Малцова имунология. Обединена мукозна имунна система (MALT)

Малтомът на стомаха и дванадесетопръстника (В-клетъчен MALT / свързана с лигавицата лимфоидна тъкан / нискостепенен лимфом) е злокачествен слабо диференциран В-клетъчен тумор, локализиран в субмукозния слой. Отнася се за неходжкинови лимфоми.

Среща се сравнително рядко и представлява 1-5% от всички злокачествени новообразувания на стомаха.

Среща се малко по-често при жените. Възрастовият пик на заболеваемост се пада на седмото или осмото десетилетие от живота (средната възраст е 65 години), въпреки че те могат да бъдат открити във всяка възраст, вкл. при деца и юноши.

Доказаният причинител на MALT-лимфома е Helicobacter pylori (HP) - повече от 90% от малта е свързан с HP. Появата на лимфоидна тъкан в стомаха се дължи на постоянна антигенна стимулация от продукти на HP инфекция. Лимфоидната тъкан, свързана със стомашната лигавица (MALT), в крайна сметка се образува в ниско- и високостепенни MALT лимфоми. MALT лимфомите са резултат от моноклонална Т-зависима пролиферация на неопластични В лимфоцити, които могат да инфилтрират стомашните жлези. В дванадесетопръстника малтома се среща рядко. Връзката му с HP инфекцията все още не е установена, както и влиянието на успешната ерадикация на HP върху хода на заболяването.

Клиничните симптоми на MALT-лимфомите са неспецифични. При локализация в стомаха клиничните прояви са идентични със симптомите на пептична язва или хроничен гастрит. По-рядко пациентите са загрижени за треска, обща слабост, загуба на тегло, намалена толерантност към физическо натоварване.

Диагностика

В анамнезата на живота понякога се обръща внимание на наличието на автоимунни заболявания: (болест на Крон, целиакия).

При провеждане на FEGDS се открива твърдост на лигавицата, нейната хиперплазия, полипозни образувания, язви, открива се наличието на HP. Допълнителна диагностична информация може да се получи чрез ендоскопска ултразвук.

Хистологичното изследване на стомашната лигавица е основният диагностичен метод.

Рентгеновото изследване на стомаха и дванадесетопръстника с бариева суспензия може да разкрие образуване или локална инфилтрация на стената на органа.

CT и MRI също определят лимфома и неговото разпространение, но резултатите от тези методи на изследване не правят разлика между злокачествени и доброкачествени тумори.

Диференциална диагноза се извършва с хроничен гастрит, пептична язва, рак на стомаха, стомашен лимфом, други неходжкинови лимфоми.

Лечение

Не се изисква специална диета.

При установяване на доказан етиологичен причинител на ХП се пристъпва към ерадикация. Успешната ерадикация на HP инфекцията води до регресия на стомашните MALT лимфоми в 75% от случаите.

Ефективността на хирургичното лечение, химиотерапията, лъчетерапията в комбинация и поотделно не надвишава резултатите от ерадикацията на HP.

Пълна ремисия се постига в 75% от случаите.

Ролята на хирургичното лечение е ограничена. В редки случаи (с неефективността на други методи на лечение) се извършва частична или пълна гастректомия.

Предотвратяване

Ефективна мярка за предотвратяване на развитието на MALT-лимфом е елиминирането на етиологичния фактор - ерадикацията на HP. Мерките за вторична превенция не са разработени, пациентите са под наблюдение няколко години след успешно завършване на лечението. След 3 месеца се извършва FEGDS с вземане на биопсия за морфологична оценка. Препоръчват се повторни прегледи след 12 и 18 месеца.

За осъществяването на специфична функция за наблюдение на генетичното постоянство на вътрешната среда, запазването на биологичната и видовата индивидуалност в човешкото тяло има имунната система. Тази система е доста древна, нейните зачатъци са открити в циклостомите.

Как работи имунната системана базата на разпознаване "приятел или враг"както и постоянното рециклиране, възпроизвеждане и взаимодействие на неговите клетъчни елементи.

Структурно-функционаленелементи на имунната система

Имунната системае специализирана, анатомично обособена лимфоидна тъкан.

Тя разпръснати из цялото тялопод формата на различни лимфоидни образувания и отделни клетки. Общата маса на тази тъкан е 1-2% от телесното тегло.

Анатомо-физиологичният принцип на имунната система е органно-циркулаторен.

IN анатомичноимунната система подразделена нацентрален Ипериферен органи.

към централните властиимунитет включва

Костен мозък

тимус (тимусна жлеза),

Периферни органи:

 Капсулирани органи: далак, лимфни възли.

 Некапсулирана лимфоидна тъкан.

 Мукозно-асоциирана лимфоидна тъкан (MALT). Включително:

 Свързана със стомашно-чревния тракт лимфоидна тъкан (GALT – Gut-Associated Lymphoid Tissue) – тонзили, апендикс, пейерови петна, както и субпопулация от интраепителни лимфоцити на стомашно-чревната лигавица.

 Бронхо-свързана лимфоидна тъкан (BALT) и интраепителни лимфоцити на лигавицата на дихателната система.

 Лимфоидна тъкан, свързана с женските генитални пътища (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), както и интраепителни лимфоцити на тяхната лигавица.

 Лимфоидна тъкан, свързана с назофаринкса (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue), както и интраепителни лимфоцити от неговата лигавица.

 Субпопулации от чернодробни лимфоцити, които като лимфоидна бариера "обслужват" кръвта на порталната вена, която пренася всички вещества, абсорбирани в червата.

 Свързана с кожата лимфоидна тъкан (SALT) - дисеминирани интраепителни лимфоцити и регионални лимфни възли и лимфни дренажни съдове.

 Лимфоидна подсистема на мозъка, включваща различни субпопулации от лимфоцити и други имуноцити.

 периферна кръв- транспортно-комуникационен компонент на имунната система.

По този начин е напълно оправдано да се изолират локалните имунни подсистеми на лигавиците, както и на мозъка, черния дроб, кожата и други тъкани.

Във всяка тъкан популациите от лимфоцити и други имуноцити имат свои собствени характеристики. Освен това миграцията на лимфоцитите към определена тъкан зависи от експресията върху мембраната на така наречените homing-Rts (home - дом, място на "регистрация" на лимфоцита).

От функционална гледна точка Могат да се разграничат следните органи на имунната система:

възпроизвеждане и селекция на клетки на имунната система (костен мозък, тимус);

контрол на външната среда или екзогенна намеса (лимфоидни системи на кожата и лигавиците);

контрол на генетичното постоянство на вътрешната среда (далак, лимфни възли, черен дроб, кръв, лимфа).

основни функционални клеткиса 1) лимфоцити. Броят им в тялото достига 10 12 . В допълнение към лимфоцитите, сред функционалните клетки в лимфоидната тъкан включват

2) мононуклеарни и гранулиранилевкоцити, мастни и дендритни клетки. Някои клетки са концентрирани в отделни органи на имунната система. системи, други- Безплатносе движат по цялото тяло.

В бариерните тъкани (лигавици и кожа) има многостепенна система за защита на организма от чужди инфекциозни и химични агенти, наречена „свързана с лигавицата лимфоидна тъкан“ (MALT). Той включва хуморални фактори и клетки на вроден и адаптивен имунитет, както и неимунни защитни механизми. Един от важните компоненти на защитата на бариерните тъкани е микробиотата, чиито коменсали, от една страна, изпълняват метаболитна функция и директна антипатогенна активност, а от друга страна, постоянно стимулират MALT на различни нива и по този начин поддържат имунитета на бариерните тъкани в състояние на "тлееща" активация.и готовност за бърза реакция на нахлуващи чужди организми или вещества. Антибиотиците, като едни от най-често предписваните лекарства, нарушават броя, състава и активността на симбиотичните микроорганизми. В резултат на това има отслабване на имунитета на бариерните тъкани, което допринася за колонизирането на лигавиците и кожата от патогенни микроорганизми и по-специално от техните резистентни към антибиотици щамове. Осъзнаването на този факт изисква промяна в тактиката на предписване на антибиотици и въвеждането на допълнителни лекарства, за да се поддържа активността на MALT. Кандидат лекарства за допълнение към етиотропната антиинфекциозна терапия са модели на симбиотични микроорганизми (свързани с микроби молекулярни модели (MAMP)) или, по-реалистично от гледна точка на фармакологията, техните минимални биологично активни фрагменти (MBAF).

Ключови думи:мукозен имунитет, микробиота, антибиотици, имуносупресия, инфекции, антибиотична резистентност, имуномодулация, заместителна терапия.

За цитиране:Козлов И.Г. Микробиота, мукозен имунитет и антибиотици: тънкости на взаимодействие // BC. 2018. № 8(I). стр. 19-27

Микробиота, мукозен имунитет и антибиотици: фиността на взаимодействието
И.Г. Козлов

Д. Рогачев Национален медицински изследователски център по детска хематология, онкология и имунология, Москва

В бариерните тъкани (лигавица и кожа) има многостепенна система за защита на тялото от чужди инфекциозни и химични агенти, известна като „свързана с лигавицата лимфоидна тъкан“ (MALT). Той включва хуморални фактори и клетки на вроден и адаптивен имунитет, както и неимунни защитни механизми. Един от важните компоненти на защитата на бариерните тъкани е микробиотата, чиито коменсали, от една страна, изпълняват метаболитна функция и директна антипатогенна активност, а от друга страна постоянно стимулират MALT на различни нива и по този начин поддържат имунитета на бариерните тъкани в състояние на "тлееща активация" и готовност за бърза реакция при нахлуване на чужди организми или вещества. Антибиотиците, като едни от най-често предписваните лекарства, нарушават броя, състава и активността на симбиотичните микроорганизми. В резултат на това имунитетът на бариерните тъкани е отслабен, което допринася за колонизирането на лигавицата и кожата от патогенни микроорганизми и по-специално от техните резистентни към антибиотици щамове. Осъзнаването на този факт изисква промяна в тактиката за предписване на антибиотици и въвеждането на допълнителни лекарства за поддържане на MALT активността. Кандидат лекарства за допълване на етиотропната антиинфекциозна терапия са свързаните с микроби молекулярни модели (MAMP) или, което е по-реално от фармакологична гледна точка, техните минимално биологично активни фрагменти (MBAF).

ключови думи:мукозен имунитет, микробиота, антибиотици, имуносупресия, инфекции, антибиотична резистентност, имуномодулация, заместителна терапия.
За цитат:Козлов И.Г. Микробиота, мукозен имунитет и антибиотици: фиността на взаимодействието // RMJ. 2018. № 8(I). С. 19–27.

Обзорна статия е посветена на тънкостите на взаимодействието между микробиота, мукозен имунитет и антибиотици

Въведение

Имунологията през първите две десетилетия на XXI век. продължи да радва с многобройни открития, редица от които имаха практическа ориентация и направиха възможно да се дешифрира патогенезата на много заболявания, да се разберат механизмите на действие на някои често използвани лекарства. През този период резултатите от три пресичащи се области на фундаментални изследвания са от най-голям интерес от гледна точка на практическата медицина, а именно изследването на мукозния имунитет (имунитет на бариерните тъкани) и откриването на сигнални рецептори на вродения имунитет (рецептори за разпознаване на образи - PRR), характеризиране на нормалната микрофлора (микробиота) и описание на нейното взаимодействие с бариерния имунитет, както и ефектите от употребата на антибиотици върху мукозния имунитет/микробиотата система.

