Спинална амиотрофия Кенеди симптоми курс. Прояви и лечение на синдрома на Кенеди
В съвременната неврология един от острите и неотложни проблеми, за които досега съществуват само палиативни решения, остава групата на спиналните мускулни атрофии (СМА). Става дума за наследствени заболявания, при които поради дефект в един от гените първоначално се нарушава т. нар. хранителен механизъм. моторни неврони на гръбначния мозък - нервни клетки, отговорни за контрактилната активност на мускулните структури на тялото - което води до тяхната постепенна смърт.
За щастие тази патология е доста рядка, но сред наследствените заболявания е една от най-честите. Статистиката за спиналната мускулна атрофия варира от източник до източник (приблизително един случай на 6-8 хиляди). Надеждно е известно, че вероятността да имате болно дете, когато и двамата родители носят дефектен ген, е 1/4 (25%); Установено е също, че ако атрофичният процес е „стартиран“ от раждането, шансовете за оцеляване до двегодишна възраст не надвишават 50%. SMA обаче може да започне на всяка възраст, обикновено между 20-50 години.
Има четири вида спинална мускулна атрофия. Синдромът на Кенеди (спинобулбарна мускулна атрофия, SBMA) е смесена форма при възрастни, която има редица отличителни характеристики. По-специално, SBMA е по-честа и по-тежка при мъжете, отколкото при жените; това се дължи на факта, че дефектният ген се намира на X хромозомата.
2. Причини
Допълнителната дума „булбарна“ в името на този вид мускулна атрофия се дължи на факта, че патологичният процес включва, освен гръбначните двигателни неврони, нервната тъкан на продълговатия мозък (външно тази част от мозъка изглежда като лук, откъдето идва и остарялото му латинско име bulbus). При постепенна дегенерация неговата функционална жизнеспособност неизбежно се губи, което води до развитие на специфични паралитични симптоми. При този тип SMA той е комбиниран, сложен по природа; функциите на продълговатия мозък са такива, че всякакви булбарни лезии (травми, тумори, атрофия и др.) се проявяват предимно чрез нарушения на мускулната активност и рефлекси в областта на назофаринкса.
3. Симптоми, диагноза
Заболяването обикновено започва с мускулна слабост и пареза (частична парализа) на горните крайници, като постепенно се разпространява към таза и краката. Често има неволни потрепвания и контракции на мускулите на езика, лицето и раменния пояс, тремор на пръстите в позицията на Ромберг. Характерно за всяка спинална мускулна атрофия е и намаляването на тактилната чувствителност. Булбарният компонент на комплекса от симптоми се състои от нарушения и постепенно изчезване на гълтателния, палаталния, дъвкателния рефлекс, затруднен говор и нарастваща дихателна недостатъчност. Често процесът засяга и хипоталамуса, което причинява ендокринни нарушения: например, мъжете могат да получат гинекомастия (уголемяване на гърдите по женски тип), безплодие и атрофия на тестисите.
Като се има предвид достатъчната специфичност на клиничната картина, опитен невролог може клинично да постави диагнозата SBMA въз основа на преглед, оплаквания и анамнеза. За изясняване на изследването се предписват MRI и електромиография (метод за диагностициране на функционалното състояние на мускулната система).
4. Лечение
Няма етиопатогенетично лечение: механизмите за задействане на SBMA при носителите на мутиралия ген са неизвестни, профилактиката на хромозомните заболявания днес също е невъзможна (затова репродуктивните лекари все по-често препоръчват консултация с медицински генетик на етапа на семейно планиране). Прогресирането на спинална мускулна атрофия от всякакъв вид в продължение на едно до две десетилетия, уви, завършва със смърт.
Качеството на живот на пациентите и техните семейства днес обаче е значително по-високо, отколкото преди половин век. Разработени са ефективни схеми за поддържаща и активираща терапия, използват се преносими (предназначени за домашна употреба) устройства за изкуствена белодробна вентилация, което е особено важно на етапа на дихателни нарушения по време на сън. Въпреки това, човек трябва да разбере и да се подготви за факта, че на определен етап от процеса всеки пациент със спинална булбарна мускулна атрофия ще се нуждае от цялостна грижа и грижа, ставайки напълно зависим от другите.
Спинално-булбарната амиотрофия на Кенеди е рядко заболяване, характеризиращо се с Х-свързан рецесивен начин на унаследяване и се проявява при мъжете в относително късна възраст (обикновено след 40 години).
Типичната клинична картина включва бавно прогресираща мускулна слабост, амиотрофия и фасцикулации на проксималните крайници, булбарни симптоми от денервационен характер (дизартрия, дисфагия, фибрилация на езика), както и характерни ендокринни нарушения (гинекомастия, атрофия на тестисите) [Keppey V /. e1 a1., 1968]. На по-късен етап може да бъде засегната проксималната мускулатура на крака.
