Клинични насоки за диагностика на меланом. Лечение на меланома

Меланомът заема особено място сред злокачествените кожни тумори, като е социално значим проблем поради високата си смъртност, която се дължи на значителния метастатичен потенциал на тумора и ниската ефективност на терапията при късните форми на заболяването. Петгодишната преживяемост на пациентите с меланом в по-късните етапи не надвишава 18,0%, а средната продължителност на живота е 7,8 месеца. Диагнозата в ранен стадий на заболяването значително подобрява прогнозата.

Меланомът може да възникне както от меланоцити на някои варианти на невуси (диспластичен невус, невус на Reed, меланоза на Dubreuil), така и de novo, тоест върху непроменена кожа.

В съответствие със стандарта за първична здравна помощ за злокачествени кожни тумори (меланом, рак) етапи I-IV (изследване за установяване на диагнозата на заболяването и подготовка за противотуморно лечение), одобрен със заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, от 20 декември 2012 г. № 1143n, Използват се следните методи на изследване: изследване на кожата, дерматоскопия, цитологични, морфологични (хистологични) изследвания.

В литературата обаче не се обръща достатъчно внимание на проблема с диагностицирането на меланома в началните етапи на неговото развитие и описването на ранните диагностични признаци. Активното информиране на населението и лекарите от различни профили за потенциалната опасност от пигментни кожни образувания увеличава броя на посещенията на пациентите и откриването на това заболяване в ранните стадии поради повишена онкологична бдителност.

През 1994 г. бяха предложени три точкови системи за диференциална диагноза на меланома (Програма за меланома на СЗО), включително алгоритъма ABCD, 7-точковата система на Глазгоу и правилото FIGARO.

Правилото ABCD е разработено от R. Friedman (1985) и включва оценка на пигментираните кожни тумори с помощта на четири параметъра: A (асиметрия) - асиметрия на пигментната формация; B (граница) - неравни очертания; C (цвят) - цветови вариации; D (diameter) - диаметър. Когато настъпят промени в съществуващ меланоцитен невус, авторите се фокусират върху следните ранни „предупредителни” клинични симптоми за възможно злокачествено заболяване (ABCD критерии за меланом): A – едната половина на лезията не е подобна на другата; B - границите на лезията са назъбени, под формата на "фалшива дръжка"; C - различни цветове и нюанси; D - диаметърът по най-дългата ос на лезията е повече от 6 mm. Диагностичната точност на метода се повишава при използване на допълнителен критерий Е (еволюция): оценка на такива промени в тумора от пациента и лекаря като форма, размер, цвят, поява на язви, кървене през последната година. Изброените обективни клинични промени могат да бъдат придружени от субективни признаци, включително оплаквания от "усещане" за невус, парестезия и лек сърбеж. Авторите посочват, че чувствителността на клиничната диагноза на меланома с помощта на правилото ABCD варира от 57,0% до 90,0%, специфичността варира от 59,0% до 90,0%. Наличието на три или повече признака показва злокачествено новообразувание.

7-точковата система на Глазгоу, разработена от изследователи от университета в Глазгоу (Шотландия) през 1989 г., включва изследване на седем признака на неоплазма, три от които са основни, а именно: 1) промяна в размера и обема; 2) промяна във формата, очертанията; 3) промяна на цвета; както и допълнителни, като: 4) възпаление; 5) образуване на крусти или кървене; 6) промяна в усещанията, чувствителността; 7) диаметър над 7 mm. Според изследванията чувствителността на метода варира от 79,0% до 100,0%.

Правилото FIGARO, предложено от T. Fitzpatrick, включва отчитане на шест признака на меланома: F - изпъкнала форма - повдигната над нивото на кожата, която се визуализира по-добре при странично осветление; I - преоразмеряване; G - неправилни граници, „накъсани ръбове“; А - асиметрия; P - голям размер, диаметърът на тумора надвишава диаметъра на молив (6 mm); O - неравномерен цвят, произволно разположени кафяви, черни, сиви, розови и бели зони.

Западните изследователи отбелязват ефективността на програмите за ранна диагностика на кожния меланом, включително обучение на пациентите за самоизследване и редовно медицинско наблюдение на лица в риск. Така Американската академия по дерматология (AAD) препоръчва годишен преглед при дерматолог, който трябва да бъде допълнен с ежемесечен самопреглед. От 1999 г. по инициатива на дерматолози в Белгия е разработена кампанията „Ден за диагностика на меланома“, която все още се провежда редовно в европейските страни, а от 2004 г. - в Русия. Целта на това събитие е да привлече вниманието на населението към въпросите за превенцията и навременната диагностика на кожни тумори в ранните етапи, масово достъпно изследване на населението.

Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 03.02.2015 г. № 36ан „За одобряване на процедурата за провеждане на медицински преглед на определени групи от възрастното население“ определя основната цел на медицинския преглед - намаляване на смъртността на населението, което в случай на злокачествени кожни тумори (MST) може да се постигне чрез ранна диагностика. Поради факта, че когато дебелината на тумора според Breslow е по-малка от 1 mm, неоплазмата няма характерна клинична картина, както при непигментираната форма, изследователите идентифицират три групи пациенти с риск от развитие на CTC, които трябва да бъдат под диспансерно наблюдение от дерматовенеролози. Изключително рисковата група включва лица със следните характеристики: фототип кожа I и възраст над 45 години, фототип кожа II и възраст над 65 години, червена коса, фамилна анамнеза за меланом, повече от 100 меланоцитни невуси или повече от 10 диспластични невуси , анамнеза за меланом, анамнеза за рак на кожата или повече от 20 слънчеви кератози. Във високорисковата група попадат лица със следните характеристики: фототип кожа I и възраст от 25 до 45 години, фототип кожа II и възраст от 45 до 65 години, фототип кожа III и възраст над 65 години, сини очи, фамилна обремененост на кожата рак, множество анамнези за епизоди на слънчево изгаряне. Групата с умерен риск включва хора с фототип кожа I-V на възраст над 45 години, с анамнеза за множество епизоди на слънчево изгаряне.

Един от методите за неинвазивна диагностика на кожния меланом е дерматоскопията. В Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 15 ноември 2012 г. № 924n „За одобряване на Процедурата за предоставяне на медицинска помощ на населението в областта на дерматовенерологията“ дерматоскопът е включен в списъка на оборудването за дерматовенерологичен кабинет. Методът на дерматоскопия позволява да се подозира PTC в ранните етапи въз основа на визуализация на епидермиса, дермо-епидермалната връзка и папиларната дерма при 10-кратно увеличение. Един от простите и достъпни алгоритми за дермоскопско изследване е триточковата точкова система, предложена от S. Chimenti, P. Soyer, G. Argenziano (2001). Според този алгоритъм се оценява асиметрията на неоплазмата, наличието на атипична пигментна мрежа и синьо-бял воал.

В Свердловска област маршрутът на пациенти със съмнение за злокачествени тумори, включително визуално локализирани злокачествени тумори (MVL), се определя от заповедта на Министерството на здравеопазването SO № 91p от 28 януари 2016 г. „За организацията на медицинската помощ за възрастното население на Свердловска област в областта на онкологията. Съгласно нормативния документ откриването на злокачествени тумори и предракови заболявания се възлага на медицински работници от етапа на фелдшер-акушерски пунктове, лечебни заведения, предоставящи първична здравна помощ, с последващо насочване към специализирани специалисти.

Навременната диагностика на ранно лечим меланом е рядкост, така че привличането на вниманието на лекарите към „малките диагностични признаци“ на минималния меланом е от голямо значение за подобряване на прогнозата за това заболяване. Представяме клинични примери на пациенти с меланом, диагностицирани в различни стадии на заболяването.

Клиничен случай #1

Пациентка З., на 31 години, се консултира с дерматовенеролог за атопичен дерматит при детето си, смяташе се за здрава. Лекарят обърна внимание на кафява неоплазма на кожата на рамото.

Обективно: върху кожата на предната повърхност на дясното рамо има пигментна макула с неправилна форма, асиметрична, с неясни граници, с различен цвят от светлокафяв до черен, с ексцентрична хиперпигментация, 10 mm в диаметър (5 точки по системата ABCD). При дермоскопско изследване неоплазма с меланоцитен характер, асиметрична по структура и структура, има атипична пигментна мрежа, синьо-бели структури (3 точки според алгоритъм от три точки). Насочен към онколог с предварителна диагноза: „C43.6 Злокачествен меланом на горен крайник, включително в областта на раменната става (?)“. При преглед от онколог е извършена пълна ексцизионна биопсия на туморната формация с вдлъбнатина от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала.

Патоморфологично описание: асиметрична обща структура, атипични меланоцити са разположени в епидермиса предимно в горните части на папиларната дерма с ядрен плеоморфизъм самостоятелно и в гнезда. Заключение: пигментиран меланом, ниво на инвазия по Clark II, дебелина под 1 mm по Breslow, без улцерация (фиг. 1а, б).

Този случай демонстрира характерни промени в клиничната картина, дермоскопски признаци на кожен меланом при липса на субективни оплаквания от пациента.

Клиничен случай #2

Пациент А., 67 години, пенсионер, жител на село. Тя самостоятелно се обърна към дерматовенеролог по местоживеене. Според пациентката преди шест месеца тя е забелязала субективни усещания като парастезия на пигментен невус на гърба.

Обективно: по кожата на гърба има множество възли със светлокафяв и кафяв цвят, кръгли или овални, с ясни граници, с диаметър от 0,3 cm до 2,0 cm, клинично съответстващи на себорейни кератоми. В областта на лявата раменна става се визуализира различно от останалите новообразувание - „симптомът на грозното пате“, идентифициращ атипични пигментни образувания при пациента, които се различават по външен вид от останалите. Този елемент е представен от пигментирана папула с неправилна форма, асиметрична, с неравни ръбове, полихромен цвят, с ексцентричен фокус на хиперпигментация, с диаметър 14 mm (според системата ABCD 5 точки). При оценка с помощта на триточков алгоритъм, дермоскопското изследване разкрива три признака, включително асиметрия в структурата и структурата, атипична пигментна мрежа и синьо-бели структури в горната част на неоплазмата. Насочен към онколог с предварителна диагноза: „C43.5 Злокачествен меланом на тялото (?), (L82) себорейна кератоза.“ При преглед от онколог е извършена пълна ексцизионна биопсия на туморната формация с вдлъбнатина от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала. Заключение: пигментиран меланом, ниво на инвазия по Clark II, дебелина под 1 mm по Breslow, без улцерация (фиг. 2a, b, c).

Клиничен случай #3

Пациент Щ., 71 години, пенсионер, жител на село. Забелязах израстък по кожата на гърба си преди три месеца, когато израстъкът започна да пречи при обличане. Не е потърсил лекарска помощ. Туморът бързо се увеличи по размер, започна да кърви, стана кора и след 1,5 месеца независимо прилагах външно мехлем Ацикловир в продължение на две седмици без ефект. Отидох в районната клиника при онколог, откъдето ме насочиха към ДБЗИ. Обективно: върху кожата на горната трета на гърба има куполообразно възелче с повърхностна хиперкератоза с диаметър 10 см с перифокално възпаление на кожата. При преглед от онколог е извършена пълна ексцизионна биопсия на туморната формация с вдлъбнатина от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала. Патологично описание на образеца: нодуларна пролиферация на атипични меланоцити, гнездна подредба на клетките, плеоморфизъм на ядрата и изобилна цитоплазма. Заключение: пигментиран меланом, ниво на инвазия по Clark II, дебелина 0,5 cm по Breslow, с улцерация. Моля, имайте предвид, че този пациент е на проследяване от общопрактикуващ лекар за бронхиална астма; Посещава лекар 2-3 пъти в годината, извършва се аускултаторен преглед, но не е изпращан на консултация с дерматовенеролог или онколог за определяне на степента на риск от развитие на PVD.

По този начин ненавременната диагноза на меланома се дължи на липсата на субективни усещания при пациенти в ранните стадии на заболяването, което показва недостатъчно ниво на противоракова пропаганда сред населението и онкологична грамотност на медицинските работници в общата медицинска мрежа. Резултатите от изследването обосновават необходимостта от разработване на допълнителни медицински и организационни технологии за първична и вторична профилактика на SCD.

Литература

Демидов Л. В., Утяшев И. А., Харкевич Г. Ю.Подходи към диагностиката и лечението на кожния меланом: ерата на персонализираната медицина // Consilium medicum (приложение). 2013; 2-3: 42-47.
Telfer N.R., Colver G.B., Morton C.A.Насоки за лечение на базалноклетъчен карцином. Дерматологичен център, Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust – Манчестър: Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust, 2012.
Червонная Л.В.Пигментни тумори на кожата. М.: GEOTAR-Media, 2014. 224 с.: ил.
Ламоткин И. А.Меланоцитни и индуцирани от меланин кожни лезии: Учебник. Атлас. М.: Издателство "БИНОМ", 2014. 248 с.: 299 ил.
Тюляндин С. А., Переводчикова Н. И., Носов Д. А.Клинични насоки на Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO). М.: Издателска група РОНТс им. Н. Н. Блохина RAMS, 2010. 436 с.
Каприн А. Д., Старински В. В., Петров Г. В.Злокачествени новообразувания в Русия през 2014 г. (заболеваемост и смъртност). М.: МНИОИ им. П. А. Херцен - клон на Федералната държавна бюджетна институция "NMRRC" на Министерството на здравеопазването на Русия, 2016 г. 250 с.: ил.
Чисов В. И., Старински В. В., Петров Г. В.Злокачествени новообразувания в Русия през 2009 г. (заболеваемост и смъртност). М.: ФГУ “МНИОИ им. П. А. Херцен Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Русия", 2011. 260 с.: ил.
Шляхтунов Е. А.и др Рак на кожата: текущо състояние на проблема // Бюлетин на Витебския държавен медицински университет. 2014. Т. 13. № 3. С. 20-28.
Leiter U., Eigentler, T., Garbe C.Епидемиология на рака на кожата. Напредък в експерименталната медицина и биология. 2014. том. 810. № 120. P 40-43.
Роджърс Х. У., Уайнсток М. А., Фелдман С. Р. et al. Оценка на честотата на немеланомен рак на кожата (кератиноцитни карциноми) в населението на САЩ, 2012 г. JAMA Dermatology. 2015, DOI: 10.1001 // Jamadermatol. 2015. 1187.
Шеленбергер Р., Набхан М., Какарапарти С.Скрининг на меланома: План за подобряване на ранното откриване // Ann Med. 2016, 25 февруари: 1-7.
Vecchiato A., Zonta E., Campana L., Dal Bello G., Rastrelli M., Rossi CR, Alaibac M.Дългосрочна преживяемост на пациенти с инвазивен ултратънък кожен меланом: ретроспективен анализ в един център // Медицина (Балтимор). 2016, януари; 95(2):e2452.

