атака се провокира от редица фактори, включително: 1) фагоцитоза на кристали от левкоцити с бързо освобождаване на хемотаксисен протеин от тези клетки; 2) активиране на каликреиновата система; 3) активиране на комплемента, последвано от образуването на неговите хемотаксични компоненти; 4) последният етап на разкъсване на левкоцитни лизозоми от уратни кристали, което е придружено от нарушаване на целостта на тези клетки и освобождаване на лизозомни продукти в синовиалната течност . Въпреки че е постигнат известен напредък в разбирането на патогенезата на острия подагрозен артрит, въпросите относно факторите, които определят спонтанното разрешаване на острия пристъп и ефекта на колхицин, остават за отговор.

Лечение. Лечението на подагра включва: 1) ако е възможно, бързо и внимателно облекчаване на остър пристъп; 2) предотвратяване на рецидив на остър подагрозен артрит; 3) предотвратяване или регресия на усложненията на заболяването, причинени от отлагането на монозаместени кристали на натриев урат в ставите, бъбреците и други тъкани; 4) превенция или регресия на съпътстващи симптоми като затлъстяване, хипертриглицеридемия или хипертония; 5) предотвратяване на образуването на камъни в бъбреците с пикочна киселина.

Лечение на остър пристъп на подагра. При остър подагрозен артрит се провежда противовъзпалително лечение. Най-често използваният е колхицин. Предписва се за перорално приложение, обикновено в доза от 0,5 mg на всеки час или 1 mg на всеки 2 часа, като лечението продължава до: 1) облекчаване на състоянието на пациента; 2) няма да има нежелани реакции от стомашно-чревния тракт или 3) общата доза на лекарството няма да достигне 6 mg на фона на липса на ефект. Колхицинът е най-ефективен, ако лечението започне скоро след появата на симптомите. През първите 12 часа от лечението състоянието се подобрява значително при повече от 75% от пациентите. Въпреки това, при 80% от пациентите лекарството причинява нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, които могат да се появят преди клиничното подобрение или едновременно с него. Когато се прилага перорално, максималното плазмено ниво на колхицин се достига след около 2 часа.Поради това може да се приеме, че приложението му на 1,0 mg на всеки 2 часа е по-малко вероятно да причини натрупване на токсична доза преди проявата на терапевтичен ефект. . Тъй като обаче терапевтичният ефект е свързан с нивото на колхицин в левкоцитите, а не в плазмата, ефективността на режима на лечение изисква допълнителна оценка.

При интравенозно приложение на колхицин не се появяват странични ефекти от стомашно-чревния тракт и състоянието на пациента се подобрява по-бързо. След еднократна инжекция нивото на лекарството в левкоцитите се повишава, остава постоянно за 24 часа и може да се определи дори след 10 дни. 2 mg трябва да се приложат интравенозно като начална доза и след това, ако е необходимо, повторно приложение на 1 mg два пъти с интервал от 6 часа.Трябва да се вземат специални предпазни мерки при интравенозно приложение на колхицин. Той има дразнещ ефект и ако попадне в тъканите около съда, може да причини силна болка и некроза. Важно е да запомните, че интравенозният начин на приложение изисква внимание и че лекарството трябва да се разрежда в 5-10 обема нормален физиологичен разтвор и инфузията трябва да продължи поне 5 минути. Както перорално, така и парентерално, колхицинът може да потисне функцията на костния мозък и да причини алопеция, чернодробна клетъчна недостатъчност, умствена депресия, конвулсии, възходяща парализа, респираторна депресия и смърт. Токсичните ефекти са по-вероятни при пациенти с чернодробно, костно-мозъчно или бъбречно заболяване и при тези, които получават поддържащи дози колхицин. Във всички случаи дозата на лекарството трябва да бъде намалена. Не трябва да се прилага при пациенти с неутропения.

Други противовъзпалителни лекарства, включително индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен, също са ефективни при остър подагрозен артрит.

Индометацин може да се прилага перорално в доза от 75 mg, след което на всеки 6 часа пациентът трябва да получи 50 mg; лечението с тези дози продължава на следващия ден след изчезване на симптомите, след което дозата се намалява на 50 mg на всеки 8 часа (три пъти) и на 25 mg на всеки 8 часа (също три пъти). Страничните ефекти на индометацин включват стомашно-чревни смущения, задържане на натрий в тялото и симптоми на централната нервна система. Въпреки че тези дози могат да причинят нежелани реакции при до 60% от пациентите, индометацин обикновено се понася по-добре от колхицин и вероятно е лекарството на избор при остър подагрозен артрит. За да се повиши ефективността на лечението и да се намалят проявите на патология, пациентът трябва да бъде предупреден, че приемането на противовъзпалителни лекарства трябва да започне при първите усещания за болка. Лекарствата, които стимулират отделянето на пикочна киселина, и алопуринол при остър пристъп на подагра са неефективни.

При остра подагра, особено когато колхицинът и нестероидните противовъзпалителни средства са противопоказани или неефективни, системното или локално (т.е. вътреставно) приложение на глюкокортикоиди е от полза. При системно приложение, било то перорално или интравенозно, трябва да се прилагат умерени дози в продължение на няколко дни, тъй като концентрацията на глюкокортикоидите бързо намалява и тяхното действие се прекратява. Вътреставното приложение на стероидно лекарство с продължително действие (напр. триамцинолон хексацетонид в доза от 15-30 mg) може да спре пристъп на моноартрит или бурсит в рамките на 24-36 часа.Това лечение е особено полезно, когато е невъзможно да се използва стандартната лекарствена схема.

Предотвратяване. След спиране на остра атака се използват редица мерки за намаляване на вероятността от рецидив. Те включват: 1) ежедневен профилактичен колхицин или индометацин; 2) контролирана загуба на тегло при пациенти със затлъстяване; 3) елиминиране на известни задействания, като големи количества алкохол или богати на пурин храни; 4) употребата на антихиперурикемични лекарства.

Ежедневното приложение на малки дози колхицин ефективно предотвратява развитието на последващи остри пристъпи. Колхицинът в дневна доза от 1-2 mg е ефективен при почти 1/4 от пациентите с подагра и е неефективен при около 5% от пациентите. В допълнение, тази програма за лечение е безопасна и почти без странични ефекти. Въпреки това, ако концентрацията на урати в серума не се поддържа в нормалните граници, тогава пациентът ще бъде облекчен само от остър артрит, а не от други прояви на подагра. Поддържащото лечение с колхицин е особено показано през първите 2 години след започване на антихиперурикемични лекарства.

Предотвратяване или стимулиране на регресията на подагрозни отлагания на монозаместен натриев урат в тъканите. Антихиперурикемичните средства са доста ефективни за намаляване на серумната концентрация на урат, така че те трябва да се използват при пациенти с: 1) една атака на остър подагрозен артрит или повече; 2) един подагрозен депозит или повече; 3) нефролитиаза на пикочната киселина. Целта на тяхното използване е да се поддържа нивото на урати в серума под 70 mg / l; в минималната концентрация, при която уратите насищат извънклетъчната течност. Това ниво може да се постигне с лекарства, които увеличават бъбречната екскреция на пикочна киселина или чрез намаляване на производството на тази киселина. Антихиперурикемичните средства обикновено нямат противовъзпалителен ефект. Урикозуричните лекарства намаляват серумните нива на урат чрез увеличаване на бъбречната му екскреция. Въпреки факта, че голям брой вещества имат това свойство, пробенецид и сулфинпиразон са най-ефективните, използвани в Съединените щати. Пробенецид обикновено се предписва в начална доза от 250 mg два пъти дневно. След няколко седмици тя се увеличава, за да се осигури значително намаляване на концентрацията на урат в серума. При половината от пациентите това може да се постигне с обща доза от 1 g / ден; максималната доза не трябва да надвишава 3,0 g / ден. Тъй като полуживотът на пробенецид е 6-12 часа, той трябва да се приема в равни дози 2-4 пъти на ден. Основните нежелани реакции включват свръхчувствителност, кожен обрив и стомашно-чревни симптоми. Въпреки редките случаи на токсични ефекти, тези нежелани реакции принуждават почти 1/3 от пациентите да спрат лечението.

Сулфинпиразон е метаболит на фенилбутазон без противовъзпалителна активност. Те започват лечението с доза от 50 mg два пъти дневно, като постепенно увеличават дозата до поддържащо ниво от 300-400 mg / ден за 3-4 пъти. Максималната ефективна дневна доза е 800 mg. Страничните ефекти са подобни на тези на пробенецид, въпреки че честотата на токсичността на костния мозък може да е по-висока. Приблизително 25% от пациентите спират приема на лекарството по една или друга причина.

Пробенецид и сулфинпиразон са ефективни при повечето случаи на хиперурикемия и подагра. В допълнение към лекарствената непоносимост, неуспехът на лечението може да се дължи на нарушение на техния режим, едновременна употреба на салицилати или нарушена бъбречна функция. Ацетилсалициловата киселина (аспирин) във всяка доза блокира урикозуричния ефект на пробенецид и сулфинпиразон. Те стават по-малко ефективни при креатининов клирънс под 80 ml/min и спират при 30 ml/min.

При отрицателен баланс на уратите поради лечение с урикозурични лекарства, концентрацията на урат в серума намалява и отделянето на пикочна киселина в урината надвишава първоначалното ниво. Продължителното лечение води до мобилизиране и екскреция на излишък от урат, количеството му в серума намалява, а екскрецията на пикочна киселина в урината почти достига първоначалните стойности. Преходно увеличаване на екскрецията му, обикновено с продължителност само няколко дни, може да причини образуването на камъни в бъбреците при 1/10 от пациентите. За да се избегне това усложнение, урикозуричните средства трябва да се започват с ниски дози, като постепенно се увеличават. Поддържането на повишено уриниране с адекватна хидратация и алкализиране на урината чрез перорално приложение на натриев бикарбонат самостоятелно или заедно с ацетазоламид намалява вероятността от образуване на камъни. Идеалният кандидат за лечение с урикозурични средства е пациент на възраст под 60 години, на нормална диета, с нормална бъбречна функция и отделяне на пикочна киселина под 700 mg/ден, без анамнеза за камъни в бъбреците.

Хиперурикемията може да се коригира и с алопуринол, който намалява синтеза на пикочна киселина. Той инхибира ксантиноксидазата (вижте реакция 8 на фиг. 309-4), която катализира окислението на хипоксантин до ксантин и ксантин до пикочна киселина. Въпреки че полуживотът на алопуринол в организма е само 2-3 часа, той се превръща главно в оксипуринол, който е също толкова ефективен инхибитор на ксантиноксидазата, но с полуживот от 18-30 часа. При повечето пациенти е ефективна доза от 300 mg / ден. Поради дългия полуживот на основния метаболит на алопуринол, той може да се прилага веднъж дневно. Тъй като оксипуринол се екскретира предимно в урината, неговият полуживот се удължава при бъбречна недостатъчност. В тази връзка, при изразено увреждане на бъбречната функция, дозата на алопуринол трябва да бъде намалена наполовина.

