нефротоксични лекарства. Токсични за бъбреците антибиотици

Кушниренко С.В. ., К. мед. н., доцент в катедрата по нефрология, NMAPE на името на N.I. П.Л. Шупик, Киев, Украйна

Правилният избор на антибактериално лекарство и тактиката на антибиотичната терапия до голяма степен определят успеха на борбата с инфекциите при нефрологични пациенти.

Основните показания за употребата на антибиотици в нефрологията са

• Инфекции на горните и долните пикочни пътища

Флуорохинолони

Цефалоспорини 3 поколения

• Превенция на рисковите фактори при пациенти с хронично бъбречно заболяване, включително тези на диализа

Стрептококова агресия (пеницилини)

Диария (флуорохинолони)

• Соматични микробни процеси при всички категории пациенти, включително гломерулонефрит и пиелонефрит, и профилактика на инфекциозни усложнения при пациенти с бъбречна недостатъчност.

пиелонефрит.

За лечение на пиелонефрит днес има три възможности:

• В болницата - антибиотична поетапна терапия
• Амбулаторен антибиотик peros
• Болница / дома - венозно в болница, peros амбулаторно.

Лекарствата на избор при лечението на пиелонефрит при възрастни и деца са цефалоспорините (Таблица 1). Предпочитание се дава на 3-то поколение, в по-малка степен на 2-ро и 4-то. Говорейки за поетапна терапия, имаме предвид парентералното приложение на антибиотик: започваме с интравенозно приложение (необходимо е да изоставим интрамускулното приложение !!!) и веднага щом се постигне положителна динамика под формата на нормализиране на температурата за 24 часа, регресия на симптоми на интоксикация, тенденция към нормализиране на показателите на кръвта и урината, имаме право да прехвърлим пациента на перорално приложение.

Нестъпалата тепапия се използва по-често в амбулаторната практика на педиатри, интернисти и семейни лекари. В този случай едно лекарство (цефутил или цефикс, лефлоцин или ципрофлоксацин) се прилага перорално в продължение на 10 дни. Трябва да се отбележи, че при грам-положителна флора амоксицилин в комбинация с клавуланова киселина може да се счита за лекарство по избор.

Поколение	Орален	парентерално
	Цефуроксим аксетил (цефутил)	Цефуроксим (цефумакс)
	Цефиксим (цефикс)
	цефтибутен (цедекс)
	Цефподоксим (цефодокс)
			x3r, 3–5 дни	съпротива
Ко-амоксицилин/клавуланат 500 mg	x2r, 3–5 дни
Цефалексин 500 мг	x3r, 3–5 дни	съпротива
	веднъж
Триметоприм-сулфаметоксазол	x2r, 3–5 дни	Не използвайте триметоприм през 1-вия триместър и сулфаметоксазол през 3-тия триместър

Таблица 2. Лечение на бактериурия и цистит при бременни жени.

Лечение на пиелонефрит при бременни жени

Пиелонефритът при бременни жени, разбира се, трябва да се разглежда като сложен инфекциозен и възпалителен процес. За лечение на пиелонефрит се използват цефалоспорини, пиперацилин, ампицилин (Таблица 3). Понастоящем продължителността на лечението на бременни жени при получаване на положителна динамика е намалена от 14 на 10 дни със задължителен последващ преход към превантивно лечение.

Антибиотик	Доза
	1-2 g IV или IM на ден
	1 g интравенозно х2-3р
Пиперацилин-тазобактам	3,375–4,5 g IV x4p
Имипенем-циластатин	500 mg IV x4
Гентамицин (възможно ототоксично действие върху плода!!!)	3–5 mg/kg/ден iv x 3p

Таблица 3. Лечение на пиелонефрит при бременни жени.

Обобщавайки горното, искам да подчертая това

• за лечение на инфекция на долните пикочни пътища е по-добре да се използват цефалоспорини (лечение за първи епизод - 3 дни, за рецидив - 7 дни)
• за лечение на пиелонефрит най-рационалната днес е схемата на поетапна терапия (детоксикация в комбинация с интравенозно приложение на цефалоспорин от 3-то поколение с последващ преход към перорално приложение на Cefix за 10 дни)
• в бъдеще е необходимо да се премине към профилактично лечение (профилактична доза на лекарството, канефрон N).

Гломерулонефрит

Провежда се антибиотична терапия при пациенти с гломерулонефрит

при наличие на ясна връзка между инфекциозния агент и проявата на процеса

в присъствието на огнища на хронична инфекция

при продължителен престой на субклавиалния катетър.

Етиотропната антибиотична терапия се провежда в продължение на 10-14 дни, като се използват цефалоспорини от второ и трето поколение (може да се използва цефадокс 10 mg / kg, поради неговата тропност към дихателната система; цефутил, поради широкия си спектър на действие върху грам- положителна и грам-отрицателна флора, макролиди).

В случаите, когато има съдов достъп, най-добре е да се прилагат интравенозни антибиотици за предотвратяване на инфекция, свързана с катетъра.

Ако пациентът има положителни титри на антистрептолоизин О или е носител на β-хемолитичен стрептокок, след края на 14-дневен курс на антибиотична терапия, той трябва да бъде прехвърлен на адювантни форми на пеницилин (например бицилин 5). Ако е показано, антибиотичната терапия може да продължи. При провеждане на профилактика на инфекции, свързани с катетър, дозата на антибиотиците трябва да бъде 30-50% от терапевтичната доза.

Хронично бъбречно заболяване (CKD).

Според експерти от различни страни от 13 до 17,6% от пациентите с ХБН умират от инфекциозни усложнения. Към днешна дата инфекциозните усложнения при пациенти на диализа са третата водеща причина за смърт след сърдечно-съдови и онкологични заболявания.

Рисковата група се състои от пациенти с поликистоза на бъбреците, захарен диабет, уролитиаза, везикоуретерален рефлукс, неврогенни уринарни нарушения, подготвящи се или подложени на бъбречна трансплантация.

Искам да обърна внимание на факта, че повечето антибиотици не изискват корекция на дозата при скорост на гломерулна филтрация от поне 20-30 ml / min (което е еквивалентно на третия стадий на бъбречна недостатъчност), с изключение на потенциално нефротоксични лекарства (аминогликозиди, гликопептиди). Това се отнася не само за ХБН, но и за острата бъбречна недостатъчност.

Не забравяйте, че комбинацията от бримкови диуретици с цефалоспорини, аминогликозиди е нефротоксична!

Хемодиализа

Антибиотиците при пациенти на хемодиализа се прилагат интравенозно, за да се избегне появата на инфекции, свързани с храненето (CAI) след диализната процедура. Рискът от CAI нараства значително при продължителен престой на катетъра (повече от 10 дни).

Превенцията на CAI е създаване на постоянен съдов достъп и антибиотична профилактика (цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон 1,0 g интравенозно след хемодиализа).

Ако пациентът има признаци на инфекция, свързана с катетъра, но не е възможно отстраняването на катетъра, се използват флуорохинолони (лефлоцин в наситена доза от 500 mg, след това 250 mg на всеки 48 часа; ванкомицин 1 g за 710 дни; имипенем 250500 mg на всеки 12 часа).

трансплантация на бъбрек

Бактериурия след бъбречна трансплантация се наблюдава при 3580% от пациентите, като рискът е най-висок в ранния постоперативен период. Рецидивиращи инфекции на пикочните пътища се наблюдават при 42% от пациентите.

В тази връзка при лечението на пациенти с бъбречна трансплантация се използват следните тактики:

• задължително лечение на инфекции в реципиента преди трансплантация
• предоперативна антибиотична профилактика
• профилактика с триметоприм/сулфаметоксазол 480 mg дневно през следващите 6 месеца след трансплантацията
• нитрофурантоин и тетрациклини са противопоказни!!!
• емпирично лечение на явни инфекции с цефалоспорини, флуорохинолони, триметоприм/сулфаметоксазол за 1014 дни.

Отрицателни ефекти на антибиотиците

1. Токсичен ефект

Нефротоксичен ефект на аминогликозидите (нарушена концентрационна функция на бъбреците, протеинурия, азотемия). 72 часа след назначаването на аминогликозиди е необходимо да се следи креатинина в кръвта - повишаване на креатинина с 25% показва началото на нефротоксичен ефект, 50% или повече е индикация за спиране на лекарството.

Ототоксичност, вестибулотоксичност (аминогликозиди, ванкомицин). Поради това тези лекарства не се предписват на бременни жени.

Парестезия, замайване (натриев колистиметат).

2. Промяна в качествения състав на урината:

Глюкозурия (преходна) в резултат на действието на цефалоспорините, които временно деактивират мембранните протеини-носители, отговорни за реабсорбцията на глюкоза в проксималните тубули.

Цилиндрурия, интерстициален нефрит може да провокира триметоприм със сулфаметоксазол, гликопептиди, карбапенеми.

Кристалурия може да бъде провокирана от прием на флуорохинолони, поради увеличаване на отделянето на пикочна киселина.

3. Нарушения на функцията на стомашно-чревния тракт

Почти всяко лекарство може да причини диария и диспептични симптоми (гадене, повръщане). Но вече е доказано, че честотата на диарията, свързана с приема на антибиотици, не зависи от начина на приложение на лекарството (парентерално или орално). По-честата поява на редки изпражнения при перорално приложение на антибиотици под формата на сироп при деца често може да се обясни със слабителния ефект на сорбитола, който е част от лекарството. Същото се случва и с макролидите, които поради ефекта върху такива рецептори увеличават честотата на дефекацията.

4. Развитие на остра бъбречна недостатъчност. Почти всеки антибиотик може потенциално да причини остра бъбречна недостатъчност:

При използване на аминогликозиди нефротоксичният ефект се развива при 10-15% от пациентите след 710 дни лечение, поради увреждане на S1, S2 сегментите на проксималните тубули.

Амфотерицин Б

Цефалоспорини (локализация на токсично увреждане - интерстициум)

Флуорохинолони, пеницилини, полимиксини, рифампицин, сулфонамиди, тетрациклин, ванкомицин

заключения

1. Към днешна дата цефалоспорините са най-популярната група антибиотици, използвани за всички нефрологични нозологии (инфекции на пикочните пътища, гломерулонефрит, остра бъбречна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване).

2. Флуорохинолоните се използват най-често при инфекции на пикочните пътища.

3. Аминопеницилин/клавуланат се използва при грам-положителни микробни възпалителни бъбречни заболявания и като профилактика при инвазивни проучвания при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.

4. Карбапенемите, гликопептидите, натриевият колистиметат са резервни лекарства и се използват при лечението на инфекции, свързани с катетър.

Протокол за лечение на деца с инфекции на сечовата система и тубулоинтерстициален нефрит № 627 от 3.11.2008 г.

Протокол за лечение на деца с хроничен дефицит на nirk № 365 от 20.07.2005 г.

