Зависимостта на действието на лекарствата от тяхната структура, физико-химични свойства, лекарствена форма и начини на приложение. Зависимостта на фармакологичния ефект от дозата на лекарството Зависимостта на действието на лекарствата от дозата
6. ЗАВИСИМОСТ НА ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНИЯ ЕФЕКТ ОТ СВОЙСТВАТА НА ЛЕКАРСТВАТА И УСЛОВИЯТА НА ТЯХНАТА УПОТРЕБА
6. ЗАВИСИМОСТ НА ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНИЯ ЕФЕКТ ОТ СВОЙСТВАТА НА ЛЕКАРСТВАТА И УСЛОВИЯТА НА ТЯХНАТА УПОТРЕБА
А) ХИМИЧНА СТРУКТУРА, ФИЗИКО-ХИМИЧНИ И ФИЗИЧНИ СВОЙСТВА НА ЛЕКАРСТВАТА
Свойствата на лекарствата до голяма степен се определят от тяхната химическа структура, наличието на функционално активни групи, формата и размера на техните молекули. За ефективно взаимодействие на вещество с рецептор е необходима лекарствена структура, която осигурява
най-близкият му контакт с рецептора. Силата на междумолекулните връзки зависи от степента на конвергенция на веществото с рецептора. И така, известно е, че при йонна връзка електростатичните сили на привличане на два различни заряда са обратно пропорционални на квадрата на разстоянието между тях, а силите на Ван дер Ваалс са обратно пропорционални на 6-7 степен на разстоянието. (виж таблица II.3).
За взаимодействието на вещество с рецептор е особено важно тяхното пространствено съответствие, т.е. взаимно допълване. Това се потвърждава от разликите в активността на стереоизомерите. Така че, по отношение на ефекта върху кръвното налягане, D (+) -адреналинът е значително по-нисък по активност от L (-) -адреналин. Тези съединения се различават по пространственото разположение на структурните елементи на молекулата, което е от решаващо значение за взаимодействието им с адренергичните рецептори.
Ако веществото има няколко функционално активни групи, тогава трябва да се вземе предвид разстоянието между тях. И така, в поредицата от бис-кватернерни амониеви съединения (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - за ганглиоблокиращо действие, оптимално i = 6, и за блок на нервно-мускулното предаване - н\u003d 10 и 18. Това показва известно разстояние между анионните структури на n-холинергичните рецептори, с които възниква йонната връзка на кватернерните азотни атоми. За такива съединения от голямо значение са и радикалите, които „екранират” катионните центрове, размерът на положително заредения атом и концентрацията на заряда, както и структурата на молекулата, свързваща катионните групи.
Изясняването на връзката между химичната структура на веществата и тяхната биологична активност е една от най-важните области при създаването на нови лекарства. В допълнение, сравнението на оптималните структури за различни групи съединения със същия тип действие позволява да се получи определена представа за организацията на тези рецептори, с които тези лекарства взаимодействат.
Много количествени и качествени характеристики на действието на веществата също зависят от такива физикохимични и физични свойства като разтворимост във вода, липиди, за прахообразни съединения - от степента на тяхното смилане, за летливи вещества - от степента на летливост и др. Важна е степента на йонизация. Например, мускулните релаксанти, структурно свързани с вторични и третични амини, са по-малко йонизирани и по-малко активни от напълно йонизираните кватернерни амониеви съединения.
Б) ДОЗИ И КОНЦЕНТРАЦИИ
Ефектът на лекарствата до голяма степен се определя от тяхната доза. В зависимост от дозата (концентрацията) се променя скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест, продължителност и понякога характер. Обикновено с увеличаване на дозата (концентрацията) латентният период намалява и тежестта и продължителността на ефекта се увеличават.
Дозата е количеството вещество на доза (обикновено наричана единична доза).
Необходимо е да се ориентирате не само в дозата, изчислена за единична доза (за доси),но и в дневна доза (за умиране).
Посочете дозата в грамове или части от грам. За по-точна дозировка на лекарствата се изчислява техният брой на 1 kg телесно тегло (например mg / kg, μg / kg). В някои случаи е за предпочитане веществата да се дозират въз основа на размера на телесната повърхност (на 1 m 2).
Минималните дози, при които лекарствата предизвикват първоначален биологичен ефект, се наричат прагови или минимално активни. В практическата медицина най-често се използват средни терапевтични дози, при които лекарствата при по-голямата част от пациентите имат необходимия фармакотерапевтичен ефект. Ако по време на приложение ефектът не е достатъчно изразен, дозата се увеличава до най-високата терапевтична доза. Освен това се разграничават токсични дози, при които веществата причиняват токсични ефекти, опасни за организма, и смъртоносни дози (фиг. II.12).
Ориз. II.12.Дози, фармакотерапевтични и неблагоприятни ефекти на лекарствата (като пример са дадени основните, странични и токсични ефекти на морфина).
В някои случаи се посочва дозата на лекарството за курса на лечение (курсова доза). Това е особено важно при използване на антимикробни химиотерапевтични средства.
Ако има нужда от бързо създаване на висока концентрация на лекарствено вещество в тялото, тогава първата доза (шок) надвишава следващите.
За веществата, прилагани чрез вдишване (например газообразни и летливи анестетици), тяхната концентрация във вдишания въздух (посочена като обемни проценти) е от първостепенно значение.
В) ПОВТОРНА УПОТРЕБА НА НАРКОТИЦИ
При многократна употреба на лекарства ефектът им може да се промени в посока както на увеличаване, така и на намаляване на ефекта.
Усилването на действието на редица вещества се свързва със способността им да се натрупват 1 . Под материална кумулациясе отнася до натрупването на фармакологично вещество в тялото. Това е характерно за дългодействащи лекарства, които се освобождават бавно или се свързват трайно в организма (например някои сърдечни гликозиди от групата на дигиталиса). Натрупването на веществото по време на многократните му назначения може да бъде причина за токсични ефекти. В тази връзка е необходимо да се дозират такива лекарства, като се вземе предвид кумулацията, постепенно намаляване на дозата или увеличаване на интервалите между дозите на лекарството.