Сериозните странични ефекти на алопуринол включват стомашно-чревна дисфункция, кожни обриви, треска, токсична епидермална некролиза, алопеция, потискане на костния мозък, хепатит, жълтеница и васкулит. Общата честота на страничните ефекти достига 20%; те често се развиват при бъбречна недостатъчност. Само при 5% от пациентите тяхната тежест налага спиране на лечението с алопуринол. При предписването му трябва да се имат предвид лекарствените взаимодействия, тъй като той увеличава полуживота на меркаптопурин и азатиоприн и повишава токсичността на циклофосфамид.

Алопуринолът се предпочита пред урикозуричните средства за: 1) повишена (повече от 700 mg/ден при обща диета) екскреция на пикочна киселина в урината; 2) нарушена бъбречна функция с креатининов клирънс под 80 ml/min; 3) подагрозни отлагания в ставите, независимо от бъбречната функция; 4) нефролитиаза на пикочната киселина; 6) подагра, която не се поддава на ефектите на урикозуричните лекарства поради тяхната неефективност или непоносимост. В редки случаи на неуспех на всяко лекарство, използвано самостоятелно, алопуринол може да се използва едновременно с всеки урикозуричен агент. Това не изисква промяна в дозата на лекарствата и обикновено е придружено от намаляване на серумните нива на урат.

Без значение колко бързо и изразено е намаляването на серумните нива на урат, по време на лечението може да се развие остър подагрозен артрит. С други думи, започването на лечение с каквото и да е антихиперурикемично лекарство може да предизвика остър пристъп. В допълнение, при големи подагрозни отлагания, дори на фона на намаляване на тежестта на хиперурикемията за година или повече, могат да се появят рецидиви на атаки. В тази връзка, преди да започнете антихиперурикемични лекарства, препоръчително е да започнете да приемате колхицин профилактично и да продължите, докато нивото на серумния урат е в нормалните граници за поне една година или докато всички подагрозни отлагания се разтворят. Пациентите трябва да са наясно с възможността от екзацербации в ранния период на лечение. Повечето пациенти с големи отлагания в ставите и/или бъбречна недостатъчност трябва рязко да ограничат приема на пурини с храната.

Профилактика на остра пикочнокисела нефропатия и лечение на пациенти. При остра нефропатия с пикочна киселина трябва незабавно да се започне интензивно лечение. Първо трябва да се увеличи уринирането с големи количества вода и диуретици като фуроземид. Урината се алкализира, така че пикочната киселина се превръща в по-разтворим мононатриев урат. Алкализирането се постига само с натриев бикарбонат или в комбинация с ацетазоламид. Трябва също да се прилага алопуринол, за да се намали образуването на пикочна киселина. Началната му доза в тези случаи е 8 mg/kg веднъж дневно. След 3-4 дни, ако бъбречната недостатъчност продължава, дозата се намалява до 100-200 mg / ден. При камъни в бъбреците с пикочна киселина лечението е същото като при нефропатия с пикочна киселина. В повечето случаи е достатъчно алопуринол да се комбинира само с консумация на големи количества течност.

Лечение на пациенти с хиперурикемия. Изследването на пациенти с хиперурикемия е насочено към: 1) откриване на причината, която може да показва друго сериозно заболяване; 2) оценка на увреждането на тъканите и органите и неговата степен; 3) идентифициране на съпътстващи нарушения. На практика всички тези задачи се решават едновременно, тъй като решението относно значението на хиперурикемията и лечението зависи от отговора на всички тези въпроси.

Най-важни при хиперурикемия са резултатите от изследване на урината за пикочна киселина. При индикации за анамнеза за уролитиаза са показани прегледна снимка на коремната кухина и интравенозна пиелография. Ако се открият камъни в бъбреците, изследването за пикочна киселина и други компоненти може да бъде полезно. При патология на ставите е препоръчително да се изследва синовиалната течност и да се правят рентгенови лъчи на ставите. Ако има анамнеза за експозиция на олово, може да е необходимо да се определи екскрецията на олово в урината след инфузия на калций-EDTA, за да се диагностицира подагра, свързана с отравяне с олово. Ако се подозира повишено производство на пикочна киселина, може да бъде показано определяне на активността на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза и FRPP синтетаза в еритроцитите.

Лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия. Въпросът за необходимостта от лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия няма ясен отговор. По правило не се налага лечение, освен ако: 1) пациентът няма оплаквания; 2) няма фамилна анамнеза за подагра, нефролитиаза или бъбречна недостатъчност; или 3) отделянето на пикочна киселина не е твърде високо (повече от 1100 mg/ден).

Други нарушения на пуриновия метаболизъм, придружени от хиперурикемия и подагра. Дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. Хипоксантингуанин фосфорибозилтрансферазата катализира превръщането на хипоксантин в инозинова киселина и гуанин в гуанозин (виж реакция 2 на фиг. 309-4). Донорът на фосфорибозил е FRPP. Недостатъчността на хипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазата води до намаляване на потреблението на FRPP, който се натрупва в концентрации, по-високи от нормалните. Излишъкът от FRPP ускорява de novo пуринова биосинтеза и следователно увеличава производството на пикочна киселина.

Синдромът на Lesch-Nyhan е Х-свързано разстройство. Характерно биохимично нарушение при него е изразеният дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (виж реакция 2 на фиг. 309-4). Пациентите имат хиперурикемия и прекомерна хиперпродукция на пикочна киселина. В допълнение, те развиват специфични неврологични разстройства, характеризиращи се със самонараняване, хореоатетоза, мускулна спастичност и изоставане в растежа и умственото развитие. Честотата на това заболяване се оценява на 1:100 000 новородени.

Приблизително 0,5-1,0% от възрастните пациенти с подагра с прекомерно производство на пикочна киселина разкриват частичен дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. Обикновено подагрозният артрит се проявява в млада възраст (15-30 години), честотата на пикочната нефролитиаза е висока (75%), понякога се присъединяват някои неврологични симптоми, включително дизартрия, хиперрефлексия, нарушена координация и / или умствена изостаналост. Заболяването се унаследява като Х-свързана черта, така че се предава на мъжете от жени носители.

Ензимът, чийто дефицит причинява това заболяване (хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза) представлява значителен интерес за генетиците. С възможното изключение на семейството на глобинови гени, локусът на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансферазата е най-изследваният човешки единичен ген.

Човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза се пречиства до хомогенно състояние и се определя нейната аминокиселинна последователност. Обикновено относителното му молекулно тегло е 2470, а субединицата се състои от 217 аминокиселинни остатъка. Ензимът е тетрамер, състоящ се от четири идентични субединици. Разграничават се също четири вариантни форми на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза (Таблица 309-2). Във всеки от тях заместването на една аминокиселина води или до загуба на каталитичните свойства на протеина, или до намаляване на постоянната концентрация на ензима поради намаляване на синтеза или ускоряване на разпадането на мутантния протеин .

ДНК последователност, комплементарна на информационната РНК (mRNA), която кодира гилоксантингуанин фосфорибозилтрансфераза, е клонирана и дешифрирана. Като молекулярна сонда, тази последователност е използвана за идентифициране на състоянието на носителство при жени в риск, които не могат да бъдат открити чрез конвенционалните методи на носителство. Човешкият ген е прехвърлен в мишка с помощта на трансплантация на костен мозък, заразен с векторен ретровирус. Експресията на човешка хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза е установена със сигурност при мишки, третирани по този начин.Наскоро беше получена и трансгенна линия на мишка, в която човешкият ензим се експресира в същите тъкани, както при хората.

Съпътстващите биохимични аномалии, които причиняват изразените неврологични прояви на синдрома на Lesch-Nyhan, не са достатъчно дешифрирани. Следсмъртното изследване на мозъците на пациенти разкрива признаци на специфичен дефект в централните допаминергични пътища, особено в базалните ганглии и nucleus accumbens. Съответни in vivo данни са получени с помощта на позитронно-емисионна томография (PET), извършена при пациенти с дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. При повечето пациенти, изследвани по този метод, се открива нарушение на метаболизма на 2 "-флуоро-дезоксиглюкоза в опашното ядро. Връзката между патологията на допаминергичната нервна система и нарушението на пуриновия метаболизъм остава неясна.

Хиперурикемията, дължаща се на частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза, успешно реагира на действието на алопуринол, инхибитор на ксантиноксидазата. В този случай малка част от пациентите образуват ксантинови камъни, но повечето от тях с камъни в бъбреците и подагра са излекувани. Няма специфични лечения за неврологични разстройства при синдрома на Lesch-Nyhan.

Варианти на FRPP синтетаза. Идентифицирани са няколко семейства, чиито членове имат повишена активност на ензима FRPP синтетаза (вижте реакция 3 на фиг. 309-4). И трите известни вида на мутантния ензим имат повишена активност, което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на FRPP, ускоряване на биосинтезата на пурин и увеличаване на екскрецията на пикочна киселина. Това заболяване също се унаследява като Х-свързан белег. Както при частичния дефицит на хипоксантингуанин фосфорибозилтрансфераза, подаграта обикновено се развива при тази патология през вторите или третите 10 години от живота и често се образуват камъни в пикочната киселина. При няколко деца повишената активност на FRPP синтетазата се комбинира с нервна глухота.

Други нарушения на пуриновия метаболизъм. Дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза. Аденин фосфорибозил трансферазата катализира превръщането на аденин в AMP (виж реакция 4 на фиг. 309-4). Първият човек, за когото беше установено, че има дефицит на този ензим, беше хетерозиготен за този дефект и нямаше клинични симптоми. Тогава беше установено, че хетерозиготността за тази черта е доста широко разпространена, вероятно с честота 1:100. Понастоящем са идентифицирани 11 хомозиготи за този ензимен дефицит, в които камъните в бъбреците се състоят от 2,8-диоксиаденин. Поради химическото си сходство 2,8-диоксиаденинът лесно се бърка с пикочна киселина, така че тези пациенти първоначално са били погрешно диагностицирани с нефролитиаза с пикочна киселина.

Таблица 309-2. Структурни и функционални нарушения в мутантни форми на човешка хипоксантгуанин фосфорибозилтрансфераза

Забележка. FRPP означава 5-фосфорибозил-1-пирофосфат, Arg за аргинин, Gly за глицин, Ser за серин. Leu - левцин, Asn - аспарагин. Asp - аспарагинова киселина, ? - заменени (по Wilson et al.).