М. А. Уфимцева*, 1,Доктор на медицинските науки
В. В. Петкау**, Кандидат на медицинските науки
А. С. Шубина*
Д. Е. Емелянов**, Кандидат на медицинските науки
А. В. Дорофеев**, Доктор на медицинските науки
К. Н. Сорокина*, Кандидат на медицинските науки

* Федерална държавна бюджетна образователна институция за висше образование Федерална държавна бюджетна образователна институция за висше образование USMU MZ F,Екатеринбург
** GBUZ SOOD,Екатеринбург

Заболеваемостта варира от 3-5 случая на 100 хил. население годишно в средиземноморските страни до 12-25 случая на 100 хил. население годишно в Северна Европа и продължава да нараства. Увеличаването на заболеваемостта през последните десетилетия се дължи поне отчасти на увеличените дози ултравиолетова (UV) радиация, получена от генетично предразположените популации. Съотношенията смъртност/заболеваемост варират значително между западноевропейските и източноевропейските страни, което предполага необходимост от подобрена превенция, особено в източноевропейските страни. Основният етиологичен фактор на меланома е ултравиолетовата радиация. Доказано е, че избягването на прекомерното излагане, включително използването на слънцезащитни продукти, намалява честотата на кожния меланом.

Диагностика

Съмнителните образувания се характеризират с асиметрия, неясни граници, разнороден цвят, както и промени в цвета, нивото и размера през последните месеци (правило ABCD). Понастоящем много първични неоплазми имат диаметър по-малък от 5 mm. Концепцията за "грозното патенце", при която всички невуси по тялото на даден човек са подобни един на друг, докато меланомът не отговаря на този модел, увеличава шансовете за ранна диагностика.

Дерматоскопията, извършена от опитен лекар, повишава диагностичната увереност. Диагнозата трябва да се основава на резултатите от пълна ексцизионна биопсия на туморната формация, вдлъбната от ръба на тумора, последвана от морфологично изследване на материала в специализирано заведение.

Хистологичният доклад трябва да отговаря на класификацията на Американския съвместен комитет по рака (AJCC).

и включват следната информация: – максимална дебелина на тумора в mm (по Breslow);

– скорост на митоза, ако дебелината на тумора е по-малка от 1 mm;

- наличие на язва;

– наличие и тежест на признаци на регресия;

– разстояние до резекционните ръбове.

Освен това е необходимо да се посочи местоположението, включително извънкожно (лигавица и конюнктива), степента на излагане на слънчева светлина

лъчи и вид меланом (повърхностен меланом, лентиго малигна, акрална лентигинозна меланома, нодуларен меланом). В редки случаи меланомът може да възникне от дермални меланоцити (злокачествен син невус).

При повърхностните и нодуларните меланоми те се наблюдават по-често BRAF-И NRAS-мутации и при акрална лентигинозна меланома и меланома

по-чести са лигавиците на гениталната област с-Кит-мутации.

Тестът за генетична мутация е задължителен при пациенти в напреднал стадий (III или IV) и силно се препоръчва в случаи на високо

риск при резектабилни стадии IIC, IIIB-IIIC. Ако туморът е див тип BRAF, можете да обмислите тестване за мутации в НРБИ c-комплект.

Лечение на локализиран меланом

0,5 см за меланом на място;

1 см за дебелина на тумора<2 мм;

2 cm за тумор с дебелина >2 mm.

Модифицираните опции за резекция за запазване на функцията за акралния меланом и локализирането на меланома върху лицето трябва да се извършват с помощта на микрографски техники.

Биопсията на сентинелен лимфен възел е необходима за точно стадиране на меланом с дебелина >1 mm. Биопсия се извършва и ако туморът е >0,75 mm и има допълнителни рискови фактори като улцерация и висока митотична скорост (pT1b). Ако е засегнат сентинелният лимфен възел, е възможна пълна лимфаденектомия на регионалните лимфни възли, тази процедура трябва да се извършва само в специализирани институции и няма надеждни доказателства, че подобрява общата преживяемост.

Адювантната химиотерапия с интерлевкин, ваксинацията срещу тумор, имунохимиотерапията и BRAF инхибиторите са експериментални терапии и трябва да се използват само в контролирани клинични проучвания.

Възможността за лъчетерапия трябва да се има предвид в случай на неадекватна резекция на туморни ръбове като lentigo maligna, неадекватна резекция (R1) на метастази на меланома, резекция на заемащи пространство лезии.

Лечение на локорегионални стадии на меланома

В случай на изолирано увреждане на регионалните лимфни възли се извършва радикална лимфна дисекция, отстраняването на засегнатия лимфен възел не е достатъчно.

Преди да се премине към по-агресивна тактика на хирургично лечение, е необходимо да се определи стадият на туморния процес, да се визуализира туморът (CT, MRI) и да се изключат далечни метастази. Ако туморът е неоперабилен, трябва да се обмислят други терапии като електрохимиотерапия или виротерапия (Talimogene laherparepvec, T-Vec), но за предпочитане в клинични изпитвания.

При единични метастази в паренхимни органи, както и в централната нервна система се препоръчва хирургична резекция или стереотактична лъчетерапия. При наличие на транзитни метастази или неоперабилни първични тумори на крайниците може да се извърши изолирана регионална перфузия на крайника с мелфалан и/или тумор некрозисфактор, тази терапия трябва да се извършва изключително в специализирани институции, тъй като изисква обширна хирургична интервенция. Може също да се използва лъчева терапия, електрохимиотерапия и интралезионна репликационна терапия на T-VE.

Лечение на метастатичен меланом (етап IV)

Новите стратегии за лечение, използващи имунотерапия с лекарства, насочени към инхибитори на активирането на Т-лимфоцитите, са показали висока ефикасност. CTLA-4 рецепторни блокери като ипилимумаб, PD-1 инхибитори като ниволумаб и пембролизумаб и селективни BRAF инхибитори като вемурафениб, енкорафениб и дабрафениб (самостоятелно или в комбинация с MAPK/ERK киназни инхибитори - MEK, например, биниметиниб, кобиметиниб и траметиниб) имат впечатляваща антитуморна активност. По този начин имунотерапията и киназните инхибитори са основните в системната терапия на меланома.

Туморните тъкани, предимно метастатични, трябва да бъдат изследвани за наличие на мутация BRAF V600. Ако такава мутация не бъде идентифицирана, тогава се препоръчва да се изследва тъканта за наличие на мутации

НРБ, c-комплект, GNA11или GNAQ, което улеснява използването на специфични таргетни терапии или помага за насочване на пациента към подходящи клинични изпитвания. Има ранни доказателства от фаза II клинични проучвания, че пациенти с метастатичен меланом с мутация НРБЛечението с MEK инхибитор може да бъде успешно. Допълнителен анализ на експресията на PD-L1 ще помогне да се идентифицират пациенти, за които анти-PD-1 терапията ще бъде най-ефективна.

В същото време оптималният подход към терапията от първа линия е използването на анти-PD‑1 антитела и в случай на мутация BRAF, комбинации от BRAF и MEK инхибитори. Комбинацията от BRAF и MEK инхибитори показва висока степен на обективен отговор (70%), бърза индукция на отговор, свързана с контрол на симптомите, и преживяемост без прогресия от приблизително 12 месеца. Анти-PD‑1 антителата и, в по-малка степен, ипилимумаб показват траен отговор, но имат по-ниски нива на отговор.

Преди това ипилимумаб се смяташе за стандарт за лечение на пациенти с див тип BRAFвъз основа на 1-, 2- и 3-годишна преживяемост над 10%.

Според резултатите от рандомизирани проучвания, сравняващи ефективността на анти-PD-1 антителата и ипилимумаб, анти-PD-1 антителата са за предпочитане в 1-ва линия на терапия при пациенти с див тип BRAF.Анти-PD‑1 антителата също са показали своята ефективност при пациенти с други мутации BRAF.Също така, употребата на анти-PD-1 антитела се препоръчва като терапия от втора линия, ако ипилимумаб е неефективен.

В двойно-сляпо, рандомизирано клинично изпитване, сравняващо анти-PD-1 терапията ниволумаб с референтната химиотерапия дакарбазин (DTIC) при пациенти от див тип BRAFЕдногодишната преживяемост в групата на nivolumab е по-висока при 72,9%, в сравнение с 42,1% в групата на DTIC. Nivolumab и pembrolizumab имат добър профил на безопасност.

И двете лекарства бяха сравнени със стандартната втора линия химиотерапия и показаха превъзходна ефикасност, осигурявайки по-дълга преживяемост без прогресия.

Според резултатите от рандомизирани проучвания пембролизумаб (10 mg/kg на всеки 2-3 седмици) в сравнение с ипилимумаб показва по-добри резултати. Така 6-месечната преживяемост без прогресия е 47 срещу 26,5% за ипилимумаб, 12-месечната преживяемост е 70%, а отговорът към терапията е 33% за пембролизумаб, докато тези цифри за ипилимумаб са съответно 58 и 11,9 %.

При пациенти със симптоматични масови метастази, произхождащи от меланом с мутация BRAF V600, приемлив в 1-ва и 2-ра линия терапия, е комбинация от BRAF и MEK инхибитори. Тази комбинация дава голям шанс за бърза реакция и подобряване на качеството на живот. В същото време няма убедителни данни, въз основа на които да се вземе решение за последователността на предписване на комбинация от BRAF и MEK инхибитори на пациенти с метастатичен меланом с мутация BRAF V600. Все повече доказателства сочат, че инхибирането на BRAF е ефективно дори след имунотерапия. Доказано е, че BRAF инхибиторите са ефективни при пациенти, които са имали прогресия на заболяването в отговор на терапия с киназен инхибитор.

Киназните инхибитори и ипилимумаб и/или анти-PD‑1 антитела са безопасни дори за пациенти със симптоматични мозъчни метастази и е доказано, че са много ефективни.

Като се има предвид продължаващото усъвършенстване на терапевтичните методи и разработването на нови експериментални възможности за лечение на пациенти с напреднал стадий на метастазирал меланом, включително комбинирана терапия с анти-CTLA-4 и анти-PD-1 антитела, се препоръчва пациентите да бъдат насочвани към напреднали специализирани институции, които участват в широкомащабни програми за клинични изпитвания.

Ако не е възможно участие в клинични изпитвания или липсват съвременни лекарства, на пациента могат да бъдат предписани цитотоксични лекарства като DTIC, темозоломид, таксани, фотемустин, производни на платина, цитокини (интерферон, интерлевкин-2) и техните комбинации. DTIC все още се счита за референтно лекарство в тази ситуация. Полихимиотерапията с паклитаксел и карбоплатин или цисплатин, виндезин и DTIC в случай на агресивно метастатично заболяване може да осигури предимно краткотраен частичен отговор и стабилно заболяване при значителен брой пациенти. Въпреки по-високия процент на отговор, полихимиотерапията не подобрява преживяемостта в сравнение с монохимиотерапията. В някои случаи пациенти с добро функционално състояние и изолирани прояви на туморния процес могат да бъдат показани за хирургично изрязване на висцерални метастази.

Целта на операцията е R0 резекция. Трябва да се има предвид палиативна лъчетерапия, особено при симптоматични мозъчни метастази или локализирани и болезнени костни метастази. За мозъчни метастази стереотактичното облъчване е за предпочитане пред облъчването на целия мозък. Стереотактичното облъчване е оптимално в случаите на прогресиращи мозъчни метастази, ако системната терапия позволява частичен контрол на заболяването.

Персонализирана медицина

Биомаркери на мутации в гени като напр НРБ, c-комплект, BRAF, вече са незаменими при ефективното лечение на пациенти с късен стадий на меланом. Изследването на допълнителни мутации и определянето на общата им честота може да разкрие допълнителни прогностични маркери в близко бъдеще. Въз основа на скорошни данни, изследващи ефективността на анти-PD-1 антитела при пациенти с PDL-1-позитивен меланом, този имунохистохимичен индикатор, който отразява присъствието на Т клетки в туморната микросреда, може скоро да се превърне в подходящ маркер. Предполага се, че алгоритмите за лечение на меланома в късен стадий могат да бъдат разработени в парадигмата на основаната на доказателства медицина в рамките на таргетна и имунотерапия.

Информация за пациента и проследяване

Пациентите с меланом трябва да бъдат предупредени да избягват слънчево изгаряне и продължително излагане на незащитена кожа на естествено или изкуствено UV лъчение. Те трябва също редовно да преглеждат сами кожата и периферните си лимфни възли. Пациентите трябва да бъдат предупредени за повишения риск от меланом при членовете на техните семейства.

След лечението пациентите се наблюдават за по-ранно откриване на рецидив или други кожни тумори. Меланомът се развива отново при 8% от пациентите в рамките на 2 години след откриването на първичния тумор. Пациентите с меланом имат повишен риск от развитие на други кожни тумори. Пациентите с лентиго малигна имат 35% шанс да развият други кожни тумори в рамките на 5 години. Понастоящем няма консенсус относно честотата на наблюдението и препоръчителния обхват на прегледите. Така, според една от препоръките, първите три години трябва да се изследват на всеки 3 месеца, а след това на всеки 6-12 месеца. Интервалите между посещенията могат да бъдат съобразени с индивидуалните рискове и нужди на пациента.

При пациенти с дебел меланом<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

Не се препоръчва рутинното използване на образна диагностика.

При пациенти с висок риск от рецидив е препоръчително да се подложи на ултразвук на лимфни възли, компютърна томография или PET/PET-CT на цялото тяло с цел ранно откриване на рецидиви на заболяването.

