Структурата и функциите на ендотела. Съдовият ендотел като ендокринна мрежа Функции на съдовия ендотел
Собствениците на патент RU 2309668:
Изобретението се отнася до медицината, а именно до функционалната диагностика, и може да се използва за неинвазивно определяне на ендотелната функция. За да направите това, трансмуралното налягане в крайника се намалява, амплитудите на плетизмографските сигнали се записват при различни налягания. Определя се налягането, при което амплитудата на плетизмографския сигнал е максимална, докато налягането се намалява до стойност, съответстваща на даден процент от максималната амплитуда, се извършва оклузивен тест, при който в маншет, приложен проксимално от локализираната област на крайника. След това се създава налягане, което надвишава систоличното налягане на субекта с най-малко 50 mm Hg, докато оклузията се извършва за най-малко 5 минути. Устройството включва сензорен блок, съставен от два канала и способен да записва пулсови криви от периферните артерии. Устройство за генериране на налягане, конфигурирано да създава стъпаловидно нарастващо налягане в маншета. Електронен блок, конфигуриран да определя налягането в маншета, съответстващо на максималната амплитуда на плетизмографския сигнал, и да управлява единицата за генериране на налягане, за да зададе налягането в маншета, съответстващо на амплитудата на плетизмографския сигнал, което е предварително определен процент от максималната амплитуда , докато сензорният блок е свързан към електронния блок, към изхода на който е свързан блокът за генериране на налягане. Заявеното изобретение подобрява надеждността на оценката на ендотелната функция независимо от кръвното налягане на пациента. 2 п. и 15 з.п. f-ly, 6 ил.
Изобретението се отнася до медицината, а именно до функционалната диагностика и дава възможност да се установи наличието на сърдечно-съдови заболявания в ранен стадий и да се следи ефективността на терапията. Изобретението ще позволи да се оцени състоянието на ендотела и въз основа на тази оценка да се реши въпросът за ранната диагностика на сърдечно-съдовите заболявания. Изобретението може да се използва при провеждане на широкомащабно медицинско изследване на населението.
Напоследък проблемът с ранното откриване на сърдечно-съдови заболявания става все по-важен. За целта се използва широк набор от диагностични средства и методи, описани в патентната и научна литература. Така патент на САЩ No. 5,343,867 разкрива метод и устройство за ранна диагностика на атеросклероза, използвайки импедансна плетизмография за идентифициране на характеристиките на пулсовата вълна в съдовете на долните крайници. Показано е, че параметрите на кръвния поток зависят от налягането, приложено върху изследваната артерия отвън. Максималната амплитуда на плетизмограмата до голяма степен се определя от величината на трансмуралното налягане, което е разликата между артериалното налягане вътре в съда и налягането, приложено отвън с помощта на маншет на тонометър. Максималната амплитуда на сигнала се определя при нулево трансмурално налягане.
От гледна точка на структурата и физиологията на артериалните съдове това може да бъде представено по следния начин: налягането от маншета се прехвърля към външната стена на артерията и балансира вътреартериалното налягане от вътрешната стена на артерията. В същото време податливостта на артериалната стена се увеличава рязко, а преминаващата пулсова вълна разтяга артерията с голямо количество, т.е. увеличаването на диаметъра на артерията при същото пулсово налягане става голямо. Това явление се вижда лесно на осцилометричната крива, направена по време на регистрацията на кръвното налягане. На тази крива максималната осцилация възниква, когато налягането в маншета се изравни със средното артериално налягане.
Патент на САЩ 6,322,515 разкрива метод и устройство за определяне на редица параметри на сърдечно-съдовата система, включително тези, използвани за оценка на състоянието на ендотела. Тук фотодиоди и фотодетектори бяха използвани като сензор за определяне на пулсовата вълна; беше извършен анализ на фотоплетизмографските (PPG) криви, записани на дигиталната артерия преди и след теста с реактивна хиперемия. Когато тези криви бяха записани, на пръста беше поставен маншет върху оптичния сензор, в който беше създадено налягане от 70 mm Hg.
Патент на САЩ No.
Патент на САЩ 6,908,436 разкрива метод за оценка на състоянието на ендотела чрез измерване на скоростта на разпространение на пулсова вълна. За това се използва двуканален плетизмограф, сензорите са инсталирани на фалангата на пръста, оклузията се създава с помощта на маншет, разположен на рамото. Промяната в състоянието на артериалната стена се оценява от забавянето на разпространението на пулсовата вълна. Стойност на забавяне от 20 ms или повече се счита за тест, потвърждаващ нормалната функция на ендотела. Определянето на забавянето се извършва чрез сравняване с PPG кривата, записана на ръката, на която не е извършен тестът за оклузия. Недостатъците на известния метод обаче са определянето на забавянето чрез измерване на изместването в областта на минимума непосредствено преди систоличното покачване, т.е. в регион, който е силно променлив.
Най-близкият аналог на претендирания метод и устройство са методът и устройството за неинвазивно определяне на промените във физиологичното състояние на пациента, описани в RF патент № 2220653. Известен метод се състои в проследяване на периферния артериален тонус чрез поставяне на маншет върху сензорите за пулс и повишаване на налягането в маншета до 75 mm Hg, след което измерване на кръвното налягане с повишаване на налягането в маншета над систолното за 5 минути, допълнително записване на пулсова вълна по метода PPG на две ръце, след което се извършва амплитуден анализ на PPG кривата във връзка с измерванията, получени преди и след затягане, определя се увеличението на PPG сигнала. Известното устройство включва сензор за измерване на налягането с маншет, нагревателен елемент за нагряване на повърхността на разположената област на тялото и процесор за обработка на измерените сигнали.
Известният метод и устройство обаче не осигуряват висока надеждност на изследванията поради ниската точност на измерванията и тяхната зависимост от колебанията в налягането на пациента.
Ендотелна дисфункция възниква при наличието на рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) като хиперхолестеролемия, артериална хипертония, тютюнопушене, хиперхомоцистеинемия, възраст и др. Установено е, че ендотелът е прицелен орган, в който патогенетично се реализират рискови фактори за развитие на ССЗ. Оценката на състоянието на ендотела е "барометър", един поглед върху който позволява ранна диагностика на ССЗ. Такава диагностика ще позволи да се отдалечи от подхода, когато е необходимо да се проведат серия от биохимични тестове (определяне на нивото на холестерола, липопротеините с ниска и висока плътност, хомоцистеин и др.), За да се идентифицира наличието на рисков фактор . Икономически по-разумно е да се направи скрининг на населението на първия етап, за да се използва интегрален показател за риска от развитие на заболяването, което е оценката на състоянието на ендотела. Оценката на състоянието на ендотела също е от изключително значение за обективизиране на терапията.
Задачата, която трябва да се реши с заявените изобретения, е да се създаде физиологично обоснован, неинвазивен метод и устройство за надеждно определяне на състоянието на ендотелната функция на изследвания пациент, осигуряващ диференциран подход в зависимост от състоянието на пациента и базиран на система за преобразуване, усилване и записване на PPG сигнал под действието на оптимална стойност на даденото налягане или силата, локално приложена към разположената артерия преди и след оклузионния тест.
Техническият резултат, който се постига при използването на заявеното устройство и метод, е да се повиши надеждността на оценката на ендотелната функция, независимо от кръвното налягане на пациента.
Техническият резултат в част от метода се постига поради факта, че трансмуралното налягане в крайника се намалява, амплитудата на плетизмографските сигнали се записва при различни налягания, определя се налягането, при което амплитудата на PG сигнала е максимална, налягането се намалява до стойност, съответстваща на даден % от максималната амплитуда, тест за оклузия, по време на който маншетът, приложен проксимално към разположената област на крайника, се подлага на налягане най-малко с 50 mm Hg по-високо от систоличното налягане на субект и оклузията се извършва най-малко 5 минути.
Техническият резултат се подобрява от факта, че трансмуралното налягане се намалява чрез прилагане на маншет, в който се създава натиск в областта на крайника.
Налягането върху тъканта на крайника се увеличава дискретно на стъпки от 5 mm Hg. и продължителност на стъпката 5-10 сек, регистрирайте амплитудата на PG сигнала.
За да се намали трансмуралното налягане в разположената артерия, се използва механична сила, локално приложена към тъканите на крайника.
За да се намали трансмуралното налягане в разположената артерия, хидростатичното налягане се намалява чрез повдигане на крайника до предварително определена височина спрямо нивото на сърцето.
След избор на стойността на трансмуралното налягане, при което амплитудата на PG сигнала е 50% от максималното увеличение на PG сигнала, се създава супрасистолично налягане в оклузалния маншет, инсталиран проксимално на разположената артерия, и се записва плетизмографски сигнал .
След най-малко 5 минути експозиция на оклузивния маншет, инсталиран проксимално на разположената артерия, налягането в него се понижава до нула и регистрацията на промените в PG сигнала се извършва едновременно в два референтни и тестови канала за най-малко 3 минути .
Регистрираният плетизмографски сигнал след теста за оклузия се анализира с едновременно използване на амплитуден и времеви анализ според данните, получени от два референтни и тестови канала.
При извършване на амплитуден анализ стойностите на амплитудата на сигнала в референтните и тестовите канали, скоростта на нарастване на амплитудата на сигнала в тестовия канал, съотношението на амплитудите на сигнала към максимума, получен при различни стойности на трансмурално налягане се сравняват с максималния сигнал, получен след теста за оклузия.
При извършване на времеви анализ се сравняват плетизмографските криви, получени от референтния и тестовия канал, сигналът се нормализира и след това се определя времето на забавяне или фазовото изместване.
Техническият резултат по отношение на устройството се постига благодарение на това, че устройството включва сензорен блок, изпълнен двуканален и имащ възможност да регистрира пулсови криви от периферните артерии, блок за генериране на налягане, изпълнен с възможност за създаване на стъпаловидно налягане в маншета и електронен блок, направен с възможност за определяне на налягането в маншета, съответстващо на максималната амплитуда на PG сигнала и управление на блока за генериране на налягане за задаване на налягането в маншета, съответстващо на амплитудата на PG сигнала, съставляващ предварително определен процент на увеличение на максималната амплитуда, докато сензорният блок е свързан към електронния блок, към изхода на който е свързан блокът за генериране на налягане.
Техническият резултат се подобрява от факта, че модулът за генериране на налягане е конфигуриран да създава стъпаловидно нарастващо налягане в маншета на стъпки от 5 mm Hg. Изкуство. и продължителност на стъпката 5-10 секунди.
Сензорният блок във всеки канал включва инфрачервен диод и фотодетектор, разположени с възможност за регистриране на светлинен сигнал, преминаващ през локализираната зона.
Сензорният блок във всеки канал включва инфрачервен диод и фотодетектор, разположени с възможност за запис на отразения от локализираната зона разсеян светлинен сигнал.
Сензорният блок включва електроди за измерване на импеданс или сензори на Хол или еластична тръба, пълна с електропроводим материал.
Фотодетекторът е свързан към филтър, който може да извлече импулсния компонент от общия сигнал.
Сензорният блок включва средства за поддържане на зададената температура на локализираната област на тялото.
Устройството включва течнокристален дисплей за показване на резултатите от оценката на ендотелната функция и/или интерфейс, свързан с електронен блок за предаване на данни за ендотелната функция към компютър.
Техническата същност на заявените изобретения и възможността за постигане на технически резултат, постигнат в резултат на тяхното използване, ще бъдат по-разбираеми, когато се опише примерно изпълнение с позоваване на позициите на чертежите, където фигура 1 илюстрира динамиката на обемния кръвен поток и диаметъра на брахиалната артерия по време на оклузивен тест, на фигура 2 показва диаграма на формирането на PPG сигнала, фигура 3 показва PPG кривата, фигура 4 показва семейство от PPG криви, получени при различни стойности на трансмурално налягане при пациенти в контролната група, фигура 5 показва ефекта от промените в хидростатичното налягане върху амплитудата на PPG сигнала, а фигура 6 представя схематична блокова диаграма на претендираното устройство.
Електронният блок определя налягането в маншета 1, съответстващо на максималната амплитуда на PG сигнала, и управлява модула за генериране на налягане, за да настрои налягането в маншета 1, съответстващо на амплитудата на PG сигнала, което е предварително определен процент (50%) от максималното увеличение на амплитудата. Възможно е изпълнението на сензорния блок в няколко варианта: в първия вариант инфрачервеният светодиод 2 и фотодетекторът 3 са разположени с възможност за регистриране на светлинния сигнал, преминаващ през локализираната зона, от противоположните страни на локализираната зона на крайника, във втория, инфрачервеният светодиод 2 и фотодетекторът 3 са разположени с възможност за регистриране на отразения от локализираната зона на разсеяния светлинен сигнал, от едната страна на локализирания съд.
В допълнение, сензорният блок може да бъде направен на базата на импедансни електроди или сензори на Хол или еластична тръба, напълнена с електропроводим материал.