Известни са примери за т.нар функционална кумулация,в който се „натрупва“ ефектът, а не веществото. Така че, при алкохолизъм, нарастващите промени във функцията на централната нервна система могат да доведат до развитие на делириум тременс. В този случай веществото (етилов алкохол) бързо се окислява и не се задържа в тъканите. Обобщени са само неговите невротропни ефекти. Функционална кумулация възниква и при употребата на МАО инхибитори.
Намаляване на ефективността на веществата с многократната им употреба - пристрастяване (толерантност 2) - се наблюдава при употребата на различни лекарства (аналгетици, антихипертензивни, лаксативи и др.). Това може да бъде свързано с намаляване на абсорбцията на веществото, увеличаване на скоростта на неговото инактивиране и (или) увеличаване на интензивността на екскрецията. Възможно е пристрастяването към редица вещества да се дължи на намаляване на чувствителността на рецепторните образувания към тях или намаляване на плътността им в тъканите.
В случай на пристрастяване, за да се получи първоначалният ефект, дозата на лекарството трябва да се увеличи или едно вещество да се замени с друго. В последния случай трябва да се има предвид, че има кръстосано пристрастяванекъм вещества, взаимодействащи със същите рецептори (субстрати).
Особен вид зависимост е тахифилаксия 3- пристрастяване, което възниква много бързо, понякога след първото приложение на веществото. По този начин ефедринът, когато се повтаря с интервал от 10-20 минути, причинява по-малко повишаване на кръвното налягане, отколкото при първата инжекция.
Към някои вещества (обикновено до невротропни) с тяхното многократно въвеждане се развива лекарствена зависимост (Таблица II.5). Проявява се с непреодолимо желание да се вземе вещество, обикновено с цел подобряване на настроението, подобряване на благосъстоянието, премахване на неприятни преживявания и усещания, включително тези, които възникват по време на премахването на вещества, които причиняват зависимост от наркотици. Разграничете психическата и физическата зависимост от наркотици. Кога психическа наркотична зависимостспирането на приема на наркотици (например кокаин, халюциногени) причинява само емоционални
1 От лат. кумулация- увеличаване, натрупване.
2 От лат. толерантност- търпение.
3 От гръцки. тахис- бърз, филаксия- бдителност, защита.
Таблица II.5.Примери за вещества, които причиняват наркотична зависимост
дискомфорт. При прием на определени вещества (морфин, хероин) се развива физическа зависимост от наркотици.Това е по-изразена степен на зависимост. Отмяната на лекарството в този случай причинява сериозно състояние, което в допълнение към внезапните психични промени се проявява в различни и често сериозни соматични разстройства, свързани с дисфункция на много системи на тялото, до смърт. Този т.нар синдром на отнемане 1, или явления на депривация.
Превенцията и лечението на наркотичната зависимост е сериозен медицински и социален проблем.
Г) ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
В медицинската практика често се използват няколко лекарства едновременно. В същото време те могат да взаимодействат помежду си, променяйки тежестта и естеството на основния ефект, неговата продължителност, както и засилване или отслабване на страничните и токсични ефекти.
Лекарствените взаимодействия могат да бъдат класифицирани както следва.
I. Фармакологично взаимодействие:
1) въз основа на промени във фармакокинетиката на лекарствата;
2) въз основа на промени във фармакодинамиката на лекарствата;
3) въз основа на химичното и физико-химичното взаимодействие на лекарствата в околната среда на тялото.
II. фармацевтично взаимодействие.
Комбинации от различни лекарства често се използват за подобряване или комбиниране на ефекти, полезни в медицинската практика. Например, като използвате някои психотропни лекарства заедно с опиоидни аналгетици, можете значително да увеличите аналгетичния ефект на последните. Има препарати, съдържащи антибактериални или противогъбични средства със стероидни противовъзпалителни средства, които също са сред подходящите комбинации. Има много такива примери. Но при комбиниране на вещества може да възникне и неблагоприятно взаимодействие, което се означава като лекарствена несъвместимост.Несъвместимостта се проявява чрез отслабване, пълна загуба или промяна в естеството на фармако-
1 От лат. въздържание- въздържание.
терапевтичен ефект или повишени странични или токсични ефекти (т.нар фармакологична несъвместимост).Това може да се случи, когато две или повече лекарства се използват заедно. Например, лекарствената несъвместимост може да причини кървене, хипогликемична кома, гърчове, хипертонична криза, панцитопения и др. Несъвместимостта е възможна и по време на производството и съхранението на комбинирани лекарства (фармацевтична несъвместимост).
Фармакологично взаимодействие
Фармакологичното взаимодействие се свързва с факта, че едно вещество променя фармакокинетиката и/или фармакодинамиката на друго вещество. Фармакокинетичен тип взаимодействиеможе да бъде свързано с нарушена абсорбция, биотрансформация, транспорт, отлагане и екскреция на едно от веществата. Фармакодинамичен тип взаимодействиее резултат от пряко или индиректно взаимодействие на вещества на ниво рецептори, йонни канали, клетки, ензими, органи или физиологични системи. В този случай основният ефект може да се промени количествено (засилване, отслабване) или качествено. Освен това е възможно химично и физико-химично взаимодействиевещества, когато се използват заедно.
Фармакокинетичният тип взаимодействие (Таблица II.6) може да се прояви още на етапа засмукваневещества, които могат да се променят по различни причини. По този начин, в храносмилателния тракт, веществата могат да бъдат свързани чрез адсорбиращи агенти (активен въглен, бяла глина) или анионобменни смоли (например липидопонижаващият агент холестирамин), образуването на неактивни хелатни съединения или комплексони (по-специално, антибиотиците от тетрациклиновата група взаимодействат с железни и калциеви йони съгласно този принцип). , магнезий). Всички тези варианти на взаимодействие предотвратяват абсорбцията на лекарствата и съответно намаляват техните фармакотерапевтични ефекти. За усвояването на редица вещества от храносмилателния тракт рН на средата е от съществено значение. По този начин, чрез промяна на реакцията на храносмилателните сокове, можете значително да повлияете на скоростта и пълнотата на абсорбцията на слабо киселинни и слабо алкални съединения. По-рано беше отбелязано, че с намаляване на степента на йонизация се увеличава липофилността на такива вещества, което допринася за тяхното усвояване.