· Протокол за медицинска помощ на болен от пиелонефрит № 593 от 2.12.2004 г.

Докладът беше представен на научно-практическия семинар "Защита на бъбреците - спасете сърцето" (11.02.2011 г.), посветен на Световния ден на бъбрека, проведен в NMAPE на името на N.I. П.Л. Шупик в Киев. Национален медицински интернет портал ЛИКАР. ИНФО беше информационен спонсор на събитието.

(API) достига 2000-3500 пациенти / милион, т.е. през годината около 0,2-0,3% от общото население страда от остро бъбречно увреждане с различна етиология. Острата бъбречна травма може да бъде срещана от лекари от всички специалности, както медицински, така и хирургични. AKI сама по себе си е доста сериозен синдром, който може да бъде свързан както с краткосрочна заплаха за живота на пациента, така и с дългосрочен риск от развитие на хронична бъбречна недостатъчност. Острото бъбречно увреждане също причинява влошаване на основното заболяване, може да доведе до развитие на кардиоренален синдром тип 3 и е свързано с високи разходи за грижа за пациента. В същото време при някои пациенти може да се избегне развитието на остро бъбречно увреждане, главно чрез минимизиране на употребата на нефротоксични лекарства.

Има няколко основни класа лекарства, които имат потенциално нефротоксичен ефект. Разбира се, този списък не се ограничава до лекарствата, показани на слайда и обсъдени по-долу, той е много по-широк. Изброените групи лекарства съдържат често използвани класове лекарства, някои от които освен това могат да бъдат закупени без рецепта във всяка аптека.

Трябва да се каже специално за употребата на потенциално нефротоксични лекарства при пациенти със съществуваща ХБН. Резултатите от дългосрочното проследяване в проучването AASK показват, че почти 8,5% от пациентите с ХБН изпитват епизоди на рязко намаляване на скоростта на гломерулната филтрация, т.е. има наслояване на остро бъбречно увреждане върху хронична бъбречна недостатъчност. Ето защо при пациенти с хронично бъбречно заболяване се изисква специално внимание към потенциалните нефротоксични ефекти на лекарствата, лекарствените взаимодействия и, ако е необходимо, да се елиминира хиповолемията преди предписване на диагностични тестове или предписване на лекарства, които повлияват интрареналната хемодинамика. Освен това, тъй като много потенциално нефротоксични лекарства се предлагат без рецепта, самият пациент трябва да знае списъка с тези лекарства и преди да започне каквито и да е нови лекарства (включително билкови препарати и хранителни добавки), да се консултира с нефролог.

ξ Общи принципи за предписване на потенциално нефротоксични лекарства:

• Внимателно претеглете рисковете и ползите от приема на лекарството при този пациент. Редица потенциално нефротоксични лекарства имат аналози, сравними по ефективност, без странични ефекти върху бъбреците.
• Пациент с хронично бъбречно заболяване трябва да се консултира с лекар, преди да вземе каквото и да е лекарство, включително лекарства без рецепта и хранителни добавки.
• При предписване на лекарства е необходимо да се вземе предвид скоростта на гломерулна филтрация и в зависимост от нея да се намали дозата и / или честотата на приложение на редица лекарства (следователно, преди да се вземат потенциално нефротоксични лекарства, е необходимо да се определи нивото на креатинина в кръвта при всички пациенти).
• След кратък курс на приемане на потенциално нефротоксични лекарства е необходимо да се определи отново нивото на креатинина в кръвта и да се увери, че пациентът няма остро бъбречно увреждане.
• При пациенти, приемащи потенциално нефротоксични лекарства за дълго време, е необходимо редовно да се определя плазменият калий. Необходимо е внимателно да се следи нивото на лекарството в кръвта (инхибитори на калциневрин, литий).
• Ако е необходимо да се вземе едно или друго потенциално нефротоксично лекарство, е необходимо да се обмисли възможността за временно отмяна на вече предписаните на пациента лекарства, които могат да повлияят на интрареналната хемодинамика (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, блокери на ангиотензин II рецептори, инхибитори на ренин, инхибитори на алдостерон, нестероидни противовъзпалителни лекарства) или причиняват хиповолемия (диуретици)

ξ Рискови фактори за развитие на остро бъбречно увреждане:

• Напреднала възраст
• хронично бъбречно заболяване
• Сърдечна недостатъчност
• атеросклероза
• Чернодробно заболяване
• Диабет
• хиповолемия
• Прием на нефротоксични лекарства

ξ Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)

НСПВС са един от най-често използваните класове лекарства в общата практика. Тъй като НСПВС се предлагат без рецепта, пациентът винаги трябва да бъде информиран за техните възможни нефротоксични ефекти и необходимостта да се сведе до минимум употребата им. Освен това трябва да се помни, че пациентът не винаги има достатъчно познания, за да класифицира предписаното лекарство (или просто „добро“ болкоуспокояващо или „антигрипно“ лекарство, препоръчано от приятели) към класа на НСПВС. Ето защо, преди да закупи или приеме лекарства, пациентът трябва да прочете листовката, за да разбере дали дадено лекарство принадлежи към класа на нестероидните противовъзпалителни средства. Трябва да се отбележи, че абсолютно всички НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа тип 2, имат потенциално нефротоксичен ефект.

Основният механизъм на нефротоксичност на НСПВС е намаляването на синтеза на простагландини (които имат вазодилататорен ефект) в бъбречната тъкан, което може да доведе до повишаване на тонуса на аферентната артериола на бъбречния гломерул и съответно до намаляване на в притока на кръв в гломерула и намаляване на производството на урина. В този случай може да се развие остро бъбречно увреждане с. Дори при краткотрайна употреба поради инхибиране на синтеза на вазодилатиращи прастостагландини, НСПВС могат да доведат до повишаване на кръвното налягане и намаляване на ефективността на антихипертензивните лекарства, задържане на течности с оток и развитие на сърдечна недостатъчност. При продължителна употреба на НСПВС може да се развие аналгетична нефропатия, която в някои страни играе много важна роля в структурата на терминалната хронична бъбречна недостатъчност.

Тъй като основната индикация за приемане на НСПВС е болката, трябва да се каже, че болката може да има различни механизми на възникване и не винаги изисква употребата на НСПВС. В допълнение, намаляването на дозата на НСПВС е възможно поради комбинацията им с лекарства от други класове за терапия на болката. Има доста литература за патогенезата и лечението на болката, включително специален брой на руския медицински журнал за синдрома на болката.

Ако клиничната ситуация не позволява избягване на употребата на аналгетици и НСПВС, тогава трябва да се помни за поетапната схема на тяхното предписване (и за пациенти с хронично бъбречно заболяване - за характеристиките в сравнение с общата популация), която е насочена предимно към минимизиране на развитието на нежелани реакции.

Поетапната схема за предписване на аналгетици включва няколко нива:

1. На първия етап, ако е възможно, е необходимо да се започне с използването на локални гелове или кремове с НСПВС, което избягва системни ефекти, включително развитие на нефротоксичност.
2. Ако синдромът на болката е тежък или употребата на гелове / кремове с НСПВС не е достатъчно ефективна, тогава следващата стъпка е назначаването на ацетаминофен (парацетамол). Парацетамолът има преобладаващ ефект върху метаболизма на простагландините в централната нервна система, докато ефектът върху другите системи е минимален в сравнение с други аналгетици. За пациенти с хронично бъбречно заболяване трябва да се помни, че дозата ацетаминофен не трябва да надвишава 650 mg * 4 пъти на ден. В допълнение, както при всяко лекарство, приемането на парацетамол изисква адекватен прием на течности, за да се осигури достатъчна хидратация и поддържане на нормална интраренална хемодинамика.
3. При недостатъчна ефективност на местните лекарства и парацетамол, НСПВС могат да се предписват с минимални странични ефекти (както по отношение на нефротоксичността, така и). За общата популация без хронично бъбречно заболяване тези лекарства са ибупрофен или напроксен. При пациенти с хронично бъбречно заболяване се препоръчва само ибупрофен като лекарство с кратък полуживот. Трябва също да се отбележи, че дори приемането на ибупрофен се препоръчва в намалена доза и общата дневна доза не трябва да надвишава 1200 mgза 3-4 приема. Когато приемате ибупрофен, трябва да се обмисли временно спиране на други предписани лекарства, които повлияват интрареналната хемодинамика (включително АСЕ инхибитори, АРБ, ренин инхибитори, алдостеронови блокери) или диуретици, потенциално водещи до хиповолемия, за да се намали рискът от развитие на нефротоксичен ефект на НСПВС.
4. При недостатъчна ефективност на горното лечение трябва да преминете към лекарства от други класове за лечение на болка. Трябва специално да се отбележи, че употребата на такива доста често срещани представители на НСПВС като диклофенак и индометацин, както и други НСПВС с дълъг полуживот (т.е. с честота на дозиране 1 или 2 пъти на ден) при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност заболяване трябва да се избягва.

При пациенти със скорост на гломерулна филтрация по-малка от 30 ml/min/m2 трябва да се избягва всяко НСПВС, като се използват лекарства от други класове за управление на болката.

Трябва също да се помни, че едновременната употреба на литиеви препарати и НСПВС е противопоказана, тъй като в този случай рискът от нефротоксичност е значително повишен.

ξ Рентгеноконтрастни вещества

Радиоконтрастните вещества, използвани в редица рентгенови изследвания, могат да доведат до развитие на остро бъбречно увреждане, предимно сред пациенти с рискови фактори за развитие на AKI (вижте по-горе). Трябва да се помни, че дори при пациенти без хронично бъбречно заболяване (т.е. всички пациенти) е необходима адекватна хидратация- перорално или интравенозно, в зависимост от оценката на риска от развитие на контрастно индуцирана нефропатия. Препоръките за употребата на рентгеноконтрастни вещества и мерките за предотвратяване на развитието на индуцирана от контраст нефропатия бяха включени както в официалните, така и в (преведени на руски).

По-специално, за пациенти с GFR по-малко от 60 ml / min / m 2, когато се използват рентгеноконтрастни средства, е необходимо:

• Внимателно претеглете рисковете и ползите от изследването
• Избягвайте използването на силно осмоларни рентгеноконтрастни средства
• Използвайте възможно най-ниската доза радиоконтрастно вещество
• Ако е възможно, спрете потенциално нефротоксични лекарства преди и след изследването
• Осигурете адекватна хидратация преди, по време и след изследването
• 48-96 часа след приложението на рентгеноконтрастното вещество

По отношение на употребата на продукти, съдържащи гадолиний:

• Използването на лекарства, съдържащи гадолиний, при GFR е силно обезкуражено<15 мл/мин/1,73м 2
• Ако е необходимо да се използват лекарства, съдържащи гадолиний, за GFR< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Антибиотици

Редица антибиотици имат потенциален нефротоксичен ефект и могат да доведат до развитие на остро бъбречно увреждане. На първо място, това се отнася за аминогликозиди, амфотерицин В и сулфонамиди.. Ако е възможно, трябва да се изберат аналози на тези лекарства със сравнима антибактериална ефикасност без нефротоксичен ефект. В този случай, както при назначаването на други лекарства, трябва да се вземе предвид при пациента да коригира честотата и / или дозата на лекарството.