Ендотелната функция се оценява въз основа на регистриране на PG сигнала, получен с помощта на сензорен блок, инсталиран на горните крайници на изследвания пациент, последвано от електрическо преобразуване на получения сигнал по време на линейно повишаване на налягането в маншета 1 (или стойността на локално приложената сила към локализираната артерия) до максималната амплитуда на сигнала, след което налягането в маншета или локално приложената сила се фиксира и тестът за оклузия се извършва при фиксирано налягане или сила. В този случай сензорният блок е монтиран от вътрешната страна на маншета 1 или е разположен в края на устройството, което създава сила в областта на проекцията на артерията върху повърхността на кожата. За автоматично задаване на това налягане се използва обратна връзка за амплитудата на PG сигнала, идващ от цифрово-аналоговия преобразувател 8 през контролера 9 към компресора 11 на блока за генериране на налягане.
Извършва се тест за оклузия, като се използва маншет, монтиран проксимално (рамо, предмишница, китка) по отношение на разположената артерия (брахиална, радиална или дигитална). В този случай референтен е сигналът, получен от другия крайник, на който не се извършва тест за оклузия.
Заявеният метод за определяне на състоянието на ендотелната функция на изследвания пациент включва два основни етапа: първият позволява получаването на редица плетизмографски криви, записани при различни налягания в маншета 1 (или силите, приложени към разположената артерия), и вторият етап е самият тест за оклузия. Резултатът от първия етап е информация за вискоеластични свойства на артериалното легло и избор на налягане или сила за теста за оклузия. Промените в амплитудата на PG сигнала под действието на приложен натиск или сила показват тонуса на гладката мускулатура на артерията и състоянието на нейните еластични компоненти (еластин и колаген). Локално приложеното налягане или сила е придружено от промяна в трансмуралното налягане, чиято величина се определя от разликата между артериалното налягане и външно приложеното налягане или сила. С намаляване на трансмуралното налягане, тонусът на гладките мускули намалява, което е придружено от увеличаване на лумена на артерията, съответно с повишаване на трансмуралното налягане се получава стесняване на артерията. Това е миогенната регулация на кръвния поток, насочена към поддържане на оптимално налягане в микроциркулационната система. Така че, когато налягането в главния съд се промени от 150 mm Hg. до 50 mm Hg в капилярите налягането остава практически непроменено.
Промяната в тонуса на гладката мускулатура се реализира не само под формата на стесняване или дилатация на артерията, но също така води съответно до увеличаване на твърдостта или съответствието на артериалната стена. С намаляване на трансмуралното налягане гладкомускулният апарат на съдовата стена се отпуска в една или друга степен, което се проявява в PPG като увеличаване на амплитудата на сигнала. Максималната амплитуда възниква при трансмурално налягане, равно на нула. Това е показано схематично на фигура 4, където S-образната крива на деформация показва, че максималното увеличение на обема се определя при трансмурално налягане, близко до нула. При равни вълни на импулсно налягане, приложени към различни части на кривата на деформация, максималният плетизмографски сигнал се наблюдава в областта, близка до нулево трансмурално налягане. При пациенти от контролната група, сравними по възраст и величина на диастолното налягане с група лица с клинични прояви на коронарна болест, увеличението на амплитудата на сигнала с промени в трансмуралното налягане може да бъде повече от 100% (фигура 4). Докато в групата на пациентите с коронарна болест на сърцето това увеличение на амплитудата не надвишава 10-20%.
Такава динамика на промените в амплитудата на PG сигнала при различни стойности на трансмуралното налягане може да се свърже само с особеностите на вискоеластични свойства на артериалното легло при здрави хора и пациенти със стенозираща атеросклероза на различни локализации. Тонусът на гладката мускулатура на артериите може да се разглежда предимно като вискозен компонент, докато еластиновите и колагенови влакна са чисто еластичен компонент на структурата на съдовата стена. Чрез намаляване на тонуса на гладката мускулатура при доближаване до нулеви стойности на трансмуралното налягане, ние намаляваме приноса на вискозния компонент на гладките мускули към кривата на деформация. Такава техника позволява не само по-подробен анализ на кривата на деформация на еластичните компоненти на артериалната съдова стена, но и при по-благоприятни условия да се регистрира феноменът на реактивна хиперемия след оклузионен тест.
Увеличаването на диаметъра на аферентната артерия е свързано с функционирането на ендотелните клетки. Увеличаването на напрежението на срязване след оклузивен тест води до увеличаване на синтеза на азотен оксид (NO). Получава се така наречената "дилатация, предизвикана от потока". Когато функцията на ендотелните клетки е нарушена, способността за производство на азотен оксид и други вазоактивни съединения е намалена, което води до липса на феномена на индуцирана от потока съдова дилатация. В тази ситуация не възниква пълноценна реактивна хиперемия. Понастоящем това явление се използва за откриване на ендотелна дисфункция, т.е. ендотелна дисфункция. Индуцираната от потока дилатация на съда се определя от следната последователност от събития: оклузия, увеличаване на кръвния поток, ефект на напрежението на срязване върху ендотелните клетки, синтез на азотен оксид (като адаптация към повишен кръвен поток), ефект на NO върху гладката мускулатура .
Максималното количество кръвен поток се достига 1-2 секунди след отстраняване на оклузията. Трябва да се отбележи, че при наблюдение на обема на кръвния поток и диаметъра на артерията първоначално се увеличава количеството на кръвния поток и едва след това се променя диаметърът на съда (фигура 1). След бързо (няколко секунди) постигане на максимална скорост на кръвния поток, диаметърът на артерията се увеличава, достигайки максимум след 1 минута. След това се връща към първоначалната стойност в рамките на 2-3 минути. Използвайки примера за състоянието на еластичния модул на артериалната стена при пациенти с артериална хипертония, можем да направим предположение за възможното участие на първоначалната твърдост на артерията в проявата на отговора на ендотелните клетки към оклузивен тест. Не може да се изключи, че при същото производство на азотен оксид от ендотелни клетки, проявата на отговор от гладкомускулните клетки на артерията ще се определя от първоначалното състояние на модула на еластичност на артериалната стена. За нормализиране на проявата на реакцията на гладкомускулния апарат на артериалната стена е желателно първоначалната скованост на артериите при различни пациенти да бъде, ако не идентична, то възможно най-близка. Една от възможностите за такова обединяване на първоначалното състояние на артериалната стена е изборът на стойността на трансмуралното налягане, при която се отбелязва най-голямото му съответствие.
Оценката на резултатите от оклузивния тест според параметрите на реактивната хиперемия може да се извърши не само на брахиалната артерия, но и на по-малки съдове.
Използван е оптичен метод за определяне на зависимата от потока дилатация. Методът се основава на повишаване на оптичната плътност, свързано с импулсно увеличаване на кръвния обем на локализираната артерия. Входящата пулсова вълна разтяга стените на артерията, увеличавайки диаметъра на съда. Тъй като по време на PPG оптичният сензор регистрира не промяна в диаметъра на артерията, а увеличение на кръвния обем, което е равно на квадрата на радиуса, това измерване може да се извърши с по-голяма точност. Фигура 2 показва принципа на получаване на PPG сигнал. Фотодиодът регистрира светлинния поток, преминал през разположената област на тъканта на пръста. С всяка пулсова вълна артерията на пръста, разширявайки се, увеличава обема на кръвта. Кръвният хемоглобин до голяма степен абсорбира инфрачервеното лъчение, което води до увеличаване на оптичната плътност. Пулсовата вълна, преминаваща през артерията, променя своя диаметър, което е основният компонент на пулсовото увеличаване на кръвния обем в локализираната област.
Фигура 3 показва PPG кривата. На кривата се виждат два пика, първият от които е свързан със съкращението на сърцето, а вторият с отразената пулсова вълна. Тази крива е получена чрез инсталиране на оптичен сензор върху последната фаланга на показалеца.
Преди да започнете измерванията, компресорът 11 създава налягане в маншета 1 по сигнал на контролера 9. Увеличаването на налягането се извършва стъпаловидно със стъпка от 5 mm Hg, продължителността на всяка стъпка е 5-10 секунди. С увеличаване на налягането трансмуралното налягане намалява и когато налягането в маншета е равно на налягането в разположената артерия, то става равно на нула. На всяка стъпка се регистрира PPG сигналът, идващ от фотодетектора 3. Сигналът от изхода на преобразувателя 4 се усилва в усилвателя 5 и се филтрира във филтъра 6, за да изреже шума с индустриална честота 50 Hz и неговите хармоници . Основното усилване на сигнала се осъществява от мащабируем (инструментален) усилвател 7. Усиленото напрежение се подава към аналогово-цифровия преобразувател 8 и след това през USB интерфейса 10 към компютъра. Контролерът 9 определя налягането, при което амплитудата на сигнала е максимална. Синхронното откриване се използва за подобряване на съотношението сигнал/шум.
Процедурата за оценка на ендотелната функция е разделена на две части:
1) намаляване на трансмуралното налягане с помощта на натиск, приложен върху част от пръста (маншет с въздух, еластичен оклудер, механична компресия) или чрез промяна на хидростатичното налягане чрез повдигане на крайника до определена височина. Последната процедура може напълно да замести налагането на сила отвън върху съдовата стена. В опростена версия на оценката на състоянието на ендотела е възможно да се изключи сложна схема за автоматизация и само чрез повдигане и спускане на ръката, за да се определи средното налягане според максималната амплитуда на плетизмографския сигнал, да се достигне линейната част на съответствието крива (50% от максималното увеличение) и след това направете оклузивен тест. Единственият недостатък на този подход е необходимостта от позициониране на ръката и извършване на оклузията с вдигната ръка.
С намаляване на трансмуралното налягане се увеличава импулсният компонент на PPG, което съответства на увеличаване на съответствието на изследваната артерия. Когато е изложен на последователност от нарастващи налягания, приложени върху пръста, човек може, от една страна, да види тежестта на авторегулаторната реакция, а от друга страна, да избере оптималните условия (според величината на трансмуралното налягане) за извличане на информация по време на оклузивен тест (избор на най-стръмния участък от кривата на артериалното съответствие);
2) създаване на артериална оклузия чрез прилагане на супрасистолно налягане (с 30 mm Hg) за 5 минути. След бързо освобождаване на налягането в маншета, монтиран на радиалната артерия, се записва динамиката на PPG кривата (амплитуден и времеви анализ). Регистрирането на промените в PG сигнала се извършва едновременно на два референтни и тестови канала за най-малко 3 минути. При извършване на амплитуден анализ стойностите на амплитудата на сигнала в референтния и тестовия канал, скоростта на нарастване на амплитудата на сигнала в тестовия канал, съотношението на амплитудите на сигналите, получени максимално при различни стойности на трансмуралното налягане се сравнява с максималния сигнал, получен след оклузионния тест. При извършване на времеви анализ се сравняват плетизмографските криви, получени от референтния и тестовия канал, извършва се процедурата за нормализиране на сигнала и след това се определя времето на забавяне или фазовото изместване.
Максималните амплитуди на PPG сигналите се наблюдават при нулево трансмурално налягане (налягането, приложено към съда отвън, е равно на средното артериално налягане). Изчислението се извършва по следния начин - диастолично налягане плюс 1/3 пулсово налягане. Този артериален отговор на външно налягане не зависи от ендотела. Изборът на налягане, приложено отвън към артерията, не само позволява тест с реактивна хиперемия според динамиката на PPG сигнала в най-оптималната област на артериално съответствие, но също така има своя собствена диагностична стойност. Премахването на семейство PPG криви при различни стойности на трансмуралното налягане дава възможност да се получи информация за реологичните характеристики на артерията. Тази информация дава възможност да се разграничат промените, свързани с авторегулаторния ефект на гладкомускулния апарат на стената на артерията под формата на увеличаване на диаметъра от еластичните свойства на артерията. Увеличаването на диаметъра на артерията води до увеличаване на постоянния компонент), поради по-голям обем кръв в сканираната област. Импулсният компонент на сигнала отразява увеличаването на кръвния обем в систола. Амплитудата на PPG се определя от еластичността на артериалната стена по време на преминаването на вълната на пулсовото налягане. Луменът на артерията като такъв не влияе на амплитудата на PPG сигнала. Няма пълен паралелизъм между увеличаването на диаметъра на съда и съответствието на стената с промяната на трансмуралното налягане.
При ниско трансмурално налягане артериалната стена става по-малко твърда в сравнение с нейните механични свойства, определени при физиологични стойности на кръвното налягане.
Оптимизирането на теста по отношение на трансмуралното налягане значително повишава неговата чувствителност, което прави възможно откриването на патология в най-ранните стадии на ендотелна дисфункция. Високата чувствителност на теста ще даде възможност за ефективна оценка на провеждането на фармакологична терапия, насочена към коригиране на ендотелната дисфункция.
С повишаване на налягането в маншета до 100 mm Hg. имаше постоянно увеличение на сигнала, максималната амплитуда на сигнала беше определена при 100 mm Hg. По-нататъшно увеличаване на налягането в маншета доведе до намаляване на амплитудата на PPG сигнала. Намаляване на налягането до 75 mm Hg. беше придружено от намаляване на амплитудата на PPG сигнала с 50%. Налягането в маншета също промени формата на PPG сигнала (вижте фигура 3).
Промяната във формата на PPG сигнала се състои в рязко увеличаване на скоростта на покачване на систолното покачване с едновременно забавяне на момента на началото на покачването. Тези промени във формата отразяват влиянието на маншета върху преминаването на пулсовата вълна под налягане. Това явление се дължи на изваждането на налягането от пулсовата вълна, количеството на налягането в маншета.