Мукозен имунитет и вродени имунни сигнални рецептори

По време на развитието на имунологията мукозният имунитет (мукозен и кожен имунитет, имунитет на бариерните тъкани) привлича вниманието на изследователите и особено на лекарите. Това се дължи на факта, че по-голямата част от имунните отговори се появяват точно в бариерните тъкани, които са под непрекъснато антигенно натоварване поради опити за проникване в тялото на патогенни микроорганизми и ксенобиотици (чужди или чужди вещества с имуногенни свойства).
В същото време напълно физиологичните имунни отговори, насочени към поддържане на хомеостазата на организма, почти винаги са придружени от възпалителен отговор (самото възпаление е неразделна част от успешното осъществяване на имунитета) и други негативни симптоми от гледна точка на пациента, което води го до необходимостта да потърси помощ от лекар. Хрема, кашлица, възпалено гърло, диария и диспепсия, възпаление на кожата, от една страна, и алергични реакции, от друга - появата на всички тези проблеми не е без участието на лигавичния имунитет, те са най-често срещаните причини за посещение на лекари от различни специалности. Колкото и да е странно, въпреки различната локализация и доста различни прояви, патогенезата на всички тези състояния (и много други) се основава на едни и същи механизми за активиране на мукозния имунитет.
Лигавичният имунитет се реализира чрез единна структурирана система, наречена „лимфоидна тъкан, свързана с лигавицата“ (MALT) (свързана с лигавицата лимфоидна тъкан – MALT). Структурирането на MALT протича по етажи, в зависимост от това къде е анатомично разположена една или друга бариерна тъкан:
ТАЛТ - назофаринкс, евстахиева тръба, ухо.
НАЛТ - носна кухина, уста и орофаринкс, конюнктива.
БАЛТ - трахея, бронхи, бели дробове, млечни жлези (при жените).
GALT - 1) хранопровод, стомах, тънко черво;
2) дебелото черво и проксималните части на урогениталния тракт; дисталните части на урогениталния тракт.
СОЛ - кожа (дерма).
MALT е най-голямата част от имунната система, където около 50% от имунокомпетентните клетки са разположени на обща площ от 400 m 2. Тук са представени клетки както на вродения, така и на придобития имунитет. Освен клетките, в MALT са концентрирани и други защитни механизми.
Във всяка част на MALT защитните механизми имат подобна организация (въпреки че има разлики между етажите -
ми):
Горната "инертна" бариера е слой от слуз или, в случай на кожа, "сух" слой, съставен от кератин. Основните защитни фактори, присъстващи на това ниво, са физическата бариера, антимикробните пептиди, секреторният IgA, компонентите на системата на комплемента и микробиотата. Очевидно е, че инертността на тази структура е много условна, тъй като тук непрекъснато протичат активни реакции на убиване на микроорганизми и много биохимични метаболитни процеси.
Епителният слой отдавна се счита само за физическа бариера. Днес този възглед се промени значително. Първо, беше установено, че епителните клетки експресират рецептори, отговорни за взаимодействието с микроорганизмите, които са способни да задействат активирането на тези клетки с последващо производство на антимикробни пептиди, както и каскада от регулаторни молекули (цитокини) и експресия върху епителните клетки на ко-рецептори за клетките на имунната система. Второ, дендритни клетки (главно устната кухина, дихателната система, урогениталния тракт, кожата) и многократни или М-клетки (тънки черва, сливици, аденоиди) са открити в "непропускливия" епителен слой, които извършват контролиран трансфер през бариерата вътре в организма от чужд материал. Този контролиран „трафик“ е необходим за поддържане на бариерния имунитет в „тонус“ и предупреждаване на имунната система за променяща се среда (например дисбаланс в микробиотата или проникване на патогенни микроорганизми върху лигавиците и кожата). С други думи, имунната система на бариерните тъкани винаги е в състояние на "тлееща" активация, което й позволява бързо и ефективно да реагира на агресия.

Субепителната рехава съединителна тъкан lamina propria(lamina propria), където клетките на вродения имунитет са дифузно разположени във висока концентрация: няколко популации от дендритни клетки, макрофаги, естествени убийци, гранулоцити, лимфоцити на вроден имунитет и др.
Под епитела lamina propriaима така наречените "изолирани лимфоидни фоликули", които са представителство на адаптивния имунитет в бариерните тъкани. Тези фоликули са добре организирани с Т- и В-клетъчни зони и зародишен център. Т-клетъчните зони съдържат почти всички субпопулации на αβTCR CD4+ Т-хелпери (Th1, Th2 и Th17), IL-10-продуциращи Т-регулаторни клетки и CD8+ Т-ефектори. В-клетъчните зони са доминирани от В-лимфоцити, секретиращи IgA. Именно към тези фоликули дендритните клетки и М клетките доставят антигенен материал, инициирайки адаптивен имунен отговор. Адаптивната имунна система на бариерните тъкани е тясно свързана с регионалните лимфни образувания: петна на Пейер, апендикс, сливици и др., Които позволяват прехвърлянето на имунния отговор от локално ниво към системно.
По този начин MALT осигурява многостепенна защита на организма от проникване на патогени и чужди субстанции: от "пасивен" хуморален, през активен антиген-неспецифичен вроден имунитет, до високо специфичен адаптивен имунитет, с възможност за преход от локално ниво към системния.
В допълнение към единната структурна организация, описана по-горе, има още една характеристика, която прави MALT отделна (и дори почти автономна в известен смисъл) подсистема в рамките на общия имунитет. Това е така нареченият "homing law MALT". В съответствие с този закон, активирането на адаптивния имунитет във всяка част на MALT води до образуването на група от антиген-специфични клетки, някои от които остават на мястото на началото на имунния отговор, докато другата част навлиза в системния циркулация и се установява (насочване) само в други MALT отделения. Например, ако навлизането на патогена се случи в червата (GALT), тогава след известно време патоген-специфични IgA-секретиращи В-лимфоцити могат да бъдат открити в бронхопулмоналните лимфни фоликули. lamina propria(БАЛТ). Благодарение на този механизъм се формира глобална защита на всички бариерни тъкани.
Интересът към откриването и характеризирането на сигналните рецептори за вроден имунитет (signal pattern-recognizing receptors - sPRR) се дължи не само на Нобеловата награда за биология и медицина през 2011 г., но и на важни приложни аспекти: от разбирането как първите събития на анти - в организма се осъществява инфекциозна защита, до създаване на нови лекарства за лечение на хронични възпалителни, автоимунни и автовъзпалителни заболявания.
sPRRs са основните рецептори, които медиират комуникацията между вродените имунни клетки и други телесни клетки, включително нелимфоидни клетки и адаптивни имунни клетки. Те обединяват всички компоненти на имунната система и координират нейната дейност. С помощта на тези рецептори вроденият имунитет разпознава силно запазени структурни молекули, присъстващи в големи таксономични групи микроорганизми (Таблица 1).

Тези молекули се наричат ​​свързани с патогени молекулни модели (PAMPs). Най-известните PAMPs са бактериален липополизахарид (LPS) (Gram(-) - грам-отрицателни бактерии), липотейхоеви киселини (Gram(+) - грам-положителни бактерии), пептидогликан (PG) (грам-отрицателни и грам-положителни бактерии) , манани, бактериална ДНК, двойноверижна РНК на вируси, гъбни глюкани и др.
Вродените имунни рецептори, отговорни за разпознаването на PAMPs, са наречени рецептори за разпознаване на образи (PRR). Според функцията си те могат да бъдат разделени на две групи: ендоцитни и сигнални. Ендоцитни PRR (маноза
рецептори и рецептори за почистване) са известни в имунологията отдавна - те осигуряват процеси на фагоцитоза с последващо доставяне на патогена до лизозомите (началото на адаптивен имунен отговор).
Сред sPRR три семейства са най-важни: Toll-подобни (TLR), NOD-подобни (NLR) и RIG-подобни рецептори (RLR). Последните две семейства включват по 2 представителя на PRR (NOD-1 и -2; RIG-1 и MDA-5), локализирани вътреклетъчно и формиращи механизма на "предупреждение за неоторизиран пробив" на бактериален (NLR) или вирусен ( RLR) патоген в клетката или да го "избяга" от фаголизозомата.
Най-изследваните от sPRR са Toll-подобните рецептори (TLR). Тези рецептори бяха първите
описани в Drosophila, при които, от една страна, те са отговорни за ембрионалното развитие, а от друга страна, осигуряват противогъбичен имунитет. Днес са характеризирани 15 TLR при бозайници и хора, които са разположени върху мембраната, в ендозомите или в цитоплазмата на клетките, които осъществяват първата линия на защита (неутрофили, макрофаги, дендритни, ендотелни и епителни клетки на кожата и лигавици).
За разлика от ендоцитните PRR, отговорни за фагоцитозата, взаимодействието на TLR със съответния PAMP не е придружено от абсорбцията на патогена, но води до промяна в експресията на голям брой гени и по-специално провъзпалителни цитокинови гени, което се медиира чрез последователно активиране на адапторни протеини (например MyD88), протеин кинази (например IRAK-4) и транскрипционни фактори (например NF-κB).
На ниво тяло, активиране на синтеза и секрецията на провъзпалителни цитокини (интерлевкини (IL) -1, -2, -6, -8, -12, фактор на туморна некроза алфа (TNF-α), интерферон-γ, гранулоцитно-макрофагов колониестимулиращ фактор) предизвиква развитието на възпалителна реакция с връзката на всички налични защитни системи срещу инфекциозни агенти. На клетъчно ниво ефектът се осъществява в три посоки. Първо, има активиране на самите клетки, носещи sPRR, и значително повишаване на защитния им потенциал (производство на антимикробни пептиди и комплемент, фагоцитоза, храносмилателна активност, производство на реактивни кислородни видове). Второ, вече съществуващите антиген-специфични клетки на адаптивен имунитет се активират и подобряват своите ефекторни функции. По-специално, зрелите В-лимфоцити увеличават производството на имуноглобулини (sIgA) и стават по-чувствителни към антигенна стимулация, докато Т-ефекторите увеличават своите убийствени функции. И трето, наивните лимфоцити се активират (подготвят) и се подготвят за началото на адаптивен имунен отговор.
Чрез sPRR бариерният епител и лигавичните дендритни клетки се разпознават в ранните етапи на опитите за микробна инвазия. Чрез същите рецептори клетките на вродения и адаптивен имунитет на субмукозния слой или самата дерма реагират на патогени, които вече са проникнали през бариерата. За прилагане на ефекта с sPRR не е необходима клетъчна пролиферация и образуване на антиген-специфичен клон (необходим за адаптивен имунен отговор) и ефекторните реакции след разпознаване от тези PAMP рецептори възникват незабавно. Този факт обяснява високата степен на вродени имунни механизми за елиминиране на патогена.

Микробиота: имунологични механизми на симбиоза

Именно с изучаването на микробиотата или съвкупността от микроорганизми (нормофлора, коменсали), които живеят в макроорганизма и са в симбиоза с него, възниква понятието "суперорганизъм" като междувидово цяло.