Промените в перисталтиката на храносмилателния тракт също оказват влияние върху усвояването на веществата. По този начин повишаването на чревната подвижност чрез холиномиметици намалява абсорбцията на сърдечния гликозид дигоксин, докато антихолинергичният атропин, който намалява перисталтиката, благоприятства абсорбцията на дигоксин. Известни са примери за взаимодействие на вещества на нивото на тяхното преминаване през чревната лигавица (например барбитуратите намаляват абсорбцията на противогъбичния агент гризеофулвин).
Инхибирането на ензимната активност също може да повлияе на абсорбцията. По този начин антиепилептичното лекарство дифенин инхибира фолиевата деконюгация и нарушава абсорбцията на фолиева киселина от храните. В резултат на това се развива дефицит на фолиева киселина.
Някои вещества (алмагел, вазелиново масло) образуват слой върху повърхността на лигавицата на храносмилателния тракт, който може до известна степен да попречи на абсорбцията на лекарства.
Взаимодействието на веществата е възможно на етапа на тяхното свързване с кръвните протеини.В този случай едно вещество може да измести друго от комплекса с протеини на кръвната плазма. По този начин, противовъзпалителните лекарства индометацин и бутадион
Таблица II.6.Примери за фармакокинетични лекарствени взаимодействия
Група комбинирани лекарства | Резултатът от взаимодействието на лекарства от групи I и II |
||
Ефект | механизъм |
||
Алмагел | Almagel възпрепятства абсорбцията на вещества от група I в стомашно-чревния тракт |
||
Индиректни антикоагуланти (варфарин, неодикумарин и др.) | Холестирамин | Отслабване на антикоагулантния ефект на вещества от група I | Холестираминът свързва веществата от група I в чревния лумен и намалява тяхната абсорбция. |
Салицилати (ацетилсалицилова киселина и др.) | Фенобарбитал | Отслабване действия салицилати | Фенобарбиталът подобрява биотрансформацията на салицилатите в черния дроб |
Опиоидни аналгетици (морфин и др.) | Неселективни МАО инхибитори | Засилване и удължаване на действието на вещества от група I с възможна респираторна депресия | Неселективните МАО инхибитори инхибират инактивирането на вещества от група I в черния дроб |
Синтетични антидиабетни средства (хлорпропамид и др.) | Бутадион | Повишен хипогликемичен ефект до кома | Бутадионът измества веществата от група I от връзката им с протеините на кръвната плазма, повишавайки концентрацията им в кръвта |
Салицилати (ацетилсалицилова киселина) | Антиациди съоръжения, осигуряване системен действие | Известно отслабване на действието на салицилатите | Антиацидите намаляват реабсорбцията на салицилати в бъбреците (в алкална среда), увеличавайки екскрецията им с урината. Концентрацията на салицилати в кръвта намалява |
освобождават антикоагуланти с непряко действие (кумаринова група) от комплекса с протеини на кръвната плазма. Това повишава концентрацията на свободната фракция на антикоагулантите и може да доведе до кървене. По подобен принцип бутадионът и салицилатите повишават концентрацията в кръвта на свободната фракция на хипогликемичните агенти (като хлорпропамид) и могат да причинят хипогликемична кома.
Някои лекарства могат да взаимодействат на ниво биотрансформациявещества. Има лекарства, които повишават (индуцират) активността на микрозомалните чернодробни ензими (фенобарбитал, дифенин, гризеофулвин и др.). На фона на действието на последното, биотрансформацията на много вещества протича по-интензивно, което намалява тежестта и продължителността на техния ефект (както и самите ензимни индуктори). Въпреки това, в клинични условия това се проявява доста ясно само когато ензимните индуктори се използват в големи дози и за достатъчно дълго време.
Възможно е също така взаимодействието на лекарства, свързано с инхибиторния ефект върху микрозомалните и немикрозомалните ензими. По този начин е известен инхибиторът на ксантиноксидазата - лекарството против подагра алопуринол, което повишава токсичността на антитуморния агент меркаптопурин (увеличава неговия инхибиторен ефект върху хематопоезата). Тетурам, при-
променя се при лечението на алкохолизъм, инхибира алдехид дехидрогеназата и, като нарушава метаболизма на етиловия алкохол, увеличава неговите токсични ефекти.
развъжданелекарствата също могат да се променят значително при комбинираната употреба на вещества. По-рано беше отбелязано, че реабсорбцията на слабо киселинни и слабо алкални съединения в бъбречните тубули зависи от стойностите на рН на първичната урина. Чрез промяна на реакцията му е възможно да се увеличи или намали степента на йонизация на веществото. Колкото по-ниска е йонизацията, толкова по-висока е липофилността на веществото и толкова по-интензивна е неговата реабсорбция в бъбречните тубули. Естествено, по-йонизираните вещества се реабсорбират слабо и се отделят повече с урината. За алкализиране на урината се използва натриев бикарбонат, а за подкиселяване - амониев хлорид (има и други лекарства с подобен ефект). При комбинираната употреба на лекарства може да се наруши тяхната секреция в бъбречните тубули. Така пробенецидът инхибира секрецията на пеницилини в бъбречните тубули и по този начин удължава тяхното антибактериално действие.
Трябва да се има предвид, че когато веществата взаимодействат, тяхната фармакокинетика може да се промени на няколко етапа едновременно (например, барбитуратите влияят върху абсорбцията и биотрансформацията на неодикумарин).
Фармакодинамичният тип взаимодействие отразява взаимодействието на веществата въз основа на характеристиките на тяхната фармакодинамика (Таблица II.7). Ако взаимодействието се осъществява на ниво рецептори, то се отнася главно до агонисти и антагонисти на различни видове рецептори (виж по-горе). В този случай едно съединение може да засили или отслаби ефекта на друго. Кога синергия 1взаимодействието на веществата е придружено от увеличаване на крайния ефект.