За дефицит на аденозин деаминаза и дефицит на пурин нуклеозид фосфорилаза вижте гл. 256.

Дефицит на ксантин оксидаза. Ксантин оксидазата катализира окислението на хипоксантин до ксантин, ксантин до пикочна киселина и аденин до 2,8-диоксиаденин (виж реакция 8 на фиг. 309-4). Ксантинурията, първото вродено нарушение на пуриновия метаболизъм, дешифрирано на ензимно ниво, се дължи на дефицит на ксантиноксидаза. В резултат на това пациентите с ксантинурия показват хипоурикемия и хипоурикацидурия, както и повишена уринна екскреция на оксипурини-хипоксантин и ксантин. Половината от пациентите не се оплакват, а при 1/3 се образуват ксантинови камъни в пикочните пътища. Няколко пациенти развиха миопатия и трима развиха полиартрит, което може да бъде проява на индуциран от кристали синовит. При развитието на всеки от симптомите голямо значение има ксантиновата преципитация.

При четирима пациенти вроденият дефицит на ксантин оксидаза е комбиниран с вроден дефицит на сулфат оксидаза. Клиничната картина при новородените е доминирана от тежка неврологична патология, която е характерна за изолираната сулфатоксидазна недостатъчност. Въпреки факта, че дефицитът на молибдатния кофактор, необходим за функционирането на двата ензима, се постулира като основен дефект, лечението с амониев молибдат е неефективно. Пациент, който е бил изцяло на парентерално хранене, развива заболяване, симулиращо комбиниран дефицит на ксантин оксидаза и сулфат оксидаза. След лечението с амониев молибдат функцията на ензимите се нормализира напълно, което доведе до клинично възстановяване.

Дефицит на миоаденилат деаминаза. Миоаденилат деаминазата, изоензим на аденилат деаминазата, се намира само в скелетните мускули. Ензимът катализира превръщането на аденилат (AMP) в инозинова киселина (IMF). Тази реакция е неразделна част от цикъла на пуриновите нуклеотиди и очевидно е важна за поддържането на процесите на производство и използване на енергия в скелетните мускули.

Дефицитът на този ензим се определя само в скелетните мускули. Повечето пациенти изпитват миалгия, мускулни спазми и умора по време на тренировка. Приблизително 1/3 от пациентите се оплакват от мускулна слабост дори при липса на упражнения. Някои пациенти не се оплакват.

Болестта обикновено се проявява в детството и юношеството. Клиничните симптоми при него са същите като при метаболитната миопатия. Нивата на креатинин киназата са повишени в по-малко от половината от случаите. Електромиографските изследвания и конвенционалната хистология на проби от мускулна биопсия разкриват неспецифични промени. Предполага се, че дефицитът на аденилат деаминаза може да бъде диагностициран въз основа на резултатите от исхемичен тест на предмишницата. При пациенти с дефицит на този ензим производството на амоняк е намалено, тъй като дезаминирането на AMP е блокирано. Диагнозата трябва да се потвърди чрез директно определяне на активността на AMP деаминазата в биопсия на скелетна мускулатура, т.к. намаленото производство на амоняк по време на работа е характерно и за други миопатии. Заболяването прогресира бавно и в повечето случаи води до известно намаляване на работоспособността. Няма ефективна специфична терапия.

Най-често срещаното нарушение на пуриновата обмяна е повишено производство на пикочна киселинас развитието на хиперурикемия. Характеристика е, че разтворимостта на солите на пикочната киселина (урати) в кръвната плазма е ниска и когато прагът на разтворимост в плазмата (около 0,7 mmol / l) бъде превишен, те кристализират в периферните зони с ниска температура.

В зависимост от продължителността и тежестта хиперурикемияпроявява се:

Появата на тофи (гр. тофус- порест камък, туф) - отлагането на уратни кристали в кожата и подкожните слоеве, в малките стави на краката и ръцете, в сухожилията, хрущялите, костите и мускулите.
Нефропатия в резултат на кристализация на пикочна киселина с увреждане на бъбречните тубули и уролитиаза заболяване.
Подаграта е заболяване на малките стави.

За диагностициране на нарушенията се използва определянето на концентрацията на пикочна киселина в кръвта и урината.

Нарушения на пуриновия метаболизъм

подагра

Когато хиперурикемията стане хронична, се говори за развитие на подагра (гр. poclos- крак, агра- улавяне, буквално - "крак в капан").

Пикочната киселина се намира в кръвта под формата на нейните соли. натриеви урати. Поради ниската си разтворимост, уратите могат да се отлагат в зони с ниски температури, например в малките стави на краката и пръстите. Уратите, натрупани в междуклетъчното вещество, се фагоцитират за известно време, но фагоцитите не могат да разрушат пуриновия пръстен. В резултат това води до смърт на самите фагоцити, до освобождаване на лизозомни ензими, активиране на свободнорадикалното окисление и развитие на остра възпалителна реакция - развива се подагрозен артрит. В 50-75% от случаите първият признак на заболяването е нетърпимата нощна болка в големите пръсти на краката.

Дълго време подаграта се смяташе за "гурме заболяване", но след това вниманието на изследователите се насочи към наследствена промяна в активността на ензимите на пуриновия метаболизъм:

увеличаване на активността FRDF-синтетази- води до прекомерен синтез на пурини,
намаляване на активността - поради това FRDF не се използва за рециклиране на пуринови бази, а участва в първата реакция на техния синтез. В резултат на това се увеличава количеството на унищожените пурини и в същото време се увеличава тяхното образуване.

И двете ензимни нарушения са рецесивни и свързани с X хромозомата. Подаграта засяга 0,3-1,7% от възрастното население на света, съотношението на засегнатите мъже и жени е 20:1.

Основи на лечението

Диета - намаляване на приема на прекурсори на пикочната киселина с храната и намаляване на образуването й в организма. За това от диетата се изключват храни, съдържащи много пуринови основи - бира, кафе, чай, шоколад, месни продукти, черен дроб, червено вино. Предпочитание се дава на вегетарианската диета чистапоне 2 литра вода на ден.

ДА СЕ лекарствалечение на подагра включва алопуринол, който е подобен по структура на хипоксантина. Ксантин оксидазата окислява алопуринол до алоксантин, а последният остава здраво свързан с активното място на ензима и го инхибира. Ензимът извършва, образно казано, суицидна катализа. В резултат на това ксантинът не се превръща в пикочна киселина и тъй като хипоксантинът и ксантинът са по-разтворими във вода, те се екскретират по-лесно в урината.

Уролитиаза заболяване

Уролитиазата е образуването солни кристали(камъни) от различен характер в пикочните пътища. директно образование камъни от пикочна киселинапредставлява около 15% от всички случаи на това заболяване. Камъните на пикочната киселина в пикочните пътища се отлагат в около половинатаболен подагра.

Най-често такива камъни присъстват в дисталните тубули и събирателните канали. Причина за отлагане кристали на пикочната киселинае хиперурикемия и повишена екскреция на натриеви урати в урината. Основният провокиращ фактор на кристализацията е повишена киселинност на урината. Когато pH на урината падне под 5,75, уратите (енолна форма) стават по-малко разтворими кето формаи кристализират в бъбречните тубули.

Подкисляването на урината (обикновено 5,5-6,5) възниква по различни причини. Това може да е излишък от месни продукти, съдържащи голямо количество нуклеинови киселини. киселини, амино киселинии неорганични киселини, което прави такава храна „киселинна“ и понижава рН на урината. Киселинността на урината също се повишава с ацидозаразличен произход (киселинно-основно състояние).

Основи на лечението

Точно както при подагра, лечението се свежда до диета без пурини употребата на алопуринол. Освен това се препоръчва растителна диета, което води до алкализиране на урината, което увеличава дела на повече водоразтворими в първичната урина соли на пикочната киселина- урати. В същото време вече съществуващите кристали на пикочната киселина (както и оксалатите) могат да се разтворят, когато урината се алкализира.

Медикаментозно лечениезадължително трябва да бъдат придружени от диета без пуринс много чиста вода, в противен случай появата на ксантинови кристали в тъканите и ксантинови камънив бъбреците.

Синдром на Lesch-Nyhan

Болест Л дша-н Икхана (честота 1:300000) е пълна вродена липса на активност хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферази, ензим, отговорен за рециклирането на пуриновите бази. Характеристиката е рецесивна и е свързана с Х хромозомата. За първи път е описан през 1964 г. в САЩ от студента по медицина Майкъл Леш и педиатъра Уилям Найхан.

Децата се раждат клинично нормални, само на 4-6 месеца се откриват аномалии в развитието, а именно изоставане във физическото развитие (трудно е да се държи главата), раздразнителност, повръщане и периодична треска. Отделянето на пикочна киселина може да се установи още по-рано по оранжевия цвят на пелените. До края на първата година от живота симптомите се увеличават, развива се нарушение на координацията на движенията, хореоатетоза, кортикална парализа, спазъм на мускулите на краката. Най-характерният признак на заболяването се проявява през 2-3-та година от живота - автоагресия или саморазправа - непреодолимо желание на децата да хапят устните, езика, кокалчетата на пръстите на ръцете и краката.

Уилям Н. Кели, Томас Д. Палила (Уилям Н. Кели, Томас Д. Патела)

Терминът "подагра" се отнася до група заболявания, които в пълното си развитие се проявяват с: 1) повишаване на нивото на уратите в серума; 2) повтарящи се епизоди на характерен остър артрит, при които кталиев монохидрат на натрий урат монохидрат може да се открие в левкоцити от синовиалната течност; 3) големи отлагания монохидрат натриев урат монохидрат (тофи), главно в и около ставите на крайниците, което понякога води до тежка куцота и ставни деформации; 4) увреждане на бъбреците , включително интерстициални тъкани и кръвоносни съдове; 5} образуване на камъни в бъбреците от пикочна киселина. Всички тези симптоми могат да се появят както поотделно, така и в различни комбинации.

Разпространение и епидемиология.Абсолютно повишаване на нивото на урат в серума се говори, когато надвишава границата на разтворимост на монозаместен натриев урат в тази среда. При температура 37°C се образува наситен плазмен разтвор на урат с концентрация приблизително 70 mg/L. По-високо ниво означава свръхнасищане във физикохимичен смисъл. Серумната концентрация на урат е относително повишена, когато надвишава горната граница на произволно определен нормален диапазон, обикновено изчислен като средно ниво на серумния урат плюс две стандартни отклонения в популация от здрави индивиди, групирани по възраст и пол. Според повечето изследвания горната граница при мъжете е 70, а при жените – 60 mg/l. От епидемиологична гледна точка концентрацията на урати в. серум над 70 mg/l се повишава до подагрозен артрит или нефролитиаза.