Препоръките силно ограничават употребата на амфотерицин B при пациенти с GFR< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

По отношение на сулфонамидите и комбинацията от триметоприм / сулфаметаксазол, която е доста популярна в Русия (ко-тримоксазол, бисептол, бактрим и други марки), трябва да се каже, че тя практически е загубила своето значение при лечението на инфекции - както поради чести нефротоксични реакции и странични ефекти от други органи, така и поради доста висок процент резистентност на Е. coli към ко-тримоксазол.

ξ Инхибитори на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE инхибитори) и ангиотензин II рецепторните блокери (ARB) са основните класове нефропротективни лекарства, т.е. насочени към забавяне на прогресията на бъбречната дисфункция, намаляване на намаляването на скоростта на гломерулна филтрация и тежестта на протеинурията. Техният нефропротективен ефект е доказан в множество изследвания с широк спектър от нефропатии..

В същото време трябва да се отбележи, че тези класове лекарства могат да доведат до развитие на остро бъбречно увреждане поради ефекта върху интрареналната хемодинамика. Ето защо определено трябва да запомните абсолютните противопоказания за назначаването на инхибитори на RAAS - двустранна стеноза на бъбречната артерия (или стеноза на артерията на един бъбрек), бременност, некоригирана хиперкалиемия, индивидуална непоносимост. С повишено внимание, инхибиторите на RAAS трябва да се предписват при широко разпространена атеросклероза, с диабет тип 2, при възрастни хора, с дехидратация, докато приемате НСПВС (ако не могат да бъдат отменени) и други състояния, при които е възможно значително намаляване на интрагломерулната GFR. Няколко дни преди започване на ACE инхибитор или ARB трябва да се отбележат лекарства с възможен нефротоксичен ефект и, ако е възможно, диуретиците също трябва временно да се спрат, за да се сведе до минимум рискът от хиповолемия.

Не забравяйте да измерите креатинина в кръвта преди да започнете да приемате АСЕ инхибитори или АРБ, а също и 7-10 дни след началото на приема им, за да определите съдържанието на калий в плазмата. Ако повишаването на креатинина или намаляването на GFR е 30% или повече от изходното ниво, тези класове лекарства се прекратяват.

Лечението трябва да започне с ниски дози и след всяко повишаване на дозата на АСЕ инхибитор или ARB (и периодично, докато се приемат стабилни дози от тези лекарства), трябва да се измери креатининът и да се изчисли GFR и да се определи плазменият калий изключват развитието на бъбречно увреждане. Хиповолемията трябва да се избягва (или да се коригира, ако се подозира) както при първоначална употреба, така и при продължителна употреба на АСЕ инхибитори или АРБ. За да се сведе до минимум рискът от развитие на нефротоксичност, пациентът трябва да бъде информиран, че докато приема АСЕ инхибитор или ARB, потенциално нефротоксичните лекарства, описани по-горе (предимно нестероидни противовъзпалителни аналгетици), трябва да се избягват.

Трябва специално да се подчертае, че въпреки възможната нефротоксичност на АСЕ инхибиторите и АРБ, за по-голямата част от пациентите те са задължително основно лекарство за нефропротекция, по отношение на което ползите от приема им значително надвишават възможните рискове.

ξ Лекарства от други класове

Редица лекарства, изброени на първия слайд (имуносупресори, антинеопластични средства) и други лекарства имат потенциал да доведат до остро бъбречно увреждане, но употребата им при значителна част от пациентите няма алтернатива. Следователно, за да се сведе до минимум вероятността от развитие на нефротоксичност, е необходимо да се следват общите принципи на предписване, изброени по-горе, както и да се осигури адекватна хидратация на пациента и да се наблюдава бъбречната функция (както преди започване на тяхното приложение, за да се коригира дозата и / или множественост в зависимост от GFR и за навременна диагностика на AKI).

ξ Лекарства без нефротоксичен ефект

Има редица лекарства, които нямат нефротоксичен ефект, но имат тесен терапевтичен прозорец и се елиминират напълно или до голяма степен от бъбреците. По-специално това се отнася за дигоксин и метформин. За такива лекарства рискът от предозиране и свързаните с него нежелани реакции се увеличава значително с развитието на остро бъбречно увреждане и съответно намаляване на екскрецията им с урината. Ето защо препоръките съветват при развитие на сериозни интеркурентни заболявания, които повишават риска от развитие на остро бъбречно увреждане, или ако е необходимо предписване на потенциално нефротоксични лекарства, временно спиране на дигоксин, метформин и други лекарства с преобладаващо бъбречно елиминиране.

»» 2 / 2002г

ЯЖТЕ. Лукянова
Руски държавен медицински университет, Москва

Употребата на антибактериални лекарства е основната причина за заболяването за всички възрастови групи. Увреждането на бъбреците възниква чрез два основни механизма, по-специално директно и с помощта на имунологични медиатори. При някои антибиотици (аминогликозиди и ванкомицин) нефротоксичността, която е обратима след спиране на лекарството, е много честа нежелана реакция, до появата на остра бъбречна недостатъчност, чиято честота в момента нараства. Антибактериалните лекарства се използват много често в неонаталния период, особено при новородени с много ниско тегло.

Определянето на ранни неинвазивни маркери за увреждане на бъбреците (микроглобулини в урината, протеини и растежни фактори) е много важно, докато стойностите на традиционните лабораторни параметри на нефротоксичността се отклоняват от нормата само при наличие на значително увреждане на бъбреците.

Понастоящем аминогликозидите и гликопептидите често се използват като монотерапия или в комбинация, въпреки ниския им терапевтичен индекс. Нефротоксичността може да бъде причинена от (бета-лактами и сродни съединения. Потенциалът за нефротоксичност се разпределя по отношение на лекарствата, както следва: карбапенеми > цефалоспорини > пеницилини > монобактами. Цефалоспорините от трето поколение често се използват при новородени.

Нефротоксичността на други класове антибактериални лекарства не се обсъжда или защото се дават на новородени при изключителни обстоятелства, като хлорамфеникол или ко-тримоксазол (триметоприм-сулфаметоксазол), или защото не са свързани със значителна нефротоксичност, като макролиди, клиндамицин, хинолони, рифампицин и метронидазол.

При избора на антибиотична терапия при новородени трябва да се вземат предвид следните параметри:

Антибиотична нефротоксичност, антибактериален спектър на действие, фармакокинетика, ефект след прилагане, клинична ефикасност, основен профил на страничните ефекти и цена на лечението.

Основните причини за увреждане на бъбреците са значителната нефротоксичност на някои антибактериални лекарства, преобладаващата бъбречна екскреция на повечето антибиотици, висок бъбречен кръвен поток и висока степен на специализация на тубулните клетки. Антибиотиците могат да увредят бъбреците по два механизма. Директният тип увреждане (най-честият) е дозозависим, често с незабележимо начало (симптомите често не се откриват в ранните стадии) и се характеризира с некроза на част от клетките на проксималните тубули на бъбрека . Патологичните промени в тежки случаи съответстват на картината на остра тубулна некроза, която е типична за увреждане в резултат на излагане на аминогликозиди и гликопептиди. При новородени се отбелязва този вид увреждане.

Имунологично медиираният тип увреждане не зависи от дозата на лекарството и обикновено възниква остро, придружено от алергични прояви. Хистологично се характеризира с наличие на инфилтрати, състоящи се от мононуклеарни клетки, плазмени клетки и имуноглобулин IgE [3]. Реакцията на свръхчувствителност може да възникне чрез клетъчни механизми (най-често), водещи до остър тубулоинтерстициален нефрит, или чрез хуморални механизми (по-рядко), водещи до огнищен гломерулонефрит. Такова увреждане е типично за пеницилините и е много рядко при новородени. Цефалоспорините могат да потенцират както директно, така и имунологично медиирано увреждане.

Трябва да се отбележи, че развитието на медикаментозно индуцираната нефропатия е напълно различно от това на идиопатичната нефропатия. Наистина, бъбречното увреждане обикновено отшумява, когато лекарството се преустанови [I]. Въпреки това, увреждането на бъбречната функция може да попречи на фармакокинетиката на антибиотиците, намалявайки бъбречната екскреция и създавайки опасен порочен кръг. Възможна последица може да бъде засягане на други органи, например орган на слуха, развитие на остра бъбречна недостатъчност.

В една трета от случаите при възрастни острата бъбречна недостатъчност се причинява от приема на антибактериални лекарства. При липса на систематични епидемиологични данни за появата на ОПП при новородени, честотата се е увеличила 8 пъти през последните 10 години както при новородени, така и при деца от всички възрасти. Ролята на антибиотиците за предизвикване на нефротоксичност остава неясна, тъй като антибиотици се дават на новородени, които често са тежко болни, които имат хемодинамични и/или електролитни нарушения, които са съпътстващи фактори за появата на бъбречни нарушения.

Антибактериалните лекарства се използват доста често в неонаталния период. При новородени с много ниско тегло употребата на антибиотици е много честа, до 98,8% от новородените, и тази група пациенти може да бъде изключително предразположена към развитие на бъбречно увреждане. По този начин неонаталната възраст може да бъде рисков фактор за развитието на антибиотик-индуцирана нефротоксичност и става по-важен, колкото по-голяма е степента на недоносеност. Много изследователи твърдят, че увреждането на бъбреците, причинено от приема на антибактериални лекарства (особено аминогликозиди или гликопептиди), е по-рядко и по-малко тежко при новородени, отколкото при възрастни.

Понастоящем има три общоприети хипотези: (1) съотношението на "бъбречния обем към телесния обем" е по-високо при новородените; (2) новородените постигат по-слабо усвояване на антибиотици от проксималните тубули поради непълно съзряване на тубулите; (3) незрелите бъбреци са по-малко чувствителни към токсичния агент. Важно е да се подчертае, че винаги трябва да се извършва корекция на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция, преди натрупването на антибиотици да доведе до увеличаване на бъбречните и екстрареналните нежелани реакции.

Определение и оценка на нефротоксичността

Определението за нефротоксичност е добре установено за аминогликозидите и може да се използва за други антибиотици. Индуцираната от аминогликозид нефротоксичност първоначално се дефинира клинично като повишаване на серумния креатинин с повече от 20% от изходното ниво. По-късно нефротоксичността е дефинирана по-подробно: повишаване на серумния креатинин с >44,2 микромола/л (0,5 мг/дл) при пациенти с изходен креатинин<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 микромола/л при пациенти с начално ниво на креатинин >265 микромола/л (3 мг/дл) се счита за показател за нефротоксичния ефект на предписаното лекарство.

