„Всеки десети ген засяга човешката репродуктивна система. Симптоми на заболяването - репродуктивни нарушения

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на точките за започване на конюгацията и следователно до грешки в мейозата, които се появяват във всяка от неговите фази и етапи. Незначителна част от смущенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първи дял в

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до етапа на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотен и зиготен, липсата на генитален везикул в пахитена определя наличието на не- конюгиращ двувалентен сегмент и непълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки SC дефекти, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации със сексуални XY-биваленти, които не се изместват към периферията на ядрото, а се "закотвят" в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра се селектират на пахитенен етап – това е т.нар. нечестен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсии на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y-хромозомна инверсия; повишен Y-хромозомен хетерохроматин (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в сперматозоидите: тежка първична тестикулопатия (последици от лъчетерапия или химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин и при двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружава се от дефект на обонятелните нерви и се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога има гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Лайдиг отсъстват; вместо това мезенхимните прекурсори се развиват в клетки на Лайдиг при прилагане на гонадотропини. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, кодиращ аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на активност на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозома: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъм с клетъчна линия, носеща Y хромозома или имаща транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35-годишна възраст, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форма на тестикуларна феминизация; синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES синдроми (блефарофимоза, птоза, епикантус), Denis-Drash и Frazier.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; недостатъчност на ензимите на стероидогенезата (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета-таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридози; мутации в гена DAX1; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не взема предвид редица наследствени заболявания, свързани с мъжкото и женското безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование "автозомно-рецесивен синдром на Картагенер" или синдром на неподвижност на ресничките на клетките на ресничестия епител на горните дихателни пътища, флагели на сперматозоиди, фибрии на вили на яйцепроводите. Например, досега са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на жгутици на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълно или частично обръщане на вътрешните органи, малформации на гръдните кости, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на жгутиците на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата генетична програма за развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многозвезден процес, който е изключително чувствителен към действието на широк спектър от мутагенни и тератогенни фактори, които причиняват развитието на наследствени и вродени заболявания, репродуктивни нарушения и безплодие. Следователно, онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общността на причините и механизмите за развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

В генната мрежа, участваща в онтогенезата на репродуктивната система на човека, има: в женското тяло - 1700 + 39 гена, в мъжкото тяло - 2400 + 39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой на гените след мрежата на невроонтогенезата (където има 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси в тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са множество хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразпадане на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Установени са генетичните причини за безплодието и е публикувана най-пълната им класификация.

По този начин през последните години настъпиха значителни промени в изследванията на онтогенезата на човешката репродуктивна система и беше постигнат успех, чието прилагане със сигурност ще подобри методите за лечение и профилактика на репродуктивни нарушения, както и мъжки и женски безплодие.

Населението на много развити страни е изправено пред острия проблем на мъжкото и женското безплодие. При 15% от семейните двойки у нас има нарушение на репродуктивната функция. Някои статистически изчисления сочат, че процентът на такива семейства е дори по-висок. В 60% от случаите причината за това е женското безплодие, а в 40% мъжкото безплодие.

Причини за мъжки репродуктивни нарушения

Секреторно (паренхимно) нарушение, при които производството на сперма е нарушено в семенните каналчета на тестисите, което се проявява в аспермия (в еякулата няма сперматогенни клетки, както и директно сперматозоиди), азооспермия (няма сперматозоиди, но има сперматогенни клетки) , олигозооспермия (структурата и подвижността на сперматозоидите се променят).

1. дисфункция на тестисите.
2. Хормонално разстройство. Хипогонадотропният хипогонадизъм е дефицит на хормони на хипофизата, а именно лутеинизиращи и фоликулостимулиращи, участващи в образуването на сперматозоиди и тестостерон.
3. Автоимунно разстройство. Собствените имунни клетки произвеждат антитела срещу сперматозоидите, като по този начин ги унищожават.

разстройство на отделянето.Нарушаване на проходимостта (запушване, обтурация) на семепровода, в резултат на което се нарушава изходът на компонентите на спермата в уретрата през гениталния тракт. Тя може да бъде постоянна или временна, едностранна или двустранна. Съставът на спермата включва сперматозоиди, тайната на простатната жлеза и тайната на семенните мехурчета.

Смесено нарушение.Екскреторно-възпалителни или екскреторно-токсични. Възниква поради непряко увреждане на сперматогенния епител от токсини, нарушен метаболизъм и синтез на полови хормони, както и прякото увреждащо действие на бактериалните токсини и гной върху спермата, което води до влошаване на нейните биохимични характеристики.

Други причини:

• Секси. Еректилна дисфункция, нарушения на еякулацията.
• Психологически. Анеякулация (липса на еякулация).
• Неврологични (поради увреждане на гръбначния мозък).

Причини за нарушения на женската репродуктивна функция

• Хормонални
• Тумори на тестисите (кистома)
• Последици от възпалителни процеси в малкия таз. Те включват образуване на сраствания, тубарно-перитонеален фактор или, с други думи, запушване на фалопиевите тръби.
• ендометриоза
• Тумори на матката (миоми)

Лечение на женско безплодие

Въз основа на резултатите от тестовете лекарят предписва определени методи за лечение на безплодие. Обикновено основните сили са насочени към правилната диагноза на причините за безплодието.

В случай на ендокринна патология, лечението се състои в нормализиране на хормоналния фон, както и в използването на лекарства, стимулиращи яйчниците.

При запушване на тръбите в лечението се включва лапароскопия.

Ендометриозата също се лекува с лапароскопия.

Дефектите в развитието на матката се елиминират с помощта на възможностите на реконструктивната хирургия.

Имунологичната причина за безплодие се елиминира чрез изкуствено осеменяване със сперма на съпруга.

Най-трудно е да се лекува безплодие, ако причините не могат да бъдат точно определени. По правило в това изпълнение се използват технологии за IVF - изкуствено осеменяване.

Лечение на мъжко безплодие

Ако мъжът има безплодие, което е от секреторен характер, т.е. свързано с нарушение на сперматогенезата, началото на лечението се състои в отстраняване на причините. Лекуват се инфекциозни заболявания, елиминират се възпалителни процеси, използват се хормонални средства за нормализиране на сперматогенезата.

Ако човек има заболявания като ингвинална херния, крипторхизъм, варикоцеле и други, се предписва хирургично лечение. Хирургическата интервенция е показана и в случаите, когато мъжът е безплоден поради запушване на семепровода. Най-голямата трудност е лечението на мъжкото безплодие в случай на излагане на автоимунни фактори, когато подвижността на сперматозоидите е нарушена, действат антиспермални тела. В това изпълнение се предписват хормонални лекарства, използва се лазерна терапия, както и плазмафереза ​​и др.

Напоследък в репродуктивната медицина активно се изследва влиянието на биологичните фактори на мъжкото тяло върху неговата плодовитост (фертилност), както и върху здравето на потомството. Нека се опитаме да отговорим на някои въпроси, свързани с тази тема.Способността за възпроизвеждане или размножаване е основната отличителна черта на живите същества. При човека за успешното осъществяване на този процес е необходимо запазване на репродуктивната функция – както от страна на жената, така и от страна на мъжа. Комбинацията от различни фактори, които влияят върху репродуктивната способност (плодовитостта) при мъжете, се нарича "мъжки" фактор. Въпреки че в повечето случаи този термин се разбира като различни обстоятелства, които влияят неблагоприятно на мъжката плодовитост, разбира се, „мъжкият“ фактор трябва да се разглежда като по-широко понятие.

Брачното безплодие, неефективността на неговото лечение, включително с помощта на методи за асистирана репродукция (оплождане ин витро и др.), Различни форми на спонтанен аборт (повтарящ се спонтанен аборт), като спонтанен аборт, спонтанен аборт, могат да бъдат свързани с негативно влияние на "мъжки" фактор а. Ако вземем предвид генетичния принос на родителите за здравето на тяхното потомство, като цяло той е приблизително еднакъв както за жените, така и за мъжете. Установено е, че причината за безплодието в брака в около една трета от случаите е нарушение на репродуктивната функция при жената, в една трета - при мъжа, а в една трета от случаите се отбелязва комбинация от такива нарушения при двамата съпрузи.

Причини за мъжко безплодие

Безплодието при мъжете най-често се свързва с нарушение на проходимостта на семепровода и / или образуването на сперматозоиди (сперматогенеза). Така че в около половината от случаите на безплодие при мъжете се открива намаляване на количествените и / или качествените параметри на спермата. Съществуват огромен брой причини за репродуктивна дисфункция при мъжете, както и фактори, които могат да предразположат към появата им. По своето естество тези фактори могат да бъдат физически (излагане на високи или ниски температури, радиоактивни и други видове радиация и др.), химични (излагане на различни токсични вещества, страничен ефект на лекарства и др.), биологични (предавани по полов път). инфекции, различни заболявания вътрешни органи) и социални (хроничен стрес). Причината за безплодие при мъжете може да бъде свързана с наличието на наследствени заболявания, заболявания на ендокринната система, автоимунни нарушения - производството на антитела в тялото на мъжа към собствените му клетки, например към сперматозоидите.

Причината за репродуктивни проблеми при мъжете могат да бъдат генетични нарушения, по-специално промени в гените, които участват в контрола на всички процеси, протичащи в тялото.