Наследство.В САЩ фамилна анамнеза се открива при 6-18% от случаите на подагра, а при систематично проучване тази цифра вече е 75%. Трудно е точно да се определи типът на наследяване поради влиянието на факторите на околната среда върху серумната концентрация на урат. В допълнение, идентифицирането на няколко специфични причини за подагра предполага, че тя представлява обща клинична проява на хетерогенна група от заболявания. Съответно е трудно да се анализира естеството на наследяването на хиперурикемия и подагра не само в популацията, но и в рамките на едно и също семейство. Две специфични причини за подагра, дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза и хиперактивност на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат синтетаза, са Х-свързани. В други семейства унаследяването следва автозомно-доминантен модел. Още по-често генетичните изследвания показват многофакторно унаследяване на болестта.

Клинични проявления.Пълната естествена еволюция на подаграта преминава през четири етапа: асимптоматична хиперурикемия, остър подагрозен артрит, интеркритичен период и хронични подагрозни отлагания в ставите. Нефролитиазата може да се развие на всеки етап, с изключение на първия.

Асимптомна хиперурикемия. Това е етапът на заболяването, при който нивото на серумния урат е повишено, но все още не са налице симптоми на артрит, артритни отлагания в ставите или камъни от пикочна киселина. При мъжете с класическа подагра хиперурикемията започва в пубертета, докато при жените от групата ka тя обикновено не се появява до менопаузата. Обратно, при някои ензимни дефекти (по-долу) хиперурикемията се определя още от момента на раждането. Въпреки че асимптомната хиперурикемия може да персистира през целия живот на пациента без видими усложнения, тенденцията за прехода й към остър подагрозен артрит нараства в зависимост от нейното ниво и продължителност. до нефролитиаза също се увеличава, тъй като количеството на уратите в серума и корелира с екскрецията на пикочна киселина. Въпреки че хиперурикемията присъства при почти всички пациенти с подагра, само около 5% от тези с хиперурикемия някога развиват заболяването.

Етапът на асимптоматична хиперурикемия завършва с първия стадий на подагрозен артрит или нефролитиаза. В повечето случаи артритът предшества нефролитиазата, която се развива след 20-30 години персистираща хиперурикемия. Въпреки това, при 10-40% от пациентите, бъбречната колика се появява преди първата проява на артрит.

Остър подагрозен артрит. Първичната проява на остра подагра е изключително болезнен артрит в началото, обикновено в една от ставите с лоша обща симптоматика, но по-късно в процеса се включват няколко стави на фона на трескаво състояние. Процентът на пациентите, при които подаграта веднага се проявява като полиартрит, не е точно установен. Според някои автори тя достига 40%, но повечето смятат, че не надвишава 3-14%. Продължителността на ptups е променлива, но все още ограничена, те са осеяни с асимптоматични периоди. В поне половината от случаите първият ptup започва в ставата на метатарзалната кост на първия пръст. В крайна сметка 90% от пациентите изпитват остра болка в ставите на първия пръст на крака (подагра).

Острият подагрозен артрит е заболяване предимно на краката. Колкото по-дистално е мястото на лезията, толкова по-типични са птупите. След първия пръст в процеса се включват ставите на метатарзалните кости, глезена, костите на петата, костите на коляното, костите на китката, пръстите и лактите. Пристъпите на остра болка в раменните и тазобедрените стави, ставите на гръбначния стълб, сакроилиачните, стерноклавикуларните и долната челюст се появяват рядко, с изключение на лица с продължително тежко заболяване. Понякога се развива подагрозен бурсит и най-често в процеса са включени торбички на коленните и лакътните стави. Преди първото остро обостряне на подагра, пациентите могат да почувстват постоянна болезненост с обостряния, но по-често първото избухване е неочаквано и има "експлозивен" характер. Обикновено започва през нощта, болката във възпалената става е изключително силна. Ptuppia може да бъде предизвикана от редица специфични причини, като травма, алкохол и определени лекарства, диетични грешки или операция. В рамките на няколко часа интензивността на болката достига своя връх, придружен от признаци на прогресивно възпаление. В типичните случаи възпалителната реакция е толкова изразена, че предполага гноен артрит. Системните прояви могат да включват треска, левкоцитоза и ускорено утаяване на еритроцитите. Трудно е да се добави нещо към класическото описание на болестта, дадено от Syndenham:

„Пациентът си ляга и заспива в добро здраве. Около два през нощта се събужда от остра болка в първия пръст на крака, по-рядко в петната кост, глезенната става или метатарзалните кости. Болката е същата като при луксация, има и усещане за студен душ. След това започват втрисане и треперене, телесната температура леко се повишава. Болката, която в началото беше лека, се влошава. С усилването му се увеличават втрисането и треперенето. След известно време те достигат своя максимум, разпространявайки се до костите и връзките на тарзуса и метатарзуса. Присъединява се усещане за изкълчване и разкъсване на връзките: пронизваща болка, усещане за натиск и спукване. Засегнатите стави стават толкова чувствителни, че не могат да понесат докосването на чаршафа или удара от стъпките на другите. Нощта преминава в мъки и безсъние, опитвайки се да поставите болния крак удобно и постоянно да търсите позиция на тялото, която да не причинява болка; хвърлянето е толкова дълго, колкото болката в засегнатата става и се засилва с обостряне на болката, така че всички опити да се промени позицията на тялото и болния крак са напразни.

Първият епизод на подагра показва, че концентрацията на урат в серума отдавна е била повишена до такава степен, че големи количества от него са се натрупали в тъканите.

междукритичен период. Пристъпите на подагра могат да продължат един или два дни или няколко седмици, но обикновено преминават спонтанно. Няма никакви последствия и изглежда, че възстановяването е пълно. Има асимптоматична фаза, наречена интеркритичен период. През този период пациентът не проявява никакви оплаквания, което има диагностична стойност. Ако при около 7% от пациентите вторият ptup изобщо не настъпи, то при около 60% заболяването рецидивира в рамките на 1 година. Въпреки това, междукритичният период може да продължи до 10 години и да завърши с повтарящи се епизоди, всеки от които става по-дълъг и по-дълъг, а ремисиите са все по-малко пълни. При последващи ptups в процеса обикновено се включват няколко стави, самите ptups стават по-тежки и продължителни и са придружени от трескаво състояние. На този етап подаграта може да бъде трудна за разграничаване от други видове артрит, като ревматоиден артрит. По-рядко, хроничен полиартрит без ремисии се развива веднага след първото ptup.

Натрупвания на урати и хроничен подагрозен артрит. При нелекувани пациенти скоростта на образуване на урат надвишава скоростта на елиминирането му. В резултат на това количеството му се увеличава и в крайна сметка в хрущяла, синовиалните мембрани, сухожилията и меките тъкани се появяват натрупвания на монозаместен натриев урат. Скоростта на образуване на тези натрупвания зависи от степента и продължителността на хиперурикемията и тежестта на бъбречното увреждане. Класическото, но със сигурност не най-честото място на натрупване е спиралата или антихеликсът на ушната мида (309-1). Подагрозните отлагания често се локализират и по лакътната повърхност на предмишницата под формата на издатини на торбата на лакътната става (309-2), по ахилесовото сухожилие и в други области, подложени на натиск. Интересното е, че при пациенти с най-изразени подагрозни налепи, извивката и антиспиралата на ушната мида са изгладени.

Подагрозните отлагания трудно се различават от ревматоидните и други видове подкожни възли. Те могат да образуват язви и отделяне на белезникава вискозна течност, богата на мононатриев урат. За разлика от други подкожни възли, подагрозните отлагания рядко изчезват спонтанно, въпреки че могат бавно да намалят по размер с лечението. Откриването на монозаместен натриев урат в аспирата на кталлите (с помощта на поляризационен микроскоп) дава възможност да се класифицира възелът като подагрозен. Подагрозните отлагания рядко се инфектират. При пациенти с изявени подагрозни възли, острият артрит изглежда по-рядък и по-малко тежък, отколкото при пациенти без тези отлагания. Хроничните подагрозни възли рядко се образуват преди появата на артрит.

309-1 Подагрозна плака в спиралата на ушната мида до ушната туберкула.

309-2 Изпъкналост на торбата на лакътната става при пациент с подагра. Можете също така да видите натрупвания на урати в кожата и лека възпалителна реакция.

Известни са няколко вида увреждания на бъбречния паренхим. Първо, това е уратна нефропатия, която се счита за резултат от отлагането на монозаместен натриев урат-урат в интерстициалната тъкан на бъбреците, и второ, обструктивна уропатия, дължаща се на образуването на пикочна киселина в събирателните канали, бъбречното легенче или уретерите , в резултат на което се блокира изтичането на урина.

Патогенезата на уратната нефропатия е обект на остри спорове. Въпреки факта, че в интерстициалната тъкан на бъбреците на някои пациенти с подагра се откриват монозаместени натриеви урати, те отсъстват в бъбреците на повечето пациенти. Обратно, уратни отлагания в интерстициума на бъбреците се появяват при липса на подагра, въпреки че клиничното значение на тези отлагания не е ясно. Факторите, които могат да допринесат за образуването на уратни отлагания в бъбреците, са неизвестни. В допълнение, при пациенти с подагра има тясна връзка между развитието на бъбречна патология и хипертония. Често не е ясно дали хипертонията причинява бъбречно заболяване или дали подагрозните промени в бъбреците са причина за хипертонията.

Острата обструктивна уропатия е тежка форма на остра бъбречна недостатъчност, причинена от отлагането на пикочна киселина в събирателните канали и уретерите. В същото време бъбречната недостатъчност корелира по-тясно с отделянето на пикочна киселина, отколкото с хиперурикемията. Най-често това състояние се среща при лица: 1) с изразена хиперпродукция на пикочна киселина, особено на фона на левкемия или лимфом, подложени на интензивна химиотерапия; 2) с подагра и рязко увеличаване на екскрецията на пикочна киселина; 3) (възможно) след тежко физическо натоварване, с рабдомиолиза или конвулсии. Ацидурията насърчава образуването на умерено разтворима, нейонизирана пикочна киселина и следователно може да засили отлагането на ctal при всяко от тези състояния. При аутопсията се откриват преципитати на пикочна киселина в лумена на разширените проксимални тубули. Лечението, насочено към намаляване на образуването на пикочна киселина, ускоряване на уринирането и увеличаване на дела на по-разтворимата йонизирана форма на пикочната киселина (мононатриев урат), води до обратно развитие на процеса.