Заболяването се причинява от увреждане на гена на андрогенния рецептор, разположен в Xc локуса] 11.2-
12 [La Zraya A. e1 a1., 1991]. Всички пациенти с амиотрофия на Кенеди имат експанзия на тандемни тринуклеотидни повторения C AO в 1-вия екзон на гена: нормално броят на копията на повторенията на САО е 9-36, докато пациентите с амиотрофия на Кенеди имат увеличен брой тандемни повторения - от 38 до 72 [ Ta Zraya A. e1 a1., 1991; 1gazY 8. e1 a1., 1992; Ata1:o A. e! a1., 1993]. Този тип мутация на протеиново ниво се проявява чрез патологично удължаване на съответния нолиглутаминов регион на протеина, което само в малка степен засяга нормалната функция на андрогенния рецептор (пациентите имат само умерено намаление на чувствителността към действието на андрогени). Както при други "полиглутаминови" заболявания, увреждането на централната нервна система при болестта на Кенеди е свързано с факта, че мутантният протеин придобива нови цитотоксични свойства и насърчава образуването на патологични интрануклеарни включвания [MalaPe A. et al.. 1993; NoiztapG), 1995:
1l M. e! a1., 1998]. Освен това, с увеличаване на броя на CAO повторенията и дължината на полиглутаминовата област, заболяването се характеризира с по-тежко протичане и по-ранно начало. Интересно е да се отбележи, че точковите мутации в този ген, водещи до инактивиране на андрогенния рецептор, са придружени от развитието на съвсем различно заболяване - така наречения синдром на тестикуларна феминизация [Golden B. et al., 1998]. По този начин мутациите в гена на андрогенния рецептор, които са различни по природа и имат различни ефекти върху функцията на този протеин, са в основата на фундаментално различни форми на патология.
 |
Трак 1 - маркер, трак 2,3 - cosh роля, трак 4 - пациент I с булбарна амиотрофия на Кенеди, трак 5 - майка | към shiyugo (хетерозиготен носител на мутация). Дългата стрелка показва мутантния алел (разширяване на CAO повторенията на гена на андрогенния рецептор), късата стрелка показва нормалния алел.
Директната ДНК диагностика на болестта на Кенеди е относително проста и се основава на PCR амплификация на фрагмент от 1-вия екзон на гена, съдържащ тринуклеотидна област. При болните мъже мутантният алел (продуктът на единична X хромозома) е ясно дефиниран поради по-бавната електрофоретична мобилност, което е следствие от увеличения брой тринуклеотидни CAO повторения (фиг. 45, пътека 4). При женските носители нормалните и мутантните алели се визуализират на електроферограмата (фиг. 45, писта 5), което прави възможно надеждното диагностициране на наличието на мутация в хетерозиготно състояние. В обременени семейства е възможно провеждането на ранна предсимптомна ДНК диагностика на заболяването при мъжете, както и пренатална ДНК диагностика.
Автореферат на дисертациятапо медицина по темата за булбоспиналната амиотрофия на Кенеди
Като ръкопис UDC 616.834.2-007.23-07-08.
Дубчак Любов Владимировна
Булбоспинална амиотрофия на Кенеди. 14.00.13 г. - нервни заболявания.
МОСКВА 1997г
Работата е извършена в Московската медицинска академия на името на I.M. Сеченов.
Научен ръководител - проф. д-р. Щулман.
Официални опоненти: д-р на медицинските науки, проф. Ф.Е. ГорОачова доктор на медицинските науки, професор
И. М. Иванова-Смоленская. Водещата институция е Руската медицинска академия за следдипломно образование.
Защитата на дисертацията ще се състои "_" _1997г
В _ часа на заседание на Дисертационния съвет
D, 07 4. 05. 04. в Московската медицинска академия на името на. ТЯХ. Сеченов (119881, Москва, ул. Б. Пироговская,
Дисертацията може да се намери в библиотеката на Академията (пл. Зубовская, 1).
Научен секретар на дисертационния съвет доктор на медицинските науки, професор
ПО дяволите. Соловьова.
ОБЩО ОПИСАНИЕ НА РАБОТАТА.
Релевантност на проблема. Последното десетилетие се характеризира с повишен интерес към нервно-мускулните заболявания. Това се дължи на значителния напредък в молекулярната генетика в откриването на гени за наследствени заболявания. Но, както и досега, клиничният анализ остава приоритет в диагностиката и лечението на пациентите.
Спиналните амиотрофии (SA) заемат специално място сред наследствените нервно-мускулни заболявания. Като част от групата на моторните невронни заболявания, AS често имитира други неврологични заболявания и преди всичко прогресивна мускулна дистрофия и латерална мотрофична склероза (ALS). Един от сравнително отдавна описаните видове спинални амиотрофии е свързаната рецесивна булбоспинална амиотрофия при възрастни (BSA). Уместността на по-задълбочено проучване се определя от следните обстоятелства: появата на първите признаци на заболяването в зряла възраст, когато лекарите със сигурност не подозират наличието на наследствена биология, което до голяма степен се дължи на вида на наследяването на заболяването, при което родителите на пациентите са клинично идентични; възможността за поява на заболяването със соматични симптоми, за които пациентът може да се обърне към схолофаринголог, отоларинголог, андролог, хирург и да бъде лекуван от тях, което води до ненавременна диагностика; задължително наличие на ендокринни нарушения,! срещащи се в такава изразена степен в нито един от | форми на неврологична патология, което прави изключително актуално изясняването на механизмите на комбинирана >инфекция на нервната и ендокринната система; наличието на други признаци на периферна вегетативна недостатъчност, които също изискват патогенетично криптиране; разкриване на генетичния код на заболяването, което изисква запитване на съотношението на степента на разширение
тринуклеотидни повторения и клинични прояви на заболяването.
Като цяло комбинацията от уникална семиотика, изясняването на генетичния код на заболяването и несъмненото участие на патологията на андрогенните рецептори в неговата патогенеза преместват болестта на Кенеди от категорията на казуистиката в една от най-обещаващите форми на невромускулна патология по отношение на разкриването фините механизми на патогенезата.
Целта на изследването е цялостна клинична и параклинична оценка на BSA на Кенеди в различни възрастови групи, установяване на диференциално диагностични критерии за BSA и други заболявания на моторните неврони и въвеждане в домашната практика на най-надеждния диагностичен критерий за BSA - генетичен тестване.