До голяма степен състоянието на репродуктивната функция при мъжете зависи от развитие на органите на пикочно-половата система, пубертет.Процесите, които контролират развитието на репродуктивната система, започват да работят още в пренаталния период. Дори преди полагането на половите жлези, извън тъканите на ембриона се изолират първични зародишни клетки, които се преместват в областта на бъдещите тестиси. Този етап е много важен за бъдещия фертилитет, тъй като липсата или недостатъчността на първични зародишни клетки в развиващите се тестиси може да причини сериозни нарушения на сперматогенезата, като липса на сперматозоиди в семенната течност (азооспермия) или тежка олигозооспермия (брой на сперматозоидите под 5). милиона / ml). Различни нарушения в развитието на половите жлези и други органи на репродуктивната система често се дължат на генетични причини и могат да доведат до нарушение на половото развитие и в бъдеще до безплодие или намалена плодовитост. Важна роля в развитието и съзряването на репродуктивната система играят хормоните, предимно половите. Различни ендокринни нарушения, свързани с дефицит или излишък на хормони, нарушена чувствителност към всеки хормон, който контролира развитието на органите на репродуктивната система, често водят до репродуктивна недостатъчност.

Централно място в мъжката репродуктивна сфера заемат сперматогенеза.Това е сложен многоетапен процес на развитие и узряване на сперматозоиди от незрели зародишни клетки. Средно продължителността на узряването на спермата отнема около два месеца и половина. Нормалният ход на сперматогенезата изисква координирано въздействие на множество фактори (генетични, клетъчни, хормонални и др.). Тази сложност прави сперматогенезата "лесна мишена" за всякакви негативни влияния. Различни заболявания, неблагоприятни фактори на околната среда, нездравословен начин на живот (ниска физическа активност, лоши навици и др.), Хронични стресови ситуации, включително свързани с работата, могат да доведат до нарушаване на сперматогенезата и в резултат на това до намаляване на плодовитостта.

През последните десетилетия се забелязва ясно влошаване на показателите за качество на спермата. В тази връзка стандартите за качеството на семенната течност бяха многократно преразглеждани. Лентата за нормалното количество (концентрация) на сперматозоидите е намалена няколко пъти и сега е 20 милиона / ml. Смята се, че причината за такова "падане" на качеството на спермата е свързана преди всичко с влошаването на екологичната ситуация. Разбира се, с възрастта има намаляване на количеството и качеството на сперматозоидите (броя, подвижността и съотношението на нормалните сперматозоиди), както и други параметри на сперматозоидите, които могат да повлияят на мъжката плодовитост. Все пак трябва да се отбележи, че състоянието на сперматогенезата до голяма степен се определя от генетични фактори, наличие на заболявания и / или фактори, които влияят неблагоприятно на образуването на сперматозоиди.

Въпреки използването на множество съвременни диагностични методи, в почти половината от случаите причината за безплодието остава неизяснена. Резултатите от множество проучвания показват, че генетичните причини заемат едно от водещите места сред причините както за безплодие, така и за повтарящи се спонтанни аборти. Освен това генетичните фактори могат да бъдат първопричината за аномалии в половото развитие, както и за редица ендокринологични, имунологични и други заболявания, водещи до безплодие.

Хромозомни мутации (промяна в броя и/или структурата на хромозомите), както и нарушенията на гените, които контролират репродуктивната функция при мъжете, могат да причинят безплодие или спонтанен аборт. Така че много често мъжкото безплодие, свързано с тежко нарушение на сперматогенезата, се причинява от числени аномалии на половите хромозоми. Нарушенията на Y-хромозомата в определена област са една от най-честите генетични причини (около 10%) за безплодие при мъжете, свързани с азооспермия и тежка олигозооспермия. Честотата на тези нарушения достига 1 на 1000 мъже. Нарушаването на проходимостта на семепровода може да се дължи на наличието на такова често генетично заболяване като кистозна фиброза (панкреатична кистозна фиброза) или нейните атипични форми.

През последните години влиянието на епигенетични (супрагенетични) фактори върху репродуктивната функция и тяхната роля в наследствената патология. Различни надмолекулни промени в ДНК, които не са свързани с нарушение на нейната последователност, могат до голяма степен да определят активността на гените и дори да бъдат причина за редица наследствени заболявания (така наречените импринтингови заболявания). Някои изследователи посочват няколкократно увеличаване на риска от такива генетични заболявания след използването на методи за ин витро оплождане. Несъмнено епигенетичните нарушения могат да причинят репродуктивни нарушения, но тяхната роля в тази област остава слабо разбрана.

Важно е да се отбележи, че генетичните причини не винаги се проявяват като първично безплодие (когато никога не е имало бременност). В редица случаи на вторично безплодие, т.е. когато повторна бременност не настъпи, причината може да се дължи на генетични фактори. Описани са случаи, когато мъжете, които вече са имали деца, впоследствие са имали тежко нарушение на сперматогенезата и в резултат на това безплодие. Ето защо генетичното изследване на пациенти или двойки с репродуктивни проблеми се извършва независимо дали имат деца или не.

Начини за преодоляване на безплодието

Преодоляване на безплодието, включително в някои случаи такива тежки форми на репродуктивни нарушения при мъжете като азооспермия (липса на сперматозоиди в еякулата), олигозооспермия (намаляване на броя на сперматозоидите) и астенозооспермия (намаляване на броя на подвижните форми, както и на скорост на движение на сперматозоидите в спермата) тежка степен, стана възможно благодарение на развитието на методите за ин витро оплождане (IVF). Преди повече от десет години беше разработен такъв метод за IVF като оплождане на яйцеклетка с един сперматозоид (ICSI, ICSI - интрацитоплазмено инжектиране на сперма). Подобно на конвенционалното ин витро оплождане, тази техника се използва широко в клиниките за IVF. Трябва обаче да се помни, че използването на асистирани репродуктивни технологии може не само да реши проблема с раждането на дете, но и да предаде генетични нарушения, увеличавайки риска от наследяване на мутации, свързани с репродуктивна патология. Следователно всички пациенти, както и донорите на зародишни клетки, трябва да преминат медицинско генетично изследване и консултиране преди IVF програми.

Цитогенетично изследване (анализ на набор от хромозоми) се предписва за всички двойки с безплодие или повтарящ се спонтанен аборт. Ако е показано, се препоръчват допълнителни генетични изследвания.

За разлика от жените (особено на възраст над 35 години), мъжете не изпитват сериозно увеличение на броя на зародишните клетки с грешен набор от хромозоми с възрастта. Следователно се смята, че възрастта на мъжа не влияе на честотата на хромозомните аномалии в потомството. Този факт се обяснява с особеностите на женската и мъжката гаметогенеза - узряването на зародишните клетки. При жените по рождение яйчниците съдържат крайния брой зародишни клетки (около 450-500), който се използва едва с настъпването на пубертета. Разделянето на зародишните клетки и узряването на сперматозоидите продължава при мъжете до дълбока старост. Повечето хромозомни мутации възникват в зародишните клетки. Средно 20% от всички овоцити (яйца) на здрави млади жени носят хромозомни аномалии. При мъжете 5-10% от всички сперматозоиди имат хромозомни аномалии. Тяхната честота може да бъде по-висока, ако има промени (числови или структурни хромозомни аномалии) в мъжкия хромозомен набор. Тежките нарушения на сперматогенезата също могат да доведат до увеличаване на броя на сперматозоидите с необичаен набор от хромозоми. Възможно е да се оцени нивото на хромозомни мутации в мъжките зародишни клетки с помощта на молекулярно цитогенетично изследване (FISH анализ) на сперматозоиди. Подобно изследване на ембриони, получени след ин витро оплождане, позволява да се избират ембриони без хромозомни аномалии, както и да се избира пола на нероденото дете, например в случай на наследствени заболявания, свързани с пола.

Независимо от възрастта, двойките, които планират бременност и са загрижени за здравето на бъдещото потомство, по-специално за раждането на деца с генетични заболявания, могат да потърсят подходяща помощ от медицински генетични консултации. Провеждането на генетично изследване разкрива наличието на фактори, които не благоприятстват раждането на здраво потомство.

Освен ако няма причина да се тревожите за това, няма специална подготовка за бъдеща бременност. И ако е необходимо, предвид продължителността на узряване на сперматозоидите, такава подготовка трябва да започне най-малко три месеца предварително, а за предпочитане шест месеца до една година. През този период е препоръчително да не се използват силни лекарства. Човек трябва да се въздържа или да се отърве от лошите навици, ако е възможно, да изключи или намали влиянието на професионални и други вредни фактори. Разумният баланс между физическа активност и почивка е много полезен. Важно е да запомните, че психо-емоционалното настроение е от голямо значение за семейна двойка, планираща бременност.

Несъмнено биологичните компоненти, предавани на детето от родителите, са доста важни. Социалните фактори обаче също имат значително влияние върху здравето и развитието на детето. Многобройни изследвания показват, че нивото на интелектуалните способности и характерът на човек до известна степен се определят от генетични фактори. Все пак трябва да се отбележи, че степента на развитие на умствените способности до голяма степен се определя от социални фактори - образование. Само възрастта на родителите не може да повлияе на нивото на развитие на децата. Следователно широко разпространеното мнение, че гении се раждат по-често от по-възрастни бащи, е неоснователно.

Обобщавайки, бих искал да отбележа, че здравето на детето еднакво зависи от здравето на двамата родители. И е добре, ако бъдещият татко и бъдещата майка имат това предвид.