Таблица II.7.Примери за фармакодинамични лекарствени взаимодействия
1 От гръцки. синерго- действат заедно.
Продължение на таблицата.
Лекарственият синергизъм може да се прояви чрез просто сумиране или потенциране на ефектите. Сумираният (добавка 1) ефект се наблюдава чрез просто добавяне на ефектите на всеки от компонентите (например така си взаимодействат анестетиците). Ако при въвеждането на две вещества общият ефект надвишава (понякога значително) сумата от ефектите на двете вещества, това показва потенциране (например антипсихотичните лекарства потенцират ефекта на анестетиците).
Синергизмът може да бъде директен (ако двете съединения действат върху един и същ субстрат) или индиректен (с различна локализация на действието им).
Способността на едно вещество до известна степен да намали ефекта на друго се нарича антагонизъм.По аналогия със синергията, директен
1 От лат. additio- допълнение.
или индиректен антагонизъм (за естеството на взаимодействието на ниво рецептори вижте по-горе).
Освен това се отличава така нареченият синергичен антагонизъм, при който някои ефекти на комбинираните вещества се засилват, докато други се отслабват. Така че, на фона на α-блокерите, стимулиращият ефект на адреналина върху α-адренергичните рецептори на кръвоносните съдове намалява, а върху β-адренергичните рецептори става по-изразен.
Химичните и физико-химичните взаимодействия на веществата в телесните среди най-често се използват при предозиране или остро лекарствено отравяне. По този начин вече беше споменато способността на адсорбентите да възпрепятстват абсорбцията на вещества от храносмилателния тракт. При предозиране на антикоагуланта хепарин се предписва неговият антидот протамин сулфат, който инактивира хепарина поради електростатично взаимодействие с него. Това са примери за физико-химично взаимодействие.
Илюстрация на химично взаимодействие е образуването на комплексони. Така калциевите йони се свързват от динатриевата сол на етилендиаминтетраоцетната киселина (трилон B; Na 2 EDTA), олово, живак, кадмий, кобалт, уранови йони - тетацин-калций (CaNa 2 EDTA), мед, живак, олово, желязо, калциеви йони - пенициламин .
Следователно възможностите за фармакологично взаимодействие на веществата са много разнообразни (виж таблици II.6 и II.7).
Фармацевтично взаимодействие
Възможно е да има случаи на фармацевтична несъвместимост, при които по време на производството на лекарства и (или) тяхното съхранение, както и при смесване в една спринцовка, компонентите на сместа взаимодействат и настъпват такива промени, в резултат на които лекарството става неподходящ за практическа употреба. В същото време фармакотерапевтичната активност, присъстваща преди това в първоначалните компоненти, намалява или изчезва. В някои случаи се появяват нови, понякога неблагоприятни (токсични) свойства.
Химическа структура лекарства определя следните характеристики на неговото действие:
Пространствената конфигурация на лекарствените молекули и способността им да активират или блокират рецепторите. Така, например, l-енантиомерът на пропранолола е в състояние да блокира 1 и 2 -адренергичните рецептори, докато неговият d-енантиомер е няколко пъти по-слаб адреноблокер.
Типът биосубстрат, с който веществото може да взаимодейства. Например, пръстенно-ароматизирани стероидни молекули от С18 клас стероиди активират естрогенните рецептори и когато се насити, пръстенът придобива способността да стимулира андрогенните рецептори.
Характерът на установените връзки с биосубстрата и продължителността на действие. Например, ацетилсалициловата киселина образува ковалентна връзка с циклооксигеназата, ацетилира активния център на ензима и необратимо го лишава от активност. Напротив, натриевият салицилат образува йонна връзка с активния център на ензима и само временно го лишава от неговата активност.
Физико-химични свойства на лекарството. Тази група свойства определя главно кинетиката на лекарството и неговата концентрация в областта на биологичния субстрат. Водеща роля тук играе степента на полярност на молекулата на веществото, комбинацията от липофилни и хидрофилни свойства. Всички тези фактори вече са разгледани по-рано.
Доза от. Лекарствената форма определя скоростта на навлизане на лекарството в системното кръвообращение и продължителността на неговото действие. И така, в серията воден разтвор > суспензия > прах > таблетка скоростта на навлизане в кръвния поток намалява. Този ефект е свързан отчасти с повърхността на лекарствената форма - колкото по-голяма е тя, толкова по-бързо се усвоява, т.к. по-голямата част от лекарството влиза в контакт с биологичната мембрана. Тази връзка може да се илюстрира със следния пример: повърхността на куб с ръб 1 cm е 6 cm 2 и ако този куб се раздели на по-малки кубчета с ръб 1 mm, тогава повърхността ще да бъде 60 cm 2 със същия общ обем.
Понякога размерът на частиците или видът на лекарствената форма са определящи фактори за осъществяване на фармакологичния ефект на лекарството. Например, абсорбцията на гризеофулвин или литиеви соли е възможна само ако те са под формата на най-малки частици, следователно всички лекарствени форми на тези средства са микрокристални суспензии, таблетки или прахове.
Начини на въвеждане. Пътят на приложение също определя скоростта, с която лекарството навлиза в системното кръвообращение. При серията интравенозно > интрамускулно > подкожно приложение скоростта на навлизане на лекарството в организма намалява и времето за развитие на лекарствения ефект се забавя. Понякога начинът на приложение може да определи как действа лекарството. Например, разтвор на магнезиев сулфат, когато се прилага перорално, има слабително действие, когато се инжектира в мускула, има хипотензивен ефект, а когато се прилага интравенозно, има наркотичен ефект.
Проблемът с биоеквивалентността на лекарствата
Вече беше споменато по-горе, че всяко лекарство може да бъде представено на пазара както в маркови, така и в генерични форми, а генеричните лекарства могат да имат няколко варианта на търговски имена. Например, транквилизаторът диазепам е представен на пазара от 10 генерични лекарства, противовъзпалителното лекарство диклофенак - 14. Цялото това разнообразие от лекарства често се различава не само по външен вид, но и по цена (освен това разликата в цената понякога може да бъде доста забележимо).