Ако се препоръчва кръвен тест, трябва да се има предвид, че повишените серумни нива на S-100 имат по-висока специфичност за прогресиране на заболяването в сравнение с лактат дехидрогеназата.

Общи препоръки за диагностика, лечение и по-нататъшно наблюдение на пациенти с меланом

Диагностика
Диагнозата трябва да се основава на резултатите от пълна ексцизионна биопсия на туморната маса, вдлъбната от ръба на тумора.

Хистологичният доклад трябва да включва данни за вида на меланома, дебелината, скоростта на митозата в случай на pT1, наличието на улцерация, наличието и тежестта на признаците на регресия и разстоянието до границите на резекцията.

Задължителен е физикален преглед, при който се обръща внимание на други съмнителни пигментни образувания, туморни сателити, транзитни метастази, метастази в лимфните възли и далечни метастази. За нискорисков pT1a меланом не е необходимо допълнително изследване; препоръчва се по-късно образно изследване за определяне на стадия на меланома.

Лечение на локализирани форми

Широка ексцизия на първичния тумор с граница от 0,5 cm за меланоми на място, 1 см – за тумори с дебел<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 мм.

Биопсия на сентинелен възел се прави при меланом с дебелина >1 mm и/или язва. Тази процедура трябва да се обсъди с pT1b пациент с дебелина на тумора >0,75 mm.

При пациенти с резекция на меланом в стадий III трябва да се има предвид адювантна терапия с интерферон.

Хирургичното отстраняване или стереотактичното облъчване на локорегионален рецидив или единични далечни метастази трябва да се разглежда като терапевтична възможност за насърчаване на дългосрочен контрол на заболяването.

Лечение на метастатичен меланом (етап IV)

При пациенти с метастатичен меланом е необходимо да се установи наличието на мутация BRAF V600 в метастатична тъкан (за предпочитане) или първичен тумор.

Опции за 1-ва и 2-ра линия на лечение:

Анти-PD‑1 антитела и анти-CTLA‑4 антитела – за всички пациенти;

Комбинация от BRAF и MEK инхибитори при пациенти с мутация BRAF.

Ако участието в клинични изпитвания не е възможно или текущите лекарства не са налични, тогава е показана умерена употреба на цитотоксични лекарства като дакарбазин или темозоломид.

Информация за пациента и проследяване

Пациентите с меланом трябва да бъдат предупредени да избягват слънчево изгаряне и продължително излагане на естествено или изкуствено UV лъчение върху незащитена кожа. Те също трябва редовно да се самопреглеждат кожата и периферните си лимфни възли.

Понастоящем няма консенсус относно честотата на наблюдение и препоръчителния обхват на прегледите.

Статията е публикувана със съкращения.

Кожен меланом: Насоки за клинична практика на ESMO за диагностика,

лечение и проследяване, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, от името на Насоките на ESMO

Комитет, 2015 г. www.annonc.oxfordjournals.org

ПреведеносАнглийски. Екатерина Марушко

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

ПОРЪЧКА

В съответствие с член 37 от Федералния закон от 21 ноември 2011 г. N 323-FZ „За основите на защитата на здравето на гражданите в Руската федерация“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2011 г., N 48, чл. 6724; 2012 г., N 26, чл.3442, 3446)

Заповядвам:

Одобрява стандарта за специализирана медицинска помощ за кожен меланом, генерализация и рецидив на заболяването (химиотерапевтично лечение) в съответствие с приложението.

министър
V.I.Skvortsova

Регистриран
в Министерството на правосъдието
Руска федерация
24 декември 2012 г.,
регистрационен N 26319

Приложение. Стандарт за специализирана медицинска помощ при кожен меланом с генерализация или рецидив на заболяването (химиотерапевтично лечение)

Приложение
по заповед на министерството
здраве
Руска федерация
от 24 декември 2012 г. N 604n

Етаж:всякакви

Фаза:първичен процес

Сцена: IV

Усложнения:независимо от усложненията

Вид медицинска помощ:специализирана медицинска помощ

Условия за оказване на медицинска помощ:стационарен

Форма на медицинска помощ:планирано

Средно време на лечение (брой дни): 10

Код отМКБ X *

________________

* Международна статистическа класификация на болестите и свързаните с тях здравни проблеми, X ревизия.

Нозологични единици

C43 Злокачествен меланом на кожата

1. Медицински мерки за диагностициране на заболяване или състояние


Записване (преглед, консултация) при лекар специалист
Код на медицинска услуга
________________ Вероятността за предоставяне на медицински услуги или предписване на лекарства за медицинска употреба (медицински изделия), включени в стандарта за грижа, която може да приема стойности от 0 до 1, където 1 означава, че тази дейност се извършва от 100% от пациентите, съответстващи на този модел, а числото по-малко от 1 - процентът на пациентите с подходящи медицински показания, посочени в стандарта за медицинска помощ.
	Първичен прием (преглед, консултация) с онколог



Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на предоставяне	Средна честота на приложение
	Подробен общ (клиничен) кръвен тест
	Общ терапевтичен биохимичен кръвен тест
	Общ анализ на урината


Инструментални методи на изследване
Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на предоставяне	Средна честота на приложение
	Ултразвуково изследване на меки тъкани (една анатомична зона)
	Ултразвуково изследване на лимфни възли (една анатомична зона)
	Ултразвуково изследване на коремни органи (комплексно)
	Ултразвуково изследване на ретроперитонеума
	Магнитен резонанс на мозъка с контраст
	Рентгенова снимка на засегнатата част от костния скелет
	Компютърна томография на гръдни органи
	Спирална компютърна томография на гръдна кухина
	Компютърна томография на коремна кухина и ретроперитонеално пространство с интравенозен болус контраст
	Костна сцинтиграфия

2. Медицински услуги за лечение на заболяване, състояние и контрол на лечението


Прием (преглед, консултация) и наблюдение от лекар специалист
Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на предоставяне	Средна честота на приложение
	Ежедневен преглед от онколог с наблюдение и грижи на среден и младши медицински персонал в болничното отделение


Лабораторни методи на изследване
Код на медицинска услуга	Име на медицинска услуга	Средна честота на предоставяне	Средна честота на приложение
	Общ (клиничен) кръвен тест

3. Списък на лекарствените продукти за медицинска употреба, регистрирани на територията на Руската федерация, като се посочват средните дневни и курсови дози


	Анатомия терапевтичен химическа класификация	Име на лекарствения продукт**	Средна честота на предоставяне	Единици
________________ Международно непатентно или химическо наименование на лекарствения продукт, а при липса на такива - търговското наименование на лекарствения продукт. * Средна дневна доза. **** Средна курсова доза.
	Блокери на серотонин 5НТ3 рецептор
		Гранисетрон
		Ондансетрон
		Трописетрон
	Други антиеметици
		Апрепитант
	Други антианемични лекарства
		Дарбепоетин алфа
		Епоетин алфа
		Епоетин бета
	Други решения за напояване
		Декстроза
	Електролитни разтвори
		Натриев хлорид
	Сулфонамиди
		Фуроземид
	Нитрозокарбамидни производни
		Ломустин
		Фотемустин
	Други алкилиращи агенти
		Дакарбазин
		Темозоломид
	Платинени препарати
		Цисплатин
	Стимулиращ колониите фактори
		Филграстим
	Интерферони
		Интерферон алфа-2а
		Интерферон алфа-2b
	Бифосфонати
		золедронова киселина
		ибандронова киселина
		клодронова киселина
		памидронова киселина
	Водоразтворим нефротропен нискоосмоларен радиоконтраст нални средства
		Йохексол
		Йопромид
		Йопромид
	Парамагнитни контрастни вещества
		Гадодиамид
		гадопентетична киселина

4. Видове лечебно хранене, включително специализирани продукти за лечебно хранене


Наименование на вида лечебно хранене	Средна честота на предоставяне	Количество
Основната версия на стандартната диета

Бележки:

1. Лекарствата за медицинска употреба, регистрирани на територията на Руската федерация, се предписват в съответствие с инструкциите за употреба на лекарствения продукт за медицинска употреба и фармакотерапевтичната група съгласно анатомо-терапевтично-химичната класификация, препоръчана от Световната здравна организация, както и като се има предвид начина на приложение и употреба на лекарствения продукт.

2. Предписването и употребата на лекарства за медицинска употреба, медицински изделия и специализирани продукти за медицинско хранене, които не са включени в стандарта за медицинска помощ, се допуска при наличие на медицински показания (индивидуална непоносимост, по здравословни причини) по решение на лекаря. комисия (част 5 от член 37 от Федералния закон от 21 ноември 2011 г. N 323-FZ „За основите на защитата на здравето на гражданите в Руската федерация“ (Сборник на законодателството на Руската федерация, 2011 г., N 48, чл. 6724; 2012, N 26, чл.3442, 3446)).

Текст на електронен документ
изготвен от Кодекс АД и проверен спрямо:
официален уебсайт на руското министерство на правосъдието
www.minjust.ru (скенер-копие)
към 01.04.2013г

Няма единен етиологичен фактор за развитието на меланома. Най-значимият рисков фактор за спорадични (ненаследствени) форми на кожен меланом трябва да се счита за излагане на ултравиолетова радиация от тип B (дължина на вълната 290-320 nm) и тип A (дължина на вълната 320-400 nm). В същото време чувствителността на кожата към ултравиолетово излагане варира при хората и може да бъде класифицирана в 6 типа, където 1 и 2 се отличават с най-голяма чувствителност (и съответно вероятността от слънчево изгаряне), а 5 и 6 - най-малкото. Други рискови фактори включват също наличието на повече от 10 диспластични невуси, наличието на повече от 100 обикновени придобити невуси, червена коса (обикновено свързана с 1 фототип кожа), интензивно периодично излагане на слънчева ултравиолетова радиация (слънчево изгаряне) в детството. Трябва също така да се отбележат такива рискови фактори като наличието на гигантски или бучест вроден невус (площ над 5% от площта на тялото), фамилна анамнеза за кожен меланом, лична анамнеза за кожен меланом, синдром на диспластичен невус, употребата PUVA терапия (при псориазис), пигментна ксеродерма, вроден или придобит имунодефицит (например след трансплантация на органи или други заболявания, свързани с необходимостта от прием на имуносупресори). Рисковите фактори за меланом на други места (напр. мукозен меланом, акрален меланом, увеален меланом) не са добре разбрани.

През 2014 г. 9493 души се разболяха от кожен меланом в Руската федерация. Грубият процент на заболеваемост (и при двата пола) е 6,5 на 100 000 души от населението, стандартизираният процент на заболеваемост е 4,2 на 100 000 души от населението (съответно 4,4 и 3,6 при жените и мъжете). В структурата на заболеваемостта кожният меланом през 2014 г. е 1,4% при мъжете и 1,9% при жените. Увеличението на заболеваемостта е 8,3% при мъжете (4-5 място по нарастване) и 10% при жените (8 място по увеличение). Средната възраст на пациентите е 61,2 години. Сурова смъртност (и двата пола) 2,5 на 100 000 души население, стандартизирана 1,5 на 100 000 души население (1,3 жени и 1,8 мъже). Средната възраст на починалите е 63,5 години. Смъртността през първата година е 11,9% (спрямо 13,1% през 2011 г.). Делът на пациентите със стадий I и II към момента на поставяне на диагнозата достига 74,3% през 2014 г. В края на 2014 г. под наблюдение са били 79 945 пациенти (54,8 на 100 000 души население), 45 686 пациенти са наблюдавани в продължение на 5 години или повече (57,2% ).Коефициентът на натрупване на контингентите е 9,1 (при 8,4 през 2011 г.), а коефициентът на смъртност е 4,3% (при 4,6% през 2011 г.).

Злокачествен меланом на кожата (C43, C51, C60.9, C63.2):

C43.0 Злокачествен меланом на устната
C43.1 Злокачествен меланом на клепача, включително клепачна адхезия
C43.2 Злокачествен меланом на ухото и външния слухов канал
C43.3 Злокачествен меланом на други и неуточнени части на лицето
C43.4 Злокачествен меланом на скалпа и шията
C43.5 Злокачествен меланом на тялото (включително кожата на перианалната област, кожата на ануса и граничната зона, кожата на гърдите
C43.6 Злокачествен меланом на горен крайник, включително областта на раменната става
C43.7 Злокачествен меланом на долния крайник, включително областта на бедрото
C43.8 Злокачествен меланом на кожата, разпространяващ се извън една или повече от горните локализации
С43.9 Злокачествен меланом на кожата, неуточнен
Злокачествени новообразувания на пениса, неуточнена локализация (C60.9)
Злокачествени новообразувания на скротума (C63.2)
Злокачествено новообразувание на вулвата (C51)

Метастази на меланом без идентифициран първичен фокус:

Вторично и неуточнено злокачествено новообразувание на лимфни възли (C77.0 - C77.9) (за случаи на новодиагностицирани меланомни метастази в лимфни възли без идентифицирана първична локализация)
Вторично злокачествено новообразувание на дихателните и храносмилателните органи (С78)
Вторично злокачествено заболяване на други места (C79)
Вторично злокачествено заболяване на кожата (C79.2)
Вторично злокачествено новообразувание на мозъка и менингите (C79.3)

Първичен меланом с други локализации:

Злокачествено новообразувание на окото и неговите аднекси (C69)
Злокачествени новообразувания на храносмилателните органи (C15-C26)
Злокачествени новообразувания на женските полови органи (C51-C58)

Морфологични типове

повърхностно разпространяващ се меланом на кожата
кожен меланом от типа lentigo maligna
нодуларен меланом на кожата
поднокътен кожен меланом
акрална лентигинозна меланома на кожата

Морфологичните типове не влияят самостоятелно върху прогнозата на хода на заболяването (само чрез връзката с дебелината на тумора според Breslow и улцерацията на тумора), но познаването на различните клинични варианти на развитие на кожен меланом може да бъде полезен на етапа на изследване за диференциална диагноза с доброкачествени кожни неоплазми.

Повърхностно разпространяващ се меланом

Най-честият злокачествен тумор с меланоцитен произход в бялата популация, характеризиращ се в началния стадий на развитие с растеж, разпространяващ се по повърхността на кожата.Повърхностно разпространяващият се меланом представлява 70% от случаите на меланом сред бялата популация и 60% от всички видове меланом , Заболяването се среща на възраст 30-50 години, по-често при жени.