Цялостно проучване, което ви позволява да определите водещите генетични причини за мъжкото безплодие и да изберете подходящата тактика за управление на пациента.

Проучването включва най-честите генетични причини за мъжко безплодие: откриване на делеции в областта на локуса AZFкоито влияят на сперматогенезата, определяне на броя на CAG повторенията в гена ARсвързани с промени в андрогенната чувствителност и търсенето на мутации в гена CFTR, отговорен за развитието на заболяването, чиято клинична изява е обструктивна азооспермия.

Какъв биоматериал може да се използва за изследване?

Букален (букален) епител, венозна кръв.

Как правилно да се подготвим за изследване?

Не е необходима подготовка.

Обща информация за изследването

Мъжкото безплодие (МБ) е сериозно патологично състояние, което изисква комплексна цялостна диагностика, спешна корекция и в някои случаи профилактика.

Безплодието засяга 15-20% от двойките в репродуктивна възраст. В половината от случаите се свързва с "мъжкия фактор", проявяващ се с отклонения в параметрите на еякулата.

Сложността на диагностицирането на MB се крие в големия брой причини, които го причиняват. Това са аномалии на пикочно-половата система, тумори, инфекции на урогениталния тракт, ендокринни заболявания, имунологични фактори, генетични мутации и др. За разлика от горните причини, генетичните не винаги имат клинична изява, но са изключително важни за диагностицирането на МБ при предметът.

Важно е да се разбере, че диагнозата "MB" и неговите форми могат да се поставят самолекар специалист въз основа на анамнестични данни, данни от прегледи, резултати от инструментални и лабораторни изследвания. Следните причини могат да бъдат причина за посещение на лекар:

• невъзможността за зачеване на дете в рамките на една година, при условие че партньорът няма признаци на женско безплодие;
• нарушения на еректилната и еякулаторната функция;
• съпътстващи заболявания на урогениталната област (възпалителни, туморни, автоимунни, вродени и др.);
• прием на хормонални и цитостатични лекарства;
• дискомфорт в урогениталната област.

Честите причини за мъжкото безплодие са нарушения в структурата и количеството на сперматозоидите, които засягат тяхната подвижност и способност за оплождане.

Основните генетични причини за развитието на MB са:

1) делеции (отстраняване на генетични фрагменти) на локуса AZF;

2) полиморфизъм (увеличени повторения на генетичния фрагмент - CAG) на гена AR;

3)ммутации (нарушаване на последователността) на гена CFTR .

Понастоящем тези маркери са неразделна част от стандартните критерии за комплексна диагностика на генетичните прояви на MB, срещащи се в група пациенти в 10-15% от случаите.

Делеции на AZF локуса и SRY гена

Важна роля в развитието на патологии като олигозооспермия и азооспермия играят отклоненията в определена област на Y хромозомата - AZF-локус (фактор на азооспермия). Включен в негоопределят нормалния ход на сперматогенезата и в нарушение на генетичната структура AZF-образуването на локуса на мъжките зародишни клетки може да бъде сериозно нарушено.

AZF-локусът се намира на дългото рамо на Y хромозомата (q11). Гените, разположени в този локус, играят важна роля в процеса на сперматогенеза.

Микроделецията на Y-хромозомата е загуба на определени области, среща се средно в 10-15% от случаите на азооспермия и в 5-10% от случаите на тежка олигозооспермия и причинява нарушена сперматогенеза и безплодие при мъжете.

Локус AZFразделени на 3 секции: AZFa, AZFbи AZF° С. Във всеки от тях са идентифицирани гени, участващи в контрола на сперматогенезата. Делеции в локуса на AZF могат да бъдат пълен, т.е. напълно премахване на един от AZF-региони или повече и частичнокогато не завладеят напълно нито един от трите му региона.

На пълен AZF- делеции, има доста ясна зависимост на степента на нарушена сперматогенеза от размера и локализацията на делециите, което може да има прогностична стойност за получаване на сперматозоиди, подходящи за програми за ин витро оплождане.

• Липса на целия локус AZF, както и изтривания, които улавят напълно региони AZFaи/или AZFbпоказват невъзможността за получаване на сперматозоиди.
• Почти всички пациенти с делеции AZFbили AZFb+cимайте предвид азооспермия поради тежки нарушения на сперматогенезата (синдром "само клетки на Сертоли").
• С пълни изтривания на обл AZFcпроявите варират от азооспермия до олигозооспермия. Средно 50-70% от пациентите с делеция, която напълно улавя AZF c-регион, е възможно да се получат сперматозоиди, подходящи за изкуствено осеменяване.
• С частично AZFпри c-делеции, проявите варират от азооспермия до нормозооспермия.

Държавни изследвания AZF-локус на Y-хромозомата при пациенти с азооспермия и тежка олигозооспермия позволява да се установи генетичната причина за нарушения на сперматогенезата, да се проведе диференциална диагноза на безплодието при мъжете и да се коригира лечението, да се провери възможността за получаване на сперматозоиди по време на биопсия на тестисите и възможността за получаване на сперматозоиди за ICSI (интрацитоплазмено инжектиране на сперма).

Трябва да се има предвид, че в случай на успешно използване на асистирани репродуктивни технологии, делецията на Y-хромозомата се предава по мъжка линия. Това показва необходимостта от диспансерно наблюдение на момчета, родени след ICSI от бащи с микроделеции в Y хромозомата, за да се оцени техният фертилен статус.

Показания за скрининг AZF- делециите се основават на броя на сперматозоидите и включват азооспермия и тежка олигозооспермия (

Генът е особено важен за генетичния контрол на развитието по мъжки тип. SRY(Регион Y, определящ пола). Именно в него са открити най-голям брой мутации, свързани с гонадална дисгенезия и/или инверсия на пола. Ако няма част от хромозомата, съдържаща гена SRY, фенотипът ще бъде женски с мъжки 46XY кариотип.

Това генетично изследване включва анализ AZF-хромозомен локус - 13 клинично значими делеции: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, както и определяне на генната делеция SRY.

Андрогенен рецепторен ген AR

Друг определящ фактор за мъжкото безплодие е нарушението на хормоналната регулация на сперматогенезата, в която мъжките полови хормони андрогени играят ключова роля. Те взаимодействат със специфични андрогенни рецептори, определяйки развитието на мъжките полови белези и активирайки сперматогенезата. Рецепторите се намират в клетките на тестисите, простатата, кожата, клетките на нервната система и други тъкани. Генът на андрогенния рецептор се характеризира с наличието на последователност от CAG (цитозин-аденин-гуанин) повторения, чийто брой може да варира значително (от 8 до 25). CAG триплетът кодира аминокиселината глутамин и когато броят на нуклеотидните CAG повторения се промени, количеството на аминокиселината глутамин в протеина се променя съответно. Броят на повторенията в ген ARзависи от чувствителността на рецептора към , и връзката е обратно пропорционална: колкото повече повторения, толкова по-малко чувствителен е рецепторът. Увеличаването на броя на CAG повторенията в рецепторите намалява тяхната активност, те стават по-малко чувствителни към тестостерон, което може да доведе до нарушена сперматогенеза и рискът от развитие на олигозооспермия и азооспермия се увеличава. Има също доказателства, че при намален брой повторения на CAG (AR) има повишена чувствителност към андрогени и повишен риск при мъжете.Увеличаването на броя повторения на CAG до 38-62 води до спинобулбарна мускулна атрофия, тип Кенеди .

Резултатът от теста позволява да се оцени активността на сперматогенезата и, ако е необходимо, да се предприемат подходящи мерки за компенсиране на патологията.

Мъжко безплодие при кистозна фиброза

лутеинизиращ хормон (LH)

Фоликулостимулиращ хормон (FSH)

Общ простатен специфичен антиген (общ PSA)

Изследване на кариотипа

Важни бележки

През целия живот тези генетични маркери не се променят, изследването се провежда веднъж.

Литература

1. Naina Kumar и Amit Kant Singh Тенденции на мъжкия фактор на безплодие, важна причина за безплодие: преглед на литературата J Hum Reprod Sci. 2015 октомври-декември; 8 (4): 191–196.

общи данни

Репродуктивният процес или възпроизвеждането на човек се осъществява от многозвенна система от репродуктивни органи, които осигуряват способността на гаметите да оплождат, зачеване, преимплантиране и имплантиране на зигота, вътрематочно развитие на ембриона, ембриона и плода, репродуктивната функция на жената, както и подготовката на тялото на новороденото за посрещане на нови условия на съществуване в околната среда външна среда.

Онтогенезата на репродуктивните органи е неразделна част от генетичната програма на цялостното развитие на тялото, насочена към осигуряване на оптимални условия за възпроизвеждане на потомството, като се започне от образуването на половите жлези и произвежданите от тях гамети, тяхното оплождане и завършва с раждане на здраво дете.

Понастоящем е идентифицирана обща генна мрежа, която е отговорна за онтогенезата и образуването на органи на репродуктивната система. Той включва: 1200 гена, участващи в развитието на матката, 1200 гена на простатата, 1200 гена на тестисите, 500 гена на яйчниците и 39 гена, които контролират диференциацията на зародишните клетки. Сред тях бяха идентифицирани гени, които определят посоката на диференциация на бипотенциалните клетки според мъжкия или женския тип.

Всички звена на репродуктивния процес са изключително чувствителни към негативното въздействие на факторите на околната среда, което води до репродуктивна дисфункция, мъжко и женско безплодие, поява на генетични и негенетични заболявания.