Съединение

Микробиотата присъства във всеки многоклетъчен организъм и нейният състав е специфичен за всеки вид организъм. Различия има и в рамките на вида, в зависимост от условията на живот и хранителните навици на отделните индивиди.
При хората микробиотата има повече от 1000 вида микроорганизми (бактерии, вируси, гъбички, хелминти, протозои), въпреки че е много трудно да се оцени точно този параметър (тъй като много видове не се засяват и оценката е извършена на основа на мултипараметрично паралелно секвениране на ДНК). Обемът на микробиотата се оценява на 1014 клетки, което е 10 пъти повече от броя на клетките в човешкото тяло, а броят на гените в микробиотата е 100 пъти по-голям от този на гостоприемника.
Количеството и съставът на микробиотата на различните етажи на MALT също се различават значително. Най-бедната микробиота се намира в долните дихателни пътища и дисталния урогенитален тракт (по-рано се смяташе, че те са стерилни, но последните проучвания показват наличието на нормофлора и там). Най-голямата микробиота обитава тънките и дебелите черва и е най-изследвана.
Чревната микробиота несъмнено е доминирана от бактерии, а сред тях има анаероби, свързани с родовете. Firmicutes (95% Clostridia)И Бактероиди. Представители на рода Proteobacteria, Actinobacteria, VerrucomicrobiaИ Fusobacteriaпредставени в много по-малка степен. Бактериите в червата съществуват в две състояния, като образуват мозаечен междувидов биофилм в горната част на лигавичния слой или са в планктонна форма в париеталната част на лумена. Смята се, че съставът и количеството на чревната микрофлора са доста стабилни и се поддържат както поради междувидовото задържане, така и поради влиянието на макроорганизма.

Функции

Както вече споменахме, микробиотата и макроорганизмът са в симбиотична връзка. Понякога тези връзки са много екзотични. Например микроорганизми от вида Vibrio fischeriобразуват колонии и образуват флуоресцентен "фенер" в дълбоководните хавайски калмари.
Стандартната симбиоза на микробиота и макроорганизъм се основава на взаимна изгода: гостоприемникът „осигурява“ на микроорганизма местообитание и храна, а микроорганизмът предпазва гостоприемника от разширяване от други микроорганизми (инфекция), осигурява му някои хранителни вещества и също така улеснява смилане на хранителните компоненти. Сред най-значимите полезни свойства на микробиотата са следните:
метаболизъм на несмилаеми въглехидрати и осигуряване на гостоприемника с енергийни носители (АТФ);
участие в метаболизма на мастни и жлъчни киселини;
синтез на витамини, на които клетките на макроорганизма не са способни;
директна конкуренция с патогенни микроорганизми и предотвратяване на тяхното колонизиране в чревния тракт на гостоприемника;
стимулиране на имунитета на лигавицата на гостоприемника.

Взаимодействие на микробиота и MALT

Първоначално се смяташе, че имунната система на гостоприемника просто игнорира присъствието на комменсални микроорганизми. Тази гледна точка се подкрепя от организацията на първата линия на защита - "пасивна" бариера, покриваща епитела. Състои се от два слоя, като горният е по-течен и течен, а долният е по-плътен. Обикновено комменсалният биофилм се намира в горния слой, което трябва да изключи контакта на микроорганизмите с епитела. В допълнение, епителът синтезира антимикробни пептиди, които могат да дифундират в слузния слой и да създадат концентрационен градиент. На определено ниво на мукозния слой тази концентрация става достатъчна за директно лизиране на бактериите, които се опитват да проникнат през бариерата. Допълнителен и не по-малко ефективен защитен механизъм срещу инвазия е транслокацията през епитела в лигавичния слой на секреторния IgA (sIgA), който съдържа антитела срещу микроорганизми от нормалната флора. Очевидно sIgA също се разпределя по концентрационния градиент и на определено ниво на лигавичния слой, "залепвайки" бактериите, спира преминаването им в подлежащото пространство.
Друга гледна точка предполага, че в процеса на еволюцията са се развили механизми, които осигуряват толерантността на имунната система на гостоприемника към микробиотата. Тази гледна точка се подкрепя и от фактора време на появата на микробиотата от първите секунди от живота на гостоприемника, когато имунната му система все още не разполага с пълен арсенал, за да различи собствената от чуждата, т.е. микробиотата се възприема от имунната система като нещо свое.
Към днешна дата няма абсолютно разбиране на всички тънкости на взаимодействието на MALT: идеята за микробиотата и двете предишни концепции могат да бъдат частично валидни. Въпреки това, многобройни изследвания на имунитета на гнотобионтни животни (лабораторни животни, държани при стерилни условия от раждането), нокаутирани животни (лабораторни животни, при които един или друг ген на имунния отговор е селективно изключен) и животни, третирани с дългосрочни курсове на широка антибиотиците от спектъра позволиха експериментално да обосноват как по принцип се осъществява това взаимодействие.
Наличието на антитела срещу симбиотични микроорганизми в състава на sIgA показва, че въпреки механичната бариера на лигавицата, самите те или техните компоненти са в контакт с MALT и предизвикват хуморални адаптивни имунни отговори. Освен това, съдейки по постоянно определяните титри на тези антитела, това събитие далеч не е рядкост и липсата на нормофлора води до намаляване на производството на sIgA и размера на пейеровите петна, където се намират плазмените клетки, които го синтезират.
Нещо повече, убедително е доказано, че компонентите на клетъчната стена и вътрешното съдържание на коменсалите се разпознават добре от sPRRs (TLR и NOD), експресирани от епитела и вродените имунни клетки и са необходими за:
активиране на производството на слуз и антимикробни пептиди от епителните клетки, както и уплътняване на междуклетъчните контакти, което прави епителния слой по-малко пропусклив;
развитие на изолирани лимфни фоликули lamina propriaнеобходим за ефективен адаптивен имунитет;
изместване на баланса Th1/Th2 към Th1 (адаптивен клетъчен имунитет, предотвратяващ хиперактивиране на проалергичния адаптивен хуморален отговор);
образуване на локален пул от Th17-лимфоцити, които са отговорни за активността на неутрофилите и тяхното своевременно включване в антибактериалната защита на MALT, както и за превключване на класове имуноглобулини в B-лимфоцитите;
синтез и натрупване на pro-IL-1 и pro-IL-18 в MALT макрофагите, което значително ускорява имунния отговор, когато патогените се опитват да проникнат (необходима е само обработка на тези цитокини в активна форма).
Поради факта, че компонентите не само на патогените, но и на нормалната флора са в състояние да взаимодействат със сигналните рецептори на вродения имунитет, беше предложено преразглеждане на термина "PAMP". Редица автори предлагат първата буква "Р" (от "патоген") да се замени с буквата "М" (от "микроб"). Така "PAMP" става "MAMP".
Като се има предвид постоянното присъствие на микрофлора и взаимодействието на нея или
неговите компоненти със sPRR и въз основа на "провъзпалителната" ориентация на тях
рецептори и техните сигнални пътища, би било съвсем очевидно да се очаква, че микробиотата трябва да индуцира непрекъснат възпалителен отговор в MALT и развитието на тежки заболявания. Това обаче не се случва. Напротив, липсата на нормофлора причинява такива заболявания или поне е тясно свързана с тях. Защо това се случва остава неясно, но има доказателства за имуносупресивен/толерогенен ефект на микробиотата. Например, полизахарид А, един от основните компоненти на микробиотата, Bacteroides fragilis, е в състояние, чрез комбиниране с TLR-2 върху клетките на вродения имунитет, да блокира тяхната провъзпалителна активност. В допълнение, наличието на микробиота води до "хронично" активиране на коменсално-специфични Т-регулаторни клетки (Treg и Tr1) и производството им на основния противовъзпалителен цитокин - IL-10. Но тези механизми очевидно не са достатъчни, за да обяснят парадоксалните разлики в резултатите от взаимодействието на микробиотата и патогените с MALT.
По този начин, въпреки оставащите въпроси, може да се твърди уверено, че микробиотата непрекъснато сигнализира на MALT за своето състояние и поддържа бариерен имунитет в състояние на активиране, без да генерира възпалителен отговор. Отслабване на медиираното от микробиотата активиране
се свързва с нарушаване на бариерната функция на MALT и развитието на хронични възпалителни заболявания.