Въпреки това, традиционните лабораторни параметри на нефротоксичност, като серумен креатинин, уреен азот и изследване на урината, са били абнормни само при наличие на значително бъбречно увреждане. Наскоро беше изолиран нов показател за цистатин С при новородени, който е маркер за гломерулна функция през периода на липса на повишаване на креатинина. Биомаркерите за нефротоксичност в урината (микроглобулини, протеини и растежни фактори) се използват в неонатологията за ранно неинвазивно идентифициране на увреждане на бъбречните тубули, което възниква при прилагане на антибиотична терапия. Освен това те помагат при определяне на степента на повреда и следене на времето за транспортиране.

Функционално увреждане на тубулите.Микроглобулините в урината (бета 2-микроглобулин, алфа 1-микроглобулин и ретинол-свързващият протеин са протеини с ниско молекулно тегло (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Структурно увреждане на тубулите.Структурните лезии се диагностицират чрез измерване на нивата на ензими в урината, проксимални (като аденозин деаминаза свързващ протеин) и дистални тубулни антигени и фосфолипиди (общ и фосфатидилинозитол).

Най-важните ензими са N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза (EC: 3.2.1.30), присъстваща в лизозомите, и аланин аминопептидаза (EC: 3.4.11.2), открита в четката на тубулните клетки. Поради голямото си молекулно тегло (съответно 136 000 и 240 000 D), те не се филтрират от гломерулите. При наличие на интактна гломерулна функция, високи нива на аланин аминопептидаза и активност на N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза в урината се появяват изключително при увреждане на бъбречния паренхим.

Премахване на бъбречна недостатъчност.Елиминирането на бъбречната недостатъчност се извършва от растежни фактори, които са полипептиди или протеини, които регулират основните точки на клетъчната пролиферация чрез автокринни и / или паракринни механизми. От особено значение е епидермалния растежен фактор (молекулно тегло - 6045 D), произведен от клетките на бримката на Хенле и дисталните тубули. Нивата на епидермалния растежен фактор в урината намаляват при остра или хронична бъбречна недостатъчност и тяхното повишаване след бъбречно увреждане е предсказващо нивото и степента на възстановяване на бъбречната функция. Други важни фактори са инсулиноподобен растежен фактор (IGF)-1 и IGF-2, трансформиращ растежен фактор (TGF)-алфа и TGF-бета и протеин на Tam-Horsfall.

Аминогликозиди

Аминогликозидите продължават да се използват въпреки ниския им терапевтичен индекс. В неонатологията комбинацията от ампицилин плюс аминогликозид понастоящем се предлага като терапия на първи избор за емпирично лечение в началото на бактериална инфекция и голям брой новородени получават аминогликозидна терапия. Например, приблизително 85% от всички новородени са получили антибиотика нетилмицин.

Приблизително 50% от случаите на остра бъбречна недостатъчност, възникнали в болницата по време на приема на лекарства при пациенти от всички възрасти, се дължат на употребата на аминогликозиди. 6-26% от пациентите развиват остра бъбречна недостатъчност, докато приемат гентамицин. В структурата на острата бъбречна недостатъчност, възникнала при приема на антибиотици, 80% се дължи на недостатъчност, възникнала при приемане на аминогликозиди (60% при лечение с едно лекарство и 20% при комбиниране с цефалоспорини).

Гломерулно увреждане по време на терапия с аминогликозиди е настъпило при 3-10% от възрастните пациенти (и до 70% при високорисковите пациенти) и при 0-10% от новородените [1]. Тубулно увреждане е наблюдавано при 50-100% от възрастните и новородените, лекувани с аминогликозиди, въпреки индивидуалното терапевтично наблюдение на лекарството. А нивата на М-ацетил-бета-D-глюкозаминидазата в урината се повишават до 20 пъти над изходните си нива при възрастни и до 10 пъти при новородени.

Аминогликозидите се екскретират почти напълно чрез гломерулна филтрация. В клетките на проксималните тубули аминогликозидите взаимодействат с границата на четката, което причинява нарушение на нормалната реабсорбция на протеини в тубулите. По-специално, аминогликозидите се свързват с гликопротеин 330, рецептор върху проксималните тубулни клетки, който медиира аминогликозидното клетъчно усвояване и токсичност. Клинично индуцираната от аминогликозид нефротоксичност се характеризира с асимптоматично повишаване на серумния креатинин, което настъпва след 5-10 дни лечение и се връща към нормалното в рамките на няколко дни след преустановяване на лечението. Пациентите обикновено не показват олигурия, въпреки че по-тежките нарушения могат да бъдат по-редки, особено когато има съпътстващо бъбречно увреждане. Появата на протеини с ниско молекулно тегло и ензими в урината е находка, която може да предскаже повишаване на серумния креатинин. По-специално, повишаването на нивото на протеини в урината е първият откриваем индикатор за развитието на бъбречна недостатъчност, причинена от действието на аминогликозидите.

В проксималните тубулни клетки аминогликозидите се натрупват в лизозомите, където се свързват с фосфолипидите. Лизозомните фосфолипиди се освобождават, когато лизозомата се счупи, дишането на митохондриите се нарушава, протеиновият синтез от ендоплазмения ретикулум се нарушава и натриево-калиевата помпа се инхибира. Последващото структурно увреждане може да доведе до клетъчна некроза, която може да се види със светлина (натрупване на многослойни мембранни структури: миелоидни тела) или електронна микроскопия.

Аминогликозидите също инхибират процесите на възстановяване на клетките в случай на увреждане. Установено е намаляване на нивата на епидермалния растежен фактор при новородени, получаващи тобрамицин при липса на терапевтичен лекарствен мониторинг на лекарството.

Има хипотеза, че неонаталния бъбрек има ниска чувствителност към развитие на индуцирана от аминогликозид нефротоксичност. Въпреки това трансплацентарните ефекти на гентамицин върху клетките на проксималните тубули на бъбрека при плъхове, на които гентамицин е приложен вътрематочно (20% намаление на крайния брой нефрони, забавено съзряване на филтрационната бариера в гломерулите и протеинурия) показват, че Необходимо е повишено внимание при предписване на аминогликозиди, на които са изложени незрели деца бъбреците, особено в първите дни от живота.

Рискови фактори, свързани с аминогликозидите.

степен на токсичност.Аминогликозидите могат да бъдат класифицирани в следния ред според склонността им да имат токсичен ефект върху гломерулите: гентамицин > тобрамицин > амикацин > нетилмицин. Висока бъбречна тубулна поносимост към нетилмицин при възрастни също е наблюдавана при новородени, когато степента на структурно увреждане на бъбрека е измерена чрез нивата на протеин в урината, но не и когато фосфолипидите в урината са използвани като индикатор. Въпреки това, нито един от аминогликозидите не е установен като по-малко нефротоксичен от останалите.

Дозови режими.Въпреки че аминогликозидите обикновено се дават дневно в две или три дози, редица данни предполагат, че употребата веднъж дневно в по-висока доза осигурява ползи по отношение на ефикасност, безопасност за тялото като цяло и отделно за бъбреците. Експериментално аминогликозидните режими (продължителна или интермитентна инфузия) повлияват кинетиката на натрупване на аминогликозиди въпреки тяхната нефротоксичност. Гентамицин и нетилмицин могат да се натрупват в бъбреците. Натрупването на гентамицин и нетилмицин в бъбречната медула е значително по-ниско, ако дозата на лекарството се прилага на дълги интервали, за предпочитане веднъж дневно. Принс и др. в популационно проучване на 1250 пациенти показва, че има 5-кратна разлика в нефротоксичността на гентамицин между режимите веднъж и три пъти на ден (5% от пациентите са получили цялата доза наведнъж на ден и 24% пациенти са приемали няколко пъти на ден) . В други 12 проучвания при 1250 пациенти, лекувани с различни аминогликозиди, не се наблюдава статистически значима разлика, въпреки че се наблюдава тенденция към намаляване на нефротоксичността при прилагане на лекарството веднъж дневно.

Тобрамицинът, напротив, не се натрупва в бъбреците. Кинетиката на натрупване на амикацин в бъбреците е смесена, натрупва се при ниски серумни концентрации и не се натрупва при високи, което се потвърждава от клинични проучвания. Обратно, при 105 доносени и недоносени бебета през първите 3 месеца от живота, които са получавали гентамицин чрез продължителна или интермитентна инфузия, при приемане на същата дневна доза, не са открити значими разлики по отношение на ферментурия (аланин аминопептидаза и N-ацетил-бета -D-глюкозаминидаза). Нещо повече, не са открити значими разлики за екскрецията на аланин аминопептидаза в урината при 20 доносени бебета (през първите 3 месеца от живота), получаващи същата доза аминогликозид два пъти или веднъж на ден.

При възрастни, резултатите от скорошна поредица от мета-анализи, сравняващи режима на прием веднъж дневно с режима на многократен прием, показват, че първият режим също е ефективен и потенциално по-малко токсичен от втория. За разлика от това, резултатите от скорошен преглед на режимите на аминогликозид веднъж дневно при възрастни установиха, че този режим не се оказа по-ефективен или по-малко токсичен. Според авторите на този преглед значението на еднократното дневно приложение на аминогликозиди за намаляване на токсичните ефекти на тези лекарства в неонаталния период изисква допълнително проучване.

Високи остатъчни и пикови концентрации.В момента се обсъжда въпросът за възможността за намаляване на нефротоксичността с помощта на терапевтичен мониторинг на лекарствата. Появата на повишени серумни остатъчни концентрации за продължителен период (постигнати с многократен дневен режим) е по-вероятно да причини нефротоксичност (и ототоксичност), отколкото появата на преходни, високи пикови нива, постигнати след режим на веднъж дневно. Въпреки че високите пикови и най-ниски концентрации изглежда корелират с токсичността, те все още могат да бъдат слаби предиктори за нефротоксичност при много пациенти. Много изследователи приписват нефротоксичността на високите остатъчни концентрации (измерени веднага след приема на предишната доза аминогликозид).

продължителна терапия.При проучвания при възрастни, честотата на индуцирана от аминогликозид нефротоксичност може да варира от 2-4% до приблизително 55% от пациентите, в зависимост от продължителността на лечението. Наблюдавано е повишаване на риска от нефротоксичност с увеличаване на продължителността на лечението (повече от 10 дни).

Рискови фактори, свързани със съпътстващи заболявания

Клиничните състояния, които най-често се наблюдават при новородени, могат да влошат индуцираната от аминогликозид нефротоксичност. Неонаталната хипоксия причинява бъбречен дистрес при 50% от новородените. При новородени с асфиксия нивото на ретинол-свързващия протеин в урината е показател, който предупреждава развитието на остра бъбречна недостатъчност. Изследвания с бета 2-микроглобулин показват, че неонаталната аноксия и употребата на аминогликозиди имат взаимно потенциращ ефект.