Цели на изследването.
1. Анализирайте клиничните характеристики на BSA в началния и напреднал стадий на заболяването.
2. Проучете електроневромиографските характеристики на заболяването.
3. Проучете състоянието на периферната автономна нервна система в случай на BSA, като използвате клинични и инструментални методи на изследване.
4. Извършете сравнителен анализ на хормоналния профил при BSA, спинална амиотрофия на Kugelberg-Welander (CA K-W), ALS и връзката му с ендокринни заболявания.
5. Въз основа на данни от клинични и параклинични изследвания, разработете критерии за диференциална диагноза на BSA с други форми на гръбначни автотрофии.
6. Обсъдете проблемите на медицинското и генетичното консултиране на пациенти и техните роднини, като вземете предвид възможната предклинична диагноза на заболяването с помощта на метода на полимеразна верижна реакция.
1. Проучете възможните подходи за рехабилитация на пациенти
Научна новост.
За първи път цялостен анализ на неврологични, електроневромиографски,
сексологични и хормонални нарушения при пациенти с BSA и използваха техниката на полимеразна верижна реакция за ДНК диагностика на това заболяване. Клиничните и неврофизиологичните характеристики на тази патология, като независима форма на слинна амиотрофия, бяха идентифицирани въз основа на един от най-големите патентовани материали в света.
Идентифицирани са възможните дебютни варианти на болестта на Кенеди. Показана е връзката между степента на двигателния дефект и етапа на електромиографските нарушения. Като част от сравнението беше извършен анализ на идентифицираните електроневромиографски промени при болестта на Кенеди, CA K-V и ALS. Проследена е връзката между клиничните и ендокринните нарушения при BSA „Kennedy". Хормоналните нива при CA K-V и ALS са изследвани с помощта на подобни параметри. Изследване на евокирани кожни симпатикови потенциали, проведено върху представителна група пациенти с BSA, потвърждава тяхната сравнимост с промените, открити в Solo CA K-V.
Практическо значение.
Въз основа на получените резултати е разработена методика за комплексно клинично, неврофизиологично и хормонално изследване на пациенти с BSA. Установени са критерии за диференциална диагноза на BSA, CA K-V и ALS. Получените данни позволиха да се изясни клиничната и социалната прогноза на BSA и да се оптимизира тактиката на лечение и рехабилитация на пациентите. Разработени са подходи за ДНК диагностика на BSA, което позволява да се потвърди диагнозата и радикално да се подобри медико-генетичното консултиране на семействата на пациентите.
Изнесени за защита основни положения.
1. Първоначалните прояви на BSA имат определени възрастови характеристики и могат да определят по-нататъшната прогноза на заболяването.
2. Цялостната оценка на клиничните и параклиничните данни позволява надеждна диагноза на BSA.
3. Клиничните признаци на ендокринна патология npi BSA не могат да се обяснят единствено с промени в хормоналния профил, подобни хормонални нарушения; възникват както в CA K-V, така и в ALS, което прави и; неспецифични.
4. Периферен вегетативен синдром! недостатъчност на BSA и CA K-B се потвърждава от наличието на: клинични признаци и промени, получени от npi данни от VKSP.
Апробация на работата.
Резултатите от изследването бяха отчетени и обсъдени! на VII Всеруски конгрес на невролозите (1995 г.) Дисертацията е одобрена на заседание на Катедрата по неврология: Болести на 1-ви Медицински факултет на ВМА на името на. U.M. Сеченов. 04/04/97.
Публикации. "
Обхват и структура на дисертационния труд.
Дисертационният труд се състои от увод, 8 глави, заключения и е представен на 161 машинописни страници, съдържащи 135 таблици и 25 фигури. Списъкът с литература включва 4 местни и 117 чуждестранни източника.
Материал и методи на изследване.
Изследвани са 3 5 пациенти с BSA Kennedy (средна възраст 50 +/- 12,7 години); групата за сравнение включва 12 пациенти с CA K-V (средна възраст 25,4 ■ +/- 8,4 години), 10 пациенти с BLS (средна възраст 50,4 +/ -10,3 години). Контролната група включва 15 здрави лица на средна възраст 48,1 +/- 10,4 години. Бяха изследвани само мъже, тъй като болестта на Кенеди, която е предмет на изследване в тази работа, се унаследява по Х-свързан рецесивен начин и следователно само мъжете страдат от това заболяване.
Всички пациенти са подложени на цялостно
общоклинични, неврологични и лабораторно-инструментални изследвания. За да стандартизираме данните за неврологичния статус, използвахме скала за оценка на двигателните способности на пациенти с прогресивни мускулни дистрофии, използвайки точкова система, предложена от L.O. Бадалян и др. (1987). Леките щети съответстват на 79-99 точки, умерените - 50-74 точки и тежките - 0-49 точки. Включено е електроневромиографско изследване
определяне на скоростта на провеждане на импулса чрез n.ulnaris и p.tibialis и иглена електромиография, при която m.mentalis, m.deltoideus, g.interossei 1, m.quadriceps, m. tibialis anterior.
Състоянието на периферната автономна нервна система при пациенти с BSA и CA K-V беше оценено с помощта на скала от субективни и обективни признаци на периферна автономна недостатъчност; 20 пациенти с BSA и 12 пациенти с CA K-V бяха подложени на изследване на евокирани кожни симпатикови потенциали.