ОНТОГЕНЕЗИС НА ОРГАНИТЕ НА РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА

Ранна онтогенеза

Онтогенезата на репродуктивните органи започва с появата на първични зародишни клетки или гоноцити, които вече се откриват на

стадий на двуседмичен ембрион. Гоноцитите мигрират от областта на чревната ектодерма през ендодермата на жълтъчната торбичка до областта на зачатъците на половите жлези или гениталните гънки, където се разделят чрез митоза, образувайки група от бъдещи зародишни клетки (до 32 дни от ембриогенезата). Хронологията и динамиката на по-нататъшната диференциация на гоноцитите зависи от пола на развиващия се организъм, докато онтогенезата на половите жлези е свързана с онтогенезата на органите на пикочната система и надбъбречните жлези, които заедно образуват пола.

В самото начало на онтогенезата, в триседмичен ембрион, в областта на нефрогенната връв (производно на междинната мезодерма), рудимент на тубулите на първичния бъбрек (пронефрос) или пронефрос.На 3-4 седмици от развитието, каудално към тубулите на пронефроса (областта на нефротома), зачатъкът на първичния бъбрек или мезонефрос.До края на 4 седмици от вентралната страна на мезонефроса започват да се образуват рудиментите на гонадите, които се развиват от мезотелиума и представляват индиферентни (бипотенциални) клетъчни образувания, а пронефротичните тубули (канали) са свързани с тубулите на мезонефрос, които се наричат вълчи канали.От своя страна, парамезонефрични, или мюлерови каналисе образуват от участъци от междинната мезодерма, които се изолират под въздействието на волфовия канал.

В дисталния край на всеки от двата вълчи канала, в зоната на навлизането им в клоаката, се образуват израстъци под формата на рудименти на уретерите. На 6-8 седмица от развитието си те покълват в междинната мезодерма и образуват тубули. метанефрос- това е вторичен или окончателен (окончателен) бъбрек, образуван от клетки, получени от задните части на каналите на вълците и нефрогенна тъкан на задния мезонефрос.

Нека сега разгледаме онтогенезата на човешкия биологичен пол.

Формиране на мъжкия пол

Образуването на мъжкия пол започва на 5-6 седмица от развитието на ембриона с трансформацията на каналите на вълка и завършва до 5-ия месец от развитието на плода.

На 6-8 седмица от развитието на ембриона, от производните на задните части на каналите на вълците и нефрогенната тъкан на задната част на мезонефроса, мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв) , който се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, който се влива в неговия канал и дава

началото на семенните тръби на тестисите. От каналите на вълка се образуват екскреторни пътища. Средната част на вълчите канали се удължава и се трансформира в еферентни канали, а от долната част се образуват семенни мехурчета. Горната част на канала на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса (епидидим), а долната част на канала се превръща в еферентния канал. След това Мюлеровите канали се редуцират (атрофират) и от тях остават само горните краища (мигане на хидатида) и долните краища (мъжката матка). Последният се намира в дебелината на простатната жлеза (простата) при сливането на семепровода в уретрата. Простатата, тестисите и медните (булбоуретралните) жлези се развиват от епитела на стената на урогениталния синус (уретрата) под въздействието на тестостерон, чието ниво в кръвта на 3-5-месечен плод достига това при кръвта на зрял мъж, което осигурява маскулинизация на гениталните органи.

Под контрола на тестостерона се развиват структурите на вътрешните мъжки полови органи от вълчите канали и тубулите на горния мезонефрос, а под въздействието на дихидротестостерон (производно на тестостерона) се формират външните мъжки полови органи. Мускулните и съединителнотъканните елементи на простатата се развиват от мезенхима, а луменът на простатата се образува след раждането в пубертета. Пенисът се образува от зачатъка на главата на пениса в гениталния туберкул. В същото време гениталните гънки растат заедно и образуват кожната част на скротума, в която през ингвиналния канал растат издатини на перитонеума, в които след това се изместват тестисите. Изместването на тестисите в таза до мястото на бъдещите ингвинални канали започва при 12-седмичен ембрион. Зависи от действието на андрогените и хорионния хормон и възниква поради изместването на анатомичните структури. Тестисите преминават през ингвиналните канали и достигат до скротума едва на 7-8 месец от развитието. В случай на забавяне на спускането на тестисите в скротума (поради различни причини, включително генетични), се развива едностранен или двустранен крипторхизъм.

Образуване на женската

Образуването на женския пол става с участието на Мюлеровите канали, от които за 4-5 седмици на развитие се образуват зачатъците на вътрешните женски полови органи: матката, фалопиевите тръби,

горните две трети от вагината. Канализацията на влагалището, образуването на кухина, тяло и шийка на матката се случват само при 4-5-месечен плод чрез развитието на мезенхим от основата на тялото на първичния бъбрек, което допринася за разрушаването на свободния бъбрек. краищата на половите връзки.

Медулата на яйчниците се образува от остатъците от тялото на първичния бъбрек, а от гениталния гребен (рудимента на епитела) продължава врастването на половите връзки в кортикалната част на бъдещите яйчници. В резултат на по-нататъшно покълване тези въжета се разделят на първични фоликули, всеки от които се състои от гоноцит, заобиколен от слой фоликуларен епител - това е резерв за образуване на бъдещи зрели ооцити (около 2 хиляди) по време на овулация. Врастналите полови връзки продължават след раждането на момиче (до края на първата година от живота), но нови първични фоликули вече не се образуват.

В края на първата година от живота мезенхимът отделя началото на гениталните връзки от гениталните гребени и този слой образува съединителнотъканната (протеинова) мембрана на яйчника, върху която остават остатъците от гениталните гребени. под формата на неактивен рудиментарен епител.

Нива на полова диференциация и техните нарушения

Полът на човек е тясно свързан с характеристиките на онтогенезата и възпроизводството. Има 8 нива на полово разграничаване:

Генетичен пол (молекулярен и хромозомен) или пол на ниво гени и хромозоми;

Гаметичен пол или морфогенетична структура на мъжки и женски гамети;

Гонаден пол или морфогенетична структура на тестисите и яйчниците;

Хормонален пол или баланс на мъжки или женски полови хормони в тялото;

Соматичен (морфологичен) пол или антропометрични и морфологични данни за гениталиите и вторичните полови белези;

Психическият пол или умственото и сексуално самоопределение на индивида;

Социален пол или дефинирането на ролята на индивида в семейството и обществото;

Граждански пол или пол, регистриран към момента на издаване на паспорт. Нарича се още родителски пол.

При съвпадането на всички нива на полова диференциация и нормализирането на всички звена на репродуктивния процес, човек се развива с нормален биологичен мъжки или женски пол, нормални сексуални и генеративни потенции, сексуално самосъзнание, психосексуална ориентация и поведение.

Схемата на връзките между различните нива на полова диференциация при хората е показана на фиг. 56.

Началото на половата диференциация трябва да се счита за 5 седмици от ембриогенезата, когато гениталния туберкул се образува чрез растежа на мезенхима, потенциално представляващ или зачатъка на главичката на пениса, или зачатъка на клитора - това зависи от формирането на бъдещето биологичен пол. Приблизително от този момент гениталните гънки се трансформират или в скротум, или в срамни устни. Във втория случай първичният генитален отвор се отваря между гениталния туберкул и гениталните гънки. Всяко ниво на диференциация на пола е тясно свързано с формирането както на нормалната репродуктивна функция, така и на нейните нарушения, придружени от пълно или непълно безплодие.

генетичен пол

Генно ниво

Генното ниво на полова диференциация се характеризира с експресията на гени, които определят посоката на полова диференциация на бипотенциални клетъчни образувания (виж по-горе) според мъжкия или женския тип. Говорим за цяла генна мрежа, включваща гени, разположени както върху гонозомите, така и върху автозомите.

Към края на 2001 г. 39 гена са приписани на гените, които контролират онтогенезата на репродуктивните органи и диференциацията на зародишните клетки (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Очевидно сега те са още повече. Нека разгледаме най-важните от тях.

Несъмнено централното място в мрежата на генетичния контрол на диференциацията на мъжкия пол принадлежи на гена SRY. Този ген с едно копие, свободен от интрон, се намира на дисталното късо рамо на Y хромозомата (Yp11.31-32). Той произвежда фактор за определяне на тестисите (TDF), който също се среща при XX мъже и XY жени.

Ориз. 56.Схема на връзките между различните нива на полова диференциация при хората (по Chernykh V.B. и Kurilo L.F., 2001). Гени, участващи в гонадалната диференциация и онтогенезата на гениталните органи: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Хормони и хормонални рецептори: FSH (фоликулостимулиращ хормон), LH (лутеинизиращ хормон), AMH (анти-мюлеров хормон), AMHR (AMHR рецепторен ген), T, AR (андрогенен рецепторен ген), GnRH (гонадотропин-освобождаващ хормонален ген). ), GnRH-R (GnRH рецепторен ген), LH-R (LH рецепторен ген), FSH-R (FSH рецепторен ген). Знаци: "-" и "+" означават липса и наличие на ефект

Първоначално активирането на SRY гена се случва в клетките на Сертоли, които произвеждат анти-Мюлеров хормон, който действа върху чувствителните клетки на Лайдиг, което индуцира развитието на семенните тубули и регресията на Мюлеровите канали в нововъзникващото мъжко тяло. Този ген има голям брой точкови мутации, свързани с гонадна дисгенеза и/или инверсия на пола.