Върху външно непроменената кожа се появява петно (или сплескана папула) с диаметър 2-3 mm, което постепенно се увеличава. Лезията придобива овална или неправилна форма, често с една или повече вдлъбнатини ("заливи"). Постепенно се развива консолидация, образува се асиметрична плака с ясни граници, равномерно издигната над нивото на кожата.Средният диаметър е 8-12 mm, ранните образувания са от 5 до 8 mm, по-късните са от 10 до 25 mm.

Повърхността на лезията с нарастването на тумора става неравна, неравна, покрита с корички, лесно се наранява, кърви, могат да се появят възли.Цветът е представен от комбинация от кафяво, тъмнокафяво, синьо, черно и червено, а в областите на регресия - сиво и синкаво-сиво .

Всякаква локализация.Туморът се среща най-често в горната част на гърба и при двата пола, при жените се наблюдава по-често в областта на краката, при мъжете - на предната повърхност на бедрата и торса.Развитието на тумора отнема 1-2 години.

Лентиго меланом

Злокачествен тумор с меланоцитен произход, образуващ се на мястото на lentigo maligna.Среща се в половината от случаите на възраст над 65 години. Най-висока е честотата на представителите на европеидната раса с фоточувствителност на кожата тип I, II и III, която представлява 5-10% от случаите на всички кожни меланоми.

Злокачественото лентиго, което е предшественик на лентиго меланома, представлява единично петно, плоско навсякъде, с неравномерно оцветяване в различни нюанси на кафяво и черно.Появата на папула или възел на повърхността на петното означава инвазия на туморни клетки в дермата и преминаването на заболяването в следващия етап - лентиго меланом.Този процес отнема няколко години, понякога до 10-20.

Лезията има неправилна форма, напомняща на географска карта със „заливи“ и „полуострови“, неравномерни граници с размери от 3 до 20 см или повече.На фона на плоско петно, папули или възли от тъмнокафяв, черен, понякога с розов оттенък, бели - сиви зони на туморна регресия и сини зони (натрупвания на меланоцити в дермата).

Неоплазмата най-често се локализира на открити участъци от кожата: лице, шия, предмишници, гърба на ръцете, краката.

Нодуларен меланом

Злокачествен тумор с меланоцитен произход, характеризиращ се с възел. Съставлява 14 до 20% от всички случаи на меланом. Туморът се среща главно при кавказци на средна възраст. Развитието на тумор върху чиста кожа или от пигментиран невус отнема от 6 до 18 месеца.

Развитието на нодуларния меланом започва веднага с вертикалната фаза на растеж. Туморът е равномерно издигнат над нивото на кожата и изглежда като плътна плака и с екзофитен растеж, изпъкнал кръгъл възел, наподобяващ „боровинка” или полип. Цветът обикновено е равномерен, тъмносин или синьо-черен, полипозните образувания понякога са розови (без пигменти) с кафяво покритие.

Лезията в ранните стадии е с размери 1-3 см, по-късно може да се увеличи Формата на меланома е правилна, овална или кръгла, с ясни граници. С течение на времето повърхността на тумора може да се разязви и да се покрие с кървави корички. Черни възли (метастатични лезии) често се появяват около меланома.

Локализира се предимно в области на тялото, които относително рядко се излагат на слънчева светлина. При жените често се намират на долната част на краката

Палмоплантарен меланом

Поднокътен меланом

Акрална лентигинозна меланома в областта на нокътното легло, развиваща се от нокътния матрикс.Среща се на възраст между 20 и 80 години (средна възраст 55 години).Делът на кожните меланоми варира от 2,5 до 3,5% от случаите.Риск фактори - травма, синдром на диспластични невуси.

Пръстите на ръцете се засягат 2 пъти по-често от пръстите на краката, като в 80% от случаите се засяга първият пръст, вероятно поради повишената му травматичност и излагане на ултравиолетова радиация. На краката субунгвалният меланом също е локализиран предимно на първия пръст, по-рядко на втория и третия пръст.

Характеризира се с поднокътно петно или надлъжни ивици от кафяв или тъмносин цвят, свързани с пигментацията на съседната кутикула, постепенно нокътната плочка в областта на пигментацията се разрушава и отхвърля. На негово място бързо нарастват гранулации, понякога гъбовидни, синкаво-черни на цвят с инфилтрация на подлежащите и околните тъкани. Симптомът на Hutchinson (пигментация в задния епонихий) е патогномоничен белег, свързан с напреднал меланом.

Протичането на меланома на пръстите на краката е по-доброкачествено, отколкото на пръстите на ръцете.

Меланом на устната лигавица

очен меланом

меланом на пениса

Меланом на вулвата

Аноректален меланом

Честотата е 1,0 - 1,5% сред всички меланоми и 0,25-1,8% сред всички злокачествени новообразувания на тази локализация. Заболяването се среща в различни възрастови групи, но най-често при хора на възраст 40-70 г. Засягат се ректалната лигавица, перианалната област и ануса, петна с неправилна форма, папули, тъмнокафяви или черни възли, рядко вишнево-лилави.Често има зони на депигментация и непигментирани форми.Характеризира се с ранни лимфогенни и хематогенни метастази в ингвиналните лимфни възли, черния дроб, белите дробове, костите и в отдалечени участъци от кожата на тялото.

Меланом, непигментиран

Десмопластичен меланом

Злокачествен меланоцитен тумор, който клинично наподобява амеланотичен меланом, притежаващ специални хистологични характеристики: изразена пролиферация на фибробласти заедно с незначителна (или липсваща) пролиферация на атипични меланоцити в епидермално-дермалния интерфейс и невротропизъм (концентрация на туморен растеж около нервните влакна). Дезмопластичният меланом може да растат от lentigo maligna, по-рядко от акрална lentiginous или повърхностно разпространяваща се меланома.

Среща се на възраст 30-90 години (средна възраст 56 години), по-често при жени с кожна фоточувствителност тип I, II и III. Растежът е бавен.В ранните етапи има неравномерно оцветено петно, напомнящо лентиго, на фона на което понякога се виждат малки синьо-сиви възелчета. В късен стадий - твърд, обикновено непигментиран или слабо пигментиран възел. В 85% от случаите се локализира по главата и шията, най-често по лицето, понякога по торса, ръцете и краката.

Поради липсата на характерни клинични признаци и ясни граници, диагнозата дезмопластичен меланом обикновено се поставя късно.След ексцизия на дезмопластичен меланом половината от пациентите развиват локални рецидиви, обикновено през първите 3 години, а при някои и множество рецидивиращи тумори . Метастазите в лимфните възли се срещат по-рядко от рецидивите, при приблизително 20% от пациентите.

Невротропен меланом

Педиатричен меланом

Меланомът при децата се разделя на инфантилен (от раждането до навършване на една година), детски меланом (от първата година до началото на пубертета) и юношески (от 13 до 16 години).

В 50-92% от случаите меланомът при деца се развива на мястото на вродени гигантски меланоцитни невуси през първите 5 години от живота; рискът от развитие на меланом през целия живот се оценява на 6-7%. При деца с малки вродени невуси рискът от меланом също се увеличава 3-10 пъти.

На здрава кожа меланомът практически не се развива при деца.Понякога тумор може да се развие при деца с диспластични меланоцитни невуси, фамилна анамнеза за меланом, пигментна ксеродерма и след имуносупресия. Важна роля при възникването на меланоми играе интензивното излагане на ултравиолетово лъчение.

Детският меланом е рядко заболяване и се наблюдава в 0.3% от случаите при деца с други злокачествени тумори.Меланомът се наблюдава най-често при деца на възраст 4-6 и 11-15 години.Съотношението момчета към момичета е 1:1.5

Меланомите, развиващи се преди 16-годишна възраст, най-често се появяват на тялото (50%), по-рядко на долните крайници (20%), главата, шията (15%) и горните крайници (15%). Размерите варират от 0,5 до 7 cm или повече за меланомите, израстващи от гигантски пигментни невуси. Появата на неоплазмата е разнообразна. При 95% от пациентите меланомът има широка основа, цветът варира от черен до нормален цвят на кожата.

Вродена меланома

Шпиц-подобен меланом

Полипоиден меланом

Метастатичен меланом

За процедурата за стадиране на меланома хистологичното потвърждение е задължително. Оценката на състоянието на лимфните възли за установяване на етапа се извършва чрез клиничен преглед и инструментални изследвания.

Кларк нива

Ниво I - меланомните клетки са разположени в епидермиса и естеството на инвазията съответства на меланом in situ;
II ниво - туморът разрушава базалната мембрана и инвазира горните части на папиларната дерма;
Ниво III - меланомните клетки изпълват целия папиларен слой на дермата, но не проникват в ретикуларния слой;
IV ниво - инвазия на ретикуларния слой на дермата;
Ниво V - инвазия на подлежащата мастна тъкан

Дебелина на меланома по Breslow

Разстоянието от горния край на тумора до най-дълбокия му слой.

Тумор с дебелина на дермалния компонент по-малка от 0,75 mm;
0,75 mm – 1,5 mm;
1,51 mm – 3,0 mm;
3,0 mm – 4,0 mm;
Повече от 4,0 мм

Критерий Т

Отразява степента на първичния тумор. Класификацията по критерий Т е възможна само след отстраняване на първичния тумор и неговото хистологично изследване:

pT X - недостатъчни данни за оценка на първичния тумор (включително случаи на спонтанна регресия на тумора, както и грешки при хирургично отстраняване на тумора).
pT 0 - липса на първичен тумор
pT i s - меланом in situ (Clark ниво на инвазия I) (атипична меланоцитна хиперплазия, тежка меланоцитна дисплазия, неинвазивен злокачествен тумор).
pT1 - Тумор с дебелина на Breslow< 1 мм
pT 1a - ниво на инвазия по Clark II или III без туморна язва
рТ 1b - ниво на инвазия по Clark IV или V или наличие на туморна язва
pT 2 - тумор с дебелина на Breslow от 1 mm и< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
pT 3 - тумор с дебелина на Breslow от 2 mm и< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
pT 4 - тумор с дебелина на Breslow 4 mm pT 4a - без туморна язва pT 4b - наличие на туморна язва

Критерий Н

Показва наличието или липсата на метастази в регионалните лимфни възли Регионалните лимфни възли трябва да се имат предвид при тумори, разположени предимно от едната страна на тялото (лява или дясна):

Глава, шия: ипсилатерални паротидни, субмандибуларни, цервикални и супраклавикуларни лимфни възли
Гръдна стена: ипсилатерални аксиларни лимфни възли
Горен крайник: ипсилатерални улнарни и аксиларни лимфни възли
Корем, долна част на гърба и седалището: ипсилатерални ингвинални лимфни възли
Долен крайник: ипсилатерални подколенни и ингвинални лимфни възли
Анален ръб и перианална кожа: ипсилатерални ингвинални лимфни възли
Ако туморът е разположен в граничните зони, лимфните възли от двете страни могат да се считат за регионални.

Анатомични ориентири на граничните зони за определяне на регионалните лимфни басейни

Региони	Гранична линия (широка 4 см)
Лява и дясна половина	Средна линия на тялото
Стена на главата и шията/гръдния кош	Ключица - акромион - горен ръб рамо
Гръдна стена/горен крайник	Рамо - подмишница - горна част на ръката
Гръдна стена/корем, долна част на гърба или задните части	Отпред: средно разстояние между пъп и ребрена дъга; Отзад: долната граница на гръдния прешлен (напречен процес)
Корем, долната част на гърба или задните части, долен крайник	Ингвинална гънка - голям трохантер - годишна бразда
Ако се открият метастази в лимфните възли отвън посочени регионални области на метастази те трябва да се класифицират като далечни метастази.
N x - няма достатъчно данни за оценка на регионалните лимфни възли. N 0 - няма увреждане на регионалните лимфни възли

N 1 - метастази в 1 регионален лимфен възел.
N 1a - микрометастази в 1 регионален лимфен възел (клинично, включително инструментални методи за диагностика и визуализация, не се откриват).
N 1b - макрометастази в 1 регионален лимфен възел (определени клинично, включително инструментални методи за диагностика и визуализация).
N 2 - метастази в 2-3 регионални лимфни възли или само сателитни или транзитни метастази
N 2a - микрометастази в 2-3 регионални лимфни възли (клинично, включително инструментални диагностични и визуални методи, неоткриваеми).
N 2b - макрометастази в 2-3 регионални лимфни възли (определени клинично, включително инструментални диагностични и визуализационни методи).
N 3 - метастази в повече от 3 регионални лимфни възли, или конгломерати от лимфни възли, или сателитни/транзитни метастази при наличие на метастази в регионални лимфни възли.

Сателитите са туморни прожекции или възли (макро- или микроскопични) в рамките на 2 cm от първичния тумор. Транзитните метастази са метастази в кожата или подкожната тъкан на разстояние повече от 2 cm от първичния тумор, но не се разпространяват извън регионалните лимфни възли.

Критерий М

Характеризира наличието или отсъствието на далечни метастази

M 0 - няма далечни метастази.
M 1 - наличие на далечни метастази.
M 1a - метастази в кожата, подкожната тъкан или лимфните възли (с изключение на регионалните) с нормални нива на LDH в кръвта;
M 1b метастази в белите дробове с нормални нива на LDH в кръвта;
M 1c - метастази в други органи или всяка локализация на метастази с нива на LDH над горната граница на нормата.

Метастазите на кожен меланом без идентифициран първичен фокус към периферните лимфни възли в една област трябва да бъдат класифицирани като етап III (III Tx)

Етапи на меланома

сцена	Критерий Т	Критерий Н	Критерий М
0	pT i s	N0	M0
Аз А	RT 1a	N0	M0
аз Б	RT 1b	N0	M0
аз Б	RT 2а	N0	M0
II А	RT 2b	N0	M0
II А	RT 3a	N0	M0
II Б	pT 3b	N0	M0
II Б	Т 4а	N0	M0
II В	RT 4b	N0	M0
III А	pT 1a - pT 4a	N1a или N2a	M0
III Б	pT 1b - pT 4b	N1a или N2a	M0
	pT 1a - pT 4a	N1b или N2b	M0
	pT 1a - pT 4a	N2c	M0
III В	pT 1b - pT 4b	N1b или N2b	M0
	pT 1b - pT 4b	N2c	M0
	RT всякакви	N3	M0
IV	RT всякакви	всяко Н	всеки M1

Физическо изследване

Препоръчва се да се съберат оплаквания и медицинска история от пациента, за да се идентифицират факторите, които могат да повлияят на избора на тактика на лечение, диагностични методи и вторична профилактика.Когато пациентът за първи път се свърже с оплаквания от пигментна неоплазма на кожата, това е силно препоръчва се да се разшири зоната на изследване и да се оцени състоянието на всички кожни обвивки (включително скалпа на главата и краката). Първично множество синхронни тумори (меланоми и немеланомни кожни тумори) могат да бъдат открити при 5-10% от пациентите.