Методите за сексологично изследване, проведени на пациенти с BSA Kennedy и CA K-V, включват идентифициране на признаци на феминизация и демаскулинизация, ултразвук
изследване на тестисите, сперматограма и изследване с помощта на скалата за сексуална дисфункция при мъжете, разработена от G.S. Василченко и персонала на Института по ендокринология на Руската академия на медицинските науки.
Хормоналните методи за изследване включват определяне на естрадиол, тестостерон, лутеинизиращ хормон (LH), фоликулостимулиращ хормон (FSH) и прлактин.
ДНК диагностиката с помощта на метода на полимеразна верижна реакция е извършена на базата на генетичната лаборатория на Всеруския център за психично здраве.
Резултати от работата и тяхното обсъждане.
По-голямата част от пациентите с BSA Kennedy и ALS по време на прегледа в клиниката са на възраст над 40 години, а пациентите с CA K-V Moloch са на 30 години. По този начин последната група се различава значително от предходните две по отношение на този показател (стр<0,05). Возраст начала заболевания при БСА (32,9+/-10,8 лет), CA К-В- (13,9+/-3,9 лет) и БАС (48,7+/-10,2 лет) достоверно отличался (р<0,05), что может служить относительным диагностическим критерием. По продолжительности болезни были сопоставимы БСА и CA К-В, длительность заболевания на момент обследования была состветственно 17+/-11,5 лет и 12+/-9 лет, при БАС - 2+/~ О, £ лет. Все три заболевания чаще начинались с мышечной слабости, но при БСА Кеннеди в дебюте болезни с такой же частотой отмечались гинекомастия (26%) и фасцикуляции (23%).По частоте клинических проявлений анализируемая нами группа БСА даже в деталях повторяла канонизированные признаки этой болезни (табл.1).
Таблица X. Честота на клиничните прояви на болестта на Кенеди в изследваната от нас група и по литературни данни.
Признаци на заболяването Брой пациенти C- Литературни данни (?)
Фасцикулации и атрофия на езика 34 97 83"
Проксималната мускулна слабост преобладава над дисталната 33 94 96
Периорални фасцикулации 32 91 91
Фасцикулации в скелетните мускули 32 91 97
Дизартрия 27 77 78
Тремор 27 77 -
Гинекомастия 26 74 50
Кръмпи 25 71 70
Намалена потентност 25 71 72
Атрофия на тестисите 16 46 -
Като се вземе предвид скалата за оценка на двигателните способности на пациентите с ICA, преобладава II степен на двигателно увреждане - 51%, I степен се наблюдава при 37% и II степен при 12% от пациентите. Фасцикулациите при 85% от пациентите са генерализирани, при 9% те са отбелязани само на езика и в периоралните мускули, при 6% изключително на езика. При 68% от пациентите с BSA мускулната слабост е генерализирана, въпреки че е изразена само в проксималните части на краката. Честотата на клиничните симптоми при трите сравнявани заболявания е представена в таблица 2.
Таблица 2. Честота на клиничните симптоми при BSA, CA K-V и ALS.
Признаци на заболяването BSA CA K-V ALS
Булевардни симптоми 77% - 80?,
Псевдобулбарни симптоми - - 50%
Атрофия и фасцикулации на езика 97% 25% 80%
Периорални фасцикулации 91% - -
Фасцикулации в скелетните мускули 91% 83% 100%
Мускулна слабост 82% 100% 90%
Преобладаване на проксималната пареза 968 100% 301
Преобладаване на дисталната пареза 3% - 60%
Слабост на лицевите мускули 85% - -
Тремор 77% 67% -
Пухкава 71% 58% 50%
Гинекомастия 74% 33% -
Както се вижда от представените данни и потвърдено от оценката на надеждността на разликите (стр<0,05), почти все симптомы за исключением мышечной слабости и фасцикуляций в скелетной мускулатуре, отличают одну группу больных от 2-х других.
Въз основа на прегледа идентифицирахме следните диагностични критерии за болестта на Кенеди: начало на заболяването през 3-4-то десетилетие от живота, бавно прогресиране на процеса в продължение на много години, булбарен синдром със специална форма на увреждане на езика и периоралната мускули, симетрична слабост на лицевите мускули, периферна тетрапареза, по-изразена в проксималните крайници, генерализирани фасцикулации в скелетните мускули, постурален тремор на пръстите, крампи.
Електроневромиографското изследване разкрива намаляване на скоростта на предаване на импулси по периферните нерви при 9 (37%) пациенти с BSA, което не се установява при CA K-V и ALS. При 6 от тях може да се говори за аксонална, а при 3 за демиелинизираща полиневропатия. Електромиографията при всички пациенти потвърди невронния характер на лезията; тези открития съвпадат с резултатите от изследването на пациенти с CA K-V и ALS. В същото време при ALS има значително повече враждебност (стр<0,01) характеристики спонтанной активности. У больных БСА преобладала III (53$) и IV (38%) стадии денервационного процесса. Наиболее значительными были изменения потенциала действия двигательных единиц в m. deltoideus и т. mentalis. Количественные и качественные изменения в т. mentalis коррелировали с наличием периоральных фасцикуляций и не встречались при- CA К-В и БАС, что позволяет использовать электромиографическое исследование этсй мышцы в качестве определенного маркера БСА Кеннеди. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии денервационного процесса от длительности заболевания (г=0,45,р<0,01) и степени двигательных нарушений (г=0,57,р<0,01).
По-голямата част от пациентите с CA (с BSA 86% и с CA K-B 664) показват признаци на периферна автономна недостатъчност. При пациенти с BSA по-чести са чупливи нокти (86%), суха кожа (71%), студенина, студенина и понижена температура в краката (42%). по-често (50%), хиперхидроза (42%) на ръцете и краката.Наличието на вегетативна патология се потвърждава от изследването на евокирани кожни симпатикови потенциали (ECSP), представени в таблица 3.