Повдигането на ръката спрямо „точката на равно налягане“ (нивото на сърцето) ви позволява да откажете да използвате външно приложено налягане (напрежение) с помощта на маншет. Повдигането на ръката от "точката на равно налягане" до позицията, изпъната нагоре, увеличава амплитудата на PPG. Последващото спускане на ръката до първоначалното ниво намалява амплитудата до първоначалното ниво.
Гравитацията е важен фактор, влияещ върху величината на трансмуралното налягане. Трансмуралното налягане в дигиталната артерия на вдигнатата ръка е по-малко от налягането в същата артерия, разположена на нивото на сърцето, чрез произведението на плътността на кръвта, ускорението на гравитацията и разстоянието от "точката на равенство" натиск":
където Ptrh - трансмурално налягане в дигиталната артерия на вдигнатата ръка,
Ptrho - трансмурално налягане в дигиталната артерия на нивото на сърцето, p - кръвна плътност (1,03 g/cm), g - гравитационно ускорение (980 cm/sec), h - разстояние от точката на равно налягане до дигитална артерия на вдигната ръка (90 см). На дадено разстояние от "точката на равно налягане" налягането на стоящ човек с вдигната ръка е 66 mm Hg. под средното налягане в дигиталната артерия, измерено на нивото на сърцето.
По този начин трансмуралното налягане може да бъде намалено чрез увеличаване на външно приложеното налягане или чрез намаляване на налягането в съда. Намаляването на налягането в дигиталната артерия е достатъчно лесно. За да направите това, трябва да повдигнете четката над нивото на сърцето. Постепенно повдигайки ръката, намаляваме трансмуралното налягане в цифровата артерия. В този случай амплитудата на PPG сигнала рязко се увеличава. При вдигната ръка средното налягане в дигиталната артерия може да падне до 30 mm Hg, докато когато ръката е на нивото на сърцето, то е 90 mm Hg. Трансмуралното налягане в артериите на подбедрицата може да бъде четири пъти по-голямо, отколкото в артериите на повдигнатата ръка. Влиянието на хидростатичното налягане върху стойността на трансмуралното налягане може да се използва във функционален тест за оценка на вискоеластични свойства на артериалната стена.
Заявените изобретения имат следните предимства:
1) налягането за теста за оклузия се избира индивидуално за всеки пациент,
2) предоставя се информация за вискоеластични свойства на артериалното легло (според зависимостта на амплитудата на PG сигнала от налягането (силата)),
3) осигурява се подобрено съотношение сигнал/шум,
4) извършва се оклузивен тест в най-оптималната област на артериално съответствие,
5) изобретенията позволяват да се получи информация за реологичните характеристики на артерията чрез вземане на семейство PPG криви при различни стойности на трансмурално налягане,
6) изобретенията повишават чувствителността на теста и следователно надеждността на оценката на ендотелната функция,
7) позволяват да се открие патология в най-ранните етапи на ендотелна дисфункция,
8) ви позволяват надеждно да оцените ефективността на текущата фармакотерапия.
1. Метод за неинвазивно определяне на ендотелната функция, включващ оклузивен тест, при който в маншета, който се прилага проксимално от локализираната област на крайника, се създава налягане, надвишаващо систоличното налягане на пациента, и оклузията се извършва в продължение на 5 минути, характеризираща се с това, че на първия етап се намалява трансмуралното налягане в крайника, амплитудите на плетизмографските сигнали се записват при различни налягания, определя се налягането, при което амплитудата на плетизмографския сигнал е максимална , след това налягането се намалява до стойност, съответстваща на даден процент от максималната амплитуда, на втория етап се извършва оклузивен тест и се създава налягане, надвишаващо систоличното налягане на изпитвания с най-малко 50 mm Hg, след това след оклузията тест, регистрираният плетизмографски сигнал се анализира с едновременно използване на амплитуден и времеви анализ според данните, получени от справката y и тествани канали.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че трансмуралното налягане се намалява чрез прилагане на маншет, в който се създава натиск в областта на крайника.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че натискът върху тъканите на крайника се увеличава дискретно на стъпки от 5 mm Hg. и продължителност на стъпката 5-10 s, едновременно се записва амплитудата на плетизмографския сигнал.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че за намаляване на трансмуралното налягане в разположената артерия, хидростатичното налягане се намалява чрез повдигане на крайника до предварително определена височина спрямо нивото на сърцето.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че след избор на стойността на трансмуралното налягане, при която амплитудата на плетизмографския сигнал е 50% от максимално възможната стойност, се създава надсистолно налягане в оклузалния маншет, монтиран проксимално на разположена артерия, плетизмографският сигнал се записва.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че след най-малко 5 минути експозиция на оклузивния маншет, монтиран проксимално на разположената артерия, налягането в него се понижава до нула и се извършва регистриране на промени в плетизмографския сигнал. извеждат едновременно на два канала, референтен и тестов, за поне 3 минути.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че при извършване на амплитуден анализ се сравняват амплитудите на сигнала в еталонния и тестовия канал, скоростта на нарастване на амплитудата на сигнала в тестовия канал, съотношението на амплитудите на сигнала, максимум, получен при различни стойности на трансмурално налягане с максималната стойност на сигнала, получена след теста за оклузия.
8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че по време на анализа на времето се сравняват плетизмографските криви, получени от референтния и тестовия канал, извършва се процедурата за нормализиране на сигнала и след това се определя времето на забавяне или фазовото изместване.
9. Устройство за неинвазивно определяне на ендотелната функция, включващо сензорен блок, изпълнен като двуканален и имащ възможност за регистриране на пулсови криви от периферни артерии, блок за генериране на налягане, изпълнен с възможност за създаване на стъпаловидно нарастващо налягане в маншета и електронен блок, направен с възможност за определяне на налягането в маншета, съответстващо на максималната амплитуда на плетизмографския сигнал, и управление на блока за генериране на налягане за установяване на налягане в маншета, съответстващо на амплитудата на плетизмографския сигнал. , което е предварително определен процент от максималната амплитуда, докато сензорният блок е свързан към електронния блок, към изхода на който е свързан блокът за генериране на налягане.
10. Устройство съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че модулът за генериране на налягане е конфигуриран да създава стъпаловидно нарастващо налягане в маншета със стъпка от 5 mm Hg и продължителност на стъпката от 5-10 s.
11. Устройство съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че всеки канал на сензорния блок включва инфрачервен диод и фотодетектор, разположени с възможност за регистриране на светлинен сигнал, преминаващ през локализираната зона.
12. Устройство съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че всеки канал на сензорния блок включва инфрачервен диод и фотодетектор, разположени с възможност за запис на разсеян светлинен сигнал, отразен от локализираната зона.
13. Устройство съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че сензорният блок включва импедансни електроди или сензори на Хол или еластична тръба, напълнена с електропроводим материал.
14. Устройство съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че фотодетекторът е свързан с филтър, способен да отделя импулсната компонента от общия сигнал.
Изобретението се отнася до медицината и физиологията и може да се използва за цялостна оценка на нивото на физическата работоспособност на практически здрави лица на възраст над 6 години с различни нива на годност, които нямат здравословни ограничения.
Изобретението се отнася до медицината, а именно до функционалната диагностика и може да се използва за неинвазивно определяне на ендотелната функция
Съдовият ендотел има способността да синтезира и секретира фактори, които причиняват релаксация или свиване на гладките мускули на съдовете в отговор на различни стимули. Общата маса на ендотелните клетки, които еднослойно покриват кръвоносните съдове отвътре (интима) при хората, достига 500 г. Общата маса, високата секреторна способност на ендотелните клетки позволяват да се разглежда тази „тъкан“ като вид ендокринен орган (жлеза ). Ендотелът, разпределен в цялата съдова система, очевидно е предназначен да прехвърли своята функция директно към образуванията на гладката мускулатура на съдовете. Полуживотът на секретирания от ендотелиоцитите хормон е много кратък - 6-25 s (поради бързия му преход към нитрати и нитрити), но той е способен да свива и отпуска гладката мускулатура на съдовете, без да засяга ефекторните образувания на други органи (черва, бронхи, матка) .
Релаксиращите фактори (ERF), секретирани от съдовия ендотел, са нестабилни съединения, едно от които е азотният оксид (N0). В съдовите ендотелни клетки NO се образува от a-аргинин с участието на ензима - азотен оксид синтетаза.
NO се счита за някакъв общ път на сигнална трансдукция от ендотела до съдовата гладка мускулатура. Освобождаването на NO от ендотела се инхибира от хемоглобина и се засилва от ензима дисмутаза.
Участието на ендотела в регулацията на съдовия тонус е общопризнато. За всички основни артерии е показана чувствителността на ендотелните клетки към скоростта на кръвния поток, която се изразява в освобождаването на фактор, който отпуска гладката мускулатура на съдовете, което води до увеличаване на лумена на тези артерии. По този начин артериите непрекъснато регулират лумена си според скоростта на кръвния поток през тях, което осигурява стабилизиране на налягането в артериите във физиологичния диапазон на промените в стойностите на кръвния поток. Това явление е от голямо значение за развитието на работна хиперемия на органи и тъкани, когато има значително увеличение на кръвния поток, както и с увеличаване на вискозитета на кръвта, което води до увеличаване на съпротивлението на кръвния поток в съдовата мрежа . Увреждането на механочувствителността на съдовите ендотелиоцити може да бъде един от етиологичните (патогенетичните) фактори за развитието на облитериращ ендоартериит и хипертония.
Ролята на тютюнопушенето
Общоприето е, че никотинът и въглеродният оксид влияят върху функциите на сърдечно-съдовата система и предизвикват промени в метаболизма, повишено кръвно налягане, пулс, консумация на кислород, плазмени нива на катехоламини и карбоксихемоглобин, атерогенеза и др. Всичко това допринася за развитието и ускоряване на появата на сърдечно-съдови заболявания - съдова система
Никотинът повишава нивата на кръвната захар, което може да е причината пушенето да насърчава глада и еуфорията. След изпушване на всяка цигара пулсът се ускорява, ударният обем намалява при физическа активност с различна интензивност.
Пушенето на голям брой цигари с ниско съдържание на никотин причинява същите промени като пушенето на по-малко цигари с високо съдържание на никотин. Това е много важен факт, който свидетелства за илюзорността на пушенето на безопасни цигари.
Важна роля в развитието на увреждане на сърдечно-съдовата система при тютюнопушене играе въглеродният окис, който се вдишва като газ с тютюневия дим. Въглеродният окис допринася за развитието на атеросклероза, засяга мускулната тъкан (частична или пълна некроза) и сърдечната функция при пациенти с ангина пекторис, включително отрицателен инотропен ефект върху миокарда
Важно е пушачите да имат по-високи нива на холестерол в кръвта от непушачите, което причинява запушване на коронарната артерия.
Тютюнопушенето има значително влияние върху коронарната болест на сърцето (ИБС), вероятността от ИБС се увеличава с броя на консумираните цигари; тази вероятност също се увеличава с продължителността на тютюнопушенето, но намалява при лица, които са спрели да пушат.
Пушенето също оказва влияние върху развитието на миокарден инфаркт. Рискът от инфаркт (включително повторен) се увеличава с броя на изпушените цигари на ден, а при по-възрастните възрастови групи, особено тези над 70 години, пушенето на цигари с по-ниско съдържание на никотин не намалява риска от инфаркт на миокарда. Ефектът от тютюнопушенето върху развитието на инфаркт на миокарда обикновено се свързва с появата на коронарна атеросклероза, водеща до исхемия на сърдечния мускул и последваща негова некроза. Както съдържащите, така и несъдържащите никотин цигари увеличават наличието на въглероден оксид в кръвта, намаляват усвояването на кислород от сърдечния мускул.
Тютюнопушенето има значително влияние върху периферните съдови заболявания, по-специално върху развитието на ендартериит на долните крайници (интермитентно накуцване или облитериращ ендартериит), особено при захарен диабет. След изпушване на една цигара спазъмът на периферните съдове продължава около 20 минути и следователно съществува висок риск от развитие на облитериращ ендартериит.
Пушачите с диабет са изложени на по-голям риск (с 50%) от развитие на обструктивно периферно съдово заболяване в сравнение с непушачите.
Тютюнопушенето също е рисков фактор за развитието на атеросклеротична аневризма на аортата, която се развива при пушачи 8 пъти по-често от непушачи. Пушачите имат 2-3 пъти по-висока смъртност от аневризми на коремната аорта.
Спазъм на периферните съдове, възникващ под въздействието на никотин, играе роля в развитието на хипертония (по време на пушене кръвното налягане се повишава особено силно).
Артериална хипертония (есенциална хипертония). Патогенеза. Рискови фактори.
Артериална хипертония- постоянно повишаване на кръвното налягане. По произход се разграничават първична и вторична артериална хипертония. Вторичното повишаване на кръвното налягане е само симптом (симптоматична хипертония), следствие от друго заболяване (гломерулонефрит, стесняване на аортната дъга, аденом на хипофизата или надбъбречната кора и др.).
Първичната хипертония все още се нарича есенциална хипертония, което показва, че нейният произход е неясен.
Хипертонията е един от вариантите на първичната артериална хипертония. При първичната хипертония повишаването на кръвното налягане е основната проява на заболяването.