Естествено, лекарят и пациентът приемат, че цялото това разнообразие от лекарства трябва да осигури еднакво лечение на болестта по отношение на ефективността. Тези. те се основават на предположението за еквивалентността на различни препарати от едно и също лекарство, произведени от различни компании.
Има 3 вида еквивалентност:
Химическа (фармацевтична) еквивалентност означава, че 2 лекарствени продукта съдържат едно и също лекарствено вещество в равни количества и в съответствие с действащите стандарти (фармакопейни статии). В този случай неактивните съставки на лекарствата могат да варират. Например Renitec и Enam 10 mg таблетки са химически еквивалентни като съдържат 10 mg еналаприл малеат (ACE инхибитор).
Биоеквивалентността означава, че две химически еквивалентни лекарства от различни производители, когато се прилагат в човешкия организъм в еднакви дози и по една и съща схема, се абсорбират и навлизат в системното кръвообращение в еднаква степен, т.е. имат сравнима бионаличност. Доказателството за биоеквивалентност на генерично лекарство спрямо неговия марков аналог е необходимо условие за регистрация на всяко генерично лекарство.
Основният критерий за биоеквивалентност е съотношението на площите под фармакокинетичната крива за двете изследвани лекарства, както и съотношението на максималните концентрации на тези лекарства в кръвта на пациента:
И 
Смята се, че диапазонът от 0,8-1,2 е приемлив за тези параметри (т.е. бионаличността на двете сравнявани лекарства не трябва да се различава с повече от 20%).
Ако даден генеричен лекарствен продукт не е биоеквивалентен на неговия марков аналог, тогава това лекарство не може да бъде регистрирано и одобрено за употреба. Показателен пример е с препарати от пиридинкарбамат. Това лекарство беше представено на пазара под формата на таблетки пармидин (Русия), продектин (Унгария) и ангинин (Япония) 2 . Разликата в бионаличността между пармидин и ангинин е 7,1%, докато същата разлика за продектин и ангинин е 46,4%. Не е изненадващо, че дозата на продектин трябваше да бъде 2 пъти дозата на ангинин, за да има сравним терапевтичен ефект.
Не се изисква доказателство за биоеквивалентност за отделни лекарства: дигоксин, фенитоин, орални контрацептиви. Това се дължи на факта, че е трудно да се осигури еднаква бионаличност за тези лекарства дори в рамките на един и същи производител - понякога различни партиди от лекарство, произведени в едно и също предприятие, могат да имат значителни колебания в бионаличността.
Трябва да се помни, че биоеквивалентността на лекарствата все още не казва нищо за тяхната терапевтична еквивалентност. По-долу е даден пример за такава ситуация.
Терапевтична еквивалентност. Това понятие означава, че 2 лекарства, съдържащи едно и също лекарство, които се използват в равни дози и по една и съща схема, предизвикват сравним терапевтичен ефект. Терапевтичната еквивалентност не зависи от биоеквивалентността на лекарствата. Две лекарства могат да бъдат биологично еквивалентни, но да имат различна терапевтична еквивалентност. Пример за това е ситуацията, която се разви след пускането на пазара на 2 лекарства от колоиден бисмутов субцитрат - марковото лекарство De-nol (Yamanouchi Europe B.V., Холандия) и Tribimol (TorrentHouse, Индия), които бяха биоеквивалентни. Изследването на тяхната антихеликобактерна активност обаче показа, че лека промяна в производствената технология от Torrent на практика лиши трибимола от активност срещу H. pylori. Трябва да отдадем почит на служителите на компанията - те коригираха грешката (въпреки че репутацията на компанията пострада до известна степен в същото време).
Възможна е друга ситуация, когато две биологично нееквивалентни лекарства са терапевтично еквивалентни. По-специално, два орални контрацептиви - Novinet (GedeonRichter) и Mercilon (Organon) съдържат 150 mg дезогестрел и 20 микрограма етинил естрадиол. Въпреки еднакъв състав, те са био-нееквивалентни, но еднакво ефективни за предпазване от бременност.
За да има лекарството ефект върху тялото, то трябва да може да се разтвори. Формата на прилаганите лекарства влияе върху скоростта на абсорбция и появата на определен терапевтичен ефект. Лекарствата, приложени под формата на разтвори, се абсорбират по-бързо от тези, приложени под формата на твърди лекарствени форми (прахове, таблетки, хапчета). Скоростта на абсорбция на разтворите ще зависи от разтворителя; Така алкохолните разтвори се абсорбират по-бързо от водата. Усвояването на праховете, а още повече на таблетките, е значително по-бавно и зависи от степента на тяхното смилане и разтворимостта на съставните им части. Хапчетата се усвояват още по-бавно и постепенно. При въвеждането на лекарствени вещества през устата, абсорбцията се влияе и от степента на запълване на стомаха: веществата, въведени на празен стомах, се абсорбират и проявяват ефекта си много по-бързо от тези, въведени в пълен стомах.
Трябва също да се отбележи, че веществата, които са разтворими в липоиди (мазнини) на нашето тяло, имат добра абсорбционна способност.
Абсорбцията зависи от самото инжектирано вещество, от способността му да прониква дълбоко в тъканите и от това дали съдържа лесно или трудно дифундиращи йони. Скоростта на абсорбция също варира в зависимост от концентрацията на разтворите: колкото по-концентриран е разтворът, толкова по-бавно ще се абсорбира и ще упражнява ефекта си върху тялото.
Зависимостта на действието на лекарствата от дозата. Действието на веществото варира количествено, а понякога и качествено, в зависимост от количеството на приложеното средство. Не само естеството на получения ефект, но често и скоростта на настъпване на ефекта и силата зависят от големината на дозата (dosis - порция, прием). Чрез увеличаване, например, на дозата адреналин, приложен интравенозно, може да се забележи повишаване на неговото действие във връзка с повишаване на кръвното налягане.