Таблица 3. Показатели на VKSP при пациенти с BSA, CA K-V и група здрави индивиди.
Индикатори VKSP BSA 20 души SA K-V 12 души Здрава група 15 души
Латентен период на ръцете, m/s i486 ± 211 1476 + 193 1357 ± 61
Латентен период на краката, m/s 2057 ± 223 2015 ± 299 1960 + 107
Амплитуда на ръцете, mv 214 ± 162 283 ± 176 363,9 ± 89
Амплитуда на краката, mv 60,4 ± 91* 108,6 + 94 251,4 + 107
Индекс на проводимост на ръцете 0,54 + 0,13 0,57 ± 0,09 0,663 ± 0,05
Индекс на проводимост на краката 0,75 ± 0,09 0,79 + 0,15 0,82 ± 0,03
* - значително се различава от CA K-V (стр<0.05)
Всички показатели на VKSP в SA бяха значително различни от o-нормите (стр<0,05). При сравнении результатов обследовани больных БСА и СА К-В достоверные отличия получены п амплитуде ВКСП на ногах (р< 0,05), что свидетельствует более грубом поражении потоотделительных волокон при БСА в частности симпатических постганглионарных. Таки образом, при СА имеют место как клинические, так электрофизиологические признаки патологии периферическо вегетативной нервной системы.
Като се има предвид честотата на поява на ендокринни нарушения при болестта на Кенеди, ние проведохме сексологично изследване с помощта на стандартни въпросници.Промени в сексуалната сфера са открити при 71% от пациентите с BSA, нарушения на сперматогенезата са отбелязани при 95% от пациентите,
62% от 18, подложени на сперматографско изследване, потвърждават клинично безплодие. Тези данни корелират с атрофия на тестисите, открита при 46% от пациентите. Гинекомастия, потвърдена с мамография, се наблюдава при 7–4% от пациентите с болестта на Кенеди. Проучване на хормоналния профил, което включва определяне на кръвните нива на естрадиол, тестостерон, прлактин, LH и FSH, показва, че само нивата на естрадиол и тестостерон са значително различни от нормата (Таблица 4).
Таблица 4. Резултати от изследване на хормоналния профил при 25 пациенти с BSA в три възрастови групи.
Възраст 18-25 години n=2 26-45 години n=8 над 45 години n=15
1 Естрадиол ng/ml 1 (nrm 20-41.8) 66.2 ± 41.2* 63.2 ± 19.1* 59.4 ± 23.0*
Тестостерон ng/ml 4,47 ± 2,23 2,32 ± 1,05* 2,47 ± 1,4
(nsrma 2.0-10.8)
LH ng/ml 2,98 + 1,68 4,94 ± 1,25 3,78 ± 1,69
(nsrma 0,7-7,8)
FSH ng/ml 6.b + 1,53 5,48 ± 3,44 5,44 ± 2,87
(NSRMA 1.1-9.4)
Prslaktin mked/ml 295 ± 253,2 306 ± 141,1 268 ± 142,4
(nsrma 0-390)
* - значително се различава от нормата (стр<0.05).
Хиперестрогенемия е открита при 7-6% от пациентите с BSA и хипотестостеремия при 284.
Сравнителен анализ на хормоналния профил при BSA, CA K-V и ALS показа, че при пациентите от групите за сравнение се наблюдават подобни промени. Хиперестрогенемия е открита в 42? пациенти с CA K-V и 60% от пациентите с ALS. Намаляване на нивата на тестостерон е установено при 42%
CA K-V пациенти и 804 ALS пациенти. Резултатите от изследването на хормоналния профил са представени в таблица 5.
Таблица 5. Резултати от хормонални изследвания
профил при пациенти с BSA, CA K-V, ALS и здрави хора (M±t).
BSA (n=25) CA K-V<п=12) БАС (п=10) Здоровые <п=15)
Естрадиол ng/ml 60,8 ± 22,8* 39,6 ± 24,3 58,7 ± 36,4* 27,9 ± 8,1
Тестостерон ng/ml 2,56 ± 1,38* 2,43 + 1,58* 1,59 ± 0,72* 3,15 ± 2,26
LH ng/ml 4,04 ± 1,56 3,58 ± 2,43 3,46 ± 2,42 3,92 ± 1,69
FSH ng/ml 5,44 + 2,89 4,11 ± 2,37 3,88 ± 4,5 4,27 ± 2,56
Пролактин μ единици/ml 267,7 ± 143 221 ± 150 178 ± 103 203 + 94
* - значително се различава от нормата (стр<0.05) .
Това проучване потвърди, че хормоналните нарушения не са прерогатив на BSA и не могат да бъдат обяснени със специфичната патология на гена. Тези промени възникват при редица заболявания, придружени от мускулна атрофия. А причината за хиперестрогенемията е засилването на процеса
периферна ароматизация, която води до прехода на тестостерона към. естрадиол, скелетните мускули участват активно в този процес. Важни са и компенсаторните механизми, в резултат на които губещият обем мускул свързва андрогените, което създава относителен дефицит.
При сегашната липса на радикални методи за лечение на болестта на Кенеди, медико-генетичното лечение е от първостепенно значение за семейството на пациента.