Респираторният дистрес синдром и механичната вентилация имат добре известен отрицателен ефект върху бъбреците. Тези ефекти се засилват от употребата на аминогликозиди. При новородени с хипербилирубинемия билирубинът и неговите фотопроизводни, както и употребата на аминогликозиди водят до увеличаване на увреждащия ефект върху бъбреците (с фокус върху ферментурия). Тези увреждащи ефекти се очакват в резултат на влиянието на всеки фактор поотделно, вероятно чрез засягане на самите таргетни клетки (оксидативно фосфорилиране).

Грам-отрицателният сепсис е свързан с индуцирано от аминогликозиди бъбречно увреждане, особено в условията на бъбречна хипоперфузия, треска и ендотоксемия.

Електролитните нарушения (хиперкалциемия или изчерпване на калий и магнезий) при новородени могат да представляват допълнителен риск от индуцирана от аминогликозид нефротоксичност. От друга страна, терапията с аминогликозиди при недоносени бебета може да започне порочен кръг, провокирайки повишена екскреция на натрий и магнезий.

Остава неясно дали основната бъбречна недостатъчност действително предразполага към индуцирана от аминогликозид нефротоксичност или просто улеснява идентифицирането. Горната хипотеза не е потвърдена.

Фармакологични рискови фактори

Нефротоксичността в резултат на комбинираната употреба на аминогликозиди и цефалоспорини е широко описана в литературата, но не е достигнато определено заключение.

Употребата на индометацин може да повиши индуцираната от аминогликозид нефротоксичност по два начина: (1) чрез повишаване както на пиковите, така и на най-ниските концентрации на аминогликозиди, (2) чрез блокиране на синтеза на простагландин Е2 в урината и (3) чрез блокиране на вазодилататорното вещество, което обикновено се произвежда по време на развитие на индуцирана от аминогликозиди нефротоксичност. При плъхове, третирани с аминогликозиди, нивото на М-ацетил-бета-D-глюкоза деаминаза в урината е обратно пропорционално на нивото на PGE 2 в урината.

Фуроземидът, най-често използваният диуретик в неонаталния период, влошава индуцираната от аминогликозид нефротоксичност, особено в случаите на изчерпване на BCC. Други нефротоксини са амфотерицин и радиоконтрастни вещества. И двете групи трябва да се избягват по време на лечение с аминогликозиди.

При обсъждането на този въпрос първо трябва да се разгледа обосновката за употребата на аминогликозиди. Например, ниският нефротоксичен потенциал на трето поколение цефалоспорини и азтреонам е важен аргумент за по-широко използване на тези лекарства, отколкото например аминогликозидите при повечето деца със сериозни инфекции. По-специално, употребата на аминогликозиди трябва да се избягва при пациенти с потенциален риск от развитие на фактори като хиповолемия, намалена бъбречна перфузия, нарушена бъбречна функция. От практическа гледна точка, при наличие на висока екскреция с урината на N-ацетил-бета-D-глюкоза деаминаза преди лечението (по-висока от 99°: >2 U/ден през първите 2 седмици от живота), алтернативна антибиотична терапия за емпирично лечение на инфекцията може да се наложи. По същия начин, значителното повишаване на N-ацетил-бета-D-глюкоза деаминазата по време на лечението предполага, че терапията с аминогликозид трябва да продължи с повишено внимание.

Ако е решено да се проведе терапия с аминогликозиди, тогава трябва да се използват по-малко нефротоксични вещества (нетилмицин, амикацин).

Във всеки случай емпиричната начална доза трябва да бъде: 2,5 mg/kg на всеки 12 часа за гентамицин, тобрамицин и нетилмицин на 1-седмична възраст, след това на всеки 8 часа или на всеки 18 часа за новородени с много ниско тегло за целия първи месец живот и 7,5 mg/kg на всеки 12 часа, когато се използва амикадин на 1 седмица от живота (или при много ниско тегло при раждане), след това 7,5 до 10 mg/kg на всеки 8 до 12 часа след това.

Необходимо е да се провежда терапевтичен мониторинг на лекарството: пиковите и остатъчните концентрации трябва да се измерват след прилагане на 5-та доза аминогликозид, ако лекарството се използва два пъти дневно.

На всеки втори ден от лечението е задължително определяне на плазмения креатинин и електролити, като електролитните нарушения трябва да се коригират. Ако плазменият креатинин се повиши до >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), терапията с аминогликозид трябва да се прекрати, дори ако концентрацията е субтоксична и не се открие друг източник на бъбречно увреждане. При достигане на токсична остатъчна концентрация е необходимо да се коригира дозата и/или дозовия интервал на приложение.

Гликопептиди

Понастоящем употребата на гликопептиди, особено ванкомицин, при новородени е много разпространена. Всъщност ванкомицинът в момента е антибиотик на избор за лечение на тежка стафилококова инфекция. Освен това, комбинацията от ванкомицин и цефтазидим може да се препоръча за емпирично лечение на неонатален късен сепсис, особено в отделения за интензивно лечение на новородени, където има значителна резистентност към метицилин при коагулазоотрицателни стафилококи. В някои отделения за интензивно лечение на новородени резистентността към метицилин може да достигне до 70%. Въпреки това, употребата на ванкомицин много често е придружена от появата на анафилактоидни реакции и токсични ефекти върху органа на слуха и бъбреците. Използването на тейкопланин предполага предимства в режима на лекарството и е свързано с по-малко странични ефекти.

Ванкомицин.Понастоящем няма пълно разбиране на механизма на нефротоксичността на ванкомицин. Въпреки това, голям брой експериментални и клинични проучвания подчертаха някои аспекти на този проблем:

Натрупването на ванкомицин в лизозомите на проксималните тубулни клетки не е подобно на това на аминогликозидите;

Аминогликозидите са свързани с по-голяма нефротоксичност от гликопептидите. Установено е, че тобрамицинът е значително по-токсичен от ванкомицин, а комбинацията от двете лекарства е много по-токсична от едно лекарство. Същите резултати са получени за ванкомицин и гентамицин;

Токсичността, която настъпва известно време след прилагането на ванкомицин, се оценява от състоянието на границата на четката и лизозомните ензими. Освен това сутрешните дози от лекарството са свързани с по-малко странични ефекти от вечерните;

От фармакодинамична гледна точка, нефротоксичността на ванкомицин е свързана с комбинирания ефект на голяма площ под кривата концентрация-време и продължителност на терапията;

В повечето случаи нефротоксичността, свързана с ванкомицин, е обратима дори след високи дози от лекарството;

Основният механизъм на нефротоксичността на ванкомицин включва два различни процеса: (1) енергийно зависим тубулен транспорт на гликопептиди от кръвта до тубулни клетки през базолатералната (базалната) мембрана, както се случва при насищането на някои аминогликозиди от този транспорт, което се случва при определена концентрация; (2) тубулна реабсорбция, въпреки че този механизъм вероятно е включен. Въпреки това не изглежда да е толкова силно свързано с появата на нефротоксичност.

Резултатите от публикуваните клинични проучвания за нефротоксичността на ванкомицин са противоречиви. Всъщност резултатите от тези проучвания варират значително в зависимост от следните фактори: период на наблюдение, лекувана популация, използван режим на дозиране, продължителност на терапията, определяне на нефротоксичност, чувствителност на методите, използвани за определяне на бъбречно увреждане, вид на лекуваната инфекция и наличие на съпътстващи заболявания и/или лекарства.

Нефротоксичността при лечение с ванкомицин се оценява като умерена и се среща при по-малко от 5% от пациентите във всички възрастови групи; въпреки това, някои проучвания предполагат по-голяма честота при едновременно приложение с аминогликозиди. Колкото по-високо е пречистено лекарството, толкова по-редки са страничните ефекти. Честотата на гломерулна токсичност при 460 възрастни пациенти, лекувани с ванкомицин като монотерапия, е 8,2%. Напротив, стойностите на основните биомаркери в урината остават стабилни при здрави доброволци, които получават ванкомицин в продължение на 3 дни.

Въпреки че темата е противоречива, неонаталните бъбреци като цяло са по-малко чувствителни към токсичността на ванкомицин от бъбреците на възрастни, както се вижда от голям брой експериментални наблюдения. Незрелостта на проксималните тубулни клетки може да е причина за по-ниското усвояване на ванкомицин в сравнение с други педиатрични възрасти. Честотата на нефротоксичността е била 11% при деца, лекувани само с ванкомицин. В друго проучване е установено, че новородени и малки деца, лекувани с ванкомицин, се понасят добре без аномалии в тестовете за бъбречна функция. Въпреки това нивата на BUN и серумния креатинин трябва да се измерват 2 или 3 пъти седмично или седмично при новородени, получаващи терапия с ванкомицин.

Рискови фактори, свързани с ванкомицин.Все още има противоречия относно необходимостта от терапевтичен мониторинг на vancomycin. Въпреки че фармакокинетиката на ванкомицин е силно променлива при новородени, силно се препоръчва терапевтично проследяване на лекарството, за да се поддържат адекватни концентрации и да се избегнат странични ефекти. Ситуацията остава неясна, тъй като в различни проучвания времето за вземане на проби след инфузия варира от 15 минути до 3 часа или повече. Плазмените концентрации трябва да се измерват 30 минути преди и 30 минути след инфузията, особено след третата доза ванкомицин. Също така няма консенсус относно това колко често трябва да се повтарят такива определяния: това зависи от наличието на различни рискови фактори.

Високи остатъчни стойности.Остатъчни концентрации на ванкомицин над 10 mg/l са свързани със 7,9-кратно увеличение на риска от нефротоксичност. Освен това високите остатъчни концентрации на лекарството могат да показват абнормен фармакодинамичен профил с повишен риск както от нефротоксичност, така и от ототоксичност. Ако терапевтичното проследяване на лекарството не е практично, предложената доза трябва да се изчисли на 1-седмична възраст въз основа на гестационната възраст и бъбречната функция след 1-седмична възраст. Таблицата предоставя указания за дозиране на ванкомицин.

78% от пациентите, лекувани съгласно тези указания, са имали оптимални и пикови и остатъчни концентрации на ванкомицин. Приемането на лекарството чрез продължителна инфузия също се оценява като добре поносимо от бъбреците.

Високи остатъчни концентрации.Няма потвърдени доказателства, че преходните високи остатъчни концентрации (>40 mg/l) са свързани с появата на токсичност. Поради това някои автори смятат, че непрекъснатият мониторинг на лекарствения продукт може да гарантира, че цялата необходима информация е налична.