Следните примери могат да демонстрират промяната в естеството на действието в зависимост от количеството. Еметиците, използвани в малки дози, предизвикват само отхрачващ ефект, докато в големи дози - появата на повръщане. Солите на тежките метали в слаби концентрации действат стягащо, в по-силни - дразнещо, а в още по-силни - изгарящо.
Сънотворните в малки дози се използват за успокояване на централната нервна система, а в големи дози се използват като сънотворни и др.
Въвеждането на малки дози от лекарството може да няма видим ефект върху тялото. Най-малкият дял, който започва да има ефект, присъщ на това вещество, се нарича праг. Дозите, използвани за лечение, се наричат терапевтични или терапевтични. Освен това, както беше споменато по-горе, има и по-високи (максимални) дози, след това отравящи (токсични) и летални (летални) дози. Разстоянието между терапевтичната и токсичната доза се нарича терапевтична ширина. Колкото по-голямо е това разстояние, толкова по-безопасно е използването на такова лекарство и обратно. Например разстоянието между терапевтичната доза кофеин (0,1-0,2) и токсичната доза (над 1,0) е много голямо и в този случай имаме работа с голяма терапевтична ширина. Някои лекарствени вещества, например хексенал и магнезиев сулфат, имат много малка терапевтична ширина и затова трябва да се използват много внимателно, в противен случай настъпва спиране на дишането поради депресия на дихателния център.
Еднократна доза се нарича еднократна доза. Понякога е необходимо незабавно да се създаде достатъчно голяма концентрация на терапевтично лекарство в тялото с еднократна доза. За целта от самото начало те дават повишена доза от лекарството, 2 или 3 пъти повече от единична доза, и тази доза се нарича шокова. В такива дози, например, се предписват сулфонамиди, хинакрин. Количеството вещество, което трябва да се приеме през деня, се нарича дневна доза. Някои лекарствени вещества, например екстракт от мъжка папрат, не се препоръчва да се прилагат веднага, а се прилагат частично, в отделни малки количества. Такива дози се наричат дробни. Дозите на веществата, предназначени за целия курс на лечение, като хинакрин за малария, сулфонамиди за лобарна пневмония, новарсенол и биохинол за сифилис, се наричат общи.
Зависимостта на действието на лекарственото вещество от състоянието на тялото. В детска и юношеска възраст (под 25 години) дозите се намаляват съответно. Това се отнася не само за лечебните растения, но и за физическите ефекти върху тялото. Например като спорт, стречинг, масаж и други ортопедични процедури. По-горе имаше таблица от фармакопеята за промени в дозата в зависимост от възрастта. Но се оказва, че детският организъм е особено чувствителен към определени лекарствени вещества, които не понася дори в много малки дози. Това се отнася преди всичко за вещества, които потискат нервната и сърдечно-съдовата система. Те включват например алкохол, морфин, опиум и много други. Освен това трябва много да се внимава, когато се предписват на деца отхрачващи, еметици, стрихнин и пр. Това се дължи на факта, че в детството някои системи и центрове не са добре развити и стабилни (мускулатура, дихателен център и др.). Наред с това децата понасят доста добре сулфонамиди, сърдечни лекарства, хинин, лаксативи и пр. Ето защо, по отношение на дозировката на някои вещества, трябва да се отклоняват от нормите, дадени във фармакопеята, както в едната, така и в другата посока. .
Организмът на хората над 60-годишна възраст, а понякога и по-рано, поради настъпилите в него промени, не може да понесе дозите, които са предназначени за възрастни според фармакопеята. Лаксативите, еметиците и веществата, които повишават кръвното налягане, се понасят особено лошо от възрастните хора.
Дозирането на лекарствени вещества в зависимост от теглото е много трудно и не винаги може да е правилно (наличие на тумори с голямо тегло, оток, голямо количество мастна тъкан), тъй като изчислението трябва да се прави само на теглото на активната носни кърпи. Само някои вещества се предписват на единица тегло на пациента, например нарколан.
Дозировката на лекарственото вещество, естеството на неговото действие или противопоказанията за употреба също могат да се променят във връзка с определени физиологични и патологични състояния.
Така например, в ранните месеци на бременността, силните лаксативи, еметиците са противопоказани. По време на хранене е опасно да се предписват определени вещества, които преминават в тялото на детето с майчиното мляко и могат да причинят отравяне (антипирин, морфин, стрихнин и др.). Способността на веществата да преминават с майчиното мляко често се използва за лечение на дете.
При различни патологични процеси, протичащи в организма, действието на лекарствените вещества често се променя, като в действието на някои от тях има съществена разлика в зависимост от това дали действат върху здрав или болен организъм. Тази група вещества включва антипиретици, камфор, валериана и др. Трябва също да се отбележи, че обикновено органи или системи на тялото, които са в състояние на потисничество, са по-лесно изложени на стимулиращи вещества и обратно.
Действието на веществата също може да бъде повлияно от времето на деня, годината и състоянието на тялото.
И така, хапчетата за сън, взети в терапевтични дози вечер, в обичайния час, в тиха, спокойна среда, предизвикват състояние на сън, но когато се приемат сутрин, те нямат такъв ефект. В горещия летен сезон особено лесно се проявява действието на потогонните вещества, които разширяват периферните съдове и др.
За постигане на добър терапевтичен ефект при отслабени, слаби пациенти са достатъчни дози, по-малки от обичайните; назначаването на такива пациенти с големи дози трябва да се избягва поради възможността за изключително силен ефект, често нежелан и опасен за пациента (слабителни, еметици и др.).
Понякога има необичайна реакция към въвеждането на определени лекарства. Това явление се нарича идиосинкразия (идиос – свой, особен и синкразис – смесване, сливане). Средни терапевтични или дори по-малки дози от някои лекарствени вещества (хинин, антипирин, аспирин, йод, бром, арсен) при такива индивиди предизвикват необичайно силен ефект, често придружен от дразнене на кожата, лигавиците и др. Това може да се изрази с появата на оток, различни обриви и спазми на гладките мускули, особено на бронхите и други органи. Понякога се наблюдават явления на идиосинкразия при въвеждане на хранителни вещества, като извара, мед, ябълки, ягоди, домати, риба и раци. В този случай обикновено се отбелязват явления от стомашно-чревния тракт (диария, повръщане), треска, кожни обриви, лошо общо здраве и понякога явления на колапс.