Антибиотици и имуносупресия

Темата за антибиотиците и имунитета се обсъжда в различни аспекти повече от век. Емпиричните опити за въздействие върху имунната система с цел засилване на борбата с инфекциите възникват много преди "ерата на антибиотиците" (Е. Генер, Е. Беринг, В. Колей). Дори откривателят на пеницилина, А. Флеминг, започва своите експерименти върху бактерицидната активност с изследването на лизозима, един от най-важните хуморални фактори на вродения имунитет. Но с появата на антибиотиците, поради абсолютната яснота на техния механизъм и спектър на действие, както и безусловната им ефективност, имунотерапията на инфекциите избледня на заден план и практически не се разви. В момента ситуацията започва да се променя фундаментално поради настъпването на "ерата на антибиотичната резистентност", а имуномодулаторната терапия се превръща в една от реалните алтернативи на антиинфекциозната химиотерапия.
В ерата на антибиотиците самата идеология на използването на тези лекарства предполага участието на имунната система в процесите на елиминиране на патогени. Смятало се, че задачата на антибиотика (особено бактериостатичния) е да спре неконтролираното размножаване на бактериите, за да може имунната система да ги премахне напълно от тялото. В тази връзка на етапа на предклиничните изследвания всички съвременни антибиотици са тествани за ефекта им върху имунната система, преди да навлязат на пазара. Резултатите от тези проучвания варират. Някои антибиотици, например макролидите, не само не потискат имунната система, но също така имат известен положителен ефект върху имунокомпетентните клетки. Антибиотиците от серията тетрациклин, напротив, демонстрират умерена имунотоксичност. Но като цяло не е установен пряк отрицателен ефект на антиинфекциозните антибиотици, широко използвани в клиниката, върху имунната система.
Съвсем различна картина възниква, ако оценим индиректния имуносупресивен ефект на антибиотиците (особено широкоспектърните антибиотици) от гледна точка на взаимодействието между микробиотата и MALT.
На модели на експериментални животни и при хора в клиниката многократно е потвърдено, че антибиотиците водят до промяна в микробиотата. Например, клиндамицин под формата на 7-дневен курс променя видовия състав на коменсалите от рода за почти 2 години при хората. Бактероиди. 5-дневен курс на ципрофлоксацин води до промяна в човешката микробиота с почти 30%. Отнема около месец за частично възстановяване на микробиотата след курс на ципрофлоксацин; някои видове комензали не се регенерират. Амоксицилинът в терапевтични дози унищожава Лактобацилус. Подобни данни за дисбаланс на микробиозата (дисбиоза) са демонстрирани за метронидазол, стрептомицин, неомицин, ванкомицин, тетрациклин, ампицилин, цефоперазон
и техните комбинации.
Медиираните от антибиотици промени в микробиотата могат да доведат до две негативни последици.
Първо, дори непълното (селективно) потискане на нормофлората от антибиотици - само отделна група микроорганизми - води до тяхното заместване с патогени и дисбаланс на цялата микробиота. Мястото на коменсалите след курсове на антибактериална химиотерапия се заема от гъбички, като напр. Кандида албиканс, и родове бактерии ПротейИ Стафилококи, и Clostridium труден. В допълнение, при продължителни курсове на антибиотична терапия, вероятността за заселване на освободеното място с резистентни на антибиотици щамове е много висока, което в тази ситуация има безусловно предимство. Промяната в състава на микробиотата, очевидно, също причинява значителни смущения в метаболитната функция на коменсалите с инхибиране на производството на полезни хранителни вещества и производството на вещества, вредни за организма на гостоприемника (токсини). Класически клиничен пример за последствията от дисбаланс на микробиотата след приложение на антибиотик е псевдомембранозен колит, причинен от колонизация на червата. Clostridium труден .
Второ, промяната в количеството и състава на микробиотата по време на антибиотичната терапия променя нейното взаимодействие с локалната имунна система, което води до едновременно намаляване на активиращия и толерогенен товар на коменсалите на всички нива на MALT защита. В този случай две успоредни
скрипт:
На нивото на епитела се наблюдава намаляване на производството на слуз и изтъняване на "пасивната" бариера. В същото време се намалява секрецията на антимикробни пептиди. Собствената пластинкаима дисрегулация на Т-клетъчния адаптивен имунитет и по-специално производството на интерферон-γ (Th1) и IL-17 (Th17) намалява, броят на IL-10-секретиращи Tregs намалява. Дисбалансът в отговорите на Т-хелперите от типове 1 и 17 причинява експанзия на Th2 клетки, последвано от преобладаване на IgE-продуциращи В-лимфоцити (проалергичен тип) и намаляване на производството на защитен sIgA. Всички тези промени отслабват бариерната функция и създават благоприятни условия за инвазия на всякакви микроорганизми и развитие на системни инфекции, включително резистентни на антибиотици щамове. Освен това се създават предпоставки за стимулиране на алергичното възпаление.
Клетъчният компонент на вродения имунитет, напротив, се увеличава: броят на естествените убийци и макрофагите се увеличава. Анулирането на потискащия ефект на Treg, намаляването на концентрацията на B. fragilis полизахарид А, заместването на MAMP микробиотата с PAMP на патогени нарушава толерогенно-активиращия баланс на MALT и насърчава sPRR-индуцираното освобождаване на провъзпалителни цитокини. Очевидно по този начин се компенсира липсата на защитни функции на епитела и адаптивен имунитет, но в същото време възниква възпалителен отговор в точката на дисбаланс на микробиотата.
Трябва също така да се има предвид, че всички отделения на MALT са тясно свързани помежду си поради селективно насочване и имунен дисбаланс в една част от тази подсистема ще доведе до нарушаване на работата на всички останали, което може да доведе до генерализиране на имуновъзпалителни процеси и появата на хронични заболявания. Доказано е, че нарушенията на микробиотата са тясно свързани с развитието на имуномедиирани заболявания като възпалително заболяване на червата (болест на Крон и улцерозен колит), ревматоиден артрит, алергии, диабет тип 2 и затлъстяване.
Обобщавайки тази част от прегледа, трябва да се отбележи, че последните данни за взаимодействието на микробиотата и MALT, както и влиянието на антибиотиците върху това взаимодействие, създават необходимост от корекции на стандартната антимикробна химиотерапия, за да се коригират дисбаланс в микробиотата и/или (по-важното) поддържане на MALT в "работещо" състояние.

Възможности за преодоляване на имуносупресия, предизвикана от антибиотици

Темата за непряката имуносупресия, медиирана от микробиотата в резултат на предписване на антибиотици, едва започва да става актуална за професионалната медицинска общност. Но предвид значението му за различни области на медицината и нарастващия проблем с антибиотичната резистентност, можем да очакваме многобройни опити за решаване на този проблем в близко бъдеще. Вече има известен опит в тази област.

Трансплантация на фекална микробиота (FMT)

FMT включва събиране на фекална материя от донор, изолиране на микроорганизми и прилагането им на пациент с нарушена микробиота. В същото време ректалният начин на приложение не е оптимален, тъй като донорната микробиота не навлиза в горната част на червата. В тази връзка се разработват специални лекарствени форми за орално приложение. Днес този метод се счита за най-ефективният начин за възстановяване на микрофлората на стомашно-чревния тракт. Той обаче има редица съществени недостатъци.
Първият проблем е изборът на донор от гледна точка на "нормалността" на микробиотата. За да се тества фекалната микробиота, е необходимо да се извърши секвениране на целия й геном, а както вече споменахме, броят на гените в микробиотата е 100 пъти по-голям от този в човешкия геном. Втората трудност е съвпадението на нормалната микробиота на донора и реципиента. Имайки предвид факта, че чревната микробиота е доста индивидуална и се формира, наред с други неща, в зависимост от начина на живот и условията на хранене, както и факта, че на практика не е възможно да се направи сравнителен анализ (при реципиента, микробиотата вече се е променила по време на контакт с клиниката), подборът на донора ще се извърши емпирично (като правило това са близки роднини), което намалява безопасността на метода. Безопасността на FMT също се влияе от трансплантацията на живи микроорганизми в пациент с несъвършена мукозна бариера и нарушен локален имунитет (MALT). Това потенциално може да доведе до инфекция и усложняване на състоянието на пациента. И накрая, необходимо е съгласието на пациента за такава процедура.
Следователно промишленото мащабиране на FMT е много проблематично и процедурата в момента се използва (и очевидно ще се използва) като последна мярка, когато е невъзможно да се унищожи патогенът с други средства, например в случая на резистентни на антибиотици щамове. Понастоящем е доказана ефективността на FMT (80-100%) в случай на инфекция Clostridium difficileкато мярка за борба с псевдомембранозен колит. Възможно е да се използва FMT при възпалителни заболявания на червата и след трансплантация на костен мозък, която е предшествана от дълги курсове на антибиотици.

Използване на пробиотици

Историята на целенасоченото използване на пробиотиците за корекция на микробиотата започва през 1908 г. с киселото мляко от И. И. Мечников. На настоящия етап се постига значителен напредък в тази област.
Изолирани са десетки щамове пробиотични микроорганизми, които са напълно характеризирани (генотипирани) и стандартизирани: Lactobacillus (plantarum, casei и bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp.и т.н. Техните положителни мета-
болка, симбиотична и антипатогенна активност. Проведени са изследвания върху имуномодулиращата способност на някои пробиотици по отношение на MALT. И накрая, проведени са клинични проучвания, доказващи ефективността на отделните пробиотици при свързана с антибиотици и инфекциозна диария, инфекция с Clostridium difficile, болест на Crohn и улцерозен колит, синдром на раздразнените черва, некротизиращ ентероколит, профилактика на сепсис.
Никой от пробиотиците обаче не може напълно да възпроизведе състава на нормалната флора и следователно не е в състояние да възстанови нормалния баланс на чревната микробиота. В допълнение, механизмите на положителен ефект върху организма на гостоприемника са различни за различните пробиотици и все още не е намерен „оптималният“ пробиотик, който ги комбинира. Друга пречка за широкото използване на пробиотиците в клиниката е, че с изключение на постсъветското пространство и някои страни от Източна Европа, те не са регистрирани като лекарства, т.е. предписването им от лекари и дори при тежки инфекции, не е възможно. В същото време дори в най-цивилизованите страни хранителните продукти (основният източник на пробиотици в САЩ и Европа) имат различни изисквания за стандартизация от лекарствата. В заключение, както в случая с FMT, прилагането на живи микроорганизми като част от пробиотиците при пациенти с компрометирана мукозна бариера не е безопасно. Особено, когато някои производители на пробиотични препарати твърдят, че тези микроорганизми са резистентни към всички известни антибиотици и следователно могат да се приемат едновременно с противоинфекциозна химиотерапия.

MAMP и техните минимални биологично активни фрагменти (MBAF)

Имайки предвид горните недостатъци на FMT и пробиотиците, възниква въпросът: възможно ли е да се заменят живите микроорганизми, които формират микробиотата, с техните компоненти, поне по отношение на поддържането на имунологичния баланс в бариерните тъкани? Това би позволило по време на антимикробната химиотерапия и след нея, до възстановяването на микробиотата, да се защити организма на гостоприемника от инвазията на патогенни микроорганизми.
Преди да се отговори на този въпрос, е необходимо да се отговори на друг: какво е имуномодулаторното начало на микробиотата? Може би това са самите симбиотични микроорганизми. Но тогава те трябва постоянно да проникват през лигавичната бариера и да контактуват с епитела и дори да преминават през епителния слой в ламина propriaза стимулиране на вродени имунни клетки. Този процес обаче е напълно опасен за макроорганизма, тъй като коменсалите, при липса на възпиращи фактори, могат да причинят инфекция на гостоприемника.
Алтернативен отговор на този въпрос е предположението, че стимулацията на MALT възниква поради постоянното унищожаване на микроорганизмите от нормалната флора и освобождаването на MAMP от тях, които дифундират през лигавичния слой, контактуват с епитела и се доставят до lamina propriaдендритни клетки и/или М клетки.
Нека се опитаме да разгледаме тази възможност, използвайки примера на PG като един от основните източници на имунорегулаторни фрагменти, които поддържат "тона" на имунитета в бариерните тъкани. Първо, PG е включен като основен компонент в състава както на Грам(+), така и на Грам(-) бактерии, т.е. неговата обща масова част в микробиотата трябва да бъде по-голяма от останалите компоненти. Второ, PG се разцепва до второстепенни единици: мурамил дипептиди (MDP) и производни на мезо-диаминопимелова киселина (meso-DAP) от лизозим, който постоянно присъства на повърхността на лигавиците във висока концентрация (1 mg / ml). С други думи, процесът на частично биоразграждане на PG трябва да протича непрекъснато някъде на границата между течния и плътния подслой на лигавичния слой. И трето, за компонентите на PG, в допълнение към PRR от семейството на Toll (TLR-2), има още 2 специфични цитоплазмени рецептора от семейството на NOD: NOD-1 и NOD-2. В същото време NOD-1 се експресира предимно върху епителните клетки и чрез комбиниране със своя мезо-DAP лиганд задейства двупосочен сигнал (образуване на мукозен слой и активиране на имунитета). NOD-2 присъства предимно във вродени имунни клетки (фагоцити, дендритни клетки) и когато взаимодейства с неговия MDP лиганд, регулаторният и ефекторен потенциал на тези клетки се активира директно. Тези факти предполагат, че PG фрагментите са един от основните (но със сигурност не единствените) регулатори, които поддържат мукозния имунитет в сенсибилизирано състояние и готовност да реагират на проникването на чужди агенти. В допълнение, обикновено PG фрагменти и антитела към тях се намират в системното кръвообращение, което показва тяхното образуване в лигавичния слой и способността им да проникнат в епитела.
Няколко десетки проучвания, проведени върху гнотобионти или експериментални животни, лекувани с дългосрочни курсове на широкоспектърни антибиотици, потвърждават, че MAMPs (PG, LPS, флагелин, коменсална ДНК) или техни фрагменти, когато се прилагат орално или ректално, са в състояние да имитират ефекта на микробиотата върху MALT и системния имунитет.
Действайки чрез sPRR, MAMP и техните фрагменти стимулират синтеза на основния компонент на слузта - муцин и антимикробни пептиди от епителните клетки, насърчават развитието на изолирани лимфни фоликули в lamina propria, възстановяват Т-клетъчния адаптивен имунен отговор и синтеза на антитела. На системно ниво фрагментите на MAMP проникват в костния мозък и извършват прайминг на неутрофилите, както и повишаване на тяхната бактерицидна активност. Чрез активиране на адаптивния имунен отговор в червата, MAMP
и техните фрагменти повишават защитата срещу грипния вирус в белите дробове, като по този начин демонстрират MALT-специфичния трансфер на имунитет от едно ниво на бариерни тъкани към друго (homing).
На ниво тяло мурамил дипептидът, чрез своя NOD-2 рецептор, защитава червата от възпаление. LPS и липотейхоевата киселина са в състояние да заменят коменсалите в защитата на експериментални животни от химически индуциран колит. Флагелинът, LPS или комменсалната ДНК предотвратяват пост-антибиотична чревна колонизация Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculiили резистентни на ванкомицин ентерококи.
По този начин отговорът на въпроса, поставен в началото на този раздел, е много вероятно да бъде положителен: MAMPs или техни фрагменти могат добре да имитират имуномодулиращата активност на живи коменсали. Въпреки че са необходими по-целенасочени изследвания, за да се разбере напълно кои модели и при каква доза ще бъдат най-ефективни и безопасни.
Какво е практическото значение на това заключение? Това е създаването на нови лекарства, които да съпътстват антибиотичната терапия и да преодолеят пост-антибиотичната дисбиоза на базата на MAMP и техните фрагменти. В същото време MAMR не е много обещаващ обект от гледна точка на фармацевтичните технологии. Повечето от тях са високомолекулни съединения с много сложна структура. Процесът на тяхното изолиране и стандартизиране е доста скъп. Видовата идентичност на модела също трябва да се вземе предвид - много PAMPs, за разлика от MARMs, са пирогенни и токсични. Освен това тези съединения в организма трябва да бъдат подложени на допълнителна обработка, за да могат да преминат през лигавичния слой до епитела и lamina propria.
Алтернатива е да се създадат лекарства на базата на MAMP фрагменти, които запазват способността да се свързват с sPRR и имат напълно или частично същата биологична активност. Тези минимални биологично активни фрагменти (MBAFs) не трябва да бъдат специфични за видовете и имат доста проста структура, което прави възможно получаването им чрез химичен синтез.
Един от тези MBAFs, глюкозаминилмурамил дипептид (GMDP), вече е на пазара на лекарства в постсъветското пространство под формата на лекарство. Ликопид.
GMDP е полусинтетично производно на мурамил дипептид (MDP), който е MBAF PG. GMDP е селективен лиганд (агонист) на NOD-2 рецептора, чрез чиито сигнални пътища активира вродени имунни клетки.
За повече от 20 години употреба в клиниката, GMDP е многократно изследван при инфекциозни процеси в комбинация с антибиотици и други антиинфекциозни средства. Тези проучвания показват терапевтичната полза от такава комбинация (намаляване на тежестта и продължителността на заболяването) на фона на нормализиране на системния имунитет. Въпреки това, докато не се появят резултатите от проучванията, представени в този преглед, GMDP не се счита за MALT модулатор и възможен кандидат, който имитира имуномодулиращата активност на микробиотата в бариерните тъкани.