По-специално, SRY генът може да бъде изтрит на Y хромозомата и по време на хромозомна конюгация в профазата на първото мейотично делене, той може да се премести в X хромозомата или която и да е автозома, което също води до дисгенеза на гонадите и/или инверсия на пола.

Във втория случай се развива тялото на XY-жена, което има ивичести гонади с женски външни полови органи и феминизация на телосложението (виж по-долу).

В същото време формирането на XX-мъжки организъм, характеризиращ се с мъжки фенотип с женски кариотип, вероятно е синдромът на de la Chapelle (виж по-долу). Транслокацията на гена SRY към Х-хромозомата по време на мейозата при мъжете се среща с честота 2% и е придружена от тежко увреждане на сперматогенезата.

През последните години беше отбелязано, че редица гени, разположени извън зоната на SRY локуса (има няколко десетки от тях), участват в процеса на сексуална диференциация от мъжки тип. Например нормалната сперматогенеза изисква не само наличието на мъжки диференцирани полови жлези, но и експресията гени, които контролират развитието на зародишните клетки.Тези гени включват гена на азооспермичния фактор AZF (Yq11), чиито микроделеции причиняват смущения в сперматогенезата; при тях се отбелязва както почти нормален брой сперматозоиди, така и олигозооспермия. Важна роля принадлежи на гените, разположени на Х-хромозомата и автозомите.

В случай на локализация на Х-хромозомата, това е генът DAX1. Той се намира на Xp21.2-21.3, така наречения локус на чувствителна към дозата инверсия на пола (DDS). Смята се, че този ген нормално се експресира при мъжете и участва в контрола на развитието на техните тестиси и надбъбречни жлези, което може да доведе до адреногенитален синдром (AGS). Например, установено е, че дублирането на DDS е свързано с обръщане на пола при XY индивиди и неговата загуба е свързана с мъжки фенотип и Х-свързана вродена надбъбречна недостатъчност. Общо три вида мутации са идентифицирани в гена DAX1: големи делеции, единични нуклеотидни делеции и замествания на бази. Всички те водят до хипоплазия на надбъбречната кора и хипоплазия на тестисите поради нарушена диференциация.

renirovanie стероидогенни клетки по време на онтогенезата на надбъбречните жлези и половите жлези, което се проявява чрез AGS и хипогонадотропен хипогонадизъм поради дефицит на глюкокортикоиди, минералкортикоиди и тестостерон. При такива пациенти се наблюдават тежки нарушения на сперматогенезата (до пълно блокиране) и дисплазия на клетъчната структура на тестисите. И въпреки че пациентите развиват вторични сексуални характеристики, крипторхизмът често се наблюдава поради дефицит на тестостерон по време на миграцията на тестисите в скротума.

Друг пример за локализиране на ген върху X хромозомата е генът SOX3, който принадлежи към семейството на SOX и принадлежи към гените на ранното развитие (виж Глава 12).

В случай на локализиране на ген върху автозоми, това е, първо, генът SOX9, който е свързан с гена SRY и съдържа кутията HMG. Генът се намира на дългото рамо на хромозома 17 (17q24-q25). Неговите мутации причиняват кампомелична дисплазия, която се проявява с множество аномалии на скелета и вътрешните органи. В допълнение, мутациите в гена SOX9 водят до XY полова инверсия (пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип). При такива пациенти външните гениталии са развити според женския тип или имат двойна структура, а техните дисгенетични гонади могат да съдържат единични зародишни клетки, но по-често са представени от ивични структури (нишки).

Следните гени са група от гени, които регулират транскрипцията по време на клетъчната диференциация и участват в гонадната онтогенеза. Сред тях са гените WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Освен това първите 2 гена участват в първичното, а вторите два гена - във вторичното определяне на пола.

Първично определяне на половите жлези по ползапочва на 6-седмична възраст на ембриона, а вторичната диференциация се дължи на хормони, които се произвеждат от тестисите и яйчниците.

Нека да разгледаме някои от тези гени. По-специално, генът WT1, локализиран върху късото рамо на хромозома 11 (11p13) и свързан с тумор на Wilms. Неговата експресия се намира в междинната мезодерма, диференциращ метанефрос мезенхим и гонади. Показана е ролята на този ген като активатор, коактиватор или дори репресор на транскрипцията, което е необходимо още на етапа на бипотенциалните клетки (преди етапа на активиране на SRY гена).

Предполага се, че генът WT1 е отговорен за развитието на пудендалната туберкулоза и регулира изхода на клетките от целомичния епител, което поражда клетките на Сертоли.

Смята се също, че мутациите в гена WT1 могат да причинят инверсия на пола, когато има дефицит на регулаторни фактори, участващи в половата диференциация. Често тези мутации са свързани със синдроми, характеризиращи се с автозомно доминантно унаследяване, включително WAGR синдром, синдром на Denis-Drash и синдром на Frazier.

Например синдромът WAGR се причинява от делеция на гена WT1 и е придружен от тумор на Wilms, аниридия, вродени малформации на пикочно-половата система, умствена изостаналост, гонадна дисгенезия и предразположение към гонадобластоми.

Синдромът на Denis-Drash се причинява от missense мутация в гена WT1 и само понякога се комбинира с тумор на Wilms, но почти винаги се характеризира с ранна проява на тежка нефропатия със загуба на протеин и нарушено сексуално развитие.

Синдромът на Frazier се причинява от мутация в донорното място на сплайсинг на екзон 9 на гена WT1 и се проявява чрез гонадна дисгенеза (женски фенотип с мъжки кариотип), късно начало на нефропатия и фокална склероза на гломерулите на бъбреците.

Нека разгледаме и гена SF1, локализиран на хромозома 9 и действащ като активатор (рецептор) на транскрипцията на гени, участващи в биосинтезата на стероидни хормони. Продуктът на този ген активира синтеза на тестостерон в клетките на Лайдиг и регулира експресията на ензими, които контролират биосинтезата на стероидни хормони в надбъбречните жлези. В допълнение, генът SF1 регулира експресията на гена DAX1, в който мястото на SF1 се намира в промотора. Предполага се, че по време на морфогенезата на яйчниците генът DAX1 предотвратява транскрипцията на гена SOX9 чрез потискане на транскрипцията на гена SF1. И накрая, генът CFTR, известен като ген на кистозна фиброза, се наследява по автозомно рецесивен начин. Този ген се намира на дългото рамо на хромозома 7 (7q31) и кодира протеин, отговорен за трансмембранния транспорт на хлоридни йони. Разглеждането на този ген е подходящо, тъй като мъжете, носещи мутантния алел на CFTR гена, често имат двустранно отсъствие на семепровода и аномалии на епидидима, което води до обструктивна азооспермия.

Хромозомно ниво

Както знаете, яйцеклетката винаги носи една X хромозома, докато спермата носи или една X хромозома, или една Y хромозома (съотношението им е приблизително еднакво). Ако яйцето е оплодено

е откраднат от сперматозоид с X хромозома, тогава женският пол се формира в бъдещия организъм (кариотип: 46, XX; съдържа две еднакви гонозоми). Ако яйцеклетката се оплоди от сперматозоид с Y хромозома, тогава се образува мъжки пол (кариотип: 46,XY; съдържа две различни гонозоми).

По този начин формирането на мъжкия пол обикновено зависи от наличието на една X- и една Y-хромозома в хромозомния набор. При половата диференциация Y хромозомата играе решаваща роля. Ако липсва, тогава половата диференциация следва женския тип, независимо от броя на Х-хромозомите. В момента са идентифицирани 92 гена на Y хромозомата. В допълнение към гените, които формират мъжкия пол, на дългата ръка на тази хромозома са локализирани:

GBY (гонадобластомен ген) или тумор-иницииращ онкоген в дисгенетични гонади, развиващи се в мозаични форми с 45,X/46,XY кариотип при индивиди с мъжки и женски фенотип;

GCY (локус за контрол на растежа), разположен близо до частта Yq11; неговата загуба или нарушение на последователностите причинява нисък ръст;

SHOX (псевдоавтозомен регион I локус), участващ в контрола на растежа;

Генът на протеина на клетъчната мембрана или H-Y-антигенът на хистосъвместимостта, по-рано погрешно считан за основния фактор при определяне на пола.

Сега помислете за нарушенията на генетичния пол на хромозомно ниво. Такива нарушения обикновено се свързват с неправилна хромозомна сегрегация в анафазата на митозата и профазата на мейозата, както и с хромозомни и геномни мутации, в резултат на което вместо две идентични или две различни гонозоми и автозоми може да има:

Числени хромозомни аномалии, при които се откриват една или повече допълнителни гонозоми или автозоми в кариотипа, липсата на една от двете гонозоми или техните мозаечни варианти. Примери за такива разстройства включват: синдроми на Klinefelter - полизомия на X хромозомата при мъже (47, XXY), полизомия на Y хромозома при мъже (47, XYY), трипло-X синдром (полизомия на X хромозома при жени (47, XXX ), синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на X хромозомата при жени, 45, X0), мозаечни случаи на анеуплоидия на гонозоми; маркер

Или мини-хромозоми, произхождащи от една от гонозомите (негови производни), както и синдроми на автозомна тризомия, включително синдром на Даун (47, XX, +21), синдром на Патау (47, XY, +13) и синдром на Едуардс ( 47, XX, +18)). Структурни аномалии на хромозомите, при които в кариотипа се открива част от една гонозома или автозома, което се определя като микро- и макроделеции на хромозоми (съответно загуба на отделни гени и цели участъци). Микроделециите включват: делеция на дългото рамо на Y хромозомата (Yq11 локус) и свързаната загуба на AZF локуса или фактора на азооспермия, както и делеция на гена SRY, което води до нарушена сперматогенеза, диференциация на гонадите и XY полова инверсия. По-специално, локусът на AZF съдържа редица гени и генни семейства, отговорни за определени етапи на сперматогенезата и плодовитостта при мъжете. В локуса има три активни подрегиона: a, b и c. Локусът присъства във всички клетки, с изключение на еритроцитите. Въпреки това, локусът е активен само в клетки на Сертоли.