Чувствителността на организма към лекарствени веществаварира с възрастта. За различни фармакологични средствамоделите в това отношение са различни. Като цяло обаче децата и възрастните хора (над 60 години) са по-чувствителни към ефектите на лекарствата от хората на средна възраст.
Лечебни вещества за децапредписани в по-малки дози в сравнение с възрастните. Първо, това се дължи на факта, че децата имат по-малко телесно тегло от възрастните. Второ, децата са по-чувствителни към много фармакологични вещества от възрастните. Децата са особено чувствителни към лекарства от групата на морфина - морфин, етилморфин, кодеин, както и към стрихнин, неосерин и някои други лекарства, поради което в първия период от живота на детето тези лекарства изобщо не се предписват. , а ако са предписани, то в значително намалени дози.
С напредването на възрастта телесното тегло се увеличава и същевременно се променя чувствителността на детския организъм към лекарствените вещества, при това по различен начин към различните вещества. Поради това е трудно да се дадат общи препоръки относно дозировката на лекарствените вещества за деца. За да се определи терапевтичната доза на всяко отровно или силно лекарство, трябва да се използва Държавна фармакопея.
При предписване на лекарства На стари хора(над 60 г.) се отчита различната им чувствителност към различните групи лекарства. „Дозите на лекарства, които потискат централната нервна система (хипнотици, невролептици, лекарства от морфиновата група, бромиди), както и сърдечни гликозиди, диуретици се намаляват до 1/2 от дозата за възрастни. Дозите на други силно действащи и отровни лекарства са 2/3 от дозата за възрастни. Дозите антибиотици, сулфонамиди и витамини обикновено са равни на дозите за възрастни.
Телесна маса
Действието на лекарствотов определена доза зависи от телесното тегло на лицето, на което се прилага. Естествено, колкото по-голямо е телесното тегло, толкова по-голяма трябва да бъде дозата на лекарството. В някои случаи, за по-точно дозиране на лекарствените вещества, техните дози се изчисляват на 1 kg телесно тегло на пациента.
Индивидуална чувствителност
За различните хора едно и също лекарствав едни и същи дози може да действа в различна степен. Разликата в големината на ефекта може да се дължи на индивидуални, генетично определени характеристики. За някои хора някои лекарства може да действат по необичаен, необичаен начин. Така противотуберкулозното лекарство изониазид причинява полиневрит при около 10-15% от пациентите, курареподобното лекарство дитилин обикновено действа за 5-10 минути, а при някои хора - 5-6 часа, антималарийното лекарство примахин в редица на пациентите причинява разрушаване на червените кръвни клетки (хемолиза), водороден пероксид, когато се прилага върху повърхността на раната, при някои пациенти не се пени и др.
Този вид необичайна реакция към действието на лекарствата се нарича "идиосинкразия" (idios - особен; synkrasis - смесване). По правило идиосинкразията се свързва с генетичен дефицит на определени ензими.
Зависимостта на действието на лекарствата от състоянието на тялото
Лекарствените вещества могат да действат върху тялото по различни начини в зависимост от неговия функционално състояние. Като правило, веществата от стимулиращ тип проявяват своя ефект по-силно, когато функциите на органа, върху който действат, са потиснати, и обратно, инхибиторните вещества действат по-силно на фона на възбуждане.
Ефектът на лекарствата може да варира в зависимост от патологично състояниеорганизъм. Някои фармакологични вещества показват своя ефект само при патологични състояния. И така, антипиретичните вещества (например ацетилсалицилова киселина) понижават телесната температура само ако се повиши; сърдечните гликозиди ясно стимулират дейността на сърцето само при сърдечна недостатъчност.
Патологичните състояния на тялото могат да променят ефекта на лекарствата: да засилят (например ефекта на барбитуратите при чернодробни заболявания) или, обратно, да отслабят (например местните анестетици намаляват активността си в условия на възпаление на тъканите).
Химия и фармакология
Прагът е минималната доза, която предизвиква някакъв биологичен ефект. Средната терапевтична доза, която предизвиква оптимален терапевтичен ефект. Най-високата терапевтична доза, която дава най-голям ефект. Широчината на терапевтичното действие е интервалът между праговите и най-високите терапевтични дози.
Зависимост на фармакологичния ефект от дозата на активното вещество. Видове дози. Ширината на терапевтичното действие на лекарствата. Биологична стандартизация.
Дози от фармакологично вещество
Действието на всяко фармакологично вещество зависи от неговата количествена доза (или концентрация). С увеличаване на дозата ефектът на веществото се увеличава. Най типичнитеС -образна зависимост на големината на ефекта от дозата. С други думи, отначало с увеличаване на дозата ефектът нараства бавно, след това по-бързо, след това увеличаването на ефекта се забавя и се достига максимален ефект, след което увеличаването на дозата вече не води до повишаване на ефект. При сравняване на две еднакво активни вещества се сравняват техните дози, при които веществата предизвикват ефекти с еднаква сила и по този показател се съди за активността на веществата. Така че, ако вещество А повишава кръвното налягане с 40 mm Hg. Изкуство. при доза от 0,25 g и субстанция B в доза от 0,025 g, се смята, че субстанция B е 10 пъти по-активна от субстанция A. Сравнението на максималните ефекти на двете вещества позволява да се прецени тяхната сравнителна ефективност. Така че, ако с помощта на вещество А е възможно да се увеличи уринирането с максимум 6 литра на ден, а с помощта на вещество Б само с 2 литра, се смята, че вещество А е 3 пъти по-ефективно от вещество Б .
Видове дози.
Прагът е минималната доза, която предизвиква някакъв биологичен ефект.
Srednerapnvticheskaya доза, която причинява оптимален терапевтичен ефект.
Най-високата терапевтична доза, която дава най-голям ефект.
Широчината на терапевтичното действие е интервалът между праговите и най-високите терапевтични дози.