Заключение

Благодарение на дешифрирането на механизмите на бариерен имунитет (MALT) и откриването на сигнални рецептори на вроден имунитет (sPRR), беше възможно да се опише подробно как се осъществява основната антиинфекциозна защита на тялото на локално ниво . Изследването на микробиотата и нейното взаимодействие с MALT коренно промени представата за имунната система, особено в нормални условия, с интегрални бариери и липса на агресия от страна на патогенни микроорганизми. Оказа се, че имунитетът на граничните тъкани трябва да е в състояние на постоянна „тлееща” активация, а излизането от това състояние (както със знак минус, така и със знак плюс) е съпроводено със сериозни последствия за организма. В първия случай това са състояния на имунна недостатъчност и невъзможност да се спре инвазията на патогени или прогресията на туморите. Във втория - развитието на локални и системни имунни възпалителни заболявания, включително улцерозен колит, диабет и алергии. И накрая, комбинираните изследвания на MALT и микробиотата направиха възможно да се хвърли нов поглед върху съвременната етиотропна антиинфекциозна терапия, да се формира представа за индиректен антибиотик-медииран имунодефицит и да се разработи нова идеология за използването на тези важни лекарства в клиниката.

Литература

1. Ново във физиологията на мукозния имунитет. Изд. А. В. Караулов, В. А. Алешкин, С. С. Афанасиев, Ю. В. Несвижски. PMGMU им. И. М. Сеченов. М., 2015. 168 с. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. Микробиома и регулирането на мукозния имунитет // Имунология. 2013. том. 142. Р. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Чревен имунитет: NOD към комменсалите // Current Biology. 2008 том. 19. С. 171–174.
4. Gordon HA, Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Стареене при свободни от микроби мишки: таблици на живота и лезии, наблюдавани при естествена смърт // J. Gerontol. 1966 том. 21. С. 380–387.
5. Хамада Х., Хирои Т., Нишияма Й. и др. Идентифициране на множество изолирани лимфоидни фоликули върху антимезентериалната стена на тънките черва на мишката // J. Immunol. 2002 том. 168. С. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Генезисът на лимфоидната тъкан, индуциран от коменсалите чрез NOD1, регулира чревната хомеостаза // Nature. 2008 том. 456. С. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Хомеостаза и възпаление в червата // Cell. 2010 том. 140. С. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Лимфоидна микросреда и вродени лимфоидни клетки в червата // Trends Immunol. 2012. том. 33. С. 289–296.
9. Iwasaki A. Мукозни дендритни клетки // Annu. Rev. Immunol. 2007 том. 25. С. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Чревни макрофаги: уникални ефекторни клетки на вродената имунна система // Immunol. Rev. 2005 том. 206. С. 149–159.
11. Меджитов Р., Джейнуей С. Вроден имунитет // N. Engl. J. Med. 2000 том. 343 (5). С. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Функция на RIG-I-подобни рецептори при антивирусен вроден имунитет // J. Biol. Chem. 2007 том. 282 (21). P. 15315–15318.
13. Girardin S.E., Travassos L.H., Herve M. et al. Молекулни изисквания за пептидогликан, позволяващи откриване от Nod1 и Nod2 // J. Biol. Chem. 2003 том. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. Дорзовентралната регулаторна генна касета spatzle/toll/cactus контролира мощния противогъбичен отговор при възрастни Drosophila // Cell. 1996 том. 86. С. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Три нови рецептори, подобни на таксата при бозайници: генна структура, експресия и еволюция, Eur. Цитокинова мрежа. 2000 том. 11. С. 362–371.
16. Меджитов Р. Тол-подобни рецептори и вроден имунитет // Нац. Immunol. 2001 том. 12). С. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Експресия и разпределение на Toll-подобни рецептори 11–13 в мозъка по време на миша невроцистицеркоза // J. Neuroinflamm. 2008 том. 5. С. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. NF-kB семейство от транскрипционни фактори: централни регулатори на вродени и адаптивни имунни функции // Clin. микробиол. Rev. 2002 том. 15(3). С. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Роля на адаптер TRIF в MyD88-независимия Toll-подобен рецепторен сигнален път // Наука. 2003 том. 301. С. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Ролята на рецепторите за разпознаване на модели във вродения имунитет: актуализация на Toll-подобни рецептори // Nat. Immunol. 2010 том. 11. С. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-подобни рецептори във вродения имунитет // Inter. Immunol. 2005 том. 17(1). С. 1–14.
22. Ковалчук ​​Л. В. Съвременни проблеми на клиничната имунология в светлината на новите идеи за вродения имунитет // Лекции по педиатрия: Имунология. Т. 9. М.: RSMU, 2010. 320 с. .
23. Ахматова Н. К., Киселевски М. В. Вроден имунитет: противотуморен и антиинфекциозен. М.: Практическа медицина, 2008. 256 с. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Имунни отговори на широкоспектърно антибиотично лечение и трансплантация на фекална микробиота при мишки // Frontiers Immunol. 2017 том. 8. С. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Наистина ли сме значително превъзхождани? преразглеждане на съотношението между бактериални и гостоприемни клетки при хора // Cell. 2016. том. 164 (3). С. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Антибиотици, микробиота и имунна защита // Trends Immunol. 2012. том. 33 (9). С. 459–466.
27. Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Разнообразие на човешката чревна микробна флора // Наука. 2005 том. 308. С. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Commensal гостоприемник-бактериални взаимоотношения в червата // Science. 2001 том. 292. С. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Микробите на червата: въведение в техните метаболитни и сигнални способности // Endocrinol. Metab. Clin. Север. Am. 2008 том. 37. С. 857–871.
30. Macpherson A.J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA отговори в чревната лигавица срещу патогенни и непатогенни микроорганизми // Microbes Infect. 2001 том. 3. С. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Първите 1000 култивирани вида от човешката стомашно-чревна микробиота // FEMS Microbiol. Rev. 2014. том. 38. С. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Нововъзникващата роля на микробиотата в интензивното отделение, Crit. грижа. 2018 том. 22. С. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Смущения на мукозната хомеостаза чрез взаимодействия на чревни микроби с миелоидни клетки // Immunobiol. 2015. том. 220 (2). С. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Директен анализ на гени, кодиращи 16S rRNA от сложни общности, разкрива много нови молекулярни видове в човешкото черво // Appl. Environ. микробиол. 1999 том. 65. P. 4799-4807.
35. Шанахан Ф. Интерфейсът гостоприемник-микроб в червата // Най-добри практики. Рез. Clin. Гастроентерол. 2002 том. 16. С. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Вроденото имунно разпознаване на микробиотата насърчава гостоприемната микробна симбиоза // Nat. Immunol. 2013. том. 14(7). С. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S. et al. Бактериите като доставчици на витамини за своя гостоприемник: гледна точка на чревната микробиота // ​​Curr. мнение Биотехнология. 2013. том. 24(2). С. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Контрол на патогени и патобионти от чревната микробиота, Nat. Immunol. 2013. том. 14. С. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Роля на чревната микробиота в имунитета и възпалителните заболявания // Nature Rev. Immunol. 2013. том. 13. С. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Как взаимодействията гостоприемник-микроб оформят хранителната среда на червата на бозайниците // Annu. Rev. хранене. 2002 том. 22. С. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. Молекулярен анализ на комменсалните взаимоотношения гостоприемник-микроб в червата // Наука. 2001 том. 291. С. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. Чревната микробиота като фактор на околната среда, който регулира съхранението на мазнини // Proc. Natl. акад. наука САЩ. 2004 том. 101. С. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Симбиотичните бактерии подкопават ли имунитета на гостоприемника? // Nat. Rev. микробиол. 2009 том. 7. С. 367–374.
44. Johansson M.E., Larsson J.M., Hansson GC. Двата слузни слоя на дебелото черво са организирани от MUC2 муцин, докато външният слой е законодател на взаимодействията гостоприемник-микроб // Proc. Natl. акад. наука САЩ. 2011 том. 108. Доп. 1. С. 4659–4665.
45. Johansson M.E., Sjovall H., Hansson G.C. Системата на стомашно-чревната слуз при здраве и болест // Nat. Rev. Гастроентерол. Hepatol. 2013. том. 10(6). С. 352–361.
46. ​​​​Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Симбиотични бактерии, директна експресия на чревен бактерициден лектин // Science. 2006 том. 313. С. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Имунен отговор на гостоприемника към антибиотично смущение на микробиотата // Nature. 2010 том. 3(2). С. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA отговор на симбиотичните бактерии като медиатор на чревната хомеостаза // Cell Host Microbe. 2007 том. 2. С. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M.A., Slack E. et al. Обратима микробна колонизация на свободни от микроби мишки разкрива динамиката на IgA имунните отговори // Science. 2010 том. 328. С. 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Адаптивна имунна регулация в червата: Т-клетъчно зависим и Т-клетъчно независим IgA синтез, Annu. Rev. Immunol. 2010 том. 28. С. 243–273.
51. Macpherson A.J., Geuking M.B., McCoy K.D. Вътрешна сигурност: IgA имунитет на границите на тялото // Trends Immunol. 2012. том. 33. С. 160–167.
52. Shroff K.E., Meslin K., Cebra J.J. Коменсалните чревни бактерии пораждат самоограничаващ се хуморален лигавичен имунен отговор, докато трайно колонизират червата // Infect. имунна. 1995 том. 63. С. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Регулиране на Т клетки от чревна комензална микробиота // Curr. мнение ревмат. 2011 том. 23. С. 372–376.
54. Macpherson A.J., Gatto D., Sainsbury E. et al. Примитивен Т-клетъчно независим механизъм на IgA реакции на чревната лигавица към коменсални бактерии // Science. 2000 том. 288. С. 2222–2226.
55. Mazmanian S.K., Liu CH., Tzianabos A.O., Kasper D.L. Имуномодулираща молекула на симбиотични бактерии насочва узряването на имунната система на гостоприемника // Cell. 2005 том. 122. С. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Провъзпалителни Т-хелперни клетки тип 17 са ефективни В-клетъчни помощници // Proc. Natl. акад. наука САЩ. 2010 том. 107. С. 14292–14297.
57. Атараши К., Нишимура Дж., Шима Т. и др. ATP задвижва клетъчната диференциация на lamina propria TH17 // Nature. 2008 том. 455. С. 808–812.