Нефролитиаза. В САЩ подаграта засяга 10-25% от населението, докато броят на хората с камъни в пикочната киселина е приблизително 0,01%. Основният фактор, допринасящ за образуването на камъни от пикочна киселина, е повишеното отделяне на пикочна киселина. Хиперуричната ацидурия може да е резултат от първична подагра, вродено метаболитно разстройство, водещо до повишено производство на пикочна киселина, миелопролиферативно заболяване и други неопластични процеси. Ако екскрецията на пикочна киселина в урината надвишава 1100 mg / ден, честотата на образуване на камъни достига 50%. Образуването на камъни от пикочна киселина също корелира с повишени серумни концентрации на урат: при нива от 130 mg/l и повече степента на образуване на камъни достига приблизително 50%. Други фактори, които допринасят за образуването на камъни в пикочната киселина, включват: 1) прекомерна киселинност на урината; 2) концентрацията на урината; 3) (вероятно) нарушение на състава на урината, засягащо разтворимостта на пикочната киселина себе си.

При пациенти с подагра по-често се откриват калциеви камъни; честотата им при подагра достига 1-3%, докато в общата популация е едва 0,1%. Въпреки че механизмът на тази връзка остава неясен, хиперурикемия и хиперурикацидурия се откриват с висока честота при пациенти с калциеви камъни. Зъбният камък на пикочната киселина може да служи като ядро за образуване на калциеви камъни.

Остра подагра трябва да се подозира при всяко лице с внезапна поява на моноартрит, особено в дисталните стави на долните крайници. Във всички тези случаи е показана аспирация на синовиална течност. Окончателната диагноза подагра се поставя въз основа на откриването на динатриев урат ctall в левкоцитите от синовиалната течност на засегнатата става с помощта на поляризиращ светлинен микроскоп (309-3). Ktalls имат типична форма на игла и отрицателно двойно пречупване. Те могат да бъдат открити в синовиалната течност на повече от 95% от пациентите с остър подагрозен артрит. Невъзможността за откриване на урати в синовиалната течност при задълбочено търсене и спазване на необходимите условия позволява да се изключи диагнозата. Интрацелуларните клетки имат диагностична стойност, но не изключват възможността за едновременно съществуване на друг вид артропатия.

Подаграта може да бъде придружена от инфекция или псевдоподагра (отлагане на калциев пирофосфат дихидрат). За да се изключи инфекция, трябва да се оцвети синовиалната течност по Грам и да се опита да се инокулира флората. Сталите на калциевия пирофосфат дихидрат се характеризират със слабо положително двойно пречупване и са по-правоъгълни от тези на монозаместения натриев урат. При поляризационна светлинна микроскопия кристалите на тези соли се различават лесно. Ставната пункция с изсмукване на синовиална течност не трябва да се повтаря при следващи операции, освен ако не се подозира друга диагноза.

Аспирацията на синовиалната течност запазва своята диагностична стойност дори в безсимптомни междукритични периоди. Повече от 2/3 от аспиратите от първите метатарзални стави на дигиталните фаланги при пациенти с асимптоматична подагра могат да открият екстрацелуларен урат. Те се определят при по-малко от 5% от лицата с хиперурикемия без подагра.

Анализът на синовиалната течност е важен и в други отношения. Общият брой на левкоцитите в него може да бъде 1-70 10 9 /l или повече. Преобладават полиморфонуклеарните левкоцити. Както и в други възпалителни течности, в него се откриват муцинови съсиреци. Концентрацията на глюкоза и пикочна киселина съответства на тази в серума.

При пациенти, които не могат да получат синовиална течност или не успяват да открият вътреклетъчни ктали, вероятно диагнозата подагра може да бъде обосновано, ако: 1) се открие хиперурикемия; 2) класически клиничен синдром; и 3) тежка реакция към колхицин. При липса на ctalls или тази високоинформативна триада, диагнозата подагра става хипотетична. Драматично подобрение в отговора на лечението с колхицин е силен аргумент в полза на диагнозата подагрозен артрит, но не е патогномонично.

309-3. Ктали от монохидрат натриев урат монохидрат в аспирата от ставата.

Патофизиология на хиперурикемията.Класификация. Хиперурикемията се отнася до биохимични признаци и служи като необходимо условие за развитието на подагра. Концентрацията на пикочна киселина в телесните течности се определя от съотношението на скоростите на нейното производство и елиминиране. Образува се при окисление на пуринови основи, които могат да бъдат както от екзогенен, така и от ендогенен произход. Приблизително 2/3 от пикочната киселина се екскретира в урината (300-600 mg/ден), а около 1/3 през стомашно-чревния тракт, където в крайна сметка се разрушава от бактерии. Хиперурикемията може да се дължи на повишена скорост на производство на пикочна киселина, намалена бъбречна екскреция или и двете.

Таблица 309-1.Класификация на хиперурикемия и подагра

	метаболитен дефект	Наследство
Метаболитен (10%)
Първичен
Неизвестен молекулярен дефект	Не е инсталирано	полигенен
Поради дефекти в специфични ензими
Варианти на FRPP синтетаза с повишена активност	Хиперпродукция на FRPP и пикочна киселина	Х-свързан
Частичен дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозил трансфераза	Свръхпроизводство на пикочна киселина, повишен de novo биосинтез на пурин поради излишък на FRPP
Втори
Дължи се на повишена биосинтеза на деново пурини
Дефицит или липса на глюкозо-b-фосфатаза	Хиперпродукция и недостатъчна екскреция на пикочна киселина; болест на съхранение на гликоген тип I (фон Гирке)	автозомно рецесивен
Почти пълен дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза	Хиперпродукция на пикочна киселина; Синдром на Lesch-Nyhan	Свързан с Х хромозомата
Поради ускорен обмен на нуклеинови киселини	Свръхпроизводство на пикочна киселина
Бъбречна (90%)
Първичен
Втори

Пуриновите нуклеотиди - аденилова, инозинова и гуанова киселина (съответно AMP, IMP и GMF) - са крайните продукти на пуриновата биосинтеза. Те могат да бъдат синтезирани по един от двата начина: или директно от пуринови бази, т.е. HMP от гуанин, IMP от хипоксантин и AMP от аденин, или de novo, започвайки от непуринови прекурсори и преминавайки през серия от стъпки за образуване IMP, който служи като общ междинен пуринов нуклеотид. Инозиновата киселина може да се превърне в AMP или GMP. След като се образуват пуринови нуклеотиди, те се използват за синтезиране на нуклеинови киселини, аденозин трифосфат (АТФ), цикличен AMP, цикличен GMP и някои кофактори.

309-4 Схема на метаболизма на пурини.

1 - амидофосфорибозилтрансфераза, 2 - хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза, 3 - FRPP синтетаза, 4 - аденин фосфорибозилтрансфераза, 5 - аденозин деаминаза, 6 - пурин нуклеозид фосфорилаза, 7 - 5-нуклеотидаза, 8 - ксантин оксидаза.

Различни пуринови съединения се разграждат до монофосфати на пуриновите нуклеотиди. Гуанова киселина се превръща чрез гуанозин, гуанин ксантин в пикочна киселина, IMP се разлага чрез инозин, хипоксантин и ксантин до същата пикочна киселина, а AMP може да бъде дезаминиран в IMP и допълнително катаболизиран чрез инозин до пикочна киселина или преобразуван в инозин по алтернативен начин с междинно образуване на аденозин .

Излишното производство на пикочна киселина при малък брой възрастни пациенти е първична или вторична проява на вродено метаболитно нарушение. Хиперурикемията и подаграта могат да бъдат първичната проява на частичен дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза (реакция 2 при 309-4) или повишена активност на FRPP синтетаза (реакция 3 при 309-4). При синдрома на Lesch-Nyhan почти пълният дефицит на хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза причинява вторична хиперурикемия. Тези сериозни вродени аномалии са разгледани по-подробно по-долу.

Вторичната хиперурикемия, свързана с повишено производство на пикочна киселина, може да бъде свързана с много причини. При някои пациенти повишената екскреция на пикочна киселина се дължи, както при първичната подагра, на ускоряване на биосинтезата на деново пурин. При пациенти с глюкозо-6-фосфатазен дефицит (болест на натрупване на гликоген тип I) производството на пикочна киселина е постоянно повишено, както и de novo биосинтезата на пурин се ускорява (гл. 313). Свръхпроизводството на пикочна киселина при тази ензимна аномалия се дължи на редица механизми. Ускоряването на de novo синтеза на пурини може да бъде отчасти резултат от ускорен синтез на FRPP. В допълнение, увеличаването на екскрецията на пикочна киселина допринася за ускореното разграждане на пуриновите нуклеотиди. И двата механизма се задействат от липсата на глюкоза като източник на енергия и производството на пикочна киселина може да бъде намалено чрез постоянна корекция на хипогликемията, която е типична за това заболяване.

Намалена екскреция. При голям брой пациенти с подагра тази скорост на отделяне на пикочна киселина се постига само при плазмено ниво на урат с 10-20 mg/l над нормалното (309-5). Тази патология е най-изразена при пациенти с нормално производство на пикочна киселина и липсва в повечето случаи на нейната хиперпродукция.

Теоретично, нарушената бъбречна екскреция на пикочна киселина при повечето пациенти с подагра може да се дължи на: 1) намаляване на скоростта на филтрация; 2) повишаване на реабсорбцията; или 3) намаляване на скоростта на секреция. Няма безспорни данни за ролята на някой от тези механизми като основен дефект; вероятно е и трите фактора да присъстват при пациенти с подагра.

309-5. Скорост на отделяне на пикочна киселина при различни плазмени нива на урат при индивиди без подагроза (черни символи) и пациенти с подагроза (светли символи).

Големите символи показват средни стойности, малките символи показват отделни данни за няколко средни стойности (степен на дисперсия в рамките на групите). Проучванията са проведени при изходни условия, след поглъщане на РНК и след прилагане на литиев урат (от: Wyngaarden. Възпроизведено с разрешение от AcademicPress).

Патогенезата на острия подагрозен артрит.Причините за първоначалната катализация на мононатриев урат в ставата след период на асимптоматична хиперурикемия за около 30 години не са напълно изяснени. Постоянната хиперурикемия в крайна сметка води до образуване на микродепозити в сквамозните клетки на синовиалната мембрана и вероятно до натрупване на мононатриев урат в хрущяла върху протеогликани с висок афинитет към него. По една или друга причина, очевидно включително травма с разрушаване на микродепозитите и ускоряване на оборота на хрущялни протеогликани, уратните кталони се освобождават епизодично в синовиалната течност. Други фактори, като ниска температура на ставите или неадекватна реабсорбция на вода и урати от синовиалната течност, също могат да ускорят отлагането им.