Препоръчва се пациентът да бъде прегледан от лекари, които имат умения за ранна диагностика на злокачествени кожни тумори.Използването на епилуминесцентна микроскопия (дерматоскопия) и оптична кохерентна томография може значително да повиши точността на неинвазивната диагностика и да намали необходимостта от биопсия , но може да се препоръчва за употреба само от специалисти, обучени по този метод. Препоръчва се в прегледа да се включи и оценка на състоянието на регионалните лимфни възли.

Правило ABCD

7-точкова система за откриване на меланом

1	Промяна в размера	Смяна на размери, обем
2	Промяна във формата	Промяна на формата, контура
3	Промяна в цвета	Промяна на цвета
4	Възпаление	Възпаление
5	Образуване на крусти или кървене	Образуване на крусти или кървене
6	Сензорна промяна	Промени в усещанията, чувствителността
7	Диаметър	Диаметър над 7 мм

Правило "ФИГАРО" - шест признака на меланом

Еформата е изпъкнала - повдигната над нивото на кожата, което се вижда най-добре при странично осветление. Меланомът in situ и акралният лентигинозен меланом са плоски
ИПромяна в размера, ускоряване на растежа - един от най-важните признаци на меланома
Жраните са неравномерни - туморът има "назъбени" ръбове
Асиметрия - едната половина на тумора не е подобна на другата
Рразмерите са големи - диаметърът на тумора обикновено надвишава диаметъра на молив (6 mm)
ОТНОСНОнеравномерна боя - хаотично разположени кафяви, черни, сиви, розови и бели зони

Въз основа на резултатите от анализа на оплакванията, анамнезата и данните от физикалния преглед при назначаването се препоръчва да се вземе решение за целесъобразността на инвазивната диагностика (биопсия) на тумора.

Дерматоскопия


Атипична пигментна мрежа	Атипични съдове

Бял и син воал	Неравномерна пигментация

Неправилни точки и глобули	Псевдоподия

Регресни структури

Лабораторна диагностика

Преди морфологично потвърждение на диагнозата не се препоръчва лабораторна диагностика, освен ако интеркурентната патология или общото състояние на пациента не го изискват за безопасна биопсия. При потвърждаване на диагнозата се препоръчва провеждането на: клинични и биохимични кръвни изследвания (включително определяне на нивото на лактат дегилрогеназа), туморен маркер S100b.

Инструментална диагностика

Ако има подходящи индикации (симптоми), диагностичните мерки (включително лъчева диагностика) се извършват изцяло, независимо от стадия на заболяването. При липса на симптоми, за идентифициране на скрити метастази, се препоръчва провеждането на диагностични тестове с различен обхват в зависимост от стадия на заболяването (определен от клиничния преглед и хистологичния доклад), отразяващи риска от откриване на регионални и далечни метастази.

Когато диагнозата кожен меланом е потвърдена чрез биопсия, препоръчаните диагностични мерки са обобщени в таблицата по-долу.

План за изследване в зависимост от резултатите от биопсия на пигментиран кожен тумор и клиничен преглед

сцена	Инструментал диагностика	лаборатория диагностика	Биопсия караул лимфен възел	Молекулярно генетични тестове
0, I, IIA	Ултразвук на регионален лимфни възли Радиална диагностика Не препоръчително, ако не симптоми	Не	Да (ако дебелина тумори 1,5 mm или повече)	Не
IIB, IIC, III	Ултразвук на регионален лимфни възли Лъчева диагностика в пълен ЯМР на главата мозък с IV контраст (за етап III)	LDH, S100 Общи и биохимичен тестове кръв	Да (за етапи IIB, IIC)	Тест за мутация на BRAF може да се предложи
IV	Ултразвук на регионален лимфни възли Лъчева диагностика пълен MRI обем на мозъка с v/v контраст (за етап III)	LDH, S100 Общи и биохимични изследвания кръв	Не	Тест за мутация на BRAF изисква се (при меланом кожа), при липса на мутация в гена BRAF тест за мутация в CKIT ген

Преди морфологично потвърждение на диагнозата не се препоръчва инструментална диагностика, освен ако интеркурентната патология или общото състояние на пациента не го налагат за безопасна биопсия.Не трябва да се съставя план за лечение и изследване преди получаване на данни от хистологично изследване.

Препоръчително е да се извърши оптимален обем лъчева диагностика: за оценка на състоянието на гръдни, коремни и тазови органи - компютърна томография на гръдни, коремни и тазови органи. Във всички случаи трябва да се прилага интравенозно контрастиране, освен ако не са установени противопоказания за прилагане на йодсъдържащи контрастни вещества. В този случай CT с интравенозен контраст може да бъде заменен с MRI с интравенозен контраст. За да се изключи или оцени динамиката на метастатичните лезии на белите дробове, не се изисква интравенозно контрастиране.Алтернатива може да бъде PET-CT с FDG в режим "цяло тяло".За да се изключат метастатичните лезии на мозъка, се препоръчва използването на ЯМР на мозъка с интравенозен контраст, освен в случаите, когато ЯМР е противопоказан. В този случай изследването може да бъде заменено с компютърна томография на мозъка с интравенозен контраст. Ако е невъзможно да се направи ЯМР на мозъка с интравенозен контраст (периодът на изчакване за изследването е повече от 1 месец), е възможно да се извърши КТ на мозъка с интравенозен контраст.

Не се препоръчва извършването на компютърна томография на мозъка без интравенозен контраст.
Препоръчително е да се направи ЯМР на мозъка в рамките на 2 месеца. след хистологично потвърждение на диагнозата кожен меланом стадий IIB и по-висок.
Препоръчва се извършване на остеосцинтиграфия при съмнение за метастатични лезии на костите на скелета.
Препоръчително е да се извърши биопсия под контрола на ултразвук / компютърна томография, ако се подозират метастази въз основа на компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс в случаите, когато тяхното потвърждение коренно променя тактиката на лечение.

Биопсия

За потвърждаване на диагнозата, както и за съставяне на по-нататъшен план за изследване и лечение, на първия етап е възможно да се използва ексцизионна биопсия на подозрителна пигментирана формация с вдлъбнатина не повече от 5 mm (приемлива вдлъбнатина от 1 -3 мм (0,1 - 0,3 см)). Биопсия с пълна дебелина (независимо дали елипсовидна ексцизия или инцизионна пунш биопсия) винаги трябва да се предпочита пред равнинна резекция (с бръснач), включително екзофитни лезии.

Препоръчително е кожните разрези да бъдат ориентирани към най-близкия лимфен колектор, успоредно на лимфните съдове на кожата (а не по линиите на кожата или естествените гънки), така че повторно изрязване на белега (ако е необходимо) да може да се извърши без трудност.

Ексцизионна биопсия на подозрителна плоска пигментирана кожна лезия може безопасно да се извърши с помощта на локална инфилтрационна анестезия. Препоръчва се да се избегне увреждане на тумора, който се отстранява преди ексцизията.

Ако диагнозата кожен меланом се потвърди, белегът след биопсията се изрязва с голяма вдлъбнатина до 4-8 седмици, в зависимост от хистологичните характеристики на тумора.

Хистологично изследване

Необходими характеристики:

определяне на максималната дебелина на тумора в mm по Breslow;
определяне на нивото на инвазия по Кларк;
индикация за наличие или отсъствие на язва на първичния тумор;
определяне на митотичен индекс (брой митози на 1 mm2) при дебелина на тумора до 1 mm включително;
оценка на периферните и дълбоки граници на резекция за наличие на туморни клетки
наличието на преходни или сателитни метастази;

Допълнителни характеристики:

локализация на тумора
наличие или липса на спонтанна регресия
невротропизъм;
десмоплазия;
лимфоидна инфилтрация
хистологичен подтип
ангиолимфатична инвазия

Критерии за хистологична диагноза на меланом:

хетерогенна популация от клетки;
наличието на области с изразен полиморфизъм;
висока клетъчност на тумора с близко разположение на клетките;
наличието на атипични митози, както и митози в дълбоки области на тумора;
изразен възпалителен отговор.

Хистологични видове меланом:

Епителният тип е представен от големи клетки с кръгла или многоъгълна форма, винаги с обилна леко розова цитоплазма, която често съдържа голямо количество бучки пигмент. Клетъчните ядра са големи, с неправилна кръгла форма, с отчетливи нуклеоли, изразен полиморфизъм и хиперхромия. Клетките са подредени свободно, в групи и често съдържат кафеникави гранули от пигмента меланин. Митозите са много характерни.
Типът вретеновидни клетки е представен от удължени клетки с удължени ядра, които са полиморфни по интензитет на цвета и размера. Цитоплазмата е светлорозова и съдържа малки прахообразни гранули от пигмента меланин. Клетките, образуващи хлабави снопови структури, са склонни да се дисоциират, т.е. те обикновено не се прилепват плътно една към друга.
Неклетъчният (дребноклетъчен) тип се характеризира с малки кръгли клетки с голямо ядро, което заема цялата клетка, така че цитоплазмата е почти невидима или може да бъде проследена под формата на тесен ръб. В клетките почти няма пигмент. Митозите са трудни за разграничаване. Клетките изглеждат несвързани и подредени в близки групи. Неклетъчните меланоми са трудни за разграничаване от интрадермалните невуси.
Смесен клетъчен тип - различни комбинации от епителни, вретеновидни клетъчни и неклетъчни типове.

Хистологични характеристики на някои форми на меланом:

Повърхностно разпространяващ се меланом.На разрез, преминаващ през плоската част на тумора, се идентифицират големи атипични меланоцити, подобни на Paget клетки. Те са разположени по цялата дебелина на епидермиса, поединично или в гнезда (меланоцитна дисплазия от пегетоиден тип). Възелът се образува от много големи атипични меланоцити с изобилна цитоплазма, в която често се виждат равномерно разпределени малки меланинови гранули. Понякога във възлите се откриват вретеновидни и малки атипични меланоцити. Атипичните меланоцити се оцветяват имунохистохимично за S100 протеин и HMB 45 меланоцитен антиген.
Лентиго меланом.Меланоцитите в тумора, като правило, са атипични, с различни форми, разположени в един ред по протежение на базалния слой на епидермиса. На места атипичните меланоцити проникват в дермата, образувайки големи гнезда в нея. Характерно е ранното увреждане на епитела на повърхностните участъци на кожните придатъци, особено на космените фоликули.
Нодуларен меланом.Туморът възниква на границите на епидермиса и дермата, откъдето туморните клетки веднага започват да нахлуват в дермата (вертикален растеж). Радиалният растеж практически липсва, а интраепидермалния компонент на тумора е представен само от малка група клетки. На участък, преминаващ встрани от възела, в епидермиса няма атипични меланоцити. Туморът може да съдържа големи епителни клетки, вретеновидни клетки и малки атипични меланоцити или смес от тези три вида клетки.Атипичните меланоцити се оцветяват имунохистохимично за протеина S100 и меланоцитния антиген HMB 45.
Палмоплантарен меланомХарактеризира се с изразена лимфоцитна инфилтрация на границата на дермата и епидермиса. Големите процесни меланоцити са разположени по протежение на базалния слой на епидермиса и често проникват в дермата по каналите на мерокринните потни жлези, образувайки големи гнезда. Атипичните меланоцити в дермата обикновено имат вретеновидна форма и следователно хистологично приличат на дезмопластичен меланом.
Поднокътен меланом.Отличава се с голямата си дебелина (средната дебелина на тумора след отстраняването му е 4,8 mm и в 79% от случаите нивото на инвазия по Clark е IV).
Амеланотичен меланом.Туморът бързо расте в подлежащата тъкан (мастна тъкан) и е значително дебел. Дори при най-внимателната светлинна микроскопия не могат да бъдат открити признаци на меланинов пигмент в туморните клетки. За потвърждаване на диагнозата са необходими хистохимични оцветявания, които разкриват неоцветени прекурсори на меланин (DOPA реакция, реакция на Фонтан-Масон и др.) или имунохистохимични изследвания
Десмопластичен меланом.Пролиферация на атипични меланоцити на границата на епидермиса и дермата. Меланоцитите са подредени произволно или образуват гнезда. Картината наподобява лентиго малигна. Туморът се образува от снопове удължени клетки, наподобяващи фибробласти, които са разделени от слоеве съединителна тъкан. Плеоморфизмът на клетъчните елементи обикновено е слабо изразен и има малко митози. Идентифицират се зони с изразена диференциация към Schwann клетки, които са неразличими от шванома. Туморът се характеризира със значителна дълбочина.В колагеновия матрикс са разпръснати вретеновидни клетки, които са имунохистохимично оцветени за протеин S100. Понякога в тези клетки се откриват свободни меланозоми и премеланозоми. В маргиналната част на тумора има малки натрупвания на лимфоцити Дезмопластичният меланом се характеризира с невротропизъм: туморни клетки, подобни на фибробласти, са разположени вътре в ендоневриума и около малките нерви. Дебелината на тумора обикновено надвишава 2 мм. Обикновено има съпътстващи промени, характерни за тежко слънчево увреждане на кожата.

изразена пролиферация на фибробласти заедно с незначителна (или напълно липсваща) пролиферация на атипични меланоцити на границата на епидермиса и дермата;
невротропизъм, тоест концентрацията на туморен растеж около нервните влакна;
присъствието в колагеновата матрица на вретеновидни клетки, имунохистохимично оцветени за протеина S100 (оцветяването за меланоцитния антиген HMB 45 може да бъде отрицателно).