58. Иванов И. И., Фрутос Рде Л., Манел Н. и др. Специфична микробиота насочва диференциацията на IL-17-продуциращи Т-хелперни клетки в лигавицата на тънките черва // Cell Host Microbe. 2008 том. 4. С. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Производството на IL 1β, управлявано от NLRC4, прави разлика между патогенни и коменсални бактерии и насърчава защитата на червата на гостоприемника // Nature Immunol. 2012 том. 13. С. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMPs и MIMPs: предложени класификации за индуктори на вродения имунитет // Mol. микробиол. 2006 том. 61. С. 1365–1371.
61. Jeon S.G., Kayama H., Ueda Y. et al. Пробиотик Bifidobacterium breve индуцира IL-10-продуциращи Tr1 клетки в дебелото черво // PLoS Pathog. 2012. том. 8. e1002714.
62. Латроп С. К., Блум С. М., Рао С. М. и др. Периферно образование на имунната система от коменсална микробиота на дебелото черво // Nature. 2011 том. 478. С. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Микробиален симбиозен фактор предотвратява чревно възпалително заболяване // Nature. 2008 том. 453. С. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. Защитата от демиелинизиращо заболяване на централната нервна система от човешкия коменсал Bacteroides fragilis зависи от експресията на полизахарид А // J. Immunol. 2010 том. 185. С. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Индуцируемо развитие на Foxp3+ регулаторни Т-клетки от коменсална бактерия на чревната микробиота, Proc. Natl. акад. наука САЩ. 2010 том. 107. С. 12204–12209.
66. Козлов И. Г. Ренесанс на имуностимулиращата терапия // Бюлетин по педиатрична фармакология и хранене. 2008 г. том 5 (3). стр. 4–13.
67. Grayson M.L., Cosgrove S.E., Crowe S. et al. Използването на антибиотици от Kucers: клиничен преглед на антибактериални, противогъбични, антипаразитни и антивирусни лекарства // M. Lindsay Grayson. C.R.C. Press. 2017. ISBN 9781315152110 (електронна книга).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Устойчивите на ванкомицин ентерококи използват индуцирани от антибиотици вродени имунни дефицити // Nature. 2008 том. 455. С. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Проникващите ефекти на антибиотика върху човешката чревна микробиота, както се разкрива чрез дълбоко 16S rRNA секвениране // PLoS Biol. 2008 том. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Дългосрочни екологични въздействия на прилагането на антибиотици върху чревната микробиота на човека // ISME J. 2007. Vol. 1. С. 56–66.
71. Buffie C.G., Jarchum I., Equinda M. et al. Дълбоки промени в чревната микробиота след еднократна доза клиндамицин водят до устойчива чувствителност към индуциран от Clostridium difficile колит // Infect. имунна. 2012. том. 80 (1). С. 62–73.
72. Танака С., Кобаяши Т., Сонгджинда П. и др. Влияние на експозицията на антибиотици в ранния постнатален период върху развитието на чревната микробиота // FEMS Immunol. Med. микробиол. 2009 том. 56. С. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. Метагеномните анализи разкриват индуцирани от антибиотици времеви и пространствени промени в чревната микробиота със свързани промени в хомеостазата на имунните клетки // Mucosal Immunol. 2010 том. 3. С. 148–158.
74. Секиров И., Там Н. М., Джогова М. и др. Индуцирани от антибиотици смущения на чревната микробиота променят чувствителността на гостоприемника към чревна инфекция // Infect. имунна. 2008 том. 76. С. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Ефект на стрептомицин върху чувствителността на чревния тракт към експериментална инфекция със Salmonella // Proc. соц. Exp. Biol. Med. 1954 том. 86. Р. 132-137.
76. Hentges DJ, Freter R. In vivo и in vitro антагонизъм на чревни бактерии срещу Shigella flexneri I. Корелация между различни тестове // J. Infect. дис. 1962 том. 110. С. 30–37.
77. Lawley T.D., Clare S., Walker A.W. et al. Лечението с антибиотици на мишки носители на Clostridium difficile предизвиква състояние на свръхотделяне, медиирано от спори предаване и тежко заболяване при имунокомпрометирани гостоприемници // Infect. имунна. 2009 том. 77. Р. 3661-3669.
78. Рупник М., Уилкокс М. Х., Гердинг Д. Н. Инфекция с Clostridium difficile: нови разработки в епидемиологията и патогенезата // Nature Rev. микробиол. 2009 том. 7. С. 526–536.
79. Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. Въздействието на чревната микробиота върху човешкото здраве: интегративен изглед // Cell. 2012. том. 148. С. 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. Спящият кръвен микробиом при хронични, възпалителни заболявания // FEMS Microbiol. Rev. 2015. том. 39. С. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Доминирането на устойчив на ванкомицин Enterococcus в чревната микробиота се активира чрез антибиотично лечение при мишки и предшества инвазия в кръвния поток при хора // J. Clin. Инвестирам. 2010 том. 120 (12). Р. 4332–4341.
82. Awad M.M., Johanesen P.A., Carter G.P. et al. Фактори на вирулентност на Clostridium difficile: прозрения за анаеробен спорообразуващ патоген // Чревни микроби. 2014. том. 5(5). С. 579–593.
83. Hill D.A., Siracusa M.C., Abt M.C. et al. Сигналите, получени от коменсални бактерии, регулират базофилната хематопоеза и алергичното възпаление // Nat. Med. 2012. том. 18. С. 538–546.
84. Russell S.L., Gold M.J., Hartmann M. et al. Промените в микробиотата, причинени от антибиотици в ранния живот, повишават чувствителността към алергична астма // EMBO Rep. 2012. том. 13. С. 440–447.
85. Bashir M.E.H., Louie S., Shi H.N., Nagler-Anderson C. Тол-подобен рецептор 4, сигнализиращ от чревни микроби, влияе върху чувствителността към хранителна алергия // J. Immunol. 2004 том. 172. С. 6978–6987.
86. Спенсър С. Д., Ди Марко Ф., Хули Дж. и др. Рецепторът-сирак CRF2–4 е основна субединица на рецептора за интерлевкин 10 // J. Exp. Med. 1998 том. 187. С. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Възпалително заболяване на червата // N. Engl. J. Med. 2009 том. 361. С. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Вроден имунитет и чревна микробиота при развитието на диабет тип 1 // Nature. 2008 том. 455. С. 1109–1113.
89 Wu H.J., Иванов I.I., Darce J. et al. Сегментирани филаментозни бактерии, живеещи в червата, предизвикват автоимунен артрит чрез Т хелпер 17 клетки // Имунитет. 2010 том. 32. С. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Разрушаване на чревната екосистема от антибиотици // Yonsei Med. J. 2018. Том. 59 (1). С. 4–12.
91. Borody TJ, Khoruts A. Трансплантация на фекална микробиота и нововъзникващи приложения // Nature Rev. Гастроентерол. Hepatol. 2011 том. 9. С. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Лечение на инфекция с Clostridium difficile с трансплантация на фекална микробиота // Clin. Гастроентерол. Hepatol. 2011 том. 9. С. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Използване на пробиотичен препарат Lactobacillus за предотвратяване на диария, свързана с антибиотици: рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано проучване // BMJ. 2007 том. 335. С. 80–84.
94. Шулц М. Клинично използване на Е. coli Nissle 1917 при възпалително заболяване на червата // Inflamm. Чревна дис. 2008 том. 14. С. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. ​​Пробиотици и чревната микробиота при чревно здраве и заболяване // Nat. Rev. Гастроентерол. Hepatol. 2010 том. 7. С. 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Промени в чревната микрофлора на мишката, свързани с повишена чувствителност към инфекция със Salmonella след лечение със стрептомицин // J. Infect. дис. 1963 том. 113. С. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Пробиотичната смес VSL # 3 защитава епителната бариера чрез поддържане на експресията на плътно свързващ протеин и предотвратяване на апоптоза в миши модел на колит // Am. J Physiol. гастроинтест. Liver Physiol. 2009 том. 296. С. 1140–1149.
98. Johnston B.C., Ma S.S., Goldenberg J.Z. et al. Пробиотици за превенция на диария, свързана с Clostridium difficile: систематичен преглед и мета-анализ // Ann. Стажант. Med. 2012. том. 157. С. 878–888.
99. Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J. et al. Пробиотици и имунитет // J. Gastroenterol. 2009 том. 44. Р. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine JM, Myllyluoma E. et al. Ръководство за обосноваване на доказателства за благоприятни ефекти на пробиотиците: превенция и управление на инфекции с пробиотици // J. Nutr. 2010 г. том. 140. С. 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda NC et al. Рандомизирано синбиотично проучване за предотвратяване на сепсис сред бебета в селските райони на Индия // Nature. 2017 том. 548. С. 407–412.
102. McFarland L. V. Използване на пробиотици за коригиране на дисбиозата на нормалната микробиота след заболяване или разрушителни събития: систематичен преглед // BMJ Open. 2014. том. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. et al. Пробиотици за превенция и лечение на диария, свързана с антибиотици: систематичен преглед и мета-анализ // JAMA. 2012. том. 307. С. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Лизозими в животинското царство // J. Biosci. 2010 том. 35(1). С. 127–160.
105. Хасегава М., Янг К., Хашимото М. и др. Диференциално освобождаване и разпределение на Nod1 и Nod2 имуностимулиращи молекули сред бактериални видове и среди // J. Biol. Chem. 2006 том. 281. P. 29054–29063.
106. Кларк Т. Б., Дейвис К. М., Лисенко Е. С. и др. Разпознаването на пептидогликан от микробиотата от Nod1 подобрява системния вроден имунитет // Nature Med. 2010 том. 16. Р. 228-231.
107. Davis K.M., Nakamura S., Weiser J.N. Nod2 усещане на смлян с лизозим пептидогликан насърчава набирането на макрофаги и изчистването на колонизацията на S. pneumoniae при мишки // J. Clin. Инвестирам. 2011 том. 121 (9). P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. Отделянето на мурамилпептид модулира клетъчното усещане на Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008 том. 10(3). С. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 е необходим за регулиране на коменсалната микробиота в червата // Proc. Natl. акад. наука САЩ. 2009 том. 106. С. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Nod2-зависима регулация на вродения и адаптивен имунитет в чревния тракт // Science. 2005 том. 307. С. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. За чревната хомеостаза е необходимо разпознаване на комменсалната микрофлора от подобни на такса рецептори // Cell. 2004 том. 118. С. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I.K., Kumamoto Y. et al. Микробиотата регулира имунната защита срещу инфекция с вируса на грип А на дихателните пътища // Proc. Natl. акад. наука САЩ. 2011 том. 108. С. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. Значение и регулиране на мукусната бариера на дебелото черво в миши модел на колит // Am. J Physiol. гастроинтест. Liver Physiol. 2010 том. 300. Р. 327–333.
114. Уатанабе Т., Асано Н., Мъри П. Дж. и др. Мурамил дипептидно активиране на нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен 2 защитава мишки от експериментален колит // J. Clin. Инвестирам. 2008 том. 118. С. 545–559.
115. Hall J.A., Bouladoux N., Sun C.M. et al. Коменсалната ДНК ограничава регулаторната Т-клетъчна конверсия и е естествен адювант на чревните имунни отговори // Имунитет. 2008 том. 29. С. 637–649.