Токсичен - дозата, при която се появяват симптоми на отравяне.
Смъртоносна доза, която причинява смърт.
Единична про доси единична доза.
Курсова доза на курс на лечение.
Натоварваща доза, предписана в началото на лечението, която надвишава средната терапевтична доза 2-3 пъти и се предписва за бързо постигане на концентрацията на лекарството в кръвта.
Поддържаща доза се предписва след шок и обикновено съответства на средната терапевтична доза.
Ефектът на лекарствата при многократно приложение
При многократна употреба ефективността на лекарствата може да се промени както нагоре, така и надолу, т.е. възникват нежелани реакции. Кумулацията бива два вида: материална (физическа) и функционална. Материална кумулация - увеличаване на терапевтичния ефект поради натрупването на лекарства в тялото. Функционална кумулация - увеличаването на терапевтичния ефект и появата на симптоми на предозиране става по-бързо от натрупването в тялото на самото лекарство.
Привикването е намаляване на фармакологичната активност на лекарството при постоянното му приложение.
Кръстосаното пристрастяване е пристрастяване към лекарство, което е подобно по химична структура.
Както и други произведения, които може да ви заинтересуват |
|||
| 29753. | Принципът на индивидуалното обучение | 18,64 КБ | |
| Едно обучение vzaєmodіє по-малко іz zabami navchannya книга компютър. Общи принципи: Индивидуализация - стратегия за процеса на обучение; Индивидуализацията е необходим фактор при формирането на специалност; Vykoristannya _individual_zovannogo navchannya z usіh субекти yakí vchayutsya; Интегриране на самостоятелната работа с други форми на основна дейност; Обучение в индивидуален стил и темпо; Индивидуализацията на обучението на Передумова е обучението на специални черти - преподаване на първо място, което следва да бъде излекувано по време на индивидуализацията на първичния ... | |||
| 29754. | Организация на работните отдели към ръководителя на магистърския отдел | 19,38 КБ | |
| В първите специалности те имат работното пространство на студент по индивидуален и колективен коучинг и работното пространство на учител с високи постижения до и включително ергономия. При директорите те имат длъжността индивидуален и колективен учител. Проектирането и организацията на работните зони на отговорност, за да се гарантира безопасността на vikonannya работа при най-новото изпълнение с първични програми, както и защитата на антропометричните данни на академиците и ергономичността на научната организация практика и технически... | |||
| 29755. | Осветление стандарт, че йога структура | 77,91 КБ | |
| Безопасността на мотивацията и приемането на ученето за отбелязване на първоначалните и когнитивните дейности на актуализирането на основните знания и намаляване. Готовност на учениците за активна начална и учебна дейност въз основа на основни знания. Усвояване на нови знания и методи на действие. Опазване на разбирането и първичната памет на „знания и методи за diy zv“ език и stosunkiv в „акт на образованието. | |||
| 29756. | Алгоритъм за подготовка на урока преди урока по теоретично обучение | 18,07 КБ | |
| Ранна подготовка преди урока: обучение в началото на програмата; промяна на самата програма, изучаване на нея и главата на началото на дисциплината като цяло и главата на темата за кожата. Последователност на не междинна подготовка преди урока: 1. Формулирайте целта на урока. | |||
| 29757. | Методика за развитие на основните постижения на учениците | 17,77 КБ | |
| Прилагането на 12-бална система за оценяване на първичните постижения на учениците ще изисква разработването на мащабни задачи. Основният вид оценка на първоначалните постижения на академиците е по-тематичен от факта, че едва на границите на висшето образование в академиците се формира степента на приемане на обекта на обучение, сигурността на ситуацията и напредъка на придобитите знания, възможността за поетапно hnyogo opanuvannya от по-ниско до най-високо ниво. Оценката на първоначалния обхват на учените е отговорна: естеството на изследването: елементарно, фрагментарно, непълно, логично демонстративно ... | |||
| 29758. | Методи за създаване и подбор на първични материали | 19,26 КБ | |
| Sobi navchannya: Tekhníchní zabobi navchannya obladnannya и оборудване, което се използва в първоначалния процес с метод за подобряване на ефективността на йога. При подготовката и провеждането на урок с различни технически средства е необходимо: да се анализира подробно предмета и метода на урока и логиката на изходния материал; vyznachiti obsyag и особености на знанието yakі виновни zasvoїti uchní vyavlennya факти и закони хипотези трябва да демонстрират обекта на видението или техния образ. Как мислено да си представим няколко демонтирани различни предмети в... | |||
| 29759. | Zasobi педагогическа дейност | 18,48 КБ | |
| Получете знанията за съответните материали и началото на първоначалния процес на завдяка, който е по-успешен и в най-кратък час достигнете до обозначението на науката. Преди zabіv navchannya лъжа: асистенти на navchalní posіbniki дидактически материали tehhníchní zasobi TZN, притежаващи машините на navchalní офиса на лабораторията EOM TB и inshі inshі inshі sabі massoví kommunіkatsії. С помощта на ученето можете също да служите на истината за "действителната променливост на аргумента. Изборът на начина на учене да лъже под формата на дидактическа концепция, да промени методите и умовете на първичния ... | |||
| 29760. | Цилова подготовка на учителя преди урока | 20,07 КБ | |
| Без междинна подготовка на учителя преди урока, прехвърляне, nasampered, създаване на план-резюме на урока, което помага за целенасоченото провеждане на урока. Системна подкрепа преди планиране на урок, за да се гарантира, че такава последователност е постигната | |||
| 29761. | Основни понятия на химичната термодинамика. Първи закон на термодинамиката. Законът на Хес. Топлинен капацитет | 26,25 КБ | |
| Частта от системата с присъщия й химичен състав и макроскопични свойства се нарича фаза. Във всеки момент състоянието на системата се характеризира с параметри на състоянието, които се разделят на екстензивни и интензивни параметри. Интензивните се определят само от спецификата на системата: налягане, температура, химичен потенциал и др. Термодинамичните параметри на състоянието са параметри, които се измерват директно и изразяват интензивните свойства на системата. | |||