Първичната хипертония представлява 80% от всички случаи на артериална хипертония. Останалите 20% са вторична артериална хипертония, от които 14% са свързани със заболявания на бъбречния паренхим или неговите съдове.
Етиология.Причините за първичната хипертония могат да бъдат различни и много от тях все още не са напълно установени. Въпреки това, няма съмнение, че пренапрежението на висшата нервна дейност под влияние на емоционални въздействия има известно значение за появата на хипертония. Това се доказва от честите случаи на развитие на първична хипертония при хора, преживели блокадата на Ленинград, както и при хора от "стресови" професии. От особено значение в този случай са отрицателните емоции, по-специално емоциите, които не се реагират в двигателен акт, когато цялата сила на техния патогенен ефект пада върху кръвоносната система. Въз основа на това G. F. Lang нарича хипертонията „болест на нереагирани емоции“.
Артериалната хипертония е "болест на есента на живота на човека, която го лишава от възможността да живее до зимата" (А. А. Богомолец). Това подчертава ролята на възрастта в произхода на хипертонията. В млада възраст обаче първичната хипертония не е толкова рядка. Важно е да се отбележи, че преди 40 години мъжете боледуват по-често от жените, а след 40 съотношението става обратното.
Определена роля в появата на първична хипертония играе наследственият фактор. В някои семейства заболяването се среща няколко пъти по-често, отколкото в останалата част от населението. Влиянието на генетичните фактори се доказва и от високия конкордант за хипертония при еднояйчни близнаци, както и от съществуването на щамове плъхове, предразположени или резистентни към определени форми на хипертония.
Напоследък във връзка с епидемиологични наблюдения, проведени в някои страни и сред националности (Япония, Китай, негрите на Бахамските острови, някои райони на Закарпатската област), е установена тясна връзка между нивото на кръвното налягане и количеството от консумираната сол. Смята се, че продължителната консумация на повече от 5 g сол на ден допринася за развитието на първична хипертония при хора, които имат наследствена предразположеност към нея.
Успешното експериментално моделиране на "солната хипертония" потвърждава значението на излишния прием на сол. Тези наблюдения са в добро съответствие с клиничните данни за благоприятния терапевтичен ефект на диета с ниско съдържание на сол при някои форми на първична хипертония.
По този начин вече са установени няколко етиологични фактора на хипертонията. Не е ясно само кое от тях е причината и кое играе ролята на условието за възникване на заболяването.
Прекапилярни и посткапилярни видове хипертония на белодробната циркулация. Причините. Ефекти.
Белодробната хипертония (АН над 20/8 mmHg) е прекапилярна или посткапилярна.
Прекапилярна форма белодробна хипертонияхарактеризиращ се с повишаване на налягането (и следователно съпротивлението) в малките артериални съдове на системата на белодробния ствол. Причините за прекапилярната форма на хипертония са спазъм на артериоли и емболия на клоните на белодробната артерия.
Възможни причини за спазъм на артериолите:
стрес, емоционален стрес;
вдишване на студен въздух;
рефлексът на von Euler-Liljestrand (констрикторна реакция на белодробните съдове, която възниква в отговор на намаляване на pO2 в алвеоларния въздух);
хипоксия.
Възможни причини за емболия на клоните на белодробната артерия:
тромбофлебит;
нарушения на сърдечния ритъм;
хиперкоагулация на кръвта;
полицитемия.
Рязкото повишаване на кръвното налягане в белодробния ствол дразни барорецепторите и чрез задействане на рефлекса на Швачка-Парин води до намаляване на системното кръвно налягане, забавяне на сърдечната честота, увеличаване на кръвоснабдяването на далака, скелетните мускули , намаляване на венозното връщане на кръв към сърцето и предотвратяване на белодробен оток. Това допълнително нарушава работата на сърцето, до неговото спиране и смърт на тялото.
Белодробната хипертония се влошава от следните състояния:
намаляване на температурата на въздуха;
активиране на SAS;
полицитемия;
повишен вискозитет на кръвта;
пристъпи на кашлица или хронична кашлица.
Посткапилярна форма на белодробна хипертонияПричинява се от намаляване на изтичането на кръв през системата на белодробните вени. Характеризира се със застой в белите дробове, възникващ и утежнен от компресия на белодробните вени от тумор, белези на съединителната тъкан, както и при различни заболявания, придружени от левокамерна сърдечна недостатъчност (митрална стеноза, хипертония, инфаркт на миокарда, кардиосклероза и др. .).
Трябва да се отбележи, че посткапилярната форма може да усложни предкапилярната форма, а предкапилярната форма може да усложни посткапилярната форма.
Нарушаването на изтичането на кръв от белодробните вени (с повишаване на налягането в тях) води до включване на рефлекса на Китаев, което води до увеличаване на прекапилярното съпротивление (поради стесняване на белодробните артерии) в белодробната циркулация, проектирана за разтоварване на последния.
Белодробната хипотония се развива с хиповолемия, причинена от загуба на кръв, колапс, шок, сърдечни дефекти (с шунтиране на кръвта отдясно наляво). Последното, например, се случва в тетрада на Fallot, когато значителна част от венозната кръв с ниско съдържание на кислород навлиза в артериите на големия кръг, заобикаляйки белодробните съдове, включително заобикаляйки обменните капиляри на белите дробове. Това води до развитие на хронична хипоксия и вторични респираторни нарушения.
При тези условия, придружени от шунтиране на белодробния кръвен поток, вдишването на кислород не подобрява процеса на оксигенация на кръвта, хипоксемията продължава. По този начин този функционален тест е прост и надежден диагностичен тест за този тип нарушение на белодробния кръвен поток.
симптоматична хипертония. Видове, патогенеза. експериментална хипертония.
Catad_tema Артериална хипертония - статии
Ендотелната дисфункция като нова концепция за профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания
Краят на 20-ти век бе белязан не само от интензивното развитие на основните концепции за патогенезата на артериалната хипертония (AH), но и от критично преразглеждане на много идеи за причините, механизмите на развитие и лечението на това заболяване.
Понастоящем AH се разглежда като най-сложният комплекс от неврохуморални, хемодинамични и метаболитни фактори, връзката между които се трансформира с течение на времето, което определя не само възможността за преход от един вариант на протичане на AH към друг при един и същ пациент. , но и съзнателното опростяване на идеите за монотерапевтичния подход. , и дори използването на поне две лекарства със специфичен механизъм на действие.
Така наречената "мозаечна" теория на Пейдж, която е отражение на установения традиционен концептуален подход към изследването на АН, който основава АН на конкретни нарушения на механизмите на регулиране на АН, може отчасти да бъде аргумент срещу употребата на едно антихипертензивно средство за лечение на АХ. В същото време рядко се взема предвид такъв важен факт, че в стабилната си фаза хипертонията протича при нормална или дори намалена активност на повечето системи, регулиращи кръвното налягане.
Понастоящем сериозно внимание във възгледите за хипертонията се отделя на метаболитните фактори, чийто брой обаче нараства с натрупването на знания и възможностите за лабораторна диагностика (глюкоза, липопротеини, С-реактивен протеин, тъканен плазминогенен активатор, инсулин). , хомоцистеин и други).
Възможностите за 24-часово мониториране на BP, чийто връх беше въведен в клиничната практика през 80-те години на миналия век, показаха значителен патологичен принос на нарушена 24-часова вариабилност на BP и характеристики на циркадните ритми на BP, по-специално изразено сутрешно повишаване високи циркадни градиенти на BP и липсата на нощно понижение на BP, което до голяма степен се свързва с колебания в съдовия тонус.
Въпреки това, до началото на новия век ясно изкристализира посока, която до голяма степен включва натрупания опит от фундаментални изследвания, от една страна, и фокусира вниманието на клиницистите върху нов обект - ендотела - като целеви орган на AH, първи влизат в контакт с биологично активни вещества и най-рано се увреждат при хипертония.
От друга страна, ендотелът осъществява много звена в патогенезата на хипертонията, като пряко участва в повишаването на кръвното налягане.
Ролята на ендотела в сърдечно-съдовата патология
Във формата, позната на човешкия ум, ендотелът е орган с тегло 1,5-1,8 kg (сравнимо с теглото, например, на черния дроб) или непрекъснат монослой от ендотелни клетки с дължина 7 km или заемащ площта на футболно игрище или шест тенис корта. Без тези пространствени аналогии би било трудно да си представим, че тънка полупропусклива мембрана, която разделя кръвния поток от дълбоките структури на съда, непрекъснато произвежда огромно количество от най-важните биологично активни вещества, като по този начин е гигантски паракринен орган, разпределен по цялата територия на човешкото тяло.
Бариерната роля на съдовия ендотел като активен орган определя основната му роля в човешкия организъм: поддържане на хомеостазата чрез регулиране на равновесното състояние на противоположни процеси - а) съдов тонус (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомична структура на съдовете (синтез/инхибиране на пролиферационни фактори); в) хемостаза (синтез и инхибиране на фактори на фибринолизата и тромбоцитната агрегация); г) локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори).
Трябва да се отбележи, че всяка от четирите функции на ендотела, които определят тромбогенността на съдовата стена, възпалителните промени, вазореактивността и стабилността на атеросклеротичната плака, е пряко или косвено свързана с развитието и прогресията на атеросклерозата, хипертонията и нейната усложнения. Наистина, последните проучвания показват, че разкъсванията на плаките, водещи до миокарден инфаркт, не винаги се появяват в зоната на максимална стеноза на коронарната артерия, напротив, те често се появяват на места с малки стеснения - по-малко от 50% според ангиографията.
По този начин изследването на ролята на ендотела в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) доведе до разбирането, че ендотелиумът регулира не само периферния кръвен поток, но и други важни функции. Ето защо концепцията за ендотела като мишена за профилактика и лечение на патологични процеси, водещи или водещи до ССЗ, стана обединяваща.
Разбирането на многостранната роля на ендотела, вече на качествено ново ниво, отново води до добре познатата, но добре забравена формула „здравето на човека се определя от здравето на неговите кръвоносни съдове“.
Всъщност до края на 20-ти век, а именно през 1998 г., след получаването на Нобелова награда за медицина, Ф. Мурад, Робърт Фуршгот и Луис Игнаро, се формира теоретична основа за нова посока на фундаментални и клинични изследвания в областта на хипертония и други ССЗ - развитието на участието на ендотела в патогенезата на хипертония и други ССЗ, както и начини за ефективна корекция на неговата дисфункция.
Смята се, че лекарствената или немедикаментозната интервенция в ранните етапи (преди заболяването или ранните стадии на заболяването) може да забави началото му или да предотврати прогресията и усложненията. Водещата концепция на превантивната кардиология се основава на оценката и корекцията на така наречените сърдечно-съдови рискови фактори. Обединяващият принцип за всички такива фактори е, че рано или късно, пряко или косвено, всички те причиняват увреждане на съдовата стена и преди всичко на нейния ендотелен слой.
Следователно може да се приеме, че същевременно те са и рискови фактори за ендотелна дисфункция (DE) като най-ранна фаза на увреждане на съдовата стена, атеросклероза и хипертония, по-специално.
DE е, на първо място, дисбаланс между производството на вазодилататорни, ангиопротективни, антипролиферативни фактори от една страна (NO, простациклин, тъканен плазминогенен активатор, С-тип натриуретичен пептид, ендотелен хиперполяризиращ фактор) и вазоконстриктивни, протромботични, пролиферативни фактори, от друга страна (ендотелин, супероксиден анион, тромбоксан А2, инхибитор на тъканния плазминогенен активатор). В същото време не е ясен механизмът на окончателното им изпълнение.
Едно е очевидно – рано или късно сърдечно-съдовите рискови фактори нарушават деликатния баланс между най-важните функции на ендотела, което в крайна сметка води до прогресиране на атеросклерозата и сърдечно-съдови инциденти. Следователно тезата за необходимостта от коригиране на ендотелната дисфункция (т.е. нормализиране на ендотелната функция) като показател за адекватността на антихипертензивната терапия стана основата на едно от новите клинични направления. Еволюцията на задачите на антихипертензивната терапия се конкретизира не само с необходимостта от нормализиране на нивото на кръвното налягане, но и от нормализиране на функцията на ендотела. Всъщност това означава, че понижаването на кръвното налягане без коригиране на ендотелната дисфункция (DE) не може да се счита за успешно решен клиничен проблем.
Това заключение е фундаментално, тъй като основните рискови фактори за атеросклероза, като хиперхолестеролемия, хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхомоцистеинемия, са придружени от нарушение на ендотел-зависимата вазодилатация - както в коронарната, така и в периферната циркулация. И въпреки че приносът на всеки от тези фактори за развитието на атеросклероза не е напълно определен, това не променя преобладаващите идеи.
Сред изобилието от биологично активни вещества, произвеждани от ендотела, най-важен е азотният оксид - NO. Откриването на ключовата роля на NO в сърдечно-съдовата хомеостаза беше удостоено с Нобелова награда през 1998 г. Днес това е най-изследваната молекула, участваща в патогенезата на АХ и ССЗ като цяло. Достатъчно е да се каже, че нарушената връзка между ангиотензин II и NO е напълно способна да определи развитието на хипертония.