продължителна терапия.Пациентите, които са лекувани повече от 3 седмици и съответно са получили голяма обща доза, са изложени на по-голям риск от развитие на нефротоксичност. В неонаталния период терапията изключително рядко се удължава повече от 2 седмици.

Таблица

Дозиране на ванкомицин при новородени

Рискови фактори, свързани с коморбидност,Високият изходен серумен креатинин и наличието на чернодробно заболяване, неутропения и перитонит се считат за значими рискови фактори за развитие на нефротоксичност.

Фармакологични рискови фактори.Когато ванкомицин се комбинира с други нефротоксични лекарства като аминогликозиди, амфотерицин или фуроземид, рискът от нефротоксичност може да бъде много висок, с честота до 43%. Счита се, че комбинацията от аминогликозид с ванкомицин повишава риска от нефротоксичност с фактор 7; при педиатрични пациенти честотата на нефротоксичност е 22%. Обратно, внимателното терапевтично проследяване както на гликопептида, така и на аминогликозида сведе до минимум нефротоксичността при 60 деца и 30 новородени. Освен това не е установено, че ванкомицин потенцира индуцираната от амикацин тубулна нефротоксичност при деца с левкемия, треска и неутропения. Въпреки това, комбинацията аминогликозид плюс ванкомицин трябва да се използва с повишено внимание в алтернативни комбинации, където терапевтичното проследяване на двете лекарства не е възможно и при новородени с много ниско тегло при раждане.

Употребата на индометацин в комбинация с ванкомицин е свързана с двукратно увеличение на полуживота на гликопептида. Подобни резултати са описани при пациенти, лекувани с ванкомицин и екстракорпорална мембранна оксигенация.

Тейкопланин.В мета-анализ на 11 сравнителни проучвания при възрастни, общата честота на страничните ефекти е значително по-ниска при тези пациенти, които са получавали тейкопланин, а не ванкомицин (14 срещу 22%). Освен това нефротоксичността на тейкопланин е по-рядка (4,8%), когато се прилага в комбинация с който и да е аминогликозид, отколкото когато ванкомицин се комбинира с аминогликозид (10,7%).

В голямо популационно проучване на 3377 хоспитализирани възрастни, лекувани с тейкопланин, честотата на нефротоксичност (в този случай дефинирана като преходно повишаване на серумния креатинин) е 0,6%. Установено е, че при педиатрични пациенти честотата на нефротоксичността е подобна или по-ниска.

Публикувани са резултати и прегледи на 7 проучвания по този въпрос при новородени и нито един от 187 участници в проучването, които са получавали тейкопланин, не е имал преходно повишаване на серумния креатинин. Участниците в проучването са получили доза от 8-10 mg/kg след режим на натоварване от 15-20 mg/kg/ден. В същата група пациенти две проучвания сравняват честотата на нефротоксичност между ванкомицин и тейкопланин. В първото проучване, което включва 63 деца с неутропения, не е наблюдавано повишаване на серумния креатинин при 11,4% от пациентите, лекувани с ванкомицин и 3,6% от пациентите, лекувани с тейкопланин, съответно. Във второто проучване, което включва 36 бебета с много ниско тегло при раждане (21 са получавали тейкопланин, 15 ванкомицин), е описана значителна разлика между средните нива на серумен креатинин в групите на тейкопланин и ванкомицин (съответно 60,5 и 84,4 cmol/l); обаче и двете стойности бяха в нормалните граници.

Доказана е добра обща и бъбречна безопасност за тейкопланин при недоносени бебета с късен стафилококов сепсис и когато лекарството е използвано профилактично при новородени с много ниско тегло при раждане. Доказано е, че теикопланин се понася добре от бъбреците дори когато дозата е превишена при новородени; стойностите на серумния креатинин, цистатин С, урейния азот и биомаркерите в урината остават постоянно в нормалните граници.

Цефалоспорини

Цефалоспорините и други антибиотици от трето поколение се използват много често при неонатална спешна помощ. Ниската нефротоксичност е основният аргумент за по-честата им употреба вместо аминогликозиди при деца с тежки инфекциозни заболявания. Комбинацията ампицилин + цефотаксим се използва като заместител на ампицилин + гентамицин като терапия на избор при неонатален сепсис и менингит, особено когато не е възможно терапевтично лекарствено проследяване.

Нефротоксичността на цефалоспорините, която е широко изследвана, зависи главно от два фактора:

1) интракортикална концентрация на лекарството и

2) вътрешно реактивиране на лекарството.

интракортикална концентрация.Значението на транспорта на органични киселини е абсолютно потвърдено. Всъщност, нефротоксичността, причинена от цефалоспорини (основно (3-лактами) е ограничена до компоненти, транспортирани извън тази система. Освен това, предотвратяването на нефротоксичността е възможно чрез инхибиране или потискане на този транспорт. В крайна сметка, увеличаването на вътреклетъчното усвояване на цефалоспорините увеличава токсичността.

вътрешна реактивност.Вътрешната реактивност на цефалоспорините се разделя на три нива според потенциалното отрицателно взаимодействие с клетъчните мишени: липидна пероксидация, ацетилиране и инактивиране на клетъчни протеини и конкурентно инхибиране на митохондриалното дишане. Липидната пероксидация играе основна роля в патогенезата на индуцираното от цефалоридин увреждане. Конкурентното инхибиране на митохондриалното дишане може да бъде често срещан патологичен път в разширяването на увреждането в случай на комбинирана терапия с аминогликозиди с цефалоспорини. Цефалоридин и цефалоглицин в терапевтични дози са единствените цефалоспорини, които могат да причинят увреждане в тялото на детето на ниво митохондриално разрушаване.

Според намаляващата степен на нефротоксичност за цефалоспорините разпределението е както следва: цефалоглицин > цефалоридин > цефаклор > цефазолин > цефалотин > цефалексин > цефтазидим. Цефалексин и цефтазидим са свързани с много малка нефротоксичност в сравнение с други агенти. Смята се, че цефтазидимът е минимално токсичен при развитието на бъбречно увреждане, когато се прилага в подходящо време.

Цефалоспорини трето поколение.Наличието на насочена нефрологична токсичност (в зависимост от изразеното повишаване на нивата на креатинин в кръвта), свързано с употребата на цефалоспорини от трето поколение, се наблюдава при по-малко от 2% от наблюдаваните пациенти, с изключение на цефаперазон, при който тази цифра е 5 %.

При измерване на нивата на креатинин в кръвта цефалоспорините могат да променят хода на реакцията на Jaffe, която обикновено се използва в лабораторни изследвания на нивата на креатинин в кръвта и урината.

Цефалотаксим.Необичайно е цефалотаксим да причини значително увреждане на бъбреците. Не показва повишаване на нивата в урината на ензимите аланин-аминопептидаза и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза, обикновено причинено от аминогликозиди и фуроземид.

Подобни резултати се откриват при нивата на ензимите в урината при пациенти с тежки инфекции или при пациенти, подложени на сложна операция. Цефалотаксим се използва активно в педиатрията, понася се добре от новородени пациенти, дори ако се предписва с нетилмицин.

Друга интересна характеристика на цефалотаксима е ниското му съдържание на натрий (около 20 и 25% натрий съответно в цефазидим и цефтриаксон), което е оптимално за пациенти с хипернатриемия и/или високо съдържание на течности.

Цефтриаксон.Бъбречна поносимост към цефтриаксон е открита както при всички деца (промяна в нивата на креатинин в кръвта е отбелязана само при 3 от 4743 пациенти, лекувани с цефтриаксон), така и при новородени, дори в комбинация с гентамицин. Ceftriaxone е привлекателен, защото се прилага веднъж дневно. В допълнение, може да се дава на новородени, особено през първата седмица от живота и/или новородени с ниско тегло при раждане, поради две причини:

с освобождаване на билирубин и албумин с диария, наблюдавана при 24-40% от лекуваните деца. Трябва също да се помни, че съдържанието на натрий в препарата е 3,2 mmol. Неонаталната доза имипенем е 20 mg/kg на всеки 12 часа.

Доказано е, че меропенем има по-нисък потенциал за епилептогенна активност и нефротоксичност във всички възрасти. Тези данни обаче изискват допълнително потвърждение.

Монобактами

Азтреонамът е първият от класа монобактам. Няма доказателства за нефротоксичност за това лекарство при възрастни (2388 пациенти) или деца (665 пациенти). Въз основа на резултатите от 5 международни проучвания при 283 лекувани новородени, само в два случая е имало повишаване на нивата на серумния креатинин (0,7%), а стойностите на ферментурия остават в нормални граници дори при деца с ниско тегло при раждане. По този начин, азтреонам е разумна алтернатива на аминогликозидната терапия при новородени с грам-отрицателна инфекция, за да се избегне нефро- и ототоксичност, или когато терапевтичното лекарствено проследяване на аминогликозидите не е възможно. На 1 седмица от живота най-подходящ е следният режим: 30 mg/kg на всеки 12 часа, след това същата доза се прилага на всеки 8 часа.

заключения

1. Антибактериалните лекарства са водещата причина за медикаментозно индуцирано бъбречно заболяване във всички възрастови групи. Възникването на увреждане става чрез два механизма, а именно токсично и имунологично увреждане. Когато се говори за неонатална нефротоксичност, основно се взема предвид токсичното увреждане. Като цяло, нефротоксичността е обратима след прекратяване на лечението. Въпреки това може да настъпи остра бъбречна недостатъчност и ролята на лекарствата за причиняване на бъбречно увреждане нараства, особено при новородени, които са в интензивно отделение. Предотвратяването на нараняване ще намали смъртността и ще намали продължителността и разходите за болничен престой.
2. При новородени, особено новородени с много ниско тегло при раждане, чувствителността към антибиотици може да бъде широко разпространена. Аминогликозидите (в комбинация с ампицилин) и ванкомицин (в комбинация с цефтазидим) са широко предложени като емпирично лечение на ранни и късни неонатални инфекции.
3. Аминогликозидите са най-нефротоксичните антибиотици и ванкомицинът може да бъде свързан със значителна бъбречна токсичност. Горното е отчасти вярно при пациенти с висок риск. Други антибиотици, като пеницилини, цефалоспорини и монобактами, са по-малко нефротоксични.

Начините за предотвратяване на появата на нефротоксичност са както следва.

1. Минимизиране на употребата на доказани нефротоксини. Цефалоспорини от трето поколение (като цефотаксим) или монобактами (като азтреонам) могат да се използват вместо аминогликозиди за емпирично лечение на инфекции с ранно начало при пациенти с висок риск или когато не е възможно терапевтично лекарствено проследяване на аминогликозидите. При тези обстоятелства тейкопланинът може да бъде алтернатива на ванкомицин при лечението на инфекции с късно начало.
2. Минимизиране на нефротоксичния потенциал на антибиотиците може да се постигне чрез правилно приложение на лекарството: а именно чрез провеждане на терапевтичен мониторинг на лекарството и поддържане на остатъчни концентрации в нормалните граници, избягване на прекомерна продължителност на лечението и, ако е възможно, предписване на съпътстващи нефротоксини.
3. Ранно откриване на нефротоксичност, особено остра бъбречна недостатъчност, последвано от бързо изтегляне на увреждащия агент. Повишената уринна екскреция на протеини и ензими с ниско молекулно тегло може да предшества повишаването на нивата на серумния креатинин. По-специално, бързото и изразено повишаване (>99° персентил) на N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазата в урината може да означава необходимост от преоценка или дори прекратяване на терапията.