Невротропен меланом.По същество това е вретеновидноклетъчен или дезмопластичен меланом.Освен че се разпространява през периневралните пространства и включва нервите в туморния процес, той има явна неврална диференциация.Представен е от туморни полета, където вретеновидни клетки имат усукани ядра и са вмъкнати във фиброзната строма

Друга диагностика

За кожен меланом и меланомни метастази без идентифициран първичен фокус се препоръчва анализ на туморна биопсия (или предварително отстранен лимфен възел или първичен тумор [ако материалът отговаря на лабораторните изисквания за надеждно определяне на наличието или отсъствието на молекулярно-генетични промени]) за мутация в гена BRAF (екзон 15), ако се диагностицират или подозират далечни метастази на меланома, това може да повлияе на избора на таргетен агент при лечението на метастатичния процес.

При липса на мутация в гена BRAF се препоръчва да се извърши анализ на туморна биопсия за мутация в гена CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 екзони); ако се диагностицират далечни метастази на меланома или ако се подозира, това може да повлияе на избора на таргетен агент при лечението на метастатичния процес.

При меланом на лигавиците се препоръчва да се анализира биопсията на тумора за мутация в гена в гена CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 екзони), ако се диагностицират или подозират отдалечени метастази на меланома, това може да повлияе на избора на таргетен агент при лечението на метастатичния процес. При липса на мутация в CKIT гена се препоръчва да се анализира туморната биопсия за мутация в BRAF гена (екзон 15).

Повърхностно разпространяващ се меланом

Доброкачествени невуси
Атипични (диспластични) невуси
Слънчево лентиго.

Лентиго меланом

Разпространена пигментна актинична кератоза
Слънчево лентиго.
Себорейна кератоза - цветът може да бъде също толкова тъмен, но туморът е представен само от папули или плаки с характерна брадавична повърхност, върху която се виждат малки вдлъбнатини и рогови кисти; при изстъргване се получава пилинг.
Сенилното лентиго, подобно на лентиго малигна, е петно, но не е толкова неравномерно и интензивно оцветено, черният и тъмнокафявият цвят са нехарактерни.

нодуларен меланом

Придобит неклетъчен невус
Себорейната кератоза може да бъде тъмна или черна на цвят, което прави тези епидермални тумори подобни на меланома. В допълнение, меланомът може да се появи на фона на съществуващата форма на брадавица на вроден меланоцитен невус, чиято повърхност е осеяна с пукнатини, което също придава външна прилика със себорейна кератоза. Нодуларният меланом е различен по това, че расте по-бързо и може също да кърви. Себорейната кератоза има патогномоничен признак, който е появата на повърхността на образуването на множество запушени космени фоликули - рогови кисти. Най-голямата трудност при диференциалната диагноза е такава форма на себорейна кератоза като меланоакантома. Наподобява меланома поради силната си пигментация.
Венозният хемангиом, подобно на нодуларния меланом, може да се появи при пациенти на възраст над 50 години. Този доброкачествен съдов тумор най-често се локализира на лицето, устните или ушите под формата на туморно образувание с черен и син цвят. Въпреки това, меланомът е предимно черен, докато хемангиомът е син. Диференциалната диагноза между тези два тумора е особено трудна въз основа на местоположението на венозния хемангиом, а не на лицето.
Пиогенният гранулом, подобно на нодуларния меланом, може да изглежда като туморно образувание с червено-кафяв цвят. Въпреки това, при меланома преобладават нюанси на кафяво и черно, а при пиогенен гранулом преобладават червени нюанси. В допълнение, последният кърви лесно и се характеризира с много бързо развитие (може да нарасне в рамките на една седмица)
Саркомът на Капоши, подобно на нодуларния меланом, може да бъде представен от единичен червено-кафяв възел. Въпреки това, първото заболяване рядко се проявява само в един елемент и при внимателно изследване на кожата се откриват други лезии. Освен това при саркома на Капоши преобладава синкаво-червеният цвят, а при меланома преобладават кафявото и черното.
Наранен кавернозен хемангиом
Капилярен тромб (тромбоза) на повърхностно разположен кожен съд, като нодуларен меланом, е представен от възел или възел с равномерен черен или тъмно син цвят.Капилярният тромб има гладка повърхност, ясни граници, мека консистенция при палпация, и наподобява тромбозиран хемангиом. Неоплазмата първоначално расте бързо в рамките на 1-2 дни и след това не се променя по размер. Обикновено липсва възпаление на кожата около образуванието.
Пигментиран базалноклетъчен карцином (по-твърда консистенция)
Син невус (появява се в детството)
Ангиофибромата и хистиоцитомът могат лесно да бъдат разграничени от меланома въз основа на значителната плътност и ограничен характер на лезиите и тяхното много бавно развитие (с години). Тези неоплазми имат закръглена форма, рядко изпъкват над нивото на кожата, но са, така да се каже, запоени в нея. В допълнение, при ангиофиброма, по време на диаскопия, наситеността на цвета на тумора се променя - става бледа, което не се наблюдава при меланома.

поднокътен меланом

Надлъжна меланонихия
Меланоцитен невус
Поднокътен хематом - подобно на меланома, той продължава една година или повече, но с нарастването на нокътя тъмната зона постепенно се измества към свободния ръб. Диференциалната диагноза е проста, ако прибягвате до епилуминесцентна микроскопия (точността на метода надвишава 95%).Меланомът се характеризира с разпространение на пигмент в самата нокътна плоча, в кутикулата и върху дорзалната повърхност на пръста.
Онихомикоза (ако нокътната плочка е унищожена или има пигментация или кръвоизлив)

Палмоплантарен меланом

Плантарна брадавица - при изследване на меланома под лампата на Ууд може да се види, че зоната на хиперпигментация се простира далеч отвъд границите на неоплазмата, определена при нормално осветление.

Десмопластичен меланом

Злокачествен шваном (анапластичен неврилемом)
Клетъчен син невус
неврофиброма
Белег

Лечение на локални стадии на заболяването (I-II)

Изборът на хирургическа вдлъбнатина се формира въз основа на резултатите от морфологично изследване, а именно дебелината на тумора. В момента, когато етапът вече е зададен, се препоръчва да се изпълнят следните тирета:

0,5 cm за меланом in situ;
1,0 cm с дебелина на тумора по Breslow< 2 мм;
2,0 cm с дебелина на тумора 2 mm.

Възможни са модифицирани варианти на резекция с по-малки граници за запазване на функцията на органа при меланом на кожата на пръстите или кожата на ушната мида.

За определяне на дебелината на тумора на първия етап се препоръчва да се използва ексцизионна биопсия на пигментната формация с вдлъбнатина не повече от 0,5 см. Ако диагнозата МК се потвърди, белегът след биопсията се изрязва с голяма вдлъбнатина в рамките на 4-8 седмици.

Ако не се извърши ексцизионна биопсия поради очевидността на диагнозата, не се препоръчва разширяване на вдлъбнатините на видимите ръбове на тумора с повече от 3 cm, тъй като без точно познаване на микростадия това ще доведе до ненужни манипулации, свързани със затваряне на p / o раната (например различни видове сложни пластмаси).

Не се препоръчва рутинна профилактична лимфаденектомия или предоперативна лъчева терапия както на регионалните лимфни възли, така и на мястото на първичния тумор Препоръчва се извършване на биопсия на сентинелен лимфен възел (SLNB), последвана от регионална лимфаденектомия (ако се открият метастази в сентинелния лимфен възел), когато дебелината на първичния тумор е 0,75 mm по Breslow.

Биопсията на сентинелни лимфни възли се извършва в специализирани институции, оборудвани с обучен персонал. Ако институцията няма техническа възможност за извършване на СЛНБ, се препоръчва обстоен ултразвуков преглед на регионалните лимфни възли и тънкоиглена аспирационна биопсия на участъци от лимфните възли, съмнителни за метастази.Не се препоръчва профилактична лимфаденектомия или лъчева терапия.Особено внимание се препоръчва да се обърне към морфологичното изследване на отдалечения/те сентинелен лимфен възел/и. маркери (Melan A, Tyrosinase, S100, HMB45) след оцветяване с хематоксилин и еозин. Имунохистохимичното оцветяване се препоръчва да се извършва рутинно, включително при липса на признаци на метастатични лезии според оцветяването с хематоксилин и еозин.

При липса на SLNB се препоръчва възможно най-задълбочено изследване на регионалните лимфни възли, като се използва ултразвук за навигиране до подозрителен лимфен възел, последвано от пункция с тънка игла и цитологично изследване.

Лечение на кожен меланом стадий III

Пациентите с кожен меланом в стадий III представляват хетерогенна група пациенти по отношение на тактиката на лечение. От практическа гледна точка трябва да се прави разлика между резектабилен процес и неоперабилен локално напреднал процес (включително агрегации на лимфни възли и/или транзитни или сателитни метастази – стадий IIIB или IIIC клинични варианти). Препоръчително е да се извърши адекватно изрязване на първичния тумор (ако не е извършено преди това).

За пациенти, при които са открити метастази в регионални лимфни възли в резултат на биопсия на сентинелни лимфни възли, се препоръчва да се предложи пълна лимфаденектомия на анатомичната област, където са открити метастатичните сентинелни лимфни възли.

При извършване на лимфаденектомия при пациенти с кожен меланом в стадий III се препоръчва да се извърши най-пълното отстраняване на тъкан от анатомичната област в лимфните възли, в които се откриват меланомни метастази (например Ib-V тъкан на шията (Ia - според показанията), I-III нива на тъкан в аксиларната област, повърхностни и дълбоки ингвинални лимфни възли).

При клинично установено увреждане на дълбоките ингвинални лимфни възли трябва да се обърне голямо внимание на външните илиачни лимфни възли. Някои изследователи, в случай на масивно увреждане на дълбоките ингвинални лимфни възли (повече от 3) или увреждане на възела на Пирогов-Розенмюлер-Клоке, препоръчват разширяване на обхвата на операцията за отстраняване на ипсилатералните външни илиачни лимфни възли, тъй като честотата от увреждането им може да достигне 20-24%.

брой отстранени лимфни възли;
брой засегнати лимфни възли;
характер на увреждане на лимфните възли:
S частична лезия (брой лимфни възли);
S пълна лезия (брой лимфни възли);
S поникване на капсула (брой лимфни възли).

Препоръчва се да се предложи адювантна имунотерапия на пациенти след радикална лимфаденектомия при липса на противопоказания, като се информира пациента за потенциалните ползи и ограничения на този метод на лечение.

Препоръчва се на пациентите с висок риск от регионален рецидив след радикална лимфаденектомия, при липса на противопоказания, да се предложи профилактична следоперативна лъчетерапия на засегнатата област на лимфните възли, като се информира пациентът за потенциалните ползи и ограничения на този метод на лечение.

Според проучвания следоперативната лъчева терапия намалява риска от регионален рецидив при пациенти с висок риск, но няма ефект върху общата преживяемост.Факторите с висок риск за регионален рецидив включват:

засягане на 4 или повече лимфни възли в туморния процес;
поникване на метастази извън капсулата на лимфния възел;

Изследваният режим на лъчетерапия в този случай е 48 Gy в 20 фракции за не повече от 30 дни.

За определяне на индикациите за адювантна терапия се препоръчва оценка на риска от прогресия и смърт от кожен меланом след радикално хирургично лечение. За оценка на риска се препоръчва използването на класификацията TNM AJCC/UICC 2009, която включва основните прогностични фактори.

Препоръчва се да се предлага на пациенти с висок и междинен риск от прогресия след радикално хирургично лечение (т.е. пациенти със стадий PV-III, т.е. с дебелина на тумора по Breslow 2,01-4,0 mm с повърхностна язва или с дебелина по Breslow 4,01 mm или повече, независимо от наличието на язва или при наличие на увреждане на регионалните лимфни възли при липса на противопоказания, адювантна имунотерапия, информиране на пациента за потенциалните предимства и ограничения на този метод на лечение.

Към днешна дата е доказано, че има ефективно адювантно лечение на кожен меланом с рекомбинантен интерферон алфа 2 a, b (IFN алфа) и mAb CTLA4 рецепторни блокери (ипилимумаб). Резултатите от последния мета-анализ, проведен през 2013 г., показват подобрение в преживяемостта без прогресия с интерферон алфа (относителен риск) = 0,83; 95% CI (доверителен интервал) 0,78 до 0,87, P< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

Не се препоръчва в рутинната практика (извън клиничните изпитвания) да се използват лекарства, различни от IFN алфа, включително ипилимумаб, като адювант.
За пациенти, подложени на радикална операция за далечни метастази на кожен меланом, понастоящем не е разработен. Препоръчително е такива пациенти да бъдат подложени на динамично наблюдение или да им бъде предложено участие в клинични изпитвания (ако има такива).
Не се препоръчва провеждането на адювантна терапия с IFN алфа при пациенти с МК с благоприятна прогноза и с нисък риск от прогресия на заболяването (стадии IA, IB, IIA).[
Адювантната терапия с IFN alfa не се препоръчва при пациенти с МК, при които рисковете, свързани с развитието на нежелани събития по време на употребата на IFN, надвишават очакваните ползи.

Като се има предвид, че имунотерапията с IFN алфа е свързана с известни рискове от нежелани събития, трябва да се идентифицира група пациенти, за които това лечение е противопоказано. След анализ на литературните данни експертите стигнаха до извода, че рискът превишава ползата от предписване на IFN алфа в следните случаи (но не се ограничава до тях):

Тежка депресия
Цироза на черния дроб от всякаква етиология
Автоимунни заболявания
Тежка органна недостатъчност (сърце, черен дроб, бъбреци и др.)
Бременност или планирана бременност
Псориазис

Неспособността на пациента да спазва адекватно предписанията на лекаря В тази връзка експертите препоръчват преди предписване на адювантна имунотерапия с интерферон да се изключи наличието на изброените противопоказания при пациентите, ако е необходимо, да се прибягва до консултация със специалисти (терапевт, психиатър, дерматолог и др. .). Трябва също да вземете предвид противопоказанията за употребата на лекарството, посочени от производителя в инструкциите за употреба.