консултация, включително ДНК диагностика. Това проучване, използващо полимеразна верижна реакция, е проведено върху 11 пациенти с BSA от 10 семейства и 12 техни роднини. Патологията на гена на андрогенния рецептор е потвърдена при всички пациенти, хетерозиготна неоплазма е открита при 8 жени, а при една от изследваните жени генът е открит в предклиничния стадий на заболяването. В едно семейство броят на тринуклеотидните повторения е определен на 42-46, което е характерно за болестта на Кенеди, при която варира от 40 до 52 (нормалния брой тринуклеотидни повторения е 15-21). Нашите резултати потвърждават изключителното значение на генното картиране при диагностицирането на BSA на Кенеди, както в напреднал стадий на процеса, така и при идентифициране на генни носители, по време на пренатална диагностика и преглед на потенциално болни роднини преди появата на клинични признаци на заболяването.
Причината за болестта на Кенеди е разширяването на тринуклеотидни повторения (цлотозин-аденин-гуанин) в кодиращата част на гена на андрогенния рецептор. Много изследователи отбелязват връзката на броя на тринуклеотидните повторения с възрастта на началото и скоростта на прогресиране на заболяването (Hdagavy B. 1992, Poui M-, La Zraya A. 14. 1954, Emtask N. 1995) Вземане на тези данни Като се има предвид, DCC диагностиката разкрива нови перспективи, които включват не само идентифициране или потвърждаване на болестта на Кенеди, но и способността да се предвиди хода и тежестта на заболяването.
1. Вулбоспиналната амиотрофия на Кенеди е сравнително рядък вариант на спинална амиотрофия. Въпреки това, рядкостта на тази форма до голяма степен се определя от липсата на адекватна диагностика. По правило заболяването се тълкува като амиотрофична латерална склероза.
2. Честотата и оригиналността на лезиите на езика и периоралните фасцикулации в известен смисъл могат да се считат за клинични маркери на болестта на Кенеди.
3. Електромиографското изследване разкрива характерен признак на увреждане на менталиса, който не се среща при амиотрофична латерална склероза и спинална амиотрофия на Kugelberg-Welander. Вторият електрофизиологичен корелат е полиневропатичният комплекс (37%), който не се наблюдава при ALS и CA K-V.
4. Клинични и електрофизиологични изследвания (ECSP) показват често ангажиране на автономния сегментен апарат на гръбначния мозък в процеса при BSA.
5. Болестта на Кенеди се характеризира с повишаване на нивата на естрадиол и намаляване на нивата на тестостерон. Тези хормонални нарушения не корелират с никакви клинични признаци и са чести както при ALS, така и при CA K-V.
6. Една от уникалните характеристики на заболяването е наличието при пациентите, наред с тежки неврологични дефицити, на ендокринни нарушения: гинекомастия, атрофия на тестисите, намален фертилитет.
7. Сексологичното изследване, което включва изследване на сперматограмите, разкрива редовни и почти постоянни нарушения, които са в основата на намаляването на плодовитостта.
8. ДНК диагностика, извършена при 11 пациенти, разкрива промени, специфични за болестта на Кенеди под формата на патология на гена на андрогенния рецептор и увеличаване на
SAS повтаря. При 8 жени, роднини на пациентите, е потвърдено хетерозиготно носителство на гена. Генетичното картографиране даде възможност да се диагностицира болестта на Кенеди с абсолютна сигурност при мъже, кръвни роднини на пациенти, в предклиничния стадий на заболяването, което може значително да разшири обхвата на пациентите с BSA. В BCA генното картографиране става основа за медицинско генетично консултиране, включително пренатална диагностика на заболяването.
9. Получените данни отварят перспектива за вникване във фините механизми на регулация на генната патология, черпейки от известни данни за ролята на андрогенните рецептори в патогенезата на заболяването.
1. За диагностициране на булбоспинална амиотрофия на Кенеди е необходимо цялостно изследване на пациентите, включващо освен неврологичен преглед, електроневромиография, мамография, определяне на нивото на естрадиол и тестостерон в кръвта, ултразвуково изследване на тестисите и сперматограма.
2. За ранна диагностика на заболяването е необходима задълбочена анамнеза, тъй като много преди появата на мускулна слабост при пациентите се появяват гинекомастия, вид атрофия на езика, фасцикулации в въздушните и скелетните мускули и тремор на пръстите. .
3. По време на електроневромиографско изследване е необходимо да се определи скоростта на импулсна проводимост по периферните нерви, тъй като при пациенти с BSA при 37? случаи се открива полиневропатия. При З.М.Х е необходимо в изпитната програма да се включи м. mentalis, тъй като този мускул с BSA е по-податлив на патологичния процес, за разлика от други заболявания на моторните неврони.
4. При диагностично трудни случаи, в предклиничния стадий на заболяването, за пренатален период
диагностика и идентифициране на хетерозиготно носителство е необходимо да се използва ДНК диагностика.
1. Рядка форма на спирална амиотрофия - заболяване; nnedi. // II юбилейна научно-практическа конференция на невропатолозите на Карачаево-Черкезия. "Извънредни случаи от практиката", - Черкеск, 1994. - С. 2-73.
2. Генетично консултиране на пациенти с болест на Кенеди с помощта на ДНК анализ // Резюме. ecl. научно – практически конференция "Актуални проблеми на профилактиката на незаразните заболявания", - Москва, 9S5.- P.47-48. В съавт. с А.Е. Казаков и Н.А. Алигина.
3. Ендокринни нарушения при късна Х-свързана рецесивна булбоспинална амиотрофия на Кенеди. // сб. руди на VII Всеруски конгрес на невролозите, Новгород, 1995.- P.343.
4. Булбоспинална амиотрофия на Кенеди. // Еврологично списание. - 1996. -№3.- С.28-32.