По този начин, с оглед на изключително широкото използване на антибиотици в неонатологията и многото потенциални нефротоксични фактори при новородени, познаването на точките, обхванати в тази статия, е особено важно за предотвратяване на ятрогенни ефекти.

Резюме

Антибактериалните лекарства са честа причина за индуцирана от лекарства нефротоксичност. Най-често нефротоксичните антибиотици са аминогликозидите и ванкомицинът. Останалите антибактериални лекарства, като b-лактами, са по-малко токсични за бъбреците. Има няколко начина за преодоляване на лекарствено индуцираната нефротоксичност:

1. Минимизиране на употребата на лекарства със сигурно доказани нафротоксични свойства.

2. Рационалното използване на антибактериални лекарства може да сведе до минимум потенциалното увреждане на бъбреците.

3. Разкриването на нефротоксичност в ранните етапи на лечение, по-специално остра бъбречна недостатъчност, позволява прекратяване на действителната схема на лечение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P.Медикаментозни нефропатии. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. и др.Аминогликозиди, рискови фактори и неонатален бъбрек. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. Поспишил Ю.0., Антонович М.А.Нефропатия, свързана с антибиотици. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Фанос В., Бенини Д., Винко С. и др.Гликопептиди и неонатален бъбрек. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Фанос В., Каталди Л.Индуцирана от аминогликозид нефротоксичност при новороденото. В: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, редактори. В процес на неонатална нефрология. Лече: Агора, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Монтини Г., Барбиери П., Зарамела П. и др.Епидемиология на острата бъбречна недостатъчност в неонаталния период. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Симеони В., Матис Й., Месер Дж.Клинични последици от бъбречната незрялост при малки, недоносени бебета. В: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, редактори. В процес на неонатална нефрология. Лече: Агора, 1996:129-40.
8. 8. Верлато Г., Фанос В., Тато И. и др.Смъртността от бъбречни заболявания в италианското население на възраст над 20 години в периода 1979-99 г. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
9. Серени Ф., Асаел Б.М., Мели М.Л.Лекарства, бъбрек, развитие. U.P. 1998; 14:463-73.
10. 10. Плебани М., Мусап М., Бертели Л. и др.Оценка на серумните нива на цистатин С при здрави бременни жени и съответно при техните новородени Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. 11. Мусап М., Плебани М., Фанос В. и др.Серумен цистатин С при здрави доносени новородени: предварителни референтни стойности за обещаващ ендогенен маркер на скоростта на гломерулна филтрация. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. Фанос В., Падовани Е.М.Значение на оценката на уринарните ензими и микроглобулини в неонаталния период UP 1995; 6:775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R.Алфа 1 микроглобулин (протеин НС): характеристики на обещаващ индикатор за проксимална тубулна дисфункция. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. Неонатална тубулна протеинурия: нормални стойности на алфа-1 микроглобулина в урината. IJP 1992; 3(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. и др.Алфа 1 микроглобулин в урината като индекс на проксималната тубулна функция в ранна детска възраст. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al.Оценка на екскрецията на ретинол-свързващ протеин при нормални деца. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. и др.Съдържание на ензим и тубулен протеин в амниотичната течност. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al.Протеин с ниско молекулно тегло и уринарни ензими в амниотична течност на здрава бременна жена в прогресивни етапи на бременността. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W.Стабилност на алфа-1 микроглобулин, бета-2 микроглобулин и ретинол-свързващ протеин в урината. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al.Екскрецията в урината на протеин, свързващ аденозин дезаминаза при новородени, се лекува с тобрамицин. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
21. Цена G.Ролята на NAG (N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза) в диагностиката на бъбречно заболяване, включително мониториране на нефротоксичност. Clin Nephrol 1992; 36(1 допълнение):14S-19S.
22. Мондорф А. В., Фолкенберг Ф. У., Линднер А.Бъбречна толерантност към ванкомицин: актуализация на употребата на гликопептиди при лечението на грам-положителни инфекции. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Тайру Т., Йошимура А., Лизука К. и др.Нива на епидермален растежен фактор в урината при пациенти с остра бъбречна недостатъчност. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H.Клинична фармакология на антибактериални средства. В: Remington JS, Klein JO, редактори. Инфекциозни заболявания на плода, новородени и кърмачета. Филаделфия: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. N-ацетил-b-D-глюкозаминидаза (NAG) в урината и екскреция на микроглобулин алфа 1 като индекс на бъбречна тубулна дисфункция при новороденото. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al.Проучване на антибиотичните терапии в педиатрични интензивни отделения. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Мара Ф., Партови Н., Джуърсън П.Прилагането на аминогликозид като единична дневна доза: подобрение на настоящата практика или повторение на предишни грешки? Наркотици 1996; 52 (D): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C., et al.Доказателство, че епителният гликопротеин 330/мегалин медиира усвояването на многоосновни лекарства. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Хок Р., Андерсън Р. Дж.Предотвратяване на лекарствено индуцирана нефротоксичност в интензивното отделение. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al.Трансплацентарни ефекти на гентамицин върху ендоцитозата в проксималните тубулни клетки на бъбреците на плъхове. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ибрахим С., Langhendries J.P., Bernard A.Екскреция на фосфолипиди в урината при новородени, лекувани с амикацин. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al.Гентамицин веднъж срещу три пъти дневно при пациенти със сериозна инфекция. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al.Ензимурия при новородени, получаващи продължителна интравенозна инфузия на гентамицин. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B. и др.Фармакокинетика и антибактериална активност на ежедневния гентамицин. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
35. Sprintage J.E.Токсични нефропатии. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., Dial L.Еволюцията на аминогликозидната терапия: еднократна дневна доза. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Хатала Р., Дин Р., Кук Д.Дозиране на аминогликозид веднъж дневно при имунокомпетентни възрастни: мета-анализ. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al.Може ли фармакокинетичното дозиране да намали нефротоксичността, свързана с аминогликозидната терапия? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al.Прогноза за остра бъбречна недостатъчност, асфиксия след раждане. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
40. Загер Р.А.Ендотоксемия, бъбречна хипоперфузия и треска: интерактивни рискови фактори за аминогликозид и свързана със сепсис остра бъбречна недостатъчност. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Андронику S., Cholesas V.I., et al.Бъбречна функция при недоносени бебета по време на терапия с аминогликозиди. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
42. Сузуки Т., Тогари Х.Ефект на хипоксията върху производството на бъбречни простагландини Е2 при новородени хора и плъхове. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D. и др.Антибиотична нефропатия в неонаталната възраст. Доктор педиатър 1997 г.; 12(b): 5-14.
45. Ожар Й.Неонаталните инфекции - частен случай? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
46. Одио С.Сепсис при деца - терапевтичен подход. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S. и др.Бейсово прогнозиране на серумните концентрации на ванкомицин при новородени и кърмачета. The Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Фанос В., Верлато Г., Дал Моро А. и др.Изолиране на Staphylococcus epidermidis и антибиотична резистентност в интензивното отделение за новородени. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Фанос В., Касет Н.. Москони Г.Преглед на тикопланин при лечението на сериозни неонатални инфекции. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al.Фармакокинетични и режими на приложение на ванкомицин при новородени, кърмачета и деца. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M. и др.Сърдечен арест, свързан с ванкомицин при новородено. Arch Dis Child 1995; 73 (F Допълнение): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al.Субклетъчна локализация на тобрамицин и ванкомицин, дадени самостоятелно и в комбинация в проксимални тубулни клетки, Определена чрез маркиране с имуно злато. Антимикробни агенти Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
53. Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C.Хрононефротоксичност при плъхове на комбинация от ванкомицин и гентамицин. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Чоу А. У., Азар Р. У.Гликопептиди и нефротоксичност Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C.Ванкомицин и тейкопланин: нещо старо, нещо ново. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al.Серумни концентрации на ванкомицин: reapprisa; от тяхната клинична стойност. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al.Нефротоксичност на ванкомицин, самостоятелно и с аминогликозид. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. и др.Продължителна инфузия на ванкомицин при новородени. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
59. Сондърс Н. Дж.Защо да наблюдавате пиковите концентрации на ванкомицин? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al.Фармакокинетика на ванкомицин при новородени и кърмачета: ретроспективна оценка. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
61. дърво mj.Сравнителната ефикасност и безопасност на тейкопланин и ванкомицин. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
62. Контра Т.Теикопланин/ванкомицин: сравнителни проучвания при пациенти с неутропения Can J Infect 1995; 6:309°С.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I. и др.Протеинурия при новородени с много ниско тегло по време на профилактика на инфекция с тейкопланин и ванкомицин. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al.Използване на тейкопланин при недоносени новородени със стафилококов неонатален сепсис с късно начало. Biol Neonate 1998; 75 (D): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al.Фармакология на теикопланин при профилактика на коагулазо-негативен стафилококов сепсис на бебета с много ниско тегло при раждане. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al.бъбречна; поносимост към тейкопланин в случай на неонатално предозиране. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R.Безопасност на парентералните цефалоспорини от трето поколение. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha B.A.Цепохалоспорини от трето поколение: преглед. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. Тип В.М.Бъбречно тубулен транспорт и нефротоксичност на бета-лактамен антибиотик: връзка структура-активност. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
70. Тип В.М.Нефротоксичност на бета-лактамни антибиотици: механизъм и стратегии за превенция. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Калоянидес Г. Дж.Свързана с антибиотици нефротоксичност. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 добавки): 130S-4S.
72. Касама Р., Сорбело А.Бъбречни и електролитни усложнения, свързани с антибиотична терапия. Am Fam Physician 1996; 53; (1 допълнение): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J.Цефтазидим и цефотаксим: изборът на клинициста, Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Брадли Дж.С., Чинг Д.Л.К., Уилсън Т.А. и др.Цефтриаксон веднъж дневно за завършване на лечението на неусложнена стрептококова инфекция от група B при новородени / Clin Pediatr 1992 май, 274-8.
75. Даяни А.С.Цефотаксим - безопасност, спектър и бъдещи перспективи. Форуми на Res Clin 1997; 19:57-64.
76. Фанос В., Фостини Р., Панебианко А.Цефтазидим при чести педиатрични инфекции: опит с 262 случая Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. Фанос В.Цефалоспорини и неонатален бъбрек. Доклади от 8-ия международен семинар по неонатална нефрология Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, редактори. 1998 14 април; Рим. II Педиатра XX; 8: 39-42.
78. Едуардс М.С.Антимикробна терапия при бременност и новородени. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
79. Фрайд Т.Остър интерстициален нефрит: защо бъбреците отказват? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
80. Куи М.Нежелани лекарствени реакции при новородени. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
81. Ариета А.Използване на меропенем при лечение на сериозни инфекции при деца: преглед на текущата литература. Clin Infect Dis 1997; 24 Доп. 2: 207S-12S.
82. Брадли Дж.С.Меропенем: нов изключително широкоспектърен бета-лактамен антибиотик за сериозни инфекции в педиатрията. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H.Азтреонам: преглед на клиничния опит и потенциални употреби в педиатрията. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G.Употребата на азтреонам при педиатрични пациенти: преглед. Фармакотерапия 1991; 11:20-5.
85. Куцолин Л., Фанос В., Замбрери Д. и др.Фармакокинетика и бъбречна поносимост на азтреонам при недоносени деца. Антимикробни агенти Chemother 1991; 35:1726-8.