Когато в ставната кухина се образува достатъчно количество kthalls, острата ptup се провокира от редица фактори, включително: 1) фагоцитоза на kthalls от левкоцити с бързо освобождаване на протеина на хемотаксиса от тези клетки; 2) активиране на каликреиновата система 3) активиране на комплемента, последвано от образуването на неговите хемотаксични компоненти: 4) крайният етап на разкъсване на левкоцитни лизозоми от уратна ктала, което е придружено от нарушаване на целостта на тези клетки и освобождаване на лизозомни продукти в синовиалната течност. Въпреки че е постигнат известен напредък в разбирането на патогенезата на острия подагрозен артрит, въпросите относно факторите, които определят спонтанното разрешаване на острия артрит и ефекта на колхицин, остават да бъдат отговорени.

Лечение. Лечението на подагра включва: 1) ако е възможно, бързо и внимателно облекчаване на остра птупа; 2) предотвратяване на рецидив на остър подагрозен артрит; 3) предотвратяване или регресия на усложненията на заболяването, причинени от отлагането на натриев урат монозаместен урат в ставите , бъбреците и други тъкани; 4) предотвратяване или регресия на съпътстващи симптоми като затлъстяване, хипертриглицеридемия или хипертония; 5) предотвратяване на образуването на камъни в бъбреците с пикочна киселина.

Лечение на остра подагра. При остър подагрозен артрит се провежда противовъзпалително лечение. Най-често използваният е колхицин. Предписва се за перорално приложение, обикновено в доза от 0,5 mg на всеки час или 1 mg на всеки 2 часа, като лечението продължава до: 1) облекчаване на състоянието на пациента; 2) поява на нежелани реакции от стомашно-чревния тракт или 3) общата доза на лекарството не достига 6 mg при липса на ефект. Колхицинът е най-ефективен, ако лечението започне скоро след появата на симптомите. През първите 12 часа от лечението състоянието се подобрява значително при повече от 75% от пациентите. Въпреки това, при 80% от пациентите лекарството причинява нежелани реакции от стомашно-чревния тракт, които могат да се появят преди клиничното подобрение или едновременно с него. Когато се прилага перорално, максималното плазмено ниво на колхицин се достига след около 2 часа.Поради това може да се приеме, че приложението му на 1,0 mg на всеки 2 часа е по-малко вероятно да причини натрупване на токсична доза преди проявата на терапевтичен ефект. . Тъй като обаче терапевтичният ефект е свързан с нивото на колхицин в левкоцитите, а не в плазмата, ефективността на режима на лечение изисква допълнителна оценка.

При интравенозно приложение на колхицин не се появяват странични ефекти от стомашно-чревния тракт и състоянието на пациента се подобрява по-бързо. След еднократна инжекция нивото на лекарството в левкоцитите се повишава, остава постоянно за 24 часа и може да се определи дори след 10 дни. 2 mg трябва да се приложат интравенозно като начална доза и след това, ако е необходимо, повторно приложение на 1 mg два пъти с интервал от 6 часа.Трябва да се вземат специални предпазни мерки при интравенозно приложение на колхицин. Той има дразнещ ефект и ако попадне в тъканите около съда, може да причини силна болка и некроза. Важно е да запомните, че интравенозният начин на приложение изисква внимание и че лекарството трябва да се разрежда в 5-10 обема нормален физиологичен разтвор и инфузията трябва да продължи поне 5 минути. Както орално, така и парентерално, колхицинът може да потисне функцията на костния мозък и да причини алопеция, чернодробна клетъчна недостатъчност, умствена депресия, конвулсии, възходяща парализа, респираторна депресия и смърт. Токсичните ефекти са по-вероятни при пациенти с чернодробно, костно-мозъчно или бъбречно заболяване и при тези, получаващи поддържащи дози колхицин. Във всички случаи дозата на лекарството трябва да бъде намалена. Не трябва да се прилага при пациенти с неутропения.

Индометацин може да се прилага перорално в доза от 75 mg, след което на всеки 6 часа пациентът трябва да получи 50 mg; лечението с тези дози продължава на следващия ден след изчезване на симптомите, след което дозата се намалява на 50 mg на всеки 8 часа (три пъти) и на 25 mg на всеки 8 часа (също три пъти). Страничните ефекти на индометацин включват стомашно-чревни смущения, задържане на натрий в тялото и симптоми на централната нервна система. Въпреки че тези дози могат да причинят нежелани реакции при до 60% от пациентите, индометацин обикновено се понася по-добре от колхицин и вероятно е лекарството на избор при остър подагрозен артрит. За да се повиши ефективността на лечението и да се намалят проявите на патология, пациентът трябва да бъде предупреден, че приемането на противовъзпалителни лекарства трябва да започне при първите усещания за болка. Лекарствата, които стимулират отделянето на пикочна киселина и алопуринол, са неефективни при остра подагра.

При остра подагра, особено когато колхицинът и нестероидните противовъзпалителни средства са противопоказани или неефективни, системното или локално (т.е. вътреставно) приложение на глюкокортикоиди е от полза. При системно приложение, било то перорално или интравенозно, трябва да се прилагат умерени дози в продължение на няколко дни, тъй като концентрацията на глюкокортикоидите бързо намалява и тяхното действие се прекратява. Вътреставното приложение на дългодействащ стероид (напр. триамцинолон хексацетонид 15-30 mg) може да облекчи симптомите на моноартрит или бурсит в рамките на 24-36 часа.Това лечение е особено полезно, когато не може да се използва стандартната лекарствена схема.

Предотвратяване. След спиране на остра птупа се използват редица мерки за намаляване на вероятността от рецидив. Те включват: 1) ежедневен профилактичен колхицин или индометацин; 2) контролирана загуба на тегло при пациенти със затлъстяване; 3) елиминиране на известни провокиращи фактори, като големи количества алкохол или храни, богати на пурин; 4) употребата на антихиперурикемични лекарства.

Ежедневният прием на малки дози колхицин ефективно предотвратява развитието на последващи остри заболявания. Колхицинът в дневна доза от 1-2 mg е ефективен при почти 1/4 от пациентите с подагра и е неефективен при около 5% от пациентите. В допълнение, тази програма за лечение е безопасна и почти без странични ефекти. Въпреки това, ако концентрацията на урати в серума не се поддържа в нормалните граници, тогава пациентът ще бъде облекчен само от остър артрит, а не от други прояви на подагра. Поддържащото лечение с колхицин е особено показано през първите 2 години след започване на антихиперурикемични лекарства.

Предотвратяване или стимулиране на регресията на подагрозни отлагания на монозаместен натриев урат в тъканите. Антихиперурикемичните средства са доста ефективни за намаляване на серумната концентрация на урат, така че те трябва да се използват при пациенти с: 1) един или повече остри подагрозни артрити; 2) един или повече подагрозни отлагания; 3) нефролитиаза с пикочна киселина. Целта на тяхното използване е да се поддържа нивото на урати в серума под 70 mg / l; в минималната концентрация, при която уратите насищат извънклетъчната течност. Това ниво може да се постигне с лекарства, които увеличават бъбречната екскреция на пикочна киселина или чрез намаляване на производството на тази киселина. Антихиперурикемичните средства обикновено нямат противовъзпалителен ефект. Урикозуричните лекарства намаляват серумните нива на урат чрез увеличаване на бъбречната му екскреция. Въпреки факта, че голям брой вещества имат това свойство, пробенецид и сулфинпиразон са най-ефективните, използвани в Съединените щати. Пробенецид обикновено се предписва в начална доза от 250 mg два пъти дневно. След няколко седмици тя се увеличава, за да се осигури значително намаляване на концентрацията на урат в серума. При половината от пациентите това може да се постигне с обща доза от 1 g / ден; максималната доза не трябва да надвишава 3,0 g / ден. Тъй като полуживотът на пробенецид е 6-12 часа, той трябва да се приема в равни дози 2-4 пъти на ден. Основните нежелани реакции включват свръхчувствителност, кожен обрив и стомашно-чревни симптоми. Въпреки редките случаи на токсични ефекти, тези нежелани реакции принуждават почти 1/3 от пациентите да спрат лечението.

Хиперурикемията може да се коригира и с алопуринол, който намалява синтеза на пикочна киселина. Той инхибира ксантиноксидазата (реакция 8 от 309-4), която катализира окислението на хипоксантин до ксантин и ксантин до пикочна киселина. Въпреки че полуживотът на алопуринол в организма е само 2-3 часа, той се превръща главно в оксипуринол, който е също толкова ефективен инхибитор на ксантиноксидазата, но с полуживот от 18-30 часа. При повечето пациенти е ефективна доза от 300 mg / ден. Поради дългия полуживот на основния метаболит на алопуринол, той може да се прилага веднъж дневно. Тъй като оксипуринол се екскретира предимно в урината, неговият полуживот се удължава при бъбречна недостатъчност. В тази връзка, при изразено увреждане на бъбречната функция, дозата на алопуринол трябва да бъде намалена наполовина.

Алопуринолът се предпочита пред урикозуричните средства за: 1) повишена (повече от 700 mg / ден с обща диета) екскреция на пикочна киселина в урината; 2) нарушена бъбречна функция с креатининов клирънс под 80 ml / min; 3) подагрозни отлагания в ставите, независимо от бъбречната функция; 4) нефролитиаза на пикочната киселина; 6) подагра, която не се поддава на ефектите на урикозуричните лекарства поради тяхната неефективност или непоносимост. В редки случаи на неуспех на всяко лекарство, използвано самостоятелно, алопуринол може да се използва едновременно с всеки урикозуричен агент. Това не изисква промяна в дозата на лекарствата и обикновено е придружено от намаляване на серумните нива на урат.

Без значение колко бързо и изразено е намаляването на серумните нива на урат, по време на лечението може да се развие остър подагрозен артрит. С други думи, започването на лечение с каквото и да е антихиперурикемично лекарство може да предизвика остро притъпяване. В допълнение, при големи подагрозни отлагания, дори на фона на намаляване на тежестта на хиперурикемията за година или повече, могат да се появят рецидиви на ptups. В тази връзка, преди да започнете антихиперурикемични лекарства, препоръчително е да започнете да приемате колхицин профилактично и да продължите, докато нивото на серумния урат е в нормалните граници за поне една година или докато всички подагрозни отлагания се разтворят. Пациентите трябва да са наясно с възможността от екзацербации в ранния период на лечение. Повечето пациенти с големи отлагания в ставите и/или бъбречна недостатъчност трябва рязко да ограничат приема на пурини с храната.