Тази система е представена от натрупвания на лимфоцити в лигавиците на стомашно-чревния тракт, бронхите, пикочните пътища, отделителните канали на млечните и слюнчените жлези. Лимфоцитите могат да образуват единични или групови лимфоидни възли (сливици, апендикс, групови лимфни възли или пейерови петна на червата). Лимфните възли осъществяват локална имунна защита на тези органи.

Общото за всички тези области е местоположението на лимфоцитите в рехавата фиброзна съединителна тъкан на мембраните, покрити с епител, образуването на антитела, свързани с IgA. В образуването на IgA участват антиген-стимулирани В-лимфоцити и техните потомци, плазмени клетки. Както и епителните клетки на мембраните, които произвеждат секреторния компонент на IgAs. Сглобяването на имуноглобулиновата молекула става в слузта на повърхността на епителиоцитите, където те осигуряват локална антибактериална и антивирусна защита. Т-лимфоцитите, разположени в нодулите, осъществяват реакции на клетъчния имунитет и регулират активността на В-лимфоцитите.

Единична (дифузна) имунна система на лигавиците в англоезичната литература се обозначава съкратено като MALT - mucous associated lymphatic тъкан.

74. Характеристика на ендокринната система. Характеристики на структурата на ендокринните жлези. епифиза Устройство, функции.

Ендокринната регулация е един от няколко вида регулаторни влияния, сред които са:

автокринна регулация (в рамките на една клетка или клетки от същия тип);

паракринна регулация (късообхватна, - към съседни клетки);

ендокринни (медиирани от хормони, циркулиращи в кръвта);

нервна регулация.

Наред с термина „ендокринна регулация“ често се използва и терминът „невро-хуморална регулация“, като се подчертава тясната връзка между нервната и ендокринната система.

Общото за нервните и ендокринните клетки е развитието на хуморални регулаторни фактори. Ендокринните клетки синтезират хормони и ги освобождават в кръвта, а невроните синтезират невротрансмитери (повечето от които са невроамини): норепинефрин, серотинин и други, които се освобождават в синаптичните цепки. Хипоталамусът съдържа секреторни неврони, които съчетават свойствата на нервните и ендокринните клетки. Те имат способността да образуват както невроамини, така и олигопептидни хормони. Производството на хормони от ендокринните органи се регулира от нервната система.

Класификация на ендокринните структури

I. Централни регулаторни образувания на ендокринната система:

o хипоталамус (невросекреторни ядра);

o хипофизна жлеза (аденохипофиза и неврохипофиза);

II. Периферни ендокринни жлези:

o щитовидна жлеза;

o паращитовидни жлези;

o надбъбречни жлези (кора и медула).

III. Органи, които съчетават ендокринни и неендокринни функции:

o гонади (полови жлези - тестиси и яйчници);

o плацента;

o панкреас.

IV. Единични клетки, произвеждащи хормони, апудоцити.

Както във всяка система, нейните централни и периферни връзки имат директни и обратни връзки. Хормоните, произведени в периферните ендокринни образувания, могат да имат регулаторен ефект върху активността на централните връзки.

Една от структурните особености на ендокринните органи е изобилието от кръвоносни съдове в тях, особено хемокапиляри от синусоидален тип и лимфокапиляри, в които навлизат секретираните хормони.

епифиза

Епифизната жлеза - горният придатък на мозъка, или епифизното тяло (corpus pineale), участва в регулирането на цикличните процеси в тялото.

Епифизата се развива като издатина на покрива на третата камера на диенцефалона. Епифизната жлеза достига своето максимално развитие при деца под 7-годишна възраст.

Структурата на епифизата

Отвън епифизата е заобиколена от тънка съединителнотъканна капсула, от която разклонените прегради се простират в жлезата, образувайки нейната строма и разделяйки нейния паренхим на лобули. При възрастни в стромата се откриват плътни слоести образувания - епифизни възли или мозъчен пясък.

В паренхима има два вида клетки - секреторни пинеалоцитии поддържащи глиаленили интерстициални клетки. Пинеалоцитите са разположени в централната част на лобулите. Те са малко по-големи от поддържащите невроглиални клетки. От тялото на пинеалоцита се простират дълги процеси, разклонени като дендрити, които са преплетени с процесите на глиалните клетки. Процесите на пинеалоцитите се изпращат до фенестрираните капиляри и влизат в контакт с тях. Сред пинеалоцитите се разграничават светли и тъмни клетки.

По периферията на лобулите преобладават глиалните клетки. Техните процеси са насочени към интерлобуларните прегради на съединителната тъкан, образувайки вид маргинална граница на лобула. Тези клетки изпълняват главно поддържаща функция.

Епифизни хормони:

Мелатонин- хормонът на фотопериодичността, - се екскретира главно през нощта, т.к. освобождаването му се инхибира от импулси, идващи от ретината. Мелатонинът се синтезира от пинеалоцитите от серотонин, инхибира секрецията на гонадолиберин от хипоталамуса и гонадотропини на предния дял на хипофизната жлеза. При нарушение на функцията на епифизата в детството се наблюдава преждевременен пубертет.

В допълнение към мелатонина, инхибиторният ефект върху половите функции се определя и от други хормони на епифизната жлеза - аргинин-вазотоцин, антигонадотропин.

Адреногломерулотропинепифизната жлеза стимулира образуването на алдостерон в надбъбречните жлези.

Пинеалоцитите произвеждат няколко десетки регулаторни пептиди. От тях най-важни са аргинин-вазотоцин, тиролиберин, люлиберин и дори тиротропин.

Образуването на олигопептидни хормони заедно с невроамини (серотонин и мелатонин) показва, че пинеалоцитите на епифизната жлеза принадлежат към APUD системата.

При човека епифизната жлеза достига своето максимално развитие до 5-6-годишна възраст, след което, въпреки продължаващото функциониране, започва нейната възрастова инволюция. Определен брой пинеалоцити претърпяват атрофия, а стромата нараства и в нея се увеличава отлагането на конкременти - фосфатни и карбонатни соли под формата на слоести топки - т.нар. мозъчен пясък.

75. Хипофиза. Устройство, функции. Връзка между хипофизата и хипоталамуса.

хипофиза

Хипофизната жлеза - долният придатък на мозъка - също е централният орган на ендокринната система. Той регулира дейността на редица жлези с вътрешна секреция и служи като място за освобождаване на хипоталамични хормони (вазопресин и окситоцин).

Хипофизната жлеза се състои от две части, различни по произход, структура и функция: аденохипофиза и неврохипофиза.

IN аденохипофизаразграничете предния лоб, междинния лоб и тубералната част. Аденохипофизата се развива от хипофизния джоб, покриващ горната част на устата. Хормонопродуциращите клетки на аденохипофизата са епителни и имат ектодермален произход (от епитела на устната кухина).

IN неврохипофизаправи разлика между задния дял, стеблото и фунията. Неврохипофизата се образува като издатина на диенцефалона, т.е. има невроектодермален произход.

Хипофизната жлеза е покрита с капсула от плътна фиброзна тъкан. Неговата строма е представена от много тънки слоеве съединителна тъкан, свързана с мрежа от ретикуларни влакна, която в аденохипофизата обгражда нишки от епителни клетки и малки съдове.

Предният лоб на хипофизната жлеза се образува от разклонени епителни нишки - трабекули, които образуват относително гъста мрежа. Пространствата между трабекулите са изпълнени с рехава фиброзна съединителна тъкан и синусоидални капиляри, сплитащи трабекулите.

Ендокриноцитите, разположени по периферията на трабекулите, съдържат в цитоплазмата си секреторни гранули, които интензивно възприемат багрила. Това са хромофилни ендокриноцити. Други клетки, заемащи средата на трабекулата, имат размити граници и тяхната цитоплазма се оцветява слабо - това са хромофобни ендокриноцити.

ХромофиленЕндокриноцитите се подразделят на ацидофилни и базофилни според оцветяването на техните секреторни гранули.

Ацидофилните ендокриноцити са представени от два вида клетки.

Първият тип ацидофилни клетки - соматотропи- произвеждат соматотропен хормон (GH) или хормон на растежа; действието на този хормон се медиира от специални протеини - соматомедини.

Вторият тип ацидофилни клетки - лактотропи- произвеждат лактотропен хормон (LTH) или пролактин, който стимулира развитието на млечните жлези и лактацията.

Базофилните клетки на аденохипофизата са представени от три вида клетки (гонадотропи, тиротропи и кортикотропи).

Първият тип базофилни клетки - гонадотропи- произвеждат два гонадотропни хормона - фоликулостимулиращ и лутеинизиращ:

Фоликулостимулиращият хормон (FSH) стимулира растежа на яйчниковите фоликули и сперматогенезата;

лутеинизиращият хормон (LH) насърчава секрецията на женски и мъжки полови хормони и образуването на жълтото тяло.

Вторият тип базофилни клетки - тиреотропи- произвеждат тиреостимулиращ хормон (TSH), който стимулира дейността на щитовидната жлеза.

Третият тип базофилни клетки - кортикотропи- произвеждат адренокортикотропен хормон (АКТН), който стимулира дейността на надбъбречната кора.