Нормално функциониращият ендотел се характеризира с непрекъснато базално производство на NO от ендотелна NO синтетаза (eNOS) от L-аргинин. Това е необходимо за поддържане на нормален основен съдов тонус. В същото време NO има ангиопротективни свойства, инхибирайки пролиферацията на съдовата гладка мускулатура и моноцитите и по този начин предотвратява патологичното преструктуриране на съдовата стена (ремоделиране), прогресията на атеросклерозата.
NO има антиоксидантен ефект, инхибира агрегацията и адхезията на тромбоцитите, ендотелно-левкоцитните взаимодействия и миграцията на моноцитите. По този начин NO е универсален ключов ангиопротективен фактор.
При хронично сърдечно-съдови заболявания, като правило, се наблюдава намаляване на синтеза на NO. Има доста причини за това. За да обобщим, очевидно е, че намаляването на синтеза на NO обикновено се свързва с нарушена експресия или транскрипция на eNOS, включително метаболитен произход, намаляване на наличността на запасите от L-аргинин за ендотелен NOS, ускорен метаболизъм на NO (с повишено образуване на свободни радикали), или комбинация от двете.
Въпреки многообразието на ефектите на NO, Dzau et Gibbons успяха да формулират схематично основните клинични последици от хроничния дефицит на NO в съдовия ендотел, като по този начин показаха реалните последици от DE в модела на коронарната болест на сърцето и обърнаха внимание на изключителното значение на нейната корекция във възможно най-ранните етапи.
От схема 1 следва важен извод: NO играе ключова ангиопротективна роля дори в ранните стадии на атеросклерозата.
Схема 1. МЕХАНИЗМИ НА ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ
ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
По този начин е доказано, че NO намалява адхезията на левкоцитите към ендотела, инхибира трансендотелната миграция на моноцити, поддържа нормална ендотелна пропускливост за липопротеини и моноцити и инхибира окислението на LDL в субендотелиума. NO е в състояние да инхибира пролиферацията и миграцията на клетките на гладката мускулатура на съдовете, както и техния синтез на колаген. Прилагането на инхибитори на NOS след васкуларна балонна ангиопластика или при условия на хиперхолестеролемия води до хиперплазия на интимата и, обратно, използването на L-аргинин или донори на NO намалява тежестта на индуцираната хиперплазия.
NO има антитромботични свойства, инхибирайки тромбоцитната адхезия, активирането и агрегацията, активира тъканния плазминогенен активатор. Има силни индикации, че NO е важен фактор, модулиращ тромботичния отговор при руптура на плака.
И разбира се, NO е мощен вазодилататор, който модулира съдовия тонус, водещ до вазорелаксация индиректно чрез повишаване на нивата на cGMP, поддържане на основния васкуларен тонус и извършване на вазодилатация в отговор на различни стимули - стрес на срязване на кръвта, ацетилхолин, серотонин.
Нарушената NO-зависима вазодилатация и парадоксалната вазоконстрикция на епикардните съдове е от особено клинично значение за развитието на миокардна исхемия при условия на психически и физически стрес или студен стрес. И като се има предвид, че миокардната перфузия се регулира от резистивни коронарни артерии, чийто тонус зависи от вазодилататорния капацитет на коронарния ендотел, дори при липса на атеросклеротични плаки, дефицитът на NO в коронарния ендотел може да доведе до миокардна исхемия.
Оценка на ендотелната функция
Намаляването на синтеза на NO е основният фактор за развитието на DE. Следователно изглежда, че нищо не е по-просто от измерването на NO като маркер за ендотелна функция. Нестабилността и краткият живот на молекулата обаче силно ограничават приложението на този подход. Изследването на стабилни NO метаболити в плазма или урина (нитрати и нитрити) не може да се използва рутинно в клиниката поради изключително високите изисквания за подготовка на пациента за изследването.
В допълнение, изследването само на метаболитите на азотен оксид е малко вероятно да предостави ценна информация за състоянието на системите, произвеждащи нитрати. Следователно, ако е невъзможно да се изследва едновременно активността на NO синтетазите, заедно с внимателно контролиран процес на подготовка на пациента, най-реалистичният начин за оценка на състоянието на ендотела in vivo е да се изследва ендотелиум-зависимата вазодилатация на брахиалната артерия, като се използва инфузия на ацетилхолин или серотонин, или с помощта на венооклузивна плетизмография, както и с помощта на най-новите техники - проби с реактивна хиперемия и използването на ултразвук с висока резолюция.
В допълнение към тези методи, няколко вещества се считат за потенциални маркери на DE, чието производство може да отразява функцията на ендотела: тъканен плазминогенен активатор и негов инхибитор, тромбомодулин, фактор на von Willebrand.
Терапевтични стратегии
Оценката на DE като нарушение на ендотел-зависимата вазодилатация поради намаляване на синтеза на NO, от своя страна, изисква преразглеждане на терапевтичните стратегии за повлияване на ендотела, за да се предотврати или намали увреждането на съдовата стена.
Вече е доказано, че подобряването на ендотелната функция предшества регресията на структурните атеросклеротични промени. Повлияването на лошите навици - спиране на тютюнопушенето - води до подобряване на ендотелната функция. Мазната храна допринася за влошаване на ендотелната функция при видимо здрави индивиди. Приемът на антиоксиданти (витамин Е, С) допринася за корекцията на ендотелната функция и инхибира удебеляването на интимата на каротидната артерия. Физическата активност подобрява състоянието на ендотела дори при сърдечна недостатъчност.
Подобреният гликемичен контрол при пациенти със захарен диабет сам по себе си е фактор за корекция на DE, а нормализирането на липидния профил при пациенти с хиперхолестеролемия доведе до нормализиране на ендотелната функция, което значително намали честотата на острите сърдечно-съдови инциденти.
В същото време такъв "специфичен" ефект, насочен към подобряване на синтеза на NO при пациенти с коронарна артериална болест или хиперхолестеролемия, като заместителна терапия с L-аргинин, NOS субстрат - синтетаза, също води до корекция на DE. Подобни данни са получени при използването на най-важния кофактор на NO-синтетазата - тетрахидробиоптерин - при пациенти с хиперхолестеролемия.
За да се намали разграждането на NO, използването на витамин С като антиоксидант също подобрява ендотелната функция при пациенти с хиперхолестеролемия, захарен диабет, тютюнопушене, артериална хипертония, коронарна артериална болест. Тези данни показват реална възможност за повлияване на системата за синтез на NO, независимо от причините, довели до неговия дефицит.
В момента почти всички групи лекарства се тестват за тяхната активност по отношение на системата за синтез на NO. Индиректен ефект върху DE при ИБС вече е показан за АСЕ инхибитори, които подобряват индиректно ендотелната функция чрез индиректно увеличаване на синтеза на NO и намаляване на разграждането на NO.
Положителни ефекти върху ендотела също са получени при клинични изпитвания на калциеви антагонисти, но механизмът на този ефект е неясен.
Нова посока в развитието на фармацевтичните продукти, очевидно, трябва да се счита за създаването на специален клас ефективни лекарства, които директно регулират синтеза на ендотелен NO и по този начин директно подобряват функцията на ендотела.
В заключение бихме искали да подчертаем, че нарушенията в съдовия тонус и сърдечно-съдовото ремоделиране водят до увреждане на таргетните органи и усложнения на хипертонията. Става очевидно, че биологично активните вещества, които регулират съдовия тонус, едновременно модулират редица важни клетъчни процеси, като пролиферация и растеж на гладката мускулатура на съдовете, растеж на мезангинални структури, състоянието на извънклетъчния матрикс, като по този начин определят скоростта на прогресиране на хипертонията и неговите усложнения. Ендотелната дисфункция, като най-ранна фаза на съдово увреждане, се свързва предимно с дефицит на синтеза на NO, най-важният фактор-регулатор на съдовия тонус, но още по-важен фактор, от който зависят структурните промени в съдовата стена.
Ето защо корекцията на ДЕ при АХ и атеросклероза трябва да бъде рутинна и задължителна част от терапевтичните и профилактични програми, както и строг критерий за оценка на тяхната ефективност.
Литература
1. Ю.В. Постнов. Към произхода на първичната хипертония: биоенергиен подход. Кардиология, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Задължителната роля на ендонелиалните клетки в релаксацията на артериалната гладка мускулатура от ацетилхолин. Природата. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Регулаторни функции на съдовия ендонелиум. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Стимулиране на ендотелинова иРНК и секреция в гладкомускулни клетки на съдовете на плъхове: нова автокринна функция. Клетъчна регулация. 1990 г.; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Биология на ендотела. Clin. Кардиол, 1997; 10 (доп. 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Ефекти на рамиприл върху плазмения фибринолитичен баланс при пациенти с остър преден миокарден инфаркт. Тираж, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P., Tsao P.S. NO ендогенна антиатерогенна молекула ли е? Артериосклер. Thromb. 1994 г.; 14:653-655.
8. Дейвис М. Дж., Томас А. С. Пукнатина на плака - причина за остър миокарден инфаркт, внезапна исхемична смърт и крешендо ангина. брит. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Механизми, водещи до миокарден инфаркт: Прозрения от изследвания на съдовата биология. Тираж, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Разрушаване на коронарната плака. Тираж, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Ангиографска прогресия на коронарна артериална болест и развитие на миокарден инфаркт. J.Amer. Coll. кардиол. 1988 г.; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Съществуващата коронарна стеноза при пациенти с първи миокарден инфаркт не е необходимо тежка. Европа. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Може ли коронарната ангиография да предвиди мястото на последващ миокарден инфаркт при пациенти с лека до умерена коронарна болест? Тираж 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Връзка на мястото на острия миокарден инфаркт с най-тежката коронарна артериална стеноза при предишна ангиография. амер. J. Cardiol. 1992 г.; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Релаксиращи и свиващи фактори, получени от ендотела. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018 г.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Регулаторни функции на съдовия ендотел. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Съдов ендотел: вазоактивни медиатори. Прог. Кардиоваза. дис., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Съдова функция в предмишницата на пациенти с хиперхолестеролемия без и на липидопонижаващо лекарство. Ланцет, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Увреден ендотелиум - зависима вазодилатация на съпротивителните съдове на предмишницата при хиперхолестеролемия. Ланцет, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Ролята на азотния оксид в зависимата от ендотелиума вазодилатация на пациенти с хиперхолестеролемия, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Анормална ендотелиум-зависима съдова релаксация при пациенти с есенциална хипертония. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323:22-27.
22. Съкровище CB, Манукян SV, Klem JL. et al. Отговорът на епикардната коронарна артерия към ацетилклиолин е нарушен при пациенти с хипертония. Circ. Изследвания 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Нарушена ендотелиум-зависима вазодилатация при пациенти с инсулинозависим захарен диабет. Тираж, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Витамин С подобрява еноотелиум-зависимата вазодилатация при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J.Clin. разследване. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Дългосрочното пушене на цигари уврежда независимата от ендотелиума коронарна артериална вазодилататорна функция. Тираж, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Пушенето на цигари потенцира ендотелното разпадане на съпротивителните съдове на предмишницата при пациенти с хиперхолестеролемия. Роля на окисления LDL. тираж. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Хиперхомоцистеинемията е свързана с нарушена енаотклиурн-зависима функция на вазодилатация при хора. Тираж, 1997: 95: 1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Инфекции на азотен оксид, получен от ендотел, върху периферния артериоларен тонус при човека. Ланцет. 1989 г.; 2:997-999.
29. Майер Б., Вернер ЕР. В търсене на функция за тетрахидробиопкрин в биосинтезата на азотен оксид. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Хиперхолестеролемията увеличава производството на ейдотелиален супероксиден анион. J.Clin. Инвестирам. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Физиологични последици от повишен съдов оксидантен стрес при хиперхолестеролемия и атеросклероза: Последици за нарушена вазомоция. амер. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Ендотел и растежни фактори при съдово ремоделиране на хипертония. Хипертония, 1991: 18 доп. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Нововъзникващата концепция за съдово ремоделиране. Нов англ. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Релаксиращият фактор, получен от ендотел от белодробна артерия и вена, притежава фармакологични и химични свойства, идентични с тези на радикала на азотен оксид. Circul. Проучване. 1987 г.; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Освобождаването на азотен оксид отчита биологичната активност на релаксиращия фактор, получен от ендотелиума. Природата. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атеросклеротични коронарни артерии. Нов англ. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Критичната роля на тъканния ангиотензин-конвертиращ ензим, разкрита чрез генно насочване при мишки. J.Clin. Инвестирам. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Ангиотензин, АСЕ-инхибитори и ендотелен контрол на вазомоторния тонус. фундаментални изследвания. кардиол. 1993 г.; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Ендотелна функция, фибринолиза и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим. Clin. Кардиология. 1997 г.; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Ангиотензин II регулира експресията на инхибитор-1 на плазминогенния активатор в култивирани ендотелни клетки. J.Clin. Инвестирам. 1995 г.; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR и др. Стимулиране на инхибитора на плазминогенния активатор in vivo чрез инфузия на ангиотензин II. тираж. 1993 г.; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Ангиотензин II стимулира активността на NADH и NADH оксидазата в култивирани съдови гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1994 г.; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Александър RW. Оксидативен стрес и сърдечно-съдови заболявания. тираж. 1997 г.; 96:3264-3265.