Лечение на пациенти с хиперурикемия.Изследването на пациенти с хиперурикемия е насочено към: 1) откриване на причината, която може да показва друго сериозно заболяване; 2) оценка на увреждането на тъканите и органите и тяхната степен; 3) идентифициране на съпътстващи нарушения. На практика всички тези задачи се решават едновременно, тъй като решението относно значението на хиперурикемията и лечението зависи от отговора на всички тези въпроси.

Лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия. Въпросът за необходимостта от лечение на пациенти с асимптоматична хиперурикемия няма ясен отговор. По правило не се налага лечение, освен ако: 1) пациентът се оплаква; 2) няма фамилна анамнеза за подагра, нефролитиаза или бъбречна недостатъчност; или 3) отделянето на пикочна киселина не е твърде високо (повече от 1100 mg / ден). .

Други нарушения на пуриновия метаболизъм, придружени от хиперурикемия и подагра.Дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. Хипоксантингуанин фосфорибозилтрансферазата катализира превръщането на хипоксантин в инозинова киселина и гуанин в гуанозин (реакция 2 до 309-4). Донорът на фосфорибозил е FRPP. Недостатъчността на хипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазата води до намаляване на потреблението на FRPP, който се натрупва в концентрации, по-високи от нормалните. Излишъкът от FRPP ускорява биосинтезата на деново пурини и следователно увеличава производството на пикочна киселина.

Синдромът на Lesch-Nyhan е Х-свързано заболяване. Характерно биохимично нарушение при него е изразеният дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (реакция 2 до 309-4). Пациентите имат хиперурикемия и прекомерна хиперпродукция на пикочна киселина. В допълнение, те развиват специфични неврологични разстройства, характеризиращи се със самонараняване, хореоатетоза, мускулна спастичност и изоставане в растежа и умственото развитие. Честотата на това заболяване се оценява на 1:100 000 новородени.

Приблизително 0,5-1,0% от възрастните пациенти с подагра с прекомерно производство на пикочна киселина разкриват частичен дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. Обикновено те имат подагрозен артрит в млада възраст (15-30 години), висока честота на нефролитиаза с пикочна киселина (75%), понякога се комбинират някои неврологични симптоми, включително дизартрия, хиперрефлексия, нарушена координация и / или умствена изостаналост. Заболяването се унаследява като Х-свързана черта, така че се предава на мъжете от жени носители.

Човешка хипоксантин гуанин фосфорибозилтрансфераза се пречиства до хомогенно състояние и се определя нейната аминокиселинна последователност. Обикновено относителното му молекулно тегло е 2470, а субединицата се състои от 217 аминокиселинни остатъка. Ензимът е тетрамер, състоящ се от четири идентични субединици. Съществуват и четири вариантни форми на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (Таблица 309-2). Във всеки от тях заместването на една аминокиселина води или до загуба на каталитичните свойства на протеина, или до намаляване на постоянната концентрация на ензима поради намаляване на синтеза или ускоряване на разпадането на мутантния протеин .

ДНК последователност, комплементарна на информационната РНК (mRNA), която кодира гилоксантингуанин фосфорибозилтрансфераза, е клонирана и дешифрирана. Като молекулярна сонда тази последователност е използвана за идентифициране на състоянието на носителство при жени от групата ka, които не могат да бъдат открити с конвенционални методи. Човешкият ген е прехвърлен в мишка с помощта на трансплантация на костен мозък, заразен с векторен ретровирус. Експресията на човешка хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза е установена със сигурност при мишки, третирани по този начин.Наскоро беше получена и трансгенна линия на мишка, в която човешкият ензим се експресира в същите тъкани, както при хората.

Съпътстващите биохимични аномалии, които причиняват изразените неврологични прояви на синдрома на Lesch-Nyhan, не са достатъчно дешифрирани. Следсмъртното изследване на мозъците на пациенти показва признаци на специфичен дефект в централните допаминергични пътища, особено в базалните ганглии и nucleusaccumbens. Съответни in vivo данни са получени с помощта на позитронно-емисионна томография (PET), извършена при пациенти с дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза. При повечето пациенти, изследвани по този метод, се открива нарушение на обмена на 2-флуоро-дезоксиглюкоза в опашното ядро. Връзката между патологията на допаминергичната нервна система и нарушения метаболизъм на пурини остава неясна.

Хиперурикемията, дължаща се на частична или пълна недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза, успешно реагира на действието на алопуринол, инхибитор на ксантиноксидазата. В този случай малка част от пациентите образуват ксантинови камъни, но повечето от тях с камъни в бъбреците и подагра са излекувани. Няма специфични лечения за неврологични разстройства при синдрома на Lesch-Nyhan.

Варианти на FRPP синтетаза. Идентифицирани са няколко семейства, чиито членове имат повишена активност на ензима FRPP синтетаза (реакция 3 до 309-4). И трите известни вида на мутантния ензим имат повишена активност, което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на FRPP, ускоряване на биосинтезата на пурин и увеличаване на екскрецията на пикочна киселина. Това заболяване също се унаследява като Х-свързан белег. Както при частичния дефицит на хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза, подаграта обикновено се развива при тази патология през вторите или третите 10 години от живота и често се образуват камъни в пикочната киселина. При няколко деца повишената активност на FRPP синтетазата се комбинира с нервна глухота.

Други нарушения на пуриновия метаболизъм.Дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза. Аденин фосфорибозил трансферазата катализира превръщането на аденин в AMP (реакция 4 при 309-4). Първият човек, за когото беше установено, че има дефицит на този ензим, беше хетерозиготен за този дефект и нямаше клинични симптоми. Тогава беше установено, че хетерозиготността за тази черта е доста широко разпространена, вероятно с честота 1:100. Понастоящем са идентифицирани 11 хомозиготи за този ензимен дефицит, в които камъните в бъбреците се състоят от 2,8-диоксиаденин. Поради химическото си сходство 2,8-диоксиаденинът лесно се бърка с пикочна киселина, така че тези пациенти първоначално са били погрешно диагностицирани с нефролитиаза с пикочна киселина.

Таблица 309-2.Структурни и функционални нарушения в мутантни форми на човешка хипоксантигуанин фосфорибозилтрансфераза

Мутантен ензим	Клинични проявления			Функционални нарушения
		аминокиселинна замяна	позиция	вътреклетъчна концентрация	максимална скорост	Константа на Михаелис
		аминокиселинна замяна	позиция	вътреклетъчна концентрация	максимална скорост	хипоксантин
GFRT Торонто				намалена	В нормални граници	В нормални граници	В нормални граници
GFRT Лондон						Увеличен 5 пъти
GFRT Ан Арбър	Нефролитиаза	неизвестен				В нормални граници
GFRT Мюнхен				В нормални граници	Намалена 20 пъти	Увеличен 100 пъти
GFRT Кинстън	Синдром на Lesch-Nyhan				В нормални граници	Подсилен 200 пъти	Подсилен 200 пъти

Забележка. FRPP означава 5-фосфорибозил-1-пирофосфат, Arg-аргинин, Gly-глицин, Ser-серин. Leu - левцин, Asn - аспарагин. Asp-аспарагинова киселина,®-заместена (според Wilsone tal.).

Дефицит на аденозин деаминаза и дефицит на пурин нуклеозид фосфорилаза в Глава 256.

Дефицит на ксантин оксидаза. Ксантин оксидазата катализира окислението на хипоксантин до ксантин, ксантин до пикочна киселина и аденин до 2,8-диоксиаденин (реакция 8 чрез 309-4). Ксантинурията, първото вродено нарушение на пуриновия метаболизъм, дешифрирано на ензимно ниво, се дължи на дефицит на ксантиноксидаза. В резултат на това пациентите с ксантинурия показват хипоурикемия и хипоурикацидурия, както и повишена уринна екскреция на оксипурини, хипоксантин и ксантин. Половината от пациентите не се оплакват, а при 1/3 се образуват ксантинови камъни в пикочните пътища. Няколко пациенти развиха миопатия, а трима развиха полиартрит, което може да бъде проява на синовит, причинен от калий. При развитието на всеки от симптомите голямо значение има ксантиновата преципитация.

Дефицит на аденилсукциназа. Пациентите с дефицит на аденилсукциназа са умствено изостанали и често страдат от аутизъм. В допълнение, те страдат от конвулсивни припадъци, психомоторното им развитие е забавено и се отбелязват редица двигателни нарушения. Екскрецията с урината на сукциниламиноимидазол карбоксамидрибозид и сукциниладенозин се повишава. Диагнозата се установява чрез откриване на частична или пълна липса на ензимна активност в черния дроб, бъбреците или скелетните мускули. В лимфоцитите и фибробластите се определя неговата частична недостатъчност. Прогнозата е неизвестна и не е разработено специфично лечение.

През последните десетилетия разпространението на урикозурия и урикоземия зачести, както при деца, така и при възрастни. Патологията на бъбреците, причинена от нарушения на пуриновия метаболизъм, може да бъде диагностицирана при 2,4% от детското население. Как се появява дисметаболитната нефропатия при деца, как се диагностицира и лекува, ще научите от статията.

Дисметаболитна нефропатия на бъбреците - какво е това?

Според скринингови проучвания [Mukhin N.A., 1994] при възрастни повишената урикозурия се наблюдава при 19,2%. Такова увеличение на нарушенията на метаболизма на пуриновите основи се обяснява с екологични причини: продуктите на бензиновите двигатели, които насищат въздуха на големите градове, значително влияят върху метаболизма на пурина.

Измислен е терминът "еконефропатия". Практически важно е да се има предвид, че майчината хиперурикемия е опасна за плода поради тератогенния си ефект и възможността за образуване на вродени нефропатии - анатомични и хистологични. Пикочната киселина и нейните соли имат директен нефротоксичен ефект.

Видове хиперурикемия

В патогенезата на хиперурикемията е важно да се определи нейният тип: метаболитен, бъбречен или смесен.

Метаболитният тип предполага повишен синтез на пикочна киселина, високо ниво на урикозурия с нормален или повишен клирънс на пикочна киселина.
Бъбречният тип се диагностицира в нарушение на екскрецията на пикочна киселина и съответно с намаляване на тези параметри.
Комбинацията от метаболитен и бъбречен или смесен тип е състояние, при което уратурията не надвишава нормата или е намалена и клирънсът на пикочната киселина не се променя.