Много от клинично важните вещества, които могат да причинят бъбречна токсичност. Повечето от тях имат директен токсичен ефект върху клетките по известен или неизвестен начин. Други могат да увредят бъбреците по индиректен начин, често неочевиден от това, което знаем за веществото. Нефротоксичният ефект на много вещества е свързан с образуването на метхемоглобин.

Ако пациентът има бъбречно заболяване, трябва да бъдете особено внимателни към лекарствата, в чието отделяне от тялото основна роля играят бъбреците. При бъбречна недостатъчност свързването на киселинни лекарства с протеините е значително намалено поради загубата на плазмени протеини. Връзката с протеини е важна не само за фармакокинетиката, но и за клетъчната токсичност в много органи. Бъбречната недостатъчност също засяга процесите на окисление и редукция на лекарствени вещества, тяхното свързване с глюкуронид, сулфати и глицерол, ацетилиране и хидролиза.

Само няколко нефротоксина могат да бъдат разгледани тук по-подробно. В болниците несъмнено основната причина за нефротоксична бъбречна недостатъчност (около 25% от всички случаи на остра недостатъчност) е употребата на антибиотиципредимно аминогликозиди. Стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин и сизомицин са нефротоксични. Те се натрупват в клетките на проксималните тубули, причиняват образуването на цитосегрозоми (цитоплазмени органели, които могат да се слеят с лизозомата, за да отстранят нежизнеспособен материал) с амилоидни тела, повишават съдържанието на ензими и протеин в урината и намаляват креатининовия клирънс ; ако токсичният ефект не е много изразен, обикновено води до неолигурична бъбречна недостатъчност.Аминогликозидите изглежда са синергични по отношение на токсичността с цефалоридин, цефалотин и метицилин. Поради кумулирането, токсичността може да се появи със закъснение или в началото на повторен курс на лечение. Полипептиди като полимиксин имат директни и предсказуеми нефротоксични ефекти, както бацитрацин и фунгицидът амфотерицин В. Тетрациклините с изтекъл срок на годност могат да причинят синдром, подобен на Fanconi.

При развитието на остър тубулоинтерстициален нефрит (TIN),причинени от пеницилини (особено метицилин), участват рифампин, сулфонамиди или комбинация от триметоприм и сулфаметоксазол алергични процеси.

Диагнозата на остър TIN може да бъде подсказана от треска, еозинофилия, еозинофилурия, повишен IgE и положителен галий радиоизотопно изображение на бъбреците; за потвърждаване на диагнозата се използва бъбречна биопсия.

Всички рентгеноконтрастни средствадонякъде нефротоксичен, особено когато се прилага интраартериално. Предразполагащите рискови фактори (в допълнение към честата употреба на тези вещества) включват тъканна хипоперфузия, намален обем на извънклетъчната течност, бъбречна недостатъчност, възраст над 60 години, единичен бъбрек, диабет, миелом, хиперурикемия и сърдечна недостатъчност.

Нефропатия, свързана с приема на аналгетици,е отговорен за приблизително 2% от крайния стадий на бъбречно заболяване в САЩ и 20% или повече в Австралия и Южна Африка. Като цяло, почти всички периферно действащи противовъзпалителни аналгетици са потенциално нефротоксични, докато повечето централни аналгетици не са. Салицилатите имат директен нефротоксичен ефект и действат като синергисти при смесени аналгетични нефропатии. Трудно е да се прецени колко широко се използват в нормалната практика.

Почти всички нестероидни противовъзпалителни аналгетици(те са инхибитори на простагландин синтетазата с различна ефикасност) могат да причинят увреждане на тубулния епител, хипоперфузия, папиларна некроза и хроничен TIN. Много от тях вече са лесно достъпни.

Повечето тежки металисе натрупва в проксималните нефрони поради техния транспорт или наличието на места за свързване, като сулфхидрилни (SH) групи. Токсичният ефект на оловото се наблюдава при хранителни извращения, промишлена експозиция, употреба на замърсена вода, вино или други алкохолни напитки, в минни предприятия, при вдишване на дим или продукти от горенето на бензин с оловни добавки. Тетраетил оловото прониква през непокътната кожа и бели дробове.

Прояви хронично отравяне с олововключват сбръчкани бъбреци, уремия, хипертония, базофилна гранулирана анемия, енцефалопатия, периферна невропатия и синдром на Fanconi. При по-остро отравяне са възможни спастични болки в корема (оловни колики). Случаите на токсично увреждане на бъбреците, дължащо се на живак, бисмут и талий, изглежда намаляват сега, но нефротоксичността, свързана с излагане на кадмий, мед, злато, уран, арсен и желязо, все още е често срещана; последният от тези елементи може да причини проксимална миопатия при хемохроматоза и други форми на претоварване с желязо, като например при пациенти на диализа с множество трансфузии.

Нефротоксичност на разтворителясе проявява главно при вдишване на въглеводороди (синдром на Гудпасчър), действието на метанол, гликоли и халогенирани съединения, като въглероден тетрахлорид и трихлоретилен. Очаква се и участието на халоген-съдържащи анестетици (напр. метоксифлуран).

Лекарствата, които причиняват имунокомплексно увреждане на бъбреците, протеинурия и много от характеристиките на нефротичния синдром, включват пенициламин, каптоприл, левамизол и парентерално прилагани златни соли при лечението на ревматоиден артрит.

Изд. Н. Алипов

"Причини за токсична нефропатия" - статия от раздела

Тези лекарства са от съществено значение и дори могат да спасяват животи. Но също така е доказано, че такива лекарства влияят пряко върху дейността на бъбреците.
Нашите бъбреци изпълняват функцията на филтриране на кръвта. Това означава, че всички токсини в тялото трябва да навлязат в бъбреците, където се трансформират и изхвърлят с урината. Цялата кръв в тялото се пречиства няколко пъти на ден от тези два малки органа.

Бъбречното заболяване е толкова трудно за откриване, че дори да загубите до 90% от бъбречната си функция, може да не изпитате никакви симптоми!
Лекарствата, които могат сериозно да увредят бъбреците, са известни като нефротоксични лекарства. Тези лекарства са отровни и причиняват бъбречна дисфункция в 25% от случаите. За хора с дори лека бъбречна недостатъчност, това е причина да се замислят сериозно и да се консултират с лекар, преди да приемат тези лекарства.
Този списък включва обичайните антибиотици и аналгетици, които всеки приема.
антибиотицикато "Ципрофлоксацин", "Метицилин", "Ванкомицин", сулфонамиди. Бъбречната дисфункция, дължаща се на антибиотици, се характеризира със силна жажда, увеличаване или намаляване на количеството отделена урина, болка в лумбалната област, повишаване на нивото на креатинина и уреята в кръвта.

Аналгетици, включително "Ацетаминофен" и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): "Ибупрофен", "Напроксен", "Парацетамол", "Аспирин". Те намаляват притока на кръв към бъбреците, увеличавайки риска от увреждане на бъбреците, дори до бъбречна недостатъчност.Аналгетиците трябва да се приемат само когато е абсолютно необходимо и във възможно най-малки дози.
Селективни COX-2 инхибитори, включително Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide, Nabumeton и Etodolac. При приемането на тези лекарства е възможно увреждане на бъбреците: обратима бъбречна недостатъчност с повишени нива на креатинин, тубулна некроза, остър интерстициален нефрит, нефротичен синдром.

Лекарства против киселиниклас инхибитори на протонната помпа (PPI) като омепразол, ланзопразол, пантопразол. Според проучване на университета Джон Хопкинс в Балтимор, приемането на PPI два пъти на ден увеличава риска от хронично бъбречно заболяване с 46%.

Антивирусни средства, включително ацикловир, индинавир и тенофовир. Използва се за лечение на вирусни инфекции, херпес и HIV инфекция. Тези опасни хапчета причиняват хронична бъбречна недостатъчност и увеличават риска от развитие на бъбречно заболяване.Освен това е доказано, че тези лекарства провокират остра тубулна некроза (ОКН).
хапчета за високо кръвно, включително Каптоприл, Лизиноприл, Рамиприл. Ангиотензин рецепторни блокери като кандесартан и валсартан. В някои случаи те могат да доведат до намаляване на бъбречната функция, когато се приемат за първи път, трябва да се избягват при пациенти с дехидратация.

Лекарства за ревматоиден артритвключително инфликсимаб. Опасност представляват лекарствата за лечение на малария и лупус еритематозус - "Хлорохин" и "Хидроксихлорохин". В случай на обширно увреждане на тъканите, бъбречната функция е намалена, което води до развитие на хронична бъбречна недостатъчност, която често е причина за смърт.
Антидепресанти, по-специално литиеви препарати, използвани за лечение на биполярно разстройство. Според проучване на Медицинското училище в Салерно, пациентите, приемащи амитриптилин, доксепин, флуоксетин, са изложени на осемкратен риск от развитие на остра бъбречна недостатъчност.

Химиотерапевтични лекарствакато интерферон, памидронат, карбоплатин, цисплатин, хинин. Както и някои лекарства за щитовидната жлеза, като Propylthiouracil, които се предписват за лечение на свръхактивна щитовидна жлеза.

Диуретициили диуретици като триамтерен причиняват остър интерстициален нефрит и кристална нефропатия.

Сега знаете кои хапчета не можете да пиете, за да не развалите бъбреците. Ако видите лекарства, съдържащи горните вещества в списъка с препоръки, попитайте Вашия лекар дали е възможно да ги замените с други, по-малко токсични. Истинският специалист винаги ще се отнесе с разбиране към вашето искане.
Консуматорите на алкохол имат висок риск от развитие както на бъбречна, така и на чернодробна недостатъчност. Затова се наслаждавайте на силни напитки в умерени количества или напълно ги изоставете.