Смята се, че скоростта на мутация на AZF локуса е 10 пъти по-висока от скоростта на мутация в автозомите. Причината за мъжкото безплодие е високият риск от предаване на Y-делеции, засягащи този локус, на синовете. През последните години изследването на локуса се превърна в задължително правило при ин витро оплождане (IVF), както и при мъже с брой на сперматозоидите под 5 милиона / ml (азооспермия и тежка олигоспермия).

Макроделециите включват: синдром на de la Chapelle (46, XX-мъжки), синдром на Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), синдром на котешки вик (46, XY, 5p-), синдром на частична монозомия на хромозома 9 (46, XX, 9p-). Например, синдромът на de la Chapelle е хипогонадизъм с мъжки фенотип, мъжка психосоциална ориентация и женски генотип. Клинично е подобен на синдрома на Klinefelter, комбиниран с хипоплазия на тестисите, азооспермия, хипоспадия (дефицит на тестостерон поради вътрематочна недостатъчност на синтеза му от клетките на Leydig), умерено тежка гинекомастия, очни симптоми, нарушена сърдечна проводимост и забавяне на растежа. Патогенетичните механизми са тясно свързани с механизмите на истинския хермафродитизъм (виж по-долу). И двете патологии се развиват спорадично, често в едни и същи семейства; повечето случаи на SRY са отрицателни.

В допълнение към микро- и макроделеции се разграничават пери- и парацентрични инверсии (участък от хромозомата се завърта на 180 ° вътре в хромозомата с участието на центромера или вътре в ръката, без да включва центромера). Според най-новата хромозомна номенклатура, инверсията се обозначава със символа Ph. Пациентите с безплодие и спонтанен аборт често имат мозаична сперматогенеза и олигоспермия, свързани с инверсии на следните хромозоми:

Хромозома 1; често се наблюдава Ph 1p34q23, причинявайки пълен блок на сперматогенезата; по-рядко се открива Ph 1p32q42, което води до блокиране на сперматогенезата на пахитеновия етап;

Хромозоми 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрочни и нереципрочни транслокации (взаимен равен и неравномерен обмен между нехомоложни хромозоми) възникват между хромозомите на всички класифицирани групи. Пример за реципрочна транслокация е Y-автозомна транслокация, придружена от нарушение на половата диференциация, репродукция и безплодие при мъжете поради аплазия на сперматогенния епител, инхибиране или блокиране на сперматогенезата. Друг пример са редки транслокации между гонозомите X-Y, Y-Y. Фенотипът при такива пациенти може да бъде женски, мъжки или двоен. При мъже с Y-Y транслокация се наблюдава олиго- или азооспермия в резултат на частично или пълно блокиране на сперматогенезата на етапа на образуване на сперматоцит I.

Специален клас са транслокациите тип Robertson между акроцентричните хромозоми. Те се срещат по-често при мъже с нарушена сперматогенеза и/или безплодие, отколкото реципрочни транслокации. Например, Робъртсъновата транслокация между хромозоми 13 и 14 води или до пълна липса на сперматогония в семенните тубули, или до незначителни промени в техния епител. Във втория случай мъжете могат да поддържат плодовитостта, въпреки че най-често имат блок в сперматогенезата на етапа на сперматоцитите. Класът на транслокациите включва също полицентрични или дицентрични хромозоми (с две центромери) и пръстенни хромозоми (центрични пръстени). Първите възникват в резултат на обмен на два центрични фрагмента от хомоложни хромозоми, те се откриват при пациенти с нарушена репродукция. Последните са структури, затворени в пръстен с участието на центромера. Тяхното образуване е свързано с увреждане на двете рамена на хромозомата, в резултат на което свободните краища на нейния фрагмент,

гаметен пол

За да илюстрираме възможните причини и механизми на нарушения в нивото на половата диференциация на гаметите, нека разгледаме въз основа на данни от електронна микроскопия процеса на образуване на гамети по време на нормална мейоза. На фиг. Фигура 57 показва модел на синаптонемалния комплекс (SC), който отразява последователността от събития по време на синапсис и десинапсис на хромозоми, участващи в кросинговъра.

В началния етап на първото разделение на мейозата, съответстващо на края на интерфазата (етап на пролептотен), хомоложните родителски хромозоми се декондензират и в тях се виждат аксиални елементи, които започват да се образуват. Всеки от двата елемента включва две сестрински хроматиди (съответно 1 и 2, както и 3 и 4). На този и следващия (втори) етап - лептотен - настъпва директно образуване на аксиални елементи на хомоложни хромозоми (виждат се хроматинови бримки). Началото на третия етап - зиготена - се характеризира с подготовка за сглобяване на централния елемент на SC, а в края на зиготената, синапсис или спрежение(залепване

Ориз. 57.Модел на синаптонемния комплекс (по Preston D., 2000). Числата 1, 2 и 3, 4 означават сестрински хроматиди на хомоложни хромозоми. Други пояснения са дадени в текста.

дължина) на два странични елемента на SC, образуващи заедно централен елемент или двувалентен, включително четири хроматиди.

По време на преминаването на зиготена хомоложните хромозоми са ориентирани с техните теломерни краища към един от полюсите на ядрото. Образуването на централния елемент на SC е напълно завършено на следващия (четвърти) етап - пахитен, когато в резултат на процеса на конюгация се образува хаплоиден брой полови биваленти. Всеки двувалентен има четири хроматиди - това е така наречената хромомерна структура. Започвайки от пахитеновия стадий, половият бивалентен постепенно се измества към периферията на клетъчното ядро, където се трансформира в плътно полово тяло. В случай на мъжка мейоза, това ще бъде сперматозоид от първи ред. На следващия (пети) етап - диплотен - завършва синапсисът на хомоложните хромозоми и настъпва техният десинапсис или взаимно отблъскване. В същото време SC постепенно намалява и се запазва само в областите на хиазмата или зоните, в които директно се извършва кросинговърът или рекомбинационният обмен на наследствен материал между хроматидите (виж Глава 5). Такива зони се наричат ​​рекомбинационни нодули.

По този начин хиазмата е част от хромозомата, в която две от четирите хроматиди на половия двувалент влизат в кръстосване една с друга. Това е хиазмата, която поддържа хомоложните хромозоми в една двойка и осигурява разминаването на хомолозите към различни полюси в анафаза I. Отблъскването, което се случва в диплотената, продължава на следващия (шести) етап - диакинеза, когато аксиалните елементи се модифицират с разделяне на хроматидните оси. Диакинезата завършва с кондензация на хромозоми и разрушаване на ядрената мембрана, което съответства на прехода на клетките към метафаза I.

На фиг. 58 показва схематично представяне на аксиалните елементи или две странични (овални) нишки - пръти на централното пространство на SC с образуване на тънки напречни линии между тях. В централното пространство на SC между страничните пръчки се вижда плътна зона на наслагване на напречни линии и се виждат хроматинови бримки, простиращи се от страничните пръчки. По-светла елипса в централното пространство на SC е рекомбинационен възел. В хода на по-нататъшна мейоза (например мъжка) в началото на анафаза II четири хроматиди се разминават, образувайки унивалентни в отделни X и Y гонозоми и по този начин четири сестрински клетки или сперматиди се образуват от всяка деляща се клетка. Всеки сперматид има хаплоиден набор

хромозоми (редуцирани наполовина) и съдържа рекомбиниран генетичен материал.

В периода на пубертета на мъжкото тяло сперматидите влизат в сперматогенезата и благодарение на редица морфофизиологични трансформации се превръщат във функционално активни сперматозоиди.

Гамичните сексуални разстройства са или резултат от нарушен генетичен контрол на миграцията на първични зародишни клетки (PPC) в залата на половите жлези, което води до намаляване на броя или дори пълна липса на клетки на Сертоли (синдром на клетките на Сертоли), или резултат от появата на мейотични мутации, които причиняват нарушение на конюгацията на хомоложни хромозоми в зиготена.

По правило сексуалните нарушения на гаметите се причиняват от хромозомни аномалии в самите гамети, което, например, в случай на мъжка мейоза се проявява чрез олиго-, азооспермия и тератозооспермия, което влияе неблагоприятно на мъжката репродуктивна способност.

Доказано е, че хромозомните аномалии в гаметите водят до тяхното елиминиране, смърт на зиготата, ембриона, плода и новороденото, причиняват абсолютно и относително мъжко и женско безплодие, са причини за спонтанни аборти, спонтанни аборти, мъртво раждане, раждане на деца с малформации. и ранна детска смъртност.

Гонаден секс

Диференциацията на гонадния пол включва създаването в тялото на морфогенетична структура на гонадите: или тестисите, или яйчниците (виж фиг. 54 по-горе).