45 Hamson DG. Ендотелна функция и оксидантен стрес. Clin. кардиол. 1997 г.; 20(SII): II-11-II-17.
46. Кубес П, Сузуки М, Грейнджър Д.Н. Азотен оксид: ендогенен модулатор на адхезията на левкоцитите. Proc. Natl. акад. наука САЩ, 1991; 88:4651-4655.
47. Лефер AM. Азотен оксид: естествено срещащ се в природата инхибитор на левкоцитите Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Азотният оксид модулира експресията на моноцитен хемоатрактантен протеин I в култивирани човешки ендотелни клетки. Circ. Рез. 1995 г.; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Азотният оксид регулира моноцитния хемотаксичен протеин-1. тираж. 1997 г.; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Инхибиране на окислението на липопротеини с ниска плътност от азотен оксид: потенциална роля в атерогенезата. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Азотният оксид модулира микросъдовата пропускливост. амер. J Physiol. 1992 г.; 262: H611-H615.
52. Остин М. А. Плазмени триглицериди и коронарна болест на сърцето. Artcrioscler. Thromb. 1991 г.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Обратимостта на азотния оксид инхибира миграцията на култивирани васкуларни гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Инхибиране на растежа на гладкомускулните клетки от азотен оксид и активиране на cAMP-зависима протеин киназа от cGMP. амер. J Physiol. 1994 г.; 267:C1405-1413.
55. Колпаков В, Гордън Д, Кулик Т. Дж. Съединенията, генериращи азотен оксид, инхибират общия синтез на протеини и колаген в култивираните васкуларни гладки клетки. Circul. Рез. 1995 г.; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-аргининът инхибира интимална хиперплазия, предизвикана от балонния катетър. Biochem. Biophys. Рез. общ. 1993 г.; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronicion инхибира производството на азотен оксид ускорява образуването на неоинтима и уврежда ендотелната функция при хиперхолестеролемични зайци. Артериосклерна тромбация. 1994 г.; 14:753-759.
58. Тари WC, Makhoul RG. L-аргининът подобрява ендотелиум-зависимата вазорелаксация и намалява хиперплазията на интимата след балонна ангиопластика. Артериосклер. Thromb. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Азотният оксид функционира като инхибитор на тромбоцитната адхезия при условия на поток. Тираж, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Ендотелиум-зависимо инхибиране на тромбоцитната агрегация. брит. J Pharmacol. 1986 г.; 88:411-415.
61. Stamler JS. Редокс сигнализиране: нитрозилиране и свързани целеви взаимодействия с азотен оксид. Клетка, 1994; 74:931-938.
62 Шах П.К. Нови прозрения в патогенезата и профилактиката на острите коронарни симптоми. амер. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Ендотелиум-зависимата релаксация в аортата на плъх може да бъде медиирана чрез циклично GMO-зависимо протеиново фосфориране Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Азотният оксид е отговорен за зависимата от потока дилатация на човешките периферни тръбопроводни артерии in vivo. Тираж, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL и др. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атлиеросклеротичните коронарни артерии. Нов англ. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Няма функционално участие на 5-хидрокситриптаин la рецептори в зависима от азотен оксид дилатация, причинена от серотонин в съдовото легло на човешката предмишница. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994 г.; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Роля на нарушена ендотелиин-зависима вазодилатация при искнемични прояви от коронарна артериална болест. Circulation, 1993, 87(S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Доказателства за нарушена ендоклиум-зависима вазодилатация при пациенти с ангина пекторис и нормални коронарни ангиозърна. Нов англ. J. Mod. 1993 г.; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Микроваскуларно разпределение на коронарното съдово съпротивление в биещата лява камера. амер. J Physiol. 1986 г.; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Нарушената ендотелиум-зависима вазодилатация на коронарните съпротивителни съдове е свързана с индуцирана от физическо натоварване миокардна исхемия. тираж. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Надежден маркер за дисфункция на ендотелните клетки: съществува ли? брит. J. Haematol. 1995 г.; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Функционалното подобрение предшества структурната регресия на атеросклерозата. Тираж, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT и др. Ранната ендотелна дисфункция предсказва развитието на оттрансплантирана коронарна артериална болест на първата година след трансплантацията. Тираж 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Пушенето на цигари е свързано със свързано с дозата и потенциално обратимо увреждане на зависимата от ендотелиума дилатация при здрави млади възрастни. Тираж, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Ефект на единична храна с високо съдържание на мазнини върху ендотелната инхикция при здрав субект. амер. J. Cardiol. 1997 г.; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Ефект от прием на допълнителен антиоксидантен витамин върху дебелината на интима-медията на каротидната артериална стена в контролирано клинично изпитване за понижаване на холестерола. Тираж, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Аскорбиновата киселина обръща ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална дисфункция. Тираж 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Физическото обучение подобрява ендотелната функция при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Ранната атеросклероза се забавя чрез подобрен дългосрочен контрол на кръвната захар при пациенти с IDDM. Диабет, 1996; 45: 1253-1258.
80. Скандинавски изследователи на Simvastatin Sunnval Study Investigators. Рандомизирано проучване за понижаване на холестерола при 4444 пациенти с коронарна болест на сърцето: Скандинавското проучване за оцеляване на синивастатин (4S). Ланцет, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-аргининът подобрява зависимата от ендотелиума вазодилатация при хора с хиперхолстерол. J.Clin. Инвест., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Възстановяване на зависима от ендотоклиум вазодилатация след реперлизионно увреждане от тетрахидробиоптерин. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA и др. Витамин С подобрява зависимата от ендотела вазодилатация в съдовете на предмишницата при хора с хиперхолестеролемия. Circulation, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Витамин С подобрява ендотелозависимата вазодилатация при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J.Clin. Инвестирам. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Антиоксидантният витамин С подобрява ендотелната дисфункция при хронични пушачи. Тираж, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Витамин С подобрява ендотелната функционалност на епикардните коронарни артерии при пациенти с хипертония. Тираж, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим с квинаприл подобрява ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална болест, проучването TREND. Тираж, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Обръщане на ендотелната дисфункция с АСЕ-инхибитори. Нова ТЕНДЕНЦИЯ? Тираж, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Антиатеросклеротични ефекти на никардипин и нифедипин при зайци, хранени с холестерол. Артериосклероза 1985: 5: 250-255.
91. Берк BC, Александър RW. Биология на съдовата стена при хипертония. В: Renner R.M., изд. Бъбрекът. Филаделфия: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Ангиотензин II стимулира синтеза на извънклетъчен матричен протеин чрез индукция от трансформиращ растежен фактор B в гломерулни мезангиални клетки на плъх. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Дали артериалното налягане е единственият фактор, отговорен за хипертоничната сърдечна хипертрофия? амер. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Преглед на хемоилинамичните фактори, свързани с левокамерна хипертрофия. J. Mol. клетка. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Небиволол вазодилатирана васкулатура на човешката предмишница, доказателство за L-аргинин/NO-зависим mccahanism. J Pharmacol. Експерт. Там. 1995, септември; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Бета-блокерите от трето поколение инхибират освобождаването на ендотелиум-I, производството на иРНК и пролиферацията на човешки коронарен гладък мускул и ендотелни клетки. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, ноември: 36 (5 допълнения): S401-403.
По-рано отбелязахме, че ендотелиумът на съдовата стена има значителен ефект върху състава на кръвта. Известно е, че диаметърът на средния капиляр е 6-10 µm, дължината му е около 750 µm. Общото напречно сечение на съдовото легло е 700 пъти диаметъра на аортата. Общата площ на мрежата от капиляри е 1000 m 2. Ако вземем предвид, че пре- и пост-капилярните съдове участват в обмена, тази стойност се удвоява. Има десетки и най-вероятно стотици биохимични процеси, свързани с междуклетъчния метаболизъм: неговата организация, регулиране, изпълнение. Според съвременните концепции ендотелът е активен ендокринен орган, най-големият в тялото и дифузно разпръснат във всички тъкани. Ендотелът синтезира съединения, важни за кръвосъсирването и фибринолизата, адхезията и тромбоцитната агрегация. Той е регулатор на дейността на сърцето, съдовия тонус, кръвното налягане, филтрационната функция на бъбреците и метаболитната активност на мозъка. Той контролира дифузията на вода, йони, метаболитни продукти. Ендотелът реагира на механичното налягане на кръвта (хидростатично налягане). Имайки предвид ендокринните функции на ендотела, британският фармаколог, носител на Нобелова награда Джон Уейн нарича ендотела „маестрото на кръвообращението“.
Ендотелът синтезира и секретира голям брой биологично активни съединения, които се освобождават според моментната нужда. Функциите на ендотела се определят от наличието на следните фактори:
1. контролиране на свиването и отпускането на мускулите на съдовата стена, което определя нейния тонус;
2. участващи в регулирането на течното състояние на кръвта и допринасящи за тромбозата;
3. контролиране на растежа на съдовите клетки, тяхното възстановяване и заместване;
4. участие в имунния отговор;
5. Участват в синтеза на цитомедини или клетъчни медиатори, които осигуряват нормалната дейност на съдовата стена.
Азотен оксид.Една от най-важните молекули, произведени от ендотела, е азотният оксид, крайното вещество, което изпълнява много регулаторни функции. Синтезът на азотен оксид се осъществява от L-аргинин чрез конститутивния ензим NO-синтаза. Към днешна дата са идентифицирани три изоформи на NO синтази, всяка от които е продукт на отделен ген, кодиран и идентифициран в различни типове клетки. Ендотелните клетки и кардиомиоцитите имат т.нар NO синтаза 3 (ecNOs или NOs3)
Азотният оксид присъства във всички видове ендотел. Дори в покой ендотелиоцитът синтезира определено количество NO, поддържайки основния съдов тонус.
При свиване на мускулните елементи на съда, намаляване на частичното напрежение на кислорода в тъканта в отговор на повишаване на концентрацията на ацетилхолин, хистамин, норадреналин, брадикинин, АТФ и др., Синтезът и секрецията на NO от ендотелът се увеличава. Производството на азотен оксид в ендотела също зависи от концентрацията на калмодулин и Ca 2+ йони.
Функцията на NO се свежда до инхибиране на контрактилния апарат на гладкомускулните елементи. В този случай се активира ензимът гуанилатциклаза и се образува посредник (пратеник) - цикличен 3 / 5 / -гуанозин монофосфат.
Установено е, че инкубацията на ендотелни клетки в присъствието на един от провъзпалителните цитокини, TNFa, води до намаляване на жизнеспособността на ендотелните клетки. Но ако образуването на азотен оксид се увеличи, тогава тази реакция предпазва ендотелните клетки от действието на TNFa. В същото време инхибиторът на аденилатциклазата 2/5/-дидеоксиаденозин напълно потиска цитопротективния ефект на донора на NO. Следователно, един от пътищата на действие на NO може да бъде cGMP-зависимото инхибиране на разграждането на cAMP.
Какво прави NO?
Азотният оксид инхибира адхезията и агрегацията на тромбоцитите и левкоцитите, което е свързано с образуването на простациклин. В същото време той инхибира синтеза на тромбоксан А 2 (TxA 2). Азотният оксид инхибира активността на ангиотензин II, което води до повишаване на съдовия тонус.
NO регулира локалния растеж на ендотелните клетки. Като свободнорадикално съединение с висока реактивност, NO стимулира токсичния ефект на макрофагите върху туморни клетки, бактерии и гъбички. Азотният оксид противодейства на окислителното увреждане на клетките, вероятно поради регулирането на вътреклетъчните механизми за синтез на глутатион.
С отслабването на генерирането на NO се свързва появата на хипертония, хиперхолестеролемия, атеросклероза, както и спастични реакции на коронарните съдове. В допълнение, нарушаването на генерирането на азотен оксид води до ендотелна дисфункция по отношение на образуването на биологично активни съединения.
Ендотелин.Един от най-активните пептиди, секретирани от ендотела, е вазоконстрикторният фактор ендотелин, чието действие се проявява в изключително малки дози (една милионна от mg). В тялото има 3 изоформи на ендотелин, които се различават много малко по химичен състав една от друга, включват 21 аминокиселинни остатъка всяка и се различават значително по механизма на действие. Всеки ендотелин е продукт на отделен ген.
Ендотелин 1 -единственият от това семейство, който се образува не само в ендотела, но и в гладкомускулните клетки, както и в невроните и астроцитите на главния и гръбначния мозък, мезангиалните клетки на бъбреците, ендометриума, хепатоцитите и епителните клетки на млечната жлеза. Основните стимули за образуването на ендотелин 1 са хипоксия, исхемия и остър стрес. До 75% от ендотелин 1 се секретира от ендотелните клетки към гладкомускулните клетки на съдовата стена. В този случай ендотелинът се свързва с рецепторите на тяхната мембрана, което в крайна сметка води до тяхното свиване.
Ендотелин 2 -основното място на образуването му са бъбреците и червата. В малки количества се намира в матката, плацентата и миокарда. Той практически не се различава от ендотелин 1 по своите свойства.
Ендотелин 3постоянно циркулира в кръвта, но източникът му на образуване не е известен. Намира се във високи концентрации в мозъка, където се смята, че регулира функции като пролиферацията и диференциацията на неврони и астроцити. Освен това се намира в стомашно-чревния тракт, белите дробове и бъбреците.