Данните за безопасността и ефективността на адювантната употреба на IFN алфа за кожен меланом при хора под 18-годишна възраст са ограничени до единични наблюдения, поради което експертите не препоръчват предписване на IFN на тази категория пациенти, освен в случаите на автоимунен тиреоидит с изход при първичен хипотиреоидизъм и пълна медикаментозна компенсация. Ако лечението с интерферон не успее да постигне компенсация на функцията на щитовидната жлеза, тогава IFN трябва да се преустанови.

Препоръчва се адювантна имунотерапия да започне не по-късно от 9 седмици след хирургичното лечение след пълно заздравяване на следоперативната рана. Не се препоръчва започване на адювантно лечение, ако са изминали повече от 9 седмици от операцията.

При задоволителна поносимост (и липса на признаци на прогресия на основното заболяване) максималната препоръчителна продължителност на лечението е 12 месеца.

Като се има предвид липсата на данни за ефективността на други схеми с IFN алфа, те не трябва да се използват в рутинната практика.Има също доказателства за подобрение във времето до прогресия при използване на пегилиран интерферон алфа в режима на pegIFN 6 mcg/kg веднъж седмично * 4 седмици, след това 3 mcg/kg * веднъж седмично * 23 месеца. Този режим също няма предимство по отношение на общата преживяемост и преживяемостта без прогресия пред режима с ниски дози, но има значителна токсичност. В тази връзка лекарството не се препоръчва за рутинна употреба за адювантно лечение на кожен меланом

Понастоящем няма доказателства за превъзходство на високи дози IFN алфа над ниски дози, получени в резултат на тяхното директно сравнение. При вземане на решение трябва да се вземе предвид и мнението на пациента и наличието на IFN алфа лекарства за лечение.Рандомизираните проучвания не са показали ползите от интермитентните схеми на дозиране на интерферон алфа и поради това тяхното използване не се препоръчва в рутинната практика.

Според многобройни международни проучвания, използването на химиотерапия в адювантен режим след радикално лечение на стадий IIb-III кожен меланом не осигурява клинична полза.Не се препоръчва използването на химиотерапия в рутинната практика за адювантно лечение на кожния меланом.

Не се препоръчва използването на индуктори на IFN и други интерферони (бета и гама) като адювант при кожен меланом. Наличните данни от клинични проучвания показват липсата на ефективност на интерферон гама в адювантен режим; по отношение на други лекарства наличните научни данни са недостатъчни за тяхната безопасна употреба.

сцена	TNM	Риск	*1 Препоръчително адювантно лечение"
И.А.	T1a	къс	Не се препоръчва адювантно лечение поради степента на риск
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIБ	T3b	Междинен	A. IFN алфа 3-5 милиона единици s/c x 3 r/седмица. х 12 месеца B. IFN алфа 20 милиона U/m2 IV на дни 1-5 х 4 седмици, още 10 милиона единици / m2 s / c 3 r / седмица x 11 месеца.
IIБ	T4a	Междинен
IIC	T4b	Високо	A. IFN алфа 20 милиона U/m2 IV на дни 1-5 x 4 седмици, след това 10 милиона U / m2 s / c 3 r / седмица. х 11 месеца B. IFN алфа 3-5 милиона единици s/c x 3 r/седмица . х 12 месеца
IIIA	N1a-N2a при Т1-4а	Междинен	A. IFN алфа 3-5 милиона единици s/c x 3 r/седмица . х 12 месеца B. IFN алфа 20 милиона U/m2 IV на дни 1-5 х 4 седмици, допълнителни 10 милиона единици/m 2 p/c 3 r/седмица. х 11 месеца
IIIB	N1a N2a при Т1-4b	Високо	A. IFN алфа 20 милиона U/m2 IV на дни 1-5 х 4 седмици, допълнителни 10 милиона единици/m 2 p/c 3 r/седмица. х 11 месеца Б. IFN алфа 3-5 милиона подкожни единици х 3 r/седмица. х 12 месеца
IIIB	N1b-N2b при Т1-4а
IIIC	N1b-N2 при Т1-4b
IIIC	N3
IV	M1a-c	Свръхвисоко	Ефикасност на адюванта няма доказано лечение

* Редът на режимите (A, B) е даден в съответствие с нивото на клинична значимост за тази група пациенти. Винаги трябва да избирате режим А; ако е невъзможно да се извърши режим А, той може да бъде заменен с режим Б.

На пациенти от всички групи трябва да се предложи участие в клинични изпитвания, ако има такива в дадено лечебно заведение

Общи принципи за избор на терапия от първа линия при пациенти с метастатичен или неоперабилен кожен меланом

Изборът на първа линия терапия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом на кожата се влияе от много фактори: биологичните характеристики на заболяването, общото състояние на пациента и съпътстващата му патология, наличието на методи за лечение - всички те трябва да се вземат предвид, за да се остави оптимален план за лечение във всеки конкретен случай.

Препоръчва се да се извърши задълбочено определяне на степента на заболяването („стадиране“) на заболяването с помощта на ЯМР на мозъка с интравенозен контраст (не повече от 4 седмици след диагностицирането); CT сканиране на гръдния кош или (ако не може да се извърши в рамките на 2 седмици от поставянето на диагнозата) рентгеново изследване на гръдния кош; компютърна томография на коремна кухина и малък таз с интравенозно контрастиране или (ако не може да се извърши до 2 седмици след диагностицирането) ултразвук на коремна кухина и малък таз; Ехография на периферни лимфни възли, зони на следоперативни белези. Ако има реакции към йодсъдържащ контраст, е възможно да се замени компютърна томография на корема и таза с интравенозно контрастиране с ЯМР с интравенозно контрастиране. CT или MRI винаги трябва да се предпочитат пред ултразвук или радиография за оценка на степента на заболяването, освен ако това няма да повлияе на продължителността на процеса на стадиране. PET-CT може също да замени CT на гръдния кош, корема и таза с IV контраст на етапа на първоначална оценка на степента на заболяването.

Няма убедителни доказателства за подобрена преживяемост при използване на PET-CT вместо CT нито за първична оценка на степента, нито за отговор на лечението. В тази връзка се препоръчва да се използва най-достъпният диагностичен метод.

Препоръчва се провеждане на молекулярно-генетично изследване на тумора за наличие на мутации в екзон 15 на гена BRAF. За изследване може да се използва архивен туморен материал или свеж материал, който може да бъде получен чрез биопсия (отворена, основна биопсия и др.), Ако това повлияе на избора на по-нататъшна тактика на лечение.

При липса на мутация в BRAF гена („див тип“) се препоръчва да се анализира туморната биопсия за мутация в CKIT гена (8, 9, 11, 13, 15, 18 екзони), ако това може да влияят върху избора на целеви агент при лечението на метастатичния процес.

Ако не е възможно да се извърши молекулярно-генетично изследване на тумора за наличие на мутация в гена BRAF (или CKIT) в рамките на 4 седмици след диагностицирането на метастатичен меланом (няма материал за анализ, няма подходящо оборудване) в институцията и т.н.), при липса на други противопоказания се препоръчва да се започне терапия за пациента в съответствие с параграфа на тези препоръки.

Избор на първа линия терапия при пациенти с метастатичен или неоперабилен кожен меланом с мутация в BRAF гена

При пациенти с мутация в гена BRAF V600 се препоръчва използването на анти-PD1 монотерапия или комбинация от BRAF и MEK инхибитори в първата линия на терапия.Ако комбинираното лечение с BRAF и MEK инхибитори или анти-PD1 не е налични, е възможна монотерапия с BRAF инхибитори Лечението се провежда до прогресия на заболяването или развитие на изразени нелечими токсични ефекти.

При пациенти с голямо туморно натоварване и висок процент на прогресия на заболяването трябва да се предпочита комбинация от BRAF и MEK инхибитори

Терапията с BRAF инхибитори или комбинация от BRAF и MEK инхибитори не се препоръчва при пациенти с неизвестен туморен статус по отношение на мутация в BRAF гена, тъй като има доказателства за възможността за парадоксално активиране на ERK сигналния път и ускоряване на тумора растеж при използване на BRAF инхибитори върху клетъчни линии без мутация в BRAF гена BRAF ген.
Комбинирането на BRAF инхибитор и MEK инхибитор от различни производители не се препоръчва, тъй като такива комбинации не са достатъчно проучени.

Предвид специалния профил на дерматологичните неблагоприятни ефекти на тези лекарства, по-специално риска от развитие на плоскоклетъчен карцином и други кожни тумори, по време на лечението трябва да се извършват редовни прегледи на кожата. При съмнение за развитие на плоскоклетъчен карцином или кератоакантом е необходимо тяхното хирургично отстраняване с последващо хистологично изследване, докато терапията с BRAF инхибитори или комбинация от BRAF и MEK инхибитори може да продължи без прекъсване и/или без намаляване на дозата на лекарството. .

Когато се използват инхибитори на BRAF или комбинация от инхибитори на BRAF и MEK, се препоръчва да се оценява ефектът от лечението на всеки 8-10 седмици, без да се допускат прекъсвания в приема на лекарството, докато се оценява ефектът от лечението. За оценка на ефекта от терапията се препоръчва да се използва оценка на общото състояние на пациента и радиологични диагностични методи, както и стандартни критерии за отговор на цитостатична терапия (RECIST 1.1 или WHO).

Режими на инхибитор на BRAF и MEK

Режим на лечение	Лекарство	Доза	Приемни дни	Продължителност
Комбиниран	Вемурафениб Кобиметиниб	960 mg 2 пъти на ден 60 mg веднъж дневно ден	ежедневно	за дълго време
Комбиниран	Вемурафениб Кобиметиниб	960 mg 2 пъти на ден 60 mg веднъж дневно ден	от 1 до 21 ден, 7 дни прекъсвам	за дълго време
Комбиниран	дабрафениб	150 мг 2 пъти на ден	ежедневно	за дълго време
Комбиниран	Траметиниб	2 mg 1 път на ден	ежедневно	за дълго време
Монотерапия	Вемурафениб	960 mg 2 пъти в един ден	ежедневно	за дълго време
Монотерапия	дабрафениб	150 mg 2 пъти в един ден	ежедневно	за дълго време

Ако има признаци на прогресия на заболяването по време на употребата на BRAF инхибитори или комбинация от BRAF и MEK инхибитори, или признаци на непоносимост към такава терапия, при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и очаквана продължителност на живота повече от 3 месеца. Препоръчва се пациентът да се прехвърли на терапия с имунологични синапсни модулатори - PD1 рецепторни блокери.

Начини на използване на PD1 рецепторни блокери

Схема терапия	Лекарство	Доза	Пътека Въведение	дни Въведение	Продължителност
Монотерапия	ниволумаб	3 mg/kg тегло тяло (но няма повече 240 mg)	IV капково 60 мин	1 път на 14 дни	за дълго време
Монотерапия	пембролизумаб	2 mg/kg телесно тегло тяло (но няма повече 200 mg)	IV капково 30 мин	1 път на 21 ден	за дълго време

Ако има признаци на прогресиране на заболяването по време на употребата на BRAF инхибитори, не се препоръчва преминаване на пациенти към комбинирана терапия, тъй като вероятността за получаване на отговор на лечението остава ниска и средното време до прогресия не надвишава 3 месеца.

Ако има данни за прогресия на заболяването, докато се използва един от BRAF инхибиторите или една от комбинациите от BRAF инхибитор и MEK, не се препоръчва пациентите да преминават към друг BRAF инхибитор или друга комбинация от BRAF инхибитор и MEK. Наличните предклинични данни предполагат подобни механизми на действие и развитие на резистентност към вемурафениб/кобиметиниб и дабрафениб/траметиниб. Също така няма информация за клиничната ефективност на такова преминаване.

За бавно прогресиращ метастатичен и/или локално напреднал меланом (неоперабилен стадий III - стадий IV) при пациенти с очаквана продължителност на живота най-малко 6 месеца. при липса на противопоказания, независимо от BRAF мутационния статус, употребата на ipilimumab се препоръчва след прогресиране на заболяването при стандартна терапия (PD1 рецепторни блокери, BRAF инхибитори, комбинация от BRAF и MEK инхибитори) или в случай на непоносимост.

Ипилимумаб е цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген 4 (CTLA 4) инхибитор и се класифицира като имуноонкологично лекарство. Ипилимумаб се използва в доза от 3 mg/kg IV като 90-минутна инфузия на всеки 3 седмици (седмици 1, 4, 7 и 10) за общо 4 дози (анализът на обобщените данни показва 17% 7-годишен общ степен на преживяемост сред всички пациенти с метастатичен и/или локално напреднал меланом, лекувани с ипилимумаб). Първият контролен преглед се препоръчва да се извърши на 12-та седмица от началото на лечението (при липса на клинични признаци на изразена прогресия). Като се има предвид възможността за развитие на автоимунни нежелани реакции (диария, колит, хепатит, ендокринопатии, дерматити), е необходимо тяхното навременно откриване и активно лечение в съответствие с общоприетите алгоритми.

Режим на блокиране на CTLA4 рецептор за кожен меланом

При невъзможност за провеждане на терапия (или периодът на изчакване за започване на такава терапия е повече от 1 месец) с BRAF инхибитори или комбинация от BRAF инхибитори и MEK или PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори на първа или втора линия при пациенти с метастази или неоперабилен меланом и мутация в гена BRAF в тумора при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота над 3 месеца. Препоръчва се цитотоксична химиотерапия.

Този тип лечение е по-малко ефективно за увеличаване на общата преживяемост, времето до прогресия, степента на обективна реакция към лечението и в повечето случаи е придружено от по-тежки нежелани реакции в сравнение с BRAF инхибиторите или комбинацията от BRAF и MEK инхибитори или PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори. Следователно използването на химиотерапия в първата линия на лечение на пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом и BRAF мутация трябва да се избягва, когато е възможно.