Нарушаване на пуриновия метаболизъм при деца

Тъй като нарушенията на пуриновия метаболизъм са наследствено определени, при повечето пациенти с тази патология могат да се открият основните маркери на наследствени нефропатии: наличието в родословието на хора с бъбречни заболявания, често повтарящ се абдоминален синдром, голям брой малки стигми на дисембриогенезата, склонност към артериална хипо- или хипертония. Обхватът на заболяванията в родословието на пробанд с дисметаболитна нефропатия според вида на нарушенията на пуриновия метаболизъм е широк: патология на храносмилателния тракт, ставите, ендокринни нарушения.

В развитието на патологията на метаболизма на пикочната киселина може да се проследи стадий. Метаболитните нарушения без клинични прояви имат токсичен ефект върху тубулоинтерстициалните структури на бъбреците, в резултат на което се развива интерстициален нефрит с дисметаболитен произход. При присъединяване на бактериална инфекция възниква вторичен пиелонефрит. При задействане на механизмите на литогенезата е възможно образуването на уролитиаза. Допуска се участието на пикочната киселина и нейните соли в имунологичното преструктуриране на организма. Децата с нарушен пуринов метаболизъм често се диагностицират с хипоимунно състояние. Не е изключено развитието на гломерулонефрит.

Какви са признаците на дисметаболитна нефропатия?

Чревните прояви на неусложнена форма на нарушение на пуриновия метаболизъм са неспецифични. При по-малките деца (1-8 години) най-честите са коремна болка, запек, дизурия, миалгия и артралгия, прекомерно изпотяване, нощно напикаване, тикове, логоневроза. Най-честите прояви при по-големи деца и юноши са наднормено тегло, сърбеж в уретрата, жлъчна дискинезия и болки в гърба. Възможни са умерени признаци на интоксикация и астения.

При деца с нарушения на пуриновия метаболизъм обикновено можете да откриете голям брой външни стигми на дисембриогенезата (до 12) и аномалия в структурата на вътрешните органи ("малки" сърдечни дефекти, т.е. пролапс на клапи, допълнителни акорди, аномалии в структурата на бъбреците и жлъчния мехур). В 90% от случаите се диагностицира хронична патология на храносмилателния тракт.

Основните признаци на дисметаболитна нефропатия на бъбреците

Признаци на метаболитни нарушения в миокарда се срещат почти толкова често - в 80 - 82%. Повече от половината от тези деца имат артериална хипотония, 1/4 от пациентите имат склонност към артериална хипертония, която нараства с възрастта на детето. Повечето деца пият малко и имат ниско отделяне на урина („опсиурия“). Уринарният синдром е типичен за тубулоинтерстициални заболявания: кристалурия, хематурия, по-рядко - левкоцитурия (предимно лимфоцитурия) и цилиндрурия, интермитентна протеинурия. Очевидно съществува тясна връзка между метаболизма на пурина и метаболизма на оксалата. Кристалурията може да бъде със смесен състав. В 80% от случаите е възможно да се открият нарушения на циркадния ритъм на уриниране - преобладаването на нощната диуреза над деня. С прогресирането на интерстициалния нефрит дневната екскреция на амониеви йони намалява.

Лечение на дисметаболитна нефропатия при деца

Лечението на пациенти с нарушения на пуриновия метаболизъм се основава на диетични ограничения на храни, богати на пуринови основи или провокиращи техния повишен синтез (силен чай, кафе, мазна риба, ястия, съдържащи желатин) и повишен прием на течности. Препоръчват се алкални минерални води (Borjomi), цитратна смес се предписва на курсове от 10-14 дни или Magurlit.

Лекарства за лечение на дисметаболитна нефропатия

При метаболитен тип нарушение на пуриновия метаболизъм са показани урикозодепресанти: алопуринол в доза от 150 mg / ден за деца под 6 години, 300 mg / ден за деца на възраст от 6 до 10 години и до 600 mg / ден за по-големи. студенти. Лекарството се предписва в пълна доза за 2-3 седмици. след хранене с преход към половин поддържаща доза за дълъг курс до 6 месеца. Допълнително се предписва оротова киселина (калиев оротат в доза 10-20 mg / kg на ден за 2-3 дози).
При бъбречен тип се предписват урикозурични лекарства - аспирин, етамид, уродан, антуран - които инхибират реабсорбцията на пикочна киселина от тубулите на бъбреците.
При смесен тип е приложима комбинация от урикозодепресори с урикозурични лекарства. И двете лекарства се предписват в половин доза всяко.

Необходимо е да се контролира реакцията на урината с нейното задължително алкализиране. За продължителна употреба на амбулаторна база се препоръчва лекарството Allomaron, съдържащо 50 mg алопуринол и 20 mg бензобромарон. Старши ученици и възрастни се предписват по 1 таблетка на ден.

Прогноза на дисметаболитна нефропатия с нарушен пуринов метаболизъм

В редки случаи са възможни екстремни ситуации, когато хиперурикемията води до остра оклузия на тубулната система на бъбреците и пикочните пътища с развитие на остра бъбречна недостатъчност ("остра криза на пикочната киселина"). Гломерулонефритът на фона на нарушения на пуриновия метаболизъм обикновено протича според хематуричния вариант с епизоди на обратимо намалена бъбречна функция с перспектива за развитие на хронична бъбречна недостатъчност в рамките на 5-15 години. По правило вторичният пиелонефрит протича латентно.

Задачата на лекаря е да диагностицира нарушенията на пуриновия метаболизъм на предклиничния етап, т.е. да идентифицира рисковите пациенти и да даде препоръки относно начина на живот и хранене, което ще помогне да се забави развитието на патологията и да се предотвратят усложнения.

Сега знаете какво е дисметаболитна нефропатия при деца. Здраве на вашето дете!

Нарушенията и причините за тях по азбучен ред:

нарушение на пуриновия метаболизъм -

Пуринов метаболизъм - набор от процеси за синтез и разпадане на пуринови нуклеотиди. Пуриновите нуклеотиди се състоят от остатък от азотна пуринова основа, рибоза (дезоксирибоза) въглехидрат, свързан чрез b-гликозидна връзка към азотния атом на пуриновата база и един или повече остатъци от фосфорна киселина, свързани чрез естерна връзка към въглеродния атом на въглехидратния компонент.

Какви заболявания причиняват нарушение на пуриновия метаболизъм:

Най-важните нарушения на пуриновия метаболизъм включват прекомерно производство и натрупване на пикочна киселина, като например при подагра и синдром на Lesch-Nyhan.

Последното се основава на наследствен дефицит на ензима хипоксантин фосфатидилтрансфераза, в резултат на което свободните пурини не се използват повторно, а се окисляват до пикочна киселина.

При деца със синдром на Lesha-Nyhan се отбелязват възпалителни и дистрофични промени. причинени от отлагането на кристали на пикочната киселина в тъканите: заболяването се характеризира със забавяне на умственото и физическото развитие.

Нарушаването на пуриновия метаболизъм е придружено от нарушение на мастния (липидния) метаболизъм. Поради това при много пациенти се увеличава телесното тегло, прогресира атеросклерозата на аортата и коронарните артерии, развива се коронарна болест на сърцето и кръвното налягане постоянно се повишава.

Подаграта често се придружава от захарен диабет, холелитиаза, настъпват значителни промени в бъбреците.

Пристъпите на подагра провокират прием на алкохол, хипотермия, физическо и психическо пренапрежение, обикновено започват през нощта със силна болка.

Към кои лекари да се свържете, ако има нарушение на пуриновия метаболизъм:

Забелязали ли сте нарушение на пуриновия метаболизъм? Искате ли да научите по-подробна информация или имате нужда от оглед? Можеш запазете час при лекар– клиника евролабораториявинаги на ваше разположение! Най-добрите лекари ще ви прегледат, ще проучат външните признаци и ще ви помогнат да идентифицирате болестта по симптоми, ще ви посъветват и ще ви осигурят необходимата помощ. вие също можете обадете се на лекар у дома. Клиника евролабораторияотворен за вас денонощно.

Как да се свържете с клиниката:
Телефон на нашата клиника в Киев: (+38 044) 206-20-00 (многоканален). Секретарят на клиниката ще избере удобен ден и час за посещение при лекаря. Нашите координати и посоки са посочени. Разгледайте по-подробно всички услуги на клиниката за нея.

(+38 044) 206-20-00

Ако преди това сте правили някакви изследвания, не забравяйте да вземете техните резултати на консултация с лекар.Ако проучванията не са приключили, ние ще направим всичко необходимо в нашата клиника или с наши колеги в други клиники.

Имате ли нарушение на пуриновия метаболизъм? Трябва да сте много внимателни към цялостното си здраве. Хората не обръщат достатъчно внимание болестни симптомии не осъзнават, че тези заболявания могат да бъдат животозастрашаващи. Има много заболявания, които в началото не се проявяват в тялото ни, но накрая се оказва, че за съжаление вече е късно да се лекуват. Всяко заболяване има свои специфични признаци, характерни външни прояви – т.нар болестни симптоми. Идентифицирането на симптомите е първата стъпка в диагностицирането на заболявания като цяло. За да направите това, просто трябва няколко пъти в годината бъдете прегледани от лекарне само за предотвратяване на ужасна болест, но и за поддържане на здрав дух в тялото и тялото като цяло.

Ако искате да зададете въпрос на лекар, използвайте секцията за онлайн консултация, може би там ще намерите отговори на вашите въпроси и ще прочетете съвети за грижа за себе си. Ако се интересувате от отзиви за клиники и лекари, опитайте се да намерите информацията, от която се нуждаете. Регистрирайте се и на медицинския портал евролабораторияда бъдете постоянно в крак с последните новини и актуализации на информацията на сайта, които автоматично ще ви бъдат изпращани по пощата.

Картата на симптомите е само за образователни цели. Не се самолекувайте; За всички въпроси относно дефиницията на заболяването и как да го лекувате, свържете се с Вашия лекар. EUROLAB не носи отговорност за последствията, причинени от използването на информацията, публикувана на портала.

Ако се интересувате от други симптоми на заболявания и видове нарушения или имате други въпроси и предложения - пишете ни, ние със сигурност ще се опитаме да ви помогнем.

КАТЕГОРИИ

Прожекция

Ултразвук на крайници

Видове ултразвук

ултразвук на корема

ултразвук на гръдния кош

ПОПУЛЯРНИ СТАТИИ

	Отрицанието не с глаголи (в лична форма, в инфинитив, под формата на герундий) се пише отделно: не вземай, не беше, без да знае, бавно
	Презентация, доклад основните характеристики на философията на Ренесанса
	Художествен стил
	Децата на земята Презентация ние сме децата на земята за градината
	Презентация по темата за бариерите в комуникацията, работата беше извършена от ученици. Без комуникация ние се затваряме в себе си.

2023 "kingad.ru" - ултразвуково изследване на човешки органи