Като се имат предвид функциите на ендотелините, както и тяхната регулаторна роля в междуклетъчните взаимодействия, много автори смятат, че тези пептидни молекули трябва да бъдат класифицирани като цитокини.
Синтезът на ендотелин се стимулира от тромбин, адреналин, ангиотензин, интерлевкин-I (IL-1) и различни растежни фактори. В повечето случаи ендотелинът се секретира от ендотела навътре, към мускулните клетки, където се намират чувствителните към него рецептори. Има три вида ендотелинови рецептори: A, B и C. Всички те са разположени върху клетъчните мембрани на различни органи и тъкани. Ендотелните рецептори са гликопротеини. Повечето от синтезирания ендотелин взаимодейства с EtA рецепторите, докато по-малка част взаимодейства с EtV-тип рецептори. Действието на ендотелин 3 се медиира чрез EtS рецептори. В същото време те са в състояние да стимулират синтеза на азотен оксид. Следователно с помощта на един и същи фактор се регулират 2 противоположни съдови реакции - свиване и отпускане, осъществявани по различни механизми. Все пак трябва да се отбележи, че при естествени условия, когато концентрацията на ендотелини бавно се натрупва, се наблюдава вазоконстрикторен ефект поради свиване на гладките мускули на съдовете.
Ендотелинът със сигурност участва в коронарна болест на сърцето, остър миокарден инфаркт, сърдечни аритмии, атеросклеротично съдово увреждане, белодробна и сърдечна хипертония, исхемично увреждане на мозъка, диабет и други патологични процеси.
Тромбогенни и тромбогенни свойства на ендотела.Ендотелът играе изключително важна роля за поддържане на кръвта течна. Увреждането на ендотела неизбежно води до адхезия (залепване) на тромбоцити и левкоцити, поради което се образуват бели (състоящи се от тромбоцити и левкоцити) или червени (включително червени кръвни клетки) тромби. Във връзка с горното можем да предположим, че ендокринната функция на ендотела е намалена, от една страна, до поддържане на течното състояние на кръвта, а от друга страна, до синтеза и освобождаването на фактори, които могат да доведат до спре кървенето.
Факторите, които допринасят за спиране на кървенето, трябва да включват комплекс от съединения, които водят до адхезия и агрегация на тромбоцитите, образуването и запазването на фибринов съсирек. Съединенията, които осигуряват течното състояние на кръвта, включват инхибитори на тромбоцитната агрегация и адхезия, естествени антикоагуланти и фактори, водещи до разтваряне на фибриновия съсирек. Нека се спрем на характеристиките на изброените съединения.
Известно е, че тромбоксан А 2 (TxA 2), фактор на von Willebrand (vWF), тромбоцитен активиращ фактор (PAF), аденозин дифосфорна киселина (ADP) са сред веществата, които предизвикват адхезия и агрегация на тромбоцитите и се образуват от ендотела.
TxA 2, основно синтезиран в самите тромбоцити, но това съединение може да се образува и от арахидонова киселина, която е част от ендотелните клетки. Действието на TxA 2 се проявява в случай на увреждане на ендотела, поради което възниква необратима тромбоцитна агрегация. Трябва да се отбележи, че TxA 2 има доста силен вазоконстриктивен ефект и играе важна роля при появата на коронарен спазъм.
vWF се синтезира от непокътнат ендотел и е необходим както за адхезията, така и за агрегацията на тромбоцитите. Различни съдове са способни да синтезират този фактор в различна степен. Установено е високо ниво на vWF трансферна РНК в ендотела на съдовете на белите дробове, сърцето и скелетните мускули, докато концентрацията му в черния дроб и бъбреците е относително ниска.
PAF се произвежда от много клетки, включително ендотелиоцити. Това съединение насърчава експресията на основните интегрини, участващи в процесите на адхезия и агрегация на тромбоцитите. PAF има широк спектър на действие и играе важна роля в регулацията на физиологичните функции на организма, както и в патогенезата на редица патологични състояния.
Едно от съединенията, участващи в агрегацията на тромбоцитите, е ADP. При увреждане на ендотела се освобождава главно аденозинтрифосфат (АТФ), който под действието на клетъчната АТФ-аза бързо се превръща в АДФ. Последният задейства процеса на агрегация на тромбоцитите, който е обратим в ранните етапи.
Действието на съединенията, които насърчават адхезията и агрегацията на тромбоцитите, се противопоставя на фактори, които инхибират тези процеси. Те са предимно простациклин или простагландин I2 (PgI2).Синтезът на простациклин от непокътнат ендотел се извършва постоянно, но освобождаването му се наблюдава само в случай на действие на стимулиращи агенти. PgI 2 инхибира тромбоцитната агрегация чрез образуването на сАМР. В допълнение, инхибитори на адхезията и агрегацията на тромбоцитите са азотен оксид (виж по-горе) и екто-АДФаза, която разцепва АДФ до аденозин, който служи като инхибитор на агрегацията.
Фактори, допринасящи за съсирването на кръвта.Това трябва да включва тъканен фактор, който под въздействието на различни агонисти (IL-1, IL-6, TNFa, адреналин, липополизахарид (LPS) на грам-отрицателни бактерии, хипоксия, загуба на кръв) се синтезира интензивно от ендотелните клетки и навлиза в кръвния поток. Тъканният фактор (FIII) задейства така наречения външен път на коагулация на кръвта. При нормални условия тъканният фактор не се образува от ендотелни клетки. Въпреки това, всякакви стресови ситуации, мускулна активност, развитие на възпалителни и инфекциозни заболявания водят до неговото образуване и стимулиране на процеса на коагулация на кръвта.
Да се фактори, които предотвратяват съсирването на кръвтаотнасят се естествени антикоагуланти. Трябва да се отбележи, че повърхността на ендотела е покрита с комплекс от гликозаминогликани с антикоагулантна активност. Те включват хепаран сулфат, дерматан сулфат, способни да се свързват с антитромбин III, както и да повишават активността на хепарин кофактор II и по този начин да повишават антитромбогенния потенциал.
Ендотелните клетки синтезират и секретират 2 инхибитора на външния път (TFPI-1и TFPI-2), блокирайки образуването на протромбиназа. TFPI-1 е способен да свързва фактори VIIa и Xa на повърхността на тъканния фактор. TFPI-2, като инхибитор на серинови протеази, неутрализира коагулационните фактори, участващи във външните и вътрешните пътища на образуване на протромбиназа. В същото време той е по-слаб антикоагулант от TFPI-1.
Синтезират ендотелни клетки антитромбин III (A-III),който при взаимодействие с хепарин неутрализира тромбин, фактори Xa, IXa, каликреин и др.
И накрая, естествените антикоагуланти, синтезирани от ендотела, включват система тромбомодулин-протеин С (PtC),което също включва протеин S (PtS).Този комплекс от естествени антикоагуланти неутрализира факторите Va и VIIIa.
Фактори, влияещи върху фибринолитичната активност на кръвта.Ендотелът съдържа комплекс от съединения, които насърчават и предотвратяват разтварянето на фибриновия съсирек. На първо място, трябва да посочите тъканен плазминогенен активатор (TPA, TPA)е основният фактор, който превръща плазминогена в плазмин. В допълнение, ендотелът синтезира и секретира урокиназния плазминогенен активатор. Известно е, че последното съединение също се синтезира в бъбреците и се екскретира с урината.
В същото време ендотелът синтезира и инхибитори на тъканния плазминогенен активатор (ITAP, ITPA) тип I, II и III. Всички те се различават по своето молекулно тегло и биологична активност. Най-изследваният от тях е тип I ITAP. Постоянно се синтезира и секретира от ендотелиоцитите. Други ITAP играят по-малко важна роля в регулирането на фибринолитичната активност на кръвта.
Трябва да се отбележи, че при физиологични условия действието на активаторите на фибринолизата преобладава над влиянието на инхибиторите. При стрес, хипоксия, физическа активност, заедно с ускоряване на съсирването на кръвта, се отбелязва активиране на фибринолизата, което е свързано с освобождаването на TPA от ендотелните клетки. Междувременно инхибиторите на tPA се намират в излишък в ендотелиоцитите. Тяхната концентрация и активност преобладават над действието на tPA, въпреки че постъпването им в кръвта в естествени условия е значително ограничено. При изчерпване на резервите на TPA, което се наблюдава при развитието на възпалителни, инфекциозни и онкологични заболявания, при патология на сърдечно-съдовата система, при нормална и особено патологична бременност, както и при генетично обусловена недостатъчност, действието на ITAP започва да преобладават, поради което заедно с ускоряването на коагулацията на кръвта се развива инхибиране на фибринолизата.
Фактори, регулиращи растежа и развитието на съдовата стена.Известно е, че ендотелиумът синтезира васкуларен растежен фактор. В същото време ендотелиумът съдържа съединение, което инхибира ангиогенезата.
Един от основните фактори на ангиогенезата е т.нар съдов ендотелен растежен факторили VGEF(от думите васкуларен растежен ендотелен клетъчен фактор), който има способността да индуцира хемотаксис и митогенеза на ЕК и моноцити и играе важна роля не само в неоангиогенезата, но и във васкулогенезата (ранно образуване на кръвоносни съдове в плода). Под негово влияние се засилва развитието на колатералите и се запазва целостта на ендотелния слой.
Фибробластен растежен фактор (FGF)има отношение не само към развитието и растежа на фибробластите, но и участва в контрола на тонуса на гладкомускулните елементи.
Един от основните инхибитори на ангиогенезата, засягащ адхезията, растежа и развитието на ендотелните клетки, е тромбоспондин.Това е клетъчен матричен гликопротеин, синтезиран от различни видове клетки, включително ендотелни клетки. Синтезът на тромбоспондин се контролира от онкогена Р53.
Фактори, участващи в имунитета.Известно е, че ендотелните клетки играят изключително важна роля както в клетъчния, така и в хуморалния имунитет. Установено е, че ендотелиоцитите са антиген-представящи клетки (АРК), т.е. те са способни да преработват антиген (Ag) в имуногенна форма и да го "представят" на Т- и В-лимфоцитите. Повърхността на ендотелните клетки съдържа HLA клас I и II, което е необходимо условие за представяне на антиген. От съдовата стена и по-специално от ендотела е изолиран комплекс от полипептиди, който повишава експресията на рецептори на Т- и В-лимфоцити. В същото време ендотелните клетки са способни да произвеждат редица цитокини, които допринасят за развитието на възпалителния процес. Такива съединения включват IL-1 a и b, TNFa, IL-6, a- и b-хемокинии други. В допълнение, ендотелните клетки отделят растежни фактори, които влияят на хематопоезата. Те включват колония-стимулиращ фактор на гранулоцити (G-CSF, G-CSF), колония-стимулиращ фактор на макрофаги (M-CSF, M-CSF), колония-стимулиращ фактор на гранулоцити-макрофаги (GM-CSF, G-MSSF) и други. Наскоро от съдовата стена е изолирано съединение с полипептидна природа, което рязко засилва процесите на еритропоеза и допринася в експеримента за елиминиране на хемолитична анемия, причинена от въвеждането на тетрахлорметан.
Цитомедини.Съдовият ендотел, подобно на други клетки и тъкани, е източник на клетъчни медиатори - цитомедини. Под въздействието на тези съединения, които представляват комплекс от полипептиди с молекулно тегло от 300 до 10 000 D, се нормализира контрактилната активност на гладкомускулните елементи на съдовата стена, така че кръвното налягане остава в нормални граници. Цитомедините от съдовете насърчават процесите на регенерация и възстановяване на тъканите и евентуално осигуряват растежа на съдовете, когато са увредени.
Многобройни изследвания са установили, че всички биологично активни съединения, синтезирани от ендотела или възникващи в процеса на частична протеолиза, при определени условия могат да навлязат в съдовото русло и по този начин да повлияят на състава и функциите на кръвта.
Разбира се, представихме далеч не пълен списък на факторите, синтезирани и секретирани от ендотела. Въпреки това, тези данни са достатъчни, за да се заключи, че ендотелиумът е мощна ендокринна мрежа, която регулира множество физиологични функции.
31 октомври 2017 г. Без коментари
Ендотелът и неговата базална мембрана действат като хистохематична бариера, отделяща кръвта от междуклетъчната среда на околните тъкани. В същото време ендотелните клетки са свързани помежду си чрез плътни и нарязани съединителни комплекси. Наред с бариерната функция, ендотелът осигурява обмен на различни вещества между кръвта и околните тъкани. Обменният процес на нивото на капилярите се осъществява с помощта на пиноцитоза, както и дифузията на веществата през фините фибри и порите. Ендотелоцитите доставят компоненти на базалната мембрана на субендотелния слой: колаген, еластин, ламинин, протеази, както и техните инхибитори: тромбоспондин, мукополизахариди, вигронектин, фибронектин, фактор на фон Вилебранд и други протеини, които са от голямо значение за междуклетъчното взаимодействие и образуването на дифузна бариера, която предотвратява навлизането на кръв в екстраваскуларното пространство. Същият механизъм позволява на ендотела да регулира проникването на биологично активни молекули в подлежащия гладкомускулен слой.