5. Х-свързана рецесивна спинална и булбарна UEC-куларна атрофия с късно начало (болест на Кенеди).// 26th Danube yitposium, - Innsbruck, - 1993, - P.134. В сътрудничество с H.H.hno.
6. Генетично консултиране на пациенти с лиза на Кенеди с помощта на ДНК анализ // 28-ма годишна среща на Европейското дружество по човешка генетика, - Лондон, - 1996 г., - P. L2. В съавторство с A. E. Казаков и N. A. Malygina.
7. ДНК диагностика на болестта на Кенеди.// 2-ра ialkan среща по човешка генетика, - Истанбул - Турция, -.956.- D 19. В сътрудничество с A.E. Kazakov и I.A. Malygina.
С помощта на xGen NeuroGen 1.0 ще получите достъп до по-подробна информация за наследствените нервно-мускулни заболявания и ще оптимизирате диагностичния процес (подробна информация за диагностичната система xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).
Автор - доктор на медицинските науки Елена Леонидовна даде писмо до автора
СПИНАЛНА И БУЛБАРНА МУСКУЛНА АТРОФИЯ КЕНЕДИ (OMIM: )
Kennedy W. et al. през 1968 г. описват 2 несвързани семейства с 9 засегнати мъже.
КЛИНИКА
Заболяването се проявява на възраст между 21 и 40 години, с появата на признаци на периферна парализа на проксималните ръце и мускулите supraspinatus и infraspinatus. В някои случаи първите признаци на заболяването са изразени фасцикулации в мускулите на раменния пояс и лицето, както и тремор на протегнати ръце. С напредването на заболяването в патологичния процес се включват мускулите на проксималните крака и тазовия пояс. Когато лезията се разпространи към ядрата на булбарната група на черепните нерви, се появяват симптоми на булбарна пареза, проявяваща се с дисфагия, дисфония, намалени фарингеални и палатинални рефлекси и фасцикулации на езика. Някои пациенти изпитват ендокринни нарушения, които се дължат на дисфункция на хипоталамуса, андрогенен дефицит и повишаване на концентрацията на естроген. В някои случаи се откриват признаци на атрофия на тестисите, безплодие и гинекомастия. Описани са пациенти с тежки нарушения на чувствителността. Според редица автори сетивните нарушения са специфични признаци на тази форма на заболяването, които, заедно с булбарните нарушения, я отличават от другите варианти на късна спинална амиотрофия. При редица пациенти се отбелязва появата на псевдохипертрофия на стомашно-чревните мускули. ЕЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ Електромиограмата разкрива признаци на увреждане на моторните неврони на гръбначния мозък. БИОХИМИЯ Характерно е намаляване на концентрацията на андрогени в кръвта и повишаване на естрогена. Някои пациенти изпитват леко повишаване на нивата на креатинфосфокиназата и хипобеталипопротеинемия. МОРФОЛОГИЯ Патоморфологичното изследване на мозъка на пациентите разкрива признаци на дегенерация и намаляване на броя на моторните неврони в предните рога на гръбначния мозък, както и на ядрата на черепните нерви, както и признаци на увреждане на сетивните влакна на периферните нерви. ГЕНЕТИКА Типът на наследяване е Х-свързан рецесивен. ЕТИОЛОГИЯ Андрогенен рецепторен ген (AR, OMIM: 313700), мутациите, в които водят до развитие на заболяването, са картографирани в региона Xq12 и имат дължина от около 90 хиляди bp. AR генът включва 8 екзона (виж фигурата), които заедно възлизат на около 2750 bp. мутация - разширяване на тринуклеотидните CAG повторения в първия екзон на гена от 40 до 55 (обикновено броят на повторенията варира от 17 до 24). Показана е зависимостта на тежестта на заболяването от броя на повторенията. Отбелязва се мейотична нестабилност на повторенията, но не се наблюдава очакване. ПАТОГЕНЕЗА Смята се, че патогенезата на заболяването се основава на нарушена обработка на мутантни форми на андрогенния рецептор. След хормонално активиране, адренергичният рецептор обикновено трябва да бъде преместен в клетъчното ядро, докато мутантните форми на протеина с разширен полиглутаминов път остават в цитоплазмата. Мутантните форми на протеина, които са устойчиви на протеолиза, са невротоксични и могат да причинят цитотоксичен ефект, подобен на апоптозата. ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ Възможна е пренатална диагностика и диагностика на носителство на мутации в хетерозиготно състояние при роднини по майчина линия на пациента. ЛИТЕРАТУРА
- Описание
- Подготовка
- Показания
- Тълкуване на резултатите
Изследване на често срещани мутации в AR гена.
Спиналната и булбарна амиотрофия на Кенеди (SBMA, OMIM313200) се характеризира с късно начало (на 40-60 години), бавно нарастване на симптомите, ангажиране на булбарната група черепномозъчни нерви в процеса и низходящо разпространение на парализата. Първите прояви на заболяването обикновено са слабост и атрофия на мускулите на проксималните части на горните крайници, спонтанни фасцикулации (потрепвания), ограничен обхват на активни движения в ръцете, намалени сухожилни рефлекси на бицепсите и трицепсите на брахиите. Тъй като заболяването се задълбочава, се развиват булбарни нарушения (задавяне, атрофия на езика, дизартрия, мъждене на езика). След това се включват проксималните мускули на долните крайници, появяват се спомагателни техники при изправяне, патешка походка, псевдохипертрофия на мускулите на прасеца и гинекомастия.
Вид наследство.