Схеми на химиотерапия, обичайни за метастазирал кожен меланом

Режим на лечение	Лекарство	Доза	Пътека Въведение	дни рецепция	Продължителност цикъл, дни, режим
Монотерапия	Дакарбазин	1000 mg/m2	IV	1-во	21 -28
Монотерапия	Дакарбазин	250 mg/m2	IV	1-ви -5-ти	21 -28
Монотерапия	Темозоломид	200 mg/m2	вътре или i/v	1-ви -5-ти	28
Комбинация	Цисплатин	20 mg/m2	IV	1-4
	Винбластин	2 mg/m2		1-4	28
	Дакабазин	800 mg/m2		1
Комбинация	Паклитаксел	175 mg/m2	IV	1	21
Комбинация	карбоплатин	225 mg/m2		1
Монотерапия	арабинопиран- озилметил етрозоурея	1000 мг	IV бавно	ден 1-3	28-35

При провеждане на химиотерапия се препоръчва оценка на ефекта от лечението след всеки 2-3 цикъла (на всеки 7-12 седмици). За оценка на ефекта от терапията се препоръчва да се използва оценка на общото състояние на пациента и радиологични диагностични методи, както и стандартни критерии за отговор на цитостатична терапия (RECIST 1.1 или WHO).

Избор на първа линия терапия при пациенти с метастатичен или неоперабилен кожен меланом с мутация в CKIT гена

При пациенти с мутация в гена CKIT се препоръчва или монотерапия с анти-PD1, или инхибиторът на CKIT иматиниб като терапия от първа линия. Лечението с иматиниб се провежда до прогресиране на заболяването или до развитие на тежки токсични ефекти, които не могат да бъдат контролирани чрез намаляване на дозата.

Схема на лечение с иматиниб за кожен меланом

Режим на лечение	Лекарство	Доза	Пътека Въведение	дни въведения
Монотерапия	иматиниб	400 mg 2 r / ден	вътре	ежедневно

Препоръчва се оценка на ефекта от терапията поне веднъж на всеки 8-10 седмици от лечението, без да се допускат прекъсвания в приема на лекарството по време на периода на оценка на ефекта.За оценка на ефекта от терапията се препоръчва да се използва оценка на общото състояние на пациента и радиологичните диагностични методи, както и стандартните критерии за отговор на цитостатична терапия (RECIST 1.1 или WHO).

Терапията с иматиниб не се препоръчва при пациенти с неизвестен статус на туморна CKIT мутация, тъй като няма доказателства за клинична полза от иматиниб при пациенти без активираща мутация в CKIT гена.

Ако има признаци на прогресия на заболяването по време на употребата на иматиниб, при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота повече от 3 месеца. Препоръчва се провеждане на терапия с имунологични синапсни модулатори - PD1 рецепторни блокери.

Ако терапията не е възможна (или има период на изчакване от повече от 1 месец за започване на такава терапия) с иматиниб или PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори в първа или втора линия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом с мутация в CKIT ген в тумора при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота над 3 месеца. възможна е цитотоксична химиотерапия.

Този тип лечение е по-малко ефективно за увеличаване на общата преживяемост, времето до прогресия, обективната степен на отговор към лечението и в повечето случаи е придружено от по-тежки нежелани реакции в сравнение с инхибиторите на CKIT или инхибиторите на PD1 или CTLA4 рецепторите. Следователно използването на химиотерапия в първата линия на лечение на пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом и мутация в гена CKIT трябва да се избягва, когато е възможно.

Избор на първа линия терапия при пациенти без мутации в BRAF или CKIT гените

При пациенти без мутации в гените BRAF или CKIT, при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота над 3 месеца. Оптималната възможност за лечение трябва да се счита за модулатори на имунологичния синапс - блокери на PD1 рецептори.

С очевидно прогресиране на заболяването по време на терапия с PD1 рецепторни блокери при пациенти с продължителност на живота най-малко 6 месеца. при липса на противопоказания, независимо от статуса на BRAF мутация, се препоръчва употребата на ипилимумаб.

Ако прогресията на заболяването е очевидна по време на терапия с един от PD1 рецепторните блокери, няма научна основа за преминаване на пациенти към друг PD1 рецепторен блокер. Наличните предклинични данни предполагат подобни механизми на действие и резистентност към cnivolumab и pembrolizumab. Също така няма информация за клиничната ефективност на такова преминаване.

Ако е невъзможно да се проведе терапия (или периодът на изчакване за започване на такава терапия е повече от 1 месец) с PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори от първа или втора линия при пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом без мутации в BRAF или CKIT ген в тумора при поддържане на задоволително общо състояние на пациента (ECOG 0-2) и продължителност на живота над 3 месеца. Препоръчва се цитотоксична химиотерапия.

Този тип лечение е по-малко ефективно за увеличаване на общата преживяемост, времето до прогресия, обективния процент на отговор към лечението и в повечето случаи е придружено от по-тежки нежелани реакции в сравнение с PD1 или CTLA4 рецепторните инхибитори. Следователно използването на химиотерапия в първата линия на лечение на пациенти с метастатичен или неоперабилен меланом без мутации в BRAF и CKIT гена трябва да се избягва, когато е възможно.

Характеристики на оценката на отговора на лечението с модулатори

Имунологичните синапсни модулатори (PD1 или CTLA4 рецепторни инхибитори) представляват фундаментално нов клас лекарства, чийто ефект се развива в резултат на излагане на елементи от имунната система на пациента. Самите лекарства нямат противотуморен ефект, а елиминирането на туморните клетки се постига чрез активиране на клетките на имунната система на пациента. Това определя особеностите на развитието на клиничния и радиологичен отговор на лечението.

Препоръчва се първоначалната радиологична оценка на отговора към лечението да се извърши не по-рано от 12 седмици от началото на лечението (при липса на клинично влошаване на състоянието на пациента). Повторни изследвания се провеждат след 8-12 седмици (при липса на клинично влошаване на състоянието на пациента).

PD1 рецепторните инхибитори се използват непрекъснато на интервали от 2 (nivolumab) или 3 (pembrolizumab) седмици до поява на прогресия или непоносимост, но не повече от две години терапия.

Въпреки това, според проучванията, прекъсването на терапията при пациенти, които са постигнали пълен, частичен отговор на лечението, не води до прогресия на заболяването.В тази връзка, като се имат предвид трудностите при достъпа до ефективно лечение, може да се препоръча прекратяване на лечението. терапия с PD1 рецепторни инхибитори също при пациенти с потвърден обективен отговор на лечението (2 последователни информативни радиологични изследвания [CT или MRI] с интервал от поне 8 седмици), продължаващи повече от 6 месеца.

Лечение на пациенти с особени клинични форми на локален и локално напреднал кожен меланом

В случай на локализирана форма на кожен меланом с изолирана лезия на крайника, изолирана хипертермична перфузия на крайник с мелфалан. Тази процедура има ограничена ефективност и може да се препоръча като метод за палиативна органосъхраняваща терапия при пациенти с локално напреднал неоперабилен кожен меланом, които не са се повлияли от стандартна терапия (BRAF/MEK инхибитори, имунологични синапсни модулатори).

При големи по площ лезии на кожата на лицето (меланом тип lentigo maligna) при пациенти, които не желаят да се подлагат на реконструктивна пластична хирургия на лицето, една от препоръчителните възможности за лечение е използването на имиквимод крем като средство за намаляване на площта на лентиго малигна в следоперативния период в случай на продължителен туморен растеж или положителни граници на резекция или като самостоятелен метод на лечение.

Към днешна дата няма консенсус относно честотата и интензивността на наблюдение на пациенти с кожен меланом.

Всички пациенти се съветват да избягват слънчево изгаряне, да провеждат редовен самооглед на кожата и периферните лимфни възли и незабавно да се консултират с лекар при установяване на някакви отклонения. Въз основа на риска от прогресиране на заболяването се препоръчва следната схема за скрининг.

Мониторинг на пациенти с много нисък риск от прогресия на заболяването (етап 0) Пациенти с нисък риск от прогресия (етапи I-IIA)

Препоръчителни физикални прегледи с обстойна оценка на състоянието на кожата и периферните лимфни възли на всеки 6 месеца. за 5 години, след това ежегодно. Извършване на инструментално изследване само при показания.

Пациенти с висок риск от прогресия на заболяването (IIB-III стадий и стадий IV след отстраняване на единични метастази)

Наблюдението на тази група пациенти, които нямат клинични признаци на заболяването, се препоръчва най-малко веднъж на всеки 3 месеца. за 2 години, след това на всеки 6 месеца. за 3 години, след това ежегодно. Прегледът включва:
физикални прегледи с обстойна оценка на състоянието на кожата и периферните лимфни възли;
инструментално изследване (RG OGK, ултразвук на коремни органи, периферни и далечни лимфни възли); по показания: КТ на гръдния кош, КТ/ЯМР на коремната кухина;
при пациенти с новодиагностицирани далечни метастази се препоръчва ЯМР на мозъка с интравенозен контраст, за да се изключат мозъчни метастази.

Целта на наблюдението е ранно откриване на прогресия на заболяването с цел ранна химиотерапия или хирургично лечение на резектабилни метастатични огнища, рецидивиращи тумори, както и откриване на метахронни кожни тумори.

Това е първият материал (и надявам се последният), който копирах изцяло. Факт е, че за достъп до NCCN ви трябват потребителско име и парола, които аз нямам. И подозирам, че там или трябва да плащаш пари, или да си ескулап. Дори не се опитах да се регистрирам.

Национална всеобхватна мрежа за борба с рака на САЩ (NCCN) ревизирани препоръки за лечение на меланом. Новите насоки бяха публикувани на сайта на организацията.

Като първа линия на лечениеЗа неоперабилен или напреднал меланом експертите препоръчват използването на имунотерапия с контролни точки и BRAF-насочена терапия за пациенти с BRAF мутация.

Имунотерапияпредлага се лекарството да се извършва в моно режим Keytruda (пембролизумаб) , Opdivo (ниволумаб) или комбинация от лекарства ниволумаб с Yervoy (ипилимумаб) .

NCCN вече не препоръчва монотерапия с ипилимумаб , след скорошно проучване CheckMate 067показват по-ниска ефикасност на тази възможност за лечение в сравнение с употребата на PD-1 инхибитори или комбинацията от ниволумаб с ипилимумаб.

BRAF-таргетна терапия i при метастатично заболяване може да включва комбинирано използване на инхибитори BRAF/MEKс траметиниб/дабрафениб или вемурафениб/кобиметиниб, или използването на един инхибитор на BRAF, дабрафениб или вемурафениб.

Втора линия на терапия, според новите препоръки, трябва да се избират, като се вземе предвид общото състояние на пациента по скалата на ECOG. При пациенти в тежко състояние (3-4 точки по ECOG) се препоръчва оптимално поддържащо лечение.

Пациентите с резултати от 0-2 трябва да бъдат лекувани въз основа на тяхната история и BRAF статус. Възможна употреба на инхибитори на PD-1, дабрафениб, вемурафениб, комбинации от ниволумаб с ипилимумаб, дабрафениб с траметиниб или вемурафениб с кобиметиниб.

NCCN- общност от 25 най-големи онкологични центъра в Съединените щати. Неговите препоръки за лечение на различни злокачествени заболявания са признати за едни от най-добрите в света. Няколко пъти в годината експертният съвет на NCCN преглежда стандартите за лекарствена терапия като се вземат предвид данните от последните клинични проучвания.

***********************

Защо откраднах това?

Е, първо, за да ви покажа още веднъж, че химиотерапията, интерферонът (+ различни производни като Refnot) и интерлевкинът са „потънали в забрава“. Е, това е преминатият етап. На срещи на нашите онколозите говорят за едно и също нещо.

Можете да имате различно отношение към Съединените щати (и смятам тази страна, добре, поне нейният политически и финансов елит, за генератор на всички беди в нашата малка топка), но по отношение на медицината и развитието на нови методи на лечение, те все още са пред останалите. Няма спасение от това и нашите лекари ги гледат по същия начин.

Вярно, трябва да се има предвид, че цялото това парадиране е слабо приложимо за нашата страна, защото така или иначе огромното мнозинство нямат възможност да купуват/получават таргетни лекарства и Yervoy (ipilimumab), а Keytruda и Nivolumab глупаво не са все още регистриран в Руската федерация и рядък гражданин може да събере пари за плащане на покупка в чужбина за пълен годишен курс (но около Това трябва да се има предвид от всеки пациент., който поне малко разбира неговата перспектива).

и второ, И това е основното, отново не намерих в препоръките НИТО ЕДНАспоменавания на термина "онколитичен вирус", макар че Imlygic, Imlygic или T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec)вече е регистриран, приложен и по него има много изследвания.

Тоест не „жив“ Ригвирлатвийски, нито " Нюкасълски вирус", нито " Сендай вирус„Въпреки огромните продажби (предимно полуподземни) за лечение на меланома не е одобрен и тестван от НИКОЙпри условията, необходими за доказване на ефикасност. Затова помислете 100 пъти преди да дадете парите си на някой, който знае защо. По-добър от дакарбазин и интерферон.

Стои отделно " Ваксина NewVax"(NeuVax), който беше използван за широкомащабни изследвания на рак на гърдата (BC) //clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NeuVax&Search=Търсене, но според участниците в същите тези проучвания се оказа неефективно и CI бяха преустановени.

И на всичкото отгоре се чудете защо всички „експериментални лечения“ и „изследвания“, в които се споменават „вируси“, винаги идват с някакво заплащане, свързано с тях. Скоро ще напиша публикация по тази тема (скулптурирам вече седмица с различна степен на успех)

Не се разболявайте.

ДОБАВКА(по молба на съкилийници)

Етап III меланом. За първа линия терапия при наличие на преходни метастази, също се препоръчва Imlygic, Imlygic или T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) . Тези. Можете да го премахнете със скалпел или можете да инжектирате Imligik. Тук лекарят решава всичко.

*** Преходните метастази се определят като интралимфатични тумори в кожата или подкожната тъкан на повече от 2 cm от първичния тумор, но не извън най-близкия басейн от регионални лимфни възли.

КАТЕГОРИИ

Прожекция

Ултразвук на крайници

Видове ултразвук

Коремна ехография

ултразвук на гръдния кош

ПОПУЛЯРНИ СТАТИИ

	Отрицанието не с глаголи (в лична форма, в инфинитив, под формата на герундий) се пише отделно: да не взема, не беше, без да знае, бавно
	Презентация, докладвайте основните характеристики на философията на възраждането
	Художествен стил
	Деца на земята Презентация ние сме деца на земята за детска градина
	Презентация по темата за бариерите в комуникацията, работата беше завършена от ученици. Без комуникация ние се заключваме в себе си

2023 “kingad.ru” - ултразвуково изследване на човешки органи