По този начин ендотелната обвивка може да бъде премината по три силно регулирани начина. Първо, някои молекули могат да достигнат гладкомускулни клетки чрез проникване във връзките между ендотелните клетки. Второ, молекулите могат да бъдат транспортирани през ендотелните клетки чрез везикули (процесът на пиноцитоза). И накрая, липидоразтворимите молекули могат да се движат в липидния двоен слой.
Ендотелните клетки на коронарните съдове, в допълнение към бариерната функция, са надарени със способността да контролират съдовия тонус (моторна активност на гладките мускули на съдовата стена), адхезивни свойства на вътрешната повърхност на съдовете, както и метаболитни процеси в миокарда , Тези и други функционални възможности на ендотелиоцитите се определят от тяхната достатъчно висока способност да произвеждат различни биологично активни молекули, включително цитокини, анти- и прокоагуланти, антимитогени и др., от лумена на съда до субинтималния слоеве от стената му;
Ендотелът е в състояние да произвежда и освобождава редица вещества, които имат както вазоконстриктивен, така и вазодилатативен ефект. С участието на тези вещества се осъществява саморегулация на съдовия тонус, което значително допълва функцията на съдовата неврорегулация.
Интактният съдов ендотел синтезира вазодилататори и освен това медиира действието на различни биологично активни кръвни вещества - хистамин, серотонин, катехоламини, ацетилхолин и др. върху гладката мускулатура на съдовата стена, причинявайки главно тяхната релаксация.
Най-мощният вазодилататор, произвеждан от съдовия ендотел, е азотният оксид (NO). В допълнение към вазодилатацията, основните му ефекти включват инхибиране не само на адхезията на тромбоцитите и потискане на емиграцията на левкоцитите поради инхибиране на синтеза на ендотелни адхезивни молекули, но също така и на пролиферацията на клетките на гладката мускулатура на съдовете, както и предотвратяване на окислението, т.е. , модификация и, следователно, натрупване на атерогенни липопротеини в субендотелиума (антиатерогенен ефект).
Азотният оксид в ендотелните клетки се образува от аминокиселината L-аргинин под действието на ендотелната NO синтаза. Различни фактори, като ацетилхолинестераза, брадикинин, тромбин, аденинови нуклеотиди, тромбоксан А2, хистамин, ендотел, както и повишаване на т.нар. напреженията на срязване в резултат на, например, интензификация на кръвния поток, са в състояние да индуцират синтеза на NO от нормалния ендотел. NO, произведен от ендотела, дифундира през вътрешната еластична мембрана към гладкомускулните клетки и ги кара да се отпуснат. Основният механизъм на това действие на NO е активирането на гуанилат циклазата на нивото на клетъчната мембрана, което повишава превръщането на гуанозин трифосфат (GTP) в цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), което определя релаксацията на гладкомускулните клетки. След това се активират редица механизми за намаляване на цитозолния Ca++: 1) фосфорилиране и активиране на Ca++-ATPase; 2) фосфорилиране на специфични протеини, водещо до намаляване на Ca2+ в саркоплазмения ретикулум; 3) cGMP-медиирано инхибиране на инозитол трифосфат.
Освен NO, важен вазодилатиращ фактор, произвеждан от ендотелните клетки, е простациклин (простагландин I2, PSH2). Заедно със своя съдоразширяващ ефект, PGI2 инхибира адхезията на тромбоцитите, намалява навлизането на холестерола в макрофагите и гладкомускулните клетки и предотвратява освобождаването на растежни фактори, които причиняват удебеляване на съдовата стена. Както е известно, PGI2 се образува от арахидонова киселина под действието на циклооксигеназа и PC12 синтаза.Продукцията на PGI2 се стимулира от различни фактори: тромбин, брадикинин, хистамин, липопротеини с висока плътност (HDL), аденинови нуклеотиди, левкотриени, тромбоксан А2, тромбоцити -производен растежен фактор (PDGF) и др. PGI2 активира аденилат циклазата, което води до повишаване на вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (cAMP).
В допълнение към вазодилататорите, ендотелните клетки на коронарната артерия произвеждат редица вазоконстриктори. Най-важният от тях е ендотел I.
Ендотел I е един от най-мощните вазоконстриктори, способни да индуцират продължителна контракция на гладката мускулатура. Ендотелиум I се произвежда ензимно в ендотела от препропептид. Стимулаторите на освобождаването му са тромбин, адреналин и хипоксичен фактор, т.е. енергиен дефицит. Ендотелиум I се свързва със специфичен мембранен рецептор, който активира фосфолипаза С и води до освобождаване на вътреклетъчни инозитол фосфати и диацилглицерол.
Инозитол трифосфатът се свързва с рецептора на саркоплазмения ретикулум, което увеличава освобождаването на Ca2+ в цитоплазмата. Увеличаването на нивото на цитозолния Ca2+ определя увеличаване на контракцията на гладката мускулатура.
В случай на увреждане на ендотела, реакцията на артериите към биологично активни вещества, vhch. ацетилхолин, катехоламини, ендотелиум I, ангиотензин II се изкривява, например вместо дилатация на артерията се развива вазоконстрикторен ефект под действието на ацетилхолин.
Ендотелът е компонент на системата за хемостаза. Интактният ендотелен слой има антитромботично/антикоагулантно свойство. Отрицателният (подобен) заряд на повърхността на ендотелиоцитите и тромбоцитите причинява тяхното взаимно отблъскване, което противодейства на адхезията на тромбоцитите върху съдовата стена. В допълнение, ендотелните клетки произвеждат различни антитромботични и антикоагулантни фактори PGI2, NO, хепарин-подобни молекули, тромбомодулин (протеин С активатор), тъканен плазминогенен активатор (t-PA) и урокиназа.
Въпреки това, с ендотелна дисфункция, развиваща се при условия на съдово увреждане, ендотелиумът реализира своя протромботичен/прокоагулантен потенциал. Провъзпалителните цитокини и други възпалителни медиатори могат да индуцират производството на вещества в ендотелиоцитите, които допринасят за развитието на тромбоза/хиперкоагулация. Когато съдовете са увредени, повърхностната експресия на тъканния фактор, инхибитора на плазминогенния активатор, левкоцитните адхезионни молекули и фактора на von WUlebrand(a) се увеличава. PAI-1 (инхибитор на тъканния плазминогенен активатор) е един от основните компоненти на антикоагулационната система на кръвта, инхибира фибринолизата и също така е маркер за ендотелна дисфункция.
Ендотелната дисфункция може да бъде независима причина за нарушения на кръвообращението в органа, тъй като често провокира ангиоспазъм или съдова тромбоза, което по-специално се наблюдава при някои форми на коронарна болест на сърцето. В допълнение, регионалните нарушения на кръвообращението (исхемия, тежка артериална хиперемия) също могат да доведат до ендотелна дисфункция.
Интактният ендотел постоянно произвежда NO, простациклин и други биологично активни вещества, които могат да инхибират адхезията и агрегацията на тромбоцитите. В допълнение, той експресира ензима ADPase, който разрушава ADP, секретиран от активираните тромбоцити, и по този начин тяхното участие в процеса на тромбоза е ограничено. Ендотелът е способен да произвежда коагуланти и антикоагуланти, адсорбирайки множество антикоагуланти от кръвната плазма - хепарин, протеини С и S.
Когато ендотелът е увреден, неговата повърхност се променя от антитромботична на протромботична. Ако проадхезивната повърхност на субендотелния матрикс е изложена, нейните компоненти - адхезивни протеини (фактор на фон Вилебранд, колаген, фибронектин, тромбоспондин, фибриноген и др.) незабавно се включват в образуването на първичен (съдово-тромбоцитен) тромб и след това хемокоагулация.
Биологично активните вещества, произведени от ендотелиоцити, предимно цитокини, могат да имат значителен ефект върху метаболитните процеси чрез ендокринен тип действие, по-специално да променят толерантността на тъканите към мастни киселини и въглехидрати. На свой ред нарушенията на мастния, въглехидратния и други видове метаболизъм неизбежно водят до ендотелна дисфункция с всички произтичащи от това последствия.
В клиничната практика лекарят, образно казано, "ежедневно" трябва да се справя с една или друга проява на ендотелна дисфункция, независимо дали става въпрос за артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, хронична сърдечна недостатъчност и др. Трябва да се има предвид, че от една страна, ендотелната дисфункция допринася за образуването и прогресирането на определено сърдечно-съдово заболяване, а от друга страна, самото това заболяване често влошава ендотелното увреждане.
Пример за такъв порочен кръг ("circulus vitiosus") може да бъде ситуация, която се създава в условията на развитие на артериална хипертония. Продължителното излагане на повишено кръвно налягане върху съдовата стена може в крайна сметка да доведе до ендотелна дисфункция, водеща до повишаване на тонуса на гладката мускулатура на съдовете и процесите на съдово ремоделиране (вижте по-долу), една от проявите на които е удебеляването на средата (мускулната слой на съдовата стена) и съответно намаляване на диаметъра на съда. Активното участие на ендотелиоцитите в съдовото ремоделиране се дължи на способността им да синтезират голям брой различни растежни фактори.
Стесняването на лумена (резултат от съдовото ремоделиране) ще бъде придружено от значително повишаване на периферното съпротивление, което е един от ключовите фактори за формирането и прогресирането на коронарна недостатъчност. Това означава образуване („затваряне“) на порочен кръг.
Ендотел и пролиферативни процеси. Ендотелните клетки са в състояние да произвеждат както стимуланти, така и инхибитори на растежа на гладката мускулатура на съдовата стена. При интактен ендотел пролиферативният процес в гладката мускулатура е относително спокоен.
Експерименталното отстраняване на ендотелния слой (деендотелизация) води до пролиферация на гладката мускулатура, която може да бъде инхибирана чрез възстановяване на ендотелната обвивка. Както бе споменато по-рано, ендотелиумът служи като ефективна бариера за предотвратяване на излагането на гладкомускулните клетки на различни растежни фактори, циркулиращи в кръвта. В допълнение, ендотелните клетки произвеждат вещества, които имат инхибиторен ефект върху пролиферативните процеси в съдовата стена.
Те включват NO, различни гликозаминогликани, включително хепарин и хепарин сулфат, както и трансформиращ растежен фактор (3 (TGF-(3). TGF-J3, като най-силният индуктор на експресията на интерстициален колагенов ген, при определени условия е в състояние да инхибира съдовия разпространение по механизма на обратната връзка.
Ендотелните клетки също произвеждат редица растежни фактори, които са в състояние да стимулират пролиферацията на клетките на съдовата стена: тромбоцитен растежен фактор (PDGF; тромбоцитен растежен фактор), наречен така, защото за първи път е изолиран от тромбоцитите, е изключително мощен митоген, който стимулира ДНК синтез и клетъчно делене; ендотелен растежен фактор (EDGF; Произведени от ендотелни клетки растежни фактори), е в състояние, по-специално, да стимулира пролиферацията на гладкомускулни клетки при атеросклеротични съдови лезии; растежен фактор на фибробласти (FGF; растежни фактори, получени от ендотелни клетки); ендотел; инсулиноподобен растежен фактор (IGF; Insulin-Like Growth Factor); ангиотензин II (ин витро експерименти установиха, че AT II активира транскрипционния фактор на растежните цитокини, като по този начин засилва пролиферацията и диференциацията на гладкомускулните клетки и кардиомиоцитите).
В допълнение към растежните фактори, молекулярните индуктори на хипертрофия на съдовата стена включват: медиаторни протеини или G-протеини, които контролират конюгирането на рецептори на клетъчната повърхност с ефекторни молекули на растежни фактори; рецепторни протеини, които осигуряват специфичност на възприятието и влияят върху образуването на вторични посредници cAMP и cGMP; протеини, които регулират трансдукцията на гени, които определят хипертрофията на гладкомускулните клетки.
Ендотел и емиграция на левкоцити. Ендотелните клетки произвеждат различни фактори, които са важни за попълването на левкоцитите в областите на интраваскуларно увреждане. Ендотелните клетки произвеждат хемотаксична молекула, моноцитния хемотаксичен протеин MCP-1, който привлича моноцитите.
Ендотелните клетки също произвеждат адхезионни молекули, които взаимодействат с рецепторите на повърхността на левкоцитите: 1 - междуклетъчни адхезионни молекули ICAM-1 и ICAM-2 (междуклетъчни адхезионни молекули), които се свързват с рецептора на В-лимфоцитите, и 2 - васкуларна клетъчна адхезия молекули -1 - VCAM-1 (васкуларна клетъчна адхезионна молекула-1), свързани помежду си с рецептори на повърхността на Т-лимфоцити и моноцити.
Ендотелът е фактор в липидния метаболизъм. Холестеролът и триглицеридите се транспортират през артериалната система като част от липопротеините, т.е. ендотелът е неразделна част от липидния метаболизъм. Ендотелиоцитите могат да преобразуват триглицеридите в свободни мастни киселини с помощта на ензима липопротеин липаза. След това освободените мастни киселини навлизат в субендотелното пространство, осигурявайки източник на енергия за гладките мускули и други клетки. Ендотелните клетки съдържат рецептори за атерогенни липопротеини с ниска плътност, което предопределя участието им в развитието на атеросклерозата.