При промени в пола на половите жлези, причинени от действието на генетични и екологични фактори, основните нарушения са:

Ориз. 58.Схематично представяне на централното пространство на синаптонемния комплекс (според Сорокина Т.М., 2006)

незия или гонадна дисгенезия (включително смесен тип) и истински хермафродитизъм. Репродуктивната система и на двата пола се развива в началото на вътреутробната онтогенеза по единен план успоредно с развитието на отделителната система и надбъбречните жлези - т.нар. безразличен етап.Първото полагане на репродуктивната система под формата на целомичен епител се случва в ембриона на повърхността на първичния бъбрек - тялото на вълка. След това идва етапът на гонобластите (епител на гениталните гребени), от който се развиват гоноцитите. Те са заобиколени от фоликуларни епителни клетки, които осигуряват трофизъм.

В стромата на първичния бъбрек от гениталните гънки преминават нишки, състоящи се от гоноцити и фоликуларни клетки, и в същото време от тялото на първичния бъбрек към клоаката преминава каналът на Мюлер (парамезонефрин). Следва отделното развитие на мъжките и женските полови жлези. Случва се следното.

НО.Мъжки пол. Мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв), която се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, които се вливат в неговия канал и пораждат семенните тубули на тестисите. В този случай еферентните тубули се образуват от бъбречните тубули. В бъдеще горната част на канала на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса, а долната част се превръща в семепровода. Тестисите и простатата се развиват от стената на урогениталния синус.

Действието на хормоните на мъжките полови жлези (андрогените) зависи от действието на хормоните на предния дял на хипофизната жлеза. Производството на андрогени се осигурява от съвместната секреция на интерстициалните клетки на тестисите, сперматогенния епител и поддържащите клетки.

Простатата е жлезисто-мускулен орган, състоящ се от два странични лобула и провлак (среден лобул). В простатата има около 30-50 жлези, тяхната тайна се освобождава в семепровода по време на еякулацията. Към продуктите, секретирани от семенните везикули и простатата (първични сперматозоиди), докато се движат през семепровода и уретрата, се добавят мукоидни и подобни продукти на булбоуретралните жлези или куперовите клетки (в горната част на уретрата). Всички тези продукти се смесват и излизат под формата на дефинитивна сперма - течност с леко алкална реакция, в която се намират сперматозоидите и съдържат необходимите за функционирането им вещества: фруктоза, лимонена киселина,

цинк, калций, ерготонин, редица ензими (протеинази, глюкозидази и фосфатази).

б.Женски пол. Мезенхимът се развива в основата на тялото на първичния бъбрек, което води до разрушаване на свободните краища на половите връзки. В този случай каналът на първичния бъбрек атрофира, а каналът на Мюлер, напротив, се диференцира. Горните му части се превръщат в маточни (фалопиеви) тръби, чиито краища се отварят под формата на фунии и покриват яйчниците. Долните части на Мюлеровите канали се сливат и дават начало на матката и вагината.

Остатъците от тялото на първичния бъбрек се превръщат в мозъчната част на яйчниците, а от гениталния ръб (рудимента на епитела) продължава растежът на половите връзки в кортикалната част на бъдещите яйчници. Продуктите на женските полови жлези са фоликулостимулиращ хормон (естроген) или фоликулин и прогестерон.

Фоликуларен растеж, овулация, циклични промени в жълтото тяло, редуване на производството на естроген и прогестерон се определят от съотношенията (измествания) между гонадотропните хормони на хипофизната жлеза и специфичните активатори на адренохипофизотропната зона на хипоталамуса, която контролира хипофизната жлеза. . Следователно нарушенията на регулаторните механизми на нивото на хипоталамуса, хипофизната жлеза и яйчниците, които са се развили например в резултат на тумори, черепно-мозъчни травми, инфекция, интоксикация или психо-емоционален стрес, нарушават сексуалната функция и стават причините преждевременен пубертет или менструални нередности.

Хормонален пол

Хормоналният секс е поддържането на баланса в тялото на мъжките и женските полови хормони (андрогени и естрогени). Два андрогенни хормона служат като определящо начало на развитието на тялото според мъжкия тип: анти-Мюлеров хормон или AMH (MIS-фактор), който причинява регресия на Мюлеровите канали и тестостерон. MIS факторът се активира под действието на гена GATA4, разположен на 19p13.2-33 и кодиращ гликопротеин. Неговият промотор съдържа място, което разпознава гена SRY, към който се свързва консенсусната последователност AACAAT/A.

Секрецията на хормона AMN започва на 7 седмица от ембриогенезата и продължава до пубертета, след което рязко спада при възрастни (като се поддържа много ниско ниво).

Смята се, че AMN е необходим за развитието на тестисите, узряването на спермата и инхибирането на растежа на туморните клетки. Под контрола на тестостерона вътрешните мъжки репродуктивни органи се образуват от каналите на вълците. Този хормон се превръща в 5-алфатестостерон и с негова помощ се формират външните мъжки полови органи от урогениталния синус.

Биосинтезата на тестостерон се активира в клетките на Лайдиг под действието на транскрипционен активатор, кодиран от гена SF1 (9q33).

И двата хормона имат както локален, така и общ ефект върху маскулинизацията на екстрагениталните целеви тъкани, което води до сексуален дисморфизъм на централната нервна система, вътрешните органи и размера на тялото.

По този начин важна роля в окончателното формиране на външните мъжки полови органи принадлежи на андрогените, произведени в надбъбречните жлези и тестисите. Освен това е необходимо не само нормално ниво на андрогени, но и техните нормално функциониращи рецептори, тъй като в противен случай се развива синдром на андрогенна нечувствителност (ATS).

Андрогенният рецептор е кодиран от AR гена, разположен в Xq11. В този ген са идентифицирани над 200 точкови мутации (предимно единични нуклеотидни замествания), свързани с инактивиране на рецептора. От своя страна естрогените и техните рецептори играят важна роля във вторичното определяне на пола при мъжете. Те са необходими за подобряване на репродуктивната им функция: узряването на сперматозоидите (подобряване на техните качествени показатели) и костната тъкан.

Хормоналните сексуални нарушения възникват поради дефекти в биосинтезата и метаболизма на андрогените и естрогените, участващи в регулацията на структурата и функционирането на органите на репродуктивната система, което води до развитието на редица вродени и наследствени заболявания, като AGS , хипергонадотропен хипогонадизъм и др. Например външните полови органи при мъжете са формирани по женски тип с дефицит или пълна липса на андрогени, независимо от наличието или отсъствието на естроген.

Соматичен пол

Соматичните (морфологични) сексуални разстройства могат да бъдат причинени от дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани (органи), което е свързано с развитието на женски фенотип с мъжки кариотип или пълен синдром на тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Синдромът се характеризира с Х-свързан тип наследство и е най-честата причина за фалшив мъжки хермафродитизъм, който се проявява в пълна и непълна форма. Това са пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип. Тестисите им са разположени интраперитонеално или по протежение на ингвиналните канали. Външните полови органи имат различна степен на маскулинизация. Производните на Мюлеровите канали - матката, фалопиевите тръби - липсват, вагиналният процес е съкратен и завършва сляпо.

Производните на каналите на вълка - семепроводът, семенните мехурчета и епидидимът - са хипопластични в различна степен. В пубертета пациентите имат нормално развитие на млечните жлези, с изключение на бледност и намаляване на диаметъра на ареолите на зърната, оскъден растеж на пубисната и аксиларната коса. Понякога няма вторично окосмяване. При пациентите взаимодействието на андрогените и техните специфични рецептори е нарушено, така че генетичните мъже се чувстват като жени (за разлика от транссексуалните). Хистологичното изследване разкрива хиперплазия на клетките на Лайдиг и клетките на Сертоли, както и липса на сперматогенеза.

Пример за непълна феминизация на тестисите е синдромът на Reifenstein. Обикновено това е мъжки фенотип с хипоспадия, гинекомастия, мъжки кариотип и безплодие. Възможно е обаче да има мъжки фенотип със значителни дефекти на маскулинизация (микропенис, перинеална хипоспадия и крипторхизъм), както и женски фенотип с умерена клитеромегалия и леко сливане на лабиите. В допълнение, при фенотипни мъже с пълна маскулинизация се изолира лека форма на синдром на тестикуларна феминизация с гинекомастия, олигозооспермия или азооспермия.

Психически, социален и граждански пол

Разглеждането на нарушенията на психическия, социалния и гражданския пол в дадено лице не е задача на този учебник, тъй като такива нарушения са свързани с отклонения в сексуалното самосъзнание и самообразование, сексуална ориентация и полова роля на индивида и подобни психични , психологически и други социално значими фактори на сексуалното развитие.

Нека разгледаме пример за транссексуалност (едно от честите нарушения на умствения пол), придружено от патологично желание на индивида да промени пола си. Често този синдром

наречена сексуално-естетическа инверсия (еолизъм) или психичен хермафродитизъм.

Самоидентификацията и сексуалното поведение на индивида се залагат още в пренаталния период на развитие на организма чрез узряването на структурите на хипоталамуса, което в някои случаи може да доведе до развитие на транссексуалност (интерсексуалност), т.е. двойственост на структурата на външните гениталии, например с AGS. Такава двойственост води до неправилна регистрация на граждански (паспортен) пол. Водещи симптоми: инверсия на полова идентичност и социализация на личността, изразяващи се в отхвърляне на пола, психосоциална дезадаптация и саморазрушително поведение. Средната възраст на пациентите, като правило, е 20-24 години. Мъжкият транссексуализъм е много по-разпространен от женския транссексуализъм (3:1). Описани са семейни случаи и случаи на транссексуализъм при монозиготни близнаци.