Повечето клетки на аденохипофизата са хромофобни. За разлика от описаните хромофилни клетки, хромофобните клетки слабо възприемат багрила и не съдържат отделни секреторни гранули.

Хромофобниклетките са хетерогенни, те включват:

хромофилни клетки - след отстраняване на гранулите от секрета;

слабо диференцирани камбиални елементи;

т.нар. фоликуларни звездовидни клетки.

Средният (междинен) лоб на хипофизната жлеза е представен от тясна ивица епител. Ендокриноцитите на междинния лоб са в състояние да произвеждат меланоцит-стимулиращхормон (MSH) и липотропенхормон (LPG), който подобрява липидния метаболизъм.

РУСКИ ЖУРНАЛ ПО ИМУНОЛОГИЯ, 2008, том 2 (11), № 1, стр. 3-19

КЛЕТЪЧНИ ОСНОВИ НА ЛИГАВИЧНИЯ ИМУНИТЕТ

© 2008 A.A. Ярилин

Институт по имунология, FMBA, Москва, Русия Получено: 04.12.07 Прието: 18.12.07

Разглеждат се структурата и общите модели на функциониране на лигавичния отдел на имунната система. Представени са данни за участъците на мукозно-асоциираната имунна система (MALT), характеристиките на епителните и лимфоидните клетки и структурата на лимфоидната тъкан на лигавиците. Основните етапи на развитие на имунния отговор в лигавиците, включително транспортирането на антигена от дендритни клетки до лимфните възли, осъществяването на централната връзка на имунния отговор и последващата миграция на ефекторни клетки към лигавиците , поради експресията на необходимите адхезионни молекули и рецептори за хемокини, произведени в лигавиците, се проследяват. Характеризират се особеностите на ефекторната фаза на мукозния имунитет - преобладаването на цитотоксичен и Ig2-зависим хуморален имунен отговор с преобладаващ синтез на IgA антитела, секретирани в лумена на трактите. Разглеждат се особеностите на вторичния отговор в лигавиците, дължащ се на високото съдържание на клетки на паметта, активирани от локални антиген-представящи клетки. Представена е идеята за лигавиците като основно място за "запознаване" на тялото с чужди антигени, при което се прави избор между развитието на имунен отговор или анергия към тези антигени и фонд от клетки на паметта към се образуват антигени на околната среда.

Ключови думи: мукозен имунитет, Пейерови петна, М-клетки

ВЪВЕДЕНИЕ

Лигавиците са основната зона на контакт на тялото с антигените на околната среда. Противно на традиционните представи се оказа, че чуждите вещества навлизат в тялото не само в резултат на нарушаване на бариерите, но и в резултат на активен транспорт, извършван от специализирани клетки на лигавиците. Това придава ново значение на дългогодишното убеждение, че лигавиците в никакъв случай не са пасивна бариера и че трябва да се разглеждат изцяло като активна част от имунната система. Доктрината за лигавичния имунитет все още е в процес на формиране, но дори и сега "лигавичната имунология" изисква преразглеждане на традиционните идеи за структурата и функционирането на имунната система, основана на изучаването на "класическите" лимфоидни органи, като лимфата възли и далак. Този процес на „вграждане“ на знания за лигавичния имунитет в имунологията в-

последните години, както се вижда от многобройни прегледи, включително на руски език.

1. СТРУКТУРА И КЛЕТЪЧЕН СЪСТАВ НА ЛИГАВИЦАТА НА ИМУННАТА СИСТЕМА

Мукозната част на имунната система включва имунологично значими структури, които включват епителния слой на лигавиците и субепителното пространство - собствена пластина (lamina propria), съдържаща свободни лимфоцити и структурирана лимфоидна тъкан от няколко разновидности, както и лимфни възли дрениране на тези тъканни сегменти. Изброените структури образуват морфофункционална единица на мукозната част на имунната система (Фиг. 1). Комплексът от такива участъци от бариерни тъкани, задължително съдържащи структурирани лимфоидни образувания, съчетава понятието "свързана с лигавицата лимфоидна тъкан" - MALT (MALT - от свързана с лигавицата лимфоидна тъкан). MALT има представителство в червата (GALT - лимфоидна тъкан, свързана с червата), назофаринкса (NALT - свързана с назофаринкса лимфоидна тъкан

интензивно и успешно се провежда в

Адрес: 115478 Москва, Каширское шосе, 24, сграда 2, Институт по имунология. Имейл: ayarilin [имейл защитен]

Епител

Регионални лимфни възли

Ориз. 1. Структура на локалния сегмент на мукозната имунна система

тъкан), бронхите (BALT - bronchus-associated lymphoid fabric), както и в конюнктивата, Евстахиевите и фалопиевите тръби, каналите на екзокринните жлези - слюнчени, слъзни и др. , но липсва в урогениталния тракт. Отделите на MALT, разпръснати в лигавиците, са свързани помежду си поради общия произход на имуноцитите и рециркулацията на лимфоидните клетки, което позволява да се говори за единна система на мукозен имунитет (CMIS - Обща мукозна имунна система). В допълнение към лигавицата, в бариерните тъкани се разграничават няколко други отделения - интраваскуларни, интерстициални, интралуминални, които няма да разглеждаме в този преглед.

1.1. Лимфоидни структури на лигавиците

Познати са няколко вида лимфоидни структури на лигавиците - пейерови петна и техните аналози в дебелото черво, тонзили, изолирани фоликули, криптопласти (criptopatches), апендикс. Основата на структурата на всички тези образувания е лимфоидният фоликул, заобиколен от Т-зона, развита в по-голяма или по-малка степен. От страна на лумена тези структури са облицовани с фоликуларен епител. Разликата между фоликуларния епител и заобикалящия колонен епител е липсата на четкова граница и бокаловидни клетки, които произвеждат слуз. Епителните клетки на лигавиците, дори в състояние на покой, отделят бактерицидни пептиди (дефензини, кателицитини) и цитокини (например трансформиращ растежен фактор b - TGFP). Освен това те са бивши

натиснете TL рецептори (TLR2, TLR3, TLR4), които разпознават молекулярни структури (модели), свързани с патогени - PAMP. На тяхната повърхност има рецептори за редица възпалителни цитокини (IL-1, TNFa, интерферони), МНС молекули, адхезионни молекули (CD58, CD44, ICAM-1). Това осигурява възможност за включване на епителиоцити във възпалителни и имунни процеси под въздействието на патогени.

Най-специфичният компонент на фоликуларния епител са М-клетките (от англ. microfold). Микрогънките, които са дали името на тези клетки, заменят микровилите. М клетките нямат слой слуз, който покрива другите епителни клетки на лигавицата. М-клетъчният маркер е лектиновият рецептор тип I на европейския охлюв (Ulex europeus) - UEAR1. Тези клетки покриват значителна част от повърхността на лимфоидните структури на MALT (около 10% от повърхността на пейеровите петна). Те имат форма на камбана, чиято вдлъбната част е обърната към лимфоидните фоликули (фиг. 2). Куполът (куполът - катедралата) на лимфоидните структури е в непосредствена близост до М-клетките - пространството, в което се намират Т- и В-лимфоцитите - главно клетки на паметта. Малко по-дълбоко, заедно с тези клетки, има макрофаги и CD1^+ дендритни клетки от три разновидности - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ и CD11P-CD8-. Основната характеристика на М-клетките е способността активно да транспортират антигенен материал, включително микробни тела, от лумена на трактите до лимфоидните структури. Транспортният механизъм все още не е ясен, но не е свързан с MHC-зависимата антигенна обработка от антиген-представящи клетки (въпреки че М клетките експресират клас II MHC молекули).

Сред разновидностите на лимфоидните образувания, изброени по-горе, MALT, пластирите на Peyer са най-развитите, доближаващи се до степента на сложност, както и структурата и клетъчния състав на лимфните възли. При мишки те са локализирани в тънките черва (при мишки - 8-12 плаки). Те се основават на 5 - 7 фоликула, съдържащи зародишни центрове, които липсват само при стерилни животни. Т-зоната около фоликулите заема по-малко място; съотношението T/V в пластирите на Peyer е 0,2. Т-зоните са доминирани от CD4+ Т-лимфоцити (съотношението CD4+/CD8+ е 5). На местата, където се срещат фоликулите и Т-зоните, има зони, заети от клетки от двата вида. Плаките на дебелото черво при мишки имат подобна структура, но са по-малки от пластирите на Peyer и се съдържат в по-малки количества. При хората, напротив, пластирите на Пейер се намират в по-големи количества в дебелото черво, отколкото в тънките черва. И двата вида плаки при хора се развиват на 14-та седмица от ембрионалното развитие (при мишки, постнатално); техният размер и клетъчност се увеличават след раждането. Развитието на пейеровите петна (както и на лимфните възли) се определя от миграцията на специални клетки - LTIC (клетки индуктори на лимфоидна тъкан), които имат фенотип CD4 + CD45 + CD8-CD3-, експресират мембранния лимфотоксин CTa1P2 и рецептора за IL-7. Взаимодействието на LTa1P2 с LTP рецептора на стромалните клетки индуцира способността на последните да секретират хемокини, които привличат Т- и В-клетки (CCL19, CCL21, CXCL13), както и IL-7, което осигурява тяхното оцеляване.

Изолираните фоликули са подобни по структура на фоликулите на други органи - лимфни възли, далак и пейерови петна. Тънкото черво на мишката съдържа 150 - 300 изолирани фоликула; техният размер е 15 пъти по-малък от пластирите на Peyer. Една структура от този тип може да съдържа 1-2 фоликула. Т-зоните при тях са слабо развити. Както при фоликулите на Peyer, те винаги съдържат зародишни центрове (за разлика от фоликулите на лимфните възли, в които зародишните центрове се появяват, когато възелът участва в имунния отговор). В състава на изолираните фоликули преобладават В-клетките (70%), Т-клетките представляват 10-13% (съотношение CD4+/CD8+ 3). Повече от 10% от клетките са лимфоидни предшественици

стволови клетки (c-kit+IL-7R+), около 10% - CD11c+ дендритни клетки. Изолирани фоликули липсват при новородени и се индуцират в постнаталния период с участието на микрофлора.

Cryptoplaques (criptopatches) - клъстери от лимфоидни клетки в lamina propria между криптите, описани при мишки през 1996 г.; те не се срещат при хората. В тънките черва съдържанието им е по-високо (около 1500), отколкото в дебелото. Всяка крипто плака съдържа до 1000 клетки. По периферията на плаката има дендритни клетки (20 - 30% от общия брой клетки), в центъра - лимфоцити. Сред тях само 2% са зрели Т- и В-клетки. Останалите лимфоидни клетки имат фенотипа на млади клетки от Т-серията CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+. Предполага се, че това са предшествениците на Т-лимфоцитите, които се диференцират

За по-нататъшно четене на статията трябва да закупите пълния текст. Статиите се изпращат във формат NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013

ЦИТОКИНОВА РЕГУЛАЦИЯ НА НИВОТО НА СВЪРЗАНАТА С ЛИГАВИЦАТА ЛИМФоидна тъкан на слюнчената зона във възрастов аспект

Д. Ш. Алтман, Е. Д. Алтман, Е. В. Давидова, А. В. Зурочка и С. Н. Теплова - 2011 г