Х-свързан рецесивен, т.е. засяга почти изключително момчетата, докато жените с увреден ген на една от Х хромозомите са носители на болестта.
Гени, отговорни за развитието на болестта.
Андрогенен рецепторен ген AR(ANDROGEN RECEPTOR) се намира на X хромозомата в Xq21.3-q22 региона.
Мутациите в този ген също водят до развитие на синдром на андрогенна нечувствителност, синдром на частична андрогенна нечувствителност с/без рак на гърдата, Х-свързана хипоспадия тип 1 и предразположение към рак на простатата.
Патогенеза и клинична картина.
Патогенезата на заболяването се основава на нарушена обработка на мутантни форми на андрогенния рецептор. След хормонално активиране, адренергичният рецептор обикновено трябва да бъде преместен в клетъчното ядро, докато мутантните форми на протеина остават в цитоплазмата. Мутантните форми на протеина, които са устойчиви на протеолиза, са невротоксични и могат да причинят цитотоксичен ефект, подобен на апоптозата.
Заболяването се проявява на възраст между 21 и 40 години, с появата на признаци на периферна парализа на проксималните ръце и мускулите supraspinatus и infraspinatus. В някои случаи първите признаци на заболяването са изразени фасцикулации в мускулите на раменния пояс и лицето, както и тремор на протегнати ръце. С напредването на заболяването в патологичния процес се включват мускулите на проксималните крака и тазовия пояс. Когато лезията се разпространи към ядрата на булбарната група на черепните нерви, се появяват симптоми на булбарна пареза, проявяваща се с дисфагия, дисфония, намалени фарингеални и палатинални рефлекси и фасцикулации на езика. Някои пациенти изпитват ендокринни нарушения, които се дължат на дисфункция на хипоталамуса, андрогенен дефицит и повишаване на концентрацията на естроген. В някои случаи се откриват признаци на атрофия на тестисите, безплодие и гинекомастия. Описани са пациенти с тежки нарушения на чувствителността. Според редица автори сетивните нарушения са специфични признаци на тази форма на заболяването, които, заедно с булбарните нарушения, я отличават от другите варианти на късна спинална амиотрофия. При редица пациенти се отбелязва появата на псевдохипертрофия на стомашно-чревните мускули.
Електромиограмата разкрива признаци на увреждане на моторните неврони на гръбначния мозък. Характерно е намаляване на концентрацията на андрогени в кръвта и повишаване на естрогена. Някои пациенти изпитват леко повишаване на нивата на креатинфосфокиназата и хипобеталипопротеинемия. Патоморфологичното изследване на мозъка на пациентите разкрива признаци на дегенерация и намаляване на броя на моторните неврони в предните рога на гръбначния мозък, както и на ядрата на черепните нерви, както и признаци на увреждане на сетивните влакна на периферните нерви.
Честота на поява: не е инсталирано. Заболяването е рядко.
Списък на изследваните мутации може да бъде предоставен при поискване.
Не се изисква специална подготовка за изследването.
Задължително за попълване:
- въпросник за генетични изследвания *;
- форма за направление;
- информирано съгласие.
*Пълнеж" въпросници за молекулярно-генетични изследвания„Това е необходимо, така че генетикът, въз основа на получените резултати, първо, да има възможност да даде на пациента най-пълното заключение и, второ, да формулира конкретни индивидуални препоръки за него.
INVITRO гарантира конфиденциалност и неразгласяване на информацията, предоставена от пациента в съответствие със законодателството на Република Беларус.
Типична клинична картина.
Кой трябва да бъде изследван, ако се открие мутация:
Ако се открие при дете - и двамата родители, братя и сестри.
Тълкуването на резултатите от изследването съдържа информация за лекуващия лекар и не е диагноза. Информацията в този раздел не трябва да се използва за самодиагностика или самолечение. Лекарят поставя точна диагноза, като използва както резултатите от това изследване, така и необходимата информация от други източници: медицинска история, резултати от други изследвания и др.
Диференциална диагноза:
Амиотрофична латерална склероза.
Резултат от изследването:
- Не е открита мутация.
- Мутацията е открита в хетерозиготно състояние.
- Мутацията е открита в хомозиготно състояние.
- Мутацията беше открита в хетерозиготно състояние на съединението.
Литература
- Петрухин А. А., Петрухин А. С., Заваденко Н. Н., Евграфов О. В. ДНК анализ на спинална и булбарна мускулна атрофия на Кенеди в Русия // Средиземноморската среща по детска неврология. - Словения. - 24-25 октомври 1995 г. - С. 106.
- Петрухин А., Завадевко Н., Евграфов О. (1996) Анализ на експанзията на тринуклеотидни повторения при пациенти със спинална и булбарна мускулна атрофия. 28 Ann. Среща на European Soc. тананикам Женет. Abstr. стр.60.
- Петрухин А.С., Заваденко Н.Н., Петрухин А.А., Евграфов О.В. (1997) ДНК диагностика на фамилен случай на спинална и булбарна амиотрофия на Кенеди. Вестник по невропатология и психиатрия на име. С. С. Корсакова 97 (3): 45-48.
- Kennedy, W. R., Alter, M., Sung, J. H. Прогресивна проксимална спинална и булбарна мускулна атрофия с късно начало: свързана с пола рецесивна черта. Неврология 18: 671-680, 1968.
- Banno, H., Adachi, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Atsuta, N., Watanabe, H., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G. Натрупване на мутантен андрогенен рецептор в гръбначния стълб и булбарна мускулна атрофия на скроталната кожа: патогенен маркер. Ан. неврол. 59: 520-526, 2006 г.
- OMIM.