Природата на заболяването е неясна. Психиатричните хипотези обикновено не се подкрепят. Донякъде обяснение може да е хормонозависимата диференциация на мозъка, която протича успоредно с развитието на половите органи. Например, доказано е, че нивото на половите хормони и невротрансмитерите по време на критични периоди от развитието на детето е свързано с полова идентичност и психосоциална ориентация. Освен това се предполага, че генетичната предпоставка за женския транссексуализъм може да бъде липсата на 21-хидроксилаза в майката или плода, причинена от пренатален стрес, чиято честота е много по-висока при пациентите в сравнение с общата популация.

Причините за транссексуализма могат да се разглеждат от две гледни точки.

Първа позиция- това е нарушение на диференциацията на психичния пол поради несъответствие между диференциацията на външните полови органи и диференциацията на половия център на мозъка (водеща първата и изоставаща от втората диференциация).

Втора позиция- това е нарушение на диференциацията на биологичния пол и формирането на последващо сексуално поведение в резултат на дефект в рецепторите на половите хормони или тяхната необичайна експресия. Възможно е тези рецептори да се намират в мозъчните структури, необходими за формирането на последващо сексуално поведение. Трябва също така да се отбележи, че транссексуалността е обратното на тестикуларния синдром.

феминизация, при която пациентите никога не се съмняват в принадлежността си към женския пол. В допълнение, този синдром трябва да се разграничава от синдрома на трансвестизъм като психиатричен проблем.

Класификации на генетични нарушения на репродукцията

В момента има много класификации на генетични нарушения на репродукцията. По правило те отчитат особеностите на половата диференциация, генетичния и клиничния полиморфизъм в нарушенията на половото развитие, спектъра и честотата на генетичните, хромозомните и хормоналните нарушения и други характеристики. Помислете за една от най-новите, най-пълни класификации (Grumbach M. et al., 1998). Той подчертава следното.

аз Нарушения на диференциацията на половите жлези.

Истински хермафродитизъм.

Гонадна дисгенезия при синдром на Клайнфелтер.

Синдром на гонадна дисгенезия и неговите варианти (синдром на Шерешевски-Търнър).

Пълни и непълни форми на XX-дисгенезия и XY-гонадна дисгенезия. Като пример, помислете за дисгенезия на гонадите в кариотип 46, XY.Ако генът SRY определя диференциацията на гонадите в тестисите, тогава неговите мутации водят до дисгенезия на гонадите в XY ембриони. Това са индивиди с женски фенотип, висок ръст, мъжко телосложение и кариотип. Те имат женска или двойна структура на външните гениталии, липса на развитие на млечните жлези, първична аменорея, слаб растеж на половото окосмяване, хипоплазия на матката и фалопиевите тръби и самите гонади, които са представени от нишки на съединителната тъкан, разположени високо в малък таз. Често този синдром се нарича чиста форма на гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип.

II. Женски фалшив хермафродитизъм.

Андроген-индуциран.

Вродена хипоплазия на надбъбречната кора или AHS. Това е често срещано автозомно-рецесивно заболяване, което в 95% от случаите е резултат от дефицит на ензима 21-хидроксилаза (цитохром Р45 С21). Подразделя се на "класическа" форма (честота в популацията 1:5000-10000 новородени) и "некласическа" форма (честота 1:27-333) в зависимост от клиничната изява. 21-хидроксилазен ген

(CYP21B) се картографира към късото рамо на хромозома 6 (6p21.3). В този локус са изолирани два тандемно разположени гена - функционално активен CYP21B ген и псевдоген CYP21A, неактивен поради или делеция в екзон 3, или вмъкване с изместване на рамката в екзон 7, или безсмислена мутация в екзон 8. Наличието на псевдоген води до нарушено сдвояване на хромозоми в мейозата и, следователно, до генна конверсия (преместване на фрагмент от активния ген към псевдоген) или делеция на част от сенс гена, което нарушава функцията на активния ген. Генната конверсия представлява 80% от мутациите, а делециите представляват 20% от мутациите.

Дефицитът на ароматаза или мутацията на гена CYP 19, ARO (P450 ген - ароматаза), е локализиран в сегмента 15q21.1.

Приемът на андрогени и синтетични прогестогени от майката.

Неандроген-индуциран, причинен от тератогенни фактори и свързан с малформации на червата и пикочните пътища.

III. Мъжки фалшив хермафродитизъм.

1. Нечувствителност на тестикуларната тъкан към hCG и LH (агенезия и клетъчна хипоплазия).

2. Вродени дефекти в биосинтезата на тестостерон.

2.1. Дефекти в ензимите, които засягат биосинтезата на кортикостероиди и тестостерон (варианти на вродена надбъбречна хиперплазия):

■ STAR дефект (липоидна форма на вродена надбъбречна хиперплазия);

■ дефицит на 3 бета-HSD (3 бетахидрокортикоид дехидрогеназа);

■ Дефицит на ген CYP 17 (ген на цитохром P450C176) или 17алфа-хидроксилаза-17,20-лиаза.

2.2. Ензимни дефекти, които основно нарушават биосинтезата на тестостерон в тестисите:

■ Дефицит на CYP 17 (ген на цитохром P450C176);

■ дефицит на 17 бета-хидростероид дехидрогеназа, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекти в чувствителността на целевите тъкани към андрогени.

■ 2.3.1. Нечувствителност (резистентност) към андрогени:

синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром

Морис);

синдром на непълна тестикуларна феминизация (болест на Reifenstein);

андрогенна нечувствителност при фенотипно нормални мъже.

■ 2.3.2. Дефекти в метаболизма на тестостерона в периферните тъкани - дефицит на 5 гама редуктаза (SRD5A2) или псевдовагинална перинеоскротална хипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм:

непълна XY-дисгенезия на гонадите (мутация на гена WT1) или синдром на Frazier;

X/XY мозаицизъм и структурни аномалии (Xp+, 9p-,

Мисенс мутация на гена WT1 или синдром на Denis-Drash; делеция на WT1 гена или WAGR синдром; мутация на гена SOX9 или кампомелична дисплазия; мутация на SF1 гена;

Х-свързана тестикуларна феминизация или синдром на Морис.

■ 2.3.4. Дефекти в синтеза, секрецията и отговора на анти-Мюлеров хормон - синдром на персистиране на Мюлеровия канал

■ 2.3.5. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от прогестогени и естрогени на майката.

■ 2.3.6. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от излагане на химически фактори на околната среда.

IV. Некласифицирани форми на аномалии на сексуалното развитие при мъжете:хипоспадия, двойно развитие на гениталиите при XY-мъже с mCD.

ГЕНЕТИЧНИ ПРИЧИНИ ЗА БЕЗПЛОДИЕ

Генетичните причини за безплодие са: синаптични и десинаптични мутации, анормален синтез и сглобяване на SC компоненти (вижте гаметичния пол по-горе).

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на точките за започване на конюгацията и следователно до грешки в мейозата, които се появяват във всяка от неговите фази и етапи. Незначителна част от смущенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първи дял в

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до етапа на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотен и зиготен, липсата на генитален везикул в пахитена определя наличието на не- конюгиращ двувалентен сегмент и непълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки SC дефекти, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации със сексуални XY-биваленти, които не се изместват към периферията на ядрото, а се "закотвят" в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра се селектират на пахитенен етап – това е т.нар. нечестен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсии на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y-хромозомна инверсия; повишен Y-хромозомен хетерохроматин (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в сперматозоидите: тежка първична тестикулопатия (последици от лъчетерапия или химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин и при двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружава се от дефект на обонятелните нерви и се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога има гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Лайдиг отсъстват; вместо това мезенхимните прекурсори се развиват в клетки на Лайдиг при прилагане на гонадотропини. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, кодиращ аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на активност на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозома: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъм с клетъчна линия, носеща Y хромозома или имаща транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35-годишна възраст, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форма на тестикуларна феминизация; синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES синдроми (блефарофимоза, птоза, епикантус), Denis-Drash и Frazier.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; недостатъчност на ензимите на стероидогенезата (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета-таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридози; мутации в гена DAX1; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не взема предвид редица наследствени заболявания, свързани с мъжкото и женското безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование "автозомно-рецесивен синдром на Картагенер" или синдром на неподвижност на ресничките на клетките на ресничестия епител на горните дихателни пътища, флагели на сперматозоиди, фибрии на вили на яйцепроводите. Например, досега са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на жгутици на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълно или частично обръщане на вътрешните органи, малформации на гръдните кости, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на жгутиците на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата генетична програма за развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многозвезден процес, който е изключително чувствителен към действието на широк спектър от мутагенни и тератогенни фактори, които причиняват развитието на наследствени и вродени заболявания, репродуктивни нарушения и безплодие. Следователно, онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общността на причините и механизмите за развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

В генната мрежа, участваща в онтогенезата на репродуктивната система на човека, има: в женското тяло - 1700 + 39 гена, в мъжкото тяло - 2400 + 39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой на гените след мрежата на невроонтогенезата (където има 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси в тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са множество хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразпадане на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).